CN105985412A - 万古霉素衍生物、制备方法及其应用 - Google Patents

万古霉素衍生物、制备方法及其应用 Download PDF

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CN105985412A CN201510090590.6A CN201510090590A CN105985412A CN 105985412 A CN105985412 A CN 105985412A CN 201510090590 A CN201510090590 A CN 201510090590A CN 105985412 A CN105985412 A CN 105985412A
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Abstract

本发明公开了一系列如式(I)所示的万古霉素衍生物，此系列化合物可用于治疗革兰氏阳性菌或者耐万古霉素菌的感染，且可由万古霉素经化学合成方法制得。

Description

万古霉素衍生物、制备方法及其应用
技术领域
本发明涉及的是一类万古霉素衍生物、制备方法及其应用。
背景技术
自1940年青霉素应用于临床以来，抗生素的种类已达到几千种，在临床上常用的亦有几百种。2006年全球畅销药500强中的抗感染药物数量已达77个，是19大类药物中居于首位的药物。由于临床上的大规模使用抗生素，细菌逐渐进化出抗药性，使越来越多的抗生素逐渐失效。
万古霉素是由东方链霉菌(Streptomyces Oritentalis)菌株产生的一种糖肽类抗生素。他在1958年被美国FDA批准用于临床，主要对革兰氏阳性菌有效，具有很强的杀菌能力，曾被誉为是人类对抗细菌感染的最后一道防线。一直到上个世纪90年代，在近40年的使用后，对万古霉素有抗药性的细菌才终于出现，引起了医学界的恐慌，使得发现和改造抗生素的工作提到了一个非常急迫的日程上来。
在对万古霉素的长期改造中，WO9630401A1中Eli Lilly的科学家们发现在这类化合物的多糖部分引入脂肪链或芳香链能够大大提高这类化合物的活性，甚至对耐药菌都有非常好的抑制能力，其代表为Oritavancin，如下所式：
“Synthesis of Vancomycin from the Aglycon.”J.Am.Chem.Soc.1999,121,1237-1244一文研究表明，经过长链修饰后的万古霉素衍生物，在杀菌过程中表现出了双重作用机制：除了多肽部分原有的结合机制之外，其多糖部分能够对细胞壁合成过程中间的转糖基酶产生抑制作用。这两种作用机理相辅相成，从而达到大大增加活性的目的。
然而随着脂肪链和芳香链的加入，这类新型化合物的脂溶性(LogP)大大增加，相应的对离子通道的络合也增加，对心血管的毒副作用也加大，从而可能引起心血管方面的副作用。
本发明人在专利PCT/CN2014/075905中公开了一系列万古霉素衍生物，其通式如下：
其中，R1为-NHCH3或者-NH2；R2为H或者4－表－万古霉素的氨基糖基；R3为-(R)COORa或-(S)COORa或-(R/S)COORa,Ra为H，C1-C20烷基，C2-C12烯基，或者C2-C12炔基；R4为氢，C1-C20烷基，C2-C12烯基，C2-C12炔基等。在上述结构中，连接R3的碳为手性三级碳原子，在后续实验中得知，该手性中心形成的光学异构体的分离存在很大困难，需要经过手性HPLC制备等昂贵手段才能分离，且手性纯度不高，制约了其成药的产业化，且三级碳原子形成的手性对化合物生物活性存在着未知影响。
发明内容
本发明在PCT/CN2014/075905的基础上提供了一种万古霉素衍生物，能够容易地得到单一的光学异构体，且有效地增加化合物的水溶性和降低脂溶性，从而可以解决了脂溶性大的问题。
本发明还提供了一种一种万古霉素衍生物的应用及其制备方法。
一种如式(I)所示的万古霉素衍生物：
其中：
R1为-NHCH3或者-NH2；
R2为H或者4-表-万古霉素的氨基糖基；
R3为-(R)COORa或-(S)COORa或-(R/S)COORa；其中Ra为H、C1-C20烷基、C5-C12芳基、C2-C12烯基或者C2-C12炔基；
R6为C1-C20烷基、-CF3、-(C1-C20烷基)OH；
R4为C1-C20烷基、C5-C12芳基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、(C1-C20烷基)-R5、(C1-C20烷基)-O-R5；其中R5为如下结构：
a)非取代C5-C12芳基或者单取代C5-C12芳基或者多取代C5-C12芳基，其中取代基独立的为：
(I)羟基
(II)卤素
(III)硝基
(IV)氨基
(V)C1-C20烷基
b)如下结构：
p为1-5，其中R7独立地为如下基团：
(I)氢
(II)羟基
(III)卤素
(IV)硝基
(V)氨基
(VI)C1-C20烷基
c)如下结构
q为0-4，其中R7独立地为如下基团
(I)氢
(II)羟基
(III)卤素
(IV)硝基
(V)氨基
(VI)C1-C20烷基
r为1-5，但q+r不大于5
Z为以下情况:
(I)一个单键
(II)-(C1-C12)烷基-
R8独立地为:
(I)C5-C12芳基
(II)C5-C12杂芳基
(III)1-5取代苯基，取代基独立地为:
(a)氢
(b)羟基
(c)卤素
(d)硝基
(e)氨基
(f)C1-C20烷基。
所述的R5为如下结构：
a)如下结构
p为1-5，其中R7独立地为如下基团：
(I)氢
(II)羟基
(III)卤素
(IV)硝基
(V)氨基
(VI)C1-C20烷基
b)如下结构
q为0-4，其中R7独立地为如下基团
(I)氢
(II)羟基
(III)卤素
(IV)硝基
(V)氨基
(VI)C1-C20烷基
r为1-5，但q+r不大于5
Z为以下情况:
(I)一个单键
(II)-(C1-C12)烷基-。
所述的R5为如下结构：
a)如下结构
q为0
r为1
Z为一个单键。
所述的万古霉素衍生物具体为如下化合物
表1通式(I)的结构
优先保护V123-128化合物。
使用含有上述化合物或者其临床可接受盐治疗革兰氏阳性菌或者耐万古霉素菌感染。
万古霉素及其类似物与通式为的化合物，在极性溶剂中与一种还原剂发生还原氨化反应，得到的产物再经过水解制得，如果通式中Ra为H，则还原后直接得到产物，不需要进行进一步水解；其中：万古霉素及其类似物指的是如式(II)所示的万古霉素、如式(III)所示的去甲万古霉素、如式(IV)所示的4-表-万古霉素的氨基糖基万古霉素或者如式(V)所示的4-表-万古霉素的氨基糖基去甲万古霉素
R3为-(R)COORa或-(S)COORa或-(R/S)COORa，Ra为H，C1-C20烷基，C5-C12芳基，C2-C12烯基，或者C2-C12炔基；
R6为C1-C20烷基、-CF3、-(C1-C20烷基)OH；
R4为氢，C1-C20烷基，C5-C12芳基，C2-C12烯基，C2-C12炔基，(C1-C20烷基)-R5，(C1-C20烷基)-O-R5，R5为以下所列结构：
a)非取代C5-C12芳基或者单取代C5-C12芳基或者多取代C5-C12芳基，其中取代基独立的为：
(I)羟基
(II)卤素
(III)硝基
(IV)氨基
(V)C1-C20烷基
b)如下结构：
p为1-5，其中R7独立地为如下基团：
(I)氢
(II)羟基
(III)卤素
(IV)硝基
(V)氨基
(VI)C1-C20烷基
c)如下结构：
q为0-4，其中R7独立地为如下基团
(I)氢
(II)羟基
(III)卤素
(IV)硝基
(V)氨基
(VI)C1-C20烷基
r为1-5，但q+r不大于5
Z为以下情况:
(I)一个单键
(II)-(C1-C12)烷基-
R8独立地为:
(I)C5-C12芳基
(II)C5-C12杂芳基
(III)1-5取代苯基，取代基独立地为:
(a)氢
(b)羟基
(c)卤素
(d)硝基
(e)氨基
(f)C1-C20烷基。
所述的极性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺；温度为0-80度；还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼烷或者含有硼烷的络合物，氰基硼氢化钠、氰基硼氢化钾、三乙酰氧基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钾，万古霉素与还原剂的当量比为1:0.8-5.0。
本发明的详细描述如下：
除非另有声明，本发明中卤素指氟，氯，溴，碘，用X表示
除非另有声明，本发明中C1-C20烷基指含有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子的正、仲、叔或环结构的C1-C20烃基，其实例包括但不局限于如下结构：
-CH3,-CH2CH3,-CH2CH2CH3,-CH(CH3)2,-CH2CH2CH2CH3,-CH2CH(CH3)2,-CH(CH3)CH2CH3,-C(CH3)3,-CH2CH2CH2CH2CH3,-CH(CH3)CH2CH2CH3,-CH(CH2CH3)2,-C(CH3)2CH2CH3,-CH(CH3)CH(CH3)2,-CH2CH2CH(CH3)2,-CH2CH(CH3)CH2CH3,-CH2C(CH3)3,-CH2CH2CH2CH2CH2CH3,-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3,-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3),-C(CH3)2CH2CH2CH3,-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3,-CH(CH3)CH2CH(CH3)2,-C(CH3)(CH2CH3)2,-CH(CH2CH3)CH(CH3)2,-C(CH3)2CH(CH3)2,-CH(CH3)2C(CH3)3,环丙基，环丁基，环丙基甲基，环戊基，环丁基甲基，1-环丙基-1-乙基，2-环丙基-1-基，环己基，环戊基甲基，1-环丁基-1-乙基，2-环丁基-1-乙基，1-环丙基-1-丙基，2-环丙基-1-丙基，3-环丙基-1-丙基，2-环丙基-2-丙基和1-环丙基-2-丙基。
除非另有声明，本发明中C2-C12烯基是指含有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子的正、仲、叔或环结构的C2-C12烯烃基，其实例包括但不局限于-CH＝CH2，-CH＝CHCH3，-CH2CH＝CH2，-C(＝CH2)(CH3),-CH＝CHCH2CH3，-CH2CH＝CHCH3，-CH2CH2CH＝CH2，-CH＝C(CH3)2，-CH2C(＝CH2)(CH3),-C(＝CH2)CH2CH3，-C(CH3)＝CHCH3，-C(CH3)CH＝CH2，-C＝CHCH2CH2CH3，-CHCH＝CHCH2CH3，-CHCH2CH＝CHCH3，-CHCH2CH2CH＝CH2，-C(＝CH2)CH2CH2CH3，-C(CH3)＝CHCH2CH3，-CH(CH3)CH＝CHCH3，-CH(CH3)CH2CH＝CH2，-CH2CH＝C(CH3)2，1-环戊-1-烯基，1-环戊-2-烯基，1-环戊-3-烯基，1-环己-1-烯基，1-环己-2-烯基和1-环己-3-烯基
除非另有声明，本发明中C2-C12炔基包括但不局限于含有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子的正、仲、叔或环结构的C2-C12炔烃基，其实例有-CCH,-CCCH3，-CH2CCH,-CCCH2CH3，-CH2CCCH3，-CH2CH2CCH,-CH(CH3)CCH,-CCCH2CH2CH3，-CH2CCCH2CH3，-CH2CH2CCCH3和-CH2CH2CH2CCH
除非另有声明，本发明中C5-C12芳基包括但不局限于含有5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子的芳香环，或者含有O,N,S等杂原子杂化的芳香环。其实例有：
盐包括与适当的阴离子例如无机酸或有机酸结合而得到的盐。合适的酸包括具有足够的酸性能形成稳定的盐的酸，优选毒性低的酸。例如，可以通过用某些无机酸或有机酸(例如HF，HCl，HBr，HI,H2SO4，H3PO4)进行酸加合而形成本发明的盐，或者用有机磺酸，有机羧酸与碱性中心(典型为胺)加合而形成本发明的盐。有机磺酸包括C6-C16芳基磺酸，C6-C16杂芳基磺酸，和C1-C16烷基磺酸，例如苯基磺酸，甲磺酸，乙磺酸，正丙基磺酸，异丙基磺酸，正丁基磺酸，仲丁基磺酸，异丁基磺酸，叔丁基磺酸，戊基磺酸和己基磺酸。有机羧酸的例子包括C6-C16芳基羧酸，C4-C16杂芳基羧酸，和C1-C16烷基羧酸，例如乙酸，乙醇酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，戊二酸，酒石酸柠檬酸，富马酸，琥珀酸，苹果酸，马来酸，羟基马来酸，苯甲酸，羟基苯甲酸，苯乙酸，肉桂酸，水杨酸和2-苯氧基苯甲酸。盐还包括与适当的阳离子例如无机碱或有机碱结合而得到的盐，如碱金属，其他金属离子或氨等。盐还包括本发明的化合物与一种或多种氨基酸的加合盐。许多氨基酸都是合适的，特别是作为蛋白质组分的天然氨基酸，然而这些氨基酸典型地是杂其侧链上含有一个碱性基团或酸性基团的氨基酸(例如赖氨酸，精氨酸或谷氨酸)，或者带有中性基团的氨基酸(例如甘氨酸，丝氨酸，苏氨酸，丙氨酸，异亮氨酸或者亮氨酸)。这些盐通常是生物相容的或药学上可接受的或无毒的，特别是对于哺乳动物来说。本发明化合物的盐可以是结晶或非结晶体。
除非另有声明，本发明中包括但不局限于如下基团
除非另有声明，本发明中包括但不局限于如下基团
其中，R8独立地为:
(I)C5-C12芳基
(II)C5-C12杂芳基
(III)1-5取代苯基，取代基独立地为:
(a)氢
(b)羟基
(c)卤素
(d)硝基
(e)氨基
(f)C1-C20烷基。
有益效果：
(1)本发明创造性的在连接R3的碳原子上提前引入一个手性基团，再进行万古霉素衍生物的修饰，可以得到单一光学纯度的化合物，由于四级碳的空间结构不同，且与该类化合物活性中心位置较近，新修饰的化合物的生物活性与之前化合物必然存在差异，从实验结果看该类化合物的生物活性没有降低，甚至有所提高。
(2)本发明提供了一组化合物，在万古霉素衍生物和脂溶性修饰基团之间引入甘油酸部分，使化合物具备了氨基酸的易溶于水的特性，因此能够有效地增加化合物的水溶性和降低脂溶性，从而可以解决了脂溶性大的问题，降低了成药后在心血管方面的副作用。
(3)本发明提供的一组化合物大多对万古霉素敏感菌有不同程度的抑菌活性，其中脂肪长链和取代联苯衍生物具有优于万古霉素的抑菌活性，这对于治疗万古霉素耐受菌的感染有积极作用。
(4)本发明人经过大量实验后，创造性的在连接R3的碳原子上提前引入一个手性基团R6，再进行万古霉素衍生物的修饰，可以得到单一光学纯度的化合物，降低了合成难度，更易于成药后产业化。且化合物由于立体单一，具有比原有化合物更稳定的性质。该类化合物的生物活性没有降低，甚至有所提高。不同的光学活性也表现出了不同的抗菌活性。
(5)数据显示连接R3的碳原子上引入的手性基团对化合物的抑菌活性有明显影响，以甲基最优。
具体实施方式
体外活性测试
本发明中所述式1化合物或者临床可接受盐拟用于治疗革兰氏阳性菌或者耐万古霉素菌感染的病例。为验证活性，本发明优选一组化合物用于体外活性测试(表1和续表1)。
续表1 通式(I)化合物
V52-V55化合物来自PCT/CN2014/075905
体外活性测试按照中国药典2010年版二部附录XIA抗生素微生物鉴定法测定。试验菌株选用对万古霉素敏感的金黄色葡萄球菌(Newman)，培养基选用胰酪胨大豆蛋白。最小抑菌浓度(MIC)的测定方法：将待测化合物溶于N,N-二甲基甲酰胺中配成1.28mg/ml，作为储备液，将储备液用培养基稀释成初始浓度1.28μg/ml，将初始浓度对半稀释制成64-0.125μg/ml的实验液，以万古霉素和无菌作为对照组，按照中国药典2010年版二部附录XIA抗生素微生物鉴定法管蝶法测定。通式(I)化合物体外检测活性结果见表2
表2MIC values(μg/ml):
*表示该化合物数据来自PCT/CN2014/075905
从结果可以看出,各组化合物都表现出对金黄色葡萄球菌万古霉素敏感菌株有不同程度的抗菌活性,与V52-55化合物的抗菌活性相比，手性的引入，并没有使抗菌活性下降。且不同手性之间抗菌活性存在差异。对比V123，V124与V160-V166，表明连接R3的碳原子上引入的手性基团对化合物的抑菌活性有明显影响。
化合物溶解度试验
各化合物的溶解度试验按照中国药典2005年版二部凡例指导测定，称取研成细粉的化合物置于不同容量的水中，每隔5分钟强力振摇30秒钟；观察30分钟内的溶解情况，得出化合物的溶解度范围，所有溶解度数据范围均在25度下测定，表3中列出万古霉素及其类似物的溶解度。
表3 化合物在水中的溶解度
*表示该化合物数据来自PCT/CN2014/075905
从溶解度数据可以看出当结构中含有甘油酸部分后，化合物在水中的溶解度比Oritavancin增加1-2个数量级，这一结果证明了甘油酸部分对水溶性的增加起到了决定性的作用,与V52-55化合物的溶解度相比，手性的引入，并没有使溶解度下降。
制备方法
以下通过实施例进一步说明本发明，但不应解释为对本发明的限制
实施例1
在1L的单口瓶中加入甲基烯丙醇21.6g，N’N-二甲基甲酰胺357ml和咪唑17g，氮气置换后，滴加叔丁基二苯基氯硅烷68.5g。滴加完毕后搅拌过夜。TLC检测反应结束后加入水和乙酸乙酯萃取，分液后干燥有机相，旋干过柱后得到产物56.8g，产率60％。
在250ml三口瓶中依次加入上步的产物7.75g，AD-Mix-α37g，叔丁醇25ml，水25ml后搅拌过夜。TLC检测反应结束后加入水和乙酸乙酯，分液后干燥有机相，旋干过柱后得到产物7.88g，产率90％。
在250ml的单口瓶中加入上步的产物3.44g，用二氯甲烷87ml溶解，加入4-(4-氯苯)苯甲醛2.16g和对甲苯磺酸吡啶盐125mg后，搅拌过夜。反应完毕后旋干过柱后得到产物4g，产率73％。
在100ml三口瓶中加入上步的产物1.15g，用二氯甲烷11.6ml溶解，冷却到-78度后，滴加二异丁基氢化铝6.3ml(1M的甲苯溶液)，在此温度下反应4小时后，用饱和酒石酸钾钠溶液淬灭反应，加入水和二氯甲烷，分液后干燥有机相，旋干后过柱得到产物0.35g，产率30％。
在1L的三口瓶中加入二甲亚砜20.6ml，用二氯甲烷300ml溶解，冷却到-78度，滴加草酰氯12.7ml。半个小时后，将上一步的产物26.3g溶于二氯甲烷100ml的溶液滴加入体系。滴加三乙胺102ml，在-78度搅拌40分钟后升至室温。反应完毕后，加入饱和氯化钠溶液和二氯甲烷，分液后干燥有机相，旋蒸后得到产物25g，产率95％。
在1L的单口瓶中加入上一步的产物25g，依次加入叔丁醇150ml，2-甲基-2-丁烯75ml，亚氯酸钠16.5g，磷酸二氢钠17.5g和水150ml，室温搅拌一个小时后加入饱和氯化铵溶液和乙酸乙酯萃取，分液干燥有机相，旋干后得到产物25g，产率97％。
在500ml单口瓶中加入上一步的产物25g，用N’N-二甲基甲酰胺100ml溶解，依次加入碳酸钾20.1g，碘甲烷22.7ml。反应液室温搅拌，TLC检测反应结束后加入水和乙酸乙酯，分液，有机相干燥后旋干过柱得到产物20g，产率80％。
在500ml的单口瓶中加入上一步产物20g，用四氢呋喃225ml溶解，加入四丁基氟化铵9.1g，室温搅拌两天后，加入水和乙酸乙酯，分液干燥有机相，旋干过柱后得到产物8.1g，产率70％。
在500ml的三口瓶中，加入二甲亚砜10.3ml，用二氯甲烷150ml溶解，冷却到-78度。滴加草酰氯6.4ml。将上一步的产物8.1g溶于二氯甲烷50ml的溶液滴加入反应中，滴加三乙胺51ml，在此温度下搅拌40分钟后升至室温。反应完毕后，加入水和二氯甲烷，分液后干燥有机相，旋蒸后得到产物7.6g，产率95％。
在250ml单口瓶中加入万古霉素盐酸盐1.48g用N’N-二甲基甲酰胺80ml溶解，加入上一步的产物332mg，加热80度搅拌，加入醋酸16ml和氰基硼氢化钠126mg，反应液搅拌反应2个小时后，冷却至室温，加入乙醚500ml，过滤，滤饼通过HPLC纯化得到产物V1221.0g，产率60％，MS m/e 1763.5，1764.5(M+1)。
在50ml单口瓶中加入上一步的产物1.0g，加入四氢呋喃15ml，水15ml，分批加入氢氧化锂一水合物238mg，反应完毕后加入醋酸淬灭，旋干溶剂后HPLC纯化得到产物V1240.49g，产率50％，MS m/e 1749.5，1750.5(M+1)。
实施例2
化合物V101，V102，V103，V104，V121，V123，V161，V162，V163,V164，V165,V166等化合物可照实施例1中的方法制备。
实施例3
在250ml单口瓶中加入去甲万古霉素盐酸盐1.48g用N’N-二甲基甲酰胺80ml溶解，加入醛332mg，加热80度搅拌，加入醋酸16ml和氰基硼氢化钠126mg，反应液搅拌反应2个小时后，冷却至室温，加入乙醚500ml，过滤，滤饼通过HPLC纯化得到产物V1260.8g，产率48％，MS m/e 1749.5，1750.5(M+1)。
在50ml单口瓶中加入上一步的产物0.1g，加入四氢呋喃1.5ml，水1.5ml，分批加入氢氧化锂一水合物24mg，反应完毕后加入醋酸淬灭，旋干溶剂后HPLC纯化得到产物V12849mg，产率50％，MS m/e 1735.5，1736.5(M+1)。
实施例4
化合物V105，V106，V107，V108，V125，V127等化合物可照实施例3中的方法制备。
实施例5
在250ml单口瓶中加入4-表-万古霉素的氨基糖基万古霉素200mg用N’N-二甲基甲酰胺10ml溶解，加入醛50mg，加热80度搅拌，加入醋酸3ml和氰基硼氢化钠25mg，反应液搅拌反应2个小时后，冷却至室温，加入乙醚50ml，过滤，滤饼通过HPLC纯化得到产物V11813mg，产率6.1％，MS m/e 1907.5，1908.5(M+1)。
在50ml单口瓶中加入上一步的产物5mg，加入四氢呋喃1ml，水1ml，分批加入氢氧化锂一水合物5mg，反应完毕后加入醋酸淬灭，旋干溶剂后HPLC纯化得到产物V1203.5mg，产率70％，MS m/e 1893.5，1896.5(M+1)。
实施例6
化合物V109，V110，V111，V112，V113，V114，V115，V116，V117，V119等化合物可照实施例5中的方法制备。
实施例7
在250ml的单口瓶中加入二醇2.5g，用二氯甲烷30ml溶解，加入正己醛870mg和对甲苯磺酸吡啶盐50mg后，搅拌过夜。反应完毕后旋干过柱后得到产物2.0g，产率66％。
在25ml单口瓶中加入上步的产物1.0g，用二氯甲烷5.0ml溶解，冷却到-78度后，滴加二异丁基氢化铝2.8ml(1M的甲苯溶液)，在此温度下反应4小时后，用饱和酒石酸钾钠溶液淬灭反应，加入水和二氯甲烷，分液后干燥有机相，旋干后过柱得到产物0.33g，产率33％。
在1L的三口瓶中加入二甲亚砜277ml，用二氯甲烷5ml溶解，冷却到-78度，滴加草酰氯300mg。半个小时后，将上一步的产物500mg溶于二氯甲烷2.0ml的溶液滴加入体系。滴加三乙胺0.3ml，在-78度搅拌40分钟后升至室温。反应完毕后，加入饱和氯化钠溶液和二氯甲烷，分液后干燥有机相，旋蒸后得到产物476mg，产率96％。
在10ml单口瓶中加入上一步的产物450mg，依次加入叔丁醇1ml，2-甲基-2-丁烯0.5ml，亚氯酸钠1.2g，磷酸二氢钠0.8g和水2.5ml，室温搅拌一个小时后加入饱和氯化铵溶液和乙酸乙酯萃取，分液干燥有机相，旋干后得到产物462mg，产率99％。
在10ml单口瓶中加入上一步的产物300mg，用N’N-二甲基甲酰胺2ml溶解，依次加入碳酸钾187.3mg，碘甲烷115.4mg。反应液室温搅拌，TLC检测反应结束后加入水和乙酸乙酯，分液，有机相干燥后旋干过柱得到产物288mg，产率93％。
在10ml的单口瓶中加入上一步产物250mg，用四氢呋喃2.5ml溶解，加入四丁基氟化铵100mg，室温搅拌两天后，加入水和乙酸乙酯，分液干燥有机相，旋干过柱后得到产物83.6mg，产率70％。
在10ml单口瓶中，加入二甲亚砜76.3mg，用二氯甲烷2.0ml溶解，冷却到-78度。滴加草酰氯81.4mg，将上一步的产物70mg溶于二氯甲烷1ml的溶液滴加入反应中，滴加三乙胺1ml，在此温度下搅拌40分钟后升至室温。反应完毕后，加入水和二氯甲烷，分液后干燥有机相，旋蒸后得到产物38.1mg，产率55％。
在10ml单口瓶中加入万古霉素的氨基糖基万古霉素10mg用N’N-二甲基甲酰胺1ml溶解，加入醛1.5mg，加热80度搅拌，加入醋酸1ml和氰基硼氢化钠10mg，反应液搅拌反应2个小时后，冷却至室温，加入乙醚5ml，过滤，滤饼通过HPLC纯化得到产物V1305.3mg，产率46.9％，MS m/e 1647.5，1648.5(M+1)。
在10ml单口瓶中加入上一步的产物1.5mg，加入四氢呋喃1ml，水1ml，分批加入氢氧化锂一水合物2.0mg，反应完毕后加入醋酸淬灭，旋干溶剂后HPLC纯化得到产物V1321.1mg，产率74.3％，MS m/e 1633.5，1634.5(M+1)。
实施例8
化合物V129，V131等化合物可照实施例7中的方法制备。
实施例9
在10ml单口瓶中加入去甲万古霉素盐酸盐10mg用N’N-二甲基甲酰胺1ml溶解，加入醛1.5mg，加热80度搅拌，加入醋酸1ml和氰基硼氢化钠10mg，反应液搅拌反应2个小时后，冷却至室温，加入乙醚5ml，过滤，滤饼通过HPLC纯化得到产物V1342.8mg，产率24.7％，MS m/e 1633.5，1634.5(M+1)。
在10ml单口瓶中加入上一步的产物1.5mg，加入四氢呋喃1ml，水1ml，分批加入氢氧化锂一水合物2mg，反应完毕后加入醋酸淬灭，旋干溶剂后HPLC纯化得到产物V1361.2mg，产率81.0％，MS m/e 1619.5，1620.5(M+1)。
实施例10
化合物V133，V135等化合物可照实施例9中的方法制备。
实施例11
在10ml单口瓶中加入4-表-万古霉素的氨基糖基万古霉素10mg用N’N-二甲基甲酰胺1ml溶解，加入醛1.5mg，加热80度搅拌，加入醋酸1ml和氰基硼氢化钠10mg，反应液搅拌反应2个小时后，冷却至室温，加入乙醚5ml，过滤，滤饼通过HPLC纯化得到产物V1382.8mg，产率24.1％，MS m/e 1790.5，1791.5(M+1)。
在10ml单口瓶中加入上一步的产物1.5mg，加入四氢呋喃1ml，水1ml，分批加入氢氧化锂一水合物2mg，反应完毕后加入醋酸淬灭，旋干溶剂后HPLC纯化得到产物V1400.9mg，产率60.8％，MS m/e 1776.5，1777.5(M+1)。
实施例12
化合物V137，V139等化合物可照实施例11中的方法制备。
实施例13
在250ml的单口瓶中加入三氟甲基烯丙醇4.5g，N’N-二甲基甲酰胺70ml和咪唑3.5g，氮气置换后，滴加叔丁基二苯基氯硅烷13.7g。滴加完毕后搅拌过夜。TLC检测反应结束后加入水和乙酸乙酯萃取，分液后干燥有机相，旋干过柱后得到产物13.8g，产率73％。
在50ml三口瓶中依次加入上步的产物1.5g，AD-Mix-α7.5g，叔丁醇5ml，水25ml后搅拌过夜。TLC检测反应结束后加入水和乙酸乙酯，分液后干燥有机相，旋干过柱后得到产物1.5g，产率90％。
在50ml的单口瓶中加入上步的产物1.0g，用二氯甲烷25ml溶解，加入4-(4-氯苯)苯甲醛0.6g和对甲苯磺酸吡啶盐30mg后，搅拌过夜。反应完毕后旋干过柱后得到产物1.1g，产率71％。
在100ml三口瓶中加入上步的产物1.1g，用二氯甲烷10ml溶解，冷却到-78度后，滴加二异丁基氢化铝2.2ml(1M的甲苯溶液)，在此温度下反应4小时后，用饱和酒石酸钾钠溶液淬灭反应，加入水和二氯甲烷，分液后干燥有机相，旋干后过柱得到产物0.30g，产率27.2％。
在100ml的三口瓶中加入二甲亚砜2.0ml，用二氯甲烷30ml溶解，冷却到-78度，滴加草酰氯1.2ml。半个小时后，将上一步的产物2.7g溶于二氯甲烷10ml的溶液滴加入体系。滴加三乙胺10ml，在-78度搅拌40分钟后升至室温。反应完毕后，加入饱和氯化钠溶液和二氯甲烷，分液后干燥有机相，旋蒸后得到产物2.5g，产率96.1％。
在100ml的单口瓶中加入上一步的产物2.0g，依次加入叔丁醇10ml，2-甲基-2-丁烯6ml，亚氯酸钠1.3g，磷酸二氢钠14g和水10ml，室温搅拌一个小时后加入饱和氯化铵溶液和乙酸乙酯萃取，分液干燥有机相，旋干后得到产物1.8g，产率90％。
在50ml单口瓶中加入上一步的产物1.0g，用N’N-二甲基甲酰胺10ml溶解，依次加入碳酸钾0.8g，碘甲烷0.9g。反应液室温搅拌，TLC检测反应结束后加入水和乙酸乙酯，分液，有机相干燥后旋干过柱得到产物0.97g，产率97％。
在50ml的单口瓶中加入上一步产物0.5g，用四氢呋喃10ml溶解，加入四丁基氟化铵0.3g，室温搅拌两天后，加入水和乙酸乙酯，分液干燥有机相，旋干过柱后得到产物0.22g，产率73％。
在25ml的单口瓶中，加入二甲亚砜0.25ml，用二氯甲烷4ml溶解，冷却到-78度。滴加草酰氯0.2ml。将上一步的产物200mg溶于二氯甲烷1ml的溶液滴加入反应中，滴加三乙胺1.0ml，在此温度下搅拌40分钟后升至室温。反应完毕后，加入水和二氯甲烷，分液后干燥有机相，旋蒸后得到产物190mg，产率95％。
在10ml单口瓶中加入万古霉素盐酸盐10mg用N’N-二甲基甲酰胺1ml溶解，加入上一步的醛1.5mg，加热80度搅拌，加入醋酸1ml和氰基硼氢化钠10mg，反应液搅拌反应2个小时后，冷却至室温，加入乙醚5ml，过滤，滤饼通过HPLC纯化得到产物V1468.9mg，产率71.2％,MS m/e 1819.5，1820.5(M+1)。
在10ml单口瓶中加入上一步的产物2.0mg，加入四氢呋喃2ml，水2ml，分批加入氢氧化锂一水合物2.0mg，反应完毕后加入醋酸淬灭，旋干溶剂后HPLC纯化得到产物V1481.6mg，产率80.8％,MS m/e 1803.5，1804.5(M+1)。
实施例14
化合物V145，V147等化合物可照实施例13中的方法制备。
实施例15
化合物V141，V142，V143，V144等化合物可照实施例3中的方法制备。
实施例16
化合物V149，V150，V151，V152等化合物可照实施例5中的方法制备。
实施例17
化合物V153，V154，V155，V156，V157，V158，V150，V160等化合物可照实施例11中的方法制备。
实施例18
本发明所有化合物均在如下条件下检测表征：
安捷伦MSD1946D质谱仪，电喷雾离子化,干燥气温度350℃，流量12升/分钟，载气压力35psig，毛细管电压正模式(4000V)，分子量800-2000全扫描。
表4 通式(I)的分子量
编号 结果(M+1) 编号 结果(M+1) 编号 结果(M+1)
V101 1654.5 V110 1797.5 V119 1896.5
V102 1654.5 V111 1783.5 V120 1896.5
V103 1640.5 V112 1783.5 V121 1764.5
V104 1640.5 V113 1833.5 V122 1764.5
V105 1640.5 V114 1833.5 V123 1750.5
V106 1640.5 V115 1817.5 V124 1750.5
V107 1626.5 V116 1817.5 V125 1750.5
V108 1626.5 V117 1908.5 V126 1750.5
V109 1797.5 V118 1908.5 V127 1736.5
V128 1736.5 V141 1804.5 V154 1845.5
V129 1648.5 V142 1804.5 V155 1831.5
V130 1648.5 V143 1790.5 V156 1831.5
V131 1634.5 V144 1790.5 V157 1926.5
V132 1634.5 V145 1820.5 V158 1926.5
V133 1634.5 V146 1820.5 V159 1911.5
V134 1634.5 V147 1804.5 V160 1911.5
V135 1620.5 V148 1804.5 V161 1822.5
V136 1620.5 V149 1962.5 V162 1822.5
V137 1791.5 V150 1962.5 V163 1794.8
V138 1791.5 V151 1947.5 V164 1794.5
V139 1777.5 V152 1947.5 V165 1778.5
V140 1777.5 V153 1845.5 V166 1778.5

Claims (8)

1.一种如式(I)所示的万古霉素衍生物：
其中：
R1为-NHCH3或者-NH2；
R2为H或者4-表-万古霉素的氨基糖基；
R3为-(R)COORa或-(S)COORa或-(R/S)COORa；其中Ra为H、C1-C20烷基、C5-C12芳基、C2-C12烯基或者C2-C12炔基；
R6为C1-C20烷基、-CF3、-(C1-C20烷基)OH；
R4为C1-C20烷基、C5-C12芳基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、(C1-C20烷基)-R5、(C1-C20烷基)-O-R5；其中R5为如下结构：
a)非取代C5-C12芳基或者单取代C5-C12芳基或者多取代C5-C12芳基，其中取代基独立的为：
(I)羟基
(II)卤素
(III)硝基
(IV)氨基
(V)C1-C20烷基
b)如下结构：
p为1-5，其中R7独立地为如下基团：
(I)氢
(II)羟基
(III)卤素
(IV)硝基
(V)氨基
(VI)C1-C20烷基
c)如下结构
q为0-4，其中R7独立地为如下基团
(I)氢
(II)羟基
(III)卤素
(IV)硝基
(V)氨基
(VI)C1-C20烷基
r为1-5，但q+r不大于5
Z为以下情况:
(I)一个单键
(II)-(C1-C12)烷基-
R8独立地为:
(I)C5-C12芳基
(II)C5-C12杂芳基
(III)1-5取代苯基，取代基独立地为:
(a)氢
(b)羟基
(c)卤素
(d)硝基
(e)氨基
(f)C1-C20烷基。
2.根据权利要求1所述的万古霉素衍生物，其特征在于：所述的R5为如下结构：
a)如下结构
p为1-5，其中R7独立地为如下基团：
(I)氢
(II)羟基
(III)卤素
(IV)硝基
(V)氨基
(VI)C1-C20烷基
b)如下结构
q为0-4，其中R7独立地为如下基团
(I)氢
(II)羟基
(III)卤素
(IV)硝基
(V)氨基
(VI)C1-C20烷基
r为1-5，但q+r不大于5
Z为以下情况:
(I)一个单键
(II)-(C1-C12)烷基-。
3.根据权利要求1所述的万古霉素衍生物，其特征在于：所述的R5为如下结构：
q为0
r为1
Z为一个单键。
4.根据权利要求1或2所述的万古霉素衍生物，其特征在于：所述的万古霉素衍生物具体为如下化合物
5.根据权利要求4所示的万古霉素衍生物，其特征在于：所述的万古霉素衍生物具体为如下化合物
6.一种如权利要求1-5任意一项所述的万古霉素衍生物的应用，其特征在于：使用含有权利要求1-5中所述化合物或者其临床可接受盐治疗革兰氏阳性菌或者耐万古霉素菌感染。
7.一种如权利要求1-5任意一项所示的万古霉素衍生物的制备方法，其特征在于：万古霉素及其类似物与通式为的化合物，在极性溶剂中与一种还原剂发生还原氨化反应，得到的产物再经过水解制得，如果通式中Ra为H，则还原后直接得到产物，不需要进行进一步水解；
其中：万古霉素及其类似物指的是如式(II)所示的万古霉素、如式(III)所示的去甲万古霉素、如式(IV)所示的4-表-万古霉素的氨基糖基万古霉素或者如式(V)所示的4-表-万古霉素的氨基糖基去甲万古霉素
R3为-(R)COORa或-(S)COORa或-(R/S)COORa，Ra为H，C1-C20烷基，C5-C12芳基，C2-C12烯基，或者C2-C12炔基；
R6为C1-C20烷基、-CF3、-(C1-C20烷基)OH；
R4为氢，C1-C20烷基，C5-C12芳基，C2-C12烯基，C2-C12炔基，(C1-C20烷基)-R5，(C1-C20烷基)-O-R5，R5为以下所列结构：
a)非取代C5-C12芳基或者单取代C5-C12芳基或者多取代C5-C12芳基，其中取代基独立的为：
(I)羟基
(II)卤素
(III)硝基
(IV)氨基
(V)C1-C20烷基
b)如下结构：
p为1-5，其中R7独立地为如下基团：
(I)氢
(II)羟基
(III)卤素
(IV)硝基
(V)氨基
(VI)C1-C20烷基
c)如下结构：
q为0-4，其中R7独立地为如下基团
(I)氢
(II)羟基
(III)卤素
(IV)硝基
(V)氨基
(VI)C1-C20烷基
r为1-5，但q+r不大于5
Z为以下情况:
(I)一个单键
(II)-(C1-C12)烷基-
R8独立地为:
(I)C5-C12芳基
(II)C5-C12杂芳基
(III)1-5取代苯基，取代基独立地为:
(a)氢
(b)羟基
(c)卤素
(d)硝基
(e)氨基
(f)C1-C20烷基。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述的极性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺；温度为0-80度；还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼烷或者含有硼烷的络合物，氰基硼氢化钠、氰基硼氢化钾、三乙酰氧基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钾，万古霉素与还原剂的当量比为1:0.8-5.0。
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