CN1425002A - 吡咯烷与哌啶衍生物和它们用于治疗神经变性疾病的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物，其中Ar1是吡啶基或苯基，其上带有羟基、低级烷基、卤素、氨基、硝基、苄氧基或低级烷氧基－低级烷氧基取代基，或者是基团(a)，其中Z1是五元杂环，它含有一个或两个选自N或O的杂原子；R1是氢、羟基或氧代基；Ar2是吡啶基或苯基，其上可带有羟基、低级烷基、卤素、氨基、硝基、苄氧基或低级烷氧基－低级烷氧基取代基，或者是基团(b)，其中Z2是五或六元环，它可含有一个或两个选自N或O的杂原子；而Q是－S－、－S(O)－或－S(O)2－；X是一条键、－CH(OH)－或－(CH2)n－；A是一条键或－(CHR)m－；R是氢、卤素或羟基，如果m是2或3，那么R彼此独立；Y是－(CR2)m－、－O－、－C＝C－、－C≡C－、哌啶－1－基、吡咯烷－1－基或C4－C6－环烷基，该环可带有羟基取代基；B是一条键、－O－或－(CHR)m－；n是1或2；m是1－3；及其药学上可接受的酸加成盐，其中A和B同时是一条键且Y是－CHR－的化合物除外。本发明化合物可用于神经变性疾病的治疗。

Description

吡咯烷与哌啶衍生物和 它们用于治疗神经变性疾病的用途
本发明涉及下列通式化合物其中Ar1 是吡啶基或苯基，其上带有羟基、低级烷基、卤素、氨基、硝基、
 苄氧基或低级烷氧基-低级烷氧基取代基，或者是基团
 其中Z1是五元杂环，它含有一个或两个选自N或O的杂原子；
 R1是氢、羟基或氧代基；Ar2 是吡啶基或苯基，其上可带有羟基、低级烷基、卤素、氨基、硝基、
 苄氧基或低级烷氧基-低级烷氧基取代基，或者是基团
 其中Z2是五或六元环，可含有一个或两个选自N或O的杂原子；
 而Q    是-S-、-S(O)-或-S(O)2-；X    是一条键、-CH(OH)-或-(CH2)n-；A    是一条键或-(CHR)m-；
 R是氢、卤素或羟基，如果m是2或3，那么R彼此独立；Y    是-(CR2)m-、-O-、-C＝C-、-C≡C-、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基或C4-C6-
 环烷基，并可带有羟基；B    是一条键、-O-或-(CHR)m-；n    是1或2；且m    是1、2或3；及其药学上可接受的酸加成盐。
从式I范围排除这样的化合物，其中A和B同时是一条键，且Y是-CHR-。这些化合物已经描述在EP 160436中，可用作抗心律失常剂。
本发明涵盖外消旋混合物和所有它们对应的对映体。
式I化合物及其盐因宝贵的治疗性质而非常出色。本发明化合物是NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸盐)受体亚型选择性阻滞剂，它们在调制神经元活性与可塑性中具有关键功能，这使它们在介导CNS发育以及学习与记忆形成的过程中扮演关键角色。
在急性与慢性神经变性的病理学条件下，NMDA受体的过度活化是触发神经元细胞死亡的关键事件。NMDA受体由来自两个亚单位家族的成员组成，也就是起源于不同基因的NR-1(8种不同的接合变体)和NR-2(A至D)。来自这两个亚单位家族的成员在不同的大脑区域显示不同的分布。NR-1成员与不同NR-2亚单位的异侧组合导致NMDA受体显示不同的药学性质。NMDA受体亚型特异性阻滞剂的可能的治疗适应症包括急性的神经变性，例如由中风和脑创伤所致，和慢性的神经变性，例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、ALS(肌萎缩性侧索硬化)和与细菌或病毒感染有关的神经变性，以及其它慢性与急性疼痛。
本发明的客体是式I化合物及其药学上可接受的酸加成盐、式I化合物及其盐的制备、含有式I化合物或其药学上可接受的酸加成盐的药物、这类药物的制造和式I化合物及其药学上可接受的盐在控制或预防疾病，尤其是前述种类的疾病和障碍方面的用途，以及相应药物的制备。
下列用在本说明书中的通用术语定义无论有关术语是单独出现还是组合出现都适用。
本文所用的术语“低级烷基”表示含有1至7个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等。优选1至4个碳原子的基团。
术语“卤素”表示氯、碘、氟和溴。
术语“低级烷氧基”表示其中烷基部分定义同上的基团。
“含有一个或两个选自N或O的杂原子的五元杂环”例如表示噁唑基、异噁唑基、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑烷基或吡唑啉基。
“可含有一个或两个选自N或O的杂原子的五或六元环”为例如：环戊基、环己基、噁唑基、异噁唑基、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基。
术语“药学上可接受的酸加成盐”涵盖无机和有机酸的盐，酸例如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸等。
在本发明范围内优选的式I化合物中，Ar1是带有羟基取代基的苯基，Q是-S-，Ar2是苯基，X是-CH2-。它们是下列化合物：(S)-4-[1-(4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚，(RS)-4-[1-(4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚，(R)-4-[1-(4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚，(2R，3S)或(2S，3S)-4-[1-(2-羟基-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚，(2S，3S)或(2R，3S)-4-[1-(2-羟基-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚，(RS)-4-[1-(3-苯基-丙基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚，(3RS，3RS)与(3RS，3SR)-4-[1-(3-羟基-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚，(2S，3R)或(2R，3R)-4-[1-(2-羟基-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚，(2RS，3S)-4-[1-(2-氟-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚，或(2RS，3R)-4-[1-(2-氟-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚。
进一步优选的本发明化合物中，Ar1是带有羟基取代基的苯基，Q是-S(O)-，Ar2是苯基，X是-CH2-，例如下列化合物：(3RS，S-氧化物RS)与(3RS，S-氧化物SR)-4-[1-(4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-亚磺酰基]-苯酚，(2R，3R，S-氧化物R)-4-[1-(2-氟-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-亚磺酰基]-苯酚，(2S，3S，S-氧化物R)-4-[1-(2-氟-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-亚磺酰基]-苯酚，(2R，3S，S-氧化物R)-4-[ 1-(2-氟-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-亚磺酰基]-苯酚，或(3S，S-氧化物S)或(3S，S-氧化物R)-4-[1-(2，2-二氟-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-亚磺酰基]-苯酚。
进一步优选的化合物中，Ar1是带有羟基取代基的苯基，Q是-S(O)2-，Ar2是可带有甲基取代基的二氢茚基或苯基，X是-CH2-或-CH(OH)-，例如下列化合物：(S)-4-[1-(4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-磺酰基]-苯酚，(RS)-4-[1-(4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-磺酰基]-苯酚，(2R，3S)与(2S，3S)-4-[1-(2-氟-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-磺酰基]-苯酚，(3RS，顺式)与(3RS，反式)-4-[1-(3-苄基-环丁基)-吡咯烷-3-磺酰基]-苯酚，(3RS，顺式)-4-[1-(4-苯基-环己基)-吡咯烷-3-磺酰基]-苯酚，(3RS，4RS)-4-(4-羟基-苯磺酰基)-1-(4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-醇，(RS)-4-[1-(4-间-甲苯基-丁基)-吡咯烷-3-磺酰基]-苯酚，(RS)-4-[1-(3-苯基-丙基)-吡咯烷-3-磺酰基]-苯酚，(R)-4-[1-(4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-磺酰基]-苯酚，(RS)-4-[1-(1-苯基-哌啶-4-基)-吡咯烷-3-磺酰基]-苯酚，或(2R，3S)或(2S，3S)-4-[1-(2-羟基-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-磺酰基]-苯酚。
上述式I化合物可以按照本发明制造，通过a)使下式仲胺与下式醛或酮反应，
Figure A0180830900141
得到下式化合物，
Figure A0180830900142
其中Ar1、Ar2、Q、X、Y、R和B具有上文给出的含义，或者b)氧化下式化合物得到下式化合物，
Figure A0180830900144
和/或得到下式化合物，
Figure A0180830900145
其中Ar1、Ar2、X、A、Y和B具有上文给出的含义，或者c)使下式仲胺与下式化合物反应，得到下式化合物，
Figure A0180830900153
其中L是离去基团，例如Cl、Br或对-甲苯磺酸酯，Ar1、Ar2、Q、X、A、Y和B具有上文给出的含义，或者d)使下式仲胺
Figure A0180830900154
与下式化合物反应，得到下式化合物，其中Ar1、Ar2、Q、X、Y和B具有上文给出的含义，或者e)使下式仲胺与下式醛
Figure A0180830900162
和下式炔反应，得到下式化合物，
Figure A0180830900164
其中Ar1、Ar2、Q、X、R和B具有上文给出的含义，或者f)使下式化合物与下式化合物反应，
               Ar2hal得到下式化合物，或其中Ar1、Ar2、Q、X和A具有上文给出的含义，或者g)裂去下式化合物的O-保护基团，
Figure A0180830900172
或得到下式化合物，
Figure A0180830900174
或
Figure A0180830900175
其中Ar1、Ar2、Q、X、A、Y和B具有上文给出的含义，P是O-保护基团，例如苄基或甲氧基甲基，或者h)还原下式化合物，得到下式化合物，其中Ar1、Ar2、Q、X和B具有上文给出的含义，或者i)使下式化合物或 与下式化合物反应，得到下式化合物，
Figure A0180830900184
其中Ar1、Ar2、Q、X、A和B具有上文给出的含义，并且如果需要的话，在上文给出的定义内修饰一个或多个取代基，或者如果需要的话，将所得式I化合物转化为药学上可接受的盐。
下面更详细地描述式I化合物的制备：
流程1
Figure A0180830900185
其中Ar1、Ar2、Q、Y、R和B具有上文给出的含义。
式I(A是-CHR-)化合物可以这样制备，按照常规方式，在还原剂的存在下，例如NaHB(OAc)3，使式II仲胺与式III醛或酮反应。
流程2其中Ar1、Ar2、X、A、Y、R和B具有上文给出的含义。
式I-4(Q是-SO2-)化合物可以通过氧化式I-3(Q是-SO-)化合物来制备，后者本身可以通过氧化式I-2(Q是-S-)化合物来制备，都使用oxone作为氧化剂。
流程3
式I化合物可以这样制备：使式II胺与式IV亲电化合物反应，其中L是离去基团，例如Cl、Br或对-甲苯磺酸酯，其余取代基如上所述。
流程4其中Ar1、Ar2、Q、X、Y和B具有上文给出的含义。
其中A是-CH2-CH(OH)-的式I-5化合物可以这样制备，按照常规方式，使式II胺与式V环氧化物反应。
流程5其中Ar1、Ar2、Q、X、R和B具有上文给出的含义。
其中A是-CHR-且Y是-C≡C-的式I-6化合物可以这样制备，在曼尼希条件下，使式II胺化合物与式VI醛和式VII炔反应。
流程6其中Ar1、Ar2、Q、X和A具有上文给出的含义。
其中Y是-CH2-且B是-CH2-的式I-7化合物可以这样制备，在铃木条件下，使式VIII烯与Ar2hal反应，其中hal是卤素，例如Br或I。
流程7
Figure A0180830900203
其中Ar1、Ar2、Q、X和A具有上文给出的含义。
作为替代选择，其中Y是-CH2-且B是-CH2-的式I-7化合物可以在Heck条件下分两步制备。式VIII烯化合物可以与Ar2hal反应，其中hal是卤素，例如Br或I，得到式I-8烯衍生物，随后可以氢化得到式I-7化合物。
流程8其中Ar1、Ar2、Q、X、A、Y和B具有上文给出的含义，P是O-保护基团，例如可以是苄基或甲氧基甲基。
式I-9化合物或式I-10化合物可以这样制备：裂去式X或XI化合物的O-保护基团。H2-Pd/C用于裂去苄基醚，酸性条件用于裂去甲氧基甲基醚。
流程9
Figure A0180830900212
其中Ar1、Ar2、Q、X和B具有上文给出的含义。
其中A是-CH2-且Y是-CH2CH(OH)-的式I-11化合物可以这样制备，还原式XII酮，后者本身可以通过使式II胺与式XIII迈克尔接受体反应来制备。
流程10其中Ar1、Ar2、Q、X、A和B具有上文给出的含义。
式I-12和I-13化合物可以这样制备，使式XIV-1或XIV-2胺化合物与式XV硼酸反应。
流程11
Figure A0180830900222
式XIV-1或XIV-2化合物可以这样制备，将式XVI-1或XVI-2的丁氧羰基(boc)保护的胺化合物用一种酸处理，例如用三氟乙酸处理。
流程12
式II化合物可以这样制备，氢解式XVII的苄基化胺，或者酸水解式XVIII的丁氧羰基保护的胺化合物或式XIX的甲苯磺酰基保护的胺化合物。
流程13
XX：P′：benzyl(苄基)
XXI：P′：boc(丁氧羰基)
XXII：P′：tosyl(甲苯磺酰基)
L′：-O-tosyl，-O-mesyl(-O-甲苯磺酰基，-O-甲磺酰基)
XVII：P′：benzyl               XVII：P′：benzyl                     XVII：P′：benzyl
XVIII： P′：boc                XVIII：P′：boc                       XVIII：P′：boc
XIX：P′：tosyl                 XIX：P′：tosyl                       XIX：P′：tosyl
Q：-S-                        Q：-SO-                             Q：-SO2-
其中Q是-SO2-的式XVII、XVIII和XIX化合物可以通过分别氧化其中Q是-SO-的式XVII、XVIII和XIX化合物来制备，后者本身可以通过分别氧化其中Q是-S-的式XVII、XVIII和XIX化合物来制备，都使用oxone或m-CPBA作为氧化剂。
其中Q是-S-的式XVII、XVIII和XIX化合物可以这样制备：使式XXIII硫醇分别与式XX、XXI和XXII亲电试剂反应，其中L’是离去基团，例如对-甲苯磺酸酯或甲磺酸酯。
流程14
作为替代选择，其中Q是-S-的式XVIII化合物可以通过在催化量Pd2(dba)3和DPPF的存在下，使式XXIV硫醇与Ar1-hal反应来制备。Pd2(dba)3是三(二亚苄基丙酮)二钯，dppf是1，1’-双(二苯膦基)二茂铁。
流程15
一氟亚砜的合成
一氟亚砜是用oxone氧化对应的硫化物得到的。硫化物是用硼烷二甲基硫配合物还原酰胺制备的。酰胺可以通过在活化剂的存在下(例如羰基二咪唑)，偶联外消旋的一氟代酸与R或S构型的吡咯烷来制备。外消旋的酸是通过皂化对应的外消旋的甲基酯制备的。该甲基酯以及R或S构型-吡咯烷已经详细描述在工作例中。
流程16
二氟亚砜的合成
二氟亚砜是用oxone氧化对应的硫化物得到的。硫化物是在R或S构型的吡咯烷和还原剂三乙酰氧基硼氢化钠的存在下，从非手性的二氟代醇开始，经过Swern氧化和还原性胺化制备的。该醇是这样得到的，从商业上可得到的2-氧代-4-苯基丁酸乙酯开始，用DAST(三氟化(二乙氨基)硫)处理，再用硼氢化钠还原。
式III、IV、V、VI、VII、XIII、XV、XX、XXI、XXII、XXIII、XXVI和XXIX原料是商业产品或者可以按照本身已知的方法制备。
药学上可接受的盐可以按照本身已知且为本领域任意技术人员熟悉的方法加以制造。式I化合物的酸加成盐尤其适合于药用。
流程1-10、15和16描述了式I化合物的制备方法，从已知化合物、商业产品或可以按常规方式制备的化合物开始。流程11-14描述了中间体的制备方法。
式I化合物的制备更详细地描述在实施例1-69中。
如前文所述，式I化合物及其药学上可用的酸加成盐具有宝贵的药效学性质。它们是NMDA受体亚型选择性阻滞剂，它们在调制神经元活性与可塑性中具有关键功能，这使它们在介导CNS发育以及学习与记忆形成的过程中扮演关键角色。
按照下文给出的试验检查化合物。
试验方法
3H-Ro 25-6981结合(Ro 25-6981是[R-(R*，S*)]-a-(4-羟基-苯基)-b-甲基-4-(苯基-甲基)-1-哌啶丙醇)
使用体重在150-200g之间的雄性Fullinsdorf albino大鼠。膜是这样制备的，在25体积冷Tris-HCl 50mM、EDTA 10mM，pH7.1缓冲液中，用Polytron匀化除去小脑和延髓的全脑(10,000rpm，30秒)。在4℃下，将匀化产物在48.000g下离心10分钟。将粒状沉淀用Polytron再次悬浮在等体积缓冲液中，并将匀化产物在37℃下温育10分钟。离心后，将粒状沉淀在相同缓冲液中匀化，在-80℃下冷冻至少16小时，但是不超过10天。在进行结合测定时，将匀化产物在37℃下融化，离心，将粒状沉淀如上用Tris-HCl 5mM，pH7.4冷缓冲液洗涤三次。将最终的粒状沉淀再次悬浮在相同缓冲液中，所用的最终浓度为200mg蛋白质/ml。
使用Tris-HCl 50mM，pH7.4缓冲液进行3H-Ro 25-6981结合实验。在进行替代实验时，使用5nM 3H-Ro 25-6981，利用10mM四氢异喹啉测量非特异性结合，通常占到总量的10％。在4℃下温育2小时，终止于在Whatmann GF/B玻璃纤维滤器上过滤(Unifilter-96，Packard，Zurich，Switzerland)。将滤器用冷缓冲液洗涤5次。加入40ml microscint40(Canberra Packard S.A.，Zurich，Switzerland)后，在Packard Top-count微量平板闪烁计数器上计数滤器上的放射性。
利用最少8种浓度测量化合物的效果，并重复至少一次。利用非线性回归计算程序分析所汇集的正常化值，得到IC50，相对置信限度为上下95％(RS1，BBN，USA)。
按照上述方法试验的优选化合物的IC50(μM)在约0.009-0.100的范围内。
下表给出一些优选化合物的IC50值实例：
    实施例     IC50(μM)
    2     0.009
    3     0.02
    35     0.029
    43     0.031
    4     0.04
    6     0.059
    62     0.06
    68     0.077
    16     0.08
本文所述式I化合物及其盐可以制成标准的药物剂型，例如用于口服或肠胃外用药，配以常用的药物辅助性材料例如有机或无机惰性载体材料，例如水、明胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物油、树胶、聚亚烷基二醇等。药物制剂可以采用固体剂型，例如片剂、栓剂、胶囊剂，或液体剂型，例如溶液、悬液或乳液。可以加入药物辅助性材料，包括防腐剂、稳定剂、湿润或乳化剂、改变渗透压或充当缓冲剂的盐。药物制剂还可以含有其他治疗活性物质。
剂量可以在宽泛的限度内变化，当然在每种特定情况下应适合个体的需要。在口服给药的情况下，剂量为每次约0.1mg至每天约1000mg的通式I化合物，不过也可以酌情超过该上限。
下列实施例更详细地阐述本发明。不过，它们无意以任何方式限制其范围。所有温度均为摄氏度。
实施例1
(RS)-4-[1-(4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-磺酰基]-苯酚盐酸盐
将(RS)-4-(吡咯烷-3-磺酰基)-苯酚三氟乙酸盐(0.22g，0.65mmol)、4-苯基-丁醛(0.096g，0.65mmol)、三乙胺(0.090ml，0.65mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.2g，0.97mmol)悬浮在1，2-二氯乙烷(4ml)中。在室温下搅拌3小时后，反应混合物用饱和NaHCO3(10ml)骤停反应。含水相用CH2Cl2萃取(3次)。合并有机相，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发溶剂。残余物经过硅胶色谱纯化(CH2Cl2-甲醇，19∶1)，得到白色固体，将其悬浮在甲醇中。加入HCl-乙醚，得到(RS)-4-[1-(4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-磺酰基]-苯酚盐酸盐(0.180g，70％)，为白色固体，m.p.121-124℃，MS：m/e＝360.3(M+H+)
4-苯基-丁醛是已知的化合物，是按下列参考文献所述制备：S.M.Moosavi；R.S.Beddoes；C.I.F.Watt；J.Chem.Soc.Perkin Trans.2(英国化学会志柏尔金汇刊2)，8，1997，1585-1596.
遵照实施例1的通用方法，制备实施例2至实施例17的化合物。
实施例2
(S)-4-[1-(4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚
从(S)-4-(吡咯烷-3-基-硫基)-苯酚氢溴酸盐和4-苯基-丁醛制备标题化合物，MS：m/e＝328.3(M+H+)，[α]20 D＝-6.26°(c＝0.61，氯仿)
实施例3
(R)-4-[1-(4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚
从(R)-4-(吡咯烷-3-基-硫基)-苯酚三氟乙酸盐和4-苯基-丁醛制备标题化合物，MS：m/e＝328.3(M+H+)，[α]20 D＝+10.15°(c＝0.56，氯仿)
实施例4
(3RS，顺式)与(3RS，反式)-4-[1-(3-苄基-环丁基)-吡咯烷-3-磺酰基]-苯酚
从(RS)-4-(吡咯烷-3-磺酰基)-苯酚三氟乙酸盐和3-苄基-环丁酮制备标题化合物，MS：m/e＝372.3(M+H+)
实施例5
(RS)-4-[1-(3-苯基-丙基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚盐酸盐
从(RS)-4-(吡咯烷-3-基-硫基)-苯酚氢溴酸盐和3-苯基丙醛制备标题化合物，MS：m/e＝314.3(M+H+)
实施例6
(3RS，顺式)-4-[1-(4-苯基-环己基)-吡咯烷-3-磺酰基]-苯酚
从(RS)-4-(吡咯烷-3-磺酰基)-苯酚三氟乙酸盐和4-苯基环己酮制备标题化合物，MS：m/e＝386.3(M+H+)
实施例7
(3RS，反式)-4-[1-(4-苯基-环己基)-吡咯烷-3-磺酰基]-苯酚
从(RS)-4-(吡咯烷-3-磺酰基)-苯酚三氟乙酸盐和4-苯基环己酮制备标题化合物，MS：m/e＝386.3(M+H+)
实施例8
(RS)-4-[1-(3-苯基-丙基)-哌啶-3-基-硫基]-苯酚
从(RS)-4-(哌啶-3-基-硫基)-苯酚氢溴酸盐和3-苯基丙醛制备标题化合物，MS：m/e＝328.3(M+H+)
实施例9
(RS)-5-[1-(4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-磺酰基]-1H-吲唑
从(RS)-5-(吡咯烷-3-磺酰基)-1H-吲唑三氟乙酸盐和4-苯基-丁醛制备标题化合物，MS：m/e＝384.2(M+H+)
实施例10
(RS)-4-[1-(2-苄氧基-乙基)-吡咯烷-3-磺酰基]-苯酚
从(RS)-4-(吡咯烷-3-磺酰基)-苯酚三氟乙酸盐和苄氧基乙醛制备标题化合物，MS：m/e＝362.2(M+H+)
实施例11
4-[1-(4-苯基-丁基)-氮杂环丁烷-3-磺酰基]-苯酚盐酸盐
从4-(氮杂环丁烷-3-磺酰基)-苯酚和4-苯基-丁醛制备标题化合物，MS：m/e＝346.3(M+H+)
实施例12
(RS)-3-[1-(3-苯基-丙基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚
从(RS)-3-(吡咯烷-3-基-硫基)-苯酚盐酸盐和3-苯基丙醛制备标题化合物，MS：m/e＝314.3(M+H+)
实施例13
(RS)-6-[1-(4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-磺酰基]-3H-苯并噁唑-2-酮
从(RS)-6-(吡咯烷-3-磺酰基)-3H-苯并噁唑-2-酮三氟乙酸盐和4-苯基-丁醛制备标题化合物，MS：m/e＝401.4(M+H+)
实施例14
(RS)-5-[1-(4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-磺酰基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
从(RS)-5-(吡咯烷-3-磺酰基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮三氟乙酸盐和4-苯基-丁醛制备标题化合物，MS：m/e＝399.4(M+H+)
实施例15
(RS)-4-[1-(4-苯基-丁基)-哌啶-3-基-硫基]-苯酚
从(RS)-4-(哌啶-3-基-硫基)-苯酚氢溴酸盐和4-苯基-丁醛制备标题化合物，MS：m/e＝342.3(M+H+)
实施例16
(3RS，4RS)-4-(4-羟基-苯磺酰基)-1-(4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-醇
从(3RS，4RS)-4-(4-羟基-苯磺酰基)-吡咯烷-3-醇和4-苯基-丁醛制备标题化合物，MS：m/e＝376.3(M+H+)
实施例17
(RS)-4-[1-(4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚盐酸盐
从(RS)-4-(吡咯烷-3-基-硫基)-苯酚氢溴酸盐和4-苯基-丁醛制备标题化合物，MS：m/e＝328.3(M+H+)
实施例18
(3RS，S-氧化物RS)与(3RS，S-氧化物SR)-4-[1-(4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-亚磺酰基]-苯酚盐酸盐
将(RS)-4-[1-(4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚(0.15g，0.46mmol)溶于甲醇(4ml)，冷却至0℃，用oxone(0.28g，0.46mmol)处理。在0℃下搅拌1小时后，反应混合物用饱和NaHCO3(15ml)骤停反应。含水相用CH2Cl2萃取(3次)。合并有机相，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发溶剂。残余物经过硅胶色谱纯化(乙酸乙酯，然后是乙酸乙酯-甲醇，95∶5，然后是9∶1)，得到一种油，将其悬浮在甲醇中。加入HCl-乙醚，得到(3RS，S-氧化物RS)与(3RS，S-氧化物SR)-4-[1-(4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-亚磺酰基]-苯酚盐酸盐(0.04g，23％)，为泡沫，MS：m/e＝344.2(M+H+)
遵照实施例18的通用方法，制备实施例19至实施例30的化合物。
实施例19
(S)-4-[1-(4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-磺酰基]-苯酚
从(S)-4-[1-(4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚制备标题化合物，MS：m/e＝360.3(M+H+)，[α]20 D＝+2.62°(c＝0.534，氯仿)
实施例20
(R)-4-[1-(4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-磺酰基]-苯酚盐酸盐
从(R)-4-[1-(4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚制备标题化合物，MS：m/e＝360.3(M+H+)
实施例21
(RS)-4-[1-(3-苯基-丙基)-吡咯烷-3-磺酰基]-苯酚盐酸盐
从(RS)-4-[1-(3-苯基-丙基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚制备标题化合物，MS：m/e＝346.4(M+H+)
实施例22
(2R，3S)或(2S，3S)-4-[1-(2-羟基-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-磺酰基]-苯酚
从(2R，3S)或(2S，3S)-4-[1-(2-羟基-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚制备标题化合物，MS：m/e＝376.4(M+H+)
实施例23
(2S，3S)或(2R，3S)-4-[1-(2-羟基-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-磺酰基]-苯酚
从(2S，3S)或(2R，3S)-4-[1-(2-羟基-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚制备标题化合物，MS：m/e＝376.4(M+H+)
实施例24
(2R，3R)或(2S，3R)-4-[1-(2-羟基-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-磺酰基]-苯酚
从(2R，3R)或(2S，3R)-4-[1-(2-羟基-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚制备标题化合物，MS：m/e＝376.3(M+H+)
实施例25
(2S，3R)或(2R，3R)-4-[1-(2-羟基-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-磺酰基]-苯酚
从(2S，3R)或(2R，3R)-4-[1-(2-羟基-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚制备标题化合物，MS：m/e＝376.4(M+H+)
实施例26
(3RS，S-氧化物RS)与(3RS，S-氧化物SR)-4-[1-(3-苯基-丙基)-哌啶-3-亚磺酰基]-苯酚盐酸盐
从(RS)-4-[1-(3-苯基-丙基)-哌啶-3-基-硫基]-苯酚制备标题化合物，MS：m/e＝344.4(M+H+)
实施例27
(RS)-4-[1-(3-苯基-丙基)-哌啶-3-磺酰基]-苯酚盐酸盐
从(RS)-4-[1-(3-苯基-丙基)-哌啶-3-基-硫基]-苯酚制备标题化合物，MS：m/e＝360.3(M+H+)
实施例28
(RS)-4-[1-(4-苯基-丁基)-哌啶-3-磺酰基]-苯酚盐酸盐
从(RS)-4-[1-(4-苯基-丁基)-哌啶-3-基-硫基]-苯酚制备标题化合物，MS：m/e＝374.4(M+H+)
实施例29
(3RS，S-氧化物RS)与(3RS，S-氧化物SR)-4-[1-(3-苯基-丙基)-吡咯烷-3-亚磺酰基]-苯酚盐酸盐
从(RS)-4-[1-(3-苯基-丙基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚制备标题化合物，MS：m/e＝330.4(M+H+)
实施例30
(3RS，3RS)与(3RS，3SR)-4-[1-(3-羟基-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-磺酰基]-苯酚
从(3RS，3RS)与(3RS，3SR)-4-[1-(3-羟基-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚制备标题化合物，MS：m/e＝376.4(M+H+)
实施例31
(RS)-4-[1-(3-苯氧基-丙基)-吡咯烷-3-磺酰基]-苯酚
将(RS)-4-(吡咯烷-3-磺酰基)-苯酚三氟乙酸盐(0.2g，0.585mmol)、3-苯氧基丙基溴(0.137g，0.64mmol)和NaHCO3(0.1g，1.23mmol)悬浮在乙腈(1.5ml)中。在55℃下搅拌24小时后，将反应混合物冷却至室温，用饱和NaHCO3骤停反应。含水相用CH2Cl2萃取(3次)。合并有机相，用H2O洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发溶剂。残余物经过硅胶色谱纯化(CH2Cl2-甲醇，19∶1)，得到(RS)-4-[1-(3-苯氧基-丙基)-吡咯烷-3-磺酰基]-苯酚(0.16g，75％)，为白色泡沫，MS：m/e＝362.2(M+H+)
遵照实施例31的通用方法，制备实施例32至实施例38的化合物。
实施例32
(RS)-4-[1-(2-二氢茚-2-基-乙基)-吡咯烷-3-磺酰基]-苯酚
从(RS)-4-(吡咯烷-3-磺酰基)-苯酚三氟乙酸盐和甲苯-4-磺酸2-二氢茚-2-基-乙基酯制备标题化合物，MS：m/e＝372.3(M+H+)
甲苯-4-磺酸2-二氢茚-2-基-乙基酯是已知的化合物，按如US 3,984,407所述制备。
实施例33
(RS)-2-{2-[3-(4-羟基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-二氢茚-2-酚盐酸盐
从(RS)-4-(吡咯烷-3-磺酰基)-苯酚三氟乙酸盐和甲苯-4-磺酸2-(2-羟基-二氢茚-2-基)-乙基酯制备标题化合物，MS：m/e＝388.2(M+H+)
实施例34
(RS)-4-[1-(5-苯基-戊基)-吡咯烷-3-磺酰基]-苯酚
从(RS)-4-(吡咯烷-3-磺酰基)-苯酚三氟乙酸盐和(5-溴-戊基)-苯制备标题化合物，MS：m/e＝374.4(M+H+)
(5-溴-戊基)-苯是已知的化合物，按如下列参考文献所述制备：J.Thomas；W.Marlow；J.Med.Chem.(医药化学杂志)；6；1963；107-111。
实施例35
(2R，3S)与(2S，3S)-4-[1-(2-氟-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-磺酰基]-苯酚
从(S)-4-(吡咯烷-3-磺酰基)-苯酚三氟乙酸盐和(RS)-甲苯-4-磺酸2-氟-4-苯基-丁基酯制备标题化合物，MS：m/e＝378.3(M+H+)
实施例36
(2RS，3RS)与(2RS，3SR)-2-{2-[3-(4-羟基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-1，2，3，4-四氢-萘-2-酚
从(RS)-4-(吡咯烷-3-磺酰基)-苯酚三氟乙酸盐和(RS)-2-(2-溴-乙基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-酚制备标题化合物，MS：m/e＝402.4(M+H+)
实施例37
(RS)-4-[1-(4-苯基-丁-3-炔基)-吡咯烷-3-磺酰基]-苯酚
从(RS)-4-(吡咯烷-3-磺酰基)-苯酚三氟乙酸盐和甲苯-4-磺酸4-苯基-丁-3-炔基酯制备标题化合物，MS：m/e＝355.1(M+)
实施例38
(RS)-4-{1-[2-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙基]-吡咯烷-3-磺酰基}-苯酚盐酸盐
从(RS)-4-(吡咯烷-3-磺酰基)-苯酚三氟乙酸盐和2-(2-氯-乙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚制备标题化合物，MS：m/e＝373.3(M+H+)
2-(2-氯-乙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚是已知的化合物，按下列参考文献所述制备：G.Shoeb；J.Pharm.Sci.(药物科学杂志)；51；1962；469-471。
实施例39
(2R，3S)或(2S，3S)-4-[1-(2-羟基-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚
参见实施例40。
实施例40
(2S，3S)或(2R，3S)-4-[1-(2-羟基-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚
将(S)-4-(吡咯烷-3-基-硫基)-苯酚氢溴酸盐(1g，3.6mmol)、(RS)-2-苯乙基-环氧乙烷(0.8g，5.4mmol)和三乙胺(0.76m1，5.4mmol)悬浮在甲醇(20ml)中。回流4小时后，将反应混合物冷却至室温，浓缩。残余物经过硅胶色谱纯化(己烷-乙酸乙酯1∶1之后是1∶4)，得到(2R，3S)或(2S，3S)-4-[1-(2-羟基-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚(0.1g，第一部分，8％)，为无色的油(实施例39)MS：m/e＝344.4(M+H+)和(2S，3S)或(2R，3S)-4-[1-(2-羟基-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚(0.13g，第二部分，10％)，为无色的油(实施例40)MS：m/e＝344.3(M+H+)。
(RS)-2-苯乙基-环氧乙烷是已知的化合物，按下列参考文献所述制备：S.Levy；Bull.Soc.Chim.Fr.(法国化学会通报)；49；1931；1823-1826。
遵照实施例39和40的通用方法，制备实施例41至实施例46的化合物。
实施例41
(2S，3R)或(2R，3R)-4-[1-(2-羟基-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚
从(R)-4-(吡咯烷-3-基-硫基)-苯酚三氟乙酸盐和(RS)-2-苯乙基-环氧乙烷制备标题化合物，MS：m/e＝344.4(M+H+)
实施例42
(2R，3R)或(2S，3R)-4-[1-(2-羟基-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚
从(R)-4-(吡咯烷-3-基-硫基)-苯酚三氟乙酸盐和(RS)-2-苯乙基-环氧乙烷制备标题化合物，MS：m/e＝344.4(M+H+)
实施例43
(2R，3S)与(2S，3S)-4-[1-(2-羟基-2-二氢茚-2-基-乙基)-吡咯烷-3-磺酰基]-苯酚
从(S)-4-(吡咯烷-3-磺酰基)-苯酚三氟乙酸盐和(RS)-2-二氢茚-2-基-环氧乙烷制备标题化合物，MS：m/e＝388.3(M+H+)
实施例44
(2RS，3RS)与(2RS，3SR)-4-[1-(2-羟基-4-苯基-丁基)-哌啶-3-基-硫基]-苯酚
从(RS)-4-(哌啶-3-基-硫基)-苯酚氢溴酸盐和(RS)-2-苯乙基-环氧乙烷制备标题化合物，MS：m/e＝358.2(M+H+)
实施例45
(3S，顺式)或(3S，反式)-4-[1-(1-羟基-3-苯基-环丁基甲基)-吡咯烷-3-磺酰基]-苯酚
从(S)-4-(吡咯烷-3-磺酰基)-苯酚三氟乙酸盐和顺式或反式-5-苯基-1-氧杂-螺[2.3]己烷制备标题化合物，MS：m/e＝388.3(M+H+)
实施例46
(3S，反式)或(3S，顺式)-4-[1-(1-羟基-3-苯基-环丁基甲基)-吡咯烷-3-磺酰基]-苯酚
从(S)-4-(吡咯烷-3-磺酰基)-苯酚三氟乙酸盐和反式或顺式-5-苯基-1-氧杂-螺[2.3]己烷制备标题化合物，MS：m/e＝388.2(M+H+)
实施例47
(RS)-4-[1-(4-苯基-丁-2-炔基)-吡咯烷-3-磺酰基]-苯酚
将(RS)-4-(吡咯烷-3-磺酰基)-苯酚三氟乙酸盐(0.2g，0.59mmol)和NaHCO3(74mg，0.88mmol)悬浮在甲醇(2ml)中。10分钟后，浓缩反应混合物。将残余物溶于CHCl3。过滤所得固体，浓缩滤液。将所得泡沫溶于二噁烷(2ml)，连续用低聚甲醛(17.6mg，0.586mmol)、3-苯基-1-丙炔(68mg，0.586mmol)和CuCl(6.2mg，0.062mmol)处理。将反应混合物在100℃下搅拌0.75小时，然后冷却至室温，浓缩。残余物用饱和NaHCO3处理。含水相用CH2Cl2萃取(3次)。合并有机相，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发溶剂。残余物经过硅胶色谱纯化(CH2Cl2-甲醇，19∶1)，得到(RS)-4-[1-(4-苯基-丁-2-炔基)-吡咯烷-3-磺酰基]-苯酚(0.14g，69％)，为橙色泡沫，MS：m/e＝356.3(M+H+)
实施例48
(RS)-4-[1-(4-间-甲苯基-丁基)-吡咯烷-3-磺酰基]-苯酚
向0℃的(RS)-4-(1-丁-3-烯基-吡咯烷-3-磺酰基)-苯酚(0.106g，0.378mmol)的THF(0.5ml)溶液中滴加9-BBN(1.66ml，0.74mmol，0.5MTHF溶液)。使反应混合物缓慢温热至室温。搅拌4小时后，反应混合物连续用DMF(1.5ml)、3-溴甲苯(0.046ml，0.377mmol)、PdCl2(dppf)2-二氯甲烷配合物(9.3mg，0.01mmol)和K2CO3(95mg，0.69mmol)处理。在60℃下搅拌5小时后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯和H2O骤停反应。含水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用H2O洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残余物经过硅胶色谱纯化(CH2Cl2-甲醇，98∶2)，得到(RS)-4-[1-(4-间-甲苯基-丁基)-吡咯烷-3-磺酰基]-苯酚(66mg，47％)，为浅黄色泡沫，MS：m/e＝374.4(M+H+)
遵照实施例48的通用方法，制备实施例49至实施例50的化合物。
实施例49
(RS)-4-{1-[4-(2-甲氧基甲氧基-苯基)-丁基]-吡咯烷-3-磺酰基}-苯酚
从(RS)-4-(1-丁-3-烯基-吡咯烷-3-磺酰基)-苯酚和1-碘-2-甲氧基甲氧基-苯制备标题化合物，MS：m/e＝420.3(M+H+)
1-碘-2-甲氧基甲氧基-苯是已知的化合物，按下列参考文献所述制备：J.R.Labrosse；C.Poncet；P.Lhoste；D.Sinou；Tetrahedron：Asymmetry(四面体：不对称)；10；6；1999；1069-1078
实施例50
(RS)-4-{1-[4-(3-苄氧基-苯基)-丁基]-吡咯烷-3-磺酰基}-苯酚
从(RS)-4-(1-丁-3-烯基-吡咯烷-3-磺酰基)-苯酚和苄基-(3-碘-苯基)-醚制备标题化合物，MS：m/e＝464.3(M+H+)
苄基-(3-碘-苯基)-醚是已知的化合物，按下列参考文献所述制备：W.Kipping；J.Chem.Soc.(英国化学会志)；1957；3246-3250
实施例51
(RS)-4-{1-[4-(3-羟基-苯基)-丁基]-吡咯烷-3-磺酰基}-苯酚
在氢的大气压下，将(RS)-4-{1-[4-(3-苄氧基-苯基)-丁基]-吡咯烷-3-磺酰基}-苯酚(88.4mg，0.2mmol)和Pd/C(40mg，10％披钯碳)在甲醇(5ml)中回流2小时。然后将反应混合物冷却至室温，过滤催化剂，浓缩滤液。残余物经过硅胶色谱纯化(CH2Cl2-甲醇，19∶1)，得到(RS)-4-{1-[4-(3-羟基-苯基)-丁基]-吡咯烷-3-磺酰基}-苯酚(53mg，69％)，为浅米色固体，MS：m/e＝376.3(M+H+)
遵照实施例51的通用方法，制备实施例52至实施例54的化合物。
实施例52
(RS)-4-{1-[4-(4-羟基-苯基)-丁基]-吡咯烷-3-磺酰基}-苯酚
从(RS)-4-{1-[4-(4-苄氧基-苯基)-丁基]-吡咯烷-3-磺酰基}-苯酚制备标题化合物，MS：m/e＝376.4(M+H+)
实施例53
(RS)-(4-吡啶-3-基-丁基)-吡咯烷-3-磺酰基]-苯酚
从(RS)-4-[1-(4-吡啶-3-基-丁-3-烯基)-吡咯烷-3-磺酰基]-苯酚制备标题化合物，MS：m/e＝361.2(M+H+)
实施例54
(3RS，4SR)-4-(4-羟基-苯磺酰基)-1-(4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-醇
从(3RS，4SR)-4-(4-苄氧基-苯磺酰基)-1-(4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-醇制备标题化合物，MS：m/e＝376.4(M+H+)
实施例55
(RS)-4-{1-[4-(2-羟基-苯基)-丁基]-吡咯烷-3-磺酰基}-苯酚
将(RS)-4-{1-[4-(2-甲氧基甲氧基-苯基)-丁基]-吡咯烷-3-磺酰基}-苯酚(34mg，0.08mmol)在iPrOH(异丙醇)(1ml)中用HCl/乙醚(1ml)处理。在室温下搅拌45小时后，反应混合物用饱和NaHCO3骤停反应。含水相用CH2Cl2萃取。合并有机相，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发溶剂。残余物经过硅胶色谱纯化(CH2Cl2-甲醇，19∶1)，得到(RS)-4-{1-[4-(2-羟基-苯基)-丁基]-吡咯烷-3-磺酰基}-苯酚(17mg，56％)，为米色泡沫，MS：m/e＝376.4(M+H+)
实施例56
(3RS，3RS)与(3RS，3SR)-4-[1-(3-羟基-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚
将(RS)-4-[3-(4-羟基-苯硫基)-吡咯烷-1-基]-1-苯基-丁-2-酮(200mg，0.6mmol)在甲醇(3ml)中用NaBH4(33.2mg，0.9mmol)处理。在室温下搅拌15分钟后，将反应混合物用1N HCl酸化至pH3，然后用饱和NaHCO3碱化至pH8。含水相用CH2Cl2萃取。合并有机相，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发溶剂。残余物经过硅胶色谱纯化(乙酸乙酯)，得到(3RS，3RS)与(3RS，3SR)-4-[1-(3-羟基-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚(187mg，93％)，为白色泡沫，MS：m/e＝344.3(M+H+)
实施例57
(RS)-4-[1-(1-苯基-哌啶-4-基)-吡咯烷-3-磺酰基]-苯酚
将(RS)-4-(1-哌啶-4-基-吡咯烷-3-磺酰基)-苯酚三氟乙酸盐(53.8mg，0.1mmol)、Et3N(三乙胺)(50.5mg，0.5mmol)、苯基代硼酸(36.6mg，0.3mmol)和乙酸铜(II)(36mg，0.2mmol)悬浮在CH2Cl2(2ml)中。在室温下搅拌3.5小时后，反应混合物直接经过硅胶色谱纯化(CH2Cl2-甲醇，98∶2之后是95∶5)，得到(RS)-4-[1-(1-苯基-哌啶-4-基)-吡咯烷-3-磺酰基]-苯酚(10mg，26％)，为白色泡沫，MS：m/e＝387.3(M+H+)
实施例58
(2R，3R，S-氧化物R)-4-[1-(2-氟-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-亚磺酰基]-苯酚
将(2RS，3R)-4-[1-(2-氟-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚(0.56g，1.62mmol)溶于甲醇(50ml)，冷却至0℃，用oxone(0.5g，0.81mmol)处理。在0℃下搅拌4小时后，反应混合物用饱和NaHCO3(65ml)骤停反应。含水相用CH2Cl2萃取(6次)。合并有机相，经Na2SO4干燥，蒸发溶剂。残余物经过硅胶MPLC纯化(CH2Cl2-甲醇，99∶1之后是98∶2)，然后经过制备型HPLC纯化(乙醇-庚烷，8∶92，在254nm下检测)，得到(2R，3R，S-氧化物R)-4-[1-(2-氟-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-亚磺酰基]-苯酚(30mg，第一部分，5％)，MS：m/e＝362.2(M+H+)
实施例59
(2S，3R，S-氧化物R)-4-[1-(2-氟-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-亚磺酰基]-苯酚
按照实施例58制备标题化合物，得到(2S，3R，S-氧化物R)-4-[1-(2-氟-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-亚磺酰基]-苯酚(27mg，第二部分，4.7％)，MS：m/e＝362.2(M+H+)
实施例60
(2RS，3R，S-氧化物S)-4-[1-(2-氟-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-亚磺酰基]-苯酚盐酸盐
按照实施例58制备标题化合物，得到(2RS，3R，S-氧化物S)-4-[1-(2-氟-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-亚磺酰基]-苯酚盐酸盐(100mg，第三部分，17％)，MS：m/e＝362.2(M+H+)
遵照实施例58-60的通用方法，制备实施例61至63的化合物。
实施例61
(2RS，3S，S-氧化物S)-4-[1-(2-氟-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-亚磺酰基]-苯酚盐酸盐
从(2RS，3S)-4-[1-(2-氟-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚制备标题化合物，MS：m/e＝362.2(M+H+)
实施例62
(2S，3S，S-氧化物R)-4-[1-(2-氟-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-亚磺酰基]-苯酚
从(2RS，3S)-4-[1-(2-氟-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚制备标题化合物，MS：m/e＝362.2(M+H+)
实施例63
(2R，3S，S-氧化物R)-4-[1-(2-氟-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-亚磺酰基]-苯酚
从(2RS，3S)-4-[1-(2-氟-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚制备标题化合物，MS：m/e＝362.2(M+H+)
实施例64
(3S，S-氧化物R)或(3S，S-氧化物S)-4-[1-(2，2-二氟-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-亚磺酰基]-苯酚
将(3S)-4-[1-(2，2-二氟-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚(0.25g，0.688mmol)溶于甲醇(20ml)，冷却至0℃，用oxone(0.21g，0.34mmol)处理。在0℃下搅拌4小时后，反应混合物用饱和NaHCO3(65ml)骤停反应。含水相用CH2Cl2萃取(3次)。合并有机相，经Na2SO4干燥，蒸发溶剂。残余物经过硅胶MPLC纯化(己烷-乙酸乙酯，98∶2至50∶50)，得到(3S，S-氧化物R)或(3S，S-氧化物S)-4-[1-(2，2-二氟-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-亚磺酰基]-苯酚(140mg，第一部分，54％)，MS：m/e＝380.4(M+H+)
实施例65
(3S，S-氧化物S)或(3S，S-氧化物R)-4-[1-(2，2-二氟-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-亚磺酰基]-苯酚
按照实施例64制备标题化合物，得到(3S，S-氧化物S)或(3S，S-氧化物R)-4-[1-(2，2-二氟-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-亚磺酰基]-苯酚(72mg，第二部分，28％)，MS：m/e＝380.4(M+H+)
遵照实施例64和65的通用方法，制备实施例66和67的化合物。
实施例66
(3R，S-氧化物R)或(3R，S-氧化物S)-4-[1-(2，2-二氟-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-亚磺酰基]-苯酚
从(3R)-4-[1-(2，2-二氟-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚制备标题化合物，MS：m/e＝380.3(M+H+)
实施例67
(3R，S-氧化物S)或(3R，S-氧化物R)-4-[1-(2，2-二氟-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-亚磺酰基]-苯酚
从(3R)-4-[1-(2，2-二氟-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚制备标题化合物，MS：m/e＝380.3(M+H+)
实施例68
(2RS，3S)-4-[1-(2-氟-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚
将(2RS，3S)-2-氟-1-[3-(4-羟基-苯硫基)-吡咯烷-1-基]-4-苯基-丁-1-酮(200mg，0.56mmol)溶于THF(4ml)。加入硼烷-二甲基硫配合物(170μl，1.67mmol)。将混合物回流7小时，然后冷却至0℃。滴加甲醇(0.7ml)，在真空中除去溶剂。将残余物溶于THF(3.5ml)和5N HCl(1.1ml)，在60℃下搅拌12小时。在真空中除去溶剂，将残余物溶于饱和NaHCO3(3ml)。含水层用CH2Cl2萃取(3次)。合并有机相，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发溶剂。残余物经过硅胶色谱纯化(CH2Cl2-甲醇，99∶1)，得到(2RS，3S)-4-[1-(2-氟-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚(134mg，70％)，为无色的油，MS：m/e＝346.3(M+H+)
遵照实施例68的通用方法，制备实施例69的化合物。
实施例69
(2RS，3R)-4-[1-(2-氟-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚
从(2RS，3R)-2-氟-1-[3-(4-羟基-苯硫基)-吡咯烷-1-基]-4-苯基-丁-1-酮制备标题化合物，MS：m/e＝346.3(M+H+)
                       中间体的合成
实施例70
(RS)-4-[3-(4-羟基-苯硫基)-吡咯烷-1-基]-1-苯基-丁-2-酮
将(RS)-4-(吡咯烷-3-基-硫基)-苯酚氢溴酸盐(470mg，1.7mmol)、Et3N(0.35ml，2.5mmol)和1-苯基-3-丁烯-2-酮(0.25g，1.7mmol)悬浮在CH2Cl2(10ml)中。在室温下搅拌过夜后，浓缩反应混合物，经过硅胶色谱纯化(己烷-乙酸乙酯1∶1之后是乙酸乙酯)，得到(RS)-4-[3-(4-羟基-苯硫基)-吡咯烷-1-基]-1-苯基-丁-2-酮(90mg，16％)，为褐色的油，MS：m/e＝342.2(M+H+)
1-苯基-3-丁烯-2-酮是已知的化合物，按下列参考文献所述制备：E.Negishi；V.Bagheri；S.Chatterjee；M.Fen-Tair；J.A.Miller；T.A.Stoll；Tetrahedron Lett.(四面体快报)；24；47；1983；5181-5184。
实施例71
(RS)-4-(1-丁-3-烯基-吡咯烷-3-磺酰基)-苯酚
按照实施例31所述程序，从(RS)-4-(吡咯烷-3-磺酰基)-苯酚三氟乙酸盐和4-溴-丁烯制备标题化合物，MS：m/e＝282.1(M+H+)
实施例72
(3RS，4SR)-4-(4-苄氧基-苯磺酰基)-1-(4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-醇
按照实施例1所述程序，从(3RS，4SR)-4-(4-苄氧基-苯磺酰基)-吡咯烷-3-醇三氟乙酸盐和4-苯基-丁醛制备标题化合物，MS：m/e＝466.3(M+H+)
实施例73
(RS)-4-[1-(4-吡啶-3-基-丁-3-烯基)-吡咯烷-3-磺酰基]-苯酚
将(RS)-4-(1-丁-3-烯基-吡咯烷-3-磺酰基)-苯酚(100mg，0.355mmol)、3-溴吡啶(62mg，0.39mmol)、PdCl2(dppf)2--二氯甲烷配合物(9.3mg，0.01mmol)和K2CO3(95mg，0.69mmol)悬浮在DMF(1.5ml)中。在80℃下搅拌5小时后，将反应混合物冷却至室温，浓缩。残余物经过硅胶色谱纯化(CH2Cl2/甲醇，97∶3之后是19/1)，得到(RS)-4-[1-(4-吡啶-3-基-丁-3-烯基)-吡咯烷-3-磺酰基]-苯酚(100mg，78％)，为浅橙色泡沫，MS：m/e＝359.2(M+H+)
实施例74
(RS)-4-(吡咯烷-3-基-硫基)-苯酚氢溴酸盐
将(RS)-4-[1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚(1.9g，5.44mmol)在苯酚(5.1g，54.4mmol)中用HBr(25ml，48％)处理。在100℃下搅拌4小时后，将反应混合物冷却至室温，用H2O和CH2Cl2骤停反应。含水相用CH2Cl2洗涤，浓缩，得到(RS)-4-(吡咯烷-3-基-硫基)-苯酚氢溴酸盐(1.13g，75％)，为褐色的油，MS：m/e＝196.2(M+H+)
遵循实施例74的通用方法，制备实施例75至实施例77的化合物。
实施例75
(S)-4-(吡咯烷-3-基-硫基)-苯酚氢溴酸盐
从(S)-4-[1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚制备标题化合物，MS：m/e＝196.2(M+H+)，[α]20 D＝-20.41°(c＝1.02，甲醇)
实施例76
(RS)-4-(哌啶-3-基-硫基)-苯酚氢溴酸盐
从(RS)-4-[1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基-硫基]-苯酚制备标题化合物，MS：m/e＝210.3(M+H+)
实施例77
(RS)-3-(吡咯烷-3-基-硫基)-苯酚盐酸盐
从(RS)-3-(3-甲氧基-苯硫基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷制备标题化合物，MS：m/e＝196.2(M+H+)
实施例78
(R)-4-(吡咯烷-3-基硫基)-苯酚三氟乙酸盐
将(R)-3-(4-羟基-苯硫基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3.0g，10.2mmol)在CH2Cl2(36ml)中用三氟乙酸(7.8ml，0.1mol)处理。在室温下搅拌1小时后，浓缩反应混合物，得到(R)-4-(吡咯烷-3-基硫基)-苯酚三氟乙酸盐(3.46g)，为橙色的油，MS：m/e＝196.2(M+H+)，[α]20 D＝+25.06°(c＝1.2，甲醇)
遵照实施例78的通用方法，制备实施例79至实施例86的化合物。
实施例79
(RS)-4-(吡咯烷-3-磺酰基)-苯酚三氟乙酸盐
从(RS)-3-(4-羟基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯制备标题化合物，MS：m/e＝228.1(M+H+)
实施例80
(S)-4-(吡咯烷-3-磺酰基)-苯酚三氟乙酸盐
从(S)-3-(4-羟基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯制备标题化合物，MS：m/e＝228.1(M+H+)，[α]20 D＝-3.45℃(c＝0.99，甲醇)
实施例81
(3RS，4RS)-4-(4-羟基-苯磺酰基)-吡咯烷-3-醇
从3-羟基-4-(4-羟基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯制备标题化合物，MS：m/e＝244.2(M+H+)
实施例82
(3RS，4SR)-4-(4-苄氧基-苯磺酰基)-吡咯烷-3-醇三氟乙酸盐
从(3RS，4SR)-3-(4-苄氧基-苯磺酰基)-4-羟基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯制备标题化合物，MS：m/e＝334.2(M+H+)
实施例83
(RS)-5-(吡咯烷-3-磺酰基)-1H-吲唑三氟乙酸盐
从(RS)-5-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-3-磺酰基)-吲唑-1-羧酸叔丁酯制备标题化合物，MS：m/e＝252.2(M+H+)
实施例84
(RS)-5-(吡咯烷-3-磺酰基)-1，3--二氢-吲哚-2-酮三氟乙酸盐
从(RS)-3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯制备标题化合物，MS：m/e＝267.0(M+H+)
实施例85
(RS)-6-(吡咯烷-3-磺酰基)-3H-苯并噁唑-2-酮三氟乙酸盐
从(RS)-3-(2-氧代-3-三苯甲基-2，3-二氢-苯并噁唑-6-磺酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯制备标题化合物，MS：m/e＝269.2(M+H+)
实施例86
(RS)-4-(1-哌啶-4-基-吡咯烷-3-磺酰基)-苯酚三氟乙酸盐
从(RS)-4-[3-(4-羟基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯制备标题化合物，MS：m/e＝311.3(M+H+)
实施例87
4-(氮杂环丁烷-3-磺酰基)-苯酚
遵照实施例51所述程序，从4-(1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-磺酰基)-苯酚制备标题化合物，MS：m/e＝214.2(M+H+)
实施例88
(RS)-3-(4-羟基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将(RS)-3-(4-羟基-苯硫基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.95g，6.6mmol)溶于甲醇(30ml)，用oxone(6.10g，9.9mmol)处理。在室温下搅拌3.5小时后，过滤反应混合物，用饱和NaHCO3中和滤液。含水相用CH2Cl2萃取(3次)。合并有机相，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发溶剂。残余物经过硅胶色谱纯化(己烷-乙酸乙酯4∶1之后是1∶1)，得到(RS)-3-(4-羟基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.27g，58.8％)，为白色泡沫，MS：m/e＝328.2(M+H+)
遵照实施例88的通用方法，制备实施例89至实施例91的化合物。
实施例89
(S)-3-(4-羟基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
从(S)-3-(4-羟基-苯硫基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯制备标题化合物，MS：m/e＝326.3(M-H+)，[α]20 D＝-25.72°(c＝1.07，氯仿)
实施例90
(3RS，4RS)-3-羟基-4-(4-羟基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
从(3RS，4RS)-3-羟基-4-(4-羟基-苯硫基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯制备标题化合物，MS：m/e＝344.4(M-H+)
实施例91
4-(1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-磺酰基)-苯酚
从4-(1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-基硫基)-苯酚制备标题化合物，MS：m/e＝380.3(M+H+)
实施例92
(RS)-5-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-3-磺酰基)-吲唑-1-羧酸叔丁酯
将(RS)-5-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-3-基硫基)-吲唑-1-羧酸叔丁酯(0.175g，0.41mmol)溶于CH2Cl2(10ml)，冷却至0℃，用m-CPBA(0.26g，1.04mmol，70％过酸)处理。在0℃下搅拌1小时后，反应混合物用饱和NaHCO3骤停反应。将有机相用饱和NaHCO3洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发溶剂。残余物经过硅胶色谱纯化(己烷-乙酸乙酯，9∶1之后是4∶1之后是2∶1)，得到(RS)-5-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-3-磺酰基)-吲唑-1-羧酸叔丁酯(0.127g，67.4％)，为白色泡沫，MS：m/e＝452.3(M+H+)
遵照实施例92的通用方法，制备实施例93至实施例94的化合物。
实施例93
(RS)-3-(2-氧代-3-三苯甲基-2，3-二氢-苯并噁唑-6-磺酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
从(RS)-3-(2-氧代-3-三苯甲基-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基-硫基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯制备标题化合物，MS：m/e＝628.1(M+NH4 +)
实施例94
(RS)-3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
从(RS)-3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基-硫基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯制备标题化合物，MS：m/e＝384.2(M+NH4 +)
实施例95
(3RS，4SR)-3-(4-苄氧基-苯磺酰基)-4-羟基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将(RS)-3-(4-苄氧基-苯磺酰基)-4-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(13.4mg，0.031mmol)溶于甲醇(0.5ml)，冷却至0℃，用NaBH4(1.64mg，0.043mmol)处理。在0℃下搅拌0.5小时后，反应混合物用1N HCl酸化至pH1。含水相用CH2Cl2萃取。合并有机相，用H2O洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发溶剂，得到(3RS，4SR)-3-(4-苄氧基-苯磺酰基)-4-羟基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(12.3mg，92％)，为白色固体，MS：m/e＝434.4(M+H+)
实施例96
(RS)-3-(4-苄氧基-苯磺酰基)-4-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将(3RS，4RS)-3-(4-苄氧基-苯磺酰基)-4-羟基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(50mg，0.1mmol)溶于CH2Cl2(2ml)，连续用4分子筛(56mg，粉末)和吡啶鎓重铬酸盐(56.4mg，0.15mmol)处理。在室温下搅拌3小时后，反应混合物直接经过硅胶色谱纯化(己烷-乙酸乙酯，4∶1之后是1∶1)，得到(RS)-3-(4-苄氧基-苯磺酰基)-4-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(27mg，48％)，为一种油，MS：m/e＝374.2(M-叔丁基)
实施例97
(3RS，4RS)-3-(4-苄氧基-苯磺酰基)-4-羟基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
遵照实施例88所述程序，从(3RS，4RS)-3-(4-苄氧基-苯硫基)-4-羟基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯制备标题化合物，MS：m/e＝434.3(M+H+)
实施例98
(3RS，4RS)-3-(4-苄氧基-苯硫基)-4-羟基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将(3RS，4RS)-3-羟基-4-(4-羟基-苯硫基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.2g，0.6mmol)溶于丙酮(5ml)，用K2CO3(0.1g，0.7mmol)处理。回流1小时后，将反应混合物冷却至室温，加入苄基溴(0.084ml，0.7mmol)。将反应混合物回流另外3小时，然后冷却至室温，用H2O骤停反应。含水相用CH2Cl2萃取，合并有机相，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发溶剂。残余物经过硅胶色谱纯化(己烷-乙酸乙酯，2∶1)，得到(3RS，4RS)-3-(4-苄氧基-苯硫基)-4-羟基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.208g，81％)，为黄色的油，MS：m/e＝402.4(M+H+)
实施例99
(RS)-4-[3-(4-羟基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
遵照实施例1所述程序，从(RS)-4-(吡咯烷-3-磺酰基)-苯酚三氟乙酸盐和4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯制备标题化合物，MS：m/e＝411.3(M+H+)
实施例100
(RS)-3-(4-羟基-苯硫基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将(RS)-3-(甲苯-4-磺酰氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.8g，2.34mmol)、4-巯基苯酚(0.49g，3.88mmol，90％)和Na2CO3(0.37g，3.51mmol)悬浮在乙腈(10ml)中。回流20小时后，浓缩反应混合物。将残余物溶于H2O(15ml)，用CH2Cl2萃取(3次)。合并有机相，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发溶剂。残余物经过硅胶色谱纯化(己烷-乙酸乙酯，4∶1之后是2∶1)，得到(RS)-3-(4-羟基-苯硫基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.56g，81％)，为浅黄色固体，MS：m/e＝296.4(M+H+)
(RS)-3-(甲苯-4-磺酰氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯是已知的化合物，按WO 97/34895所述方法制备。
遵照实施例100的通用方法，制备实施例101至实施例108的化合物。
实施例101
(R)-3-(4-羟基-苯硫基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
从(S)-3-(甲苯-4-磺酰氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯制备标题化合物，MS：m/e＝295.1(M+)，[α]20 D＝+20.09°(c＝0.61，氯仿)
实施例102
(S)-3-(4-羟基-苯硫基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
从(R)-3-(甲苯-4-磺酰氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯制备标题化合物，MS：m/e＝294.3(M-H+)，[α]20 D＝-18.43°(c＝0.52，氯仿)
(R)-3-(甲苯-4-磺酰氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯是已知的化合物，按下列参考文献所述制备：U.Nagel；H.G.Nedden；Chem.Ber.，Recl.；130；3；1997；385-398。
实施例103
(3RS，4RS)-3-羟基-4-(4-羟基-苯硫基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
从6-氧杂-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯制备标题化合物，MS：m/e＝312.2(M+H+)
6-氧杂-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯是已知的化合物，按下列参考文献所述制备：C.Y.Hong；Y.K.Kim；Y.H.Lee；J.H.Kwak；Bioorg.Med.Chem.Lett.(生物有机与医药化学快报)；8；3；1998；221-226。
实施例104
4-(1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-基硫基)-苯酚
使用DMF作为溶剂代替乙腈，从甲磺酸1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-基酯制备标题化合物，MS：m/e＝348.4(M+H+)
甲磺酸1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-基酯是已知的化合物，按下列参考文献所述制备：N.I.Carruthers；S.Wong；T.Chan；J.Chem.Res.Synop.；9；1996；430-431。
实施例105
(S)-4-[1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚
使用DMF作为溶剂代替乙腈，从(R)-甲苯-4-磺酸1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-3-基酯制备标题化合物，MS：m/e＝349.1(M+)，[α]20 D＝-41.41°(c＝1.10，氯仿)
(R)-甲苯-4-磺酸1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-3-基酯是已知的化合物，按下列参考文献所述制备：A.Corruble；J.Y.Valnot；J.Maddaluno；P.Duhamel；J.Org.Chem.(有机化学杂志)；Vol.63；23；8274。
实施例106
(RS)-4-[1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚
使用DMF作为溶剂代替乙腈，从(RS)-甲苯-4-磺酸1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-3-基酯制备标题化合物，MS：m/e＝349.1(M+)
(RS)-甲苯-4-磺酸1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-3-基酯是已知的化合物，按下列参考文献所述制备：J.R.Shanklin；C.P.Johnson；A.G.Proakis；R.J.Barrett；J.Med.Chem.(医药化学杂志)；1991；34；10；3011-3022。
实施例107
(RS)-4-[1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基-硫基]-苯酚
使用DMF作为溶剂代替乙腈，从(RS)-甲苯-4-磺酸1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基酯制备标题化合物，MS：m/e＝363.0(M+)
(RS)-甲苯-4-磺酸1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基酯是已知的化合物，按下列参考文献所述制备：J.R.Shanklin；C.P.Johnson；A.G.Proakis；R.J.Barrett；J.Med.Chem.(医药化学杂志)；1991；34；10；3011-3022。
实施例108
(RS)-3-(3-甲氧基-苯硫基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷
使用DMF作为溶剂代替乙腈，从(RS)-甲苯-4-磺酸1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-3-基酯和3-甲氧基苯硫酚制备标题化合物，MS：m/e＝363.1(M+)
实施例109
(S)-3-(甲苯-4-磺酰氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向0℃的(S)-3-羟基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(8.5g，45.4mmol)、三乙胺(9.47ml，68.1mmol)与二甲氨基吡啶(0.55g，4.5mmol)的CH2Cl2(150ml)溶液中分批加入对-甲苯磺酰氯(9.52g，49.9mmol)。在室温下搅拌48小时后，反应混合物用1N HCl酸化至pH1，含水相用CH2Cl2萃取。合并有机相，用1N HCl和H2O洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。残余物经过硅胶色谱纯化(己烷-乙酸乙酯，9∶1之后是8∶2之后是1∶1)，得到(S)-3-(甲苯-4-磺酰氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(13.1g，87％)，为浅黄色油，MS：m/e＝268.1(M-OtBu)，[α]20 D＝+17.55°(c＝3.33，二乙醚)
(S)-3-羟基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯是已知的化合物，按下列参考文献所述制备：U.Nagel；H.G.Nedden；Chem.Ber.，Recl.；130；3；1997；385-398。
遵照实施例109的通用方法，制备实施例110至实施例111的化合物。
实施例110
(RS)-甲苯-4-磺酸2-氟-4-苯基-丁基酯
从(RS)-2-氟-4-苯基丁-1-醇制备标题化合物，MS：m/e＝322.1(M+)
实施例111
甲苯-4-磺酸2-(2-羟基-二氢茚-2-基)-乙基酯
从2-(2-羟基-乙基)-二氢茚-2-醇制备标题化合物，MS：m/e＝355.2(M+Na+)
实施例112
(RS)-2-(2-溴-乙基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-酚
向0℃的三苯膦(1.03g，3.93mmol)的CH2Cl2(15ml)溶液中缓慢加入溴(0.192ml，3.74mmol)的CH2Cl2溶液。在室温下搅拌1小时后，将反应混合物冷却至0℃，缓慢用(RS)-2-(2-羟基-乙基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-酚(0.72g，3.74mmol)的CH2Cl2(15ml)溶液处理。在室温下搅拌1.5小时后，将反应混合物再次冷却至0℃，缓慢用三乙胺(0.52ml，3.74mmol)处理，连续用H2O和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残余物经过硅胶色谱纯化(己烷-乙酸乙酯，9∶1)，得到(RS)-2-(2-溴-乙基)-1，2，3，4-四氢-奈2-酚(0.58g，61％)，为无色的油，MS：m/e＝255.1(M+)
实施例113
(RS)-2-氟-4-苯基-丁-1-醇
向0℃的LiAlH4(0.4g，10.6mmol)的无水THF(5ml)悬液中滴加(RS)-2-氟-4-苯基-丁酸甲酯(1g，5.3mmol)的无水THF(10ml)溶液。在0℃下搅拌1小时后，反应混合物连续用H2O(0.4ml)、5N NaOH(0.4ml)和H2O(1.2ml)骤停反应。过滤所得固体，浓缩滤液，得到(RS)-2-氟-4-苯基-丁-1-醇(0.89g，99％)，为无色的油，MS：m/e＝168.1(M+)
遵照实施例113的通用方法，制备实施例114至实施例115的化合物。
实施例114
2-(2-羟基-乙基)-二氢茚-2-醇
从(2-羟基-二氢茚-2-基)-乙酸甲酯制备标题化合物，MS：m/e＝178.1(M+)
(2-羟基-二氢茚-2-基)-乙酸甲酯是已知的化合物，按下列参考文献所述制备：H.R.Veen；H.Cerfontain；Can.J.Chem.(加拿大化学杂志)；62；1984；2202-2205。
实施例115
(RS)-2-(2-羟基-乙基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-酚
从(RS)-(2-羟基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-乙酸甲酯制备标题化合物，MS：m/e＝192.3(M+)
(RS)-(2-羟基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-乙酸甲酯是已知的化合物，按下列参考文献所述制备：H.R.Veen；H.Cerfontain；Can.J.Chem.(加拿大化学杂志)；62；1984；2202-2205。
实施例116
(RS)-5-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-3-基-硫基)-吲唑-1-羧酸叔丁酯
向室温的(RS)-3-(1H-吲唑-5-基-硫基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.2g，0.61mmol)与二甲氨基吡啶(7.4mg，0.06mmol)的CH2Cl2(3ml)溶液中缓慢加入二叔丁基重碳酸酯(0.13g，0.61mmol)的CH2Cl2溶液。在室温下搅拌30分钟后，将反应混合物用H2O洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残余物经过硅胶色谱纯化(己烷-乙酸乙酯，9∶1之后是8∶2)，得到(RS)-5-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-3-基-硫基)-吲唑-1-羧酸叔丁酯(0.19g，74％)，为黄色的油，MS：m/e＝420.4(M+H+)
实施例117
(RS)-3-(2-氧代-3-三苯甲基-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基-硫基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在室温下，将三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿配合物(14mg，13.5μmol)和1，1’-双(二苯膦基)二茂铁(30mg，54.1μmol)在脱气与无水甲苯(2ml)中搅拌，直至溶液变为橙色(15分钟)。连续加入6-溴-3-三苯甲基-3H-苯并噁唑-2-酮(0.2g，0.44mmol)、Cs2CO3(0.22g，0.68mmol)和(RS)-3-巯基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.1g，0.49mmol)的甲苯(0.5ml)溶液。在100℃下搅拌4小时后，将反应混合物冷却至室温，浓缩。残余物经过硅胶色谱纯化(己烷-乙酸乙酯，9∶1之后是1∶1)，得到(RS)-3-(2-氧代-3-三苯甲基-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基-硫基)-吡咯烷-1羧酸叔丁酯(0.19g，77％)，为白色泡沫，MS：m/e＝596.1(M+NH4 +)
遵照实施例117的通用方法，制备实施例118至实施例119的化合物。
实施例118
(RS)-3-(1H-吲唑-5-基-硫基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
从5-碘-1H-吲唑制备标题化合物，MS：m/e＝319.1(M+)
5-碘-1H-吲唑是已知的化合物，按下列参考文献所述制备：L.Auwers；Chem.Ber.(化学报告)；55；1922；1172。
实施例119
(RS)-3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基-硫基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
从5-碘-1，3-二氢-吲哚-2-酮制备标题化合物，MS：m/e＝334.4(M+)
实施例120
5-碘-1，3-二氢-吲哚-2-酮
在N-碘琥珀酰亚胺(5.4g，24mmol)的存在下，将2-二氢吲哚酮(2.66g，20mmol)的乙酸(20ml)溶液在室温下搅拌2小时。然后加入H2O(150ml)。过滤沉淀，用H2O洗涤，干燥。将所得固体在乙酸乙酯(50ml)中回流，冷却至0℃，过滤，用乙酸乙酯和乙醚洗涤，干燥，得到5-碘-1，3-二氢-吲哚-2-酮(3.62g，70％)，为米色固体，m.p.190-192℃，MS：m/e＝259(M+)
实施例121
6-溴-3-三苯甲基-3H-苯并噁唑-2-酮
将6-溴-3H-苯并噁唑-2-酮(0.165g，0.77mmol)分批加入到0℃的NaH(44.8mg，1mmol，55％)的无水DMF(4ml)悬液中。在室温下搅拌1小时后，加入三苯甲基氯(0.24g，0.85mmol)的DMF(0.5ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后用H2O(15ml)骤停反应。含水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用H2O和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，得到6-溴-3-三苯甲基-3H-苯并噁唑-2-酮(0.27g，77％)，为米色固体，MS：m/e＝457.1(M+H+)
6-溴-3H-苯并噁唑-2-酮是已知的化合物，按下列参考文献所述制备：H.Gershon；D.D.Clarke；M.Gershon；Monatsh.Chem.；1993；124；4；367-379。
实施例122
(RS)-2-氟-4-苯基-丁酸甲酯
将nBuLi(正丁基锂)(13.8ml，22mmol，1.6M己烷溶液)滴加到0℃的二异丙胺(3.39ml，24mmol)的THF(34ml)溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟，然后冷却至-75℃，缓慢用4-苯基丁酸甲酯(3.56g，20mmol)的THF(10ml)溶液处理。在-75℃下搅拌30分钟后，滴加三甲基氯代硅烷(5.06ml，40mmol)，使反应混合物温热至室温。30分钟后，浓缩反应混合物，将残余物溶于CH2Cl2(100ml)，过滤所得沉淀，将滤液冷却至13℃，随后缓慢用N-氟二苯磺酰亚胺(6.3g，20mmol)的CH2Cl2(50ml)溶液处理。在室温下搅拌3小时后，反应混合物用H2O洗涤(2次)。含水相用CH2Cl2萃取，合并有机相，经Na2SO4干燥，浓缩。残余物经过硅胶色谱纯化(己烷-乙酸乙酯，99∶1之后是98∶2)，得到(RS)-2-氟-4-苯基-丁酸甲酯(2.47g，63％)，为无色的油，MS：m/e＝196.1(M+)
4-苯基丁酸甲酯是已知的化合物，按下列参考文献所述制备：M.V.Bhatt；M.Ravindranathan；V.Somayaji；G.V.Rao；J.Org.Chem.(有机化学杂志)；49；17；1984；3170-3173。
实施例123
(RS)-3-巯基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向0℃的(RS)-3-乙酰硫基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.4g，5.07mmol)的甲醇(15ml)溶液中滴加甲醇钠(0.61g，11.3mmol)的甲醇悬液。在室温下搅拌6小时后，反应混合物用1N HCl中和，部分蒸发甲醇。加入H2O和乙酸乙酯。含水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到(RS)-3-巯基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.2g，100％)，为无色的油，MS：m/e＝130.1(M-OtBu)
实施例124
(RS)-3-乙酰硫基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向0℃的三苯膦(2.1g，8mmol)的THF(14ml)溶液中滴加(15分钟)偶氮二羧酸二异丙酯(1.55ml，8mmol)。在0℃下搅拌30分钟后，滴加含有(RS)-3-羟基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1g，5.34mmol)与硫代乙酸(0.57ml，8mmol)的THF(7ml)溶液。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，在室温下搅拌45分钟，浓缩。残余物经过硅胶色谱纯化(己烷-乙酸乙酯，9∶1之后是8∶2之后是1∶1)，得到(RS)-3-乙酰硫基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.4g，100％)，为浅黄色油，MS：m/e＝246.3(M+H+)
(RS)-3-羟基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯是已知的化合物，按下列参考文献所述制备：M.Bouygues；M.Medou；G.Quelever；J.C.Chermann；M.Camplo；J.L.Kraus；Bioorg.Med.Chem.Lett.(生物有机与医药化学快报)；8；3；1998；277-280。
实施例125
(RS)-2-二氢茚-2-基-环氧乙烷
向含有NaH(9.8mg，0.2mmol)与碘化三甲基氧化锍(57.8mg，0.26mmol)的混合物中缓慢加入DMSO(二甲亚砜)(0.44ml)。在室温下搅拌30分钟后，加入二氢茚-2-甲醛(32mg，0.22mmol)的DMSO(0.1ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌18小时，然后用H2O骤停反应。含水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残余物经过硅胶色谱纯化(己烷-乙酸乙酯，98∶2)，得到(RS)-2-二氢茚-2-基-环氧乙烷(9mg，26％)，为无色的油，MS：m/e＝160.0(M+)
二氢茚-2-甲醛是已知的化合物，按下列参考文献所述制备：Kenner；J.Chem.Soc.(英国化学会志)；105；1914；2694。
实施例126
反式或顺式-5-苯基-1-氧杂-螺[2.3]己烷
参见实施例127。
实施例127
顺式或反式-5-苯基-1-氧杂-螺[2.3]己烷
向(3-亚甲基-环丁基)-苯(0.236g，1.64mmol)的CH2Cl2(3ml)溶液中连续加入甲基三氧代铼(4mg，0.016mmol)、吡啶(15μl，0.2mmol)和H2O2(0.22ml，35％H2O溶液)。将反应混合物在室温下搅拌7小时，用CH2Cl2稀释，用H2O洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。残余物经过硅胶色谱纯化(己烷-乙酸乙酯，98∶2)，得到实施例126化合物反式或顺式-5-苯基-1-氧杂-螺[2.3]己烷(90mg，第一级分，35％)，为无色的油，MS：m/e＝159.2(M-H+)和实施例127化合物顺式或反式-5-苯基-1-氧杂-螺[2.3]己烷(56mg，第二级分，21％)，为无色的油，MS：m/e＝159.1(M-H+)
实施例128
(3-亚甲基-环丁基)-苯
向2-3℃的溴化甲基三苯基鏻(0.36g，1mmol)的THF(2.5ml)悬液中滴加n-BuLi(0.69ml，1.1mmol，1.6M己烷溶液)。在0℃下搅拌1小时后，滴加3-苯基-环丁酮(0.146g，1mmol)的THF(1.5ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌24小时，然后用己烷稀释。过滤所得沉淀，浓缩滤液。残余物经过硅胶色谱纯化(己烷-乙酸乙酯，9∶1)，得到(3-亚甲基-环丁基)-苯(57mg，40％)，为浅黄色油，MS：m/e＝144.1(M+)
3-苯基-环丁酮是已知的化合物，按下列参考文献所述制备：A.A.Frimer；J.Weiss；H.E.Gottlieb；J.L.Wolk；J.Org.Chem.(有机化学杂志)；59；4；1994；780-792。
实施例129
3-苄基-环丁酮
在锌(0.86g，13.1mmol，粉末)的存在下，将(RS)-3-苄基-2，2-二氯环丁酮(0.3g，1.3mmol)的乙酸(3ml)溶液回流1小时。将反应混合物冷却至室温，经过decalite过滤。滤液用饱和NaHCO3中和。将有机相连续用H2O和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。残余物经过硅胶色谱纯化(己烷-乙酸乙酯，4∶1)，得到3-苄基-环丁酮(0.16g，76％)，为无色的油，MS：m/e＝160.2(M+)
实施例130
(RS)-3-苄基-2，2-二氯环丁酮
向室温的含有烯丙基苯(1.84g，15.6mmol)、锌-铜对(5.1g，78mmol)与二乙醚(60ml)的混合物中滴加三氯乙酰氯(2.96ml，26.5mmol)与磷酰氯(2.46ml，26.5mmol)的二乙醚(20ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时，过滤，部分浓缩滤液。残余物用饱和NaHCO3中和。含水相用二乙醚萃取。合并有机相，连续用H2O和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。残余物经过硅胶色谱纯化(己烷)，得到(RS)-3-苄基-2，2-二氯环丁酮(0.71g，20％)，为黄色的油，MS：m/e＝228.1(M-H+)
实施例131
甲苯-4-磺酸4-苯基-丁-3-炔基酯
将3-丁炔-1-醇4-甲基苯磺酸酯(0.45g，2mmol)、碘苯(0.45g，2.2mmol)、CuI(0.038g，0.2mmol)、三乙胺(1.01g，10mmol)与四(三苯膦)钯(0.12g，0.1mmol)在甲苯(10ml)中的混合物在室温下搅拌30分钟，在65℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(10ml)稀释，用H2O(10ml)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。残余物经过硅胶色谱纯化(己烷-乙酸乙酯，9∶1之后是4∶1)，得到甲苯-4-磺酸4-苯基-丁-3-炔基酯(0.35g，58％)，为褐色的油，MS：m/e＝300(M+)
3-丁炔-1-醇4-甲基苯磺酸酯是已知的化合物，按下列参考文献所述制备：E.Bonfand；W.B.Motherwell；A.M.K.Pennell；M.K.Uddin；F.Ujjainwalla；Heterocycles(杂环)；46；1997；523-534。
实施例132
(2RS，3R)-2-氟-1-[3-(4-羟基-苯硫基)-吡咯烷-1-基]-4-苯基-丁-1-酮
将(RS)-2-氟-4-苯基-丁酸(0.66g，3.63mmol)溶于DMF(5ml)，分批加入羰基二咪唑(0.64g，3.8mmol)。CO2放出停止后，使反应混合物温热至55℃达20分钟，然后冷却至室温。加入三乙胺(0.46ml，3.3mmol)与(3R)-4-(吡咯烷-3-基-硫基)-苯酚三氟乙酸盐(1.02g，3.3mmol)在DMF(5ml)中的混合物。将混合物在室温下搅拌2小时。在真空中除去溶剂，将残余物溶于H2O(30ml)。混合物用乙酸乙酯萃取(3×20ml)。合并有机相，经Na2SO4干燥，过滤，在真空中除去溶剂。残余物经过硅胶色谱纯化(CH2Cl2-甲醇，99∶1)，得到(2RS，3R)-2-氟-1-[3-(4-羟基-苯硫基)-吡咯烷-1-基]-4-苯基-丁-1-酮(1.12g，95％)，为浅黄色油，MS：m/e＝359.1(M+)
(3R)-4-(吡咯烷-3-基-硫基)-苯酚三氟乙酸盐的制备如实施例90所述。
遵照实施例132的通用方法，制备实施例133的化合物。
实施例133
(2RS，3S)-2-氟-1-[3-(4-羟基-苯硫基)-吡咯烷-1-基]-4-苯基-丁-1-酮
从(RS)-2-氟-4-苯基-丁酸和(3S)-4-(吡咯烷-3-基-硫基)-苯酚氢溴酸盐制备标题化合物，MS：m/e＝360.2(M+H+)
实施例134
(3S)-4-[1-(2，2-二氟-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚
向-60℃的草酰氯(0.21ml，2.42mmol)的无水CH2Cl2(4ml)溶液中加入DMSO(0.34ml，4.84mmol)的CH2Cl2(2ml)溶液。搅拌5分钟后，在-60℃下滴加2，2-二氟-4-苯基-丁-1-醇(0.41g，2.2mmol)的CH2Cl2溶液。搅拌15分钟后，滴加三乙胺(1.54ml，11mmol)，使反应混合物温热至室温，加入H2O(10ml)。含水相用CH2Cl2萃取(3×20ml)。合并有机相，经Na2SO4干燥，过滤，在真空中除去溶剂。将残余物溶于1，2-二氯乙烷(15ml)，加入到(3S)-4-(吡咯烷-3-基-硫基)-苯酚氢溴酸盐(0.68g，2.2mmol)、三乙胺(0.31ml，2.2mmol)与三乙酰氧基硼氢化钠(0.74g，3.30mmol)的1，2-二氯乙烷(45ml)溶液中。将混合物在65℃下搅拌2小时，在室温下搅拌过夜。加入H2O(30ml)。含水相用CH2Cl2萃取(3×20ml)。合并有机相，经Na2SO4干燥，过滤，在真空中除去溶剂。残余物经过硅胶色谱纯化(己烷-乙酸乙酯，99∶1至90∶10)，得到(3S)-4-[1-(2，2-二氟-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚(0.55g，70％)，为浅黄色油，MS：m/e＝364.2(M+H+)
遵照实施例134的通用方法，制备实施例135的化合物。
实施例135
(3R)-4-[1-(2，2-二氟-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚
从2，2-二氟-4-苯基-丁-1-醇和(3R)-4-(吡咯烷-3-基-硫基)-苯酚三氟乙酸盐制备标题化合物，MS：m/e＝364.2(M+H+)
实施例136
(RS)-2-氟-4-苯基-丁酸
将(RS)-2-氟-4-苯基-丁酸甲酯(0.39g，2mmol)加入到KOH(0.56g，10mmol)的乙醇(5ml)溶液中。在室温下搅拌1小时后，浓缩反应混合物，用H2O(5ml)稀释，用2N HCl酸化至pH1，用CH2Cl2萃取(3次)。合并有机相，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到(RS)-2-氟-4-苯基-丁酸(0.343g，92％)，为无色的油，MS：m/e＝182.1(M+)
(RS)-2-氟-4-苯基-丁酸甲酯的制备如实施例122所述。
实施例137
2，2-二氟-4-苯基-丁-1-醇
将2，2-二氟-4-苯基-丁酸乙酯(0.23g，1mmol)溶于乙醇(4ml)，用NaBH4(39.4mg，1mmol)处理。在室温下搅拌30分钟后，将反应混合物冷却至0℃，用1N HCl(2ml)酸化至pH1，用H2O(10ml)稀释。含水相用乙醚萃取(3次)。合并有机相，经Na2SO4干燥，过滤，在真空中除去溶剂。残余物经过硅胶色谱纯化(己烷-乙酸乙酯，99∶1)，得到2，2-二氟-4-苯基-丁-1-醇(0.11g，58％)，为浅黄色油，MS：m/e＝186.1(M+)
实施例138
2，2-二氟-4-苯基-丁酸乙酯
将2-氧代-4-苯基丁酸乙酯(1g，4.7mmol)用三氟化(二乙氨基)硫(1.3ml，9.4mmol)处理。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物倒在H2O-冰上。含水相用CH2Cl2萃取(2次)。合并有机相，用H2O洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，在真空中除去溶剂。蒸馏残余物，得到2，2-二氟-4-苯基-丁酸乙酯(1.0g，94％)，为黄色的油，MS：m/e＝228.1(M+)，b.p.：90℃，0.2mbar
2-氧代-4-苯基丁酸乙酯是商业上可得到的化合物。
实施例A
片剂(湿法造粒)项目  成分                                mg/片1     式I化合物             5          25         100        5002     无水乳糖DTG           125        105        30         1503     Sta-Rx 1500           6          6          6          304     微晶纤维素            30         30         30         1505     硬脂酸镁              1          1          1          1
  总计                  167        167        167        831
制造程序
1、混合第1、2、3和4项，用纯净水造粒。
2、在50℃下干燥颗粒。
3、使颗粒通过适合的磨制设备。
4、加入第5项，混合三分钟；在适合的压片机上压制。
实施例B
胶囊剂项目  成分                                  mg/片1     式I化合物       5              25           100           5002     含水乳糖        159            123          148           ---3     玉米淀粉        25             35           40            704     滑石            10             15           10            255     硬脂酸镁        1              2            2             5
  总计            200            200          300           600
制造程序
1、在适合的混合机内混合第1、2和3项共30分钟。
2、加入第4和5项，混合3分钟。
3、填充在适合的胶囊中。
4、加入第5项，混合三分钟；在适合的压片机上压制。

Claims (14)

1、下式化合物其中Ar1 是吡啶基或苯基，其上带有羟基、低级烷基、卤素、氨基、硝基、
 苄氧基或低级烷氧基-低级烷氧基取代基，或者是基团
 其中Z1是五元杂环，它含有一个或两个选自N或O的杂原子；
 R1是氢、羟基或氧代基；Ar2 是吡啶基或苯基，其上可带有羟基、低级烷基、卤素、氨基、硝基、
 苄氧基或低级烷氧基-低级烷氧基取代基，或者是基团
 其中Z2是五或六元环，它可含有一个或两个选自N或O的杂原子；
 而Q    是-S-、-S(O)-或-S(O)2-；X    是一条键、-CH(OH)-或-(CH2)n-；A    是一条键或-(CHR)m-；
 R是氢、卤素或羟基，如果m是2或3，那么R彼此独立；Y    是-(CR2)m-、-O-、-C＝C-、-C≡C-、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基或C4-C6-
 环烷基，且这些环可带有羟基取代基；B    是一条键、-O-或-(CHR)m-；n    是1或2；m    是1、2或3；及其药学上可接受的酸加成盐，其中A和B同时是一条键且Y是-CHR-的化合物除外。
2、根据权利要求1的化合物，其中Ar1是带有羟基取代基的苯基，Q是-S-，Ar2是苯基，X是-CH2。
3、根据权利要求2的化合物，该化合物是(S)-4-[1-(4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚，(RS)-4-[1-(4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚，(R)-4-[1-(4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚，(2R，3S)或(2S，3S)-4-[1-(2-羟基-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚，(2S，3S)或(2R，3S)-4-[1-(2-羟基-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚，(RS)-4-[1-(3-苯基-丙基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚，(3RS，3RS)与(3RS，3SR)-4-[1-(3-羟基-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚，(2S，3R)或(2R，3R)-4-[1-(2-羟基-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚，(2RS，3S)-4-[1-(2-氟-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚，或(2RS，3R)-4-[1-(2-氟-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚。
4、根据权利要求1的化合物，其中Ar1是带有羟基取代基的苯基，Q是-S(O)-，Ar2是苯基，X是-CH2-。
5、根据权利要求4的化合物，该化合物是(3RS，S-氧化物RS)与(3RS，S-氧化物SR)-4-[1-(4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-亚磺酰基]-苯酚，(2R，3R，S-氧化物R)-4-[1-(2-氟-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-亚磺酰基]-苯酚，(2S，3S，S-氧化物R)-4-[1-(2-氟-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-亚磺酰基]-苯酚，(2R，3S，S-氧化物R)-4-[1-(2-氟-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-亚磺酰基]-苯酚，或(3S，S-氧化物S)或(3S，S-氧化物R)-4-[1-(2，2-二氟-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-亚磺酰基]-苯酚。
6、根据权利要求1的化合物，其中Ar1是带有羟基取代基的苯基，Q是-S(O)2-，Ar2是可带有甲基的二氢茚基或苯基，X是-CH2-或-CH(OH)-。
7、根据权利要求6的化合物，该化合物是(S)-4-[1-(4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-磺酰基]-苯酚，(RS)-4-[1-(4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-磺酰基]-苯酚，(2R，3S)与(2S，3S)-4-[ 1-(2-氟-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-磺酰基]-苯酚，(3RS，顺式)与(3RS，反式)-4-[1-(3-苄基-环丁基)-吡咯烷-3-磺酰基]-苯酚，(3RS，顺式)-4-[1-(4-苯基-环己基)-吡咯烷-3-磺酰基]-苯酚，(3RS，4RS)-4-(4-羟基-苯磺酰基)-1-(4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-醇，(RS)-4-[1-(4-间-甲苯基-丁基)-吡咯烷-3-磺酰基]-苯酚，(RS)-4-[1-(3-苯基-丙基)-吡咯烷-3-磺酰基]-苯酚，(R)-4-[1-(4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-磺酰基]-苯酚，(RS)-4-[1-(1-苯基-哌啶-4-基)-吡咯烷-3-磺酰基]-苯酚，或(2R，3S)或(2S，3S)-4-[1-(2-羟基-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-磺酰基]-苯酚。
8、用于治疗疾病的药物，含有一种或多种权利要求1至7任意一项的化合物或其药学上可接受的盐和惰性载体。
9、根据权利要求8的药物，用于治疗基于NMDA受体亚型特异性阻滞剂的治疗适应症的疾病，包括急性的神经变性，例如由中风和脑创伤所致，和慢性的神经变性，例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、杭廷顿氏病、ALS(肌萎缩性侧索硬化)和与细菌或病毒感染有关的神经变性。
10、用于制备如权利要求1所定义的式I化合物的方法，该方法包含a)使下式仲胺
Figure A0180830900041
与下式醛或酮反应，
Figure A0180830900042
得到下式化合物，其中Ar1、Ar2、Q、X、Y、R和B具有上文给出的含义，或者b)氧化下式化合物
Figure A0180830900052
得到下式化合物，
Figure A0180830900053
和/或得到下式化合物，其中Ar1、Ar2、X、A、Y和B具有上文给出的含义，或者c)使下式仲胺与下式化合物反应，得到下式化合物，
Figure A0180830900062
其中L是离去基团，例如Cl、Br或对-甲苯磺酸酯，Ar1、Ar2、Q、X、A、Y和B具有上文给出的含义，或者d)使下式仲胺与下式化合物反应，
Figure A0180830900064
得到下式化合物，其中Ar1、Ar2、Q、X、Y和B具有上文给出的含义，或者e)使下式仲胺
Figure A0180830900066
与下式醛
Figure A0180830900071
和下式炔反应，
Figure A0180830900072
得到下式化合物，其中Ar1、Ar2、Q、X、R和B具有上文给出的含义，或者f)使下式化合物与下式化合物反应，
                  Ar2hal得到下式化合物，
Figure A0180830900075
或
Figure A0180830900076
其中Ar1、Ar2、Q、X和A具有上文给出的含义，或者g)裂去下式化合物的O-保护基团，或得到下式化合物，或其中Ar1、Ar2、Q、X、A、Y和B具有上文给出的含义，P是O-保护基团，例如苄基或甲氧基甲基，或者h)还原下式化合物，得到下式化合物，其中Ar1、Ar2、Q、X和B具有上文给出的含义，或者i)使下式化合物或 与下式化合物反应，得到下式化合物，
Figure A0180830900092
其中Ar1、Ar2、Q、X、A和B具有上文给出的含义，并且如果需要的话，在上文给出的定义内修饰一个或多个取代基，或者如果需要的话，转化所得式I化合物为药学上可接受的盐。
11、根据权利要求1-7任意一项的化合物，是如权利要求10所要求保护的方法或等价方法制备的。
12、根据权利要求1-7任意一项的化合物在疾病治疗中的用途。
13、根据权利要求1-7的化合物在药物制造中的用途，该药物用于治疗基于NMDA受体亚型特异性阻滞剂的治疗适应症的疾病，包括急性的神经变性，例如由中风和脑创伤所致，和慢性的神经变性，例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、杭廷顿氏病、ALS(肌萎缩性侧索硬化)和与细菌或病毒感染有关的神经变性，和慢性或急性疼痛。
14、如上所述的发明。
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