JPS60231698A - 新規グリコペプチド抗生物質およびその製法 - Google Patents
新規グリコペプチド抗生物質およびその製法Info
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- JPS60231698A JPS60231698A JP60081201A JP8120185A JPS60231698A JP S60231698 A JPS60231698 A JP S60231698A JP 60081201 A JP60081201 A JP 60081201A JP 8120185 A JP8120185 A JP 8120185A JP S60231698 A JPS60231698 A JP S60231698A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K9/006—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure
- C07K9/008—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure directly attached to a hetero atom of the saccharide radical, e.g. actaplanin, avoparcin, ristomycin, vancomycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は新規グリコペプチド誘導体およびその製法に関
する。該化合物は有用な抗菌活性を傅する。
する。該化合物は有用な抗菌活性を傅する。
発明の背景
新しい、改良された抗生物質が、特にヒトの病気の治療
に継続的に要求されている。増加した力価、拡大した抗
菌スペクトル、増加したin viv。
に継続的に要求されている。増加した力価、拡大した抗
菌スペクトル、増加したin viv。
効能および改良された製薬特性(例えば、増加した経口
吸収、より高い血液または組織濃度、より長いin v
ivo半減期およびより有利な排泄速度または経路およ
び新陳代謝速度またはパターン)が、改良された抗生物
質のいくつかの最終目的で゛ある。
吸収、より高い血液または組織濃度、より長いin v
ivo半減期およびより有利な排泄速度または経路およ
び新陳代謝速度またはパターン)が、改良された抗生物
質のいくつかの最終目的で゛ある。
新規抗生物質の研究では、既知の抗生物質の構造修正が
可能な限り試みられる。しかし、グリコペプチドを含む
多(の抗生物質は、構造が複雑なので小さい変化ですら
与えることは困難である。
可能な限り試みられる。しかし、グリコペプチドを含む
多(の抗生物質は、構造が複雑なので小さい変化ですら
与えることは困難である。
既知の抗生物質を修正して新しい活性な誘導体を製造す
る方法は、それ故非常に重要なことである。
る方法は、それ故非常に重要なことである。
発明の概要
本発明は、式(1]:
)
(1)
〔式中、R,RおよびR2は水素またはメチル、に3は
C:0NH2,R4は水素またはβ−0−グルコシル、
nは1または2を意味する。ただし、(1)nが2の場
合、R,R工およびに2 は水素であり、[21R,R
,およびに2がメチルの場合に4は水素である。〕で示
される新規グリコペプチド誘導体またはその塩に関する
。
C:0NH2,R4は水素またはβ−0−グルコシル、
nは1または2を意味する。ただし、(1)nが2の場
合、R,R工およびに2 は水素であり、[21R,R
,およびに2がメチルの場合に4は水素である。〕で示
される新規グリコペプチド誘導体またはその塩に関する
。
式(1)で示される化合物の好ましい具体例はnが1の
化合物である。
化合物である。
本発明はまた、バンコマイシン%A31568ファクタ
ーA(A51568A)、A315’68フアクターB
(A51568B)、M43AおよびM43Dから選ば
れるグリコペプチド抗生物質をトリフルオロ酢酸(T’
F A )で側脚された温度条件下で処理し、α−〇
−パンコスアミニル基まタハα−〇−バンコスアミニル
ーβ−0−グルコシル基を該抗生物質から除去する式(
11の化合物の製法にも関する。便宜上、本明細書では
「パンコスアミニル」および「バンコスアミニルー〇−
クルコシル」といつ語ヲα−〇−パンコスアミニル単位
およびα−0−バンコスアミニルーβ−〇−グルコシル
単位を表わすために用いる一式(11の化合物は、特G
こグラム陽性微生物に対して優れた抗菌活性を有する。
ーA(A51568A)、A315’68フアクターB
(A51568B)、M43AおよびM43Dから選ば
れるグリコペプチド抗生物質をトリフルオロ酢酸(T’
F A )で側脚された温度条件下で処理し、α−〇
−パンコスアミニル基まタハα−〇−バンコスアミニル
ーβ−0−グルコシル基を該抗生物質から除去する式(
11の化合物の製法にも関する。便宜上、本明細書では
「パンコスアミニル」および「バンコスアミニルー〇−
クルコシル」といつ語ヲα−〇−パンコスアミニル単位
およびα−0−バンコスアミニルーβ−〇−グルコシル
単位を表わすために用いる一式(11の化合物は、特G
こグラム陽性微生物に対して優れた抗菌活性を有する。
このため、式(1)の化合物を含有する有効な組成物お
よび式+11の化合物を使用する感染症の治療方法もま
た、本発明の態様である。
よび式+11の化合物を使用する感染症の治療方法もま
た、本発明の態様である。
発明の詳説
式(1]で示される化合物は、グリコペプチド系の抗生
物質の一員である。該化合物はグリコペプチドバンコマ
イシン(例えば、米国特許明細1外第3067099号
参照〕、抗生物質A31568フアクターAおよびB(
英国特許明細書第2132207号参照)および抗生物
質M43A、M43B、M43C:およびM43DC本
明細書と同日付で出願し、、現在係属中の特許願+21
の主題である〕から製造される。これらのグリコペプチ
ド抗生物質の構造上の関係を以下の式(2)に示T0式
中、化合物2〜8は公知の出発物質で化合物9〜13は
式(1)の化合物の具体例である。
物質の一員である。該化合物はグリコペプチドバンコマ
イシン(例えば、米国特許明細1外第3067099号
参照〕、抗生物質A31568フアクターAおよびB(
英国特許明細書第2132207号参照)および抗生物
質M43A、M43B、M43C:およびM43DC本
明細書と同日付で出願し、、現在係属中の特許願+21
の主題である〕から製造される。これらのグリコペプチ
ド抗生物質の構造上の関係を以下の式(2)に示T0式
中、化合物2〜8は公知の出発物質で化合物9〜13は
式(1)の化合物の具体例である。
式(1)化合物は、パンツマイシン、A31568ら選
ばれる抗生物質をトリフルオロ酢酸(T F A)で制
御処理して調製される。
ばれる抗生物質をトリフルオロ酢酸(T F A)で制
御処理して調製される。
式(1)化合物は双性イオンとして示しである。しかし
8画業者に明らかなごとく、各々の化合物は1個のカル
ボキシル基、1または2個のアミン基および3個のフェ
ノール基を有し、種々の塩を形成する。式(1)の化合
物のこれらすべての形態も本発明の一部である。液塩は
、例えば、抗生物質の分離および精製に有用である。加
えて、液塩は改良された水溶性を有する。
8画業者に明らかなごとく、各々の化合物は1個のカル
ボキシル基、1または2個のアミン基および3個のフェ
ノール基を有し、種々の塩を形成する。式(1)の化合
物のこれらすべての形態も本発明の一部である。液塩は
、例えば、抗生物質の分離および精製に有用である。加
えて、液塩は改良された水溶性を有する。
式(1)の塩は標準的な造塩法を用いて調製される。
例えば、双性イオンを適当な酸で中和して酸付加塩を形
成することができる。
成することができる。
式(1)の酸付加塩は特に有用である。代表的な、適当
な塩は有機酸および無機酸の両方との標準的な反応で形
成される塩を含み、それらの酸としては、例えは、硫酸
、塩酸、リン酸、酢酸、コ/Xり酸、クエン酸、乳酸、
マレイン酸、フマル酸、コ−ル酸、パーモ酸、ムチン酸
、D−グルタミン酸、d−樟脳酸、グルタル酸、グリコ
ール酸、フタル酸、酒石酸、ギ酸、ラウリン酸、ステア
リン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスル
ホン酸、ソルビン酸、ピクリン酸、安息香酸、桂皮酸な
どの酸が挙げられる。医薬上許容される酸付加塩が特に
好ましい塩である。
な塩は有機酸および無機酸の両方との標準的な反応で形
成される塩を含み、それらの酸としては、例えは、硫酸
、塩酸、リン酸、酢酸、コ/Xり酸、クエン酸、乳酸、
マレイン酸、フマル酸、コ−ル酸、パーモ酸、ムチン酸
、D−グルタミン酸、d−樟脳酸、グルタル酸、グリコ
ール酸、フタル酸、酒石酸、ギ酸、ラウリン酸、ステア
リン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスル
ホン酸、ソルビン酸、ピクリン酸、安息香酸、桂皮酸な
どの酸が挙げられる。医薬上許容される酸付加塩が特に
好ましい塩である。
R、R1およびに4が水素、Kzがメチル、R3がCO
NH2、nが1である式(1)の化合物はアグルココバ
ンコマイシン(化合物隘10)と称する。以前〔こ、ア
グルコバンコマイシンと考えられる化合物がマーシャル
(Marshal I )により報告された〔ジャーナ
ル・オフ・メディカル・ケミストリー()0Med、
chem、)8 、18〜22(1965) 、11゜
この化合物は熱塩酸でバンコマイシンを処理して調製さ
れた。しかし1.この反応の生成物は高速液体クロマト
グラフィー(HPLC)で測定すると、混合物であるこ
とが判明した。本発明者らは調製HPL(:を使用して
この混合物を分離し1.・実質的に純粋な形のアグルコ
バンコマイシンを得ることができた。精製アグルコバン
コマイシンは良好なin vitro 抗菌活性を有す
る。
NH2、nが1である式(1)の化合物はアグルココバ
ンコマイシン(化合物隘10)と称する。以前〔こ、ア
グルコバンコマイシンと考えられる化合物がマーシャル
(Marshal I )により報告された〔ジャーナ
ル・オフ・メディカル・ケミストリー()0Med、
chem、)8 、18〜22(1965) 、11゜
この化合物は熱塩酸でバンコマイシンを処理して調製さ
れた。しかし1.この反応の生成物は高速液体クロマト
グラフィー(HPLC)で測定すると、混合物であるこ
とが判明した。本発明者らは調製HPL(:を使用して
この混合物を分離し1.・実質的に純粋な形のアグルコ
バンコマイシンを得ることができた。精製アグルコバン
コマイシンは良好なin vitro 抗菌活性を有す
る。
マーシャルによるアグルコバンコマイシンの他の成分は
分解生成物であることが判明した。この成分はマーシャ
ルにより以前記載された分解生成M43AおよびM43
Dから、これらの化合物を ′T F Aで反応温度を
制御しながら(即ち約−10〜1−20℃)処理シて選
択的にパンコスアミニル7A基マf、−ハバンコスアミ
ニル一〇−グルコシル残基を除去する方法を見出した。
分解生成物であることが判明した。この成分はマーシャ
ルにより以前記載された分解生成M43AおよびM43
Dから、これらの化合物を ′T F Aで反応温度を
制御しながら(即ち約−10〜1−20℃)処理シて選
択的にパンコスアミニル7A基マf、−ハバンコスアミ
ニル一〇−グルコシル残基を除去する方法を見出した。
低温で、バンコスアミニル糖が選択的lこ除去される。
非常lこ少量の対応するアグルコンがこの温度で形成さ
れる。
れる。
より高温、即ち、i20〜約70℃では、対応するアグ
ルコン類が主生成物となり、対応するデスパンコスアミ
ニル化合物は副生成物となる。
ルコン類が主生成物となり、対応するデスパンコスアミ
ニル化合物は副生成物となる。
この方法の重要な利点は、それ故、適当な反応温度を選
択して所望の化合物を反応の主生成物にできることであ
る。この方法のもう1つの利点は。
択して所望の化合物を反応の主生成物にできることであ
る。この方法のもう1つの利点は。
不要な分解生成物、例えば、CDP−1およびCDP−
flが検出可能なほどには形成されないことである、 本発明の1つの態様は、それ故、バンコマイシン、A3
1568A、A31568B、M43AおよびM43D
から選ばれる化合物を、各々、1′FAで温度約20〜
約70℃で約1から8時間、所望の化合物が形成される
まで処理してアグルコバンコマイシン、アグルコーA5
1568A、アグルコ−A51568B、γグルコーM
43Aまたはアグルコ−43D(R4が見である式(1
)の化合物2を製造する方法を提供するものである。こ
の製法は室温で、6〜8時間かけて行なうことができる
か、より高温、例えば、50℃ではより短時間、例えば
、約1〜2時間で行なうこともできる。
flが検出可能なほどには形成されないことである、 本発明の1つの態様は、それ故、バンコマイシン、A3
1568A、A31568B、M43AおよびM43D
から選ばれる化合物を、各々、1′FAで温度約20〜
約70℃で約1から8時間、所望の化合物が形成される
まで処理してアグルコバンコマイシン、アグルコーA5
1568A、アグルコ−A51568B、γグルコーM
43Aまたはアグルコ−43D(R4が見である式(1
)の化合物2を製造する方法を提供するものである。こ
の製法は室温で、6〜8時間かけて行なうことができる
か、より高温、例えば、50℃ではより短時間、例えば
、約1〜2時間で行なうこともできる。
対応するデスバンコサミン誘導体の形成を最小限にする
ことが所望の場合は、より高温が好ましい。
ことが所望の場合は、より高温が好ましい。
本発明のもう1つの態様は、M43A、バンコマイシン
、A31568A、A31568BおよびM43Dから
選ばれる化合物をTFAで温度約−10〜約−20℃に
て約12〜約66時間、所望の化合物が形成されるまで
処理して、M43Gまたはに4がグルコシルである式(
11の化合物を製造する方法に関する。この製法の好ま
しい温度は約−15℃で、好ましい反応時間は約16時
間である。
、A31568A、A31568BおよびM43Dから
選ばれる化合物をTFAで温度約−10〜約−20℃に
て約12〜約66時間、所望の化合物が形成されるまで
処理して、M43Gまたはに4がグルコシルである式(
11の化合物を製造する方法に関する。この製法の好ま
しい温度は約−15℃で、好ましい反応時間は約16時
間である。
R4がグルコシルである式[11の化合物および抗生物
質M43Cはに4が水素である式(1+の化合物の製造
において有用な中間体である。これはM43GまたはR
4がグルコシルである式(1)の化合物をTFAで約5
0℃にて約1〜2時間処理して行なわれる。本発明はま
た、それ故、M43Gまたはに4がグルコシルである式
(1)化合物から選ばれる化合物をTFAで温度約20
〜約70℃で約1〜約6時間、所望の化合物が形成され
るまで処理してに4が水素である式(11の化合物を製
造する方法にも関する。この製法の好ましい温度範囲は
約55〜約65℃で、好ましい反応時間は1〜3時間で
ある。
質M43Cはに4が水素である式(1+の化合物の製造
において有用な中間体である。これはM43GまたはR
4がグルコシルである式(1)の化合物をTFAで約5
0℃にて約1〜2時間処理して行なわれる。本発明はま
た、それ故、M43Gまたはに4がグルコシルである式
(1)化合物から選ばれる化合物をTFAで温度約20
〜約70℃で約1〜約6時間、所望の化合物が形成され
るまで処理してに4が水素である式(11の化合物を製
造する方法にも関する。この製法の好ましい温度範囲は
約55〜約65℃で、好ましい反応時間は1〜3時間で
ある。
式(1)の化合物は広範なスペクトルの病原性細菌、特
にグラム陽性細菌、の増殖を阻止する。それ故、式(1
)の化合物またはその医薬上許容される塩の獣医学上ま
たは医学上の化学療法への使用もまた本発明の態様の1
つである。第1表に標準寒天希釈分析で測定した該化合
物のある種の微生物を阻止する最小阻止濃度(MIC)
をまとめる。化合物番号は式(2)の化合物で示したと
おりである。
にグラム陽性細菌、の増殖を阻止する。それ故、式(1
)の化合物またはその医薬上許容される塩の獣医学上ま
たは医学上の化学療法への使用もまた本発明の態様の1
つである。第1表に標準寒天希釈分析で測定した該化合
物のある種の微生物を阻止する最小阻止濃度(MIC)
をまとめる。化合物番号は式(2)の化合物で示したと
おりである。
寸 寸 00 へ ■ ω ω
の (’JC’J −へ
INN
N の N
ω ω ω ω ω
c’q Cq Cq c’q c’q
■ の ■ Q ■
eV3C%3 N N N
00 ■ ω ■ ω
NN へ N へ
00 寸 ω oO■
CN (OIN 囚 へ
式(1)の化合物はまた嫌気性細菌の増殖も駆出する。
第2表に種々の嫌気性分離菌の2種の式(1]の化合物
に対する感受性をまとめる。化合物番号は式(2)に示
すとおりである。
に対する感受性をまとめる。化合物番号は式(2)に示
すとおりである。
第2表 嫌気性細菌分離菌の式(1)あ化合物に対化合
物番号 9 10 クロストリジウム・ディフィシール 18(Clost
ridium difficile) 2994クロス
トリジウム・パーフリンジェンス 18(Clostr
idium P引」L初且ヨ」)8 lクロストリジウ
ム・セプチヵム 18 (Clostridium 由〕1128ユウバクテリ
ウム・アエロファシェンス l 128(Eubacc
erium aerofacjens)1235ペプト
コツカス・アサツカロリチカス 1 64(Pepto
coccus asaccharol ticus 1
3o2ペプトコツカス・プレボチ 18 (心上■医5ニジ 」μΔ1す)1281ペプトストレ
プトコツカス・アネロビウス 〉0.5 32(Pep
tostreptococcus anaerobiu
s) 1428第2表 (つつき) ペプトストレプトコッヵス・インターメディウス 1
>128(Pe costreptoeoccus i
ntcrmedius)1264プロピオニバクテリウ
ム・アクネス 18(Propionibacteri
um acnes)79バクケ。イアユ、7ウギリx
64 >128(Bacteroides 4) l
l lバクテロイデス・フラギリス 64 128(B
acceroides 駐」ηυ上) 1877バクテ
ロイデス・フラギリス 64 >128(Bacter
oides 4リ 1936Bバクテロイデス・テタイ
オタオミクロン 64 >1213(Bacceroi
des thetaiotaomicro+19438
バタテロイデス・メラニノゲニカス >128 >12
8(均匹エヅ旦遅に1工!し旦I曳幻」19型)273
6バタテロイデス・プルガチス 1 128(Bact
eroides %リ 1211バタテロイデス・コロ
−デンス 64 >128(Bacteroides
corrodenす1874フン5敷テリム・シンビオ
ラム 48 (Fusobaccerium Q147Qフシバクテ
リウム・ネタロフオラム 〉05 2(Fusobac
terium Jシ」mイ立臼m)6054Aa)MI
C値は寒天希釈法により測定し、終点は24時間の潜伏
期間後読み取った。
物番号 9 10 クロストリジウム・ディフィシール 18(Clost
ridium difficile) 2994クロス
トリジウム・パーフリンジェンス 18(Clostr
idium P引」L初且ヨ」)8 lクロストリジウ
ム・セプチヵム 18 (Clostridium 由〕1128ユウバクテリ
ウム・アエロファシェンス l 128(Eubacc
erium aerofacjens)1235ペプト
コツカス・アサツカロリチカス 1 64(Pepto
coccus asaccharol ticus 1
3o2ペプトコツカス・プレボチ 18 (心上■医5ニジ 」μΔ1す)1281ペプトストレ
プトコツカス・アネロビウス 〉0.5 32(Pep
tostreptococcus anaerobiu
s) 1428第2表 (つつき) ペプトストレプトコッヵス・インターメディウス 1
>128(Pe costreptoeoccus i
ntcrmedius)1264プロピオニバクテリウ
ム・アクネス 18(Propionibacteri
um acnes)79バクケ。イアユ、7ウギリx
64 >128(Bacteroides 4) l
l lバクテロイデス・フラギリス 64 128(B
acceroides 駐」ηυ上) 1877バクテ
ロイデス・フラギリス 64 >128(Bacter
oides 4リ 1936Bバクテロイデス・テタイ
オタオミクロン 64 >1213(Bacceroi
des thetaiotaomicro+19438
バタテロイデス・メラニノゲニカス >128 >12
8(均匹エヅ旦遅に1工!し旦I曳幻」19型)273
6バタテロイデス・プルガチス 1 128(Bact
eroides %リ 1211バタテロイデス・コロ
−デンス 64 >128(Bacteroides
corrodenす1874フン5敷テリム・シンビオ
ラム 48 (Fusobaccerium Q147Qフシバクテ
リウム・ネタロフオラム 〉05 2(Fusobac
terium Jシ」mイ立臼m)6054Aa)MI
C値は寒天希釈法により測定し、終点は24時間の潜伏
期間後読み取った。
式(11の化合物はまた実験的細菌感染症をこ対するi
n vivo 抗菌活性も示す。テスト化合物の2回分
の投与量を実験的に感染させたマウスに投与して、活性
をh D s o値〔テスト動物の50%を保護するた
めに必要な体m 1hg当たりの有効投与量(単位〜/
kg)、ワーシン・ウィックら、ジャーナル・オフ・バ
クテリオロジ−(Warren Wick。
n vivo 抗菌活性も示す。テスト化合物の2回分
の投与量を実験的に感染させたマウスに投与して、活性
をh D s o値〔テスト動物の50%を保護するた
めに必要な体m 1hg当たりの有効投与量(単位〜/
kg)、ワーシン・ウィックら、ジャーナル・オフ・バ
クテリオロジ−(Warren Wick。
et al、、 J、 Bacceriol)8112
33〜235(1961)参照〕として測定した。実測
ED5o値を表−31こ示す。
33〜235(1961)参照〕として測定した。実測
ED5o値を表−31こ示す。
第3表 式il+の化合物のE D s o値式(1)
の化合物またはその塩を活性成分とし、1棟またはそれ
以上の医薬上許容される担体または希釈剤と合してなる
医薬または獣医学組成物も本発明の一部である。すなわ
ち、(1)の化合物は、好ましくは、医薬上許容される
塩として、細菌感染症の治療または予防のためシこ経口
または非経口投与用Oこ処方さnる。例えは、該化合物
を通常の医薬担体および賦形剤と混合して、錠剤、カプ
セル、エリキシル、懸濁物、シロップ、ウェハースなど
の形態で使用することかできる。式(1)の化合物から
なる組成物は活性化合物を約0.1〜90重量%、さら
に一般的には、約10〜約30重量%含有する。該組成
物はコーンスターチ、ゼラチン、乳糖、蔗糖、e結晶セ
ルロース、カオリン、マンニトール、リン酸カルシウム
、塩化ナトリウムおよびアルギン酸のような通常の担体
および賦形剤を含有することができる。本発明の組成物
中に通常使用される崩壊剤は、クロスカルメロースナト
リウム、微結晶セルロース、コーンスターチ、デンプン
グリコール酸ナトリウムおよびアルギン酸を含む。
の化合物またはその塩を活性成分とし、1棟またはそれ
以上の医薬上許容される担体または希釈剤と合してなる
医薬または獣医学組成物も本発明の一部である。すなわ
ち、(1)の化合物は、好ましくは、医薬上許容される
塩として、細菌感染症の治療または予防のためシこ経口
または非経口投与用Oこ処方さnる。例えは、該化合物
を通常の医薬担体および賦形剤と混合して、錠剤、カプ
セル、エリキシル、懸濁物、シロップ、ウェハースなど
の形態で使用することかできる。式(1)の化合物から
なる組成物は活性化合物を約0.1〜90重量%、さら
に一般的には、約10〜約30重量%含有する。該組成
物はコーンスターチ、ゼラチン、乳糖、蔗糖、e結晶セ
ルロース、カオリン、マンニトール、リン酸カルシウム
、塩化ナトリウムおよびアルギン酸のような通常の担体
および賦形剤を含有することができる。本発明の組成物
中に通常使用される崩壊剤は、クロスカルメロースナト
リウム、微結晶セルロース、コーンスターチ、デンプン
グリコール酸ナトリウムおよびアルギン酸を含む。
配合可能な錠剤バインダーはアカシアガム、メチルセル
ロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリ
ビニルピロリドン〔ポビドン(Povidone)〕、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、蔗糖、デンプン
およびエチルセルロースである。配合可能な潤滑剤は、
ステアリン酸マグネシウムまたは他のステアリン酸金属
塩、ステアリン酸、液状シリコーン、タルク、ワックス
、オイルおよびコロイド状シリカを含む。ペパーミント
、ライターグリーンオイル、チェリーフレーバーなどの
ヨウナ°フレーバーもまた配合可能である。着色剤を添
加して投与形の外観をより美しくしたり、製品を見わけ
やすくすることもできる。
ロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリ
ビニルピロリドン〔ポビドン(Povidone)〕、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、蔗糖、デンプン
およびエチルセルロースである。配合可能な潤滑剤は、
ステアリン酸マグネシウムまたは他のステアリン酸金属
塩、ステアリン酸、液状シリコーン、タルク、ワックス
、オイルおよびコロイド状シリカを含む。ペパーミント
、ライターグリーンオイル、チェリーフレーバーなどの
ヨウナ°フレーバーもまた配合可能である。着色剤を添
加して投与形の外観をより美しくしたり、製品を見わけ
やすくすることもできる。
静脈内投与(IV)用に、式(1)の抗生物質の水溶性
の形態を通常使用される静脈内投与用液体の1つに溶解
して注入により投与することができる。かかる液体には
、例えば、生理食塩水、リンゲル液または5%デキスト
ロース溶液が使用できる。
の形態を通常使用される静脈内投与用液体の1つに溶解
して注入により投与することができる。かかる液体には
、例えば、生理食塩水、リンゲル液または5%デキスト
ロース溶液が使用できる。
筋肉内投与用調剤には、式(1’lの適当な可溶形態、
例えば、塩酸塩の無菌組成物を注射用水(Wa t e
r−for −Injection )、生理食塩水
または5%グルコース溶液のような医薬上の希釈剤に溶
解して投与することができる。該化合物の適当な不溶性
の形態を水性基剤または医薬上許容される油性基剤。
例えば、塩酸塩の無菌組成物を注射用水(Wa t e
r−for −Injection )、生理食塩水
または5%グルコース溶液のような医薬上の希釈剤に溶
解して投与することができる。該化合物の適当な不溶性
の形態を水性基剤または医薬上許容される油性基剤。
例えば、オレイン酸エチルのような長鎖脂肪酸エステル
中の懸濁物として調製し投与Tることができる。
中の懸濁物として調製し投与Tることができる。
経口投与用には、抗生物質の適当な塩、例えば、塩酸塩
を蒸留水または脱イオン水のような希釈剤に処方した無
菌組成物が、特に有用である。
を蒸留水または脱イオン水のような希釈剤に処方した無
菌組成物が、特に有用である。
もしくは、抗生物質の単位投与形態は抗生物質または好
ましくはその塩の適当な希釈剤の溶液で無菌密封アンプ
ル状とすることができる。単位投与形態の抗生物質の濃
度は抗生物質の個々の形態およびその溶解度および医師
の所望投与量に依存して、例えば、約1%から約50%
の範囲で変化しつる。
ましくはその塩の適当な希釈剤の溶液で無菌密封アンプ
ル状とすることができる。単位投与形態の抗生物質の濃
度は抗生物質の個々の形態およびその溶解度および医師
の所望投与量に依存して、例えば、約1%から約50%
の範囲で変化しつる。
さらに1本発明は感染症、特に動物におけるグラム陽性
微生物が原因の感染症を治療し制御する方法を提供する
。この方法は5式(11の化合物またはその医薬上許容
される塩を約0.5〜約100Mg/ kyの範囲の投
与量で動物に投与することを特徴とする。好ましい投与
量は活性化合物の杓10〜60Q/kgである。ヒト成
人に対する典型的な1日の投与量は約2509から約1
.0gの範囲である。
微生物が原因の感染症を治療し制御する方法を提供する
。この方法は5式(11の化合物またはその医薬上許容
される塩を約0.5〜約100Mg/ kyの範囲の投
与量で動物に投与することを特徴とする。好ましい投与
量は活性化合物の杓10〜60Q/kgである。ヒト成
人に対する典型的な1日の投与量は約2509から約1
.0gの範囲である。
この方法を実行する上で、抗生物質は1日1回または1
日複数回投与することができる。治療は長期間、例えば
、数日から2〜3週間にわたる投与を必要とじつる。1
投与あたりの社捨ま4舅投与量は、感染症の性状および
はげしさ、患者の年齢および一般的健康状態、患者の抗
生物質に対する耐性および感染症に関与する微生物また
は微生物群のような因子に依存する。
日複数回投与することができる。治療は長期間、例えば
、数日から2〜3週間にわたる投与を必要とじつる。1
投与あたりの社捨ま4舅投与量は、感染症の性状および
はげしさ、患者の年齢および一般的健康状態、患者の抗
生物質に対する耐性および感染症に関与する微生物また
は微生物群のような因子に依存する。
該治療法を実行する簡便な方法は抗生物質を■圧入で投
与することである。この方法では抗生物質の過当な可溶
性塩の無菌悪法を5%デキストロース溶液のような生理
的液体中【こ混合し、得られた液体をゆっくり■注入す
る。もしくは、■注入のピギーバック方式もまた使用で
きる。
与することである。この方法では抗生物質の過当な可溶
性塩の無菌悪法を5%デキストロース溶液のような生理
的液体中【こ混合し、得られた液体をゆっくり■注入す
る。もしくは、■注入のピギーバック方式もまた使用で
きる。
他の具体例において、本発明は家禽、ブタ・ヒツジおよ
び家畜の飼料利用効率を増大させ、肉製品用に飼育され
る家畜の成長速度を促進させ、乳を分泌する反別動物の
乳製造を増進させる方法に関する。飼料利用効率を増進
させ、2成長を促進させるには、式(1]の化合物を総
飼料あたり約2〜FJ200gの範囲の量で適当な飼q
tこ加えて経口投与する。肉牛に対しては1例えば、約
12〜3000ダ71頭/1日の範囲が適当である。乳
を分泌する反すう動物の乳製造を増進させるには体重1
kgあたり約0.04〜16〜(または約25〜FJ
5000り/1頭/1日)の1日の経口投与量を示すこ
とができる。
び家畜の飼料利用効率を増大させ、肉製品用に飼育され
る家畜の成長速度を促進させ、乳を分泌する反別動物の
乳製造を増進させる方法に関する。飼料利用効率を増進
させ、2成長を促進させるには、式(1]の化合物を総
飼料あたり約2〜FJ200gの範囲の量で適当な飼q
tこ加えて経口投与する。肉牛に対しては1例えば、約
12〜3000ダ71頭/1日の範囲が適当である。乳
を分泌する反すう動物の乳製造を増進させるには体重1
kgあたり約0.04〜16〜(または約25〜FJ
5000り/1頭/1日)の1日の経口投与量を示すこ
とができる。
つぎに実施例を挙げて本発明をざらに説明する。
実施例1
アグルコ−A51568A+91およびデスバンコサミ
ンーA 51568 A (12)の調製A51568
A(4,5g)をトリフルオロ酢酸(−rvA)50
mlに溶解した。反応混合物を室温で5時間攪拌し、次
いで、真空下に蒸発乾固した。
ンーA 51568 A (12)の調製A51568
A(4,5g)をトリフルオロ酢酸(−rvA)50
mlに溶解した。反応混合物を室温で5時間攪拌し、次
いで、真空下に蒸発乾固した。
少量の水を残渣に添加し、溶液を凍結乾燥した。
粗生成物を逆相高速液体クロマトグラフィー(HPLC
:)lこ付し、実施例6に記載の系を用いて精製し、ア
グルコ−A51568A435Wgおよびデスバンコサ
ミン−A51568A1.463〜を得た。生成物を核
磁気共鳴スペクトル(NMR)および高速原子衝突マス
スペクトル(FABMS)で同定した。
:)lこ付し、実施例6に記載の系を用いて精製し、ア
グルコ−A51568A435Wgおよびデスバンコサ
ミン−A51568A1.463〜を得た。生成物を核
磁気共鳴スペクトル(NMR)および高速原子衝突マス
スペクトル(FABMS)で同定した。
実施例2
アグルコバンコマイシン(10)およびデスバンコサミ
ンーバンコマイシン(13)の調製バンコマイシン遊離
塩基(9,29)ヲTF A (100vrl)+こ溶
解した。反応混合物を50℃の油浴中で3,5時間攪拌
し、次いで、室温に冷却した。
ンーバンコマイシン(13)の調製バンコマイシン遊離
塩基(9,29)ヲTF A (100vrl)+こ溶
解した。反応混合物を50℃の油浴中で3,5時間攪拌
し、次いで、室温に冷却した。
過剰のTEAを真空下で蒸発させた。残渣を少量の水で
処理し、凍結乾燥した。灰色がかった生成物を逆相HP
LCに付し実施例6に記載の条件を用いて精製り、アグ
ルコバンコマイシンを収率30%テt、 f、= テス
バンコサミンーバンコマイシン450〜を得た。生成物
をNMRおよびFABM5 で同定した。
処理し、凍結乾燥した。灰色がかった生成物を逆相HP
LCに付し実施例6に記載の条件を用いて精製り、アグ
ルコバンコマイシンを収率30%テt、 f、= テス
バンコサミンーバンコマイシン450〜を得た。生成物
をNMRおよびFABM5 で同定した。
実施例3
デスバンコサミンーバンコマイシン(13)の調製
バンコマイシンをTFAに溶Nし1.−15℃で3日間
攪拌した。この方法で出発物質とデスバンコサミンーバ
ンコマイシンとの1 ’ 1 混合物である粗生成物を
得た。逆jlHPLc(実施例6参照〕による精製でデ
スバンコサミンーバンコマイシンヲ得り。加えて、アク
ルコバンコマイシンカ反応の副生成物であった。
攪拌した。この方法で出発物質とデスバンコサミンーバ
ンコマイシンとの1 ’ 1 混合物である粗生成物を
得た。逆jlHPLc(実施例6参照〕による精製でデ
スバンコサミンーバンコマイシンヲ得り。加えて、アク
ルコバンコマイシンカ反応の副生成物であった。
実施例4
アグルコ−M43’A(11)の調製
M43 A (642,7〜〕を’I’FA(15屑l
〕に溶解し、溶液を55〜60℃の油浴中で3時間攪拌
した。反応混合物を室?Fjn iこ冷却し、過剰のT
FAを真空下で除去したー少量の水を添加し、生成物を
凍結乾燥した。凍結乾燥物質を逆相HP L Cに付し
た。
〕に溶解し、溶液を55〜60℃の油浴中で3時間攪拌
した。反応混合物を室?Fjn iこ冷却し、過剰のT
FAを真空下で除去したー少量の水を添加し、生成物を
凍結乾燥した。凍結乾燥物質を逆相HP L Cに付し
た。
実施例5
M43C[51(デスバンコサミンーM43 A)の調
製 M43A(398〜)をTFA(1(1+/)lこ溶解
した。生成した溶液を一15℃に30時間保有し、次い
で、蒸発乾固し、凍結乾燥した。反応生成物を逆相I−
I P L Cに付し実施例6に記載の系を用いてM4
3 G40〜を得、N M l(およびFABMSで同
定した。
製 M43A(398〜)をTFA(1(1+/)lこ溶解
した。生成した溶液を一15℃に30時間保有し、次い
で、蒸発乾固し、凍結乾燥した。反応生成物を逆相I−
I P L Cに付し実施例6に記載の系を用いてM4
3 G40〜を得、N M l(およびFABMSで同
定した。
実施例6
分析用HP L Cによる式(1)の化合物の分離式[
11の化合物を分析用HPLC!こより以下の系を用い
て調べることができる(出発物質を比較のために含める
〕。
11の化合物を分析用HPLC!こより以下の系を用い
て調べることができる(出発物質を比較のために含める
〕。
カラム:ベックマン・ウルトラスフイア(Beckma
n Ulcrasphere ) (5μ粒径)OD5
.25訓 移動F[1、: 溶媒A : G(3CN/TEAP
(5: 95 )溶媒B:CH3CN/rEAP(2:
3)(TEAPは濃リン酸でpH3に調整 した05%水性トリエチルアミン〕 グラジェント:40分間で9%Bから70%B、次いで
、70%Bで5分間保持 流速:1.0肩l/分 検出: 254 nm jコおけるUV化合物 保持時
間(分〕 A31568ファクターA 8.96 ノマンコマイシン 12.23 M43 A 24゜26 M43C29,58 アグルコーA31568A 36.97アグルコバンコ
マイシン 37.72 アグルコ−M43A 39.79
n Ulcrasphere ) (5μ粒径)OD5
.25訓 移動F[1、: 溶媒A : G(3CN/TEAP
(5: 95 )溶媒B:CH3CN/rEAP(2:
3)(TEAPは濃リン酸でpH3に調整 した05%水性トリエチルアミン〕 グラジェント:40分間で9%Bから70%B、次いで
、70%Bで5分間保持 流速:1.0肩l/分 検出: 254 nm jコおけるUV化合物 保持時
間(分〕 A31568ファクターA 8.96 ノマンコマイシン 12.23 M43 A 24゜26 M43C29,58 アグルコーA31568A 36.97アグルコバンコ
マイシン 37.72 アグルコ−M43A 39.79
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 (1] 式(1): (1) 〔式中、R,R□およびに2は水素またはメチル、k
はcONH2、R4は水素またはβ−0−グルコシル、
nは工または2を意味する。たソし、(11(2)R,
R1およびに2かメチルの場合、R4は水素である。〕 で示される化合物またはその頃。 (2)nが1である第(11項記載の化合物。 、(3
]バンコマイシン、A31568A、A315友68B
、M43AおよびM43Dから選はれる化合物をトリフ
ルオロ酢酸と温度約−10〜約−20℃で約12〜約6
6時間、所望の化合物力S生成するまで反応させること
を特徴とするM43GまたハRカβ−〇−グルコシルで
ある第(1)項の式(1)で示される化合物の製法。 (4]温度が約−15℃で反応時間力i約16時間であ
る第(3)項記載の製法。 (5)バンコマイシン、^51568A、A31568
B、M43AおよびM43Dカ)ら選(まれるイし合物
をトリフルオロ酢酸と温度、fI20〜約20〜約70
〜約8時間、所望の化合物力j生成するまで反応させる
ことを特徴とするに4カタ水素である第(1)項の式(
1)で示される化合物の製法。 (6)温度が約50℃で反応時間シタ1〜2時間である
第(5)項記載の製法。 (71M 43 G、デスバンコサミンーバンコマイシ
ン、デスバンコサミンーA31568A、デスバンコサ
ミン−A51568BおヨヒデスバンコサミンーM 4
3 Dから選ばれる化合物をトリフルオロ酢酸と温度約
20〜約70℃で1〜7時間、所望の化合物が生成する
まで反応させることを特徴とするに4が水素である第(
1項の式fl)で示される化合物の製法。 (8)温度が約55〜65℃で反応時間が約1〜3時間
である第(7)項記載の製法。 (9]獣医学上または医学上の化学療法に使用される第
(1)項の式(1)で示される化合物またはその医薬上
許容される塩、 (1の第1項の式(1)で示される化合物またはその医
薬上許容される塩を活性成分とし、1種またはそれα上
の医薬上許容される担体または希釈剤を合してなること
を特徴とする医薬または獣医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/600,727 US4552701A (en) | 1984-04-16 | 1984-04-16 | Glycopeptide antibiotics and process of preparation |
US600727 | 1984-04-16 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS60231698A true JPS60231698A (ja) | 1985-11-18 |
Family
ID=24404824
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP60081201A Pending JPS60231698A (ja) | 1984-04-16 | 1985-04-15 | 新規グリコペプチド抗生物質およびその製法 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4552701A (ja) |
EP (1) | EP0159863A3 (ja) |
JP (1) | JPS60231698A (ja) |
CA (1) | CA1263999A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH02209893A (ja) * | 1988-10-19 | 1990-08-21 | Eli Lilly & Co | グリコペプチド抗生物質 |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4717714A (en) * | 1983-12-13 | 1988-01-05 | Eli Lilly And Company | A-51568B antibiotic |
US4946941A (en) * | 1986-01-24 | 1990-08-07 | Shionogi & Co., Ltd. | Novel glycopeptide antibiotics |
EP0273727A3 (en) * | 1986-12-30 | 1990-01-17 | Smithkline Beecham Corporation | Glycosylated glycopeptides |
US4845194A (en) * | 1987-02-27 | 1989-07-04 | Eli Lilly And Company | Glycopeptide recovery process |
US5071749A (en) * | 1987-04-16 | 1991-12-10 | Shionogi & Co., Ltd. | Glycopetide antibiotic pa-45052-b |
US4882313A (en) * | 1987-07-31 | 1989-11-21 | Smithkline Beckman Corporation | Carboxamide derivatives of glycopeptides |
WO1989007612A1 (en) * | 1988-02-10 | 1989-08-24 | Beecham Group Plc | Novel antibiotic compounds |
NZ236393A (en) * | 1989-12-13 | 1992-05-26 | Lilly Co Eli | N-alkylated glycopeptide derivatives prepared from antibiotics a82846 series and pa-42867-a; pharmaceutical compositions |
US5187082A (en) * | 1990-08-16 | 1993-02-16 | Eli Lilly And Company | Process for producing A83850 antibiotics |
ATE274524T1 (de) * | 1995-07-05 | 2004-09-15 | Aventis Bulk S P A | Reinigung von dalbeheptide-antibiotika mittels isoelektrofokussierung |
CN105585617A (zh) * | 2016-03-24 | 2016-05-18 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 去甲万古霉素衍生物及其制备纯化方法 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3067099A (en) * | 1955-09-16 | 1962-12-04 | Lilly Co Eli | Vancomycin and method for its preparation |
GB1587685A (en) * | 1977-03-09 | 1981-04-08 | Microbial Chem Res Found | Macrolactone derivatives and their production |
US4299953A (en) * | 1980-07-29 | 1981-11-10 | Eli Lilly And Company | Mycarosyltylactone |
-
1984
- 1984-04-16 US US06/600,727 patent/US4552701A/en not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-04-11 EP EP85302543A patent/EP0159863A3/en not_active Ceased
- 1985-04-15 CA CA000479108A patent/CA1263999A/en not_active Expired
- 1985-04-15 JP JP60081201A patent/JPS60231698A/ja active Pending
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH02209893A (ja) * | 1988-10-19 | 1990-08-21 | Eli Lilly & Co | グリコペプチド抗生物質 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA1263999A (en) | 1989-12-19 |
EP0159863A2 (en) | 1985-10-30 |
US4552701A (en) | 1985-11-12 |
EP0159863A3 (en) | 1986-10-22 |
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