CN101787063B - 抗感染药物及其制备和用途 - Google Patents

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Abstract

抗感染药物——大环内酯类衍生物及其制备和用途。本发明的大环内酯类衍生物，即红霉素依托红霉素水合物，该水合物具有较少的吸湿性、较好的存储稳定性，适用于制备对革兰氏阳性或阴性细菌敏感菌，所致的人或动物的感染性疾病的治疗和预防中的药物中的应用。

Description

抗感染药物及其制备和用途
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体来说是提供抗感染药物——大环内酯类衍生物及其制备和用途。
背景技术
文献仅报道了依托红霉素[C40H71NO14·C12H26O4S，CAS号：3521-62-8]、及其用途，到目前为止，尚无公开文献报道大环内酯类衍生物——依托红霉素水合物[C40H71NO14·C12H26O4S·nH2O，n＝0.5～2.5，及其制备方法和用途。
发明内容
本发明所涉及的是抗感染药物——大环内酯类衍生物——依托红霉素(Erythromycin Estolate，CAS号：3521-62-8)的水合物及其用途及其制备和用途。本发明的依托红霉素结晶水合物，其分子式为C40H71NO14·C12H26O4S·nH2O，n＝0.5～2.5，n可以是0.5、0.75、1、1.25、1.5、2、2.25、2.5以及之间的数字，本发明的依托红霉素结晶水合物可具有不同的晶型，但无论如何，特征性的，本发明的这些水合物在升温失水的同时，热分析图谱可见明显的吸热峰(TG-DTA或TG-DSC)，这些结晶水合物未见国内外任何公开文献报道。
令人惊奇的是，通过研究发现，本发明所获得的依托红霉素水合物[C40H71NO14·C12H26O4S.nH2O，n＝0.5～2.5]能更稳定的存在，含有结晶水的依托红霉素等不同于依托红霉素无水物更易吸潮的特性，含有结晶水的依托红霉素具有良好的室温储存稳定性，便于储存和运输，能够更方便用于药物制剂的制备。卡尔费休法测定水分结果与热分析图谱的结果相吻合，热分析图谱可见依托红霉素的0.5、0.75、1、1.25、1.5、2、2.5结晶水合物等(C40H71NO14·C12H26O4S·2.5H2O，C40H71NO14·C12H26O4S·1.5H2O，C40H71NO14·C12H26O4S·1.25H2O，C40H71NO14·C12H26O4S·H2O)。
本发明的依托红霉素水合物，能稳定存储。将上述样品密封于西林瓶中，在30℃下进行加速稳定性试验，用HPLC法(C18反相柱，4.6×250mm，5μm)，流动相：含0.1％三乙胺的10mmol/L十二烷基硫酸钠溶液(磷酸调pH3.4)-乙腈(55∶45)，检测波长为205nm，流速为1.0ml/min，检测含量和有关物质的变化情况。令人惊奇的是，本发明的依托红霉素水合物的含量和有关物质没有明显变化。按照CP2005，将本发明样品各5克在25℃下，置于相对湿度95％中进行引湿性试验，令人惊奇的是明依托红霉素水合物引湿增重的比例较少，本发明的依托红霉素水合物引湿性与依托红霉素无水物相比，引湿性更低，即引湿的稳定性更高，更有利于其包装储存，或者比无水物是更有利的稳定的存储的形式。此外，无水物的潮解使得在处理时要隔绝空气防止粘连等，而水合物具有良好的滑动性，从而改善制剂的可操作性。结果见下表。
表1.依托红霉素2.5水合物加速稳定性试验结果
取样时间(月)    性状       含量(％)
0               类白色粉末    98.9
1               类白色粉末    98.8
2               类白色粉末    98.4
3               类白色粉末    98.2
6               类白色粉末    98.1
表2.依托红霉素1.5水合物加速稳定性试验结果
取样时间(月)    性状          含量(％)
0               类白色粉末    98.9
1               类白色粉末    99.0
2               类白色粉末    98.7
3               类白色粉末    98.8
6               类白色粉末    98.6
表3.依托红霉素1水合物加速稳定性试验结果(按实施例4制备)
取样时间(月)    性状          含量(％)
0               类白色粉末    99.1
1               类白色粉末    99.2
2               类白色粉末    98.8
3               类白色粉末    98.3
6               类白色粉末    98.6
表4.依托红霉素水合物的引湿性试验结果(RH 75％25℃)
取样时间(48h)           与0h相比，引湿增重％
依托红霉素2.5水合物     0.2％
依托红霉素2水合物       0.52％
依托红霉素1.5水合物     1.46％
依托红霉素1.25水合物    1.93％
依托红霉素1水合物       2.37％
依托红霉素0.75水合物    2.89％
依托红霉素无水物        4.18％
依托红霉素水合物制备包括如下方法：
方法A.在反应容器中，以C1-C6的低级卤代烃和C3-C6的低级酮一种或几种为溶剂，加红霉素，0-50℃之间搅拌，使溶解，加丙酸酐或丙酰氯的一种，搅拌，待反应完毕，缓慢加入十二烷基硫酸或十二烷基硫酸钠的C3-C6的低级酮、C1-C6的低分子醇、水的一种或几种的溶液，加1-10体积的水，冷却，过滤，固体物用水润洗，过滤，干燥得依托红霉素的水合物；或再将过滤后或过滤干燥后所得固体用C1-C6的低级卤代烃、C3-C6的低级酮和C1-C6的低分子醇中的一种或几种与水一起对其进行重结晶，过滤，干燥，得依托红霉素的水合物精制品；
所述的C1-C6的低级卤代烃包括氯仿、二氯甲烷等；所述的C3-C6的低级酮包括丙酮、丁酮、戊酮、2-甲基戊酮-(3)、4-甲基戊酮-(2)、己酮、异己酮等；所述的C1-C6的低分子醇包括甲醇、乙醇、异丙醇等；
上述的一种或几种C1-C6的低级卤代烃、C3-C6的低级酮和C1-C6的低分子醇包括物中也能取一种或几种；
或者方法B：
在反应容器中，以C1-C6的低级卤代烃和C3-C6的低级酮的一种或几种为溶剂，加红霉素盐或红霉素盐水合物，搅拌，溶解，通氨或加氨水，加丙酸酐或丙酰氯的一种，搅拌，待反应完毕，缓慢加入十二烷基硫酸或十二烷基硫酸钠的C3-C6的低级酮、C1-C6的低分子醇、水的一种或几种的溶液，搅拌，加C1-C6的低级有机酸，搅拌，加1-10体积的水，冷却，过滤，固体物用水润洗，过滤，干燥得依托红霉素的水合物；或再将过滤后或过滤干燥后所得固体用C1-C6的低级卤代烃、C3-C6的低级酮和C1-C6的低分子醇中的一种或几种与水一起对其进行重结晶，过滤，干燥，得依托红霉素的水合物精制品；
所述的C1-C6的低级卤代烃包括氯仿、二氯甲烷等；所述的C3-C6的低级酮包括丙酮、丁酮、戊酮、2-甲基戊酮-(3)、4-甲基戊酮-(2)、己酮、异己酮等；所述的C1-C6的低分子醇包括甲醇、乙醇、异丙醇等；
上述的一种或几种C1-C6的低级卤代烃、C3-C6的低级酮和C1-C6的低分子醇包括物中也能取一种或几种；
所述的C1-C6的低级有机酸，包括甲酸、乙酸、丙酸、丁酸等；
或者方法C：
在反应容器中，将C1-C6的低级卤代烃、C3-C6的低级酮、C1-C6的低分子醇、C2-C6的低级醚和C2-C6的低级酯中的一种或几种为溶剂，加红霉素丙酸酯，搅拌使溶解，搅拌，加等摩尔的十二烷基硫酸的C3-C6的低级酮、C1-C6的低分子醇、水的一种或几种的溶液，搅拌，加C1-C6的低级有机酸，搅拌，加1-10体积的水，得固体沉淀物，过滤，干燥，得依托红霉素的水合物；或再将过滤后或过滤干燥后所得固体用C1-C6的低级卤代烃、C3-C6的低级酮和C1-C6的低分子醇中的一种或几种与水一起对其进行重结晶，过滤，干燥，得依托红霉素的水合物精制品；
所述的C1-C6的低级卤代烃包括氯仿、二氯甲烷等；所述的C3-C6的低级酮包括丙酮、丁酮、戊酮、2-甲基戊酮-(3)、4-甲基戊酮-(2)、己酮、异己酮等；所述的C1-C6的低分子醇包括甲醇、乙醇、异丙醇等；所述的C2-C6的低级酯包括醋酸丁酯、乙酸乙脂、甲酸乙脂等；
上述的一种或几种C1-C6的低级卤代烃、C3-C6的低级酮、C1-C6的低分子醇和C2-C6的低级酯包括物中也能取一种或几种；
所述的C1-C6的低级有机酸，包括甲酸、乙酸、丙酸、丁酸等；
或者方法D：
在反应容器中，将C1-C6的低级卤代烃、C3-C6的低级酮、C1-C5的低分子醇、C2-C6的低级醚和C2-C6的低级酯中的一种或几种为溶剂，加红霉素丙酸酯，搅拌使溶解，搅拌下加等摩尔的十二烷基硫酸钠的C3-C6的低级酮、C1-C6的低分子醇和水的一种或几种的溶液，加C1-C6的低级有机酸，搅拌，反应完毕后，加水，得固体，过滤，将固体干燥，得依托红霉素水合物；或再将过滤后或过滤干燥后所得固体用C1-C6的低级卤代烃、C3-C6的低级酮和C1-C6的低分子醇的一种或几种与水一起对其进行重结晶，过滤，干燥，得依托红霉素的水合物精制品；
上述的一种或几种C1-C6的低级卤代烃、C3-C6的低级酮、C1-C6的低分子醇和C2-C6的低级酯包括物中也能取一种或几种；
所述的C1-C6的低级有机酸，包括甲酸、乙酸、丙酸、丁酸等。
以上制备方法中的重结晶的次数可以是多次进行，有助于得到纯度更高的本发明产物。依托红霉素结晶水合物可在不同制备条件下获得，特别是包括在不同干燥温度条件下等。
本发明的水分测定采用卡尔费休法，用10％的咪唑无水甲醇为溶剂，在水分测定中并可用红霉素丙酯为参照物，防止其结构对水分测定的影响，并参照CP2005的干燥失重法。本发明的依托红霉素结晶水合物的熔点在不同时间用熔点仪进行测定，熔点测定仪未进行校正。
本发明的依托红霉素水合物可具有不同的晶型，例如，从甲醇-水、乙醇-水或丙酮-水为结晶或重结晶体系而制备出来的依托红霉素1水合物的X-射线粉末衍射图谱可以有所不同，但其性质同样稳定。
本发明依托红霉素结晶水合物可用于制备经肠道给药制剂，包括片剂、胶囊、粉剂、散剂、颗粒剂、经皮肤给药的软膏和凝胶，泡腾片、阴道凝胶、以及经阴道或者直肠给药的栓剂及其药物中的应用。
用于制备经肠道给药制剂的片剂、胶囊、粉剂、散剂、颗粒剂，其中可含有药学上可接受的填充剂，如淀粉、变性淀粉、乳糖、微晶纤维素、环糊精、山梨醇、甘露醇、磷酸钙、氨基酸等；药学上可接受的崩解剂，如淀粉、变性淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、表面活性剂；药学上可接受的润湿剂和粘合剂，如胶化淀粉、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸及其盐；药学上可接受的润滑剂和助流剂，如硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇4000-6000、滑石粉、微粉硅胶、十二烷基硫酸镁等；药学上可接受的甜味剂和香精，如阿斯巴甜、甜蜜素、糖精钠、三氯蔗糖、食用香精等。
依托红霉素结晶水合物的栓剂制备：依托红霉素结晶水合物1-50％、栓剂基质50-99％组成，基质可以是乙醇、甘油、甘油明胶、聚乙二醇200-8000、泊洛沙姆、半合成硬脂肪酸脂、卡波姆系列(931、934、940、974、AA-1、1342等)、吐温60-80中的一种或几种。制备方法：将主药与基质混合，水浴加热、搅拌、待融化，搅拌至匀、迅速倾入已涂有润滑剂的栓剂的模具中，至稍微溢出栓模，待冷后削平，起模即得。
依托红霉素结晶水合物的软膏和凝胶制备：依托红霉素结晶水合物(以红霉素计，投料)与50-99％基质混匀，基质可以是乙醇、甘油、三乙醇胺、甘油明胶、聚乙二醇200-8000、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、半合成硬脂肪酸脂、水溶性单甘酯、卡波姆系列(931、934、940、974、AA-1、1342等)、吐温60-80中的一种或几种。栓剂中可含有药学上可接收的防腐剂和稳定剂，制备时可分别将卡波姆用水分散，加入甘油、聚乙二醇200-8000、水浴加热，搅拌混合，加处方量的依托红霉素结晶水合物、搅拌、用药学上可接受的无机碱或者有机碱调节pH＝5.0-7.5左右，加水至全量、搅拌至匀、分装，即得。
本发明依托红霉素水合物的临床应用：
本发明的抗感染药物——大环内酯类衍生物——依托红霉素水合物，具广谱抗菌作用，适用于制备对红霉素敏感的敏感菌、支原体、衣原体所引起的人和动物感染：包括：1.急性扁桃体炎、急性咽炎、鼻窦炎；猩红热、蜂窝织炎，白喉及白喉带菌者、气性坏疽、炭疽、破伤风、放线菌病、梅毒、李斯特菌病等，2.军团菌病，3.肺炎支原体肺炎，4.肺炎衣原体肺炎，5.其他衣原体属、支原体属所致泌尿生殖系感染，6.沙眼衣原体结膜炎，7.厌氧菌所致口腔感染，8.空肠弯曲菌肠炎，9.百日咳，10.风湿热复发、感染性心内膜炎、口腔、上呼吸道医疗操作时等治疗或预防用药物中的应用。
用法和用量：一般情况下，经胃肠道给药(以红霉素计)，成人一日0.75～2g，分3～4次，儿童每日按体重20～30mg/kg，分3～4次。治疗军团菌病，成人一次0.5～1.0g，一日4次。用作风湿热复发的预防用药时，一次0.25g，一日2次。用作感染性心内膜炎的预防用药时，术前1小时口服1g，术后6小时再服用0.5g。10～70kg体重的动物，一般情况下50～500mg/天，每6-8小时1次，经口给药。
附图说明
图1为依托红霉素1.5水合物的热分析图谱。
图2为依托红霉素2.5水合物的热分析图谱。
图3为依托红霉素1水合物的热分析图谱。
图4为依托红霉素1水合物的热分析图谱。
上述测试条件：Setaram公司Setsys16，NETZSCH STA449C，升温速度：10K/min，N2流速：50ml/min，室温～400℃。
图5为依托红霉素1水合物的X-射线粉末衍射图谱(测试角度2-50θ)。
具体实施方式
实施例1依托红霉素1.5水合物的制备：在三颈烧瓶中，加丙酮50ml和红霉素8g，搅拌，加丙酸酐(1.84克)，20～45℃搅拌2-4h，缓慢加入十二烷基硫酸钠2.86g的水溶液，搅拌，待白色结晶析出毕，过滤，固体物用水反复润洗、抽干多次，40℃左右干燥，得类白色固体9.1g，HPLC：样品主峰与红霉素丙酸酯对照品主峰的保留时间一致，红霉素丙酸酯含量72.46％(72.92％)；熔点：118.1～121.8℃(未校正)，卡氏法测定水分为2.88％(理论值2.49％)，TG：失重约为2.68％(见附图1)，MS(ESI，FAB)m/z：1055，789，265；元素分析实测值：C 57.76，H 9.47，N 1.20，S 2.81，理论值：C 57.65，H 9.30，N 1.29，S 2.96。
实施例2依托红霉素2.5水合物的制备：在三颈烧瓶中，加丙酮50ml，红霉素丙酸酯10g，20～45℃搅拌，加十二烷基硫酸3.2g的丙酮水溶液，搅拌反应2～4小时，反应完毕后，缓慢加入1～6倍量体积的水，冷却到-15～10℃，放置24-38h，过滤，固体物用水润洗，抽滤，室温下放干，得类白色结晶10.6g，HPLC：，红霉素丙酸酯含量71.21％(理论71.73％)；熔点：123.5-125.7℃(分解，未校正)；水分(卡氏法)：4.16％，TG：失重约4.04％(理论值4.09％)(见附图2)，MS(ESI，FAB)m/z：1055，789，265；元素分析实测值：C 56.86，H 9.41，N 1.21，S 2.99，理论值：C 56.70，H 9.33，N 1.27，S 2.91
实施例3.依托红霉素1水合物的制备：在三颈烧瓶中，加丙酮50ml，红霉素丙酸酯10g，20～40℃搅拌，加十二烷基硫酸钠3.85g的水溶液，加乙酸1ml，搅拌反应1～4小时，反应完毕后，缓慢加入1～4倍量的水，冷却到-10～15℃，过滤，固体物用水润洗，过滤，得类白色固体，再用丙酮和水重结晶，抽滤，60-70℃左右干燥4～6h左右，得类白色结晶9.3g，HPLC：样品主峰与红霉素丙酸酯对照品主峰的保留时间一致，红霉素丙酸酯含量73.02％(理论73.53％)；熔点：127.2-128.7℃(分解，未校正)；卡氏法测定水分为1.87％(理论值1.68％)，TG：失重约1.62％，与样品含有1个结晶水在误差范围内(见附图3)，X-射线粉末衍射图谱见附图5，MS(ESI，FAB)m/z：1055，789，265；元素分析实测值：C 58.02，H 9.41，N 1.18，S 2.86，理论值：C 58.13，H 9.29，N 1.30，S 2.98.
实施例4.依托红霉素1水合物的制备：在三颈烧瓶中，加丙酮50ml，红霉素丙酸酯12g，20～50℃搅拌，加十二烷基硫酸钠4.79g的50％乙醇水溶液，加乙酸1.2ml，搅拌反应2～4小时，反应完毕后，缓慢加入2～6倍量的水，冷却到-10～15℃，过滤，固体物用水润洗，过滤，得类白色固体，再用甲醇和水重结晶，抽滤，60-70℃左右干燥4～6h左右，得类白色结晶8.8g，HPLC：样品主峰与红霉素丙酸酯对照品主峰的保留时间一致，红霉素丙酸酯含量73.16％(理论73.53％)；熔点：121.4-123.5℃(未校正)；卡氏法测定水分为1.92％(分解，理论值1.68％)，TG：失重约1.82％，与样品含有1个结晶水在误差范围内(见附图4)，MS(ESI，FAB)m/z：1055，789，265。
实施例5依托红霉素0.75水合物的制备：在三颈烧瓶中，加丙酮50ml，红霉素丙酸酯10g，30～50℃搅拌下加等摩尔十二烷基硫酸钠的水溶液，加丙酸1ml，反应0.2～4小时，反应完毕后，缓慢加入1～5倍量的水，冷却到-10～15℃，过滤，固体物用水润洗，抽滤，过滤，固体物用丙酮或氯仿润洗，抽干，再用乙醇和水重结晶，80℃干燥4-10h左右，得类白色结晶性粉末，HPLC分析：样品主峰与红霉素丙酸酯对照品主峰的保留时间一致，红霉素丙酸酯含量73.08％(理论73.84％)；熔点：126.2-127.9℃(分解，未校正)，卡氏法测定水分为1.4％(理论值1.26％)，TG：失重约1.3％，与样品含有0.75个结晶水在误差范围内，MS(ESI，FAB)m/z：1055，789，265。按上述操作，在90℃干燥6-10h左右，可得依托红霉素0.5水合物。
实施例6依托红霉素1水合物的制备：在三颈烧瓶中，加丙酮150ml和硫氰酸红霉素水合物或乳糖酸红霉素水合物20g(以干品计)，搅拌，通干燥氨气至pH＞7.2，加丙酸酐6.6g，20～45℃搅拌2-4h，然后缓慢加入十二烷基硫酸钠7.8g的水溶液，搅拌0.5-4h，加去离子水500ml，待结晶析出毕，过滤，固体物用水润洗，抽干，丙酮-水重结晶，60-70℃干燥4-10h左右，得类白色结晶性粉末，HPLC：样品主峰与红霉素丙酸酯对照品主峰的保留时间一致，红霉素丙酸酯含量72.82％(分解，理论73.53％)；熔点：122.4～123.5℃(未校正)，卡氏法测定水分为1.83％(理论值1.68％)，TG：失重约为1.65％，MS(ESI)m/z：1055，789，265；元素分析实测值：C 57.76，H 9.39，N 1.23，S 2.81理论值：C 57.65，H 9.30，N 1.29，S 2.96。
实施例7依托红霉素2水合物的制备：在反应容器中，加丙酮80ml、加乳酸红霉素8g，通干燥氨气至pH＞7.2，加丙酸酐3g，20～45℃搅拌2-4h，然后缓慢加入十二烷基硫酸钠3.5g的水溶液，搅拌0.5-4h，加去离子水300ml，冷却到-10～10℃，待白色结晶析出毕，过滤，固体物用水润洗，抽滤，30℃左右干燥，得类白色粉末9.1，熔点：120.1～120.9℃(分解，未校正)，卡氏法测定水分为2.73％(理论值2.36％)，TG：失重约为2.6％，MS(ESI)m/z：1055，789，265.
实施例8，依托红霉素结晶水合物片剂(250mg/片，以红霉素计)
处方：依托红霉素结晶水合物  250g(以红霉素计)
微晶纤维素                  200g
羧甲基淀粉钠                20g
阿斯巴甜                    2g
聚乙烯吡咯烷酮5％           适量
硬脂酸镁                    2g
将依托红霉素2.5水合物或依托红霉素1.5水合物或依托红霉素1水合物、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、阿斯巴甜过100目筛，用5％的聚乙烯吡咯烷酮适量制软材，过18-24目筛制粒，干燥，过14-20目筛整粒后，加微粉硅胶、硬脂酸镁混合，压片。
实施例9依托红霉素水合物胶囊(125mg/粒，以红霉素计)
处方：依托红霉素水合物  125g(以红霉素计)
微晶纤维素              100g
乳糖                    20g
胶化淀粉10％            适量
硬脂酸镁                2g
将依托红霉素1.5水合物或依托红霉素1.25水合物或依托红霉素1水合物、微晶纤维素、乳糖过100目筛，用10％的胶化淀粉适量制软材，过24-30目筛制粒，干燥，过24-30目筛整粒后，加硬脂酸镁混合，灌装胶囊。或者依托红霉素水合物加适量的淀粉或微晶纤维素混匀后按剂量直接灌装胶囊。
实施例10依托红霉素水合物颗粒包括依托红霉素1.5水合物或依托红霉素2.5水合物或依托红霉素1水合物颗粒(125mg/包，以红霉素计)
处方：依托红霉素水合物  125g(以红霉素计)
甘露醇                  100g
乳糖                    20g
甜蜜素                  2g
固体食用香精            1g
聚乙烯吡咯烷酮5％       适量
将依托红霉素水合物、甘露醇、乳糖、甜蜜素、食用香精过100目筛，用5％的聚乙烯吡咯烷酮适量制软材，过18-24目筛制粒，60℃以下干燥，过14-24目筛整粒后，分包装。
实施例11依托红霉素水合物的栓剂(250mg/粒，以红霉素计)
处方：依托红霉素水合物  25g(以红霉素计，100粒投料)
聚乙二醇4000            200g
甘油                    5ml
泊洛沙姆                70g
吐温80                  1ml
将依托红霉素水合物、甘油、聚乙二醇4000、泊洛沙姆、吐温80混合，水浴加热、搅拌、待融化，搅拌至匀、迅速倾入已涂有润滑剂的栓剂的模具中，至稍微溢出栓模，待冷后削平，起模即得。
实施例12依托红霉素水合物凝胶
处方：依托红霉素水合物  25g(以红霉素计，投料)
丙二醇                  10g
三乙醇胺                1g
甘油                     10ml
卡波姆934                20g
卡波姆1342               5g
乳酸1M或氢氧化钠1M       适量
水                       至1000g
将分别将卡波姆934和卡波姆1342用水分散，加入甘油、丙二醇、三乙醇胺、搅拌混合，加依托红霉素水合物、水浴加热、搅拌、盐酸1M或氢氧化钠1M调节PH值5-7之间，搅拌至匀，真空脱气，即得。
实施例13
依托红霉素水合物抗菌活性按照药理学实验方法进行细菌培养和测定(试管二倍稀释法)，其结果如表5～8、所示：
表5依托红霉素1水合物抗菌活性MIC(mg/L)
感染细菌      菌株       MIC
金葡球菌      6          2-8
表皮葡球菌    7          2-16
肺炎链球菌    5          0.12-0.5
草绿色链球菌  7          1-8
溶血性链球菌  7          0.12-4
淋球菌        5          0.5-8
流感杆菌      6          1-16
表6依托红霉素1.5水合物抗菌活性MIC(mg/L)
感染细菌      菌株       MIC
金葡球菌      6          2-16
表皮葡球菌    7          2-16
肺炎链球菌    5          0.12-0.5
草绿色链球菌  7          1-8
溶血性链球菌  7          0.12-4
表7依托红霉素2水合物抗菌活性MIC(mg/L)
感染细菌      菌株       MIC
金葡球菌      6          2-16
表皮葡球菌    7          2-16
肺炎链球菌    5          0.12-1
溶血性链球菌  7          0.12-4
表8依托红霉素2.5水合物抗菌活性MIC(mg/L)
感染细菌      菌株       MIC
金葡球菌      6          2-32
肺炎链球菌    5          0.12-1
溶血性链球菌  7          0.5-8
本发明并不限于上述实施例。

Claims (10)

1.依托红霉素水合物，其特征在于：分子式为C40H71NO14·C12H26O4S·nH2O，n＝0.75、1、1.5、2、2.5。
2.根据权利要求1所述的依托红霉素水合物，其特征在于：依托红霉素水合物为依托红霉素2.5水合物。
3.根据权利要求1所述的依托红霉素的水合物，其特征在于：依托红霉素的水合物为依托红霉素2水合物。
4.根据权利要求1所述的依托红霉素的水合物，其特征在于：依托红霉素的水合物为依托红霉素1.5水合物。
5.根据权利要求1所述的依托红霉素的水合物，其特征在于：依托红霉素的水合物为依托红霉素1水合物。
6.根据权利要求1所述的依托红霉素的水合物，其特征在于：依托红霉素的水合物为依托红霉素0.75水合物。
7.根据权利要求1所述的依托红霉素的水合物，其制备方法，其特征在于：
制备方法包括：
方法A.在反应容器中，以C1-C6的低级卤代烃和C3-C6的低级酮的一种或几种为溶剂，加红霉素，搅拌，溶解，加丙酸酐或丙酰氯的一种，搅拌，待反应完毕，缓慢加入十二烷基硫酸或十二烷基硫酸钠的C3-C6的低级酮、C1-C6的低分子醇、水的一种或几种的溶液，搅拌，加1-10体积的水，冷却，过滤，固体物用水润洗，过滤，干燥得依托红霉素的水合物；或将过滤后或过滤干燥后所得固体用C1-C6的低级卤代烃、C3-C6的低级酮、C1-C6的低分子醇中的一种或几种与水一起对其进行重结晶，过滤，干燥，得依托红霉素的水合物精制品；或者方法B.在反应容器中，以C1-C6的低级卤代烃、C3-C6的低级酮的一种或几种为溶剂，加红霉素盐或红霉素盐水合物，搅拌，溶解，通氨或加氨水，加丙酸酐或丙酰氯的一种，搅拌，待反应完毕，缓慢加入十二烷基硫酸或十二烷基硫酸钠的C3-C6的低级酮、C1-C6的低分子醇、水的一种或几种的溶液，加C1-C6的低级有机酸，搅拌，加1-10体积的水，冷却，过滤，固体物用水润洗，过滤，干燥得依托红霉素的水合物；或将过滤后或过滤干燥后所得固体用C1-C6的低级卤代烃、C3-C6的低级酮、C1-C6的低分子醇中的一种或几种与水一起对其进行重结晶，过滤，干燥，得依托红霉素的水合物精制品；
或者方法C.在反应容器中，将C1-C6的低级卤代烃、C3-C6的低级酮、C1-C6的低分子醇、C2-C6的低级醚，C2-C6的低级酯中的一种或几种为溶剂，加红霉素丙酸酯，搅拌使溶解，搅拌下加十二烷基硫酸的C3-C6的低级酮、C1-C6的低分子醇、水的一种或几种的溶液，加C1-C6的低级有机酸，搅拌，反应完毕后，加1-10体积的水，得固体，过滤，干燥，得依托红霉素的水合物；或将过滤后或过滤干燥后所得固体用C1-C6的低级卤代烃、C3-C6的低级酮、C1-C6的低分子醇中的一种或几种与水一起对其进行重结晶，过滤，干燥，得依托红霉素的水合物精制品。
8.根据权利要求1所述的依托红霉素的水合物的用途，其特征在于：用于制备经肠道给药制剂以及经阴道或者直肠给药的栓剂。
9.根据权利要求8所述用途，其特征在于：所述的经肠道给药制剂选自片剂、胶囊、颗粒剂。
10.根据权利要求1所述的依托红霉素的水合物的用途，其特征在于：用于制备治疗或预防人和动物的感染的药物，所述的感染选自：急性扁桃体炎，急性咽炎，鼻窦炎，猩红热，蜂窝组织炎，白喉，破伤风，放线菌病，梅毒，李斯特菌病，军团菌病，肺炎支原体肺炎，肺炎衣原体肺炎，其他衣原体属、支原体属所致泌尿生殖系感染，沙眼衣原体结膜炎，厌氧菌所致口腔感染，空肠弯曲菌肠炎，百日咳，风湿热复发，感染性心内膜炎。
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