CN101068534A - 包括左乙拉西坦的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种药物组合物，包括作为活性成分的左乙拉西坦和相对于药物组合物的总重量的2.0至9.0％重量的崩解剂、0.0至3.0％重量的助流剂、0.5至6.0％重量的粘合剂、和0.0至1.0％重量的润滑剂，及其制备方法。

Description

包括左乙拉西坦的药物组合物及其制备方法
本发明涉及新的包括左乙拉西坦的药物组合物及其制备方法。
在欧洲专利EP 0 162 036 B中公开了左乙拉西坦或(S)-(-)-[α]-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，一种左旋化合物，可作为治疗和预防中枢神经系统低氧和局部缺血型攻击(aggressions)的保护剂并具有以下通式。
Figure A20068000127900061
该化合物还可有效治疗癫痫，对于该治疗指征已经证明其右旋对映异构体(R)-(-)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺完全没有活性(AJ.Gowe等，Eur.J.Pharmacol.，222，1992，193-203)。
在Rote Liste Service Gmbh″Rote Liste 2003，2002，ECV-Editio Cantor，Aulendorf，Germany中记载了含有250mg，500mg或1000mg左乙拉西坦的薄膜包衣片。成分是玉米淀粉，聚维酮K30，滑石，胶体无水二氧化硅，硬脂酸镁，和包衣中的羟丙甲纤维素，macrogol 4000，二氧化钛。
随着时间推移包括左乙拉西坦的药物组合物可能存在改变的活性物质释放动力学。这可能导致活性成分在释放时更慢并且因此减少药物组合物的稳定性。这种稳定性降低的结果之一使药物组合物更早失效。
根据一个方面，本发明涉及一种药物组合物，包括作为活性成分的左乙拉西坦和相对于药物组合物的总重量的
2.0至9.0％重量的崩解剂，
0.0至3.0％重量的助流剂，
0.5至6.0％重量的粘合剂，和
0.0至1.0％重量的润滑剂。
如本文所用，术语“活性成分”定义为具有治疗效果的物质。
在本发明药物组合物中存在的活性成分的量可以根据组合物所施用的哺乳动物和所治疗的疾病而变化。
如本文所用，术语“崩解剂”定义为在水中或胃肠液中促进片剂崩解或活性成分分散的材料。崩解剂在组合物中可以以单一化合物的形式或化合物混合物的形式存在。
崩解剂的实例是淀粉，交联羧甲纤维素钠，也称为交联羧甲基纤维素钠，和聚乙烯聚吡咯烷酮。根据本发明优选的崩解剂是聚乙烯聚吡咯烷酮，淀粉羟基乙酸钠和交联羧甲纤维素钠。根据本发明更优选的崩解剂是交联羧甲纤维素钠。
优选地，根据本发明的药物组合物包括相对于药物组合物的总重量的3.0至7.0％重量的崩解剂，更优选3.0至5.0％重量的崩解剂，最优选3.9％重量的崩解剂。
如本文所用，术语“助流剂”定义为可改善粉末流动性并因此可填充入压片机压缩室的材料。助流剂在组合物中可以以单一化合物的形式或化合物混合物的形式存在。
助流剂的实例是滑石，淀粉，硬脂酸与无水胶体二氧化硅。根据本发明优选的助流剂是无水胶体二氧化硅。
优选地，根据本发明的药物组合物包括相对于药物组合物的总重量的0.5至2.5％重量的助流剂，更优选1.0至2.0％重量的助流剂，最优选1.9％重量的助流剂。
如本文所用，术语“粘合剂”定义为能够粘合不能仅仅通过压缩力结合的颗粒的材料。粘合剂在组合物中可以以单一化合物的形式或化合物混合物的形式存在。
粘合剂的实例是macrogol，微晶纤维素，蔗糖，甘露糖醇或者山梨糖醇。根据本发明优选的粘合剂是macrogol。根据本发明最优选的粘合剂是聚乙二醇6000，也称作macrogol 6000.
如本领域技术人员所理解，聚乙二醇后的数字“6000”指聚乙二醇的平均分子量。
通常，根据本发明的药物组合物包括相对于药物组合物的总重量的0.5至4.0％重量的粘合剂。
特别地，根据本发明的药物组合物包括相对于药物组合物的总重量的0.5至2.5％重量的粘合剂。
优选地，根据本发明的药物组合物包括相对于药物组合物的总重量的0.7至1.8％重量的粘合剂，更优选0.8至1.6％重量的粘合剂，最优选0.9％重量的粘合剂。
如本文所用，术语“润滑剂”定义为能够减少粉末对冲头的粘附和颗粒之间摩擦力的材料。润滑剂在组合物中可以以单一化合物的形式或化合物混合物的形式存在。
润滑剂的实例是滑石，硬脂酸镁或者硬脂酸钙。
根据本发明优选的润滑剂是硬脂酸镁。
通常，根据本发明的药物组合物包括相对于药物组合物的总重量的0.0至0.75％重量的润滑剂。
特别地，根据本发明的药物组合物包括相对于药物组合物的总重量的0.0至0.50％重量的润滑剂。
优选地，根据本发明的药物组合物包括相对于药物组合物的总重量的0.05至0.25％重量的润滑剂，更优选0.08至0.15％重量的润滑剂，最优选0.11％重量的润滑剂。
与已知的包括左乙拉西坦的药物组合物相比，根据本发明的药物组合物在释放作为活性成分的左乙拉西坦时表现出增加的稳定性。特别地，与使用常规方法，例如湿法制粒法制备的包括左乙拉西坦的药物组合物相比，根据本发明的药物组合物在释放作为活性成分的左乙拉西坦时表现出增加的稳定性。
优选地，根据本发明的药物组合物能够确保随时间推移活性成分的释放基本稳定。
在一个实施方案中，根据本发明的药物组合物包括相对于药物组合物的总重量至少2.0至9.0％重量的交联羧甲纤维素钠。
在另一个实施方案中，根据本发明的药物组合物包括相对于药物组合物的总重量至少0.0至3.0％重量的无水胶体二氧化硅。
仍然在另一个实施方案中，根据本发明的药物组合物包括相对于药物组合物的总重量至少0.5至6.0％重量的聚乙二醇6000。
在进一步的实施方案中，根据本发明的药物组合物包括相对于药物组合物的总重量至少0.0至1.0％重量的硬脂酸镁。
通常，本发明涉及一种药物组合物，包括作为活性成分的左乙拉西坦和相对于药物组合物的总重量的
2.0至9.0％重量的崩解剂，
0.0至3.0％重量的助流剂，
0.5至4.0％重量的粘合剂，和
0.0至0.75％重量的润滑剂。
特别地，本发明涉及一种药物组合物，包括作为活性成分的左乙拉西坦和相对于药物组合物的总重量的
2.0至9.0％重量的崩解剂，
0.0至3.0％重量的助流剂，
0.5至2.5％重量的粘合剂，和
0.0至0.50％重量的润滑剂，
优选地，本发明涉及一种药物组合物，包括作为活性成分的左乙拉西坦和相对于药物组合物的总重量的
3.0至7.0％重量的崩解剂，
0.5至2.5％重量的助流剂，
0.7至1.8％重量的粘合剂，和
0.05至0.25％重量的润滑剂，
更优选地，本发明涉及一种药物组合物，包括作为活性成分的左乙拉西坦和相对于药物组合物的总重量的
3.0至5.0％重量的崩解剂，
1.0至2.0％重量的助流剂，
0.8至1.6％重量的粘合剂，和
0.08至0.15％重量的润滑剂，
通常，根据本发明的药物组合物包括相对于药物组合物的总重量80至95％重量的左乙拉西坦，优选80至93％重量的左乙拉西坦，更优选90至92％重量的左乙拉西坦。
在一个特定的实施方案中，本发明涉及一种药物组合物，包括作为活性成分的左乙拉西坦和相对于药物组合物的总重量的
2.0至9.0％重量的交联甲羧纤维素钠，
0.0至3.0％重量的无水胶体二氧化硅，
0.5至6.0％重量的聚乙二醇6000，和
0.0至1.0％重量的硬脂酸镁。
通常，在该特定的实施方案中，本发明涉及一种药物组合物，包括作为活性成分的左乙拉西坦和相对于药物组合物的总重量的
2.0至9.0％重量的交联甲羧纤维素钠，
0.0至3.0％重量的无水胶体二氧化硅，
0.5至4.0％重量的聚乙二醇6000，和
0.0至0.75％重量的硬脂酸镁。
特别地，在该特定的实施方案中，本发明涉及一种药物组合物，包括作为活性成分的左乙拉西坦和相对于药物组合物的总重量的
2.0至9.0％重量的交联甲羧纤维素钠，
0.0至3.0％重量的无水胶体二氧化硅，
0.5至2.5％重量的聚乙二醇6000，和
0.0至0.50％重量的硬脂酸镁。
优选地，在该特定的实施方案中，本发明涉及一种药物组合物，包括作为活性成分的左乙拉西坦和相对于药物组合物的总重量的
3.0至7.0％重量的交联甲羧纤维素钠，
0.5至2.5％重量的无水胶体二氧化硅，
0.7至1.8％重量的聚乙二醇6000，和
0.05至0.25％重量的硬脂酸镁。
更优选地，在该特定的实施方案中，本发明涉及一种药物组合物，包括作为活性成分的左乙拉西坦和相对于药物组合物的总重量的
3.0至5.0％重量的交联甲羧纤维素钠，
1.0至2.0％重量的无水胶体二氧化硅，
0.8至1.6％重量的聚乙二醇6000，和
0.08至0.15％重量的硬脂酸镁。
在一个进一步特定的实施方案中，本发明涉及一种药物组合物，包括相对于药物组合物的总重量的
80至95％重量的左乙拉西坦，
2.0至9.0％重量的交联甲羧纤维素钠，
0.0至3.0％重量的无水胶体二氧化硅，
0.5至6.0％重量的聚乙二醇6000，和
0.0至1.0％重量的硬脂酸镁，
通常，在该进一步特定实施方案中，本发明涉及一种药物组合物，包括相对于药物组合物的总重量的
80至95％重量的左乙拉西坦，
2.0至9.0％重量的交联甲羧纤维素钠，
0.0至3.0％重量的无水胶体二氧化硅，
0.5至4.0％重量的聚乙二醇6000，和
0.0至0.75％重量的硬脂酸镁。
特别地，在该进一步特定实施方案中，本发明涉及一种药物组合物，包括相对于药物组合物的总重量的
80至95％重量的左乙拉西坦，
2.0至9.0％重量的交联甲羧纤维素钠，
0.0至3.0％重量的无水胶体二氧化硅，
0.5至2.5％重量的聚乙二醇6000，和
0.0至0.50％重量的硬脂酸镁。
优选地，在该进一步特定实施方案中，本发明涉及一种药物组合物，包括相对于药物组合物的总重量的
85至93％重量的左乙拉西坦，
3.0至7.0％重量的交联甲羧纤维素钠，
0.5至2.5％重量的无水胶体二氧化硅，
0.7至1.8％重量的聚乙二醇6000，和
0.05至0.25％重量的硬脂酸镁。
更优选地，在该进一步特定实施方案中，本发明涉及一种药物组合物，包括相对于药物组合物的总重量的
90至92％重量的左乙拉西坦，
3.0至5.0％重量的交联羧甲纤维素钠，
1.0至2.0％重量的无水胶体二氧化硅，
0.8至1.6％重量的聚乙二醇6000，和
0.08至0.15％重量的硬脂酸镁。
在本发明的一个实施方案中，在包括左乙拉西坦作为活性成分的药物组合物中存在的崩解剂、助流剂、粘合剂和润滑剂的总和相对于药物组合物的总重量小于或等于20％重量，优选小于或等于15％重量，更优选小于或等于10％重量。
上述崩解剂、助流剂、粘合剂和润滑剂的总和的值为特定数量的活性成分提供了进一步减少药物组合物尺寸和重量的优点，由此增加施用于患者的易用性。
最优选地，根据本发明的包括左乙拉西坦的药物组合物中存在交联羧甲纤维素钠、无水胶体二氧化硅、聚乙二醇6000和硬脂酸镁的总和优选小于或等于10％重量。
优选地，经口服施用根据本发明的药物组合物。
优选地，根据本发明的药物组合物是固体形式，优选为片剂形式。
片剂可以是未包衣的或用包衣材料包衣。
在一个实施方案中，根据本发明的药物组合物包括相对于药物组合物总重量1.0％至6.0％重量的包衣材料，优选2.0％至5.0％重量的包衣材料，更优选2.5％至4.5％重量的包衣材料，最优选2.9％的包衣材料。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及一种药物组合物，包括作为活性成分的左乙拉西坦和相对于药物组合物的总重量的
2.0至9.0％重量的崩解剂，
0至3.0％重量的助流剂，
0.5至6.0％重量的粘合剂，
0.0至1.0％重量的润滑剂，和
1.0至6.0％重量的包衣材料。
通常，在该优选的实施方案中，本发明涉及一种药物组合物，包括作为活性成分的左乙拉西坦和相对于药物组合物的总重量的
2.0至9.0％重量的崩解剂，
0至3.0％重量的助流剂，
0.5至4.0％重量的粘合剂，
0.0至0.75％重量的润滑剂，和
1.0至6.0％重量的包衣材料。
特别地，在该优选的实施方案中，本发明涉及一种药物组合物，包括作为活性成分的左乙拉西坦和相对于药物组合物的总重量的
2.0至9.0％重量的崩解剂，
0至3.0％重量的助流剂，
0.5至2.5％重量的粘合剂，
0.0至0.50％重量的润滑剂，和
1.0至6.0％重量的包衣材料。
优选地，在该优选的实施方案中，本发明涉及一种药物组合物，包括作为活性成分的左乙拉西坦和相对于药物组合物的总重量的
3.0至7.0％重量的崩解剂，
0.5至2.5％重量的助流剂，
0.7至1.8％重量的粘合剂，
0.05至0.25％重量的润滑剂，和
2.0至5.0％重量的包衣材料。
更优选地，在该优选的实施方案中，本发明涉及一种药物组合物，包括作为活性成分的左乙拉西坦和相对于药物组合物的总重量的
3.0至5.0％重量的崩解剂，
1.0至2.0％重量的助流剂，
0.8至1.6％重量的粘合剂，
0.08至0.15％重量的润滑剂，和
2.5至4.5％重量的包衣材料。
包衣材料的实例是乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素和甲基丙烯酸-烷基丙烯酸酯共聚物。
优选的包衣材料是羟丙基甲基纤维素含水分散体。
根据本发明更优选的包衣材料是Opadry。
Opadry是羟丙基甲基纤维素含水分散体。Opadry的实例是Opadry85F20694、Opadry85F32004、Opadry85F23452和Opadry85F1 8422。
包衣材料优选包括聚乙烯醇(PVA)，这样包衣材料能确保当包装时片剂具有更好的流动性。更优选地，包衣材料包括部分水解的聚乙烯醇。
包衣材料中聚乙烯醇的存在还可确保包衣更好的粘附于片剂上。而且，可以使用更高浓度的包衣材料。
在另一个实施方案中，根据本发明的药物组合物包括相对于药物组合物总重量1.0至6.0％重量的包括聚乙烯醇的包衣材料，优选2.0至5.0％重量的包括聚乙烯醇的包衣材料，更优选2.5至4.5％重量的包括聚乙烯醇的包衣材料，最优选2.9％重量的包括聚乙烯醇的包衣材料。
在该实施方案中，聚乙烯醇优选是部分水解的。
在根据本发明的一个特定的实施方案中，在包括左乙拉西坦作为活性成分的药物组合物中存在的崩解剂、助流剂、粘合剂、润滑剂和包衣材料的总和相对于药物组合物的总重量小于或等于20％重量，优选小于或等于15％重量，更优选小于或等于10％重量。
在一个更优选的实施方案中，本发明涉及一种药物组合物，包括作为活性成分的左乙拉西坦和相对于药物组合物的总重量的
2.0至9.0％重量的交联羧甲纤维素钠，
0.0至3.0％重量的无水胶体二氧化硅，
0.5至6.0％重量的聚乙二醇6000，和
0.0至1.0％重量的硬脂酸镁，
1.0至6.0％重量的Opadry。
通常，在该特定的实施方案中，本发明涉及一种药物组合物，包括作为活性成分的左乙拉西坦和相对于药物组合物的总重量的
2.0至9.0％重量的交联甲羧纤维素钠，
0.0至3.0％重量的无水胶体二氧化硅，
0.5至4.0％重量的聚乙二醇6000，和
0.0至0.75％重量的硬脂酸镁，
1.0至6.0％重量的Opadry。
特别地，在该特定的实施方案中，本发明涉及一种药物组合物，包括作为活性成分的左乙拉西坦和相对于药物组合物的总重量的
2.0至9.0％重量的交联甲羧纤维素钠，
0.0至3.0％重量的无水胶体二氧化硅，
0.5至2.5％重量的聚乙二醇6000，和
0.0至0.50％重量的硬脂酸镁，
1.0至6.0％重量的Opadry。
优选地，在该特定的实施方案中，本发明涉及一种药物组合物，包括作为活性成分的左乙拉西坦和相对于药物组合物的总重量的
3.0至7.0％重量的交联羧甲纤维素钠，
0.5至2.5％重量的无水胶体二氧化硅，
0.7至1.8％重量的聚乙二醇6000，和
0.05至0.25％重量的硬脂酸镁，
2.0至5.0％重量的Opadry。
更优选地，在该特定的实施方案中，本发明涉及一种药物组合物，包括作为活性成分的左乙拉西坦和相对于药物组合物的总重量的
3.0至5.0％重量的交联羧甲纤维素钠，
1.0至2.0％重量的无水胶体二氧化硅，
0.8至1.6％重量的聚乙二醇6000，和
0.08至0.15％重量的硬脂酸镁，
2.5至4.5％重量的Opadry。
在以上提及的药物组合物中，Opadry优选包括聚乙烯醇。更优选，Opadry包括部分水解的聚乙烯醇。
在另一个特定的实施方案中，在包括左乙拉西坦的药物组合物中的交联羧甲纤维素钠、无水胶体二氧化硅、聚乙二醇6000、硬脂酸镁和Opadry的总和相对于药物组合物的总重量优选小于或等于10％重量。
任选地，根据本发明的药物组合物可以含有稀释剂或者填充剂。
如本文所用，术语“稀释剂”或者“填充剂”定义为用于增加药物组合物的重量和/或尺寸的惰性材料，例如当为片剂时。
稀释剂或填充剂在组合物中可以单一化合物的形式或化合物混合物的形式存在。
优选地，当活性成分和其它赋形剂的量太少不能获得适宜尺寸的片剂时加入稀释剂或填充剂。
根据本发明的稀释剂或填充剂的实例是淀粉，乳糖，甘露糖醇，糖或者矿物盐。
可根据本领域技术人员熟知的常规方法来确定根据本发明药物组合物所必需的稀释剂或填充剂的重量百分数。
任选地，根据本发明的药物组合物可以含有甜味剂，例如蔗糖或糖精，着色剂或调味剂。
任选地，根据本发明的药物组合物可以包括掩味剂。
优选地，根据本发明的药物组合物包括具有掩味特征的包衣材料。
通常，根据本领域技术人员熟知的常规方法通过湿法制粒法制备已存在的包括左乙拉西坦的药物组合物。
当与液相接触时这样的湿法制粒法可能会引起活性成分的降解。而且，这样的方法需要干燥步骤，这会耗费时间，并且由于热源的存在，增加了生产的成本。
因此，在另一方面，本发明涉及制备一种药物组合物的方法，其包括作为活性成分的左乙拉西坦和相对于药物组合物的总重量的
2.0至9.0％重量的崩解剂，
0.0至3.0％重量的助流剂，
0.5至6.0％重量的粘合剂，和
0.0至1.0％重量的润滑剂，
该方法包括步骤：
i)混合左乙拉西坦、助流剂、崩解剂和粘合剂，
ii)加入润滑剂，
iii)混合左乙拉西坦、助流剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂；
iv)压实在步骤iii)中获得的混合物，
v)粉碎步骤iv)中的混合物，和
vi)压缩步骤v)中的混合物。
如本文所用，将术语“压实”定义为通过压缩(例如通过滚压机)将粉末转换成指定形状的紧凑的试样(coherent specimen)。
如本文所用，将术语“粉碎”定义为通过筛分减小颗粒大小。
如本文所用，将术语“压缩”定义为通过压片机的冲头在粉末上应用足够的力将其压缩成片剂。
优选地，左乙拉西坦、崩解剂、助流剂或粘合剂中至少一种在混合之前经受解聚(desagglomeration)处理。
如本文所用，将术语“解聚”定义为粉末中团块的分裂。
优选地，通过在小于5mm，更优选小于3mm，最优选小于1.5mm的筛网上完成粉碎步骤。
根据本发明的方法比湿法制粒法包括更少的步骤，因此保证了更低的生产成本。而且，上述方法避免了当与液相接触时活性成分的降解。
优选地，该方法包括进一步的包衣步骤，其中将水，优选纯水加到包衣材料中并将所得混悬液喷雾到步骤vi)所得的混合物上。
优选的包衣材料是Opadry。更优选的包衣材料选自Opadry85F20694、Opadry85F32004、Opadry85F23452和Opadry85F1 8422。最优选的包衣材料包括聚乙烯醇。
本发明进一步涉及制造药物组合物的方法，该药物组合物包括如上定义的优选的，更优选的和最优选的重量百分数的左乙拉西坦、如上定义适于这些药物组合物崩解剂、助流剂、粘合剂、润滑剂和包衣材料，该方法包括如上定义的步骤i)至vi)。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及制备药物组合物的方法，该药物组合物包括作为有效成分的左乙拉西坦和相对于药物组合物的总重量的
2.0至9.0％重量的交联甲羧纤维素钠，
0.0至3.0％重量的无水胶体二氧化硅，
0.5至6.0％重量的聚乙二醇6000，和
0.0至1.0％重量的硬脂酸镁，
该方法包括步骤：
i)混合左乙拉西坦、无水胶体二氧化硅、交联羧甲纤维素钠和聚乙二醇6000，
ii)加入硬脂酸镁，
iii)混合左乙拉西坦、无水胶体二氧化硅、交联羧甲纤维素钠和聚乙二醇6000和硬脂酸镁；
iv)压实在步骤iii)中获得的混合物，
v)粉碎步骤iv)中的混合物，和
vi)压缩步骤v)中的混合物。
在一个更优选的实施方案中，本发明涉及制备药物组合物的方法，该药物组合物包括作为有效成分的左乙拉西坦和相对于药物组合物的总重量的
2.0至9.0％重量的交联甲羧纤维素钠，
0.0至3.0％重量的无水胶体二氧化硅，
0.5至6.0％重量的聚乙二醇6000，和
0.0至1.0％重量的硬脂酸镁，
1.0至6.0％重量的Opadry
相对于药物组合物的总重量，
该方法包括步骤：
i)混合左乙拉西坦、无水胶体二氧化硅、交联羧甲纤维素钠和聚乙二醇6000，
ii)加入硬脂酸镁，
iii)混合左乙拉西坦、无水胶体二氧化硅、交联羧甲纤维素钠和聚乙二醇6000和硬脂酸镁；
iv)压实在步骤iii)中获得的混合物，
v)粉碎步骤iv)中的混合物，
vi)压缩步骤v)中的混合物，和
vii)将包括Opadry的羟丙基甲基纤维素混悬液喷雾到步骤vi)获得的混合物上。
在更优选的实施方案中，Opadry优选包括聚乙烯醇。
本发明进一步涉及制造药物组合物的方法，该药物组合物包括通常的、特定的、优选的、更优选的和最优选的重量百分数的左乙拉西坦、如上定义的适合这些药物组合物的交联羧甲纤维素钠、无水胶体二氧化硅、聚乙二醇6000、硬脂酸镁和Opadry，该方法包括如上定义的步骤i)至vii)。
在另一个方面本发明涉及用于治疗和预防疾病的药物组合物，该药物组合物包括作为活性成分的左乙拉西坦和相对于药物组合物的总重量的
2.0至9.0％重量的崩解剂，
0至3.0％重量的助流剂，
0.5至6.0％重量的粘合剂，和
0.0至1.0％重量的润滑剂。
经由术语“疾病”，我们理解疾病选自由癫痫引发病(epileptogenesis)，癫痫发作障碍，惊厥，帕金森氏病，由多巴胺替代治疗诱发的运动障碍，由施用安定类药物诱发的迟发性运动障碍，亨廷顿舞蹈病以及其它神经障碍包括双相性精神障碍，躁狂，抑郁，焦虑，注意缺陷障碍(ADHD)，偏头痛，三叉神经痛及其他神经痛，慢性痛，神经性疼痛，脑局部缺血，心律失常，肌强直，可卡因滥用，中风，肌阵挛，震颤，特发性震颤，简单型或复杂性抽搐，图雷特多综合征，腿多动综合征及其他运动失调，新生儿脑出血，肌萎缩性侧索硬化，痉挛状态和变性疾病，支气管性哮喘，哮喘持续状态和过敏性支气管炎，哮喘综合征，支气管高反应性和bronchospastic syndromes以及过敏性和血管舒缩性鼻炎和鼻结膜炎(rhinoconjunctivitis)组成的组。
如本文所用，术语″治疗″指治愈性治疗和预防性治疗。
经由术语″治愈性″指治疗障碍或病症正在发作的症状的效力。
经由″预防性″指障碍或病症发生或复发的预防。
本发明还涉及通过使用药物组合物治疗人类患者的方法。
本发明还涉及用作治愈上述疾病的药剂的药物组合物。
本发明还涉及药物组合物制备在上述疾病中用于治疗应用的药剂的用途。
优选地，上述疾病选自基本上由癫痫，帕金森氏病，运动障碍，偏头痛，震颤，特发性震颤，双相性精神障碍，慢性疼痛，神经性疼痛，或者支气管，哮喘或者过敏病症组成的组。更优选地上述疾病为癫痫。
本发明还涉及制备在上述疾病中用于治疗应用的药剂的方法，其特征在于使用根据本发明的药物组合物。
本发明还涉及通过施用药物组合物对人类进行治疗以缓解疾病的方法。
图1表示根据本发明方法的流程图。
图2表示湿法制粒法的流程图。
图3表示根据本发明的实施例1的药物组合物A与实施例2的已知药物组合物E在制备后的即时溶出动力学的比较。
图4表示根据本发明的实施例1的化合物A与实施例2的已知化合物E在制备后六个月的溶出动力学比较。
图5表示根据本发明的实施例1的药物组合物B与实施例2的已知药物组合物F在制备后的即时溶出动力学的比较。
图6表示根据本发明的实施例1的化合物B与实施例2的已知化合物F在制备后六个月的溶出动力学比较。
图7表示根据本发明的实施例1的化合物C与实施例2的已知化合物G在制备后的即时溶出动力学的比较。
图8表示根据本发明的实施例1的化合物C与实施例2的已知化合物G在制备后六个月的溶出动力学比较。
图9表示根据本发明的实施例1的药物组合物D与实施例2的已知药物组合物H在制备后的即时溶出动力学的比较。
图10表示根据本发明的实施例1的化合物D与实施例2的已知化合物H在制备后六个月的溶出动力学比较。
所提供的以下实施例仅用于解释目的而不是用于，也不应被解释为以任何方式限制本发明。本领域那些技术人员将会认识到在不超越本发明的精神或范围的情况下可对以下实施例做出常规变化和修改。
实施例
实施例1
表I表示具有不同量活性成分左乙拉西坦的四种药物组合物(A，BC和D)，根据图1公开的称作干法制粒法的方法进行制备。
表I
  组合物
  A   B   C   D
  成分   量mg   量mg   量mg   量mg
  左乙拉西坦   250   500   750   1000
  交联羧甲纤维素钠   10.75   21.50   32.25   43.00
  macrogol 6000   2.50   5.00   7.50   10.00
  无水胶体二氧化硅   5.188   10.375   15.563   20.75
  硬脂酸镁   0.313   0.625   0.938   1.25
  包括聚乙烯醇的Opadry   8.063   16.125   24.188   32.25
实施例2
表II表示具有不同量活性成分左乙拉西坦的四种药物组合物(E，F，G和H)，根据图2公开的称作湿法制粒法的方法进行制备。这些组合物不在本发明的范围内，制造这些组合物用于比较研究。
表II
  组合物
  E   F   G   H
  成分   量mg   量mg   量mg   量mg
  左乙拉西坦   250.00   500.00   750.00   1000.0
  玉米淀粉   58.00   116.00   174.00   232.00
  聚乙烯吡咯烷酮   7.50   15.00   22.50   30.00
  无水胶体二氧化硅   4.00   8.00   12.00   16.00
  滑石   5.00   10.00   15.00   20.00
  硬脂酸镁   0.50   1.00   1.50   2.00
  Opadry   10.00   20.00   30.00   40.00
实施例3
测定了组合物A至H活性成分释放的动力学。测定所有组合物在制备后即时和制备后六个月的动力学。在这六个月中将药物组合物在40℃和相对湿度为75％的条件下在泡罩中保存。
在USP装置2(桨装置(paddle apparatus))中进行溶出试验，体积900mL，速度50rpm，温度37℃。
图3至10表示根据本发明干法制粒法制备的药物组合物，其溶出pourcentages比根据湿法制粒法制备的组合物更稳定。这提示药物组合物A至D比药物组合物E至H更稳定。
实施例4
根据图1公开的称为干法制粒法的方法，制备以下六种药物组合物。
组合物I，包括1000mg左乙拉西坦，40mg聚乙烯吡咯烷酮，60mg山梨糖醇和5mg硬脂酸镁。
组合物J，包括1000mg左乙拉西坦，30mg羧甲基纤维素钠，30mg淀粉，30mg macrogol和1mg硬脂酸镁。
组合物K，包括1000mg左乙拉西坦，40mg交联羧甲纤维素钠，60mg微晶纤维素，5mg胶体二氧化硅和5mg硬脂酸钙。
组合物L，包括1000mg左乙拉西坦，40mg聚乙烯吡咯烷酮，10mg胶体二氧化硅，15mg滑石和20mg macrogol。
组合物M，包括1000mg左乙拉西坦，37.5mg淀粉羟乙酸钠，10mg胶体二氧化硅，20mg macrogol和1.25mg硬脂酸镁。
组合物N，包括1000mg左乙拉西坦，30mg聚乙烯吡咯烷酮，20mg胶体二氧化硅，60mg甘露糖醇和5mg硬脂酸镁。
使用羟丙基甲基纤维素含水分散体或聚乙烯醇含水分散体包衣这些组合物。
这6种组合物是稳定的。

Claims (33)

1.一种药物组合物，包括作为活性成分的左乙拉西坦和相对于药物组合物的总重量的
2.0至9.0％重量的崩解剂，
0.0至3.0％重量的助流剂，
0.5至6.0％重量的粘合剂，和
0.0至1.0％重量的润滑剂。
2.根据权利要求1的药物组合物，包括相对于药物组合物的总重量的3.0至7.0％重量的崩解剂。
3.根据任一前述权利要求的药物组合物，包括相对于药物组合物的总重量的3.0至5.0％重量的崩解剂。
4.根据任一前述权利要求的药物组合物，包括相对于药物组合物的总重量的0.5至2.5％重量的助流剂。
5.根据任一前述权利要求的药物组合物，包括相对于药物组合物的总重量的1.0至2.0％重量的助流剂。
6.根据任一前述权利要求的药物组合物，包括相对于药物组合物的总重量的0.5至4.0％重量的粘合剂。
7.根据任一前述权利要求的药物组合物，包括相对于药物组合物的总重量的0.5至2.5％重量的粘合剂。
8.根据任一前述权利要求的药物组合物，包括相对于药物组合物的总重量的0.7至1.8％重量的粘合剂。
9.根据任一前述权利要求的药物组合物，包括相对于药物组合物的总重量的0.8至1.6％重量的粘合剂。
10.根据任一前述权利要求的药物组合物，包括相对于药物组合物的总重量的0.0至0.75％重量的润滑剂。
11.根据任一前述权利要求的药物组合物，包括相对于药物组合物的总重量的0.0至0.50％重量的润滑剂。.
12.根据任一前述权利要求的药物组合物，包括相对于药物组合物的总重量的0.05至0.25％重量的润滑剂。
13.根据任一前述权利要求的药物组合物，包括相对于药物组合物的总重量的0.08至0.15％重量的润滑剂。
14.根据任一前述权利要求的药物组合物，其中崩解剂、助流剂、粘合剂和润滑剂的总和相对于药物组合物的总重量小于或等于20％重量。
15.根据任一前述权利要求的药物组合物，其中崩解剂是交联羧甲纤维素钠。
16.根据任一前述权利要求的药物组合物，其中助流剂是无水胶体二氧化硅。
17.根据任一前述权利要求的药物组合物，其中粘合剂是聚乙二醇6000。
18.根据任一前述权利要求的药物组合物，其中润滑剂是硬脂酸镁。
19.根据任一前述权利要求的药物组合物，包括相对于药物组合物的总重量的2.0至9.0％重量的交联羧甲纤维素钠。
20.根据任一前述权利要求的药物组合物，包括相对于药物组合物的总重量的0.0至3.0％重量的无水胶体二氧化硅。
21.根据任一前述权利要求的药物组合物，包括相对于药物组合物的总重量的0.5至6.0％重量的聚乙二醇6000。
22.根据任一前述权利要求的药物组合物，包括相对于药物组合物的总重量的0.0至1.0％重量的硬脂酸镁。
23.根据任一前述权利要求的药物组合物，其包括80％至95％重量的左乙拉西坦。
24.根据任一前述权利要求的药物组合物，其包括包衣材料。
25.根据权利要求24的药物组合物，其中包衣材料包括聚乙烯醇。
26.根据权利要求24和25任一项的药物组合物，其中包衣材料是羟丙基甲基纤维素含水分散体(Opadry)。
27.根据任一前述权利要求的药物组合物，其是片剂。
28.一种制备药物组合物的方法，该组合物包括作为活性成分的左乙拉西坦和相对于药物组合物的总重量的
2.0至9.0％重量的崩解剂，
0.0至3.0％重量的助流剂，
0.5至6.0％重量的粘合剂，和
0.0至1.0％重量的润滑剂，
该方法包括步骤：
i)混合左乙拉西坦、助流剂、崩解剂和粘合剂，
ii)加入润滑剂，
iii)混合左乙拉西坦、助流剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂；
iv)压实在步骤iii)中获得的混合物，
v)粉碎步骤iv)中的混合物，和
vi)压缩步骤v)中的混合物。
29.根据权利要求书28制备药物组合物的方法，药物组合物包括作为有效成分的左乙拉西坦和相对于药物组合物的总重量的
2.0至9.0％重量的交联羧甲纤维素钠，
0.0至3.0％重量的无水胶体二氧化硅，
0.5至6.0％重量的聚乙二醇6000，和
0.0至1.0％重量的硬脂酸镁，
该方法包括步骤：
i)混合左乙拉西坦、无水胶体二氧化硅、交联羧甲纤维素钠和聚乙二醇6000，
ii)加入硬脂酸镁，
iii)混合左乙拉西坦、无水胶体二氧化硅、交联羧甲纤维素钠和聚乙二醇6000和硬脂酸镁；
iv)压实在步骤iii)中获得的混合物，
v)粉碎步骤iv)中的混合物，和
vi)压缩步骤v)中的混合物。
30.根据权利要求书29制备药物组合物的方法，将作为包括Opadry的羟丙基甲基纤维素混悬液的包衣材料喷雾到步骤vi)获得的混合物上。
31.根据权利要求书30制备药物组合物的方法，其中包衣材料包括聚乙烯醇。
32.用于治疗和预防癫痫，帕金森氏病，运动障碍，偏头痛，震颤，特发性震颤，双相性精神障碍，慢性疼痛，神经性疼痛，或者支气管，哮喘或者过敏病症的药物组合物，该药物组合物包括作为活性成分的左乙拉西坦和相对于药物组合物的总重量的
2.0至9.0％重量的崩解剂，
0至3.0％重量的助流剂，
0.5至6.0％重量的粘合剂，和
0.0至1.0％重量的润滑剂。
33.根据权利要求1至27任一项药物组合物在制备用于治疗癫痫，帕金森氏病，运动障碍，偏头痛，震颤，特发性震颤，双相性精神障碍，慢性疼痛，神经性疼痛，或者支气管，哮喘或者过敏病症的药剂中的用途。
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