HU204854B - Process for producing new glycopeptides with antibacterial effect - Google Patents

Process for producing new glycopeptides with antibacterial effect Download PDF

Info

Publication number
HU204854B
HU204854B HU861707A HU170786A HU204854B HU 204854 B HU204854 B HU 204854B HU 861707 A HU861707 A HU 861707A HU 170786 A HU170786 A HU 170786A HU 204854 B HU204854 B HU 204854B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
vancomycin
alkyl
hydrogen
formula
methyl
Prior art date
Application number
HU861707A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT40683A (en
Inventor
Ramakrishnan Nagarajan
Amelia Apolinaria Schabel
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of HUT40683A publication Critical patent/HUT40683A/hu
Publication of HU204854B publication Critical patent/HU204854B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K9/006—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure
    • C07K9/008—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure directly attached to a hetero atom of the saccharide radical, e.g. actaplanin, avoparcin, ristomycin, vancomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09K—MATERIALS FOR MISCELLANEOUS APPLICATIONS, NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE
    • C09K9/00—Tenebrescent materials, i.e. materials for which the range of wavelengths for energy absorption is changed as a result of excitation by some form of energy

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új, baktériumellenes hatású glikopeptidek és sóik előállítására.
Új, az ismerteknél jobb antibiotikumokra állandóan szükség van, különösen a humán gyógyászatban. Az ismerteknél jobb antibiotikumok előállításának célja például a jobb hatékonyság, szélesebb baktériumellenes hatásspektrum, nagyobb in vivő hatásosság és jobb gyógyászati sajátosságok (úgymint jobb orális felszívódás, nagyobb koncentráció a vérben vagy a szövetekben, hosszabb in vivő felezési idő, jobb kiválasztási arány vagy kiválasztási út és a metabolizálódás kedvezőbb aránya vagy módja) elérése lehet.
Az új antibiotikumok kutatása során megkísérlik az ismert antibiotikumok szerkezetét módosítani, amenynyiben ez lehetséges. Számos antibiotikum - így a glikopeptidek is - azonban olyan bonyolult szerkezetű, hogy még kis változtatásokat is csak nehezen lehet rajtuk végezni. Ezenkívül nehéz megjósolni, hogy ezek a változtatások hogyan befolyásolják a kívánt hatást Az ismert antibiotikumok módosítására alkalmas eljárások és az ezekkel az eljárásokkal előállított származékok ezért továbbra is igen fontosak.
A találmány szerinti vegyüíetek új, glikopeptid típusú antibiotikumok. Az új vegyüíetek a kővetkező ismert glikopeptidekból állíthatók elő: vankomicin (ismerteti például a 3 067 099 számú USA-beli szabadalmi leírás), az A51568 faktor A jelűantibiotikum (ismerteti a 4 495179 számú USA-beli szabadalmi leírás), az A51568 faktor B jelű antibiotikum (ismerteti a 4 558 008 számú USA-beli szabadalmi leírás), az M43 A jelű antibiotikum (ismerteti a 4 548 925 számú USA-beli szabadalmi leírás) és az M43D jelű antibiotikum (ismerteti a 4 547 488 számú USA-beli szabadalmi leírás).
A találmány szerinti vegyüíetek az (I) általános képlettel jellemezhetők - a képletben R°ésRi jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport,
R2ésR3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos)alkil-, 1—4 szénato- ‘ mos alkil-tio-(l-4 szénatomos)alkil-, hidroxi-(3-7 szénatomos)alkil-, 5-7 szénatomos cikloalkil-, 5-7 szénatomos cikloalkil-(l-4 szénatomos)alkil- vagy fenil-(l-4 szénatomos)alkil-csoport, melynek benzolgyűrűje z adott esetben egy hidroxi-, ciano-, di(l-4 szénatomos)alkil-amino-, 2-5 szénatomos alkanoil-amino-, 1-10 szénatomos alkil-, 110 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos alkil-tio-csoporítal, egy vagy két halogén- 5 atommal vagy két 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal és egy nitrocsoporttal szubsztituált; vagy piirolil-(l-4 szénatomos)alkil-, piridil-(í-4 szénatomos)alkil- vagy furil-(l-4 szénatomos)alkil-csoport, 5
R< jelentése hidrogénatom, és n értéke 1, és a cukorcsoportok konfigurációja megegyezik a vankomicin cukorcsoportjainak konfigurációjával, azzal a kikötéssel, hogy 6l
a) R2 és R3 közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű, és
b) ha R jelentése metilcsoport és R3 jelentése hidrogénatom, akkor R2 metilcsoporttól el5 térő jelentésű, és
c) ha R és Ri egyaránt metilcsoportot jelent, akkor R2 hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent.
A találmány szerinti vegyüíetek előnyös körét köpeti zik azok az (j) általános képletű vegyüíetek és sóik, amelyeknek képletében
R° jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
Rí jelentése hidrogénatom,
R2ésR3 jelentése egymástól függetlenül hidrogén5 atom vagy Rs-(l-6 szénatomos alkil)-csoport,
R4 jelentése hidrogénatom, és n értékel vagy2, azzal a kikötéssel, hogy
a) R2 és R3 közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű, és
b) ha n értéke 2, R° jelentése hidrogénatom.
Az (I) általános képletű vegyüíetek közül előnyösek, azok, amelyeknek képletében R2 jelentése a fenti, és R3 5 jelentésehidrogénatom.
Az (Γ) általános képletű vegyüíetek egy másik, szűkebb körét képezik azok a (Π) általános képletű új glikopeptíd-származékok és sóik, amelyeknek képletében ) R2, jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R3, jelentése R3 jelentésével egyezik, azonban hidrogénatomtól eltérő, és Ri, jelentése hidrogénatom.
A találmány szerinti vegyületeket ikerionos formái bán ábrázoljuk. A szakemberek azonban tudják, hogy mindegyik vegyűletnek van egy karboxilcsoportja, egy vagy két aminocsoportja és három fenolos hidroxilcsoportja, amelyek reakcióba léphetnek, és így különböző sók állíthatók elő. Az új vegyüíetek minden ilyen formája beletartozik a találmány oltalmi körébe. A sók például az antibiotikumok elválasztására és tisztítására használhatók. Emellett a sók vízoldhatósága jobb, mint az alapvegyületeké.
A sókat a szokásos módszerekkel állítjuk elő. így például az ikeriont semlegesíthetjük egy megfelelő savval, így savaddíciós sót állítunk elő.
A savaddíciós sók különösen hasznosak. Az alkalmazható sók lehetnek szerves vagy szervetlen savakkal ismert reakciókkal képzett sók; ilyen sav például a kénsav, sósav, foszforsav, ecetsav, borostyánkősav, citromsav, tejsav, maleinsav, fumársav, kólsav, 2,2’-dihidroxi-1,1 ’-dinaftil-metán-3,3 ’-dikarbonsav, nyálkasav, D-glutaminsav, d-kámforsav, glutársav, glikolsav, ftálsav, borkősav, hangyasav, laurinsav, sztearinsav, szalicilsav, metánszulfonsav, benzolszulfonsav, szorbinsav, pikrinsav, benzoesav, cinnamilsav.
Atalálmány szerinti sók különösen előnyös csoportját képezik a gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók.
A találmány szerinti vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy vankomicint [(ΙΠ) általános képletű vegyület,
HU 204 854 Β
Rb jelentése metilcsoport, Rib és R2b jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, n értéke 1] vagy A51568 faktor A jelű antibiotikumot [(IH) általános képletű vegyület, Rb, Rib és R2b jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, n értéke 1], vagy A51568 faktor B jelű antibiotikumot [(Hl) általános képletű vegyület, Rb, Rib és R2b jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, n értéke 2] vagy M43A jelű antibiotikumot [(IH) általános képletű vegyület, Rb, Rib és R2b jelentése egymástól függetlenül metilcsoport, n értéke 1] vagy M43D jelű antibiotikumot [(E) általános képletű vegyület, Rb és Rib jelentése egymástól függetlenül metilcsoport, R2b jelentése hidrogénatom, n értéke 1] egy (IV) általános képletű aldehiddel - amelynek képletében R^ R2 jelentéseként a fent megadott, azonban egy CH2-csoporttal kevesebbet tartalmaz, és R7 hidrogénatom - reagáltatunk, így a találmány szerinti vegyületek alkilidénszármazékait kapjuk, amelyeket a megfelelő alkilszármazékokká redukálunk.
Az ReR7CO képletű reagenssel a reakciót előnyösen 25 °C és 100 °C, még előnyösebben 25 °C és 70 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre poláris, aprotikus oldószerben, például dimetil-formamidban.
A képződött Schiff-bázis redukálását valamilyen kémiai redukálószerrel, így valamilyen fém-bór-hidriddel, például nátrium-ciano-bór-hidriddel végezhetjük. Ezt a reakciót is előnyösen aprotikus oldószerben, például dimetil-foimamidban hajtjuk végre, 25 °C és 100 °C közötti, előnyösen 70 “C körüli hőmérsékleten.
Figyelemre méltó, hogy a fenti képletekben a cukorcsoportok konfigurációja megegyezik a vankomicin, azaz az ct-O-vankózaminil-P-O-glükozil cukorcsoportjainak konfigurációjával.
Az „1-5 szénatomos alkilcsoport” és az „1-10 szénatomos alkilcsoport” telített, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot jelent.
Az 1-4 szénatomos alkoxicsoportok jellegzetes képviselője a metoxi-, az etoxi- és a terc-butoxi-csoport. Az 1-4 szénatomos alkil-tio-csoportok jellegzetes képviselője a metil-tio- és az n-propil-tio-csoport. A halogénatom-helyettesítő lehet klór-, bróm-, fluor- vagy jódatom. Az 5-7 szénatomos cikloalkilcsoportok jellegzetes képviselője a ciklopropilcsoport és a cikloheptilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek vankomicinből, vagy az A51568A vagy A51568B jelű antibiotikumokból állíthatók elő. A (II) általános képletű vegyületek az M43A vagy az M43D jelű antibiotikumokból állíthatók elő.
A találmány szerinti vegyületeket ikerionos formában ábrázoljuk. A szakemberek azonban tudják, hogy mindegyik vegyületnek van egy karboxilcsoportja, egy vagy két aminocsoportja és három fenolos hidroxilcsoportja, amelyek reakcióba léphetnek, és így különböző sók állíthatók elő. Á sók például az antibiotikumok elválasztására és tisztítására használhatók. Emellett a sók vízoldhatósága jobb, mint az alapvegyületeké.
A találmány szerinti vegyületeket az előállítási eljárások könnyebb ismertetése érdekében az alábbi csoportokba osztjuk:
(Ib) jelű vegyületek - olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében R2 vagy R3 jelentése hidrogénatomtól eltérő, fenti csoport;
(Hb) jelű vegyületek olyan (H) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében R3a jelentése R3 fenti jelentésével egyezik, azonban hidrogénatomtól eltérő.
A fenti csoportokban a többi szubsztituens az (I) általános képletnél megadott.
A találmány szerinti egyik eljárással úgy állíthatunk elő (la) jelű vegyületeket, hogy vankomicint, A51568A jelű vagy A51568B jelű antibiotikumot a megfelelő (IV) általános képletű aldehiddel - amelynek képletében Rg és R7 jelentése a megadott - reagáltatunk, előnyösen poláris aprotikus oldószerben. Ezt az eljárást előnyösen körülbelül 25 °C és 70 °C közötti hőmérsékleten és előnyösen körülbelül 3-18 óra reakcióidővel hajtjuk végre.
A találmány szerinti további eljárással úgy állíthatunk elő (Db) jelű vegyületeket, hogy M43A vagy M43D jelű antibiotikumot a megfelelő (TV) általános képletű aldehiddel - amelynek képletében R$ és R7 jelentése a megadott - reagáltatunk poláris aprotikus oldószerben.
A reakciót előnyösen körülbelül 25-70 °C hőmérsékleten és előnyösen körülbelül 2-18 óra reakcióidővel hajtjuk végre.
Az (Ib) és (Ilb) jelű vegyületek előállítására a keletkezett, RöCH^N-csoportot tartalmazó megfelelő (Ha) jelű vegyületet redukálószerrel kezeljük az RóRvONkettős kötés redukálására. Redukálószerként előnyösen valamilyen bór-hidridet, például nátrium-ciano-bórhidridet alkalmazunk.
A találmány szerinti vegyieteknek baktériumellenes hatásuk van; főleg az (Ib) és (Hb) jelű vegyületek előnyösek ebből a szempontból.
Különösen előnyösek azok az (Ib) jelű vegyületek, amelyeknek képletében R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése hidrogénatomtól eltérő. Ezen a csoporton belül is a legelőnyösebbek azok a vegyületek, amelyeknek képletében az R3 szubsztituens 8-12 szénatomot tartalmaz.
Könnyebb és olcsóbb a többinél azoknak az (Ib) jelű vegyieteknek az előállítása, amelyeknek képletében R° jelentése metilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése hidrogénatomtól eltérő - mivel kiindulási anyaguk a vankomicin, amely kereskedelmi forgalomban van.
Az (Ib) jelű vegyületek előnyös alcsoportját képezik azok a vegyületek, amelyeknek képletében R3 jelentése hidrogénatom és R2 jelentése hidrogénatomtól eltérő a csoportokban Rj jelentése a megadott. Az alcsoporton belül is a legelőnyösebbek azok a vegyületek, amelyeknek képletében az R2 oldallánc 5-14 szénatomos. A gazdaságosság szempontjából az alcsoporton belül előnyösek azok a vegyületek, amelyeknek képletében R° jelentése metilcsoport (ezek a vankomicinből előállított vegyületek).
Az (Ib) jelű vegyületek további alcsoportját képezik azok a vegyületek, amelyeknek képletében R2 és R3
HU 204854 Β egyaránt hidrogénatomtól eltérő. Ebben az alcsoportban is azok a legelőnyösebb vegyületek, amelyeknek képletében R jelentése metilcsoport
Az (Γ) általános képlett! vegyületek a patogén baktériumok - különösen a Gram-pozitív baktériumok széles körének növekedését gátolják. A VH. táblázatban foglaltuk össze azokat a minimális gátló koncentrációértékeket, amelyeknél a vegyületek gátolják egy bizonyos mikroorganizmus növekedését; az értékeket standard agarhígításos vizsgálattal határoztuk meg.
VH. táblázat
Néhány (I) és (Π) általános képletií vegyület in vitro baktériumellenes hatása
Baktérium Minimális gátlőkoncentráció (mcg/ml) 10
2 3 A vegyület sorszáma*
1 4 5 6 7 8 9
Staphylococcus aureus NRRL B313 0,25 0,125 0,5 2 0,25 1 0,25 0,5 1 0,25
Staphylococcus aureus V41 0,25 0,25 0,5 4 0,25 1 0,25 0,5 1 0,5
Staphylococcus aureus X400 0,25 0,25 0,5 4 0,25 1 0,25 1 1 0,5
Staphylococcus aureus S13E 0,25 0,25 0,5 4 0,25 2 0,25 1 1 0,5
Staphylococcus epidermidis EPI1 0,5 0,25 2 16 0,5 4 1 2 4 2
Staphylococcus epidermidis 222 0,125 0,25 1 4 0,25 2 0,5 1 2 1
Streptococcus pyogenes C203 0,125 0,06 0,5 2 0,125 1 0,125 0,5 0,5 0,5
Streptococcus pneumoniae Park 1 0,25 0,125 0,5 4 0,25 2 0,125 1 1 0,125
Streptococcus faecium ATCC 9790 0,25 0,25 0,5 4 0,25 1 0,25 1 1 0,5
Streptococcus sp. group D 2041 0,125 0,25 1 4 0,5 2 0,5 2 2 1
Haemophilus influenzáé CJL. >128 128 128 >128 64 >128 32 128 >128 128
Haemophilus influenzáé 76 >128 128 >128 >128 64 >128 32 128 >128 128
Escherichia coli N10 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Escherichia coli EC14 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Escherichia coli TEM >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Klebsiella pneumoniae X26 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Klebsiella pneumoniae X68 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Klebsiella pneumoniae KAE >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
VH. táblázat
Néhány (I) és (H) általános képletu vegyület in vitro baktériumellenes hatása
Baktérium Minimális gátlókoncentráció (mcg/ml)
A vegyület sorszáma*
12 13 15 17 19 20 22 24 26 124
Staphylococcus aureus NRRL B 313 0,5 0,5 0,5 1 0,5 1 2 1 0,25 0,5
Staphylococcus aureus V41 1 1 1 1 1 1 2 1 0,25 0,5
Staphylococcus aureus X400 1 1 1 1 1 1 2 2 0,25 0,5
Staphylococcus aureus S13E 1 0,5 1 1 1 1 2 1 0,25 0,5
Staphylococcus epidermidis EPI1 2 2 2 4 2 4 4 2 0,5 1
Staphylococcus epidermidis 222 1 1 1 2 1 1 4 2 0,25 0,5
Streptococcus pyogenes C203 0,5 0,5 0,5 1 0,5 0,5 2 1 0,25 0,25
StreptococcuspneumoniaePark 1 0,5 0,125 0,125 0,5 0,5 ; o,5 ί 1 0,25 0,5
Streptococcus faecium ATCC 9790 1 1 1 2 1 1 2 2 0,5 0,5
Streptococcus sp. group D 2041 1 1 2 4 2 1 8 4 0,5 0,5
Haemophilus influenzáé CL. >128 128 128 128 >128 128 >128 <128 128 >64
Haemophilus influenza 76 128 128 128 128 128 128 128 128 128 >64
Escherichia coli N10 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >64
Escherichia coli EC14 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >64
Escherichia coli TEM >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >64
Klebsiella pneumoniae X26 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >164
Klebsiella pneumoniae X68 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >64
Klebsiella pneumoniae KAE >128 . >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >64
*A vegyületek sorszáma megegyezik a 3-30. példában szereplő sorszámokkal.
HU 204 854 Β
A találmány szerinti vegyületek kísérleti baktériumfertőzésekben in vivő mikrobaellenes hatást fejtenek ki. Kísérleti fertőzésekben mindegyik vizsgálandó vegyületet két dózisban adtuk be egereknek, és a tapasztalt hatást EDjo-értékben fejeztük ki [az a mg/testsúly-kilogrammban megadott hatásos dózis, amely a kísérleti állatok 50%-át megvédi; Wick, Warren és munkatársai: J. BacterioL, 81, 233-235, (1961)]. A kapott ED5o-értékeket a VHI. táblázatban adjuk meg; a vegyületek sorszáma megegyezik a példákban megadott sorszámokkal.
VHI. táblázat (I) általános képletű vegyületek EDjo-értékei (szubkután alkalmazás)
Baktérium ED5o (mg/kg/2) A vegyület sorszáma
1 2 3 5 7 8
Staphylococcus 5 1,8 5 2,9 3,4 5 '
aureus
Streptococcus 0,31 1,6 4,6 0,56 0,98 3,7
pyogenes Streptococcus pneumoniae 0,42 0,51 3,6 0,81 0,44 3,1
Az (I) általános képletű vegyületekből gyógyszerkészítmények állíthatók elő. Az (I) általános képletű vegyületeket - előnyösen győgyászatilag elfogadható sóik alakjában - kiszerelhetjük orális vagy parenterális beadásra alkalmas, baktériumfertőzések kezelésére vagy megelőzésére használható gyógyszerkészítményekké. A hatóanyagot összekeverhetjük például a szokásos hordozó- és segédanyagokkal és alkalmazhatjuk tabletták, kapszulák, elixírek, szuszpenziók, szirupok, ostyák és más gyógyszerkészítmények formájában. Az (I) általános képletű hatóanyagot körülbelül 0,1-90 súly%, az esetek nagyobb részében 1030 súly% mennyiségben alkalmazzuk a gyógyszerkészítményben. A készítmény a szokásos hordozó- és segédanyagokat, így például kukoricakeményítőt vagy zselatint, laktózt szacharózt, mikrokristályos cellulózt, kaolint, mannitolt, dikalcium-foszfátot, nátrium-kloridot, alginsavat tartalmazhat. A találmány szerinti készítményekben általában alkalmazható dezintegráló anyagként használhatunk például croscarmellose-nátriumot, mikrokristályot cellulózt, kukoricakeményítőt, nátrium-karboxi-metil-keményítőt, vagy alginsavat. A tabletták kötőanyaga lehet például gumiarábikum, metil-cellulóz, karboxi-metil-cellulóz-nátrium, poli(vinil-pirrolidon) (Povidone), (hidroxi-propil)-metil-cellulóz, szacharóz, keményítő vagy etil-cellulóz. Síkosítóanyagként alkalmazhatunk például magnézium-sztearátot vagy más fém-sztearátokat, sztearinsavat, szilikonolajat, talkumot, viaszokat, olajokat vagy kolloid szilícium-dioxidot. Ízesítőszereket, így például mentaolajat, gaulteriaolajat, cseresznyeízű adalékot és más ízesítőket is alkalmazhatunk. Kívánatos lehet színezőanyag alkalmazása is, hogy esztétikusabb megjelenésűvé tegyük a készítményt vagy segítsük a megkülönböztetést más készítményektől.
Intravénás alkalmazás céljára az antibiotikum vízoldható formáját feloldjuk a szokásosan alkalmazott intravénás folyadékok valamelyikében és infúzióban beadjuk. Ilyen folyadék például a fiziológiás sóoldat, a Ringer-oldat és az 5%-os dextrózoldat.
Intramuszkuláris alkalmazásra a vegyület egy megfelelő oldható sóját - például hidroklorid sóját - tartalmazó steril készítményt feloldhatjuk valamilyen gyógyszerészeiben szokásos hígítószerben, például injekciókészítéshez alkalmazható vízben, fiziológiás sóoldatban vagy 5%-os glükózoldatban és így adhatjuk be. A vegyület megfelelő oldhatatlan formáját is előállíthatjuk és azt vizes vagy győgyászatilag elfogadható olajjal - például egy észterrel vagy egy hosszú szénláncú zsírsavval, így etil-oleáttal - készített szuszpenzió formájában adhatjuk be.
Orális alkalmazásra különösen hasznos az antibiotikum megfelelő sóját, például hidrokloridját tartalmazó steril készítményt valamilyen oldószerrel, így desztillált vagy ionmentesített vízzel készítménnyé alakítani.
Az antibiotikum egységadagja lehet az antibiotikumnak vagy előnyösen az antibiotikum sójának megfelelő oldószerrel készített és steril, légmentesen lezárt ampullába töltött oldata. Az antibiotikum koncentrációja az egységadagban változhat, például körülbelül 1%-tól körülbelül 50%-ig az antibiotikum alkalmazott formájától, oldhatóságától és az orvos által kívánt dózistól függően.
Az (I) általános képletű vegyületek emberek és állatok fertőző betegségeinek, elsősorban Gram-pozitív mikrooiganizmusok által okozott fertőző betegségeinek kezelésére alkalmasak; kezelhetünk a fertőzésre fogékony vagy már megfertőzött embereket és állatokat.
Az (I) általános képletű vegyületek hatásos dózisa általában körülbelül 0,5-100 mg/kg; az előnyös dózis körülbelül 10-60 mg/kg hatóanyag. Felnőttek szokásos napi dózisa körülbelül 250-1000 mg.
Az antibiotikumot adagolhatjuk napi egyszeri vagy többszöri adagban beadva. A kezelési mód hosszabb ideig, például néhány napig vagy 2-3 hétig terjedő alkalmazást is szükségessé tehet. Az egy dózisban levő hatóanyag-mennyiség vagy a teljes beadott mennyiség függ a fertőzés természetétől és súlyosságától, a kezelendő személy korától, általános egészségi állapotától és antibiotikum-tűrőképességétől, valamint a fertőzést okozó mikroorganizmus(ok)tól.
Az antibiotikumot célszerűen intravénás infúzióban adhatjuk be. Erre a célra az antibiotikum megfelelő oldható sóját tartalmazó készítményt fiziológiás folyadékkal, például 5%-os dextrózoldattal keverjük össze és a kapott oldatot lassan beadjuk intravénásán. Az intravénás infúzió úgynevezett „piggy-back” fajtáját is alkalmazhatjuk.
A találmány szerinti vegyületeket alkalmazhatjuk a takarmányhasznosítás hatékonyságának fokozására szárnyasokban, sertésekben, birkákban és szarvasmar5 hákban, vágómarhák növekedésének gyorsítására és tejelő kérődzők tejhozamának növelésére is. A takarmányhasznosítás hatékonyságának növelésére és a növekedés gyorsítására az (I) általános képletű vegyületeket orálisan, megfelelő takarmányba keverve alkalmazzuk körülbelül 2-200 g mennyiségben a teljes takarmánymennyiség 1 tonnájára számítva. Vágómarfiák számára pl. körülbelül 12-3000 mg/állat/nap mennyiség a megfelelő. Tejelő kérődzők tejhozamának növelésére körülbelül 0,04-16 mg/testsúly-kilogramm (vagy körülbelül 25-5000 mg/állat/nap) mennyiség orális alkalmazása javasolható.
A találmány szerinti megoldást a következő példákkal szemléltetjük. Az egyszerűség kedvéért az „Nv“” jelölést a vankőz-aminon levő nitrogénatom, az „Nku” jelölést pedig a leucincsoport nitrogénatomjának jelölésére használjuk. A reakciót analitikai nagy teljesítményű folyadékkromatográfíával (HPLC) követjük Water gyártmányú Bondapak Cig oszlop, metil-cianidot és 0,5%-os trietil-amin (pH=3) puffért tartalmazó gradiens oldőszerrendszer alkalmazásával, 254 nm-en végzett ultraibolya-detektálással.
1-2. példa pp'^-(n-decilideml)-vankomic.in (100. vegyület) és ltím-(n-decil)-vankomicin (2. vegyület) előállítása 5 g (3,58 millimól) vankomicin szabad bázist feloldunk 75 ml dimetil-formamidban és az oldathoz 0,7 ml (3,72 millimól) n-decil-aldehidet adunk. A reakcióelegyet 2 óra hosszat keverjük 70 °C-os olajfürdőn; N™* 1 11(n-decilidenil)-vankomicint (100. vegyület) kapunk.
A 100. vegyületet tartalmazó oldathoz 275 mg (4,4 millimól) nátrium-ciano-bór-hidridet adunk, a reakcióelegyet még 2 óra hosszat keverjük az olajfürdőn, majd szobahőmérsékletre hűtjük és áttesszük egy Virtis-edénybe. Celitet adunk hozzá addig, amíg sűrű paszta képződik, amelyet csökkentett nyomáson bepárolunk egy éjszakán át. A kapott porszerű maradékot metanollal keverjük össze és háromszor szűjük. A metanolos szűrleteket egyesítjük és csökkentett nyomáson ‘ szárazra pároljuk, a maradékot dietil-éterrel trituráljuk, az oldhatatlan részt metanolban oldjuk, szüljük és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk.
A terméket reverz fázisú HPLC-vel tisztítjuk Water gyártmányú Prep Pak/500 oszlopon, acetonítril-víz 45 gradiens oldószerrendszerrel eluáljuk és 280 nm-en ultraibolya-sugárzással detektáljuk (2. vegyület). A termék azonosságát gyors atombombázásos tömegspektrometriával (FABMS) igazoljuk.
3-30. példa
Az 1-2. példában leírttal analóg módon járunk el kiindulási anyagként a megfelelő aldehidet alkalmazva mono-N™-, mono-Nka- és di-Nv“,Nka-szánnazékok előállítására. Általánosságban minél kisebb a beviendő 55 csoport, annál bonyolultabb a nyerstermék és annál nehezebb izolálni. A főtennék általában az ^“-származék. Ha azonban a kiindulási anyagként használt antibiotikum az A51568A jelű, akkor a főtermék az Nka-szánnazék. A termék azonosságát most is gyors 60 atombombázásos tömegspektrometriával igazoljuk. A Schiff-bázis intermediert nem izoláltuk (jelölése ni), de minden esetben megadjuk a redukált alkilszármazék egy molekulaionját.
A következő vegyületeket állítottuk elő:
A vegyület A vegyület neve sorszáma
99. N™-(n-dodecilidenil)-vankomicin (ni)
1. N™-(n-dodecil)-vankomicin, M+=1615
79. N™,Nka-di(n-decilidenil)-vankomícin (ni)
4. N™,Nka-di(n-decil)-vankomicin, M*=1727 55. Nka-(n-decilidenil)-vankomicin (ni)
3. Nk“-(n-decil)-vankomicin, M++l=1588
101. Nv“-(n-nonilidenil)-vankomícin (ni)
5. Nv“-(n-nonil)-vankomícin, MM573
80. Nv“,Nfcu-di(n-nonilideniI)-vankomicin (ni)
6. Nvan,Nfc“-di(n-nonil)-vankomicm, M+=1700
102. N™-(n-oktílídenil)-vankomicin (ni)
7. Nv“-(n-oktíl)-vankomicin, M++l=1560
81. Nv“,Nka-dí(n-oktilideniI)-vankomicin (ni)
9. Nv“Nfeu-dí(n-oktiI)-vankomicin, M+-1671
57. Nka-(n-oktilidenil)-vankomicin (ni)
8. Nka-(n-oktil)-vankomicin, M++l-1560
103. N™-(n-heptilidenil)-vankomicin (ni)
10. Nv“-(n-heptil)-vankomicin, M+«1545
82. Nv“,Nk“-di(n-heptilidenil)-vankomicin (ni)
12. N™,Nka-di(n-heptil)-vankomicin, M++l-1643
58. Nka-(n-heptilidenil)-vankomicin (ni)
11. Nka-(n-heptil)-vankomicin, M+-1545
104. NVM-(n-hexilidenil)-vankomicin (ni)
13. N™-(n-hexil)-vankomicin, M+«1531
59. Nka-(n-hexilidenil)-vankomicin (ni)
14. Nku-(n-hexil)-vankomicin, MM531
105. Nv“-(n-pentilidenil)-vankomicin (ni)
15. Nv“-(n-pentil)-vankomicin, MM-1518
60. Nka-(n-pentilidenil)-vankomicin (ni)
16. Nka-(n-pentil)-vankomicin, M++l=1727
106. Nvím-(n-butilidenil)-vankomicin (ni)
17. N™-(n-butil)-vankomicin, M+=1503
83. Nv“,Nka-di(n-butilidenil)-vankomicin (ni)
19. N™, Nku-di(n-butil)-vankomicin, M++l=1560
61. Nka-(n-butilidenil)-vankomicin (ni)
18. Nka-(n-butil)-vankomicin, MM503
107. J^“-(n-propilidenil)-vankomicin (ni)
20. Nvan-(n-propil)-vankomicin, M++l-1490
84. Nv“,Nka-di(n-propilidenil)-vankomicin (ni)
22. Nv“,Nku-di(n-propil)-vankornicm, MM-1532
62. Nka-(n-propilidenil)-vankomicin (ni)
21. Nku-(n-propil)-vankomicin, M++1-1490
85. Nv“,Nka-di(etilidenil)-vankomicin (ni)
24. Nv“, Nk“-dietil-vankomicin, M+-1503
63. Nka-etilidenil-vankomicin (ni)
23. NIeu-etiI-vankomicin, M*«1475
28. Nv“,Nku-dimetil-vankomicin (64% tisztaságú, M+-1476
64. Nka-(n-decilidenil)-A51568A (ni)
25. Nka-(n-decil)-A51568A, ΜΜ573
HU 204 854 Β
A vegyület A vegyület neve sorszáma
109. Nvan-(n-decilidenil)-A51568A (ni)
26. Nvan-(n-decil)-A51568A, M+-1573
135. N',*n-(n-decilidenil)-M43A (ni)
124. Nv“-(n-decil)-M43A,M++l=1616
122. Nva”-(n-undecilidenil)-vankomicin (ni)
52. Nva”-(n-undecil)-vankomicin, M++l=1602
113. Nvan-(3-etoxi-n-propilidenil)-vankomicin (ni)
36. Nv“-(3-etoxi-n-propil)-vankomicin,
MM-1534
68. Nlc“-(3-etoxÍ-n-propilidenil)-vankomicm (ni)
37. Nku-(3-etoxi-n-propil)-vankomicin,
MM-1534
90. Nvan,Nku-di(3-etoxi-n-propilidenil)-vankomicÍn (ni)
38. Nva”,Nku-di(3-etoxi-n-propil)-vankomicm, M++1=1619
111. N’“-(5-hidroxi-n-pentilidenil)-vankomicin (ni)
31. Nv“-(5-hidroxi-n-pentil)-vankomicin, ΜΜ553 66. Nk“-(5-hidroxi-n-pentilidenil)-vankomicin (ni)
32. Nleu-(5-hidroxi-n-pentil)-vankomicin,
MM553
88. Nv“, Nku-di(5-hidroxi-n-pentilidenil)-vankomicin (ni)
33. N''“,Nk“-di(5-hidroxi-n-pentil)-vankomicin, M+-1619
123. Nvan-[3-(metil-tio)-n-propilideml]-vankomicin (ni)
53. Nvan-[3-(metil-tio)-n-propil]-vankomicin, M+-1536
77. Nk“-[3-(metil-tio)-n-propilidenil]-vankomicin (ni)
54. Nk-[3-(metil-tio)-n-propil]-vankomicin, M+=1536
A következő redukált vegyületeket hasonlóképpen állítottuk elő; a Schiff-bázis intermediert ezúttal sem izoláltuk.
Nv“-(ciklohexil-metil)-vankomicin, M+= 1543 Nku-(ciklohexil-metil)-vankomicin, M+« 1543 Nv“NkMi(ciklohexil-metil)-vankomicin, M+-1639 Nvan-[p-(dietil-amino)-benzil]-vankomÍcin,
M++1-1609
Nvan-(p-izopropil-benzil)-vankomicin, M+- 1579 Nva-(benzil)-vankomicin, M+-1538 Nv“-(p-bróm-benzil)-vankomicin, M+-1617 Nv“-(p-butil-benzil)-vankomicin, M++l-1594 NY“,Nk-(p-butil-benzil)-vankomicin, M++l-1740 Nvan,Nfc“-(p-butoxi-benzil)-vankomicin, M+~ 1771 NV8n-(p-butoxi-benzil)-vankomicin, M+-1609 Nv*n-(4-pentil-benzil)-vankomicin,M++1-1608 Nv*”-[4-(pentil-oxi)-benzil]-vankomicin, M++l-1624 Nv“-(pirrol-2-il-metil)-vankomicin, M++l«=1526 Nv“-(piridin)-2-il-metil)-vankomicin, M+-1538 Nv-(furán-2-il-metil)-vankomicin, (gyenge spektrum)
Nvan,Nku-(p-izopropil-benzil)-vankomicin, M+=1711 Nvan-[p-(metil-tio)-benzil]-vankoinicÍn, M+=1583 Nvan,Nku-[p-(metil-tio)-benzil]-vankomicin, M+—1583 Nv“-(p-oktil-benzil)-vankomicin,M++l=l650 Nv“-[p-(oktil-oxi)-benzil]-vankomicin,M++l=1665 Nv“-(p-metoxÍ-benzil)-vankomicin, M++l=1568 N™-(6-nitro-3,4-dímetoxi-benzil)-vankomicin, M++l=1642
Nku-(6-nitro-3,4-dimetoxi-benzil)-vankomicin,
M++l=1642
Nku-(p-metoxi-benzil)-vankomicin (65% tisztaságú), M++l=1568
Nvan,Nku-(p-metoxi-benzil)-vankomicin, M++l=1668 Nv“-(n-bróm-benzil)-vankomicÍn, M+=1617 Nv“-(o-bróm-benzil)-vankomicin, M+=1617 Nv“-(p-klór-benzil)-vankomicin, M+=1572 Nvan-(2,6-diklór-benzil)-vankomicin,M+=1606 Nvan-(p-acetamido-benzil)-vankomicin, M+=1595 Nvan-(p-hidroxi-benzil)-vankomicin, M+= 1553 Nku-(p-hidroxi-benzil)-vankomicin, MM553 Nvan,Nku-(p-hidroxi-benzil)-vankomicin, M+=1659 Nvan-[p-(dimetil-armno)-benzil]-vankomicin, M++l=1581
NVim-(p-ciano-benzil)-vankornicin, M++l=1563

Claims (6)

1. Eljárás az (I) általános képletű glikopeptidek és sóik - a képletben
R°ésRi jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport,
R2ésR3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-14 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos)alkil-, 1-4 szénatomos alkil-tio-(l-4 szénatomos)alkil-, hidroxi-(3-7 szénatomos)alkil-, 5-7 szénatomos cikloalkil-, 5-7 szénatomos cikloalkil(1-4 szénatomos)alkil- vagy fenil-(l-4 szénatomos)alkil-csoport, melynek benzolgyűrűje adott esetben egy hidroxi-, ciano-, di(l—4 szénatomos)alkil-amino-, 2-5 szénatomos alkanoil-amino-, 1-10 szénatomos alkil-, 1-10 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos alkil-tio-csoporttal, egy vagy két halogénatommal vagy két 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal és egy nitrocsoporttal szubsztituált; vagy piridil-(l—4 szénatomos)alkil-, pirrolil-(l-4 szénatomos)alkil- vagy furil-(l-4 szénatomos)alkil-csoport,
R4 jelentése hidrogénatom, n értéke 1, és a cukorcsoportok konfigurációja megegyezik a vankomicin cukorcsoportjainak konfigurációjával, azzal a kikötéssel, hogy
a) R2 és R3 közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű, és
b) ha R° jelentése metilcsoport és R3 jelentése hidrogénatom, akkor R2 metilcsoporttól eltérőjelentésű, és
HU 204854 Β
c) ha R° és Rí egyaránt metilcsoportot jelent, akkor R2 hidrogénatomot vagy metilcsoportotjelent, előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (HR általános képletű vegyületet - a képletben Rt, Rm és Ra, jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport és n jelentése 1 — valamely (IV) általános képletű aldehiddel - a képletben R« jelentése R2 jelentéseként a tárgyi körben megadott, azonban egy CH2csoporttal kevesebbet tartalmaz, és R? hidrogénatom reagáltatun, és a kapott alkilidénszánnazékot kémiai redukálószenei redukáljuk, és kívánt esetben egy keletkezett szabad vegyületet sójává alakítunk. (Elsőbbsége: 1986.04.24.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (R általános képletű vegyületek előállítására, ahol R°, Rí, n és Rí az 1. igénypontban megadott, és R2 és Rj egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-14 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos)alkil-, 1-4 szénatomos alkil-tio-(l-4 szénatomos)alkil-, hidroxi-(3-7 szénatomos)alkil-, 5-7 szénatomos dkloalkil-, 5-7 szénatomos cikloalkil-(l-4 szénatomos)alkil- vagy pirrolil-(l-4 szénatomos)alkil-, piridil-(l-4 szénatomos)alkil- vagy fhril-(l—4 szénatomos)alkil-csoport, azzaljellemezve, hogy megfelelően szubsztituált vegyületekből indulunk ki (Elsőbbsége: 1985.04.25.)
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
R° jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
Rí jelentése hidrogénatom, n, R2, R3 és R» jelentése az 1. igénypontban megadott azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált vegyületekből indulunk ki. (Elsőbbsége: 1986.04.24.)
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (Π) általános képletű vegyületek előállítására, amelynek képletében R2a jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R3l jelentése megegyezik R31. igénypont szerinti jelentésével, de hidrogénatomtól eltérő, és
Ríj jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált vegyületekből indulunk ki. (Elsőbbsége: 1986.04.24.)
5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelynek képletében R2 jelentése az 1. igénypontban megadott, azonban hidrogénatomtól eltérő,
R3 jelentésehidrogénatom,
R°, Rí, R4 és n jelentése az 1. igénypontban megadott azzaljellemezve, hogy megfelelően szubsztituált vegyületekből indulunkki. (Elsőbbsége: 1986.04.24.)
6. Az I. igénypont szerinti eljárás Nv“-(benzil)-vankomicin, Nvan-(p-butil-benzil)-vankomicin, N*“-(p-butoxi-benzil)-vankomicin, Nvan-(n-decil)-vankomicin, NVM-(p-oktiI-benzil)-vankomicin vagy Nv“-(p-oktiloxi-benzil)-vankomicin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált vegyületekből indulunk ki. (Elsőbbsége: 1986.04.24.)
HU861707A 1985-04-25 1986-04-24 Process for producing new glycopeptides with antibacterial effect HU204854B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US72673185A 1985-04-25 1985-04-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT40683A HUT40683A (en) 1987-01-28
HU204854B true HU204854B (en) 1992-02-28

Family

ID=24919774

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU861707A HU204854B (en) 1985-04-25 1986-04-24 Process for producing new glycopeptides with antibacterial effect

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0201251A3 (hu)
JP (1) JPS61251699A (hu)
KR (1) KR870001282B1 (hu)
CN (1) CN86103330A (hu)
AU (1) AU587615B2 (hu)
DK (1) DK188486A (hu)
ES (1) ES8706725A1 (hu)
GR (1) GR861071B (hu)
HU (1) HU204854B (hu)
IL (1) IL78597A0 (hu)
NZ (1) NZ215947A (hu)
PH (1) PH23900A (hu)
PT (1) PT82445B (hu)
SU (1) SU1586521A3 (hu)
ZA (1) ZA863091B (hu)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8701872D0 (en) * 1987-01-28 1987-03-04 Lepetit Spa N15-alkyl & n15,n15-dialkyl derivatives
US5071749A (en) * 1987-04-16 1991-12-10 Shionogi & Co., Ltd. Glycopetide antibiotic pa-45052-b
GB8711066D0 (en) * 1987-05-11 1987-06-17 Lepetit Spa Teicoplanin derivatives
GB8817053D0 (en) * 1988-07-18 1988-08-24 Lepetit Spa Process for preparing n15 n15-dialkyl derivatives of teicoplanin compounds
US5840684A (en) * 1994-01-28 1998-11-24 Eli Lilly And Company Glycopeptide antibiotic derivatives
RU2145609C1 (ru) * 1994-01-28 2000-02-20 Эли Лилли Энд Компани Производные гликопептида или их соли, способ получения, фармацевтическая композиция
PT836619E (pt) * 1995-07-05 2004-11-30 Aventis Bulk S P A Purificacao de antibioticos dalba-heptidicos por focagem isoelectrica
ATE402951T1 (de) 2000-05-02 2008-08-15 Theravance Inc Verfahren zur reduktiven alkylierung von glykopeptiden
TWI312785B (en) 2001-08-24 2009-08-01 Theravance Inc Process for preparing vancomycin derivatives
TWI275594B (en) 2001-08-24 2007-03-11 Theravance Inc Process for preparing vancomycin phosphonate derivatives
MX2007006319A (es) * 2004-11-29 2007-07-25 Univ Nagoya Nat Univ Corp Derivados de monomeros de glicopeptico antibioticos.
TW200808818A (en) 2006-05-26 2008-02-16 Shionogi & Co Glycopeptide antibiotic derivatives
BRPI0821947A2 (pt) 2007-12-26 2015-09-22 Shionogi & Co derivados de antibiótico de glicopetídeo glicosilatado
EP3166961B1 (en) * 2014-07-10 2023-06-07 The Scripps Research Institute N- (hydrophobe-substituted) vancosaminyl [psi[c(=nh) nh] tpg4] vancomycin and [psi[ch2nh]tpg4] vancomycin
CN105985412A (zh) * 2015-02-28 2016-10-05 爱斯医药科技(南京)有限公司 万古霉素衍生物、制备方法及其应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4462942A (en) * 1982-07-30 1984-07-31 Eli Lilly And Company A47934 Antibiotic and process for production thereof
PT77810A (en) * 1982-12-20 1984-01-01 Lilly Co Eli Process for preparing antibiotic a51568 factors a and b
EP0159180B1 (en) * 1984-04-16 1989-08-09 Eli Lilly And Company Improvements in and relating to antibiotics m43a, m43b, m43c and m43d

Also Published As

Publication number Publication date
ZA863091B (en) 1987-12-30
ES8706725A1 (es) 1987-07-01
JPS61251699A (ja) 1986-11-08
PT82445A (en) 1986-05-01
ES554286A0 (es) 1987-07-01
HUT40683A (en) 1987-01-28
GR861071B (en) 1986-08-21
CN86103330A (zh) 1986-10-29
PT82445B (pt) 1988-11-30
KR870001282B1 (ko) 1987-06-30
KR860008210A (ko) 1986-11-14
EP0201251A3 (en) 1987-12-16
EP0201251A2 (en) 1986-11-12
NZ215947A (en) 1988-10-28
PH23900A (en) 1989-12-18
DK188486A (da) 1986-10-26
AU587615B2 (en) 1989-08-24
DK188486D0 (da) 1986-04-24
AU5659886A (en) 1986-10-30
IL78597A0 (en) 1986-08-31
SU1586521A3 (ru) 1990-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4698327A (en) Novel glycopeptide derivatives
EP0435503B1 (en) Improvements in or relating to gylcopeptide derivatives
US4643987A (en) Modified glycopeptides
EP1016670B1 (en) Glycopeptide antibiotic derivatives
EP0817797B1 (en) Glycopeptide antibiotic derivatives
US4639433A (en) Glycopeptide derivatives
HU204854B (en) Process for producing new glycopeptides with antibacterial effect
US4552701A (en) Glycopeptide antibiotics and process of preparation
MXPA97008611A (en) Compounds of dialquiltiacumic
US6111067A (en) A-82846-type glycopeptide antibiotics
JP2014513670A (ja) 抗生物質又は防腐剤処理におけるポリアミノイソプレニル誘導体の使用
US20020045574A1 (en) Glycopeptide antibacterial compounds and methods of using same
Mattina et al. In vitro activity of a new quinolone, rufloxacin, against nosocomial isolates
US8951961B2 (en) Structural and mechanistic basis for novel compound biosynthesis using 4-electron hexose oxidase
KR101893005B1 (ko) 신규한 루파리엘롤라이드의 피리다진온 유도체 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 항균용 조성물
CA2216167C (en) Glycopeptide antibiotic derivatives
CN111606900A (zh) 一种抗感染药物及其制备方法和应用
CN1796380A (zh) 抗菌化合物a－28及其在制备抗菌药物上的应用

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee