KR101893005B1 - 신규한 루파리엘롤라이드의 피리다진온 유도체 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 항균용 조성물 - Google Patents

신규한 루파리엘롤라이드의 피리다진온 유도체 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 항균용 조성물 Download PDF

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이지훈
신아영
이희승
이연주
이종석
신희재
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한국해양과학기술원
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Abstract

본 발명은 신규한 루파리엘롤라이드의 피리다진온 유도체 화합물 및 이의 용도에 관한 것으로, 구체적으로 본 발명은 신규한 루파리엘롤라이드의 피리다진온 유도체 화합물, 상기 화합물을 유효성분으로 포함하는 항균용 조성물 및 상기 항균용 조성물을 유효성분으로 포함하는 폐렴의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에서 합성한 신규 루파리엘롤라이드의 피리다진온 유도체 화합물은 폐렴균에 대한 우수한 항균 활성을 나타내어 폐렴균에 의한 질병 치료를 목적으로 하는 항균 조성물 및 의약 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

신규한 루파리엘롤라이드의 피리다진온 유도체 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 항균용 조성물{Novel luffariellolide pyridazinone derivatives and antibacterial composition comprising thereof}
본 발명은 신규한 피리다진온 유도체 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 항균용 조성물에 관한 것이다.
최근 병원성 미생물에 의한 직접 혹은 간접적인 피해는 경제, 환경, 의학적으로 많은 문제를 발생하고 있다. 병원성 미생물은 식품 산업에서의 식품 유통 과정 중의 부패로 인한 손실, 농산업에서의 농작물에 대한 과량의 화학 살충제의 사용으로 인한 인체의 유해성 및 환경오염, 항생제의 오남용으로 인한 항생제 내성 균주의 출현 등 사회 전반에서 많은 문제들을 발생시키고 있다.
매년 전 세계적으로 폐렴(Pneumonias)으로 100만명 이상의 5세 이하 어린이가 사망하고 있는 것으로 추정되며 이는 심지어 AIDS나 말라리아 보다 높은 사망률을 보이고 있다고 WHO는 보고하고 있다. 특히 개발도상국에서 폐렴(Pneumonias)은 신생아의 가장 중요한 세균성 질환 중의 하나이다.
폐렴구균 (S. pneumoniae)은 아프리카 및 다른 개도국에서는 비유행성 소아 내수막염(nonepidemic childhood meningitis)을 일으키는 원인으로 알려져 있으며, 미국에서는 열 균혈증(febrile bacteraemia)으로 구분되어 중이염, 부비동염, 재발 기관지염을 일으키는 원인균으로 알려져 있다. 그러므로 미국에서만 1년에 700만명 이상이 뉴모니아(pneumoniae)에 의한 이염(otitis)에 감염되고 있다는 보고가 있다. 유럽과 미국에서 폐구균성폐렴(pneumococcal pneumonia)은 적어도 원외 폐렴(community-acquired pneumonia)의 30%이상이 입원을 요하고 있으며 매년 65세 혹은 그 이상의 노인층의 100,000만 명당 5500 내지 9200명 정도에서 발병을 하고 있으며 이중 10-30%의 치사율을 보이고 있다.
또한, 폐렴을 일으키는 원인균 중 폐렴 간균은 폐렴, 요로감염, 패혈증 등의 주요 원인균으로서, 1883년 Friedlander에 의해 폐렴 환자에서 처음 분리되어, 호흡기 계통 감염증의 주요 원인으로 알려져 왔고, 면역력이 약한 어린이나 노약자 또는 수술 환자들에게 중증 감염을 일으키는 감염균으로 주목 받고 있다.
이에 본 발명자들은 폐렴균에 대한 우수한 항균제를 개발하고자 노력한 결과, 신규한 루파리엘롤라이드의 피리다진온 유도체 화합물을 합성하였고, 합성한 신규 화합물들이 폐렴균 억제 활성이 우수함을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
대한민국 등록특허 제10-1062770호
따라서 본 발명의 목적은 신규한 루파리엘롤라이드의 피리다진온 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 신규한 루파리엘롤라이드의 피리다진온 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 항균 조성물을 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 다른 목적은 본 발명의 항균 조성물을 유효성분으로 포함하는 폐렴의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기와 같은 본 발명의 목적을 달성하기 위해서, 본 발명은 신규한 루파리엘롤라이드의 피리다진온 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
또한 본 발명은 신규한 루파리엘롤라이드의 피리다진온 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 항균 조성물을 제공한다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 항균 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아(Streptococcus pneumoniae), 크렙실라 뉴모니아(Klebsiella pneumoniae), 마이코플라스마 뉴모니아(Mycoplasma pneumoniae) 및 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila)로 이루어진 군 중에서 선택되는 하나 이상의 폐렴균에 대한 항균활성을 갖는 것일 수 있다.
또한 본 발명은 본 발명의 항균 조성물을 유효성분으로 포함하는 폐렴의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 폐렴은 스트렙토코커스 뉴모니아(Streptococcus pneumoniae), 크렙실라 뉴모니아(Klebsiella pneumoniae), 마이코플라스마 뉴모니아(Mycoplasma pneumoniae) 및 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila)로 이루어진 군 중에서 선택되는 하나 이상의 폐렴균에 의해 유발되는 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 조성물의 제형은 과립제, 산제, 시럽제, 액제, 현탁제, 정제, 알약 및 주사제로 이루어진 군 중에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 항균 조성물의 함량이 전체 조성물에 대하여 0.001~95.0중량%로 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 신규한 루파리엘롤라이드의 피리다진온 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 폐렴균에 대한 우수한 항균 활성을 나타내어 폐렴균에 의한 질병의 치료를 목적으로 하는 항균 조성물 및 의약 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 신규한 루파리엘롤라이드의 피리다진온 유도체 화합물들의 합성과정 요약과 각 유도체들의 구조식을 나타낸 것이다.
본 발명은 하기 화학식으로 표시되는 신규한 루파리엘롤라이드의 피리다진온 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공함에 그 특징이 있다.
<화학식>
Figure 112017040004279-pat00001
상기 식에서 R은 하기 표의 1 내지 4로 이루어진 군 중에서 선택되는 어느 하나이다.
Figure 112017040004279-pat00002
본 발명자들은 본 발명에 따른 상기 신규한 루파리엘롤라이드의 피리다진온 유도체 화합물에 대해 NMR 분석을 수행하였고, 각 화합물들에 대해,
4-((3E,7E)-4,8-dimethyl-10-(2,6,6-trimethylcyclohex-1-en-1-yl)deca-3,7-dien-1-yl)-5-hydroxy-1-methoxy-1H-pyrrol-2(5H)-one); 5-((3E,7E)-4,8-dimethyl-10-(2,6,6-trimethylcyclohex-1-en-1-yl)deca-3,7-dien-1-yl)pyridazin-3(2H)-one;5-((3E,7E)-4,8-dimethyl-10-(2,6,6-trimethylcyclohex-1-en-1-yl)deca-3,7-dien-1-yl)-2-methylpyridazin-3(2H)-one; 5-((3E,7E)-4,8-dimethyl-10-(2,6,6-trimethylcyclohex-1-en-1-yl)deca-3,7-dien-1-yl)-2-(pyridin-2-yl)pyridazin-3(2H)-one으로 명명하였다.
또한, 본 발명에 따른 신규 유도체 화합물은 당해 기술분야에서 통상의 방법에 따라 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물로 제조될 수 있다.
염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조한다. 동몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올 (예, 글리콜 모노메틸에테르)을 가열하고 이어서 상기 혼합물을 증발시켜서 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다.
이 때, 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 메탄술폰산, p -톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산(maleic acid), 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산(propionic acid), 구연산(citric acid), 젖산 (lactic acid), 글리콜산(glycollic acid), 글루콘산(gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산(glutaric acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 히드로 아이오딕산 등을 사용할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속염은, 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로서는 특히 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하며, 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속염을 적당한 은염 (예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
상기 본 발명의 신규 유도체 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은, 달리 지시되지 않는 한, 상기 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성기의 염을 포함한다. 예를 들면, 약학적으로 허용가능 한 염으로는 히드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨 염이 포함되며, 아미노기의 기타 약학적으로 허용가능 한 염으로는 히드로브로마이드, 황산염, 수소 황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소 인산염, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트, 메탄설포네이트(메실레이트) 및 p -톨루엔설포네이트(토실레이트) 염이 있으며, 당업계에서 알려진 염의 제조방법이나 제조과정을 통하여 제조될 수 있다.
본 발명자들은 폐렴을 효과적으로 예방, 치료 및 개선할 수 있는 새로운 항균제를 발굴하기 위해 연구하던 중, 루파리엘롤라이드 화합물을 모체로 하여 상기 화학식의 신규한 유도체 화합물들을 성공적으로 합성하였으며 신규 유도체 화합물들의 구체적인 합성과정은 하기 실시예에 기재되어 있다.
이후 본 발명자들은 신규 유도체 화합물들에 대한 항균 활성을 분석하였는데, 폐렴균에 대한 최소억제농도 분석을 수행한 결과, 본 발명의 유도체 화합물들은 매우 우수한 항균 활성이 있음을 확인하였고, 모체가 되는 루파리엘롤라이드 화합물에 비해 월등히 우수한 항균 활성이 있다는 것을 확인할 수 있었다.
그러므로 본 발명은 신규한 루파리엘롤라이드의 피리다진온 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 항균 조성물을 제공할 수 있다.
본 발명의 항균 조성물은 폐렴을 유발시키는 균에 대한 항균 활성을 갖는 것으로, 폐렴 유발 균으로는 이에 제한되지는 않으나, 스트렙토코커스 뉴모니아(Streptococcus pneumoniae), 크렙실라 뉴모니아(Klebsiella pneumoniae), 마이코플라스마 뉴모니아(Mycoplasma pneumoniae) 또는 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila)일 수 있다.
또한 본 발명은 상기 본 발명의 항균 조성물을 유효성분으로 포함하는 폐렴의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공할 수 있다.
"폐렴"은 폐실질의 급성 염증질환의 일종으로 혈성 가래의 감염원은 주로 스트렙토코커스 뉴모니아(Streptococcus pneumoniae)와 크렙실라 뉴모니아(Klebsiella pneumoniae)이다. 연쇄상구균성 폐렴균에 의한 폐렴의 의학적 소견으로는 실모양의 혈흔 또는 전반적으로 핑크빛 또는 쇠의 녹슨 색깔이 도는 가래가 나타나는데, 크렙실라성 폐렴균에 의한 폐렴도 양상이 비슷하지만, 가래가 더 끈적거리며, 빨갛고 젤리모양을 보인다. 이러한 폐렴은 흔히 열, 오한, 호흡곤란, 흉통이 동반되어 나타난다.
폐렴의 증상 중에서 기침, 객담, 고열이 특징 증상인 것은 방사선검사상 폐침윤의 소견을 보이는데 폐렴의 원인균은 매우 다양하나 폐렴연쇄상구균, 마이코플라스마(Mycoplasma)균, 레지오넬라(Legionella)균 및 바이러스(virus)가 흔한 원인균들이다. 대개 급성으로 진행되고 객담이 화농성인 경우는 세균성 폐렴이며, 객담이 없거나 소량으로 비화농성인 경우는 마이코플라스마 또는 바이러스에 의한 폐렴인 경우가 많다. 폐렴의 절반을 차지하는 폐렴구균성 폐렴은 가장 흔한 증상으로 모든 폐렴의 50%를 차지한다. 구강내 상재균으로 존재하며 상기도 감염후 잘 발생한다. 특히 심장질환, 비장적출, 알콜중독, 만성 폐질환, 신장이식 후 자주 발생한다. 증상은 심한 오한, 발열, 기침 및 흉통이 나타나고 객담은 혈담인 경우가 많으며 합병증으로 흉막염, 뇌막염, 심내막염, 복막염등을 일으킬 수 있다. 치료는 항생제로 페니실린제(penicillin)나 세팔로스포린(cephalosporin)제제를 사용하고 있으나 부작용이 심하여 사용이 제한되고 있는 실정이다. 이러한 폐렴은 장기이식자나 항암치료중인 암환자 등의 감염시 치명적이며, 폐렴 균주는 폐렴 외에 중이염, 수막염, 정맥두염, 복막염, 관절염 등을 일으키는 원인이 되기도 한다.
한편 본 발명의 신규 유도체 화합물을 포함하는 조성물은 상기 증상 및 균주가 원인이 되는 폐렴질환에 대한 항균능을 가짐으로써, 폐렴 질환을 효과적으로 치료할 수 있다.
본 발명에서 “치료”란 약리학적 활성 물질에 의해 의해 야기되는 동물, 특히 포유류, 및 더욱 특별히 인간에서의 국소적 또는 전신적인 효과를 가리킨다. 따라서, 상기 용어는 질환의 진단, 치료, 완화, 처치 또는 예방 또는 동물 또는 인간의 원하는 육체적 또는 정신적 발달 및/또는 상태의 향상에 있어서 사용될 의도의 임의의 물질을 포함한다.
또한, 본 발명의 조성물은 상기 본 발명의 신규한 유도체 화합물을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물로서 이러한 유효성분 이외에 약제학적으로 적합하고 생리학적으로 허용되는 보조제를 사용하여 제조될 수 있으며, 상기 보조제로는 부형제, 붕해제, 감미제, 결합제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제 또는 향미제 등을 사용할 수 있다.
상기 약제학적 조성물은 투여를 위해서 상기 기재한 유효성분 이외에 추가로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 포함하여 약제학적 조성물로 바람직하게 제제화할 수 있다.
상기 약제학적 조성물의 제제 형태는 과립제, 산제, 정제, 피복정, 캡슐제, 좌제, 액제, 시럽, 즙, 현탁제, 유제, 점적제 또는 주사 가능한 액제 등이 될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 캡슐제의 형태로의 제제화를 위해, 유효 성분은 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구, 무독성의 약제학적으로 허용 가능한 불활성 담체와 결합될 수 있다. 또한, 원하거나 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 발색제 또한 혼합물로 포함될 수 있다. 적합한 결합제는 이에 제한되는 것은 아니나, 녹말, 젤라틴, 글루코스 또는 베타-락토오스와 같은 천연 당, 옥수수 감미제, 아카시아, 트래커캔스 또는 소듐올레이트와 같은 천연 및 합성 검, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드 등을 포함한다. 붕해제는 이에 제한되는 것은 아니나, 녹말, 메틸 셀룰로스, 아가, 벤토니트, 잔탄 검 등을 포함한다. 액상 용액으로 제제화되는 조성물에 있어서 허용 가능한 약제학적 담체로는, 멸균 및 생체에 적합한 것으로서, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 알부민 주사용액, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 더 나아가 해당분야의 적절한 방법으로 Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화 할 수 있다.
또한 본 발명의 항균 조성물은 전체 조성물에 대하여 0.001~95.0중량%로 포함될 수 있다.
본 발명의 신규 유도체 화합물은 하나 이상의 치료제와 조합하여 치료 유효량으로 투여될 수 있다(제약 조합물). 예를 들어, 본 발명의 신규 화합물을 화학요법제와 조합하여 사용하는 경우 상승작용 효과가 발생할 수 있다. 본 발명의 화합물을 다른 요법과 함께 투여하는 경우, 공동-투여된 화합물의 투여량은 물론 사용된 공동-약물의 유형, 사용된 구체적인 약물, 치료할 병태 등에 따라 달라질 것이다.
또한, 본 발명은 포유동물에게 상기 본 발명의 신규 유도체 화합물을 투여하는 것을 포함하는 폐렴의 예방 또는 치료방법을 제공한다.
여기에서 사용된 용어 "포유동물"은 치료, 관찰 또는 실험의 대상인 포유동물을 말하며, 바람직하게는 인간을 말한다.
여기에서 사용된 용어 "치료상 유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상에 의해 생각되는 조직계, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 유효 성분 또는 약제학적 조성물의 양을 의미하는 것으로, 이는 치료되는 질환 또는 장애의 증상의 완화를 유도하는 양을 포함한다. 본 발명의 유효 성분에 대한 치료상 유효 투여량 및 투여횟수는 원하는 효과에 따라 변화될 것임은 당업자에게 자명하다. 그러므로 투여될 최적의 투여량은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있으며, 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효성분 및 다른 성분의 함량, 제형의 종류, 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있다. 본 발명의 치료방법에 있어서, 성인의 경우, 본 발명의 화합물을 1일 1회 내지 수회 투여시, 0.001㎎/kg~1000㎎/kg의 용량으로 투여할 수 있으나, 특별히 그 범위를 한정하는 것은 아니다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1>
신규한 루파리엘롤라이드의 피리다진온 유도체 화합물 합성
<1-1> 유도체 화합물 1 합성
Figure 112017040004279-pat00003
상기 화학식 1의 유도체 화합물 1을 다음과 같은 방법을 통해 합성하였다. 먼저 루파리엘롤라이드(3 mg, 0.0078 mmol)가 용해된 클로로포름(0.1 ml) 용액에 MeONH2·HCl (1.1 mg, 0.013 mmol) 및 트리에틸아민(triethylamine (1.8 mL, 0.013 mmol))을 첨가하고 상온에서 반응시켰다. 이후 반응액을 20시간 동안 교반시킨 후, 저압 조건에서 농축시켰고, SiO2(hexane/ethylacetate=3/1) 조건 하에서 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 오일 형태의 상기 화학식 1의 화합물을 합성하였다(1.8 mg, 55% 수율). 합성된 상기 화학식 1에 대한 동정을 위해 NMR 분석을 수행한 결과, 하기와 같은 결과를 얻었고, 본 발명자들은 상기 화합물을 4-((3E,7E)-4,8-dimethyl-10-(2,6,6-trimethylcyclohex-1-en-1-yl)deca-3,7-dien-1-yl)-5-hydroxy-1-methoxy-1H-pyrrol-2(5H)-one) 로 명명하였다.
1 H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ 8.89 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.16 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 5.14 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 2.45 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.35 (dd, J = 7.5, 15.0 Hz, 2H), 2.14-1.93 (m, 8H), 1.92 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.65 (s, 3H), 1.61 (s, 6H), 1.60-1.56 (m, 2H), 1.43 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 1.00 (s, 6H)
13 C NMR (125 MHz, Chloroform-d) δ 170.4, 147.2, 137.3, 136.6, 136.2, 127.0, 123.7, 123.1, 120.9 99.8, 77.4, 77.2, 76.9, 62.5, 40.4, 40.0, 39.9, 35.1, 33.5, 32.9, 29.9, 28.8, 28.1, 27.6, 26.8, 20.0, 19.7, 16.2, 16.2, 14.3
HRESIMS m/z calc’d for C26H41NO3Na[M+Na]+438.2984,found:438.2979
<1-2> 유도체 화합물 2 합성
Figure 112017040004279-pat00004
상기 화학식 2의 유도체 화합물 2를 다음과 같은 방법을 통해 합성하였다 (하기 반응식 1 참조). 먼저 루파리엘롤라이드(5.0 mg, 0.013 mmol)가 용해된 아세트산 용액(0.17 mL)에 히드라진 모노하이드레이트(hydrazine monohydrate (6.3 mL, 0.13 mmol))을 첨가하여 20시간동안 상온에서 반응시켰다. 이후 sat’d-NaHCO3(1.0 mL)로 중화시키고 에틸아세테이트(2.0 mL)로 희석시켰다. 2개 층으로 분리되면 유기층을 무수 MgSO4 하에서 건조 및 여과시킨 후, 저압에서 농축시켰다. 이후 헥산/에틸아세테이트(3/1) 혼합용매를 이용한 SiO2 조건 하에서 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 오일 형태의 상기 화학식 2의 유도체 화합물 2를 합성하였다(2.5 mg, 50% 수율).
Figure 112017040004279-pat00005
합성된 상기 화학식 2에 대한 동정을 위해 NMR 분석을 수행한 결과, 하기와 같은 결과를 얻었고, 본 발명자들은 상기 화학식 2의 화합물을 5-((3E,7E)-4,8-dimethyl-10-(2,6,6-trimethylcyclohex-1-en-1-yl)deca-3,7-dien-1-yl)pyridazin-3(2H)-one로 명명하였다.
1 H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.78 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.10 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.32 (q, J = 7.2 Hz, 3H), 2.11-1.96 (m, 8H), 1.90 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.63 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.571.51 (m, 2H), 1.41 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 0.99 (s, 6H).
13 C NMR (125 MHz, Chloroform-d) δ 161.6, 148.4, 139.4, 137.9, 137.3, 136.5, 127.2, 127.1, 123.4, 121.6, 40.4, 40.0, 39.8, 35.1, 33.0, 32.9, 29.9, 28.8, 28.1, 27.2, 26.7, 20.0, 19.7,16.3, 16.2.
HRESIMS m/z calc’d for C25H38N2ONa[M+Na]+405.2882,found:405.2882.
<1-3> 유도체 화합물 3 합성
Figure 112017040004279-pat00006
상기 화학식 3의 유도체 화합물 3을 다음과 같은 방법을 통해 합성하였다. 루파리엘롤라이드(3.0 mg, 0.0078 mmol)가 용해된 아세트산 용액(0.1 mL)에 메틸히드라진 설페이트(methylhydrazine sulfate (5.6 mg, 0.039 mmol)) 및 NaOAc (2.5 mg, 0.031 mmol)를 첨가하여 8시간 동안 80℃에서 반응시켰다. 이후 sat’d-NaHCO3(1.0 mL)로 중화시키고 에틸아세테이트(2.0 mL)로 희석시켰다. 2개 층으로 분리되면 유기층을 무수 MgSO4 하에서 건조시켰고 이후 여과한 다음, 저압에서 농축시켰다. 이후 헥산/에틸아세테이트(3/1) 혼합용매를 이용한 SiO2 조건 하에서 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 오일 형태의 상기 화학식 3의 유도체 화합물 3을 합성하였다(1.3 mg, 42% 수율).
합성된 상기 화학식 3에 대한 동정을 위해 NMR 분석을 수행한 결과, 하기와 같은 결과를 얻었고, 본 발명자들은 상기 화학식 3의 화합물을 5-((3E,7E)-4,8-dimethyl-10-(2,6,6-trimethylcyclohex-1-en-1-yl)deca-3,7-dien-1-yl)-2-methylpyridazin-3(2H)-one로 명명하였다.
1 H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.60 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.10 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.50 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.29 (dd, J = 14.6, 7.3 Hz, 2H), 2.12-1.96 (m, 8H), 1.90 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.63 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.57-1.53 (m, 2H), 1.41 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 0.99 (s, 6H)
13 C NMR (125 MHz, Chloroform-d) δ 160.9, 146.7, 137.9, 137.5, 137.1, 136.2, 130.9, 128.8, 126.9, 126.3, 123.2, 121.6, 77.2, 77.2, 77.0, 76.7, 40.2, 39.9, 39.6, 34.9, 32.7, 32.4, 29.7, 28.6, 27.9, 27.2, 26.4, 19.8, 19.5, 16.1, 16.0
HRESIMS m/z calc’d for C26H40N2ONa[M+Na]+419.3038,found:419.3037
<1-4> 유도체 화합물 4 합성
Figure 112017040004279-pat00007
상기 화학식 4의 유도체 화합물 4를 다음과 같은 방법을 통해 합성하였다. 먼저 루파리엘롤라이드(3.0 mg, 0.0078 mmol)가 용해된 아세트산 용액(0.1 mL)에 2-히드라지논피리딘(2-hydrazinopyridine (4.4 mg, 0.039 mmol))을 첨가하고 80℃에서 4시간 동안 반응시켰다. 이후 sat’d-NaHCO3(1.0 mL)로 중화시키고 에틸아세테이트(2.0 mL)로 희석시켰다. 2개 층으로 분리되면 유기층을 무수 MgSO4 하에서 건조시키고 여과한 후, 저압에서 농축시켰다. 이후 헥산/에틸아세테이트(3/1) 혼합용매를 이용한 SiO2 조건 하에서 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 오일 형태의 상기 화학식 4의 유도체 화합물 4를 합성하였다(1.3 mg, 36% 수율).
합성된 상기 화학식 4에 대한 동정을 위해 NMR 분석을 수행한 결과, 하기와 같은 결과를 얻었고, 본 발명자들은 상기 화학식 4의 화합물을 5-((3E,7E)-4,8-dimethyl-10-(2,6,6-trimethylcyclohex-1-en-1-yl)deca-3,7-dien-1-yl)-2-(pyridin-2-yl)pyridazin-3(2H)-one로 명명하였다.
1 H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 8.66 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.88 - 7.83 (m, 2H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.15 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 5.12 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.49 (s, 1H), 2.57 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.37-2.33 (m, 2H), 2.35 (dd, J = 10.0, 5.0 Hz, 2H), 2.09-2.01 (m, 8H), 1.90 (t , J = 5.5 Hz, 2H), 1.64 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.57 -1.56 (m, 2H), 1.42 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 0.99 (s, 6H)
13 C NMR (125 MHz, Chloroform-d) δ 106.3, 152.9, 149.6, 147.4,139.5, 138, 137.9, 137.3, 136.5, 128.2, 127.1, 123.7, 123.4, 121.7, 121.1, 40.4, 40, 39.8, 35.1, 32.9 , 32.7, 29.9, 28.8, 28.1, 27.1, 26.7, 20.0, 19.7, 16.4, 16.2
HRESIMS m/z calc’d for C30H41N3ONa[M+Na]+482.3147,found:482.3147.
< 실시예 2>
본 발명의 유도체 화합물에 대한 항균활성 분석
본 발명자들은 상기 실시예에서 합성한 신규 유도체 화합물들에 대해 항균활성을 분석하기 위해, 유해균으로 폐렴의 원인균인 K. pneumoniae 균에 대한 최소억제농도(MIC;minimal inhibition concentration)를 측정하였다. 이를 위해 폐렴균을 배양한 배양액을 시험균이 2 x 100,000/ml 이 되도록 희석한 후, 96 웰 플레이트(well plate)에 웰(well) 당 100㎕ 씩 분주한 다음, 본 발명의 화합물을 처리하였다. 이후 20시간 배양한 다음 650 nm에서 OD 값을 측정하여 세균의 생육을 조사하였다. 세균의 생육을 완전히 저해한 화합물의 최소농도를 MIC로 결정하였고, 분석결과를 하기 표에 나타내었다. 이때 대조군으로는 본 발명의 유도체 화합물을 합성하기 위한 모체가 되는 루파리엘롤라이드 화합물을 사용하였다.
폐렴균 K. pneumoniae 에 대한 항균활성 분석결과
화합물 대조군
(루파리엘롤
라이드)		 본 발명의
유도체
화합물 1		 본 발명의
유도체
화합물 2		 본 발명의
유도체
화합물 3		 본 발명의
유도체
화합물 4
MIC(ug/mL) >64 8 2 8 2
분석결과, 상기 표에 나타낸 바와 같이, 본원발명의 유도체 화합물은 루파리엘롤라이드에 비해 폐렴균 억제 활성이 월등히 우수한 것으로 나타났는데, 본 발명의 유도체 화합물 1 및 3은 대조군에 비해 6배 이상 우수한 항균 활성을 나타내었고, 본 발명의 유도체 화합물 2 및 4는 대조군에 비해 32배 이상 우수한 항균 활성을 나타내었다.
따라서 본 발명자들은 본 발명에서 합성한 신규 루파리엘롤라이드 피리다진온 유도체 화합물을 폐렴균 억제제로 매우 유용하게 사용할 수 있음을 알 수 있었다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (7)

  1. 하기 표의 화학식 1 내지 4로 이루어진 군 중에서 선택되는 어느 하나의 화학식으로 표시되는 신규한 루파리엘롤라이드 피리다진온 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
    <화학식>
    Figure 112018046128554-pat00011
    .
  2. 제1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 항균 조성물.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 항균 조성물은 스트렙토코커스 뉴모니아(Streptococcus pneumoniae), 크렙실라 뉴모니아(Klebsiella pneumoniae), 마이코플라스마 뉴모니아(Mycoplasma pneumoniae) 및 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila)로 이루어진 군 중에서 선택되는 하나 이상의 폐렴균에 대한 항균활성을 갖는 것을 특징으로 하는 항균 조성물.
  4. 제2항의 항균 조성물을 유효성분으로 포함하는 폐렴의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 폐렴은 스트렙토코커스 뉴모니아(Streptococcus pneumoniae), 크렙실라 뉴모니아(Klebsiella pneumoniae), 마이코플라스마 뉴모니아(Mycoplasma pneumoniae) 및 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila)로 이루어진 군 중에서 선택되는 하나 이상의 폐렴균에 의해 유발되는 것을 특징으로 하는 폐렴의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  6. 제4항에 있어서,
    상기 조성물의 제형은 과립제, 산제, 시럽제, 액제, 현탁제, 정제, 알약 및 주사제로 이루어진 군 중에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 폐렴의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  7. 제4항에 있어서,
    상기 항균 조성물의 함량이 전체 조성물에 대하여 0.001~95.0중량%인 것을 특징으로 하는 폐렴의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
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New Luffariellolide Derivatives from the Indonesian Sponge Acanthodendrilla sp., J. Nat. Prod. 2004, 67, 1809-1817

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