KR870001282B1 - 글리코펩타이드 유도체의 제조방법 - Google Patents

글리코펩타이드 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

글리코펩타이드 유도체의 제조방법
본 발명은 항균제로 유용한 다음 일반식(Ⅰ)의 신규 글리코펩타이드 유도체 및 이의 약제학적으로 무독한 염의 제조방법에 관한 것이다 :
[반응식 I]
Figure kpo00001
상기 식에서
R 및 R1은 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고, R2및 R3는 각각 독립적으로 수소 또는 일반식 R6R7CH-의 그룹이며, R4가 수소이거나, R1과 R2및/또는 R3와 R4가 함께는 일반식
Figure kpo00002
의 그룹을 형성하고, R6및 R7은 각각 독립적으로 R5,R5-(C1내지 C5)-알킬 또는 R5-(C2내지 C5)알케닐이며, R5는 수소, (C1내지 C10)알킬, (C2내지 C10)알케닐, (C1내지 C4)알콕시, (C3내지 C10)사이클로알킬, (C5내지 C12)사이클로알케닐, 페닐, 나프틸, 인데닐, 테트라알리닐, 데카알리닐, 아다만틸, 환중에 3 내지 8개의 원자를 함유하는 모노사이클릭 헤테로사이클릭환계 또는 6 내지 11개의 원자를 함유하는 비사이클릭 헤테로사이클릭환계를 나타내고 단, 환계의 원자중 적어도 하나는 탄소이고, 또한 환계의 원자중 적어도 하나는 O, N 및 S중에서 선택된 헤테로원자이며, 여기에서 R5는 하이드록시, 니트로, (C1내지 C10)알콕시, (C1내지 C10)알킬, 페닐, (C1내지 C6)알킬티오, 니트릴, 할로, (C2내지 C4)아실아미노, 아미노 및 (C1내지 C4)디알킬아미노 그룹중에서 선택된 하나이상의 치환체에 의해 치환될 수 있고, n은 1 또는 2이며, 단, 1) R2및 R3중 적어도 하나는 수소가 아니어야 하고, 2) n이 2인 경우에 R은 수소이어야 하며, 3) R이 메틸이고 R3가 수소이면 R2는 메틸일 수 없으며, 4) R 및 R1이 둘다 메틸이면 R2는 수소 또는 메틸이고 n은 1이다.
신규의 개선된 항생물질이 끊임없이 요구되고 있으며, 특히 인체의 질병을 치료하기 위해 요구되고 있다. 효능의 증가, 항균역의 확대, 생체내효율의 증가 및 약제학적 성질의 개선(예, 보다나은 경구 흡수, 더 높은 혈중 또는 조직 농도, 더 길어진 생체내 반감기 및 더욱 유리한 배설률 또는 배설경로 및 대사율 또는 대사형식)이 항생물질의 개선에 필요한 몇가지 목표이다.
신규 항생물질의 연구에 있어서, 필요에 따라 공지의 항생물질을 구조적으로 변형시키는 시도가 이루어졌다. 그러나, 글리코펩타이드를 포함한 다수의 항생물질은 복잡한 구조를 가지고 있으므로 약간의 변화로는 제조하기가 힘들다. 또한, 이들 변화가 바람직한 활성에 미칠 효과를 예측하기 어렵다. 그러므로, 공지의 항생물질을 변형시키는 방법 및 이러한 방법에 의해 제조된 신규활성유도체는 계속적으로 대단히 중요해질 것이다.
본 발명에 따르는 화합물은 항생물질중 글리코펩타이드그룹에 속하는 신규한 화합물이다. 본 발명에 따르는 화합물은 공지의 글리코펩타이드 밴코마이신(참조 : 미합중국 특허 제3,067,099호), 항생물질 A 51568인자 A(참조 : 미합중국 특허 제4,495,179호) 및 A51568인자 B(참조 : 미합주국 특허 제4,558,008호), 항생물질 M43A(참조 : 미합중국 특허 제4,548,925호) 및 항생물질 M43D(참조 : 미합중국 특허 제4,547,488호)로부터 제조할 수 있다.
본 발명의 한 태양으로, 다음 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의염이 제공된다 ;
[반응식 I]
Figure kpo00003
상기 식에서, R은 수소 또는 메틸이고, R1은 수소이며, R2및 R3가 각각 독립적으로 수소, R5-(C1내지 C6)알킬 또는 R5-(C2내지 C6)알케닐이고, R4가 수소이거나, R1과 R2또는 R3와 R4가 함께는 R5-(C1내지 C6)알킬리데닐 또는 R5-(C2내지 C6)알케닐리데닐그룹을 형성하며, R5는 각 경우에 하나이상의 하이드록시, (C1내지 C6)-알콕시, (C1내지 C6)-알킬티오, 할로 또는 아미노그룹에 의해 치환될 수 있는, (C1내지 C10)-알킬, (C2내지 C10)-알케닐, (C3내지 C10)-사이클로알킬, (C5내지 C12)-사이클로알케닐, 페닐, 나프틸, 인데닐, 테트라알리닐, 데카알리닐, 아다만틸, 환중에 3 내지 8개의 원자를 함유하는 모노사이클릭 헤테로사이클릭환계 또는 6 내지 11개의 원자를 함유하는 비사이클릭 헤테로사이클릭환계를 나타내고 단, 여기에서 환계의 원자중 적어도 하나는 탄소원자이고 또한 환계의 원자중 적어도 하나는 O, N 및 S중에서 선택된 헤테로원자이며, n은 1 또는 2이고, 단, 1) R2및 R3중의 적어도 하나는 수소가 아니어야 하며, 2) n이 2이면 R은 수소이어야 한다. R2가 일반식 R6R7CH-의 그룹이고 R3가 수소인 화합물이 특히 바람직하다.
본 발명은 또한 다음 일반식(Ⅱ)의 신규글리코펩타이드유도체 및 이의 염도 제공한다 :
[반응식 II]
Figure kpo00004
상기식에서, R2a는 수소 또는 메틸이고, R3a는 R5-(C1내지 C6)-알킬 또는 R5-(C2내지 C6)-알케닐이며, R4a가 수소이거나, R3a와 R4a가 함께는 R5-(C1내지 C6)-알킬리데닐 또는 R5-(C2내지 C6)-알케닐리데닐그룹을 형성하고, R5는 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명에 따르는 화합물은 다음 일반식(Ⅲ)의 밴코마이신, 항생물질 A51568인자 A, A51568인자 B, M43A 또는 M43D를 일반식(Ⅳ)의 케톤 또는 알데히드와 반응시켜 본 발명의 알킬리덴 또는 알케닐리덴유도체를 생성한 후, 임의로 계속해서 환원시켜 알킬 또는 알케닐유도체를 생성시킴으로써 제조할 수 있다 :
[반응식 III]
Figure kpo00005
상기식에서, Rb,R1b및 R2b는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고, n은 1 또는 2이며, R6및 R7는 상기에서 정의한 의미와 같다.
일반식(Ⅳ)화합물과의 반응은 바람직하게는 디메틸포름아미드와 같은 극성비양자성 용매를 이용하여 25 내지 100℃, 바람직하게는 25 내지 70℃에서 수행한다. 이렇게 하여 생성된 쉬프염기(Schiff's base)는 금속보로하이드라이드(예, 나트륨시아노보로하이드라이드)와 같은 화학적 환원제를 사용하여 환원시킬 수 있다. 여기에서도 또한 디메틸포름아미드와 같은 비양자성용매가 바람직하며, 환원반응은 25 내지 100℃, 바람직하게는 약 70℃의 온도범위에서 이루어질 수 있다.
상기 일반식들에서 당(sugar)그룹은 벤코마이신에서와 동일한 배위, 즉 α-0-밴코사미닐-β-O-글루코실을 갖는다. R6및 R7그룹은 각각 탄소원자 1 내지 15개를 함유할 수 있으며, 바람직하게는 R6와 R7에서 탄소원자 합이 15를 넘지 않는다. R1과 R2또는 R3와 R4가 함께는 R5-(C1내지 C6)-알킬리데닐 또는 R5-(C2내지 C6)-알케닐리데닐그룹을 형성하는 화합물은 쉬프염기로 알려져 있다.
용어 “(C1내지 C5)-알킬”, “(C1내지 C6)-알킬”및 “(C1내지 C10)-알킬”은 지정한 수의 탄소원자를 함유하는 포화, 직쇄-또는 측쇄-알킬그룹을 말한다. 용어 “(C2내지 C5)-알케닐”, “(C2내지 C6)-알케닐”및 “(C2내지 C10)-알케닐”은 지정한 수의 탄소원자를 함유하는 불포화, 직쇄 또는 측쇄알케닐그룹을 말한다. R2또는 R3가 R5-(C1내지 C6)-알킬 또는 R5-(C2내지 C6)-알케닐인화합물(본 명세서에서는 “환원된 쉬프염기”라 칭한다)은 R1과 R2또는 R3와 R4가 R5-(C1내지 C6)-알킬리데닐 또는 R5-(C2내지 C6)-알케닐리데닐그룹인 상응하는 화합물을 환원시켜 제조한다.
메톡시, 에톡시 및 3급-부톡시는 대표적인 (C1내지 C6)-알콕시그룹이다. 메틸티오, n-프로필티오 및 이소펜틸티오는 대표적인 (C1내지 C6)-알킬티오그룹이다. 할로치환체는 클로로, 브로모, 플루오로 및 요도로 이루어진 그룹중에서 선택된다. 사이클로프로필, 사이클로헵틸 및 사이클로헥사디에닐은 (C3내지 C10)-사이클로알킬 및 (C5내지 C12)-사이클로알케닐그룹의 예이다.
일반식(Ⅰ)화합물은 항생물질밴코마이신, A51568A 및 A51568B로부터 제조할 수 있다. 일반식(Ⅱ)의 화합물은 항생물질 M43A 및 M43D로부터 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물은 쯔비터이온으로 나타난다. 그러나 본 분야에서 쯔비터이온은 각기 반응하여 여러가지 염을 형성할 수 있는 카복실그룹, 하나 또는 2개의 아미노그룹 및 3개의 페놀성그룹을 갖는 것으로 인지될 것이다. 그러한 화합물의 형태 모두가 본 발명에 포함된다. 이염은, 예를들어 항생물질의 분리 및 정제에 유용하다. 또한, 이염들은 물에 대한 개선된 용해도를 갖는다. 이 염들은 염을 제조하는 표준방법을 사용하여 제조한다. 예를들면, 쯔비터이온을 적절한 산으로 중화시켜 산부가염을 생성시킬 수 있다.
산부가염이 특히 유용하다. 대표적인 적절한 염으로는 예를들어 황산, 염산, 인산, 아세트산, 숙신산, 시트르산, 락트산, 말레산，푸마르산, 콜산, 파모산, 무크산, D-글루탐산, d-캄포르산, 글루타르산, 글리콜산, 프탈산, 타타르산, 포름산, 라우르산, 스테아르산, 살리실산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 소르브산, 피크르산, 벤조산, 신남산 등과 같은 유기 및 무기산과의 표준반응에 의해 형성된 염이 있다.
약제학적으로 무독한 산부가염은 본 발명에 특히 바람직한 염의 그룹이다. 본 발명은 글리코펩타이드 항생물질 벤코마이신, A51568A, A51568B, M43A 및 M43D로부터 본 발명의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법을 설명하는데 있어서 편의상 다음의 아그룹을 정의한다 :
[표]
Figure kpo00006
한 관점에 있어서, 본 발명은 밴코마이신, A51568A 또는 A51568B를 바람직하게는 극성비양자성용매중에서 일반식(Ia)의 화합물이 생성될때까지 상응하는 일반식(Ⅳ)의 알데히드 또는 케톤과 반응시키는 일반식(Ia)화합물의 제조방법을 제공한다. 이러한 방법에 바람직한 온도범위는 약 25° 내지 약 70℃이며 바람직한 시간은 약 3 내지 약 18시간이다.
제2의 관점으로는, 본 발명은 상응하는 일반식(Ia)의 화합물을 환원제와 반응시켜 일반식(Ia)의 화합물에서 R6R7C=N-이중 결합을 환원시키는 일반식(Ib)화합물의 제조방법을 제공한다. 이러한 반응에 바람직한 환원제는 나트륨시아노보로하이드라이드와 같은 보로하이드라이드이다.
또 다른 관점으로, 본 발명은 M43A 또는 M43D를 극성비양자성용매중에서 일반식(Ⅱa)화합물이 생성될때까지 상응하는 일반식(Ⅳ)의 알데히드 또는 케톤과 반응시키는 일반식(Ⅱa)화합물의 제조방법을 제공한다. 이 방법에 있어서 바람직한 온도범위는 약 25° 내지 약 70℃이고, 바람직한 시간은 약 2 내지 약 18시간이다.
또한, 본 발명은 상응하는 일반식(Ⅱa)의 화합물을 환원제와 반응시켜 일반식(Ⅱa)화합물에서 R6R7C=N-이중결합을 환원시키는 일반식(Ⅱb)화합물의 제조방법을 제공한다. 이 방법에 있어서 환원제로는 나트륨시아노보로하이드라이드와 같은 보로하이드라이드를 사용하는 것이 바람직하다.
R2,R3, 또는 R3a그룹이 -C=C-그룹을 함유하는 일반식(Ⅰb) 및 일반식(Ⅱb)의 화합물을 제조하는 경우에 사용된 환원제는 선택적으로 R6R7C=N-그룹만을 환원시키는 것이어야 한다. 나트륨보로하이드라이드는 그러한 선택성 환원제의 한 예이다. 본 발명의 화합물은 항균제로 유용하다. 이러한 목적을 위해서는 일반식(Ⅰb) 및 (Ⅱb)의 화합물이 바람직하다. R2가 수소이고, R3가 R5-(C1내지 C6)-알킬 또는 R5-(C2내지 C6)-알케닐그룹인 일반식(Ⅰb)의 화합물이 특히 유용하다. 이러한 그룹내에서, R3부위에 탄소원자 8 내지 12개가 함유되어 있는 화합물이 특히 유리하다. R이 메틸이고, R2가 수소이며 R3가 R5-(C1내지 C6)-알킬 또는 R5-(C2내지 C6)-알케닐그룹인 일반식(Ⅰb)의 화합물은 출발물질인 밴코마이신이 시판제품이기 때문에 더욱 용이하고 경제적으로 제조된다.
또다른 유용한 일반식(Ⅰb)화합물의 그룹은 R3가 수소이고, R2가 R5-(C1내지 C6)-알킬 또는 R5-(C2내지 C6)-알케닐그룹인 화합물이다. 이러한 그룹내에서 바람직한 화합물은 R2부위에 탄소원자 5 내지 14개가 함유되어 있는 화합물이다. 이 그룹내에서 경제적으로 바람직한 화합물은 R이 메틸인화합물(밴코마이신으로부터 제조된 화합물)이다. 또한, 일반식(Ⅰb)화합물의 그룹은 R2및 R3가 모두 R5-(C1내지 C6)-알킬 또는 R5-(C2내지 C6)-알케닐그룹인 화합물이다. 이 아그룹중 가장 바람직한 화합물은 R이 메틸인화합물이다. 본 발명에 따르는 화합물의 예는 표 1 내지 Ⅳ에 기재하였다.
[표 Ia]
Figure kpo00007
[표 Ib]
Figure kpo00008
[표 Ic]
Figure kpo00009
a 이들 화합물에서, n=1이고 R4=H
[표 II]
표 　II　：　일반식（Ｉａ）화합물ａ의　예　Ｒ１－Ｒ２＝알킬리데닐　또는　알케닐리데닐
Figure kpo00010
a 이들 화합물에서, n=1이고 R3및 R5=H
[표 III]
표　III　：　Ｒ１－Ｒ２　및　Ｒ３－Ｒ４가　알킬리데닐　또는　알케닐리데닐인일반식（Ｉａ）의　화합물
Figure kpo00011
a 이들 화합물에서, n=1
[표 IVa]
표　IV　：　Ｒ３　및　Ｒ４가　알킬리데닐　또는　알케닐리데닐인일반식（Ｉａ）의　화합물ａ
Figure kpo00012
[표 IVb]
Figure kpo00013
a 이들 화합물에서, n=1이고 R=H
본 발명에 따르는 일반식(Ⅱ)화합물의 예는 표 Ⅴ 및 Ⅵ에 기재하였다.
[표 V]
표 V　：　일반식（IIｂ）화합물의　예
Figure kpo00014
[표 VI]
표 VI : 일반식(IIa)화합물의 예
Figure kpo00015
일반식(Ⅰ)의 화합물은 광범위한 병원균, 특히 그람-양성균의 성장을 억제한다. 표준 한천-희석분석법으로 측정한 바와 같이, 화합물이 특정유기체를 억제하는 최소억제농도(MIC)를 표 Ⅶ에 요약하였다 :
[표 VIIa]
표 VII : 일반식(I) 및 (II)화합물의 시험관내 활성도
Figure kpo00016
[표 VIIb]
Figure kpo00017
Figure kpo00018
[표 VIIc]
Figure kpo00019
[표 VIIc]
Figure kpo00020
[표 VIId]
Figure kpo00021
a 표 I 내지 V에서의 화합물번호
본 발명의 화합물은 또한 생체내에서 실험적인 세균성 감염에 대한 항균활성도 보여준다. 마우스에게 시험화합물 투여량을 2가지로 투여하여 실험적으로 감염시키고 관찰된 활성을 ED50치〔시험동물의 50%를 보호하는 유효량(mg/kg) : 참조 : Warren Wick, et al., J. Bacteriol. 81, 233-235(1961)〕로 측정한다. 관찰된 ED50치는 표 Ⅷ에 제시하였다.
[표 VIII]
표 VIII : 일반식(I)의 화합물a에 대한 ED50치 ED50(mg/kg/2)
Figure kpo00022
a 피하투여
b 표 1에서의 화합물번호
일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 약제학적으로 무독함 염의 약학적 제제도 또한 본 발명의 일부를 이룬다. 따라서, 일반식(Ⅰ)의 화합물은, 바람직하게는 약제학적으로 무독한 염으로서 세균성감염을 치료하거나 예방하기 위한 경구 또는 비경구 투여용제제로 제형화할 수 있다. 예를들어, 본 발명의 화합물은 통상적인 약학적 담체 및 부형제와 혼합하여 정제, 캅셀제, 엘릭서제, 현탁제, 시럽제, 웨이퍼(wafer) 등의 형태로 사용할 수 있다. 일반식(Ⅰ)의 화합물을 함유하는 조성물은 활성화합물 약 0.1 내지 약 90%중량, 더 일반적으로는 약 10 내지 약 30중량%를 함유한다. 이 조성물은 통상의 담체 및 부형제, 예를들면 옥수수 전분 또는 젤라틴, 락토즈, 슈크로즈, 미세결정성 셀룰로즈, 카올린, 만니톨, 인산이칼슘, 염화나트륨 및 알긴산을 함유할 수 있다. 본 발명에 따르는 제제에 통상적으로 사용된 봉해제로는 크로스카멜로즈나트륨, 미세결정성셀룰로즈, 옥수수전분, 나트륨전분 글리콜레이트 및 알긴산이 포함된다. 식용결합제로는 아카시아, 메틸셀룰로즈, 나트륨카복시메틸셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈(포비돈), 하이드록시프로필 1메틸셀룰로즈, 슈크로즈, 전분 및 에틸셀룰로즈가 있다. 사용 가능한 윤활제로는 마그네슘 스테아레이트 또는 기타 금속성스테아레이트, 스테아르산, 실리콘유체, 탈크, 왁스, 오일 및 교질성실리카가 있다. 페퍼민트향, 동록유(oil of wintergreen)향, 체리향 등과 같은 방향제도 또한 사용될 수 있다. 외관상으로 더 미적인 용량형으로 제조하거나 제품을 분별할 수 있도록 착색제를 가하는 것이 바람직하다.
정맥투여(Ⅳ)용의 경우에는, 수용성형태의 항생물질을 통상적으로 사용된 정맥투여용 액체중의 하나에 용해시켜 주사함으로써 투여할 수 있다. 그러한 액체로는 예를들어 생리적 식염수, 링거액 또는 5% 덱스트로즈용액을 사용할 수 있다.
근육내투여용 제제의 경우에는, 화합물의 적절한 가용성염형태, 예를들면 염산염의 멸균제제를 주사용수, 생리적 식염수 또는 5% 포도당 용액과 같은 약학적 희석제중에 용해시켜 투여할 수 있다. 화합물의 적절한 불용성형태는 수성기제 또는 약학적으로 무독한 오일기제, 예를들면 에틸올리에이트와 같은 장쇄지방산의 에스테르중의 현탁제로 제조하여 투여할 수 있다.
경구투여의 경우에는 탈이온수 또는 증류수와 같은 희석제중에서 제형화한, 항생물질의 적절한 염형태, 예를들면 염산염의 멸균제제가 특히 유용하다.
또한, 항생물질의 단위용량형은 적절한 희석제중의 항생물질 또는 바람직하게는 이의 염의용액이 들어 있는 멸균 밀봉한 앰플일 수 있다. 단위용량중의 항생물질의 농도는 예를들어 항생물질의 특정형태, 이의 용해도 및 의사가 요구하는 투여량에 따라 약 1% 내지 약 5%로 변화시킬 수 있다.
또다른 관점으로, 본 발명은 동물에서 세균형 질환, 특히 그람-양성균에 의한 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 동물은 미생물에 의해 영향받기 쉽거나 감염되기 쉽다. 이 치료방법은 동물에게 치료목적에 유효한 양의 일반식(Ⅰ)화합물 또는 그의 약제학적으로 무독한 염을 투여하는 방법이다. 일반적으로, 일반식(Ⅰ)화합물의 유효량은 약 0.5 내지 약 100mg/kg의 양이다. 바람직한 투여량은 활성화합물 약 10 내지 약 60mg/kg이다. 성인의 대표적인 1일 투여량은 약 250mg 내지 약 1.0g이다.
본 발명의 실시에 있어서, 항생물질은 1일에 1회 투여하거나 수회에 나누어 투여할 수 있다. 이 치료처방은 기간을 연장하여, 예를들어 수일동안이나 2 내지 3주에 걸쳐 투여를 필요로 할 수 있다. 투여량 또는 투여된 총량은 감염의 성질 및 중증도, 환자의 연령 및 일반적인 건강상태, 환자의 항생물질에 대한 내성 및 감염균(들)과 같은 인자에 따라 좌우된다.
치료방법을 실시하는 편리한 방법은 항생물질을 Ⅳ주입에 의해 투여하는 것이다. 이러한 방법에 있어서 항생물질의 적절한 용성염의 멸균제제를 생리학적 액체, 예를들면 5% 덱스트로즈 용액에 혼입시키고 생성된 용액을 서서히 Ⅳ에 주입한다. 또한, Ⅳ주입의 수송법(piggy-back method)도 사용할 수 있다.
다른 태양으로, 본 발명은 가금류, 돼지, 양 및 소에 있어서 사료-이용효율을 증가시키는 방법, 식용우의 성장속도를 촉진시키는 방법 및 젖분비반추동물에 있어서 우유생산을 증진시키는 방법에 관한 것이다. 사료-이용효율을 증가시키고 성장을 촉진시키기 위해서 일반식(Ⅰ)의 화합물을 사료 총톤당 약 2 내지 약 200g의 양으로 가한 적절한 사료의 형태로 경구투여한다. 식용우의 경우에 예를들면 1일 두당 약 12 내지 300mg의 양이 적절하다. 젖분비 반추동물의 우유생산을 증진시키기 위해서는 체중 kg당 약 0.04 내지 약 16mg/kg의 1일 용량(또는 약 25 내지 약 5000mg/반추동물/일)을 경구투여한다.
다음의 실시예로 본 발명을 설명하고자 한다. 설명을 간단히 하고자, 벤코사민에 존재하는 질소는 “Nvan”으로 표시하고, 류신그룹에서의 질소는 “Nleu”로 표시하였다. 반응이 완결된 후에는 CH3CN 및 0.5% 트리에틸아민(pH3)완충액의 구배용매계로 용출시키고 254nm에서 UV로 검출시키면서 본 다팩(water's Bondapak) C18칼럼상에서 분석용 고성능액체크로마토그래피(HPLC)한다.
(실시예 1 내지 2)
Nvan-(n-데실리데닐)밴코마이신(화합물 100) 및 Nvan-(n-데실)벤코마이신(화합물 2)의 제조
밴코마이신유리염기(5g, 3.58밀리몰)를 디메틸포름아미드(DMF, 75㎖)에 용해시키고 n-데실알데히드(0.7㎖, 3.72밀리몰)를 가한다. 반응혼합물을 70℃, 유욕에서 2시간동안 교반시켜 Nvan-(n-데실리데닐)밴코마이신(화합물 100)을 수득한다. 화합물 100을 함유하는 용액에 나트륨 시아노보로하이드라이드(275mg, 4.4밀리몰)를 가한다. 반응혼합물을 유욕에서 2시간 더 교반한 다음 실온으로 냉각시켜 비르티스자아 (virtisjar)로 옮긴다. 농후한 페이스트가 생성될때까지 셀라이트를 가한다. 페이스트를 진공하에서 밤새 증발시킨다. 수득된 분말상잔사를 메탄올과 함께 교반시키고 3회 여과한다. 메탄올여액을 합하여 진공하에 증발건고시킨다. 수득된 잔사는 디에틸에테르로 연마한다. 불용성잔사를 메탄올에 용해시켜 여과하고 여액은 진공하에 증발건고시킨다.
수득된 생성물을 용출제로서 아세토니트릴-수구배계를 사용하고 280nm의 UV로 검출하면서 워터사의 프레프 팩(water's Prep pak)/500 칼럼상에서 반전상-고성능액체크로마토그래피(HPLC)로 정제하여Nvan-(n-데실)밴코마이신(화합물 2) 79 3.5mg을 수득한다. 생성물을 고속-원자-충격질량분광법(fast-atom-bombardm -ent mass spectrometry, FABMS)으로 동정한다.
(실시예 3 내지 30)
실시예 1 내지 2에 기술된 방법(적절한 알데히드를 출발물질로 사용)을 사용하여 모노-Nvan-, 모노-N-leu-및 디-Nvan, Nleu유도체를 수득한다. 일반적으로, 첨가할 그룹이 더 작을수록 조생성물은 더욱 복잡해지고 분리하기가 더욱 힘들어진다. 일반적으로, 주생성물은 Nvan유도체이다. 그러나 A51568A를 출발항생물질로 사용하는 경우에는 주생성물이 Nleu유도체이다. 또한 생성물은 고속-원자-충격-질량분광법으로 동정한다. 환원된 알킬생성물의 모든 경우에는 중간물질인 쉬프염기가 분리(ni)되는 것이 아니라 분자이온이 주어진다. 따라서 다음 화합물을 제조할 수 있다 :
[표 a]
Figure kpo00023
[표 b]
Figure kpo00024
[표 c]
Figure kpo00025
유사하게 다음의 환원인 화합물을 제조한다. 또한, 쉬프염기중간물질을 분리하지 않는다.
Nvan-(사이클로헥실메틸)밴코마이신, M+=1543
Nleu-(사이클로헥실메틸)밴코마이신, M+=1543
Nvan,Nleu-디(사이클로헥실메틸)밴코마이신, M+=1639
Nvan-(p-디에틸아미노벤질)밴코마이신, M++1=1609
Nvan-(p-이소프로필벤질)밴코마이신, M+=1579
Nvan-(벤질)밴코마이신, M+=1538
Nvan-(p-브로모벤질)밴코마이신, M+=1617
Nvan-(p-부틸벤질)밴코마이신, M++1=1594
Nvan,Nleu-(p-부틸벤질)밴코마이신, M++1=1740
Nvan,Nleu-(p-부톡시벤질)밴코마이신, M+=1771
Nvan-(p-부톡시벤질)밴코마이신, M+=1609
Nvan-(4-펜틸벤질)밴코마이신, M++1=1608
Nvan-(4-펜틸옥시벤질)밴코마이신, M++1=1624
Nvan-(피롤-2-일메틸)밴코마이신, M++1=1526
Nvan-(피리딘-2-일메틸)밴코마이신, M+=1538
Nvan-(푸란-2-일메틸)밴코마이신, (스펙트럼 불량)
Nvan,Nleu-(p-이소프로필벤질)밴코마이신, M+=1711
Nvan-(p-메틸티오벤질)밴코마이신, M+=1583
Nvan,Nleu-(p-메틸티오벤질)밴코마이신, M+=1583
Nvan-(p-옥틸벤질)밴코마이신, M++1=1650
Nvan-(p-옥틸옥시벤질)밴코마이신, M++1=1665
Nvan-(p-메톡시벤질)밴코마이신, M++1=1568
Nvan-(6-니트로-3,4-디메톡시벤질)밴코마이신, M++1=1642
Nleu-(6-니트로-3,4-디메톡시벤질)밴코마이신, M++1=1642
Nleu-(p-메톡시벤질)밴코마이신(65%순도), M++1=1568
Nvan,Nleu-(p-메톡시벤질)밴코마이신, M++1=1668
Nvan-(n-브로모벤질)밴코마이신, M+=1617
Nvan-(o-브모로벤질)밴코마이신, M+=1617
Nvan-(p-클로로벤질)밴코마이신, M+=1572
Nvan-(2,6-디클로로벤질)밴코마이신, M+=1606
Nvan-(p-아세트아미도벤질)밴코마이신, M+=1595
Nvan-(p-하이드록시벤질)밴코마이신, M+=1553
Nleu-(p-하이드록시벤질)밴코마이신, M+=1553
Nvan,Nleu-(p-하이드록시벤질)밴코마이신, M+=1659
Nvan-(p-디메틸아미노벤질)밴코마이신, M++1=1581
Nvan-(p-시아노벤질)밴코마이신, M++1=1563

Claims (5)

  1. 다음 일반식(Ⅲ)의 화합물을 일반식(Ⅳ)의 케톤 또는 알데히드와 반응시켜 알킬리덴 또는 알케닐리덴 유도체를 생성시킨 다음, 임의로 계속해서 환원시켜 알킬 또는 알케닐유도체를 수득함을 특징으로 하여, 다음 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 무독한 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00026
    Figure kpo00027
    Figure kpo00028
    상기 식에서, R 및 R1은 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고, R2및 R3가 각각 독립적으로 수소 또는 일반식 R6R7CH-의 그룹이며, R4가 수소이거나, R1과 R2및/또는 R3와 R4가 함께는 일반식
    Figure kpo00029
    의 그룹을 형성하고, R6및 R7은 각각 독립적으로 R5,R5-(C1내지 C5)-알킬 또는 R5-(C2내지 C5)-알케닐이며, R5는 수소, (C1내지 C10)-알킬, (C2내지 C10)-알케닐, (C1내지 C4)-알콕시, (C3내지 C10)-사이클로알킬, (C5내지 C12)-사이클로알케닐, 페닐, 나프틸, 인데닐, 테트라알리닐, 데카알리닐, 아다만틸, 환중에 3 내지 8개의 원자를 함유하는 모노사이클릭헤테로 사이클릭환계 또는 6 내지 11개의 원자를 함유하는 비사이클릭헤테로 사이클릭환계를 나타내고 단, 환계의 원자중 적어도 하나는 탄소이고, 또한 환계의 원자중 적어도 하나는 O, N 및 S중에서 선택된 헤테로원자이며, 여기에서 R5는 하이드록시, 니트로, (C1내지 C10)-알콕시, (C1내지 C10)-알킬, 페닐, (C1내지 C6)-알킬티오, 니트릴, 할로, (C2내지 C4)아실아미노, 아미노 및 (C1내지 C4)디알킬아미노그룹중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있고, Rb, R1b및 R2b는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, n은 1 또는 2이며, 단, 1) R2및 R3중 적어도 하나는 수소가 아니어야 하며, 2) n이 2인 경우에 R은 수소이어야 하고, 3) R이 메틸이고 R3가 수소이면 R2는 메틸일 수 없으며, 4) R 및 R1이 둘 다 메틸이면 R2는 수소 또는 메틸이고 n은 1이다.
  2. 제1항에 있어서, R이 수소)또는 메틸이고, R1이 수소이며, R2및 R3가 각각 독립적으로 수소, R5-(C1내지 C6)-알킬 또는 R5-(C2내지 C6)알케닐이고, R4가 수소이거나, R1과 R2또는 R3와 R4가 함께는 R5-(C1내지 C6)-알킬리데닐 또는 R5-(C2내지 C6)-알케닐리데닐그룹을 형성하며, R5는 각 경우에 하이드록시, (C1내지 C6)-알콕시, (C1내지 C6)-알킬티오, 할로 및 아미노그룹중에서 선택된 하나이상의 치환체에 의해 치환될 수 있는, (C1내지 C10)-알킬, (C2내지 C10)-알케닐, (C3내지 C10)-사이클로알킬, (C5내지 C12)-사이클로알케닐, 페닐, 나프틸, 인데닐, 테트라알리닐, 데카알리닐, 아다만틸, 3 내지 8개의 환원자로 이루어진 모노사이클릭헤테로 사이클릭환계 또는 6 내지 11개의 원자로 이루어진 비사이클릭헤테로 사이클릭환계이고 단, 여기에서 환계의 원자중 적어도 하나는 탄소원자이고 또한 환계의 원자중 적어도 하나는 O, N 및 S중에서 선택된 헤테로원자이며, n은 1 또는 2이고 단, 여기에서 R2및 R3중의 적어도 하나는 수소가 아니어야 하고, n이 2이면 R은 수소이어야 하는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물 및 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00030
    상기식에서, R2a는 수소 또는 메틸이고, R3a는 R5-(C1내지 C6)-알킬 또는 R5-(C2내지 C6)-알케닐이며, R4a가 수소이거나, R3a와 R4a가 함께는 R5-(C1내지 C6)-알킬리데닐 또는 R5-(C2내지 C6)알케닐리데닐그룹을 형성하고, R5는 제1항에서 정의한 의미와 같다.
  4. 제1항 또는 2항에 있어서, R2가 일반식 R6R7CH-의 그룹이고 R3가 수소인 방법.
  5. 제1항에 있어서, Nvan-(벤질)밴코마이신, Nvan-(p-부틸벤질)-밴코마이신, Nvan-(p-부틸옥시벤질)-밴코마이신, Nvan-(n-데실)밴코마이신, Nvan-(p-옥틸벤질)밴코마이신 또는 Nvan-(p-옥틸옥시벤질)-밴코마이신을 제조하는 방법.
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8701872D0 (en) * 1987-01-28 1987-03-04 Lepetit Spa N15-alkyl & n15,n15-dialkyl derivatives
US5071749A (en) * 1987-04-16 1991-12-10 Shionogi & Co., Ltd. Glycopetide antibiotic pa-45052-b
GB8711066D0 (en) * 1987-05-11 1987-06-17 Lepetit Spa Teicoplanin derivatives
GB8817053D0 (en) * 1988-07-18 1988-08-24 Lepetit Spa Process for preparing n15 n15-dialkyl derivatives of teicoplanin compounds
US5840684A (en) * 1994-01-28 1998-11-24 Eli Lilly And Company Glycopeptide antibiotic derivatives
RU2145609C1 (ru) * 1994-01-28 2000-02-20 Эли Лилли Энд Компани Производные гликопептида или их соли, способ получения, фармацевтическая композиция
PT836619E (pt) * 1995-07-05 2004-11-30 Aventis Bulk S P A Purificacao de antibioticos dalba-heptidicos por focagem isoelectrica
ATE402951T1 (de) 2000-05-02 2008-08-15 Theravance Inc Verfahren zur reduktiven alkylierung von glykopeptiden
TWI312785B (en) 2001-08-24 2009-08-01 Theravance Inc Process for preparing vancomycin derivatives
TWI275594B (en) 2001-08-24 2007-03-11 Theravance Inc Process for preparing vancomycin phosphonate derivatives
MX2007006319A (es) * 2004-11-29 2007-07-25 Univ Nagoya Nat Univ Corp Derivados de monomeros de glicopeptico antibioticos.
TW200808818A (en) 2006-05-26 2008-02-16 Shionogi & Co Glycopeptide antibiotic derivatives
BRPI0821947A2 (pt) 2007-12-26 2015-09-22 Shionogi & Co derivados de antibiótico de glicopetídeo glicosilatado
EP3166961B1 (en) * 2014-07-10 2023-06-07 The Scripps Research Institute N- (hydrophobe-substituted) vancosaminyl [psi[c(=nh) nh] tpg4] vancomycin and [psi[ch2nh]tpg4] vancomycin
CN105985412A (zh) * 2015-02-28 2016-10-05 爱斯医药科技(南京)有限公司 万古霉素衍生物、制备方法及其应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4462942A (en) * 1982-07-30 1984-07-31 Eli Lilly And Company A47934 Antibiotic and process for production thereof
PT77810A (en) * 1982-12-20 1984-01-01 Lilly Co Eli Process for preparing antibiotic a51568 factors a and b
EP0159180B1 (en) * 1984-04-16 1989-08-09 Eli Lilly And Company Improvements in and relating to antibiotics m43a, m43b, m43c and m43d

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AU5659886A (en) 1986-10-30
IL78597A0 (en) 1986-08-31
SU1586521A3 (ru) 1990-08-15

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