CN1557321A - 含头孢呋辛和β-内酰胺酶抑制剂的药物组合物 - Google Patents

含头孢呋辛和β-内酰胺酶抑制剂的药物组合物 Download PDF

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CN1557321A CNA2004100037089A CN200410003708A CN1557321A CN 1557321 A CN1557321 A CN 1557321A CN A2004100037089 A CNA2004100037089 A CN A2004100037089A CN 200410003708 A CN200410003708 A CN 200410003708A CN 1557321 A CN1557321 A CN 1557321A
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Abstract

本发明涉及一种抗菌药物组合物，它包含头孢呋辛类抗生素和β－内酰胺酶抑制剂，其中头孢呋辛类抗生素与β－内酰胺酶抑制剂的重量比为1∶2至20∶1。所述的药物组合物具有抗菌谱广，抗菌作用强的优点，是新一代的抗菌药物组合物。

Description

含头孢呋辛和β-内酰胺酶抑制剂的药物组合物
技术领域
本发明涉及β内酰胺类抗生素，特别是头孢呋辛类药物与β内酰胺酶抑制剂组成的新型复方抗生素。该组合物对敏感菌和对产酶菌均有较强作用，其抗菌谱更广、抗菌作用更强。
背景技术
细菌耐药是细菌屈从于抗生素的选择性压力而得以延续的一种自然选择，其主要机制是细菌产生β-内酰胺酶，作用于β-内酰胺类抗生素，使β-内酰胺环打开而灭活。这种耐药性既可以在细菌间传播，又能在全世界范围内播散，由耐药菌株引起的感染常常是难治性的，甚或是致死性的，所以研究细菌的耐药趋势与新的抗菌手段，已成为人类保护自己生存的一个长期乃至永恒的话题。
β-内酰胺类抗生素是临床上应用最为广泛的抗感染用药，相应地，针对耐药菌株的该类抗生素的开发也一直是抗生素开发领域的一个亮点。为了有效地控制耐药菌的感染，除了发展耐酶的抗生素外，发展酶抑制剂亦是新药研制中的一个主要方向。自1999年至今，各国首次应用的β-内酰胺类抗生素共18种，其中有头孢菌素14种，碳青霉素烯2种，青霉烯1种，与β-内酰胺酶抑制剂复合剂1种。近年来，与β-内酰胺酶抑制剂组成的复方抗生素的研究异常地活跃。
目前，国内外已经研究开发了许多β内酰胺类抗生素与β内酰胺酶抑制剂，包括阿莫西林钠和舒巴坦钠、氨苄青霉素和舒巴坦钠、头孢哌酮和舒巴坦钠、哌拉西林钠和他唑巴坦钠、阿莫西林和克拉维酸钠、替卡西林和克拉维酸、阿莫西林和克拉维酸钾等复方抗生素。
中国专利申请中也不乏涉及包含β-内酰胺酶类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂的组合物。
头孢呋辛为第二代头孢菌素，具有广谱抗菌作用，近年来由于临床产β-内酰胺酶菌株的广泛出现，尤其是超广谱β-内酰胺酶的出现，使β内酰胺类抗生素的耐药率不断攀升，以致于严重影响了临床抗感染治疗。据报道，头孢呋辛的耐药率也达约60％；克拉维酸、他唑巴坦、舒巴坦为β-内酰胺酶抑制剂，具有竞争性抑制β-内酰胺酶对头孢菌素的内酰胺环的水解作用。β内酰胺类抗生素与克拉维酸、他唑巴坦、舒巴坦配伍使用，可有效地提高头孢菌素对β-内酰胺酶的降解作用。
因此，本技术领域中很需要抗菌谱广、抗菌作用更强的头孢呋辛与β-内酰胺酶抑制剂组成的抗菌组合药物。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种抗菌谱更广、抗菌作用更强的包含头孢呋辛与β-内酰胺酶抑制剂的抗菌药物组合物。
本发明的上述目的是通过这样的构思实现的：一种抗菌药物组合物，它包含头孢呋辛类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂，其中头孢呋辛类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂的重量比为1∶2至20∶1。
所述的头孢呋辛类抗生素选自头孢呋辛及其衍生物：
Figure A20041000370800051
具体来说，它选自头孢呋辛游离酸、头孢呋辛的碱金属盐形式(例如头孢呋辛钠)、头孢呋辛的酯基形式(例如头孢呋辛酯)。
所述的β-内酰胺酶抑制剂选自克拉维酸或其衍生物，舒巴坦或其衍生物，他唑巴坦或其衍生物。
所述的克拉维酸具有下式结构：
其衍生物可为克拉维酸的金属盐例如克拉维酸钾。
舒巴坦具有下式结构：
Figure A20041000370800061
其衍生物可为舒巴坦的碱金属盐(例如舒巴坦钠)或舒巴坦的酯基形式(例如舒巴坦匹酯、舒巴坦新戊酯)。
他唑巴坦具有下式结构：
Figure A20041000370800062
其衍生物可为他唑巴坦的碱金属盐例如他唑巴坦钠。
在一个优选的技术方案中，头孢呋辛与他唑巴坦的重量比为1∶1-8∶1。
在另一个优选的技术方案中，头孢呋辛与舒巴坦的重量比为1∶1-6∶1。
在再一个优选的技术方案中，头孢呋辛与克拉维酸的重量比为1∶1-16∶1。
本发明还提供了所述抗菌组合物的制备方法，使选自头孢呋辛游离酸、头孢呋辛的碱金属盐形式、头孢呋辛的酯基形式的头孢呋辛类抗生素和选自克拉维酸或其衍生物，舒巴坦或其衍生物，他唑巴坦或其衍生物的β-内酰胺酶抑制剂以1∶2至20∶1(重量)的比例按不同剂型以药学上公知的制剂技术制备，或再与药学上可接受的赋形剂混合制备得到所需的药物组合物。
所述的药学上可接受的赋形剂是该技术领域公知的辅剂，该技术领域的普通技术人员可根据所需制备的剂型从各种技术手册中找到相应的赋形剂，并制订制备所需剂型的标准工艺和质量标准。
本发明的抗菌药物组合物优选地为粉针剂、冻干粉针剂等注射剂形式，也可为口服制剂，例如片剂、胶囊剂、糖浆剂、颗粒剂、干混悬剂、分散片、咀嚼片等形式。
具体实施方式
实施例1：注射用头孢呋辛钠舒巴坦钠(0.75g/0.75g)粉针剂
分别取头孢呋辛钠(以头孢呋辛计)和舒巴坦钠(以舒巴坦计)以1∶1重量比按无菌操作的技术规范于混合机中混合均匀，在局部100级环境下分装于灭菌西林瓶中，上塞、压盖得注射用头孢呋辛钠舒巴坦钠粉针剂。
实施例2：注射用头孢呋辛钠舒巴坦钠(0.75g/0.75g)冻干剂
分别取头孢呋辛钠(以头孢呋辛计)和舒巴坦钠(以舒巴坦计)以1∶1重量比溶解于适量的注射用水中，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌后，装盘，以1℃/min降温预冻，直至温度降至-35℃维持2小时，在冷凝-32℃干燥箱真空度200条件下，以5℃/小时速率升温至温度达-5℃，维持20小时，而到升温至10℃，维持10小时。然后上塞、压盖得注射用头孢呋辛钠舒巴坦钠冻干剂。
实施例3：注射用头孢呋辛钠舒巴坦钠粉针剂(0.75g/0.325g)
按实施例1的操作程序及工艺制成头孢呋辛钠舒巴坦钠(2∶1)粉针剂。
实施例4：注射用头孢呋辛钠舒巴坦钠冻干剂(0.75g/0.325g)
按实施例2的操作程序及工艺制成头孢呋辛钠舒巴坦钠(2∶1)冻干剂。
实施例5：注射用头孢呋辛钠舒巴坦钠粉针剂(0.75g/0.25g)
按实施例1的操作程序及工艺制成头孢呋辛钠舒巴坦钠(3∶1)粉针剂。
实施例6：注射用头孢呋辛钠舒巴坦钠冻干剂(0.75g/0.25g)
按实施例2的操作程序及工艺制成头孢呋辛钠舒巴坦钠(3∶1)冻干剂。
实施例7：注射用头孢呋辛钠舒巴坦钠粉针剂(1.5g/0.375g)
按实施例1的操作程序及工艺制成头孢呋辛钠舒巴坦钠(4∶1)粉针剂。
实施例8：注射用头孢呋辛钠舒巴坦钠冻干剂(1.5g/0.375g)
按实施例2的操作程序及工艺制成头孢呋辛钠舒巴坦钠(4∶1)冻干剂。
实施例9：注射用头孢呋辛钠舒巴坦钠粉针剂(0.75g/0.125g)
按实施例1的操作程序及工艺制成头孢呋辛钠舒巴坦钠(6∶1)粉针剂。
实施例10：注射用头孢呋辛钠舒巴坦钠冻干剂(0.75g/0.125g)
按实施例2的操作程序及工艺制成头孢呋辛钠舒巴坦钠(6∶1)冻干剂。
实施例11：注射用头孢呋辛钠舒巴坦钠粉针剂(1.5g/0.1875g)
按实施例1的操作程序及工艺制成头孢呋辛钠舒巴坦钠(8∶1)粉针剂。
实施例12：注射用头孢呋辛钠舒巴坦钠冻干剂(1.5g/0.1875g)
按实施例2的操作程序及工艺制成头孢呋辛钠舒巴坦钠(8∶1)冻干剂。
实施例13：注射用头孢呋辛钠舒巴坦钠粉针剂(1.5g/0.09375g)
按实施例1的操作程序及工艺制成头孢呋辛钠舒巴坦钠(16∶1)粉针剂。
实施例14：注射用头孢呋辛钠舒巴坦钠冻干剂(1.5g/0.09375g)
按实施例2的操作程序及工艺制成头孢呋辛钠舒巴坦钠(16∶1)冻干剂。
实施例15：注射用头孢呋辛钠他唑巴坦钠粉针剂(0.75g/0.75g)
按实施例1的操作程序及工艺制成头孢呋辛钠他唑巴坦钠(1∶1)粉针剂。
实施例16：注射用头孢呋辛钠他唑巴坦钠冻干剂(0.75g/0.75g)
按实施例2的操作程序及工艺制成头孢呋辛钠他唑巴坦钠(1∶1)冻干剂。
实施例17：注射用头孢呋辛钠他唑巴坦钠粉针剂(0.75g/0.325g)
按实施例1的操作程序及工艺制成头孢呋辛钠他唑巴坦钠(2∶1)粉针剂。
实施例18：注射用头孢呋辛钠他唑巴坦钠冻干剂(0.75g/0.325g)
按实施例2的操作程序及工艺制成头孢呋辛钠他唑巴坦钠(2∶1)冻干剂。
实施例19：注射用头孢呋辛钠他唑巴坦钠粉针剂(0.75g/0.25g)
按实施例1的操作程序及工艺制成头孢呋辛钠他唑巴坦钠(3∶1)粉针剂。
实施例20：注射用头孢呋辛钠他唑巴坦钠冻干剂(0.75g/0.25g)
按实施例2的操作程序及工艺制成头孢呋辛钠他唑巴坦钠(3∶1)冻干剂。
实施例21：注射用头孢呋辛钠他唑巴坦钠粉针剂(1.5g/0.375g)
按实施例1的操作程序及工艺制成头孢呋辛钠他唑巴坦钠(4∶1)粉针剂。
实施例22：注射用头孢呋辛钠他唑巴坦钠冻干剂(1.5g/0.375g)
按实施例2的操作程序及工艺制成头孢呋辛钠他唑巴坦钠(4∶1)冻干剂。
实施例23：注射用头孢呋辛钠他唑巴坦钠粉针剂(0.75g/0.125g)
按实施例1的操作程序及工艺制成头孢呋辛钠他唑巴坦钠(6∶1)粉针剂。
实施例24：注射用头孢呋辛钠他唑巴坦钠冻干剂(0.75g/0.125g)
按实施例2的操作程序及工艺制成头孢呋辛钠他唑巴坦钠(6∶1)冻干剂。
实施例25：注射用头孢呋辛钠他唑巴坦钠粉针剂(1.5g/0.1875g)
按实施例1的操作程序及工艺制成头孢呋辛钠他唑巴坦钠(8∶1)粉针剂。
实施例26：注射用头孢呋辛钠他唑巴坦钠冻干剂(1.5g/0.1875g)
按实施例2的操作程序及工艺制成头孢呋辛钠他唑巴坦钠(8∶1)冻干剂。
实施例27：注射用头孢呋辛钠他唑巴坦钠粉针剂(1.5g/0.09375g)
按实施例1的操作程序及工艺制成头孢呋辛钠他唑巴坦钠(16∶1)粉针剂。
实施例28：注射用头孢呋辛钠他唑巴坦钠冻干剂(1.5g/0.09375g)
按实施例2的操作程序及工艺制成头孢呋辛钠他唑巴坦钠(16∶1)冻干剂。
实施例29：注射用头孢呋辛钠克拉维酸钾粉针剂(0.75g/0.75g)
按粉针剂的操作程序及工艺制成头孢呋辛钠他克拉维酸钾(1∶1)粉针剂。
实施例30：注射用头孢呋辛钠克拉维酸钾冻干剂(0.75g/0.75g)
按冻干剂的操作程序及工艺制成头孢呋辛钠克拉维酸钾(1∶1)冻干剂。
实施例31：注射用头孢呋辛钠克拉维酸钾粉针剂(0.75g/0.375g)
按粉针剂的操作程序及工艺制成头孢呋辛钠克拉维酸钾(2∶1)粉针剂。
实施例32：注射用头孢呋辛钠克拉维酸钾冻干剂(0.75g/0.375g)
按冻干剂的操作程序及工艺制成头孢呋辛钠克拉维酸钾(2∶1)冻干剂。
实施例33：注射用头孢呋辛钠克拉维酸钾粉针剂(1.5g/0.375g)
按粉针剂的操作程序及工艺制成头孢呋辛钠克拉维酸钾(4∶1)粉针剂。
实施例34：注射用头孢呋辛钠克拉维酸钾冻干剂(1.5g/0.375g)
按冻干剂的操作程序及工艺制成头孢呋辛钠克拉维酸钾(4∶1)冻干剂。
实施例35：注射用头孢呋辛钠克拉维酸钾粉针剂(1.5g/0.1875g)
按粉针剂的操作程序及工艺制成头孢呋辛钠克拉维酸钾(8∶1)粉针剂。
实施例36：注射用头孢呋辛钠克拉维酸钾冻干剂(1.5g/0.1875g)
按冻干剂的操作程序及工艺制成头孢呋辛钠克拉维酸钾(8∶1)冻干剂。
实施例37：注射用头孢呋辛钠克拉维酸钾粉针剂(1.5g/0.09375g)
按粉针剂的操作程序及工艺制成头孢呋辛钠克拉维酸钾(16∶1)粉针剂。
实施例38：注射用头孢呋辛钠克拉维酸钾冻干剂(1.5g/0.09375g)
按冻干剂的操作程序及工艺制成头孢呋辛钠克拉维酸钾(16∶1)冻干剂。
实施例39复方头孢呋辛酯克拉维酸钾片(250mg/125mg)
处方：
头孢呋辛酯      250mg(以头孢呋辛计)
克拉维酸钾      125mg(以克拉维酸计)
淀粉            150mg
羧甲基淀粉钠    20mg
十二烷基硫酸钠  10mg
微粉硅胶        5mg
硬脂酸镁        5mg
将头孢呋辛酯与克拉维酸钾、淀粉、一半羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠混合在一起5分钟，用干法制粒机制粒，然后过筛整粒，将另一半羧甲基淀粉钠、微粉硅胶和硬脂酸镁混合3分钟，将混合物压成片剂，用欧巴代(卡乐康公司生产)的水分散液包衣，包衣增重为2-3％。
实施例40复方头孢呋辛酯舒巴坦新戊酯片(250mg/250mg)
处方：
头孢呋辛酯            250mg(以头孢呋辛计)
舒巴坦新戊酯          250mg(以舒巴坦计)
微晶纤维素            150mg
交联羧甲基纤维素钠    20mg
十二烷基硫酸钠        10mg
微粉硅胶              5mg
硬脂酸镁              5mg
将头孢呋辛酯与舒巴坦新戊酯、微晶纤维素、一半交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠混合在一起5分钟，用干法制粒机制粒，然后过筛整粒，将另一半交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶和硬脂酸镁混合3分钟，将混合物压成片剂，用欧巴代(卡乐康公司生产)的水分散液包衣，包衣增重为2-3％。
抗菌试验实施例一：
本实验目的是比较头孢呋辛单用及其与他唑巴坦、舒巴坦配伍(1∶1，2∶1，3∶1，4∶1，6∶1，8∶1，16∶1，20∶1)使用对产β-内酰胺酶菌株的体外抗菌作用。
实验材料与方法：
1、受试样品：参见表1，其中C药代表头孢呋辛；B1药代表他唑巴坦；B2药代表舒巴坦
         表1  头孢呋辛(C药)与他唑巴坦(B1，B2药)联用的配制方法
                                       (C+B1)  (mL)
               1∶1    2∶1    3∶1    4∶1    6∶1    8∶1    16∶1    20∶1
C药(100mg/ml)  10      10      10      10      10      10      10       10
B1(B2)药     10      5       3.33    2.5     1.67    1.25    0.625    0.5
(100mg/ml)
H2O(ml)       0       5       6.67    7.5     8.33    8.75    9.375    9.5
终浓度(mg/ml)  100     75      66.65   62.5    58.35   56.25   53.125   52.5
注：以上述所配制的终浓度再用灭菌注射用水稀释至所需浓度。
2、实验用细菌：
实验菌株均为2003年1-9月收集的临床分离产β-内酰胺酶菌株，按NCCLS2002表型确定方法，用双纸片法鉴定为产超广谱β-内酰胺酶(ESBLS)菌株。
3、实验方法：
采用琼脂二倍稀释法测定各受试样品对实验细菌的最低抑菌浓度(MIC)。
4、实验结果：
头孢呋辛与他唑巴坦、舒巴坦分别以1∶1，2∶1，3∶1，4∶1，6∶1，8∶1，16∶1，20∶1配比对临床分离产β-内酰胺酶及产超广谱酶ESBLS菌株的MIC值见表1。
由表1可见：
①头孢呋辛对所试80株细菌的耐药率为60％以上。头孢呋辛分别与他唑巴坦、舒巴坦以1∶1，2∶1，3∶1，4∶1，6∶1，8∶1和16∶1联用后，可明显地提高其单用的抗菌活力2-8倍，联用后的MIC50仅为头孢呋辛单用的MIC50值的1/2-1/8。联用的抗菌活力显著性(P＜0.05)强于单用。
②头孢呋辛与他唑巴坦联用(1∶1，2∶1，3∶1，4∶1，6∶1，8∶1，16∶1，20∶1)的增效作用强于头孢呋辛与舒巴坦联用(1∶1，2∶1，3∶1，4∶1，6∶1，8∶1，16∶1，20∶1)，且具有显著性差异(P＜0.05)。
③头孢呋辛与他唑巴坦以1∶1，2∶1，3∶1，4∶1，6∶1的增效作用略优于8∶1和16∶1，20∶1。
④头孢呋辛与舒巴坦以1∶1，2∶1，3∶1，4∶1配比显著优于8∶1和16∶1，20∶1但1∶1，2∶1，3∶1，4∶1配比无显著差异(P＜0.05)。
⑤头孢呋辛单用对所试金葡菌较敏感，MIC50为0.5mg/ml，头孢呋辛与他唑巴坦以2∶1，3∶1，4∶1配比的抗菌活性强于其余配比，MIC50为0.125mg/ml，头孢呋辛与舒巴坦以4∶1和6∶1配比优于其余几种配比，MIC50值＜0.03mg/ml，为单用头孢呋辛的1/16。
                            表2  头孢呋辛(C药)与他唑巴坦(B1药)联用的体外抗菌作用
  他唑巴坦B1   舒巴坦B2   呋辛C     C+B11∶1     C+B12∶1     C+B13∶1     C+B14∶1     C+B16∶1     C+B18∶1     C+B116∶1     C+B120∶1
  ESBLs肺克175   64   32   4     4(2)     4     2     4     4     4     4     8
  ESBLs肺克336   64   32   2     4     4     4     4     4     4     4     8
  ESBLs肺克263   64   32   2     4     4     4     4     4     4     4     8
  ESBLs肺克376   256   32   16     32     32     4     16     16     16     16     32
  ESBLs肺克165   256   32   64     32     32     8     16     16     16     16     32
  ESBLs肺克170   128   32   64     32     32     16     16     16     16     16     32
  ESBLs肺克180   ＞256   ＞256   ＞256     32     32     16     32     32     32     64     128
  EBLs肺克394   ＞256   ＞256   ＞256     64     64     16     64     64     128     128     256
  ESBLs肺克190   256   32   8     32     32     32     16     16     16     16     32
  ESBLs肺克158   256   32   2     4     4     16     4     4     4     4     8
  ESBLs肺克217   ＞256   32   256     64     64     4     32     32     64     64     128
  ESBLs肺克344   128   32   2     4     4     32     4     4     4     4     8
  ESBLs肺克204   ＞256   64   32     64     64     4     32     32     32     32     64
  ESBLs肺克279   128   32   ＞256     16     16     32     16     16     16     32     64
  ESBLs肺克243   256   32   2     8     8     16     8     8     8     8     16
  ESBLs肺克369   256   64   ＞256     64     64     4     64     32     64     64     128
  ESBLs肺克287   128   64   ＞256     8     16     32     32     32     64     64     128
  ESBLs肺克288   128   64   ＞256     8     16     16     16     32     32     64     128
  ESBLs肺克331   128   64   ＞256     16     16     16     32     32     64     128     256
  ESBLs肺克387   256   64   ＞256     16     16     16     32     32     64     64     128
  MIC50/MIC90   256/＞256   32/64   64-＞256     16/64     16/64     16     16/32     16/32     16/64     16/64     64/128
  MIC X-   240   89.6   2275     25.4     26.2     16/32     22.2     21.4     3.26     39.8     79.6
  MICrange   64-＞256   32-＞256   2-＞256     4-64     4-64     2-32     4-64     4-64     4-64     4-128     8-256
                                                                               接表2
  他唑巴坦B1   舒巴坦B2   呋辛C     C+B11∶1     C+B12∶1     C+B13∶1     C+B14∶1     C+B16∶1     C+B18∶1     C+B116∶1     C+B120∶1
    ESBLs大肠188   ＞256   128   16     64     32     32     32     16     16     16     32
    ESBLs大肠189   256   128   2     8     8     8     8     8     8     8     16
    ESBLs大肠337   128   32   4     8     8     8     16     8     8     8     16
    ESBLs大肠240   256   64   ＞256     16     16     8     16     16     32     32     64
    ESBLs大肠190   256   64   16     16     8     4     8     16     16     16     32
    ESBLs大肠200   128   32   ＞256     8     8     8     8     8     8     8     16
    ESBLs大肠315   128   32   ＞256     8     8     8     16     16     16     32     64
    ESBLs大肠239   128   32   2     8     8     4     4     4     8     4     8
    ESBLs大肠197   256   64   16     8     8     8     16     16     16     16     32
    ESBLs大肠253   ＞256   64   ＞256     64     64     64     64     64     64     64     128
    ESBLs大肠299   256   64   8     32     32     32     32     16     16     16     32
    ESBLs大肠330   256   64   ＞256     32     16     32     32     32     64     64     128
    ESBLs大肠218   128   32   ＞256     64     64     32     64     128     128     256     ＞256
    ESBLs大肠225   128   32   ＞256     8     8     8     8     16     16     8     16
    ESBLs大肠290   256   64   ＞256     32     16     16     32     32     32     64     128
    ESBLs大肠328   256   64   ＞256     8     8     8     16     16     16     16     32
    ESBLs大肠221   256   128   ＞256     128     128     128     128     128     256     ＞256     ＞256
    ESBLs大肠229   ＞256   64   64     32     32     32     32     32     16     64     128
    ESBLs大肠317   256   64   32     8     8     8     16     16     8     32     64
    ESBLs大肠327   256   256   2     8     8     8     8     8     8     8     16
    MIC50   256   64   64     8     8     8     16     16     16     16     32
    MIC90   256   64   ＞256     64     32     32     32     64     64     64     128
    MIC X-   256   73.6   264.1     28     24.4     22.8     27.8     29.8     37.6     62.2     124.4
                                                                         接表2
  他唑巴坦B1   舒巴坦B2   呋辛C   C+B11∶1     C+B12∶1     C+B13∶1     C+B14∶1     C+B16∶1     C+B18∶1     C+B116∶1    C+B120∶1
  肺克02-6-9   256   128   ＞256   64     64     64     128     256     128     128    256
  肺克02-6-16   256   64   ＞256   32     4     8     8     16     8     8    26
  肺克02-6-17   ＞256   128   ＞256   32     32     16     16     32     32     32    64
  肺克02-6-18   256   32   8   8     4     2     2     8     2     2    4
  肺克02-6-19   256   32   16   8     2     2     2     8     2     4    8
  肺克02-6-20   256   128   ＞256   64     64     64     128     256     128     128    256
  肺克02-6-36   128   32   4   2     0.5     0.5     0.5     1     0.5     0.5    1
  肺克02-6-37   ＞256   64   ＞256   32     16     16     16     32     32     32    64
  肺克02-6-38   ＞256   64   ＞256   32     16     16     16     32     32     32    64
  肺克02-6-41   256   64   ＞256   32     16     16     16     32     32     32    64
  大肠ATCC25922   128   16   8   8     4     2     2     8     4     2    4
  大肠02-1-17   128   16   4   4     2     2     2     4     1     1    2
  大肠02-1-18   256   64   ＞256   16     32     32     32     32     32     64    128
  大肠02-1-22   256   64   64   64     64     32     32     64     32     32    64
  大肠02-1-23   256   64   64   64     64     64     64     64     64     32    64
  大肠02-1-24   ＞256   64   64   64     32     32     32     64     64     32    64
  大肠02-1-25   128   64   32   32     32     32     32     32     16     16    32
  大肠02-1-21   256   64   ＞256   32     32     32     32     16     32     32    64
  大肠02-1-27   128   16   32   16     32     16     32     16     32     16    32
  大肠02-1-30   256   64   ＞256   16     32     32     32     32     64     64    128
  MIC50   256   64   64   16     32     32     32     32     32     32    64
  MIC90   256   64   ＞256   64     64     32     32     64     64     64    128
  MIC X-   188.8   20   51.8   52.3     20.8     24.025     28.8     39.8     27.3     32.0    64.0
注：绿脓杆菌未计算其MIC  X和MIC50、MIC90，因其对绿脓杆菌基本无效，MIC＞256mg/l.
                                                                            接表2
    他唑巴坦B1   舒巴坦B2   呋辛C   C+B11∶1   C+B12∶1   C+B13∶1   C+B14∶1   C+B16∶1   C+B18∶1   C+B116∶1   C+B120∶1
  绿脓02-2-1     ＞256   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256
  绿脓02-2-7     ＞256   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256
  绿脓02-2-8     ＞256   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256
  绿脓02-2-9     ＞256   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256
  绿脓02-2-42     ＞256   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256
  绿脓02-2-43     ＞256   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256
  绿脓02-2-44     ＞256   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256
  绿脓02-2-45     ＞256   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256
  绿脓02-2-46     ＞256   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256
  绿脓02-2-47     ＞256   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256
  金葡ATCC29213     32   8   0.06   0.125   ＜0.03   ＜0.03   ＜0.03   0.125   0.06   ＜0.03   0.125
  金葡02-19-6     32   8   0.06   0.125   ＜0.03   ＜0.03   ＜0.03   0.125   0.06   ＜0.03   0.125
  金葡02-19-7     ＞256   64   256   256   128   128   128   128   128   128   256
  金葡02-19-8     64   8   0.25   1   0.06   0.06   0.125   0.25   0.125   0.06   0.125
  金葡02-19-9     64   8   0.25   1   0.125   0.125   0.125   0.25   0.125   0.125   0.25
  金葡02-19-10     64   8   0.5   0.5   0.125   0.125   0.125   0.25   0.125   0.125   0.25
  金葡02-19-11     64   8   0.5   0.5   0.125   0.06   0.06   0.25   0.125   0.125   0.25
  金葡02-19-12     ＞256   16   4   8   16   16   32   16   16   64   128
  金葡02-19-18     ＞256   64   256   256   64   64   128   128   128   128   256
  金葡ATCC25923     32   8   0.06   0.125   ＜0.03   ＜0.03   ＜0.03   0.125   0.06   ＜0.03   0.125
  MIC50     64   8   0.5   0.5   0.125   ＜0.03   0.125   0.25   0.125   0.125   0.5
  MIC90     ＞256   64   256   256   64   64   128   128   128   64   128
  MIC X-     275.2   61.6   270.8   31.3   27.2   10.42   31.2   50.3   36.9   34.5   65.0
                           表3  头孢呋辛(C药)与舒巴坦(B2药)联用的体外抗菌作用
   他唑巴坦B1   舒巴坦B2   呋辛C     C+B21∶1     C+B22∶1     C+B23∶1    C+B24∶1    C+B26∶1  C+B28∶1   C+B216∶1    C+B220∶1
  ESBLs肺克175    64   32   4     8     4     4    4    4  8   8    16
  ESBLs肺克336    64   32   2     8     4     2    4    4  8   8    16
  ESBLs肺克263    64   32   2     8     4     4    4    4  8   8    16
  ESBLs肺克376    256   32   16     32     32     16    16    16  32   16    32
  ESBLs肺克165    256   32   64     32     16     16    16    16  16   16    32
  ESBLs肺克170    128   32   64     32     32     16    16    32  32   32    64
  ESBLs肺克180    ＞256   ＞256   ＞256     64     64     64    128    128  128   256    ＞256
  ESBLs肺克394    ＞256   ＞256   ＞256     258     256     256    ＞256    ＞256  ＞256   ＞256    ＞256
  ESBLs肺克190    256   32   8     32     32     16    16    16  16   16    32
  ESBLs肺克158    256   32   2     8     4     2    2    4  8   8    16
  ESBLs肺克217    ＞256   32   256     64     64     64    64    64  128   128    256
  ESBLs肺克344    128   32   2     8     4     2    2    4  8   16    32
  ESBLs肺克204    ＞256   64   32     32     32     32    32    32  32   32    64
  ESBLs肺克279    128   32   ＞256     64     64     32    64    128  128   256    ＞256
  ESBLs肺克243    256   32   2     8     8     2    8    8  8   16    32
  ESBLs肺克369    256   64   ＞256     128     128     128    256    256  ＞256   ＞256    ＞256
  ESBLs肺克287    128   64   ＞256     128     128     128    128    256  64   ＞256    ＞256
  ESBLs肺克288    128   64   ＞256     128     128     128    128    64  64   ＞256    ＞256
  ESBLs肺克331    128   64   ＞256     128     128     128    8    4  0.5   ＞256    ＞256
  ESBLs肺克387    256   64   ＞256     128     128     128    128    256  256   ＞256    ＞256
  MIC50/MIC90    256/＞256   32/64   64-＞256     32/128     32/128     32/128    16/128    16/256  32/64   32/＞256    32-＞256
  MIC X-    240   89.6   227.5     64.8     63     58.4    76.8    90.4  90.4   194.4    235.8
  MICrange    64-＞256   32-＞256   2-＞256     8-256     4-256     2-128    2-＞256    4-＞256  0.5-＞256   8-＞256    16-＞256
                                                                            接表3
    他唑巴坦B1     舒巴坦B2     呋辛C     C+B21∶1     C+B22∶1     C+B23∶1     C+B24∶1     C+B26∶1     C+B28∶1    C+B216∶1     C+B220∶1
  ESBLs大肠188     ＞256     128     16     32     32     16     16     16     8    16     32
  ESBLs大肠189     256     128     2     16     16     8     8     8     8    16     32
  ESBLs大肠337     128     32     4     16     16     8     16     16     16    16     32
  ESBLs大肠240     256     64     ＞256     64     64     16     32     128     16    256     ＞256
  ESBLs大肠190     256     64     16     16     16     16     16     16     16    32     64
  ESBLs大肠200     128     32     ＞256     16     16     16     16     64     16    64     128
  ESBLs大肠315     128     32     ＞256     32     32     32     64     128     128    128     256
  ESBLs大肠239     128     32     2     8     8     4     4     8     4    8     16
  ESBLs大肠197     256     64     16     16     16     16     16     16     8    32     64
  ESBLs大肠253     ＞256     64     ＞256     64     128     128     128     128     64    256     ＞256
  ESBLs大肠299     256     64     8     32     32     16     16     16     32    32     64
  ESBLs大肠330     256     64     ＞256     128     128     128     256     256     256    ＞256     ＞256
  ESBLs大肠218     128     32     ＞256     32     64     64     64     128     128    128     256
  ESBLs大肠225     128     32     ＞256     32     32     32     64     64     64    128     256
  ESBLs大肠290     256     64     ＞256     128     128     128     128     128     256    256     ＞256
  ESBLs大肠328     256     64     ＞256     32     32     32     32     128     64    64     128
  ESBLs大肠221     256     128     ＞256     128     256     256     256     256     256    ＞256     ＞256
  ESBLs大肠229     ＞256     64     64     32     32     32     32     32     64    64     128
  ESBLs大肠317     256     64     32     16     16     16     16     16     32    32     64
  ESBLs大肠327     256     256     2     16     8     4     4     16     8    16     32
  MIC50     256     64     64     32     32     16     16     32     32    32     64
  MIC90     256     64     ＞256     128     128     128     128     128     256    256     ＞256
  MIC X-     256     73.6     264.1     42.8     53.6     48.4     59.2     78.4     72.2    128.4     256.8
                                                                             接表3
  他唑巴坦B1   舒巴坦B2     呋辛C     C+B21∶1   C+B22∶1     C+B23∶1   C+B24∶1     C+B26∶1     C+B28∶1   C+B216∶1   C+B220∶1
    肺克02-6-9   256   128     ＞256     128   128     128   128     256     256   256   ＞256
    肺克0-6-16   256   64     ＞256     32   64     64   64     64     64   128   256
    肺克02-6-17   ＞256   128     ＞256     128   128     128   128     256     256   ＞256   ＞256
    肺克02-6-18   256   32     8     8   8     4   4     4     4   4   8
    肺克02-6-19   256   32     16     8   8     4   4     4     8   4   8
    肺克02-6-20   256   128     ＞256     128   128     128   256     256     256   256   ＞256
    肺克02-6-36   128   32     4     4   4     2   1     1     2   2   4
    肺克02-6-37   ＞256   64     ＞256     64   64     64   64     128     128   256   ＞256
    肺克02-6-38   ＞256   64     ＞256     64   64     32   64     128     128   256   ＞256
    肺克02-6-41   256   64     ＞256     64   64     64   64     128     128   256   ＞256
    大肠ATCC25922   128   16     8     8   8     4   4     4     8   8   16
    大肠02-1-17   128   16     4     4   4     4   2     2     4   4   8
    大肠02-1-18   256   64     ＞256     64   128     64   64     64     128   ＞256   ＞256
    大肠02-1-22   256   64     64     64   128     64   64     128     64   64   128
    大肠02-1-23   256   64     64     64   128     64   64     64     32   64   128
    大肠02-1-24   ＞256   64     64     64   128     32   64     128     64   64   128
    大肠02-1-25   128   64     32     32   32     32   32     32     32   32   64
    大肠02-1-21   256   64     ＞256     32   128     64   64     128     128   128   256
    大肠02-1-27   128   16     32     32   32     16   16     32     32   32   64
    大肠02-1-30   256   64     ＞256     64   128     64   64     32     128   ＞256   ＞256
    MIC50   256   64     64     32   128     64   64     32     32   64   128
    MIC90   256   64     ＞256     64   128     64   64     128     128   ＞256   ＞256
    MIC X-   188.8   20     51.8     38.7   115.6     51.3   19.2     38.4     52.9   54.9   109.8
注：绿脓杆菌未计算其MIC  X和MIC50、MIC90。因其对绿脓杆菌基本无效，MIC＞256mg/l.
                                                                          接表3
  他唑巴坦B1   舒巴坦B2   呋辛C   C+B21∶1   C+B22∶1   C+B23∶1     C+B24∶1   C+B26∶1   C+B28∶1   C+B216∶1   C+B220∶1
  绿脓02-2-1   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256     ＞256   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256
  绿脓02-2-7   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256     ＞256   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256
  绿脓02-2-8   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256     ＞256   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256
  绿脓02-2-9   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256     ＞256   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256
  绿脓02-2-42   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256     ＞256   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256
  绿脓02-2-43   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256     ＞256   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256
  绿脓02-2-44   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256     ＞256   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256
  绿脓02-2-45   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256     ＞256   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256
  绿脓02-2-46   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256     ＞256   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256
  绿脓02-2-47   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256     ＞256   ＞256   ＞256   ＞256   ＞256
  金葡ATCC29213   32   8   0.06   0.25   0.25   0.03     ＜0.03   ＜0.03   0.06   0.5   1
  金葡02-19-6   32   8   0.06   0.25   0.5   0.125     ＜0.03   ＜0.03   0.25   0.5   1
  金葡02-19-7   ＞256   64   256   256   ＞256   128     64   128   256   256   ＞256
  金葡02-19-8   64   8   0.25   0.5   0.5   0.06     ＜0.03   ＜0.03   0.25   1   2
  金葡02-19-9   64   8   0.25   1   1   0.06     ＜0.03   ＜0.03   0.25   1   2
  金葡02-19-10   64   8   0.5   0.5   1   0.06     ＜0.03   ＜0.03   0.25   1   2
  金葡02-19-11   64   8   0.5   0.5   0.5   0.06     ＜0.03   ＜0.03   0.25   1   2
  金葡02-19-12   ＞256   16   4   64   128   64     64   128   16   32   64
  金葡02-19-18   ＞256   64   256   64   ＞256   64     64   128   256   256   ＞256
  金葡ATCC25923   32   8   0.06   0.25   0.5   0.06     ＜0.03   ＜0.03   0.06   0.125   0.25
  MIC50   64   8   0.5   0.5   1   0.06     ＜0.03   ＜0.03   0.25   1   2
  MIC90   ＞256   64   256   64   ＞256   64     64   128   256   256   ＞256
  MIC X-   275.2   61.6   270.8   38.725   115.625   25.66     19.22   38.42   52.93   54.9   109.825
抗菌试验实施例二：头孢呋辛与克拉维酸联合用药的体外试验
1.试验药品：a)头孢呋辛：b)克拉维酸：
以上样品均用分别无菌水稀释。再分别用头孢呋辛与克拉维酸进行不同比例配比，配比比例分别是1∶1，2∶1，4∶1，8∶1，16∶1，以上不同配比得药物同样以无菌水稀释。药物终浓度为128mg/L、64mg/L、32mg/L、16mg/L、8mg/L、4mg/L、2mg/L、1mg/L、0.5mg/L、0.25mg/L、0.125mg/L、0.06mg/L。
2、试验菌株：
试验菌株为2003年10月在四川.北京地区各综合临床医院分离的ESBL菌株，包括ESBL大肠杆菌40株和ESBL克雷伯肺炎菌40株。所有实验菌均由本所用API系统进行鉴定。以对头孢呋辛MIC值大于32mg/l为耐要菌株的判定标准；用未含抗生素实验平皿做为实验菌生长对照。
3、试验菌用培养基：
M-H培养基：中国药品生物制品检定所产品。
M-H固体培养基：称取36g，加1000ml蒸馏水，高压灭菌，116℃20分钟用于革兰氏阳性、阴性需氧菌的药敏实验。
4、试验方法：
最低抑菌浓度(MIC)实验：
采用琼脂平皿二倍稀释药，多点接种仪(DenleyA400，EngLand)种菌法进行最低抑菌浓度MIC测定。将实验菌稀释为106cfu/ml，接种在含有不同浓度的抗菌素相应培基的平皿中，置摄氏37度孵育18小时，以最小抑制细菌生长的抗菌素浓度值判为MIC值。
5、实验结果
i)头孢呋辛与克拉维酸分别以1∶1，2∶1，4∶1，8∶1，16∶1配比对临床分离产β-内酰胺酶及产超广谱酶ESBLS菌株的MIC值具体见表4。
ii)头孢呋辛与克拉维酸进行不同配比的组合，对头孢呋辛单用敏感的细菌的体外抗菌活性作用没有明显的提高。
iii)克拉维酸对所试验的细菌没有明显的抗菌活性。
iv)头孢呋辛与克拉维酸进行不同配比的组合，对头孢呋辛单用耐药的细菌的体外抗菌活性有一定程度的提高，其MIC值从＞128mg/l提高到0.5mg/l-128mg/l，其中以1∶1配比的药物的体外抗菌活性提高较其他配比更为明显，对ESBL大肠杆菌的MIC值为8-64mg/l，对ESBL克雷伯肺炎菌的MIC值范围为2-128mg/l.(表5)
v)将试验结果进行统计学检验，可以看出：
1).对于敏感菌株，头孢呋辛单用效果更佳。
2).对于耐药菌株，头孢呋辛与克拉维酸配比使用抗菌效果均好于单用。头孢呋辛与克拉维酸以1∶1配比效果优于其他配比，但无统计学差异。(表6)
                   头孢呋辛单用与不同配比体外抗菌活性试验结果(表4)
                            克拉维酸
                    呋辛C              C/D1∶1  C/D2∶1  C/D4∶1  C/D8∶1  C/D16∶1
                            D
ESBL大肠03-1        16      64         64       64       64       16       16
ESBL大肠03-2        4       16         8        8        8        4        4
ESBL大肠03-3        ＜0.06  ＜0.06     ＜0.06   ＜0.06   ＜0.06   ＜0.06   ＜0.06
ESBL大肠03-4        ＞128   16         16       16       16       8        16
ESBL大肠03-5        8       16         8        8        8        4        4
ESBL大肠03-6        ＞128   16         8        8        8        8        8
ESBL大肠03-7        ＞128   16         16       16       16       8        16
ESBL大肠03-8        4       16         8        8        8        4        4
ESBL大肠03-9        8       16         8        8        8        4        8
ESBL大肠03-10       ＞128   16         32       32       32       64       32
ESBL大肠03-11       16      16         16       32       8        16       16
ESBL大肠03-12       ＞128   16         16       32       8        16       32
ESBL大肠03-13       ＜0.06  ＜0.06     ＜0.06   ＜0.06   ＜0.06   ＜0.06   ＜0.06
ESBL大肠03-14       ＞128   16         8        16       8        8        16
ESBL大肠03-15       8       16         8        16       4        4        8
ESBL大肠03-16       ＞128   16         16       16       8        16       16
ESBL大肠03-17       ＞128   16         32       64       64       128      ＞128
ESBL大肠03-18       64      16         16       16       16       8        16
ESBL大肠03-19       8       16         8        8        16       4        8
ESBL大肠03-20       8       16         8        8        8        4        8
ESBL大肠03-21       0.5     ＞128      4        0.5      1        0.5      1
ESBL大肠03-22       0.5     ＞128      4        0.5      1        0.5      1
ESBL大肠03-23       4       ＞128      32       8        8        1        1
ESBL大肠03-24       0.5     ＞128      4        0.5      1        0.5      0.5
ESBL大肠03-25       0.5     ＞128      4        1        1        0.5      0.5
ESBL大肠03-26       0.5     ＞128      4        1        2        0.5      0.5
ESBL大肠03-27       0.5     ＞128      2        1        1        0.5      1
ESBL大肠03-28       0.5     ＞128      4        0.5      1        0.5      0.5
ESBL大肠03-29       0.5     ＞128      4        0.5      1        0.5      0.5
ESBL大肠03-30       0.5     ＞128      4        0.5      1        0.5      0.5
ESBL大肠03-31       ＞128   ＞128      64       64       128      ＞128    ＞128
ESBL大肠03-32       ＞128   ＞128      64       64       128      128      128
ESBL大肠03-33       8       ＞128      4        4        16       16       1
ESBL大肠03-34       1       ＞128      4        4        4        4        1
ESBL大肠03-35       2       ＞128      4        4        4        4        4
ESBL大肠03-36       2       ＞128      8        8        4        4        8
ESBL大肠03-37       ＞128   ＞128      16       16       16       16       16
ESBL大肠03-38       ＞128   ＞128      64       64       128      128      128
ESBL大肠03-39       1       ＞128      4        4        4        4        0.5
ESBL大肠03-40       1       ＞128      2        2        4        4        2
                          克拉维酸
                 呋辛C               C/D1∶1    C/D2∶1    C/D4∶1    C/D8∶1    C/D16∶1
                          D
ESBL克肺03-1     8        16         4          8          8          8          16
ESBL克肺03-2     ＞128    16         8          32         16         32         64
ESBL克肺03-3     ＞128    16         16         32         16         32         16
ESBL克肺03-4     8        32         16         16         16         8          16
ESBL克肺03-5     32       64         8          16         16         16         16
ESBL克肺03-6     32       64         8          16         16         32         32
ESBL克肺03-7     ＞128    64         8          16         16         32         32
ESBL克肺03-8     ＞128    64         32         64         16         32         32
ESBL克肺03-9     8        64         16         16         16         8          16
ESBL克肺03-10    2        32         8          8          8          4          8
ESBL克肺03-11    128      16         32         32         32         32         64
ESBL克肺03-12    16       64         8          8          8          4          8
ESBL克肺03-13    32       16         32         32         32         32         32
ESBL克肺03-14    ＞128    16         16         16         16         16         32
ESBL克肺03-15    8        16         8          8          8          8          4
ESBL克肺03-16    ＞128    64         32         32         32         32         64
ESBL克肺03-17    ＞128    16         16         16         16         16         32
ESBL克肺03-18    ＞128    32         16         16         16         16         32
ESBL克肺03-19    ＞128    16         32         32         32         32         64
ESBL克肺03-20    ＞128    16         16         16         16         16         32
ESBL克肺03-21    ＞128    ＞128      128        128        ＞128      ＞128      ＞128
ESBL克肺03-22    ＞128    ＞128      64         128        ＞128      ＞128      ＞128
ESBL克肺03-23    ＞128    ＞128      64         128        ＞128      ＞128      ＞128
ESBL克肺03-24    ＞128    ＞128      64         128        ＞128      ＞128      ＞128
ESBL克肺03-25    ＞128    ＞128      128        128        ＞128      ＞128      ＞128
ESBL克肺03-26    ＞128    ＞128      128        128        ＞128      ＞128      ＞128
ESBL克肺03-27    ＞128    ＞128      64         128        ＞128      ＞128      ＞128
ESBL克肺03-28    ＞128    ＞128      64         128        ＞128      ＞128      ＞128
ESBL克肺03-29    ＞128    ＞128      64         128        ＞128      ＞128      ＞128
ESBL克肺03-30    ＞128    ＞128      128        128        ＞128      ＞128      ＞128
ESBL克肺03-31    ＞128    ＞128      64         128        ＞128      ＞128      ＞128
ESBL克肺03-32    ＞128    ＞128      64         128        ＞128      ＞128      ＞128
ESBL克肺03-33    ＞128    ＞128      128        128        ＞128      ＞128      ＞128
ESBL克肺03-34    ＞128    ＞128      64         64         ＞128      ＞128      ＞128
ESBL克肺03-35    ＞128    ＞128      64         64         ＞128      ＞128      ＞128
ESBL克肺03-36    ＞128    ＞128      64         128        ＞128      ＞128      ＞128
ESBL克肺03-37    ＞128    ＞128      2          0.5        ＞128      ＞128      ＞128
ESBL克肺03-38    ＞128    ＞128      64         128        ＞128      ＞128      ＞128
ESBL克肺03-39    ＞128    ＞128      128        128        ＞128      ＞128      ＞128
ESBL克肺03-40    ＞128    ＞128      64         128        ＞128      ＞128      ＞128
            表5 不同配比药物对试验菌株体外抗菌活性的MIC50与MIC90比较
细菌                                                   MIC值(mg/l)
                    药物
(株数)                                         MIC50     MIC90     MICrange
                    头孢呋辛                   1          8          ＜0.06～16
                    克拉维酸                   ＞128      ＞128      ＞128
敏感ESBL大          头孢呋辛/克拉维酸1∶1      4          8          ＜0.06～64
肠杆菌              头孢呋辛/克拉维酸2∶1      4          8          ＜0.06～64
(28株)              头孢呋辛/克拉维酸4∶1      4          8          ＜0.06～64
                    头孢呋辛/克拉维酸8∶1      4          4          ＜0.06～16
                    头孢呋辛/克拉维酸16∶1     1          8          ＜0.06～16
                    头孢呋辛                   8          32         2～32
                    克拉维酸                   32         64         16～64
敏感ESBL            头孢呋辛/克拉维酸1∶1      8          16         4～16
克雷伯肺炎菌        头孢呋辛/克拉维酸2∶1      8          16         8～16
(6株)               头孢呋辛/克拉维酸4∶1      8          16         8～16
                    头孢呋辛/克拉维酸8∶1      8          32         4～32
                    头孢呋辛/克拉维酸16∶1     16         16         4～32
                    头孢呋辛                   1          8          ＜0.06～16
                    头孢呋辛                   ＞128      ＞128      ＞128
                    克拉维酸                   16         ＞128      16～＞128
耐药ESBL大          头孢呋辛/克拉维酸1∶1      16         64         8～64
肠杆菌              头孢呋辛/克拉维酸2∶1      16         64         8～64
(12株)              头孢呋辛/克拉维酸4∶1      16         128        8～128
                    头孢呋辛/克拉维酸8∶1      16         128        8～128
                    头孢呋辛/克拉维酸16∶1     16         ＞128      8～＞128
                    头孢呋辛                   ＞128      ＞128      32～＞128
                    克拉维酸                   ＞128      ＞128      16～＞128
耐药ESBL
                    头孢呋辛/克拉维酸1∶1      64         128        2～128
克雷伯肺炎菌
                    头孢呋辛/克拉维酸2∶1      64         128        0.5～＞128
(34株)
                    头孢呋辛/克拉维酸4∶1      ＞128      ＞128      16～＞128
                    头孢呋辛/克拉维酸8∶1      ＞128      ＞128      8～＞128
                    头孢呋辛/克拉维酸16∶1     ＞128      ＞128      16～＞128
                                   表6-A  头孢呋辛与克拉维酸不同配比组合对敏感菌株的MIC值统计结果
  细菌(株数)   药物                                                         T值
头孢呋辛 克拉维酸  呋辛/克拉维酸1∶1  呋辛/克拉维酸2∶1 呋辛/克拉维酸4∶1 呋辛/克拉维酸8∶1  呋辛/克拉维酸16∶1
  ESBL大肠杆菌(20)   头孢呋辛   -   -1.5720  -0.4459  -0.1895    -0.2564 -0.0222  0.0000
  克拉维酸   1.5720   -  1.1260  1.3820    1.3156 1.5497  1.5720
  呋辛/克拉维酸1∶1   0.4459   -1.1260  -  0.2564    0.1895 0.4236  0.4459
  呋辛/克拉维酸2∶1   0.1895   -1.3820  -0.2564  -    -0.0668 0.1672  0.1895
  呋辛/克拉维酸4∶1   0.2564   -1.3156  -0.1895  0.0668    - 0.2341  0.2564
  呋辛/克拉维酸8∶1   0.0222   -1.5497  -0.4236  -0.1672    -0.2341 -  0.0222
  呋辛/克拉维酸16∶1   0.0000   -1.5720  -0.4459  -0.1895    -0.2564 -0.0222  -
  ESBL克雷伯肺炎菌(20)   头孢呋辛   -   -0.5644  0.0752  -0.0376    -0.0376 0.0752  -0.0752
  克拉维酸   0.5644   -  0.6396  0.5268    0.5268 0.6396  0.4891
  呋辛/克拉维酸1∶1   -0.0752   -0.6396  -  -0.1128    -0.1128 0.0000  -0.1505
  呋辛/克拉维酸2∶1   0.0376   -0.5268  0.1128  -    0.0000 0.1128  -0.0376
  呋辛/克拉维酸4∶1   0.0376   -0.5268  0.1128  0.0000    - 0.1128  -0.0376
  呋辛/克拉维酸8∶1   -0.0752   -0.6396  0.0000  -0.1128    -0.1128 -  -0.1505
  呋辛/克拉维酸16∶1   0.0752   -0.4891  0.1505  0.0376    0.0376 0.1505  -
                                  表6-B 头孢呋辛与克拉维酸不同配比组合对耐药菌株的MIC值统计结果
  细菌(株数) 药物                                                                     T值
  头孢呋辛   克拉维酸    呋辛/克拉维酸1∶1  呋辛/克拉维酸2∶1    呋辛/克拉维酸4∶1    呋辛/克拉维酸8∶1   呋辛/克拉维酸16∶1
  ESBL大肠杆菌(20) 头孢呋辛   -   0.8027    1.0536  0.9783    1.0034    0.9281   0.8278
克拉维酸   -0.8027   -    0.2508  0.1756    0.2006    0.1254   0.0250
呋辛/克拉维酸1∶1   -1.0536   -0.2508    -  -0.0752    -0.0501    -0.1254   -0.2257
呋辛/克拉维酸2∶1   -0.9783   -0.1756    0.0752  -    0.0250    -0.0501   -0.1505
呋辛/克拉维酸4∶1   -1.0034   -0.2006    0.0501  -0.0250    -    -0.0752   -0.1756
呋辛/克拉维酸8∶1   -0.9281   -0.1254    0.1254  0.0501    0.0752    -   -0.1003
呋辛/克拉维酸16∶1   -0.8278   -0.0250    0.2257  0.1505    0.1756    0.1003   -
  ESBL克雷伯肺炎菌(20) 头孢呋辛   -   0.2595    1.2560  1.4013    1.4117    1.3909   0.9757
克拉维酸   -0.2595   -    0.9965  1.1418    1.1522    1.1314   0.7162
呋辛/克拉维酸1∶1   -1.2560   -0.9965    -  0.1453    0.1557    0.1349   -0.2802
呋辛/克拉维酸2∶1   -1.4013   -1.1418    -0.1453  -    0.0103    -0.0103   -0.4255
呋辛/克拉维酸4∶1   -1.4117   -1.1522    -1.1557  -0.0103    -    -0.0207   -0.4359
呋辛/克拉维酸8∶1   -1.3909   -1.1314    -0.1349  0.0103    0.0207    -   -0.4152
呋辛/克拉维酸16∶1   -0.9757   -0.7162    0.2802  0.4255    0.4359    0.4152   -

Claims (10)

1.一种抗菌药物组合物，它包含头孢呋辛类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂，其中头孢呋辛类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂的重量比为1∶2至20∶1。
2.根据权利要求1所述的抗菌药物组合物，其中所述的头孢呋辛类抗生素选自头孢呋辛游离酸、头孢呋辛的碱金属盐形式、头孢呋辛的酯形式。
3.根据权利要求1或2所述的抗菌药物组合物，其中所述的β-内酰胺酶抑制剂选自克拉维酸或其金属盐，舒巴坦或其舒巴坦酯、或其碱金属盐，他唑巴坦或其碱金属盐。
4.根据权利要求2所述的抗菌药物组合物，其中头孢呋辛的碱金属盐是头孢呋辛钠；头孢呋辛的酯是头孢呋辛酯
5.根据权利要求3所述的抗菌药物组合物，其中所述的克拉维酸金属盐是克拉维酸钾。
6.根据权利要求3所述的抗菌药物组合物，其中所述的舒巴坦碱金属盐是舒巴坦钠，舒巴坦酯是舒巴坦匹酯或舒巴坦新戊酯。
7.根据权利要求3所述的抗菌药物组合物，其中所述的他唑巴坦碱金属盐是他唑巴坦钠。
8.根据权利要求3所述的抗菌药物组合物，其中头孢呋辛与他唑巴坦的重量比为1∶1-8∶1。
9.根据权利要求3所述的抗菌药物组合物，其中头孢呋辛与舒巴坦的重量比为1∶1-6∶1。
10.根据权利要求3所述的抗菌药物组合物，其中头孢呋辛与克拉维酸的重量比为1∶1-16∶1。
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