CN104072519A - 头孢呋辛钠化合物实体及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明的头孢呋辛钠新化合物实体,具有较少的吸湿性、较好的存储稳定性,适用于制备对革兰氏阳性或阴性细菌敏感菌所致的人或动物的呼吸系统感染、五官感染、泌尿系统感染、盆腔感染、败血症、皮肤软组织感染、骨和关节感染、淋病、脑膜炎的治疗或预防的药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,具体地说是提供抗菌药物头孢呋辛钠的新化合物实体以及其药物组合物及其制备方法和用途。
背景技术
头孢呋辛钠为第二代头孢菌素类抗生素。对革兰阳性球菌的抗菌活性与第一代头孢菌素相似或略差,但对葡萄球菌和革兰阴性杆菌产生的β内酰胺酶相当稳定。耐甲氧西林葡萄球菌、肠球菌属和李斯特菌属耐药,其他阳性球菌(包括厌氧球菌)对本品均敏感。对金黄色葡萄球菌的抗菌活性较头孢唑林为差,1~2mg/L可分别抑制对青霉素敏感和耐药的全部金黄色葡萄球菌。对流感嗜血杆菌有较强抗菌活性,大肠埃希菌、奇异变形杆菌等可对其敏感;吲哚阳性变形杆菌、枸橼酸菌属和不动杆菌属对其的敏感性差,沙雷菌属大多耐药,铜绿假单胞菌、弯曲杆菌属和脆弱拟杆菌对其耐药。其作用机制为与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白(PBPs)结合,使转肽酶酰化,抑制细菌中隔和细胞壁的合成,影响细胞壁粘肽成分的交叉连结,使细胞分裂和生长受到抑制,细菌形态变长,最后溶解和死亡。
目前,公开的文献仅报道了头孢菌素——头孢呋辛钠(Cefuroxime sodium)(C16H15N4NaO8S,分子量:446.37,CAS号:56238-63-2),到目前为止,国内外尚没有公开的文献报道本发明的新型头孢呋辛钠化合物实体,即头孢呋辛钠结晶水合物及其制备方法和用途。
发明内容
本发明所涉及的是抗菌感染药物新型头孢呋辛钠化合物实体,头孢呋辛钠结晶水合物及其制备方法和用途。
本发明获得的新型头孢呋辛钠化合物实体,令人惊奇的是,含结晶水的头孢呋辛钠引湿性远低于不含有结晶水的头孢呋辛钠,含有结晶水的头孢呋辛钠比不含结晶水的更能稳定的存在,便于储存和运输,易于制成制剂。此外,无水物的潮解使得在处理时要隔绝空气防止粘连等,而水合物具有良好的滑动性,从而改善制剂的可操作性。
令人惊奇的是,特征性的,本发明的水合物的热分析(TG-DSC或者TG-DTA)图谱的失重平台下(约在140℃之前的失重曲线下)具有对应的吸热峰,热分析图谱显示出新型头孢呋辛钠化合物实体,头孢呋辛钠0.25水合物。新的晶体的药物上的有用的化合物的发现提供了新的机会一便提高药物产品的作用特性,它扩大了制剂科学家设计例如具有目标释放曲线或者其它期望特性的药物的药物剂型而获得的材料的库,药物的化合物的库的建设非常重要,不仅是对比研究用等,本领域需要新的头孢呋辛钠结晶或新的头孢呋辛钠结晶水合物。
本发明的新型头孢呋辛钠化合物实体能稳定存储。将本发明的头孢呋辛钠结晶水合物和无水物样品进行引湿性试验:取头孢呋辛钠无水物和本发明的结晶水合物,置于干燥恒重的表面皿中,精密称重,25℃、相对湿度为70%,分别于试验0h和8h取样,计算引湿增重的百分率,结果显示,无水物引湿性比本发明的水合物都高得多,本发明的头孢呋辛钠结晶水合物能更好地稳定存储,试验结果见表1。
新型头孢呋辛钠化合物实体——头孢呋辛钠结晶水合物的制备包括如下方法:
方法A.在反应容器中,加头孢呋辛酸,加水、C1-C6的低级醇、C2-C8的低级醚(包括乙醚、四氢呋喃等)、C2-C6的低级腈(包括乙腈、丙腈等)中的一种或几种,搅拌,15℃下滴加C1-C12的低级胺,搅拌溶解,加活性炭,搅拌,过滤,水洗,过滤, 15℃下在滤液中滴加碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、醋酸钠、辛酸钠、异辛酸钠的一种与水、C1-C6的低级醇、C2-C8的低级醚(包括乙醚、四氢呋喃、异丙醚等)、C3-C8的低级酮中的一种或几种的溶液,搅拌0.5-3小时,用无机酸或有机酸或其溶液调节pH至6.0-9.0(优选调节pH至6.5-8.8),缓慢加C1-C6的低级醇、C2-C8的低级醚、C3-C6的低级酮、C2-C8的低级酯、C1-C6的低级卤代烃中的一种或几种;或加至C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C8的低分子酮、C2-C8的低分子酯中的一种或几种溶液中;15℃以下放置,使固体充分析出,抽滤,少量C1-C6的低级醇、C2-C8的低级醚、C3-C6的低级酮洗1-3次,过滤,所得固体用水与C1-C6的低级醇、C2-C8的低级醚、C3-C8的低级酮、C1-C6的低级卤代烃中的一种或几种溶剂重结晶一次或多次,15℃以下放置,使结晶充分析出,过滤,用C1-C6的低分子醇、C2-C8的低级醚、C3-C8的低分子酮、C1-C6的低级卤代烃中的一种或几种洗涤,过滤,干燥,得头孢呋辛钠新化合物实体——头孢呋辛钠结晶水合物;
其中,第一步反应中所使用的反应中所使用的头孢呋辛酸:C1-C12的低分子胺:碱(碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、醋酸钠、辛酸钠、异辛酸钠)中的一种的摩尔比一般可为1:0.5-1.1:0.5-1.1;第一步反应中所使用的头孢呋辛酸(重量g)与水、C1-C6的低分子醇、C2-C8的低级醚(包括乙醚、四氢呋喃等)、C2-C6的低级腈(选自乙腈等)中的一种或几种(体积ml)的比为一般为:1(g):1.5~20(ml);结晶或重结晶中使用的水与有机溶剂的体积比一般为1:5~50。
或者方法B.在反应容器中,加头孢呋辛酸,加水、C1-C6的低分子醇、C2-C8的低级醚(包括乙醚、四氢呋喃、异丙醚等)、C3-C8的低分子酮、C2-C6的低级腈中的一种或几种,搅拌,在15℃下在滤液中滴加碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、醋酸钠、辛酸钠、异辛酸钠的一种与水、C1-C6的低分子醇、C2-C8的低级醚、C3-C8的低分子酮中的一种或几种的溶液,搅拌反应0.5-3小时,用无机酸或有机酸或其溶液调节pH至6.0-9.0(优选调节pH至6.5-8.8),缓慢滴加C1-C6的低分子醇、C2-C8的低级醚、C3-C6的低分子酮、C2-C8的低级酯、C1-C6的低级卤代烃中的一种或几种,15℃以下放置,使固体充分析出,过滤,少量C1-C6的低分子醇、C2-C8的低级醚、C3-C8的低分子酮洗1-3次,过滤,所得固体用水与C1-C6的低分子醇、C2-C8的低级醚、C3-C6的低分子酮、C1-C6的低级卤代烃中的一种或几种为结晶溶剂进行一次或多次重结晶,15℃以下放置,使结晶充分析出,过滤,用C1-C6的低分子醇、C2-C8的低级醚、C3-C8的低分子酮、C1-C6的低级卤代烃中的一种或几种洗涤,过滤,干燥得新型头孢呋辛钠化合物实体——头孢呋辛钠结晶水合物。
其中,第一步反应中所使用的头孢呋辛酸:碱(碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、醋酸钠、辛酸钠、异辛酸钠中的一种)中的一种的当量比约为1:1~1.2;第一步反应中所使用的头孢呋辛酸(重量g)与水、或C1-C6的低分子醇、或C2-C8的低级醚(包括乙醚、四氢呋喃、异丙醚等)、或C2-C6的低级腈(包括乙腈、丙腈等)中的一种或几种(体积ml)的比为一般为:1(g):1.5~20(ml)。
结晶或重结晶中使用的水与有机溶剂的体积比一般为1:1~50。
头孢呋辛钠新化合物实体——头孢呋辛钠结晶水合物的结晶或重结晶溶剂选自水、乙腈、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇等;C2-C8的低级酯,包括醋酸丁酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯等;乙醚、甲乙醚,异丙醚;二氯甲烷、氯仿等中的一种或几种;头孢呋辛钠结晶结晶或重结晶溶剂,优选水、甲醇、乙醇、异丙醇,四氢呋喃、乙酸乙酯、乙醚、异丙醚、二氯甲烷、氯仿中的一种或几种。在本发明的制备方法中,在重结晶过程中先用水溶解头孢呋辛钠结晶水合物,溶解后可以使用活性炭脱色,再用本发明限定的有机溶剂使其结晶。本发明的头孢呋辛钠结晶水合物可具有不同的晶型。
本发明中的低级醇或低分子醇的碳原子数定义为C1-C6(即:1-6个碳原子的醇),如甲醇、乙醇、异丙醇等;低级醚或低分子醚的碳原子数定义为C2-C8,如乙醚、丁醚、四氢呋喃等;低级卤代烃的碳原子数定义为C1-C6,包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等;低级酯的碳原子数定义为C2-C8,除非特别指明为甲酸低级酯的外,否则为包括醋酸丁酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯等;低分子芳香烃的碳原子数定义为C6-C12,包括苯,甲苯等;C3-C8的低分子酮定义为3-8个碳原子的酮,包括丙酮,丁酮、异己酮等;C1-C12的低分子胺定义为1-12个碳原子的有机胺,包括二甲胺、二乙胺、三乙胺、环己胺、二环己胺、二异丙胺等;关于任何一类描述为“低级或低分子”化合物的碳原子数量的标记方法只要在文本中出现一次,其它任何未进行标记的描述为“低级或低分子”的同类化合物的碳原子数与本文本中已经标明的数量是一致的。
头孢呋辛钠新化合物实体的检测(包括HPLC法等)通常参照2010版中国药典二部的头孢呋辛钠项下的方法。本发明中的实施例头孢呋辛钠新化合物实体的水分测定参照2010版中国药典附录ⅧM第一法A,采用卡尔费休法测定,用无水甲醇或无水甲酰胺为溶剂,其范围可为约在0.8~1.2%之间。为消除卡尔费休法测定过程中头孢呋辛对水分测定的影响,在测定过程中可采用经金属钠干燥过的无水苯处理和并经五氧化二磷充分真空干燥的无水头孢呋辛酸或和头孢呋辛酯(Cefuroxime Axetil)为背景参照物(可干燥数日,至少干燥48h),以消除水分测量中的系统误差。
粉末X衍射通常可用来表征和/或鉴别多晶形,对于粉末X衍射在表征和/或鉴别时,在报告峰值前使用修饰语“约”。鉴于峰值的固有变化,这是固态化学领域的惯常做法。粉末图谱峰的2θx-轴值的通常准确度在±0.2°2θ级别上,因此,以“约8.0°2θ出现的粉末X衍射峰意指当在大多数X-射线衍射仪上测量时,峰可能在7.8°2θ与8.2°2θ之间。峰强度的变化是各晶体在样品容器中相对于外部X-射线源如何取向的结果,取向作用不提供关于晶体的结构信息。
本发明在一方面,提供头孢呋辛钠的不同的结晶水合物。
本发明在另一方面,提供不同的晶形的结晶水合物以及它们的制备方法。
本发明在另一方面提供一种药用组合物,其中包括任何一种或多种由本发明的方法制备的头孢呋辛钠,和一种或多种药学可接受的赋形剂。
本发明进一步提供制备药物制剂的方法,其中包括任何一种或多种由本发明的方法制备的无菌头孢呋辛钠制剂或和至少一种或药学可接受的赋形剂的合并。
本发明进一步提供头孢呋辛钠不同晶形的结晶水合物,在制备用于治疗感染,包括细菌感染、革兰氏阳性和或阴性菌感染等感染的药物组合物中的用途。
本发明的产物的干燥方式可以为在不同温度(如20-70℃)、干燥时间(0.5小时到数日)、或附有其它干燥剂(包括硅胶,五氧化二磷、无水氯化钙、无水硫酸钠等)的环境条件下、或使用常压或减压的方式对最后的产物进行干燥。其干燥温度优选在25-45℃。
本发明的新型头孢呋辛钠化合物实体的无菌粉的制备如同市售注射级的头孢类药物无菌粉的制备方法,均可按照类似方法制备。
本发明的新型头孢呋辛钠化合物实体用途:本发明的新型头孢呋辛钠化合物实体用于制备固体制剂、栓剂、注射剂、其中注射剂包括注射用冻干粉针制剂、无菌分装粉针制剂、大输液制剂,其中,大输液制剂包括双室即配型大输液、非PVC固液双室即配型大输液、非PVC多层共挤膜制成的即配型大输液;片剂、胶囊剂、颗粒剂等;并可用于制备头孢呋辛钠无水物。无水物的制备可由本发明的结晶水合物经不同的干燥方法获得,其制备可在不同温度(如25-100℃)、干燥时间(数小时到数日)、或附有其它干燥剂(包括硅胶,分子筛、五氧化二磷、氢氧化钠、无水碳酸钠、无水氯化 钙、无水硫酸钠、无水硫酸镁等)的环境条件下、或并使用常压或减压的方式对最后的产物进行干燥,也可先由无水苯混合放置数日处理或蒸馏带水的方法,并结合本文中描述的其它干燥方法干燥后获得。
用于制备片剂(包括口含片,速崩片、阴道片等)、胶囊(包括阴道用胶囊)、颗粒剂,其中可含有药学上可接受的填充剂,如淀粉、变性淀粉、乳糖、微晶纤维素、环糊精、山梨醇、甘露醇、磷酸钙、氨基酸等;药学上可接受的崩解剂,如淀粉、变性淀粉、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、表面活性剂(十二烷基硫酸钠等);药学上可接受的润湿剂和粘合剂,如胶化淀粉、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸及其盐;药学上可接受的润滑剂和助流剂,如硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇4000-8000、滑石粉、微粉硅胶、十二烷基硫酸镁等;药学上可接受的甜味剂和香精,如阿斯巴甜、甜蜜素、糖精钠、三氯蔗糖、食用香精等。
本发明的新型头孢呋辛钠化合物实体不同于无水物的潮解使得在处理时要隔绝空气防止粘连等,而结晶水合物具有良好的滑动性,从而改善制剂的可操作性;并使制备的固体制剂具有良好的溶出性能,使得其容易被吸收进入血液循环,改善生物利用度,并有利于快速发挥其作用。从另一个方面,使得其防止出现在进行无菌分装时不易因为吸潮而导致分装时产生堵塞使得装量发生差异导致剂量不足,从而带来产品的不合格,或因为不合格的产品没有被抽检到形成实际上的漏检,进而流入市场,在临床治疗中对患者的治疗代理负面的效果,或者因剂量不足危及病人的生命。或者在分装时,因为吸潮而导致整个生产线被迫暂停,严重降低设备的生产能力,大大增加工时费用等的隐患。
头孢呋辛钠结晶水合物的注射剂,其制备方法包括:
无菌分装的粉针的制备:按照通常惯例使用无菌原料进行分装。
大输液制剂,包括双室即配型大输液、非PVC固液双室即配型大输液、非PVC多层共挤膜制成的即配型大输液,均可按照常规方法制备。
冻干粉针制剂的制备方法为:取头孢呋辛钠结晶水合物,可以加药学上可接受冻干支持剂或辅形剂、稳定剂、注射用水,搅拌使溶解,若需要,可用药学上可接受的酸碱调节pH为6.0~8.0,加活性碳0.005~0.5%(W/V)搅拌15~45min,过滤,补水,无菌过滤,按0.5~2g/瓶分装,冷冻干燥,压塞,得成品。
其药学上可接受的pH调节剂可以是药学上可接受的无机酸或有机酸、无机碱或有机碱,也可以是广义的路易斯酸或碱,可以含有一种或者几种,可以是盐酸、磷酸、丙酸、醋酸及醋酸盐、如醋酸钠等,乳酸以及乳酸药用盐、枸橼酸药用盐、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸盐、酒石酸及其药用盐、硼砂、硼酸、丁二酸、己酸、己二酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、多羟基羧酸及药用盐,如葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、乳糖酸、苹果酸、苏糖酸、葡庚糖酸等中的一种或者几种。
其药学上可接受的抗氧剂和稳定剂可以是亚硫酸、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸盐、连二亚硫酸盐、硫代硫酸盐,有机硫化合物硫脲、谷胱甘肽、二巯基丙醇、巯基乙酸及盐、硫代乳酸及盐、硫代二丙酸及盐、苯酚类化合物,如没食子酸及盐、咖啡酸及其盐、阿魏酸及其盐、二叔丁基对苯酚、2,5-二羟基苯甲酸及其盐、水杨酸或其盐;抗坏血酸及其盐、异抗坏血酸及其盐、烟酰胺、酒石酸、硝酸盐、磷酸盐、醋酸药用盐、柠檬酸盐、EDTA及EDTA盐、如EDTA二钠、EDTA四钠、N-二(2-羟乙基)甘氨酸等中的一种或者几种。
去热源和除菌方式可以是加入配液量0.005~2%的活性炭去热源,微孔滤膜除菌和热压灭菌,也可以采用超滤除菌、去热源。超滤方法中,超滤器可选用平板式、卷 式、管式、中空纤维式或圆盒式等,优选卷式和中空纤维式超滤器,采用截留相对分子质量为5万至30万的滤膜除去大部分发热性物质和细菌后,再采用截留相对分子质量4000~30000的超滤膜除去剩余热源,优选相对分子质量6000~30000的超滤膜。
头孢呋辛钠结晶水合物的栓剂制备方法:栓剂由头孢呋辛钠结晶水合物(重量比一般为1-40%)、其余由栓剂基质组成,基质可以是乙醇、甘油、甘油明胶、聚乙二醇200-8000、泊洛沙姆、凡士林、半合成硬脂肪酸脂(包括硬脂酸聚烃氧(40)脂、硬脂酸丙二醇酯、脂肪酸甘油酯等)、卡波姆系列(931、934、940、974等)、吐温60-80等的一种或数种,并且栓剂中可含有药学上可接受的其它附加剂,如稳定剂和吸收促进剂等。制备方法:将主药与基质混合,水浴加热、搅拌、待融化,搅拌至匀、迅速倾入已涂有润滑剂的栓剂模具中,至稍微溢出栓模,待冷后削平,起模即得。
本发明的新型头孢呋辛钠化合物实体,适用于:用于制备对革兰氏阳性或阴性细菌敏感菌所致的人或动物的以下病症的治疗或预防的药物中的应用:1.呼吸系统感染:急、慢性支气管炎,感染性支气管扩张症,细菌性肺炎,肺脓肿和术后胸腔感染。2.耳、鼻、喉科五官感染:鼻窦炎、扁桃腺炎、咽炎。3.泌尿系统感染:急、慢性肾盂肾炎、膀胱炎及无症状的菌尿症。4.皮肤和软组织感染:蜂窝织炎、丹毒、腹膜炎及创伤感染。5.骨和关节感染:骨髓炎及脓毒性关节炎。6.产科和妇科感染:盆腔感染。7.淋病:尤其适用于不宜用青霉素治疗者。8.其他感染:包括败血症及脑膜炎;腹部骨盆及矫形外科手术;心脏、肺部、食管及血管手术;全关节置换手术中预防感染。
用量用法:一般情况下,对于头孢呋辛钠结晶水合物:肌内注射、静脉注射或静脉滴注。1.肌内注射:0.25g注射用头孢呋辛钠加1ml注射用水或0.75g注射用头孢呋辛钠加3ml注射用水,轻轻摇匀使成为不透明的混悬液。2.静脉注射:0.25g注射用头孢呋辛钠最少加2ml注射用水或0.75g注射用头孢呋辛钠最少加6ml注射用水,使溶解成黄色的澄清溶液。3.静脉滴注:可将1.5g注射用头孢呋辛钠溶于50ml注射用水中或与大多数常用的静脉注射液配伍(氨基糖苷类除外)。一般或中度感染:一次0.75g,一日3次,肌内或静脉注射。重症感染:剂量加倍,一次1.5g,一日3次,静脉滴注20~30分钟。婴儿和儿童按体重一日30~100mg/kg,分3~4次给药。阴道片和阴道胶囊的用量用法:一般情况下,成人常用量:一天3次,每次0.125~0.5g,栓剂的用法:对于1-13岁的儿童,一般25-250mg/次,一天1-3次,成人的剂量,一般250-500mg/次,一天1-3次。
头孢呋辛钠新型头孢呋辛钠化合物实体用于制备与β-内酰胺酶抑制剂的组合,β-内酰胺酶抑制剂包括他唑巴坦或其药用盐或舒巴坦或其药用盐或克拉维酸或其药用盐等,如他唑巴坦钠,他唑巴坦钠水合物,舒巴坦钠,克拉维酸钾等一种或几种。这是为提高对耐药菌的抗菌能力和增强本发明的头孢呋辛钠新型头孢呋辛钠化合物实体的抗菌效果。头孢呋辛钠结晶水合物与酶抑制剂包括他唑巴坦或其药用盐或舒巴坦或其药用盐或克拉维酸或其药用盐组成组合物的重量比例为31:1~1:1(该重量比,通常以各组分的无水物的重量来计算)。该组合物具有更强的抗菌作用,用于对革兰氏阳性或阴性细菌敏感菌所致的人或动物疾病的治疗或预防的药物中的应用。较优选为,一种药组合物中,新头孢呋辛钠化合物实体与β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦钠或他唑巴坦钠或克拉维酸钾的重量比为4~4.5:1;另一种含有该化合物实体的药组合物中,头孢呋辛钠化合物实体与β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦钠或克拉维酸钾的重量比为1~2.5:1;在一种含有该化合物实体的组合物中,头孢呋辛钠新化合物实体与β-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦钠的重量比为8~8.5:1;在一种含有该化合物实体的药组合物中,头孢呋辛钠新化合物实体与β-内酰胺酶抑制剂克拉维酸钾的重量比为2~4.5:1;在一种含有 该化合物实体的药组合物中,头孢呋辛钠新化合物实体与β-内酰胺酶抑制剂克拉维酸钾的重量比为15~16:1。
附图说明
图1为头孢呋辛钠0.25水合物的热分析图谱。
图2为头孢呋辛钠0.25水合物的粉末X衍射图(实施例1)。
图3为头孢呋辛钠0.25水合物的粉末X衍射图(实施例2)。
具体实施方式
除了在实施例中以及另有指示时,说明书和权利要求书中所用的所有的数值应被理解为在所有的实例中以术语“约”进行修饰,因此,除非有相反的指示,本说明书和所附的权利要求书中所给出的数值参数是近似值,其可以根据通过本公开内容所寻求的所需要性质而改变,最起码地,并且不是意欲限制等同原则权利要求范围的应用,每个数值参数应考虑有效数字的数和常规四舍五入方法来解释。
虽然设定公开内容的宽范围的数值范围和参数是近似值。但是在具体实施例中所给出的数值被尽可能精确地报道,任意数值本质上包含某些由在它们各自的测试中发现的标准偏差所必然产生的误差。
需要指出的是,除非文中明确地另外说明,在本说明书和附加的权利要求中使用的单数形式“一个”、“一种”以及“该”包括指代物的复数形式,所以,例如。如果提及含有“一种化合物”的组合物时包括两种或多种化合物的混合物,另外需要注意的是,除非本文明确地另外说明,术语“或”通常包括“和/或”。
如本文所用,术语“得到”,或“获得”是指有价值的含量或纯度水平分离得到的化合物,所述的含量和纯度水平包括但不限于大于90%、95%、96%、97%、98%和99%的含量和纯度水平。所述的含量或纯度水平可以通过关于头孢呋辛钠的2010版中国药典标准中规定的高效液相色谱方法测定。采用傅立叶变换红外光谱仪测定样品红外光谱数据,所使用的仪器包括Nexus智能型傅立叶变换红外光谱仪(Thermo Nicolet)等。
本“溶剂合物”在此处是指还包括渗入到晶体结构中的溶剂分子的分子、原子和/或离子的晶型,溶剂合物的溶剂分子可处于规则排列和/或无序排列,本发明的溶剂合物是溶剂水合物。
多晶型在此处是指具有相同的化学组成但形成晶体的分子、原子和/或离子的空间排列不同的晶体。
本发明获得的结晶水合物的颜色为白色或类白色或微黄色之间的固体或粉末或结晶粉末。
药物组合物:本文所用“药物组合物”是指药物的组合物,所述的药物组合物可以含有至少一种药学上可接受的载体。
本文所用“药学上可接受的赋形剂”是指适用于本文所偶提供的化合物给药的药用载体或溶媒,其包括本领域技术人员公知的适用于特定给药方式的任何此类载体。
为了进一步了解本发明,下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述,但是应当理解,这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点,而不是对本发明权利要求的限制。
热分析方法
测试条件:Setaram公司Setsys16,样品量3-10mg左右,升温速度:10K/min,N2流速:50ml/min,温度:一般为室温~400℃左右。
令人惊讶的是,特征性的,本发明的水合物的热分析(TG-DTA或者TG-DSC)图谱 的失重平台下具有对应的吸热峰,热分析图谱显示出头孢呋辛钠的结晶水合物,如其0.25水合物等。
粉末X衍射法
利用D/MX-ⅢA X射线衍射仪,电压:35千伏,电流:30mA,扫描速度:10°/min,铜靶,波长wavelength(A):1.54,衍射角2θ,扫描范围3-60°,测定了头孢呋辛钠结晶水合物的粉末X射线衍射图;或用德国Bruker公司的D8Advance X射线衍射仪,波长衍射角2θ,扫描范围3-60°,对样品进行测量。
在一个实施1方案中,利用粉末X射线衍射法测量,在衍射角2θ(3-60°)测量范围内,本发明的头孢呋辛钠0.25水合物可以在包括如下2θ值的位置具有相应的特征值(附图2):约3.35,10.17,11.34,13.51,19.22,21.44,24.01,29.47,30.89,32.65。
在另一个实施2方案中,利用粉末X射线衍射法测量,在衍射角2θ(3-60°)测量范围内,本发明的头孢呋辛钠0.25水合物可以在包括如下2θ值的位置具有相应的特征值(附图3)约3.54,10.27,11.39,13.53,19.30,21.44,24.03,29.30,31.10,32.50。
引湿试验
本发明的头孢呋辛钠结晶水合物更利于稳定存储。将头孢呋辛钠水合物和无水物样品进行引湿性试验:取头孢呋辛钠无水物和本发明的水合物约5g,置于干燥恒重的表面皿中,精密称重,25℃、相对湿度为70%,分别于试验0h和8h取样,计算引湿增重的百分率,结果显示,无水物引湿性比本发明的水合物都具有显著性的差异,本发明的头孢呋辛钠结晶水合物能更好地稳定存储结果见表1。
表1.引湿试验结果
具体实施例
实施例1头孢呋辛钠0.25水合物的制备
室温下,在500ml烧瓶中加高纯度的头孢呋辛酸10.6g、丙酮180ml、乙醇10ml、水5ml,搅拌使成搅拌溶解,加活性炭0.06g,搅拌30分钟,抽滤,4℃下在滤液中滴加异辛酸钠和乙醇混合溶液(含异辛酸钠4.72g)60ml,搅拌,4℃以下放置,使固体充分析出,抽滤,少量氯仿洗2次、少量乙醇洗2次,抽滤,所得固体用少量水溶解,再用乙醇260ml、异丙醇20ml、丙酮20ml为溶剂进行重结晶,4℃以下放置,使结晶充分析出,抽滤,少量乙醇和氯仿交替润洗,抽滤,所得固摊薄在20℃左右鼓风干燥1天,再25℃左右真空充分干燥1天,40℃真空干燥4h左右(真空干燥箱的真空表读数大约为0.08MPa左右),得类白色结晶粉末5.9g,熔点:161.5℃,开始稍变色(LECTROTHERMAL MELTING POINT APPARATUS,未校正),HPLC:99%(归一法),HPLC的保留时间与头孢呋辛酸对照品的HPLC保留时间一致;比旋度:取本发明样品,精密称定,用水溶解并定量稀释制成每1ml中约含10mg的溶液,依CP2010版(附录VI E)测定,比旋度为+61°;卡氏法测定水分为1.12%,热分析:平台失重约0.93%(见附图1),这与样品含有0.25个结晶水的结果(理论值1.00%)在误差范围内;X粉末衍射:以衍射角2θ,在3-60°范围内测定有多个明显的特征峰(粉末X射线衍射见 附图2);红外光谱:νKBr max cm-13528,3493,3366,3255,3059,2962,2937,2902,2819,1757,1699,1666,1626,1559,1543,1482,1460,1413,1401,1360,1331,1287,1264,1243,1175,1155,1118,1081,1059,1045,1010,982,957,921,884,841,819,793,754,698,619;元素分析理论值:C42.62%,H3.47%,N12.43%,S7.11%,Na5.10%;实测值:C42.70%,H3.57%,N12.55%,S7.02%,Na5.01%。
实施例2头孢呋辛钠0.25水合物的制备
室温下,在1000ml烧瓶中加头孢呋辛酸20g、丙酮180ml、甲醇10ml、水5ml,搅拌使溶,加活性炭0.2g,搅拌30分钟,抽滤,在滤液中滴加异辛酸钠和乙醇混合溶液(含异辛酸钠9.42g)150ml,4℃以下放置,使固体充分析出,抽滤,少量乙醇洗3次,抽滤,所得固体用少量水溶解后、乙醇300ml、异丙醇20ml、异丙醚5ml进行重结晶,5℃以下放置,使结晶充分析出,抽滤,少量二氯甲烷洗2次,少量乙醇洗2次,抽滤,所得固体摊薄在20℃左右鼓风干燥1天,再25℃左右真空干燥1天,40℃左右真空干燥4h左右(真空干燥箱的真空表读数大约为0.08MPa左右),得类白色固体11.6g,熔点:161.3℃,开始稍变色(ELECTROTHERMAL MELTING POINT APPARATUS,未校正),HPLC:99%(归一法),其HPLC的保留时间与头孢呋辛酸对照品的HPLC保留时间一致;比旋度:取本发明样品,精密称定,用水溶解并定量稀释制成每1ml中约含10mg的溶液,依CP2010版(附录VI E)测定,比旋度为+62°;卡氏法测定水分为1.16%,热分析:平台失重约0.93%,这与样品含有0.25个结晶水的结果(理论值1.00%)在误差范围内,在140℃前的失重平台下具有对应的吸热峰(DTA);X粉末衍射:以衍射角2θ,在3-60°范围内测定有多个明显的特征峰(粉末X射线衍射见附图3);元素分析理论值:C42.62%,H3.47%,N12.43%,S7.11%,Na5.10%;实测值:C42.74%,H3.59%,N12.53%,S7.02%,Na5.02%。
实施例3头孢呋辛钠0.25水合物的制备
在500ml烧瓶中加头孢呋辛酸10g、加水20ml,加适量95%的乙醇搅拌使直到溶解,在10℃下滴加碳酸氢钠饱和水溶液至PH为8.9左右,搅拌使溶,加活性炭0.1g,搅拌30分钟,抽滤,在滤液中缓慢滴加氯仿10ml和乙醇300ml,10℃以下放置,使固体充分析出,抽滤,少量氯仿和乙醇洗2次,抽滤,所得固体用少量水溶解,再用乙醇220ml、异丙醇10ml、氯仿2ml、乙酸乙酯2ml为结晶溶剂进行重结晶,8℃以下放置,使结晶充分析出,抽滤,用少量二氯甲烷、乙酸乙酯以及乙醇依次洗涤,抽滤,所得固体摊薄在25℃左右真空充分干燥8h,再42℃真空干燥5h左右,得类白色固体5.2g,熔点:160.9℃,开始稍变色(ELECTROTHERMAL MELTING POINT APPARATUS,未校正),HPLC:99%(归一法),其HPLC的保留时间与头孢呋辛酸对照品的HPLC保留时间一致;比旋度:取本发明样品,精密称定,用水溶解并定量稀释制成每1ml中约含10mg的溶液,依CP2010版(附录VI E)测定,比旋度为+61°;卡氏法测定水分为0.93%,热分析:平台失重约0.96%,这与样品含有0.25个结晶水的结果(理论值1.00%)在误差范围内,142℃前的失重平台下具有对应的吸热峰(DTA);元素分析理论值:C42.62%,H3.47%,N12.43%,S7.11%,Na5.10%;实测值:C42.52%,H3.60%,N12.31%,S7.01%,Na5.04%。
实施例4本发明头孢呋辛钠结晶水合物冻干粉针的制备
取头孢呋辛钠结晶水合物100g(按实施例1或2制备),搅拌使溶,加甘露醇20g,EDTA二钠0.05g,加注射用水400ml左右,搅拌使溶,用1M左右的柠檬酸和磷酸氢二钠溶液调节pH为6.5~7.5,加活性碳0.01~0.5%(W/V)搅拌15-30min,过滤,用0.22微米微孔滤膜过滤,按0.5g/瓶或1g/瓶分装,真空冷冻干燥,压塞,轧铝盖得成品。
实施例5本发明新型头孢呋辛钠化合物实体无菌粉针的制备
取无菌的头孢呋辛钠结晶水合物10Kg(按实施例1法制备),以无菌分装工艺按0.5g/瓶或1.0g/瓶或2.0g/瓶,加塞、压塞,轧铝盖得成品。将实施例5的样品密闭西林瓶中,在25℃,RH75%下放置6个月,参照中国药典2010版中头孢呋辛钠的含量和有关物质测定方法,测定其含量和有关物质放置前后的变化,发现放置前的0月与6个月的含量和有关物质均无明显变化。
实施例6本发明新型头孢呋辛钠化合物实体无菌粉针的制备
取无菌的头孢呋辛钠结晶水合物10Kg(按实施例2法制备),以无菌分装工艺按0.5g/瓶或1.0g/瓶或2.0g/瓶,加塞、压塞,轧铝盖得成品。将实施例6的样品密闭西林瓶中,在25℃,RH75%下放置6个月,参照中国药典2010版中头孢呋辛钠的含量和有关物质测定方法,测定其含量和有关物质放置前后的变化,发现放置前的0月与6个月的含量和有关物质均无明显变化。
实施例7本发明新型头孢呋辛钠化合物实体无菌粉针的制备
取无菌的头孢呋辛钠0.25结晶水合物10Kg(按实施例1或实施例2法或实施例3法制备),以无菌分装工艺按主药0.25g/瓶或0.5g/瓶或0.75g/瓶或1g/瓶或1.5g/瓶或2.0g/瓶或3g/瓶分装,加塞、压塞,轧铝盖得成品。
实施例8本发明新型头孢呋辛钠化合物实体的药物组合物无菌粉针的制备
取无菌的头孢呋辛钠0.25结晶水合物1Kg(按实施例1或实施例2法或实施例3法制备)和无菌的舒巴坦钠1kg混匀(按无水物计算各组分重量),以无菌分装工艺按0.5g/瓶或0.75g/瓶或1g/瓶或1.5g/瓶或2g/瓶分装,加塞、压塞,轧铝盖得成品。
实施例9本发明新型头孢呋辛钠化合物实体的药物组合物无菌粉针的制备
取无菌的头孢呋辛钠0.25结晶水合物2Kg(按实施例1或实施例2法或实施例3法制备)和无菌的舒巴坦钠1kg混匀(按无水物计算各组分投料的重量),以无菌分装工艺按0.25g/瓶或0.5g/瓶或0.75g/瓶或1g/瓶或1.5g/瓶分装,加塞、压塞,轧铝盖得成品。
实施例10本发明新型头孢呋辛钠化合物实体的药物组合物无菌粉针的制备
取无菌的头孢呋辛钠0.25结晶水合物8Kg(按实施例1或实施例2法制备)和无菌的他唑巴坦钠1kg混匀(按无水物计算各组分投料的重量),以无菌分装工艺按0.5625g/瓶或1.125g/瓶或2.25g/瓶分装,加塞、压塞,轧铝盖得成品。
实施例11本发明新型头孢呋辛钠化合物实体的药物组合物无菌粉针的制备
取无菌的头孢呋辛钠0.25结晶水合物4Kg(按实施例1或实施例2法或实施例3法制备)和无菌的他唑巴坦钠1kg混匀,以无菌分装工艺按0.625g/瓶或1.25g/瓶或2.5g/瓶分装,加塞、压塞,轧铝盖得成品。
实施例12本发明新型头孢呋辛钠化合物实体的药物组合物无菌粉针的制备
取无菌的头孢呋辛钠0.25结晶水合物15Kg(按实施例1或实施例2法制备)和无菌的克拉维酸钾1kg混匀(按无水物计算各组分投料的重量),以无菌分装工艺按0.4g/瓶或0.8g/瓶或1g/瓶或1.6g/瓶分装,加塞、压塞,轧铝盖得成品。
实施例13:头孢呋辛钠水合物阴道用胶囊的制备(主药200mg/粒)
处方:头孢呋辛钠水合物 200g
硬脂酸镁 1.5g
将头孢呋辛钠0.25水合物(按实施例1-3方法制备)和硬脂酸镁过100目筛,混匀,灌装胶囊。
实施例14头孢呋辛钠0.25结晶水合物口含片(150mg/片)
将头孢呋辛钠0.25结晶水合物(按实施例1或实施例2方法制备)、速溶山梨醇、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁过100目筛,混匀,压成大片,再将该片研压成18-24目筛的颗粒,压片。
实施例15头孢呋辛钠结晶水合物的栓剂(250mg/粒)
将头孢呋辛钠结晶水合物(按实施例1或2法制备)、甘油、硬脂酸聚烃氧(40)脂、泊洛沙姆混合,水浴加热、搅拌、待融化,搅拌至匀、迅速倾入已涂有润滑剂的栓剂的模具中,至稍微溢出栓模,待冷后削平,起模即得。
实施例16
参考文献方法(中国抗生素杂志,2009,34(10):621-631),测定本发明的新型头孢呋辛钠化合物实体及药物组合物对不同临床分离的细菌的MIC50(抑制50%细菌生长的药物浓度,μg/ml)结果见表2。
表2.新型头孢呋辛钠化合物及其药物组合物对不同细菌的MIC50(μg/ml)
以上表明,本发明新型头孢呋辛钠化合物具有抗菌作用,并与β-内酰胺酶抑制剂组成药物组合物给药表现出较强的协同抗菌作用。
工业实用性等及其说明等:
以上通过具体实施方式和实施例对本发明进行了详细说明,不过应理解,这些说明并不对本发明的范围构成任何限制,相关技术人员明显能在在不偏离本发明的精神和保护范围的情况下,可以对本发明的技术方案及其实施方式进行多种修饰、改进和替换与组合,来实现本发明技术,这些均因落入本发明的保护范围内。特别需要指出的是,可以理解,很多细节的变化是可能的,所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的,它们都被视为包括在本发明的精神、范围和内容中,本发明并不限于上述实施例。
Claims (11)
1.一种头孢呋辛钠化合物实体,其特征在于:头孢呋辛钠化合物实体为头孢呋辛钠0.25水合物,分子式为C16H15N4NaO8S·0.25H2O。
2.根据权利要求1所述的头孢呋辛钠化合物实体,其特征在于:在其热分析图谱上,在140℃之前的失重平台下的DTA曲线上具有对应的吸热峰。
3.根据权利要求1所述的头孢呋辛钠化合物实体,其特征在于:利用粉末X射线衍射法测量,在衍射角2θ,3-60°的测量范围内,在如下2θ值的位置具有相应的特征值:3.35,10.17,11.34,13.51,19.22,21.44,24.01,29.47,30.89,32.65。
4.根据权利要求1所述的头孢呋辛钠化合物实体,其制备方法,其特征在于:
其制备方法包括:
在反应容器中,加头孢呋辛酸,加水与C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C2-C6的低分子腈中的一种或几种,搅拌,在10℃下在滤液中加碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、醋酸钠、辛酸钠、异辛酸钠的一种或几种与水、C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C8的低分子酮中的一种或几种的溶液,调节pH至6.0~9.0,加C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C8的低分子酮、C2-C8的低分子酯中的一种或几种,15℃以下放置,使固体充分析出,过滤,用C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C8的低分子酮、C2-C6的低分子腈、C1-C6的低分子卤代烃中的一种或几种洗1-3次,过滤,所得固体用水与C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C8的低分子酮、C1-C6的低分子卤代烃、C2-C8的低分子酯中的一种或几种为结晶溶剂进行一次或多次重结晶,过滤,洗涤,干燥,得头孢呋辛钠新化合物实体;
其中,C1-C6的低分子醇,选自甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇;C2-C6的低分子腈选自乙腈;C2-C8的低分子醚或低分子醚选自乙醚、异丙醚;C1-C6低级卤代烃选自二氯甲烷、氯仿;C2-C8低分子酯选自醋酸丁酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯;C3-C8的低分子酮选自丙酮,丁酮、异己酮。
5.根据权利要求1所述的头孢呋辛钠化合物实体,其特征在于:用于制备固体制剂、栓剂、注射剂中的应用,其中注射剂选自注射用冻干粉针制剂、无菌分装粉针制剂、大输液制剂,固体制剂选自片剂、胶囊剂、颗粒剂。
6.根据权利要求1所述的头孢呋辛钠化合物实体,其特征在于:用于制备对革兰氏阳性或阴性细菌敏感菌所致的人或动物的呼吸系统感染、五官感染、泌尿系统感染、盆腔感染、败血症、皮肤软组织感染、骨和关节感染、淋病、脑膜炎的治疗或预防的药物中的应用。
7.根据权利要求1所述的头孢呋辛钠化合物实体,其特征在于:用于制备含有头孢呋辛钠化合物实体与β-内酰胺酶抑制剂组成的药物组合物,β-内酰胺酶抑制剂选自克拉维酸或其药用盐、舒巴坦或其药用盐、他唑巴坦或其药用盐中的一种或几种;其中,头孢呋辛钠化合物实体与β-内酰胺酶抑制剂的重量比为31:1~1:2。
8.根据权利要求7所述的头孢呋辛钠化合物实体的药物组合物,其特征在于:含有该化合物实体的药物组合物中,头孢呋辛钠化合物实体与β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦钠或他唑巴坦钠或克拉维酸钾的重量比为4-4.5:1。
9.根据权利要求7所述的头孢呋辛钠化合物实体的药物组合物,其特征在于:含有该化合物实体的药物组合物中,头孢呋辛钠化合物实体与β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦钠或克拉维酸钾的重量比为1-2.5:1。
10.根据权利要求7所述的头孢呋辛钠化合物实体的药物组合物,其特征在于:含有该化合物实体的药物组合物中,头孢呋辛钠化合物实体与β-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦钠的重量比为8-8.5:1。
11.根据权利要求7所述的头孢呋辛钠化合物实体的药物组合物,其特征在于:含有该化合物实体的药物组合物中,头孢呋辛钠化合物实体与β-内酰胺酶抑制剂克拉维酸钾的重量比为15-16:1。
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105884799A (zh) * | 2015-09-23 | 2016-08-24 | 石药集团中诺药业(石家庄)有限公司 | 一种新的头孢呋辛钠化合物 |
CN107652306A (zh) * | 2017-10-24 | 2018-02-02 | 北京红太阳药业有限公司 | 一种头孢呋辛钠晶型化合物 |
CN109134502A (zh) * | 2017-06-15 | 2019-01-04 | 海南灵康制药有限公司 | 一种1/2水头孢呋辛钠化合物 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1557321A (zh) * | 2004-02-02 | 2004-12-29 | 苏州东瑞制药有限公司 | 含头孢呋辛和β-内酰胺酶抑制剂的药物组合物 |
CN101613359A (zh) * | 2009-08-07 | 2009-12-30 | 哈药集团制药总厂 | 头孢呋辛钠合成方法 |
CN102327270A (zh) * | 2011-03-07 | 2012-01-25 | 深圳致君制药有限公司 | 一种β-内酰胺类复方抗生素组合物 |
CN102382126A (zh) * | 2011-08-19 | 2012-03-21 | 深圳立健药业有限公司 | 头孢呋辛-l-精氨酸水合物及其应用 |
-
2014
- 2014-07-04 CN CN201410316953.9A patent/CN104072519A/zh active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1557321A (zh) * | 2004-02-02 | 2004-12-29 | 苏州东瑞制药有限公司 | 含头孢呋辛和β-内酰胺酶抑制剂的药物组合物 |
CN101613359A (zh) * | 2009-08-07 | 2009-12-30 | 哈药集团制药总厂 | 头孢呋辛钠合成方法 |
CN102327270A (zh) * | 2011-03-07 | 2012-01-25 | 深圳致君制药有限公司 | 一种β-内酰胺类复方抗生素组合物 |
CN102382126A (zh) * | 2011-08-19 | 2012-03-21 | 深圳立健药业有限公司 | 头孢呋辛-l-精氨酸水合物及其应用 |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105884799A (zh) * | 2015-09-23 | 2016-08-24 | 石药集团中诺药业(石家庄)有限公司 | 一种新的头孢呋辛钠化合物 |
CN109134502A (zh) * | 2017-06-15 | 2019-01-04 | 海南灵康制药有限公司 | 一种1/2水头孢呋辛钠化合物 |
CN107652306A (zh) * | 2017-10-24 | 2018-02-02 | 北京红太阳药业有限公司 | 一种头孢呋辛钠晶型化合物 |
CN107652306B (zh) * | 2017-10-24 | 2021-02-09 | 北京红太阳药业有限公司 | 一种头孢呋辛钠晶型化合物 |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20141001 |