CN103304489B - 嘧啶苯甲酰胺类化合物及其制备和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种嘧啶苯甲酰胺类化合物，其结构通式为：

Description

嘧啶苯甲酰胺类化合物及其制备和应用
技术领域
本发明涉及嘧啶苯甲酰胺类化合物，尤其是涉及对厌氧细菌有较高特异性以及对由艰难梭菌引起的疾病有治疗作用的嘧啶苯甲酰胺类化合物。
背景技术
艰难梭菌(Clostridium difficile)是一种专性厌氧菌，广泛分布于自然生境中，如土壤、干草、沙、一些大型动物(牛、驴和马)的粪便，及狗、猫、啮齿动物和人的粪便，除此之外还大量存在于水和动物的肠道中。婴儿的粪便中常含有艰难梭菌，为新生儿肠道中正常菌群，大约50％12月龄婴儿的肠道中有艰难梭菌，2岁以上儿童的带菌率大约为3％，一般寄生在人的肠道内。
本菌对氨苄西林、头孢菌素、林可霉素、克林霉素、红霉素、四环素耐药。长期使用这些抗生素，尤其是克林霉素，容易引起菌群失调，使耐药的艰难梭菌被药物选择出后大量繁殖而致病，导致伪膜性肠炎和抗生素相关性腹泻。这两种疾病临床表现为严重腹泻，通常伴有发烧，严重时可导致死亡。除上述疾病外，艰难梭菌尚可引起肾盂肾炎、脑膜炎、腹腔及阴道感染、菌血症和气性坏疽等。近年来该菌已成为医院内感染的病原菌之一，日益被人们所重视。
艰难梭菌往往感染住院病人，并在体内定植。研究发现，399个患者入院时检测不到艰难梭菌，21％在住院期间发生了艰难梭菌腹泻。所有的抗生素及一些化疗药物与艰难梭菌引起的腹泻或伪膜性肠炎有关，最常见的是氨苄青霉素、克林达霉素和头孢菌素。因此，抗生素使用不当与艰难梭菌腹泻密切相关，也是住院病人最常见的肠道感染的病因。
发明内容
针对艰难梭菌对大部分抗生素具有耐药性，临床无有效治疗手段，本发明的目的在于提供一种嘧啶苯甲酰类化合物。
本发明的另一目的在于提供嘧啶苯甲酰类化合物的制备方法。
本发明的再一目的在于上述的一种嘧啶苯甲酰胺化合物作药物活性成份对艰难梭菌的抑制作用。以期应用于临床治疗由艰难梭菌引起的各种腹泻及炎症疾病。
为了实现上述任务，本发明通过以下技术方案予以实现：
一种嘧啶苯甲酰胺类化合物，其结构通式为：
式中，R1是氢或者三氟甲基，R2是氢，氯，溴或硝基，R3-R7是氢，酰氧基，卤素或三氟甲基。
通式(I)中R3-R7中的至少一个不是氢，R3-R7中包含不超过一个的酰氧基，不超过一个的三氟甲基和不超过两个的卤素。
所述酰氧基是乙酰氧基，且其中所述卤素为氟。
本发明还给出了上述嘧啶苯甲酰胺类化合物的制备方法，将定量的取代苯甲酰氯冰浴滴加到取代氨基嘧啶的无水吡啶溶液中，室温搅拌过夜，TLC跟踪检测反应完全后，减压除去多余吡啶，残余物用石油醚和乙酸乙酯以8∶1～2∶1或者二氯甲烷和丙酮100∶1～20∶1梯度洗脱，通过硅胶柱层析分离纯化，得到如(I)所示的嘧啶苯甲酰胺类化合物。
经试验证实，本发明所涉及的化合物嘧啶苯甲酰胺可以有效抑制艰难梭菌的繁殖生长，可作为活性成分用于制备抑制该菌的抗菌药物，或应用于临床治疗该菌引起的相关疾病。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明的技术方案再作进一步的说明：
一种嘧啶苯甲酰胺类化合物，其特征在于结构通式为：
式中，R1是氢或者三氟甲基，R2是氢，氯，溴或硝基，R3-R7是氢，酰氧基，卤素或三氟甲基。
其制备方法是将定量的取代苯甲酰氯冰浴滴加到取代氨基嘧啶的无水吡啶溶液中，室温条件下搅拌过夜，TLC跟踪检测反应完全后，减压除去多余吡啶，残余物用石油醚和乙酸乙酯以8∶1～2∶1或者二氯甲烷和丙酮100∶1～20∶1梯度洗脱，通过硅胶柱层析分离纯化，得到(I)式所示的嘧啶苯甲酰胺化合物。
本发明给出的以下实施例，这些实施例是本发明较佳的例子，本发明不限于这些实施例。
实施例1：
2-N-5-硝基嘧啶-2-三氟甲基苯甲酰胺(17d)的合成
将2-氨基-5硝基嘧啶280.2mg(2mmol)溶于10ml无水吡啶中，冰浴搅拌下将2-三氟甲基苯甲酰氯417.1mg(2mmol)的无水四氢呋喃溶液滴加到上述溶液中，滴加完撤去冰浴，待恢复到室温后加热到80℃回流反应12h，TLC检测反应完全后加30ml水终止反应，用乙酸乙酯(20ml×3)萃取3次，1mol/L的HCl和饱和食盐水分别洗3次，无水硫酸镁干燥、过滤后减压旋去溶剂。残留固体用石油醚∶乙酸乙酯(3∶1，V/V)柱层析纯化得白色丝状晶体306mg。
该化合物为2-N-5-硝基嘧啶-2-三氟甲基苯甲酰胺(17d)，其结构及结构数据为：
收率49％；m.p.158～160℃；TLC Rf＝0.75(CH2Cl2∶acetone＝20∶1，V/V)；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ：12.09(s，1H)，9.40(s，2H)，7.86(d，1H，J＝7.8Hz)，7.80-7.65(m，3H)；13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)，δ：166.1，159.7，154.8，138.7，135.2，132.5，130.4，128.2，126.4，125.8(q，JCF＝31.5Hz)，123.7(q，JCF＝274Hz).HR-MS(ESI)：m/z计算值[M+H]+：313.0543；测定值：313.0551，误差2.6ppm，小于5ppm。
实施例2：
2-N-5-硝基嘧啶-4-三氟甲基苯甲酰胺(17e)的合成
将2-氨基-5硝基嘧啶140.1mg(1mmol)溶于10ml无水吡啶中，冰浴搅拌下将4-三氟甲基苯甲酰氯280.6mg(1mmol)的无水四氢呋喃溶液滴加到上述溶液中，滴加完撤去冰浴，待恢复到室温后加热到80℃回流反应10h，TLC检测反应完全后加30ml水终止反应，用乙酸乙酯(20ml×3)萃取3次，1mol/L的HCl和饱和食盐水分别洗3次，无水硫酸镁干燥、过滤后减压旋去溶剂。残留固体用石油醚∶乙酸乙酯(3∶1，V/V)柱层析纯化得白色固体168.6mg。
该化合物为2-N-5-硝基嘧啶-4-三氟甲基苯甲酰胺(17e)，其结构及结构数据为：
收率54％；m.p.140～143℃；TLC Rf＝0.71(CH2Cl2∶acetone＝20∶1，V/V)；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ：12.04(s，1H)，9.49(s，2H)，8.16(d，2H，J＝8.1Hz)，7.92(d，2H，J＝8.5Hz)；13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)，δ：164.8，160.5，154.8，138.7，137.5，132.1(q，JCF＝31.9Hz)，129.5，125.4，123.8(q，JCF＝273Hz).HR-MS(ESI)：m/z计算值[M+H]+：313.0543；测定值：313.0553，误差3.2ppm，小于5ppm。
本发明的其它化合物由以下非限制性的列表来说明：
表1：嘧啶苯甲酰胺化合物列表
实施例3：
上述制备的嘧啶苯甲酰胺化合物作活性成份对艰难梭菌的抑制作用是通过如下实验得到证实的。一种嘧啶苯甲酰胺化合物作活性成份用于在制备抗艰难梭菌药物中的应用。
实验方法：艰难梭菌(ATCC 43593)在疱肉培养基上厌氧培养过夜，然后将其接种到新的疱肉培养基上，在37℃下厌氧培养5小时。将化合物按照0.125-16μg/ml的浓度稀释到琼脂培养基表面，加入10μl的标准菌液，将平板在厌氧环境下培养18小时，目测有无菌落生长。没有加入化合物的平板作为对照，加入化合物硝唑尼特(NTZ)的平板作为药物对照。
表2：嘧啶苯甲酰胺对艰难梭菌的最小抑菌浓度(MIC)
  化合物编号  MIC(μg/ml)  化合物编号   MIC(μg/ml)
  NTZ对照组  0.25  19d   ＞16
  17d  4.0  19e   ＞16
  17e  2.0  20a   ＞16
  18c  ＞16  20b   ＞16
  18e  ＞16  20c   ＞16
  19a  ＞16  20d   ＞16
  19b  ＞16  20e   ＞16
  19c  ＞16
实验结果中可以看出，化合物17d和17e具有显著的抑制艰难梭菌作用，其最小抑制浓度分别为4.0μg/ml和2.0μg/ml。在结构上，17d和17e结构中都还有硝基取代的嘧啶，其他化合物均为卤代嘧啶环，且最小抑菌浓度都大于16μg/ml。以上数据说明硝基取代的嘧啶苯甲酰胺类化合物都具有良好的抑制艰难梭菌作用。

Claims (3)

1.一种嘧啶苯甲酰胺类化合物，其结构式如下：
2.制备权利要求1所述一种嘧啶苯甲酰胺类化合物的方法，其特征是将定量的取代苯甲酰氯冰浴滴加到取代氨基嘧啶的无水吡啶溶液中，室温搅拌过夜，TLC跟踪检测反应完全后，减压除去多余吡啶，残余物用石油醚和乙酸乙酯以8∶1～2∶1或者二氯甲烷和丙酮100∶1～20∶1梯度洗脱，通过硅胶柱层析分离纯化，得到如(I)所示的嘧啶苯甲酰胺类化合物。
3.如权利要求1所述的一种嘧啶苯甲酰胺化合物在制备抑制艰难梭菌药物中的应用。
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