JP2003531190A - ピロリジン及びピペリジン誘導体並びに神経変性障害の治療のためのこれらの使用 - Google Patents
ピロリジン及びピペリジン誘導体並びに神経変性障害の治療のためのこれらの使用Info
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Abstract
Description
オキシ又は低級アルコキシ−低級アルコキシにより置換されている、ピリジル又
はフェニルであるか、あるいは下記式:
員複素環であり、R1は、水素、ヒドロキシ又はオキソ基である)で示される基
であり; Ar2は、場合によりヒドロキシ、低級アルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ
、ベンジルオキシ又は低級アルコキシ−低級アルコキシにより置換されている、
ピリジル又はフェニルであるか、あるいは下記式:
子を含む、5員又は6員環である)で示される基であり; Qは、−S−、−S(O)−又は−S(O)2−であり; Xは、結合、−CH(OH)−又は−(CH2)n−であり; Aは、結合又は−(CHR)m−(Rは、水素、ハロゲン又はヒドロキシであ
り、mが、2又は3であれば、それぞれ他と独立にである)であり; Yは、−(CR2)m−、−O−、−C=C−、−C≡C−、ピペリジン−1−
イル、ピロリジン−1−イル又はC4−C6−シクロアルキル(これらの環は、場
合によりヒドロキシにより置換されている)であり; Bは、結合、−O−又は−(CHR)m−であり; nは、1又は2であり;そして mは、1、2又は3である〕で示される化合物、及び薬学的に許容しうるその
酸付加塩に関する。
Yが、−CHR−である化合物である。これらの化合物は、EP 160,436に抗不整
脈薬として有用であると記載されている。
。
は、NMDA(N−メチル−D−アスパラギン酸)受容体サブタイプ選択的ブロ
ッカーであり、そしてこれらは、ニューロンの活動性と可塑性を調節する上で重
要な機能を持っているため、CNSの発生、更には学習及び記憶形成の根底をな
す媒介過程において重要な役割を演じる。
ニューロン細胞死のきっかけとなる重要な事象である。NMDA受容体は、異な
る遺伝子に由来する、2つのサブユニットファミリー、即ち、NR−1(8つの
異なるスプライス変種)及びNR−2(A〜D)からのメンバーから構成されて
いる。2つのサブユニットファミリーからのメンバーは、異なる脳領域において
独特な分布を示す。NR−1メンバーの異なるNR−2サブユニットとの異側性
の組合せによって、異なる薬学的性質を示すNMDA受容体が生じる。NMDA
受容体サブタイプ特異的ブロッカーのための可能性ある治療適応症は、例えば、
脳卒中及び脳外傷により引き起こされる、急性型の神経変性、並びにアルツハイ
マー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ALS(筋萎縮性側索硬化症)及び
細菌又はウイルス感染に伴う神経変性のような、慢性型の神経変性、更には慢性
及び急性疼痛を含む。
(I)の化合物及びその塩の製造法、式(I)の化合物又は薬学的に許容しうる
その酸付加塩を含む医薬、このような医薬の製造、並びに病気、特に前述された
種類の病気及び障害の制御又は予防における、及びそれぞれ対応する医薬の製造
のための、式(I)の化合物及びその薬学的に許容しうる塩の使用である。
するか、組合せて出現するかに関係なく適用される。
の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチルなどを意味する。好ましいのは、1〜4個の炭素原
子の基である。
る。
、例えば、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フリル、ピロリル、ピロリジニル
、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリル
、ピラゾリジニル又はピラゾリニルを意味する。
員又は6員環」は、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキサゾリル、
イソオキサゾリル、フリル、ピロリル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリ
ル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、ピラゾ
リニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ピ
ペラジニル又はモルホリニルである。
クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスル
ホン酸、p−トルエンスルホン酸などのような、無機及び有機酸との塩を包含す
る。
より置換されているフェニルであり、Qが、−S−であり、Ar2が、フェニル
であり、そしてXが、−CH2−であるものである。これらは、下記化合物であ
る: (S)−4−〔1−(4−フェニルブチル)ピロリジン−3−イルスルファニ
ル〕フェノール、 (RS)−4−〔1−(4−フェニルブチル)ピロリジン−
3−イルスルファニル〕フェノール、 (R)−4−〔1−(4−フェニルブチ
ル)ピロリジン−3−イルスルファニル〕−フェノール、 (2R,3S)又は
(2S,3S)−4−〔1−(2−ヒドロキシ−4−フェニルブチル)ピロリジ
ン−3−イルスルファニル〕フェノール、 (2S,3S)又は(2R,3S)−4−〔1−(2−ヒドロキシ−4−フェ
ニルブチル)−ピロリジン−3−イルスルファニル〕フェノール、 (RS)−4−〔1−(3−フェニルプロピル)ピロリジン−3−イルスルフ
ァニル〕フェノール、 (3RS,3RS)及び(3RS,3SR)−4−〔1−(3−ヒドロキシ−
4−フェニルブチル)ピロリジン−3−イルスルファニル〕フェノール、 (2S,3R)又は(2R,3R)−4−〔1−(2−ヒドロキシ−4−フェ
ニルブチル)−ピロリジン−3−イルスルファニル〕フェノール、 (2RS,3S)−4−〔1−(2−フルオロ−4−フェニルブチル)ピロリ
ジン−3−イルスルファニル〕フェノール又は (2RS,3R)−4−〔1−(2−フルオロ−4−フェニルブチル)ピロリ
ジン−3−イルスルファニル〕フェノール。
)−であり、Ar2が、フェニルであり、そしてXが、−CH2−である、本発明
の化合物、例えば、下記化合物は更にまた好ましい: (3RS,S−オキシドRS)及び(3RS,S−オキシドSR)−4−〔1
−(4−フェニルブチル)ピロリジン−3−スルフィニル〕フェノール、 (2
R,3R,S−オキシドR)−4−〔1−(2−フルオロ−4−フェニルブチル
)ピロリジン−3−スルフィニル〕フェノール、 (2S,3S,S−オキシドR)−4−〔1−(2−フルオロ−4−フェニル
ブチル)ピロリジン−3−スルフィニル〕フェノール、 (2R,3S,S−オキシドR)−4−〔1−(2−フルオロ−4−フェニル
ブチル)ピロリジン−3−スルフィニル〕フェノール又は (3S,S−オキシドS)又は(3S,S−オキシドR)−4−〔1−(2,
2−ジフルオロ−4−フェニルブチル)ピロリジン−3−スルフィニル〕フェノ
ール。
ルであり、Qが、−S(O)2−であり、Ar2が、場合によりメチルにより置換
されている、インダニル又はフェニルであり、そしてXが、−CH2−又は−C
H(OH)−である化合物、例えば、下記化合物である: (S)−4−〔1−(4−フェニルブチル)ピロリジン−3−スルホニル〕フ
ェノール、 (RS)−4−〔1−(4−フェニルブチル)ピロリジン−3−スルホニル〕
フェノール、 (2R,3S)及び(2S,3S)−4−〔1−(2−フルオロ−4−フェニ
ルブチル)ピロリジン−3−スルホニル〕フェノール、 (3RS,シス)及び(3RS,トランス)−4−〔1−(3−ベンジルシク
ロブチル)ピロリジン−3−スルホニル〕フェノール、 (3RS,シス)−4−〔1−(4−フェニルシクロヘキシル)ピロリジン−
3−スルホニル〕フェノール、 (3RS,4RS)−4−(4−ヒドロキシベンゼンスルホニル)−1−(4
−フェニルブチル)ピロリジン−3−オール、 (RS)−4−〔1−(4−m−トリルブチル)ピロリジン−3−スルホニル
〕フェノール、 (RS)−4−〔1−(3−フェニルプロピル)ピロリジン−3−スルホニル
〕フェノール、 (R)−4−〔1−(4−フェニルブチル)ピロリジン−3−スルホニル〕フ
ェノール、 (RS)−4−〔1−(1−フェニルピペリジン−4−イル)ピロリジン−3
−スルホニル〕フェノール又は (2R,3S)又は(2S,3S)−4−〔1−(2−ヒドロキシ−4−フェ
ニルブチル)−ピロリジン−3−スルホニル〕フェノール。
上記と同義である)、あるいは b)式(I-2):
と同義である)、あるいは c)式(II):
ナートのような、離脱基であり、そしてAr1、Ar2、Q、X、A、Y及びBは
、上記と同義である)、あるいは d)式(II):
と同義である)、あるいは e)式(II):
と同義である)、あるいは f)式(VIII):
義である)、あるいは g)式(X)又は(XI):
上記と同義であり、そしてPは、O保護基、例えば、ベンジル又はメトキシメチ
ル基である)、あるいは h)式(XII):
義である)、あるいは i)式(XIV-2)又は(XIV-1):
と同義である)、そして 所望であれば、1つ以上の置換基を上記定義内で修飾すること、又は 所望であれば、得られた式(I)の化合物を薬剤学的に許容しうる塩に変換す
ることによって本発明により製造することができる。
式(III)のアルデヒド又はケトンと、NaHB(OAc)3のような還元剤の存
在下で従来法で反応させることにより調製することができる。
登録商標)を使用して、式(I-3)(Qは、−SO−である)の化合物の酸化に
より調製することができるが、これ自体は、式(I-2)(Qは、−S−である)
の化合物の酸化により調製することができる。
r又はp−トルエンスルホナートのような離脱基であり、そして残りの置換基は
、上述されている)の求電子化合物と反応させることにより調製することができ
る。
(II)のアミンを式(V)のエポキシドと従来法で反応させることにより調製す
ることができる。
る)の化合物は、マンニッヒ条件下で、式(II)の化合物のアミンを式(VI)の
アルデヒド及び式(VII)のアルキンと反応させることにより調製することがで
きる。
)の化合物は、スズキ(Suzuki)条件下で、式(VIII)のアルケンをAr2ha
l(ここで、halは、Br又はIのようなハロゲンである)と反応させること
により調製することができる。
CH2−である)の化合物は、ヘック(Heck)条件下で2段階で調製することが
できる。式(VIII)のアルケン化合物は、Ar2hal(ここで、halは、B
r又はIのようなハロゲンである)と反応させて、式(I-8)のアルケン誘導体
を得ることができ、これは次に水素化して、式(I-7)の化合物を得ることがで
きる。
は、O保護基である(これは、例えば、ベンジル又はメトキシメチルであってよ
い))。
のO保護基を開裂することにより調製することができる。H2−Pd/Cは、ベ
ンジルエーテルを開裂するために使用され、そして酸性条件は、メトキシメチル
エーテルを開裂するために使用されている。
OH)−である)の化合物は、式(XII)のケトンを還元することにより調製す
ることができるが、これ自体は、式(II)のアミンを式(XIII)のマイケルアク
セプターと反応させることにより調製することができる。
物を式(XV)のボロン酸と反応させることにより調製することができる。
護アミン化合物を酸、例えば、トリフルオロ酢酸で処理することにより調製する
ことができる。
るいは式(XVIII)のboc保護アミン化合物又は式(XIX)のトシル保護アミン
化合物のいずれかの酸加水分解により調製することができる。
合物は、酸化剤としてオキソン又はm−CPBAを使用して、それぞれ(XVII)
、(XVIII)及び(XIX)(ここで、Qは、−SO−である)の化合物の酸化によ
り調製することができ、そしてこれら自体は、それぞれ(XVII)、(XVIII)及
び(XIX)(ここで、Qは、−S−である)の化合物の酸化により調製すること
ができる。
は、式(XXIII)のチオールのそれぞれ式(XX)、(XXI)及び(XXII)(ここで
、L′は、p−トルエンスルホナート又はメシラートのような離脱基である)の
求電子物質との反応により調製することができる。
V)のチオールをAr1−halと、触媒量のPd2(dba)3及びDPPFの存
在下で反応させることにより調製することができる。Pd2(dba)3は、トリ
ス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウムであり、そしてdppfは、1,1
′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンである。
られる。この硫化物は、ボランジメチルスルフィド錯体でのアミドの還元により
調製される。このアミドは、ラセミ体モノフルオロ酸をR又はS立体配置のピロ
リジンと、カルボニルジイミダゾールのような活性化剤の存在下でカップリング
することにより入手できる。このラセミ酸は、対応するラセミ体メチルエステル
の鹸化により調製される。このメチルエステル、更にはR又はS立体配置のピロ
リジンは、作業実施例に更に詳細に記述されている。
る。この硫化物は、アキラルなジフルオロアルコールから、スワーン(Swern)
酸化及びR又はS立体配置のピロリジン及び還元剤としてトリアセトキシ水素化
ホウ素ナトリウムの存在下での還元的アミノ化により調製される。このアルコー
ルは、市販の2−オキソ−4−フェニル酪酸エチルから、DAST((ジエチル
アミノ)硫黄トリフルオリド)での処理及び水素化ホウ素ナトリウムでの還元に
より得られる。
(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXVI)及び(XXIX)の出発物質は、市販製品
であるか、又はそれ自体既知の方法により調製することができる。
製造することができる。式(I)の化合物の酸付加塩は、薬剤としての使用に特
に適している。
又は従来法で調製できる化合物から出発する、式(I)の化合物の製造方法を記
述する。スキーム11〜14には、中間体の製造方法を記述する。
る薬力学的性質を有する。これらは、NMDA受容体サブタイプ選択的ブロッカ
ーであり、そしてこれらは、ニューロンの活動性と可塑性を調節する上で重要な
機能を持っているため、CNSの発生、更には学習及び記憶形成の根底をなす媒
介過程において重要な役割を演じる。
−1−ピペリジンプロパノールである) 150〜200gの体重のオスのヒュエリンスドルフ(fuellinsdorf)アルビ
ノラットを使用した。膜は、25容量の冷トリス−HCl 50mM、EDTA
10mM、pH7.1の緩衝液中で、全脳から小脳と延髄を除いたもののポリトロ
ン(Polytron)(10,000rpm、30秒)による均質化によって調製した。
このホモジネートは、4℃で48,000gで10分間遠心分離した。ペレット
は、ポリトロンを使用して同じ容量の緩衝液に再懸濁して、このホモジネートを
37℃で10分間インキュベートした。遠心分離後、ペレットは同じ緩衝液中で
ホモジナイズして、−80℃で少なくとも16時間であるが、10日間以内で凍
結した。結合アッセイのために、このホモジネートを37℃で解凍し、遠心分離
して、ペレットを上記のようにトリス−HCl 5mM、pH7.4の冷緩衝液中
で3回洗浄した。最後のペレットは、同じ緩衝液に再懸濁して、タンパク質20
0mg/mlの最終濃度で使用した。
4の緩衝液を使用して実行した。置換実験には、5nMの3H−Ro 25−69
81を使用して、非特異結合は、10mMのテトラヒドロイソキノリンを使用して
測定したが、それは通常全体の10%を占める。インキュベーション時間は、4
℃で2時間であり、アッセイは、ワットマンGF/Bガラス繊維フィルター(ユ
ニフィルター−96(Unifilter-96)、パッカード(Packard)、チューリッヒ
、スイス)での濾過により停止させた。フィルターは、冷緩衝液で5回洗浄した
。フィルター上の放射活性は、マイクロシント40(microscint 40)(キャン
ベラ・パッカード社(Canberra Packard S.A.)、チューリッヒ、スイス)40m
Lの添加後に、パッカード・トップカウント・マイクロプレートシンチレーショ
ンカウンターで計測した。
した。プールした標準化値は、上下とも相対信頼限界95%でIC50を与える非
線形回帰計算プログラムを使用して分析した(RS1、BBN、USA)。
〜0.100の範囲にある。
剤物質、例えば、水、ゼラチン、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、
タルク、植物油、ゴム、ポリアルキレン−グリコールなどのような、有機又は無
機の不活性担体物質と共に配合して、例えば、経口又は非経口適用のための、標
準的薬剤投与剤形とすることができる。本製剤は、固体剤形で、例えば、錠剤、
坐剤、カプセル剤として、あるいは液体剤形で、例えば、液剤、懸濁剤又は乳剤
として使用することができる。薬剤学的添加物質を加えることができるが、これ
らは、保存料、安定化剤、湿潤剤又は乳化剤、浸透圧を変化させるか、又は緩衝
剤として作用するための塩を含む。本医薬製剤はまた、他の治療上活性な物質を
含んでもよい。
ける個別の要件に適合させることができる。経口投与の場合に、用量は、一般式
(I)の化合物約0.1mg/投与〜約1000mg/日の範囲にあるが、必要とされ
るときには、上限は超えてもよい。
何ら限定するものではない。全ての温度は、摂氏度で示す。
ェノール塩酸塩 (RS)−4−(ピロリジン−3−スルホニル)フェノールトリフルオロ酢酸
塩(0.22g、0.65mmol)、4−フェニルブチルアルデヒド(0.096
g、0.65mmol)、トリエチルアミン(0.090ml、0.65mmol)及びト
リアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.2g、0.97mmol)を1,2−ジ
クロロエタン(4ml)に懸濁した。室温で3時間撹拌した後、反応混合物を飽和
NaHCO3(10ml)でクエンチした。水相をCH2Cl2(3回)で抽出した
。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣
をシリカゲル上でクロマトグラフィー(CH2Cl2−MeOH、19:1)に付
して、白色の固体を得て、それをMeOHに懸濁した。HCl−Et2Oを加え
て、(RS)−4−〔1−(4−フェニルブチル)ピロリジン−3−スルホニル
〕フェノール塩酸塩(0.180g、70%)を白色の固体、融点121〜12
4℃及び MS: m/e = 360.3 (M+H+)として得た。
Moosavi; R. S. Beddoes; C. I. F. Watt; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 8,
1997, 1585-1596の記載と同様にして調製した。
〕フェノール (S)−4−(ピロリジン−3−イルスルファニル)フェノール臭化水素酸塩
及び4−フェニルブチルアルデヒドから、標記化合物、MS: m/e = 328.3 (M+H+) 及び [α]20 D = -6.26°(c = 0.61、クロロホルム)を調製した。
〕フェノール (R)−4−(ピロリジン−3−イルスルファニル)フェノールトリフルオロ
酢酸塩及び4−フェニルブチルアルデヒドから、標記化合物、MS: m/e = 328.3
(M+H+) 及び [α]20 D = +10.15°(c = 0.56、クロロホルム)を調製した。
ブチル)ピロジリン−3−スルホニル〕フェノール (RS)−4−(ピロリジン−3−スルホニル)フェノールトリフルオロ酢酸
塩及び3−ベンジルシクロブタノンから、標記化合物、MS: m/e = 372.3 (M+H+) を調製した。
ニル〕フェノール塩酸塩 (RS)−4−(ピロリジン−3−イルスルファニル)フェノール臭化水素酸
塩び3−フェニルプロピオンアルデヒドから、標記化合物、MS: m/e = 314.3 (M
+H+) を調製した。
−スルホニル〕フェノール (RS)−4−(ピロリジン−3−スルホニル)フェノールトリフルオロ酢酸
及び4−フェニルシクロヘキサノンから、標記化合物、MS: m/e = 386.3 (M+H+) を調製した。
−3−スルホニル〕フェノール (RS)−4−(ピロリジン−3−スルホニル)フェノールトリフルオロ酢酸
及び4−フェニルシクロヘキサノンから、標記化合物、MS: m/e = 386.3 (M+H+) を調製した。
ニル〕フェノール (RS)−4−(ピペリジン−3−イルスルファニル)フェノール臭化水素酸
塩び3−フェニルプロピオンアルデヒドから、標記化合物、MS: m/e = 328.3 (M
+H+) を調製した。
1H−インダゾール (RS)−5−(ピロリジン−3−スルホニル)−1H−インダゾールトリフ
ルオロ酢酸及び4−フェニルブチルアルデヒドから、標記化合物、MS: m/e = 38
4.2 (M+H+) を調製した。
ル〕フェノール (RS)−4−(ピロリジン−3−スルホニル)フェノールトリフルオロ酢酸
塩及びベンジルオキシアセトアルデヒドから、標記化合物、MS: m/e = 362.2 (M
+H+) を調製した。
酸塩 4−(アゼチジン−3−スルホニル)フェノール及び4−フェニルブチルアル
デヒドから、標記化合物、MS: m/e = 346.3 (M+H+) を調製した。
ニル〕フェノール (RS)−3−(ピロリジン−3−イルスルファニル)フェノール塩酸塩及び
3−フェニルプロピオンアルデヒドから、標記化合物、MS: m/e = 314.3 (M+H+) を調製した。
3H−ベンゾオキサゾール−2−オン (RS)−6−(ピロリジン−3−スルホニル)−3H−ベンゾオキサゾール
−2−オントリフルオロ酢酸及び4−フェニルブチルアルデヒドから、標記化合
物、MS: m/e = 401.4 (M+H+) を調製した。
1,3−ジヒドロインドール−2−オン (RS)−5−(ピロリジン−3−スルホニル)−1,3−ジヒドロインドー
ル−2−オントリフルオロ酢酸及び4−フェニルブチルアルデヒドから、標記化
合物、MS: m/e = 399.4 (M+H+) を調製した。
ル〕フェノール (RS)−4−(ピペリジン−3−イルスルファニル)フェノール臭化水素酸
塩び4−フェニルブチルアルデヒドから、標記化合物、MS: m/e = 342.3 (M+H+)
を調製した。
フェニルブチル)ピロリジン−3−オール (3RS,4RS)−4−(4−ヒドロキシベンゼンスルホニル)ピロリジン
−3−オール及び4−フェニルブチルアルデヒドから、標記化合物、MS: m/e =
376.3 (M+H+) を調製した。
ル〕フェノール塩酸塩 (RS)−4−(ピロリジン−3−イルスルファニル)フェノール臭化水素酸
塩び4−フェニルブチルアルデヒドから、標記化合物、MS: m/e = 328.2 (M+H+)
を調製した。
(4−フェニルブチル)ピロリジン−3−スルフィニル〕フェノール塩酸塩 (RS)−4−〔1−(4−フェニルブチル)ピロリジン−3−イルスルファ
ニル〕フェノール(0.15g、0.46mmol)をMeOH(4ml)に溶解し、
0℃に冷却し、オキソン(0.28g、0.46mmol)で処理した。0℃で1時
間撹拌した後、反応混合物を飽和NaHCO3(15ml)でクエンチした。水相
をCH2Cl2(3回)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、
濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー(酢酸エ
チル、次に酢酸エチル−MeOH、95:5、次に9:1)に付して、油状物を
得て、それをMeOHに懸濁した。HCl−Et2Oを加えて、(3RS,S−
オキシドRS)及び(3RS,S−オキシドSR)−4−〔1−(4−フェニル
ブチル)ピロリジン−3−スルフィニル〕フェノール塩酸塩(0.04g、23
%)を泡状物、MS: m/e = 344.2 (M+H+) として得た。
ノール (S)−4−〔1−(4−フェニルブチル)ピロリジン−3−イルスルファニ
ル〕フェノールから、標記化合物、MS: m/e = 360.3 (M+H+) 及び [α]20 D = +2
.62°(c = 0.534、クロロホルム)を調製した。
ニル塩酸塩 (R)−4−〔1−(4−フェニルブチル)ピロリジン−3−イルスルファニ
ル〕フェノールから、標記化合物、MS: m/e = 360.3 (M+H+)を調製した。
フェノール塩酸塩 (RS)−4−〔1−(3−フェニルプロピル)ピロリジン−3−イルスルフ
ァニル〕フェノールから、標記化合物、MS: m/e = 346.4 (M+H+) を調製した。
ルブチル)ピロリジン−3−スルホニル〕フェノール (2R,3S)又は(2S,3S)−4−〔1−(2−ヒドロキシ−4−フェ
ニルブチル)ピロリジン−3−イルスルファニル〕フェノールから、標記化合物
、MS: m/e = 376.4 (M+H+) を調製した。
ルブチル)ピロリジン−3−スルホニル〕フェノール (2S,3S)又は(2R,3S)−4−〔1−(2−ヒドロキシ−4−フェ
ニルブチル)ピロリジン−3−イルスルファニル〕フェノールから、標記化合物
、MS: m/e = 376.4 (M+H+) を調製した。
ルブチル)ピロリジン−3−スルホニル〕フェノール (2R,3R)又は(2S,3R)−4−〔1−(2−ヒドロキシ−4−フェ
ニルブチル)ピロリジン−3−イルスルファニル〕フェノールから、標記化合物
、MS: m/e = 376.3 (M+H+) を調製した。
ルブチル)ピロリジン−3−スルホニル〕フェノール (2S,3R)又は(2R,3R)−4−〔1−(2−ヒドロキシ−4−フェ
ニルブチル)ピロリジン−3−イルスルファニル〕フェノールから、標記化合物
、MS: m/e = 376.4 (M+H+) を調製した。
(3−フェニルプロピル)ピペリジン−3−スルフィニル〕フェノール塩酸塩 (RS)−4−〔1−(3−フェニルプロピル)ピペリジン−3−イルスルフ
ァニル〕フェノールから、標記化合物、MS: m/e = 344.4 (M+H+)を調製した。
フェノール塩酸塩 (RS)−4−〔1−(3−フェニルプロピル)ピペリジン−3−イルスルフ
ァニル〕フェノールから、標記化合物、MS: m/e = 360.3 (M+H+) を調製した。
ェノール塩酸塩 (RS)−4−〔1−(4−フェニルブチル)ピペリジン−3−イルスルファ
ニル〕フェノールから、標記化合物、MS: m/e = 374.4 (M+H+) を調製した。
(3−フェニルプロピル)ピロリジン−3−スルフィニル〕フェノール塩酸塩 (RS)−4−〔1−(3−フェニルプロピル)ピロリジン−3−イルスルフ
ァニル〕フェノールから、標記化合物、MS: m/e = 330.4 (M+H+) を調製した。
−フェニルブチル)ピロリジン−3−スルホニル〕フェノール (3RS,3RS)及び(3RS,3SR)−4−〔1−(3−ヒドロキシ−
4−フェニルブチル)ピロリジン−3−イルスルファニル〕フェノールから、標
記化合物、MS: m/e = 376.4 (M+H+) を調製した。
ル〕フェノール(RS)−4−(ピロリジン−3−スルホニル)フェノールトリ
フルオロ酢酸塩(0.2g、0.585mmol)、3−フェノキシプロピルブロミ
ド(0.137g、0.64mmol)及びNaHCO3(0.1g、1.23mmol
)をアセトニトリル(1.5ml)に懸濁した。55℃で24時間撹拌した後、反
応混合物を室温に冷却し、飽和NaHCO3でクエンチした。水相をCH2Cl2
(3回)で抽出した。合わせた有機相をH2Oで洗浄し、Na2SO4上で乾燥さ
せ、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー(CH2Cl2 −MeOH、19:1)に付して、(RS)−4−〔1−(3−フェノキシプロ
ピル)ピロリジン−3−スルホニル〕フェノール(0.16g、75%)を白色
の泡状物、MS: m/e = 362.2 (M+H+) として得た。
ホニル〕フェノール (RS)−4−(ピロリジン−3−スルホニル)フェノールトリフルオロ酢酸
塩及びトルエン−4−スルホン酸2−インダン−2−イルエチルエステルから、
標記化合物、MS: m/e = 372.3 (M+H+) を調製した。
合物であり、US 3,984,407の記載と同様にして調製した。
−1−イル〕エチル}インダン−2−オール塩酸塩 (RS)−4−(ピロリジン−3−スルホニル)フェノールトリフルオロ酢酸
塩及びトルエン−4−スルホン酸2−(2−ヒドロキシインダン−2−イル)エ
チルエステルから、標記化合物、MS: m/e = 388.2 (M+H+) を調製した。
フェノール (RS)−4−(ピロリジン−3−スルホニル)フェノールトリフルオロ酢酸
塩及び(5−ブロモペンチル)ベンゼンから、標記化合物、MS: m/e = 374.4 (M
+H+) を調製した。
homas; W. Marlow; J. Med. Chem.; 6; 1963; 107-111 の記載と同様にして調製
した。
ブチル)ピロリジン−3−スルホニル〕フェノール (S)−4−(ピロリジン−3−スルホニル)フェノールトリフルオロ酢酸塩
及び(RS)−トルエン−4−スルホン酸2−フルオロ−4−フェニルブチルエ
ステルから、標記化合物、MS: m/e = 378.3 (M+H+) を調製した。
シベンゼンスルホニル)ピロリジン−1−イル〕エチル}−1,2,3,4−テ
トラヒドロナフタレン−2−オール (RS)−4−(ピロリジン−3−スルホニル)フェノールトリフルオロ酢酸
塩及び(RS)−2−(2−ブロモエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナ
フタレン−2−オールから、標記化合物、MS: m/e = 402.4 (M+H+) を調製した
。
ホニル〕フェノール (RS)−4−(ピロリジン−3−スルホニル)フェノールトリフルオロ酢酸
塩及びトルエン−4−スルホン酸4−フェニル−ブト−3−イニルエステルから
、標記化合物、MS: m/e = 355.1 (M+) を調製した。
チル〕ピロリジン−3−スルホニル}フェノール塩酸塩 (RS)−4−(ピロリジン−3−スルホニル)フェノールトリフルオロ酢酸
塩及び2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドールか
ら、標記化合物、MS: m/e = 373.3 (M+H+) を調製した。
の化合物であり、次の参考文献:G. Shoeb; J. Pharm. Sci.; 51; 1962; 469-47
1 の記載と同様にして調製した。
ルブチル)ピロリジン−3−イルスルファニル〕フェノール 実施例40を参照すること。
ニルブチル)ピロリジン−3−イルスルファニル〕フェノール(S)−4−(ピ
ロリジン−3−イルスルファニル)フェノール臭化水素酸塩(1g、3.6mmol
)、(RS)−2−フェネチルオキシラン(0.8g、5.4mmol)及びトリエ
チルアミン(0.76ml、5.4mmol)をMeOH(20ml)に懸濁した。4時
間還流した後、反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でク
ロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル、1:1次に1:4)に付して、(2
R,3S)又は(2S,3S)−4−〔1−(2−ヒドロキシ−4−フェニルブ
チル)ピロリジン−3−イルスルファニル〕フェノール(0.1g、第1画分、
8%)を無色の油状物(実施例39)、MS: m/e = 344.4 (M+H+)として、(2S
,3S)又は(2R,3S)−4−〔1−(2−ヒドロキシ−4−フェニルブチ
ル)ピロリジン−3−イルスルファニル〕フェノール(0.13g、第2画分、
10%)を無色の油状物(実施例40)、MS: m/e = 344.3 (M+H+) として得た
。(RS)−2−フェネチルオキシランは既知の化合物であり、次の参考文献:
S. Levy; Bull. Soc. Chim. Fr.; 49; 1931; 1823-1826 の記載と同様にして調
製した。
した。
ルブチル)ピロリジン−3−イルスルファニル〕フェノール (R)−4−(ピロリジン−3−イルスルファニル)フェノールトリフルオロ
酢酸及び(RS)−2−フェネチルオキシランから、標記化合物、MS: m/e = 34
4.4 (M+H+) を調製した。
ルブチル)ピロリジン−3−イルスルファニル〕フェノール (R)−4−(ピロリジン−3−イルスルファニル)フェノールトリフルオロ
酢酸及び(RS)−2−フェネチルオキシランから、標記化合物、MS: m/e = 34
4.4 (M+H+) を調製した。
ン−2−イルエチル)ピロリジン−3−スルホニル〕フェノール (S)−4−(ピロリジン−3−スルホニル)フェノールトリフルオロ酢酸及
び(RS)−2−インダン−2−イルオキシランから、標記化合物、MS: m/e =
388.3 (M+H+) を調製した。
−フェニルブチル)ピペリジン−3−イルスルファニル〕フェノール (RS)−4−(ピペリジン−3−イルスルファニル)フェノール臭化水素酸
塩及び(RS)−2−フェネチルオキシランから、標記化合物、MS: m/e = 358.
2 (M+H+) を調製した。
ェニルシクロブチルメチル)ピロリジン−3−スルホニル〕フェノール (S)−4−(ピロリジン−3−スルホニル)フェノールトリフルオロ酢酸及
びシス又はトランス−5−フェニル−1−オキサスピロ〔2.3〕ヘキサンから
、標記化合物、MS: m/e = 388.3 (M+H+) を調製した。
ェニルシクロブチルメチル)ピロリジン−3−スルホニル〕フェノール (S)−4−(ピロリジン−3−スルホニル)フェノールトリフルオロ酢酸及
びトランス又はシス−5−フェニル−1−オキサスピロ〔2.3〕ヘキサンから
、標記化合物、MS: m/e = 388.2 (M+H+) を調製した。
ホニル〕フェノール (RS)−4−(ピロリジン−3−スルホニル)フェノールトリフルオロ酢酸
(0.2g、0.59mmol)及びNaHCO3(74mg、0.88mmol)をMe
OH(2ml)に懸濁した。10分後、反応混合物を濃縮した。残渣をCHCl3
に取った。得られた固体を濾過し、濾液を濃縮した。そのようにして得られた泡
状物をジオキサン(2ml)に溶解し、パラホルムアルデヒド(17.6mg、0.
586mmol)、3−フェニル−1−プロピン(68mg、0.586mmol)及びC
uCl(6.2mg、0.062mmol)で連続して処理した。反応混合物を100
℃で0.75時間撹拌し、次に室温に冷却し、濃縮した。残渣を飽和NaHCO3 で処理した。水相をCH2Cl2(3回)で抽出した。合わせた有機相をNa2S
O4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上でクロマト
グラフィー(CH2Cl2−MeOH、19:1)に付して、(RS)−4−〔1
−(4−フェニルブト−2−イニル)ピロリジン−3−スルホニル〕フェノール
(0.14g、69%)を橙色の泡状物、MS: m/e = 356.3 (M+H+) として得た
。
フェノール THF(0.5ml)中の(RS)−4−(1−ブト−3−エニルピロリジン−
3−スルホニル)フェノール(0.106g、0.378mmol)の0℃の溶液に
、9−BBN(1.66ml、0.74ml、THF中0.5M溶液)を滴加した。
反応混合物をゆっくりと室温まで温めた。4時間撹拌した後、反応混合物をDM
F(1.5ml)、3−ブロモトルエン(0.046ml、0.377mmol)、Pd
Cl2(dppf)2−ジクロロメタン錯体(9.3mg、0.01mmol)及びK2
CO3(95mg、0.69mmol)で連続して処理した。60℃で5時間撹拌した
後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル及びH2Oでクエンチした。水相を
酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をH2Oで洗浄し、Na2SO4上で乾燥
させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー(CH2C
l2−MeOH、98:2)に付して、(RS)−4−〔1−(4−m−トリル
ブチル)ピロリジン−3−スルホニル〕フェノール(66mg、47%)を明黄色
の泡状物、MS: m/e = 374.4 (M+H+) として得た。
ジン−3−スルホニル}フェノール (RS)−4−(1−ブト−3−エニルピロリジン−3−スルホニル)フェノ
ール及び1−ヨード−2−メトキシメトキシベンゼンから、標記化合物、MS: m/
e = 420.3 (M+H+)を調製した。
文献: J. R. Labrosse; C. Poncet; P. Lhoste; D. Sinou; Tetrahedron: Asym
metry; 10; 6;, 1999; 1069-1078 の記載と同様にして調製した。
ン−3−スルホニル}フェノール (RS)−4−(1−ブト−3−エニルピロリジン−3−スルホニル)フェノ
ール及びベンジル(3−ヨードフェニル)エーテルから、標記化合物、MS: m/e
= 464.3 (M-H+) を調製した。
献:W. Kipping; J. Chem. Soc.; 1957; 3246-3250の記載と同様にして調製した
。
3−スルホニル}フェノール MeOH(5ml)中の(RS)−4−{1−〔4−(3−ベンジルオキシフェ
ニル)ブチル〕ピロリジン−3−スルホニル}フェノール(88.4mg、0.2
mmol)及びPd/C(40mg、10%パラジウム担持炭)を大気圧下の水素で2
時間還流した。次に反応混合物を室温に冷却し、触媒を濾過し、濾液を濃縮した
。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー(CH2Cl2−MeOH、19:1
)に付して、(RS)−4−{1−〔4−(3−ヒドロキシフェニル)ブチル〕
ピロリジン−3−スルホニル}フェノール(53mg、69%)を明るいベージュ
色の固体、MS: m/e = 376.3 (M+H+) として得た。
3−スルホニル}フェノール (RS)−4−{1−〔4−(4−ベンジルオキシフェニル)ブチル〕ピロリ
ジン−3−スルホニル}フェノールから、標記化合物、MS: m/e = 376.4 (M+H+)
を調製した。
フェノール (RS)−4−〔1−(4−ピリジン−3−イルブト−3−エニル)ピロリジ
ン−3−スルホニル〕フェノールから、標記化合物、MS: m/e = 361.2 (M+H+)
を調製した。
フェニルブチル)ピロリジン−3−オール (3RS,4SR)−4−(4−ベンジルオキシベンゼンスルホニル)−1−
(4−フェニルブチル)ピロリジン−3−オールから、標記化合物、MS: m/e =
376.4 (M+H+) を調製した。
3−スルホニル}フェノール iPrOH(1ml)中の(RS)−4−{1−〔4−(2−メトキシメトキシ
フェニル)ブチル〕ピロリジン−3−スルホニル}フェノール(34mg、0.0
8mmol)をHCl/Et2O(1ml)で処理した。室温で45時間撹拌した後、
反応混合物を飽和NaHCO3でクエンチした。水相をCH2Cl2で抽出した。
合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を
シリカゲル上でクロマトグラフィー(CH2Cl2−MeOH、19:1)に付し
て、(RS)−4−{1−〔4−(2−ヒドロキシフェニル)ブチル〕ピロリジ
ン−3−スルホニル}フェノール(17mg、56%)をベージュ色の泡状物、MS
: m/e = 376.4 (M+H+) として得た。
−フェニルブチル)ピロリジン−3−イルスルファニル〕フェノール MeOH(3ml)中の(RS)−4−〔3−(4−ヒドロキシフェニルスルフ
ァニル)ピロリジン−1−イル〕−1−フェニルブタン−2−オン(200mg、
0.6mmol)をNaBH4(33.2mg、0.9mmol)で処理した。15分間室
温で撹拌した後、反応混合物を1NHClでpH3に酸性化し、次に飽和NaH
CO3でpH8に塩基性化した。水相をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機相
をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上で
クロマトグラフィー(酢酸エチル)に付して、(3RS,3RS)及び(3RS
,3SR)−4−〔1−(3−ヒドロキシ−4−フェニルブチル)ピロリジン−
3−イルスルファニル〕フェノール(187mg、93%)を白色の泡状物、MS:
m/e = 344.3 (M+H+) として得た。
スルホニル〕フェノール (RS)−4−(1−ピペリジン−4−イルピロリジン−3−スルホニル)フ
ェノールトリフルオロ酢酸(53.8mg、0.1mmol)、Et3N(50.5mg
、0.5mmol)、フェニルボロン酸(36.6mg、0.3mmol)及び酢酸銅(II
)(36mg、0.2mmol)をCH2Cl2(2ml)に懸濁した。室温で3.5時間
撹拌した後、反応混合物をシリカゲル上で直接クロマトグラフィー(CH2Cl2 −MeOH、98:2次に95:5)に付して、(RS)−4−〔1−(1−フ
ェニルピペリジン−4−イル)ピロリジン−3−スルホニル〕フェノール(10
mg、26%)を白色の泡状物、MS: m/e = 387.3 (M+H+) として得た。
チル)ピロリジン−3−スルフィニル〕フェノール (2RS,3R)−4−〔1−(2−フルオロ−4−フェニルブチル)ピロリ
ジン−3−イルスルファニル〕フェノール(0.56g、1.62mmol)をMe
OH(50ml)に溶解し、0℃に冷却し、オキソン(0.5g、0.81mmol)
で処理した。0℃で4時間撹拌した後、反応混合物を飽和NaHCO3(65ml
)でクエンチした。水相をCH2Cl2(6回)で抽出した。合わせた有機相をN
a2SO4上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上でMPLC(C
H2Cl2−MeOH、99:1次に98:2)、次に分取HPLC(EtOH−
ヘプタン、08:92、254nmで検出)によりクロマトグラフィーに付して、
(2R,3R,S−オキシドR)−4−〔1−(2−フルオロ−4−フェニルブ
チル)ピロリジン−3−スルフィニル〕フェノール(30mg、第1画分、5%)
、MS: m/e = 362.2 (M+H+) を得た。
チル)ピロリジン−3−スルフィニル〕フェノール 実施例58に従って標記化合物を調製して、(2S,3R,S−オキシドR)
−4−〔1−(2−フルオロ−4−フェニルブチル)ピロリジン−3−スルフィ
ニル〕フェノール(27mg、第2画分、4.7%)、MS: m/e = 362.2 (M+H+)
を得た。
ブチル)ピロリジン−3−スルフィニル〕フェノール塩酸塩 実施例58に従って標記化合物を調製して、(2RS,3R,S−オキシドS
)−4−〔1−(2−フルオロ−4−フェニルブチル)ピロリジン−3−スルフ
ィニル〕フェノール塩酸塩(100mg、第3画分、17%)、MS: m/e = 362.2
(M+H+) を得た。
た。
ブチル)ピロリジン−3−スルフィニル〕フェノール塩酸塩 (2RS,3S)−4−〔1−(2−フルオロ−4−フェニルブチル)ピロリ
ジン−3−イルスルファニル〕フェノールから、標記化合物、MS: m/e = 362.2
(M+H+) を調製した。
チル)ピロリジン−3−スルフィニル〕フェノール (2RS,3S)−4−〔1−(2−フルオロ−4−フェニルブチル)ピロリ
ジン−3−イルスルファニル〕フェノールから、標記化合物、MS: m/e = 362.2
(M+H+) を調製した。
チル)ピロリジン−3−スルフィニル〕フェノール (2RS,3S)−4−〔1−(2−フルオロ−4−フェニルブチル)ピロリ
ジン−3−イルスルファニル〕フェノールから、標記化合物、MS: m/e = 362.2
(M+H+) を調製した。
−ジフルオロ−4−フェニルブチル)ピロリジン−3−スルフィニル〕フェノー
ル (3S)−4−〔1−(2,2−ジフルオロ−4−フェニルブチル)ピロリジ
ン−3−イルスルファニル〕フェノール(0.25g、0.688mmol)をMe
OH(20ml)に溶解し、0℃に冷却し、オキソン(0.21g、0.34mmol
)で処理した。0℃で4時間撹拌した後、反応混合物を飽和NaHCO3(65m
l)でクエンチした。水相をCH2Cl2(3回)で抽出した。合わせた有機相を
Na2SO4上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上でMPLC(
ヘキサン−酢酸エチル、98:2〜50:50)によりクロマトグラフィーに付
して(3S,S−オキシドR)又は(3S,S−オキシドS)−4−〔1−(2
,2−ジフルオロ−4−フェニルブチル)ピロリジン−3−スルフィニル〕フェ
ノール(140mg、第1画分、54%)、MS: m/e = 380.4 (M+H+) を得た。
−ジフルオロ−4−フェニルブチル)ピロリジン−3−スルフィニル〕フェノー
ル 実施例64に従って標記化合物を調製して、(3S,S−オキシドS)又は(
3S,S−オキシドR)−4−〔1−(2,2−ジフルオロ−4−フェニルブチ
ル)ピロリジン−3−スルフィニル〕フェノール(72mg、第2画分、28%)
、MS: m/e = 380.4 (M+H+) を得た。
製した。
−ジフルオロ−4−フェニルブチル)ピロリジン−3−スルフィニル〕フェノー
ル (3R)−4−〔1−(2,2−ジフルオロ−4−フェニルブチル)ピロリジ
ン−3−イルスルファニル〕フェノールから、標記化合物、MS: m/e = 380.3 (M
+H+) を調製した。
−ジフルオロ−4−フェニルブチル)ピロリジン−3−スルフィニル〕フェノー
ル (3R)−4−〔1−(2,2−ジフルオロ−4−フェニルブチル)ピロリジ
ン−3−イルスルファニル〕フェノールから、標記化合物、MS: m/e = 380.3 (M
+H+) を調製した。
ン−3−イルスルファニル〕フェノール (2RS,3S)−2−フルオロ−1−〔3−(4−ヒドロキシフェニルスル
ファニル)ピロリジン−1−イル〕−4−フェニルブタン−1−オン(200mg
、0.56mmol)をTHF(4ml)に溶解した。ボランジメチルスルフィド錯体
(170μl、1.67mmol)を加えた。混合物を7時間還流し、次に0℃に冷
却した。MeOH(0.7ml)を滴加し、溶媒を真空下で除去した。残渣をTH
F(3.5ml)及び5NHCl(1.1ml)に溶解し、60℃で12時間撹拌し
た。溶媒を真空下で除去し、残渣を飽和NaHCO3(3ml)に取った。水層を
CH2Cl2(3回)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾
過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー(CH2C
l2−MeOH、99:1)に付して、(2RS,3S)−4−〔1−(2−フ
ルオロ−4−フェニルブチル)ピロリジン−3−イルスルファニル〕フェノール
(134mg、70%)を無色の油状物、MS: m/e = 346.3 (M+H+) として得た。
ン−3−イルスルファニル〕フェノール (2RS,3R)−2−フルオロ−1−〔3−(4−ヒドロキシフェニルスル
ファニル)ピロリジン−1−イル〕−4−フェニルブタン−1−オンから、標記
化合物、MS: m/e = 346.3 (M+H+) を調製した。
−イル〕−1−フェニルブタン−2−オン (RS)−4−(ピロリジン−3−イルスルファニル)フェノール臭化水素酸
塩(470mg、1.7mmol)、Et3N(0.35ml、2.5mmol)及び1−フ
ェニル−3−ブテン−2−オン(0.25g、1.7mmol)をCH2Cl2(10
ml)中に懸濁した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を濃縮し、シリカゲル上
でクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル、1:1次に酢酸エチル)に付し
て、(RS)−4−〔3−(4−ヒドロキシフェニルスルファニル)ピロリジン
−1−イル〕−1−フェニルブタン−2−オン(90mg、16%)を褐色の油状
物、MS: m/e = 342.2 (M+H+)として得た。1−フェニル−3−ブテン−2−オン
は既知の化合物であり、次の参考文献:E. Negishi; V. Bagheri; S. Chatterje
e; M. Fen-Tair; J. A. Miller; T. A. Stoll; Tetrahedron Lett.; 24; 47; 19
83; 5181-5184 の記載と同様にして調製した。
ル (RS)−4−(ピロリジン−3−スルホニル)フェノールトリフルオロ酢酸
塩及び4−ブロモブテンから、実施例31に記載の手順に従って、標記化合物、
MS: m/e = 282.1 (M+H+) を調製した。
4−フェニルブチル)ピロリジン−3−オール (3RS,4SR)−4−(4−ベンジルオキシベンゼンスルホニル)ピロリ
ジン−3−オールトリフルオロ酢酸及び4−フェニルブチルアルデヒドから、実
施例1に記載の手順に従って、標記化合物、MS: m/e = 466.3 (M+H+)を調製した
。
−3−スルホニル〕フェノール (RS)−4−(1−ブト−3−エニルピロリジン−3−スルホニル)フェノ
ール(100mg、0.355mmol)、3−ブロモピリジン(62mg、0.39mm
ol)、PdCl2(dppf)2−ジクロロメタン錯体(9.3mg、0.01mmol
)及びK2CO3(95mg、0.69mmol)をDMF(1.5ml)に懸濁した。8
0℃で5時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をシリカ
ゲル上でクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、97:3次に19/1)
に付して、(RS)−4−〔1−(4−ピリジン−3−イルブト−3−エニル)
ピロリジン−3−スルホニル〕フェノール(100mg、78%)を明橙色の泡状
物、MS: m/e = 359.2 (M+H+) として得た。
−4−スルホニル)ピロリジン−3−イルスルファニル〕フェノール(1.9g
、5.44mmol)をHBr(25ml、48%)で処理した。100℃で4時間撹
拌した後、反応混合物を室温に冷却し、H2O及びCH2Cl2でクエンチした。
水相をCH2Cl2で洗浄し、濃縮して、(RS)−4−(ピロリジン−3−イル
スルファニル)フェノール臭化水素酸塩(1.13g、75%)を褐色の油状物
、MS: m/e = 196.2 (M+H+) として得た。
ファニル〕フェノールから、標記化合物、MS: m/e = 196.2 (M+H+) 及び [α]20 D = -20.41°(c = 1.02、MeOH)を調製した。
ルファニル〕フェノールから、標記化合物、MS: m/e = 210.3 (M+H+) を調製し
た。
−スルホニル)ピロリジンから、標記化合物、MS: m/e = 196.2 (M+H+) を調製
した。
酸 CH2Cl2(36ml)中の(R)−3−(4−ヒドロキシフェニルスルファニ
ル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(3.0g、10.2mm
ol)をトリフルオロ酢酸(7.8ml、0.1mol)で処理した。室温で1時間撹
拌した後、反応混合物を濃縮して、(R)−4−(ピロリジン−3−イルスルフ
ァニル)フェノールトリフルオロ酢酸(3.46g)を橙色の油状物、MS: m/e
= 196.2 (M+H+)及び [α]20 D = +25.06°(c = 1.2、MeOH) として得た。
ボン酸tert−ブチルエステルから、標記化合物、MS: m/e = 228.1 (M+H+) を調
製した。
ン酸tert−ブチルエステルから、標記化合物、MS: m/e = 228.1 (M+H+) 及び [
α]20 D = -3.45°(c = 0.99、MeOH) を調製した。
3−オール 3−ヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシベンゼンスルホニル)ピロリジン−1
−カルボン酸tert−ブチルエステルから、標記化合物、MS: m/e = 244.2 (M+H+) を調製した。
ン−3−オールトリフルオロ酢酸 (3RS,4SR)−3−(4−ベンジルオキシベンゼンスルホニル)−4−
ヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、標記化合物
、MS: m/e = 334.2 (M+H+) を調製した。
オロ酢酸 (RS)−5−(1−tert−ブトキシカルボニルピロリジン−3−スルホニル
)インダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、標記化合物、MS:
m/e = 252.2 (M+H+) を調製した。
−2−オントリフルオロ酢酸 (RS)−3−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−ス
ルホニル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、標記化合物
、MS: m/e = 267.0 (M+H+) を調製した。
2−オントリフルオロ酢酸 (RS)−3−(2−オキソ−3−トリチル−2,3−ジヒドロベンゾオキサ
ゾール−6−スルホニル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルか
ら、標記化合物、MS: m/e = 269.2 (M+H+) を調製した。
ノールトリフルオロ酢酸 (RS)−4−〔3−(4−ヒドロキシベンゼンスルホニル)ピロリジン−1
−イル〕ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、標記化合物、
MS: m/e = 311.3 (M+H+) を調製した。
施例51に記載の手順に従って、標記化合物、MS: m/e = 214.2 (M+H+)を調製し
た。
ン酸tert−ブチルエステル (RS)−3−(4−ヒドロキシフェニルスルファニル)ピロリジン−1−カ
ルボン酸tert−ブチルエステル(1.95g、6.6mmol)をMeOH(30ml
)に溶解し、オキソン(登録商標)(6.10g、9.9mmol)で処理した。室
温で3.5時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、濾液を飽和NaHCO3で中
和した。水相をCH2Cl2(3回)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上
で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフ
ィー(ヘキサン−酢酸エチル、4:1次に1:1)に付して、(RS)−3−(
4−ヒドロキシベンゼンスルホニル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
エステル(1.27g、58.8%)を白色の泡状物、MS: m/e = 328.2 (M+H+)
として得た。
酸tert−ブチルエステル (S)−3−(4−ヒドロキシフェニルスルファニル)ピロリジン−1−カル
ボン酸tert−ブチルエステルから、標記化合物、MS: m/e = 326.3 (M-H+) 及び
[α]20 D = -25.72°(c = 1.07、クロロホルム) を調製した。
ル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル (3RS,4RS)−3−ヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシフェニルスルフ
ァニル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、標記化合物、
MS: m/e = 344.4 (M-H+)を調製した。
ら、標記化合物、MS: m/e = 380.3 (M+H+) を調製した。
インダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル (RS)−5−(1−tert−ブトキシカルボニルピロリジン−3−イルスルフ
ァニル)インダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.175g、
0.41mmol)をCH2Cl2(10ml)に溶解し、0℃に冷却し、m−CPBA
(0.26g、1.04mmol、過酸の70%)で処理した。0℃で1時間撹拌し
た後、反応混合物を飽和NaHCO3でクエンチした。有機相を飽和NaHCO3 で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカ
ゲル上でクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル、9:1次に4:1次に2
:1)に付して、(RS)−5−(1−tert−ブトキシカルボニルピロリジン−
3−スルホニル)インダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.1
27g、67.4%)を白色の泡状物、MS: m/e = 452.3 (M+H+) として得た。
ール−6−スルホニル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル (RS)−3−(2−オキソ−3−トリチル−2,3−ジヒドロベンゾオキサ
ゾール−6−イルスルファニル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルから
、標記化合物、MS: m/e = 628.1 (M+NH4 +) を調製した。
ホニル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル (RS)−3−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イ
ルスルファニル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、標記
化合物、MS: m/e = 384.2 (M+NH4 +) を調製した。
ドロキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル (RS)−3−(4−ベンジルオキシベンゼンスルホニル)−4−オキソピロ
リジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(13.4mg、0.031mmol)
をMeOH(0.5ml)に溶解し、0℃に冷却し、NaBH4(1.64mg、0
.043mmol)で処理した。0℃で0.5時間撹拌した後、反応混合物を1NH
ClでpH1に酸性化した。水相をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機相をH2 Oで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、(3RS
,4SR)−3−(4−ベンジルオキシベンゼンスルホニル)−4−ヒドロキシ
ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(12.3mg、92%)を白
色の固体、MS: m/e = 434.4 (M+H+) として得た。
ジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル (3RS,4RS)−3−(4−ベンジルオキシベンゼンスルホニル)−4−
ヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(50mg、0.1
mmol)をCH2Cl2(2ml)に溶解し、4Å分子篩(56mg、粉末)及び二クロ
ム酸ピリジニウム(56.4mg、0.15mmol)で連続して処理した。室温で3
時間撹拌した後、反応混合物をシリカゲル上で直接クロマトグラフィー(ヘキサ
ン−酢酸エチル、4:1次に1:1)に付して、(RS)−3−(4−ベンジル
オキシベンゼンスルホニル)−4−オキソピロリジン−1−カルボン酸tert−ブ
チルエステル(27mg、48%)を油状物、MS: m/e = 374.2 (M-tブチル) とし
て得た。
ドロキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル (3RS,4RS)−3−(4−ベンジルオキシフェニルスルファニル)−4
−ヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例8
8に記載の手順に従って、標記化合物、MS: m/e = 434.3 (M+H+) を調製した。
ヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル (3RS,4RS)−3−ヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシフェニルスルフ
ァニル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.2g、0.6
mmol)をアセトン(5ml)に溶解し、K2CO3(0.1g、0.7mmol)で処理
した。1時間還流した後、反応混合物を室温に冷却し、臭化ベンジル(0.08
4ml、0.7mmol)を加えた。反応混合物を更に3時間還流し、次に室温に冷却
し、H2Oでクエンチした。水相をCH2Cl2で抽出し、合わせた有機相をNa2 SO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上でクロマ
トグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル、2:1)に付して、(3RS,4RS)
−3−(4−ベンジルオキシフェニルスルファニル)−4−ヒドロキシピロリジ
ン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.208g、81%)を黄色の油
状物、MS: m/e = 402.4 (M+H+) として得た。
イル〕ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル (RS)−4−(ピロリジン−3−スルホニル)フェノールトリフルオロ酢酸
及び4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例
1に記載の手順に従って、標記化合物、MS: m/e = 411.3 (M+H+) を調製した。
ボン酸tert−ブチルエステル (RS)−3−(トルエン−4−スルホニルオキシ)ピロリジン−1−カルボ
ン酸tert−ブチルエステル(0.8g、2.34mmol)、4−メルカプトフェノ
ール(0.49g、3.88mmol、90%)及びNa2CO3(0.37g、3.
51mmol)をアセトニトリル(10ml)に懸濁した。20時間還流した後、反応
混合物を濃縮した。残渣をH2O(15ml)に取り、CH2Cl2(3回)で抽出
した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。
残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル、4:1次に
2:1)に付して、(RS)−3−(4−ヒドロキシフェニルスルファニル)ピ
ロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.56g、81%)を僅か
に黄色の固体、MS: m/e = 296.4 (M+H+)として得た。(RS)−3−(トルエン
−4−スルホニルオキシ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルは
既知の化合物であり、WO 9734895 の記載と同様にして調製した。
た。
ン酸tert−ブチルエステル (S)−3−(トルエン−4−スルホニルオキシ)ピロリジン−1−カルボン
酸tert−ブチルエステルから、標記化合物、MS: m/e = 295.1 (M+) 及び [α]20 D = +20.09°(c = 0.61、クロロホルム)を調製した。
ン酸tert−ブチルエステル (R)−3−(トルエン−4−スルホニルオキシ)ピロリジン−1−カルボン
酸tert−ブチルエステルから、標記化合物、MS: m/e = 294.3 (M-H+) 及び [α]20 D = -18.43°(c = 0.52、クロロホルム) を調製した。
tert−ブチルエステルは既知の化合物であり、次の参考文献:U. Nagel; H. G.
Nedden; Chem. Ber., Recl.; 130; 3; 1997; 385-398 の記載と同様にして調製
した。
ニル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル 6−オキサ−3−アザビシクロ〔3.1.0〕ヘキサン−3−カルボン酸tert
−ブチルエステルから、標記化合物、MS: m/e = 312.2 (M+H+) を調製した。
−ブチルエステルは既知の化合物であり、次の参考文献:C. Y. Hong; Y. K. Ki
m; Y. H. Lee; J. H. Kwak; Bioorg. Med. Chem. Lett.; 8; 3; 1998; 221-226
の記載と同様にして調製した。
−ベンズヒドリルアゼチジン−3−イルエステルから、標記化合物、MS: m/e =
348.4 (M+H+)を調製した。
化合物であり、次の参考文献: N. I. Carruthers; S. Wong; T. Chan; J. Chem.
Res. Synop.; 9; 1996; 430-431 の記載と同様にして調製した。
ァニル〕フェノール 溶媒としてアセトニトリルの代わりにDMFを使用して、(R)−トルエン−
4−スルホン酸1−(トルエン−4−スルホニル)ピロリジン−3−イルエステ
ルから、標記化合物、MS: m/e = 349.1 (M+) 及び [α]20 D = -41.41°(c = 1.1
0、クロロホルム)を調製した。
ジン−3−イルエステルは既知の化合物であり、次の参考文献: A. Corruble; J
. Y. Valnot; J. Maddaluno; P. Duhamel; J. Org. Chem.; Vol. 63; 23; 8274
の記載と同様にして調製した。
ファニル〕フェノール 溶媒としてアセトニトリルの代わりにDMFを使用して、(RS)−トルエン
−4−スルホン酸1−(トルエン−4−スルホニル)ピロリジン−3−イルエス
テルから、標記化合物、MS: m/e = 349.1 (M+H+) を調製した。
リジン−3−イルエステルは既知の化合物であり、次の参考文献:J. R. Shankli
n; C. P. Johnson; A. G. Proakis; R. J. Barrett; J. Med. Chem.; 1991; 34;
10; 3011-3022 の記載と同様にして調製した。
ファニル〕フェノール 溶媒としてアセトニトリルの代わりにDMFを使用して、(RS)−トルエン
−4−スルホン酸1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−イルエス
テルから、標記化合物、MS: m/e = 363.0 (M+H+) を調製した。
リジン−3−イルエステルは既知の化合物であり、次の参考文献:J. R. Shankli
n; C. P. Johnson; A. G. Proakis; R. J. Barrett; J. Med. Chem.; 1991; 34;
10; 3011-3022 の記載と同様にして調製した。
スルホニル)ピロリジン 溶媒としてアセトニトリルの代わりにDMFを使用して、(RS)−トルエン
−4−スルホン酸1−(トルエン−4−スルホニル)ピロリジン−3−イルエス
テル及び3−メトキシチオフェノールから、標記化合物、MS: m/e = 363.1 (M+)
を調製した。
tert−ブチルエステル CH2Cl2(150ml)中の(S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボ
ン酸tert−ブチルエステル(8.5g、45.4mmol)、トリエチルアミン(9
.47ml、68.1mmol)及びジメチルアミノピリジン(0.55g、4.5mm
ol)の0℃の溶液に、p−トルエンスルホニルクロリド(9.52g、49.9
mmol)を少量ずつ加えた。室温で48時間撹拌した後、反応混合物を1NHCl
でpH1に酸性化し、水相をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機相を1NHC
l及びH2Oで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル
上でクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル、9:1次に8:2次に1:1
)に付して、(S)−3−(トルエン−4−スルホニルオキシ)ピロリジン−1
−カルボン酸tert−ブチルエステル(13.1g、87%)を僅かに黄色の油状
物、MS: m/e = 268.1 (M-OtBu) 及び [α]20 D = +17.55°(c = 3.33、ジエチル
エーテル) として得た。
既知の化合物であり、次の参考文献: U. Nagel; H. G, Nedden; Chem. Ber.; R
ecl.; 130; 3; 1997; 385-398 の記載と同様にして調製した。
した。
ル (RS)−2−フルオロ−4−フェニルブタン−1−オールから、標記化合物
、MS: m/e = 322.1 (M+) を調製した。
ステル 2−(2−ヒドロキシエチル)インダン−2−オールから、標記化合物、MS:
m/e = 355.2 (M+Na+) を調製した。
ン−2−オール CH2Cl2(15ml)中のトリフェニルホスフィン(1.03g、3.93mm
ol)の0℃の溶液に、CH2Cl2中の臭素の溶液(0.192ml、3.74mmol
)をゆっくりと加えた。室温で1時間撹拌した後、反応混合物を0℃に冷却し、
CH2Cl2(15ml)中の(RS)−2−(2−ヒドロキシエチル)−1,2,
3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オール(0.72g、3.74mmol)の
溶液でゆっくりと処理した。室温で1.5時間撹拌した後、反応混合物を0℃に
再び冷却し、トリエチルアミン(0.52ml、3.74mmol)でゆっくりと処理
し、H2O及びブラインで連続して洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、
濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル、
9:1)に付して、(RS)−2−(2−ブロモエチル)−1,2,3,4−テ
トラヒドロナフタレン−2−オール(0.58g、61%)を無色の油状物、 M
S: m/e = 255.1 (M+)として得た。
濁液に、無水THF(10ml)中の(RS)−2−フルオロ−4−フェニル酪酸
メチルエステル(1g、5.3mmol)の溶液を滴加した。0℃で1時間撹拌した
後、反応混合物をH2O(0.4ml)、5NNaOH(0.4ml)、再びH2O(
1.2ml)で連続してクエンチした。得られた固体を濾過し、濾液を濃縮して、
(RS)−2−フルオロ−4−フェニルブタン−1−オール(0.89g、99
%)を無色の油状物、 MS: m/e = 168.1 (M+) として得た。
した。
、MS: m/e = 178.1 (M+) を調製した。
あり、次の参考文献:H. R. Veen; H. Cerfontain; Can. J. Chem.; 62; 1984; 2
202-2205 の記載と同様にして調製した。
タレン−2−オール (RS)−(2−ヒドロキ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−
イル)酢酸メチルエステルから、標記化合物、MS: m/e = 192.3 (M+)を調製した
。
−イル)酢酸メチルエステルは既知の化合物であり、次の参考文献:H. R. Veen; H. Cerfontain; Can. J. Chem.; 62; 1984; 2202-2205 の記載と同様にして調
製した。
ニル)インダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル CH2Cl2(3ml)中の(RS)−3−(1H−インダゾール−5−イルスル
ファニル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.2g、0.
61mmol)及びジメチルアミノピリジン(7.4mg、0.06mmol)の室温の溶
液に、CH2Cl2中のジ−tert−ブチルジカルボナート(0.13g、0.61
mmol)の溶液をゆっくりと加えた。室温で30分間撹拌した後、反応混合物をH2 Oで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル
上でクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル、9:1次に8:2)に付して
、(RS)−5−(1−tert−ブトキシカルボニルピロリジン−3−イルスルフ
ァニル)インダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.19g、7
4%)を黄色の油状物、MS: m/e = 420.4 (M+H+) として得た。
ール−6−イルスルファニル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステ
ル 脱ガスした無水トルエン(2ml)中のトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパ
ラジウムクロロホルム錯体(14mg、13.5μmol)及び1,1′−ビス(ジ
フェニルホスフィノ)フェロセン(30mg、54.1μmol)を、溶液が橙色に
変わるまで(15分間)室温で撹拌した。トルエン(0.5ml)中の6−ブロモ
−3−トリチル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン(0.2g、0.44mm
ol)、Cs2CO3(0.22g、0.68mmol)及び(RS)−3−メルカプト
ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.1g、0.49mmol)
を連続して加えた。100℃で4時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、
濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル、
9:1次に1:1)に付して、(RS)−3−(2−オキソ−3−トリチル−2
,3−ジヒドロベンゾオキサゾール−6−イルスルファニル)ピロリジン−1−
カルボン酸tert−ブチルエステル(0.19g、77%)を白色の泡状物、MS:
m/e = 596.1 (M+NH4 +) として得た。
した。
−カルボン酸tert−ブチルエステル 5−ヨード−1H−インダゾールから、標記化合物、MS: m/e = 319.1 (M+)
を得た。
uwers; Chem. Ber.; 55; 1922; 1172 の記載と同様にして調製した。
スルファニル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル 5−ヨード−1,3−ジヒドロインドール−2−オンから、標記化合物、MS:
m/e = 334.4 (M+) を得た。
−ヨードスクシンイミド(5.4g、24mmol)の存在下、室温で2時間撹拌し
た。次にH2O(150ml)を加えた。沈殿物を濾過し、H2Oで洗浄し、乾燥さ
せた。得られた固体を酢酸エチル(50ml)中で還流し、0℃に冷却し、濾過し
、酢酸エチル及びエーテルで洗浄し、乾燥させて、5−ヨード−1,3−ジヒド
ロインドール−2−オン(3.62g、70%)をベージュ色の固体、融点19
0〜192℃及びMS.: m/e = 259 (M+) として得た。
mmol)を、無水DMF(4ml)中のNaH(44.8mg、1mmol、55%)の0
℃の懸濁液に少量ずつ加えた。室温で1時間撹拌した後、DMF(0.5ml)中
のトリフェニルメチルクロリド(0.24g、0.85mmol)の溶液を加えた。
反応混合物を室温で1時間撹拌し、次にH2O(15ml)でクエンチした。水相
を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をH2O及びブラインで洗浄し、Na2S
O4上で乾燥させ、濃縮して、6−ブロモ−3−トリチル−3H−ベンゾオキサ
ゾール−2−オン(0.27g、77%)をベージュ色の固体、 MS: m/e = 457
.1 (M+H+) として得た。
の参考文献:H. Gershon; D. D. Clarke; M. Gershon; Monatsh. Chem.; 1993; 1
24; 4; 367-379 の記載と同様にして調製した。
l)中のジイソプロピルアミン(3.39ml、24mmol)の0℃の溶液に滴加し
た。反応混合物を0℃で15分間撹拌し、次に−75℃に冷却し、THF(10
ml)中の4−フェニル酪酸メチル(3.56g、20mmol)の溶液でゆっくりと
処理した。−75℃で30分間撹拌した後、トリメチルクロロシラン(5.06
ml、40mmol)を滴加し、反応混合物を室温まで温めた。30分後、反応混合物
を濃縮し、残渣をCH2Cl2(100ml)に取り、得られた沈殿物を濾過し、濾
液を13℃に冷却し、その後、CH2Cl2(50ml)中のN−フルオロジベンゼ
ンスルホンイミド(6.3g、20mmol)の溶液でゆっくりと処理した。室温で
3時間撹拌した後、反応混合物をH2O(2回)で洗浄した。水相をCH2Cl2
で抽出し、合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカ
ゲル上でクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル、99:1次に98:2)
に付して、(RS)−2−フルオロ−4−フェニル酪酸メチルエステル(2.4
7g、63%)を無色の油状物、MS: m/e = 196.1 (M+) として得た。
M. Ravindranathan; V. Somayaji; G. V. Rao; J. Org. Chem; 49; 17; 1984;
3170-3173の記載と同様にして調製した。
−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.4g、5.07mmol)の0℃の溶液に
、MeOH中のナトリウムメトキシド(0.61g、11.3mmol)の懸濁液を
滴加した。室温で6時間撹拌した後、反応混合物を1NHClで中和し、MeO
Hを一部蒸発させた。H2O及び酢酸エチルを加えた。水相を酢酸エチルで抽出
し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃
縮して、(RS)−3−メルカプトピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエ
ステル(1.2g、100%)を無色の油状物、MS: m/e = 130.1 (M-OtBu) と
して得た。
エステル THF(14ml)中のトリフェニルホスフィン(2.1g、8mmol)の0℃の
溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(1.55ml、8mmol)を滴加
した(15分間)。0℃で30分間撹拌した後、THF(7ml)中の(RS)−
3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1g、5.
34mmol)及びチオ酢酸(0.57ml、8mmol)を含有する溶液を滴加した。反
応混合物を0℃で30分間、室温で45分間撹拌し、濃縮した。残渣をシリカゲ
ル上でクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル、9:1次に8:2次に1:
1)に付して、(RS)−3−アセチルスルファニルピロリジン−1−カルボン
酸tert−ブチルエステル(1.4g、100%)を僅かに黄色の油状物、MS: m/
e = 246.3 (M+H+) として得た。
は既知の化合物であり、次の参考文献:M. Bouygues; M. Medou; G. Quelever;
J. C. Chermann; M. Camplo; J. L. Kraus; Bioorg. Med. Chem. Lett.; 8; 3;
1998; 277-280の記載と同様にして調製した。
57.8mg、0.26mmol)を含有する混合物に、DMSO(0.44ml)をゆ
っくりと加えた。室温で30分間撹拌した後、DMSO(0.1ml)中のインダ
ン−2−カルバルデヒド(32mg、0.22mmol)の溶液を加えた。反応混合物
を室温で18時間撹拌し、次にH2Oでクエンチした。水相を酢酸エチルで抽出
し、合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリ
カゲル上でクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル、98:2)に付して、
(RS)−2−インダン−2−イルオキシラン(9mg、26%)を無色の油状物
、 MS: m/e = 160.0 (M+) として得た。
; J. Chem. Soc.; 105; 1914; 2694の記載と同様にして調製した。
g、1.64mmol)の溶液に、メチルトリオキソレニウム(4mg、0.016mm
ol)、ピリジン(15μl、0.2mmol)及びH2O2(0.22ml、H2O中35
%)を連続して加えた。反応混合物を室温で7時間撹拌し、CH2Cl2で希釈し
、H2Oで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上で
クロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル、98:2)に付して、実施例12
6の化合物、トランス又はシス−5−フェニル−1−オキサスピロ〔2.3〕ヘ
キサン(90mg、第1画分、35%)を無色の油状物、MS: m/e = 159.2 (M-H+)
として、そして、実施例127の化合物、シス又はトランス−5−フェニル−1
−オキサスピロ〔2.3〕ヘキサン(56mg、第2画分、21%)を無色の油状
物、MS: m/e = 159.1 (M-H+) として得た。
g、1mmol)の2〜3℃の懸濁液に、n−BuLi(0.69ml、1.1mmol、
ヘキサン中1.6M)を滴加した。0℃で1時間撹拌した後、THF(1.5ml)
中の3−フェニルシクロブタノン(0.146g、1mmol)の溶液を滴加した。
反応混合物を室温で24時間撹拌し、次にヘキサンで希釈した。そのようにして
得られた沈殿物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラ
フィー(ヘキサン−酢酸エチル、9:1)に付して、(3−メチレンシクロブチ
ル)ベンゼン(57mg、40%)を僅かに黄色の油状物、 MS: m/e = 144.1 (M+ ) として得た。
mer; J. Weiss; H. E. Gottlieb; J. L. Wolk; J. Org. Chem.; 59; 4; 1994; 7
80-792 の記載と同様にして調製した。
(0.3g、1.3mmol)の溶液を亜鉛(0.86g、13.1mmol、粉末)の
存在下で1時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、デカライト(decalite)
上で濾過した。濾液を飽和NaHCO3で中和した。有機相をH2O及びブライン
で連続して洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上で
クロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル、4:1)に付して、3−ベンジル
シクロブタノン(0.16g、76%)を無色の油状物、 MS: m/e = 160.2 (M+ ) として得た。
、78mmol)及びジエチルエーテル(60ml)を含有する室温の混合物に、ジエ
チルエーテル(20ml)中のトリクロロアセチルクロリド(2.96ml、26.
5mmol)及びオキシ塩化リン(2.46ml、26.5mmol)の溶液を滴加した。
反応混合物を室温で1時間撹拌し、濾過し、濾液を一部濃縮した。残渣を飽和N
aHCO3で中和した。水相をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を
H2O及びブラインで連続して洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残
渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー(ヘキサン)に付して、(RS)−3−
ベンジル−2,2−ジクロロシクロブタノン(0.71g、20%)を黄色の油
状物、MS: m/e = 228.1 (M-H+) として得た。
ート(0.45g、2mmol)、ヨードベンゼン(0.45g、2.2mmol)、C
ul(0.038g、0.2mmol)、トリエチルアミン(1.01g、10mmol
)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.12g、0.1
mmol)を含有する混合物を室温で30分間、そして65℃で2時間撹拌した。反
応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(10ml)で希釈し、H2O(10ml)で
洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグ
ラフィー(ヘキサン−酢酸エチル、9:1次に4:1)に付して、トルエン−4
−スルホン酸4−フェニルブト−3−イニルエステル(0.35g、58%)を
褐色の油状物、MS: m/e = 300 (M+)として得た。
り、次の参考文献:E. Bonfand; W. B. Motherwell; A. M. K. Pennell; M. K. U
ddin; F. Ujjainwalla; Heterocycles; 46; 1997; 523-534 の記載と同様にして
調製した。
ァニル)ピロリジン−1−イル〕−4−フェニルブタン−1−オン (RS)−2−フルオロ−4−フェニル酪酸(0.66g、3.63mmol)を
DMF(5ml)に溶解し、カルボニルジイミダゾール(0.64g、3.8mmol
)を少量ずつ加えた。CO2の発生が停止した後、反応混合物を55℃で20分
間温め、次に室温に冷却した。DMF(5ml)中のトリエチルアミン(0.46
ml、3.3mmol)及び(3R)−4−(ピロリジン−3−イルスルファニル)フ
ェノールトリフルオロ酢酸(1.02g、3.3mmol)の混合物を加えた。混合
物を室温で2時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をH2O(30ml)に
取った。混合物を酢酸エチル(3×20ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2 SO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣をシリカゲル上で
クロマトグラフィー(CH2Cl2−MeOH、99:1)に付して、(2RS,
3R)−2−フルオロ−1−〔3−(4−ヒドロキシフェニルスルファニル)ピ
ロリジン−1−イル〕−4−フェニルブタン−1−オン(1.12g、95%)
を明黄色の油状物、MS: m/e = 359.1 (M+) として得た。
ロ酢酸の調製は実施例90に記載されている。
ァニル)ピロリジン−1−イル〕−4−フェニルブタン−1−オン (RS)−2−フルオロ−4−フェニル酪酸及び(3S)−4−(ピロリジン
−3−イルスルファニル)フェノール臭化水素酸塩から、標記化合物、MS: m/e
= 360.2 (M+H+) を調製した。
−3−イルスルファニル〕フェノール 無水CH2Cl2(4ml)中の塩化オキサリル(0.21ml、2.42mmol)の
−60℃の溶液に、CH2Cl2(2ml)中のDMSO(0.34ml、4.84mm
ol)の溶液を加えた。5分間撹拌した後、CH2Cl2中の2,2−ジフルオロ−
4−フェニルブタン−1−オール(0.41g、2.2mmol)の溶液を−60℃
で滴加した。15分間撹拌した後、トリエチルアミン(1.54ml、11mmol)
を滴加し、反応混合物を室温まで温め、H2O(10ml)を加えた。水相をCH2 Cl2(3×20ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、
濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣を1,2−ジクロロエタン(15ml)に
溶解し、1,2−ジクロロエタン(45ml)中の(3S)−4−(ピロリジン−
3−イルスルファニル)フェノール臭化水素酸塩(0.68g、2.2mmol)、
トリエチルアミン(0.31ml、2.2mmol)及びトリアセトキシ水素化ホウ素
ナトリウム(0.74g、3.30mmol)の懸濁液に加えた。混合物を65℃で
2時間、そして室温で一晩撹拌した。H2O(30ml)を加えた。水相をCH2C
l2(3×20ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾
過し、溶媒を真空下で除去した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー(ヘ
キサン−酢酸エチル、99:1〜90:10)に付して、(3S)−4−〔1−
(2,2−ジフルオロ−4−フェニルブチル)ピロリジン−3−イルスルファニ
ル〕フェノール(0.55g、70%)を僅かに黄色の油状物、MS: m/e = 364.
2 (M+H+) として得た。
−3−イルスルファニル〕フェノール 2,2−ジフルオロ−4−フェニルブタン−1−オール及び(3R)−4−(
ピロリジン−3−イルスルファニル)フェノールトリフルオロ酢酸から、標記化
合物、MS: m/e = 364.2 (M+H+) を調製した。
mmol)をEtOH(5ml)中のKOH(0.56g、10mmol)の溶液に加えた
。室温で1時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、H2O(5ml)で希釈し、2N
HClでpH1に酸性化し、CH2Cl2(3回)で抽出した。合わせた有機相を
Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、(RS)−2−フルオロ−4−フ
ェニル酪酸(0.343g、92%)を無色の油状物、MS: m/e = 182.1 (M+)
として得た。
122に記載されている。
)をEtOH(4ml)に溶解し、NaBH4(39.4mg、1mmol)で処理した
。室温で30分間撹拌した後、反応混合物を0℃に冷却し、1N HCl(2ml)
でpH1に酸性化し、H2O(10ml)で希釈した。水相をエーテル(3回)で
抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で
除去した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル、
99:1)に付して、2,2−ジフルオロ−4−フェニルブタン−1−オール(
0.11g、58%)を明黄色の油状物、 MS: m/e = 186.1 (M+) として得た。
ノ)三フッ化硫黄(1.3ml、9.4mmol)で処理した。室温で2時間撹拌した
後、反応混合物をH2O−氷に注いだ。水相をCH2Cl2(2回)で抽出した。
合わせた有機相をH2Oで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真
空下で除去した。残渣を蒸留して、2,2−ジフルオロ−4−フェニル酪酸エチ
ルエステル(1.0g、94%)を黄色の油状物、 MS: m/e = 228.1 (M+)、沸
点:90℃、0.2mbarとして得た。
オキシ又は低級アルコキシ−低級アルコキシにより置換されている、ピリジル又
はフェニルであるか、あるいは下記式:
員複素環であり、R1は、水素、ヒドロキシ又はオキソ基である)で示される基
であり; Ar2は、場合によりヒドロキシ、低級アルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ
、ベンジルオキシ又は低級アルコキシ−低級アルコキシにより置換されている、
ピリジル又はフェニルであるか、あるいは下記式:
子を含む、5員又は6員環である)で示される基であり; Qは、−S−、−S(O)−又は−S(O)2−であり; Xは、結合、−CH(OH)−又は−(CH2)n−であり; Aは、結合又は−(CHR)m−(Rは、水素、ハロゲン又はヒドロキシであ
り、mが、2又は3であれば、それぞれ他と独立にである)であり; Yは、−(CR2)m−、−O−、−C=C−、−C≡C−、ピペリジン−1−
イル、ピロリジン−1−イル又はC4−C6−シクロアルキル(これらの環は、場
合によりヒドロキシにより置換されている)であり; Bは、結合、−O−又は−(CHR)m−であり; nは、1又は2であり;そして mは、1、2又は3である〕で示される化合物、及び薬学的に許容しうるその
酸付加塩(A及びBが、同時に結合であり、そしてYが、−CHR−である化合
物を除く)。
上記と同義である)、あるいは b)式(I-2):
と同義である)、あるいは c)式(II):
ナートのような、離脱基であり、そしてAr1、Ar2、Q、X、A、Y及びBは
、上記と同義である)、あるいは d)式(II):
と同義である)、あるいは e)式(II):
と同義である)、あるいは f)式(VIII):
義である)、あるいは g)式(X)又は(XI):
上記と同義であり、そしてPは、O保護基、例えば、ベンジル又はメトキシメチ
ル基である)、あるいは h)式(XII):
義である)、あるいは i)式(XIV-2)又は(XIV-1):
と同義である)、そして 所望であれば、1つ以上の置換基を上記定義内で修飾すること、又は 所望であれば、得られた式(I)の化合物を薬学的に許容しうる塩に変換する
ことを特徴とする方法。
Claims (14)
- 【請求項1】 式(I): 【化1】 〔式中、 Ar1は、ヒドロキシ、低級アルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ベンジル
オキシ又は低級アルコキシ−低級アルコキシにより置換されている、ピリジル又
はフェニルであるか、あるいは下記式: 【化2】 (式中、Z1は、N又はOから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含む、5
員複素環であり、R1は、水素、ヒドロキシ又はオキソ基である)で示される基
であり; Ar2は、場合によりヒドロキシ、低級アルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ
、ベンジルオキシ又は低級アルコキシ−低級アルコキシにより置換されている、
ピリジル又はフェニルであるか、あるいは下記式: 【化3】 (式中、Z2は、場合により、N又はOから選択される1個又は2個のヘテロ原
子を含む、5員又は6員環である)で示される基であり; Qは、−S−、−S(O)−又は−S(O)2−であり; Xは、結合、−CH(OH)−又は−(CH2)n−であり; Aは、結合又は−(CHR)m−(Rは、水素、ハロゲン又はヒドロキシであ
り、mが、2又は3であれば、それぞれ他と独立にである)であり; Yは、−(CR2)m−、−O−、−C=C−、−C≡C−、ピペリジン−1−
イル、ピロリジン−1−イル又はC4−C6−シクロアルキル(これらの環は、場
合によりヒドロキシにより置換されている)であり; Bは、結合、−O−又は−(CHR)m−であり; nは、1又は2であり;そして mは、1、2又は3である〕で示される化合物、及び薬学的に許容しうるその
酸付加塩(A及びBが、同時に結合であり、そしてYが、−CHR−である化合
物を除く)。 - 【請求項2】 Ar1が、ヒドロキシにより置換されているフェニルであり
、Qが、−S−であり、Ar2が、フェニルであり、そしてXが、−CH2−であ
る、請求項1記載の化合物。 - 【請求項3】 (S)−4−〔1−(4−フェニルブチル)ピロリジン−3
−イルスルファニル〕フェノール、 (RS)−4−〔1−(4−フェニルブチ
ル)ピロリジン−3−イルスルファニル〕フェノール、 (R)−4−〔1−(
4−フェニルブチル)ピロリジン−3−イルスルファニル〕フェノール、 (2
R,3S)又は(2S,3S)−4−〔1−(2−ヒドロキシ−4−フェニルブ
チル)ピロリジン−3−イルスルファニル〕フェノール、 (2S,3S)又は
(2R,3S)−4−〔1−(2−ヒドロキシ−4−フェニルブチル)ピロリジ
ン−3−イルスルファニル〕フェノール、 (RS)−4−〔1−(3−フェニル−プロピル)−ピロリジン−3−イルス
ルファニル〕フェノール、 (3RS,3RS)及び(3RS,3SR)−4−〔1−(3−ヒドロキシ−
4−フェニルブチル)ピロリジン−3−イルスルファニル〕フェノール、 (2S,3R)又は(2R,3R)−4−〔1−(2−ヒドロキシ−4−フェ
ニルブチル)ピロリジン−3−イルスルファニル〕フェノール、 (2RS,3S)−4−〔1−(2−フルオロ−4−フェニルブチル)ピロリ
ジン−3−イルスルファニル〕フェノール又は (2RS,3R)−4−〔1−(2−フルオロ−4−フェニルブチル)ピロリ
ジン−3−イルスルファニル〕フェノールである、請求項2記載の化合物。 - 【請求項4】 Ar1が、ヒドロキシにより置換されているフェニルであり
、Qが、−S(O)−であり、Ar2が、フェニルであり、そしてXが、−CH2 −である、請求項1記載の化合物。 - 【請求項5】 (3RS,S−オキシドRS)及び(3RS,S−オキシド
SR)−4−〔1−(4−フェニルブチル)ピロリジン−3−スルフィニル〕フ
ェノール、 (2R,3R,S−オキシドR)−4−〔1−(2−フルオロ−4
−フェニル−ブチル)−ピロリジン−3−スルフィニル〕フェノール、 (2S
,3S,S−オキシドR)−4−〔1−(2−フルオロ−4−フェニル−ブチル
)ピロリジン−3−スルフィニル〕フェノール、 (2R,3S,S−オキシドR)−4−〔1−(2−フルオロ−4−フェニル
−ブチル)ピロリジン−3−スルフィニル〕フェノール又は (3S,S−オキシドS)又は(3S,S−オキシドR)−4−〔1−(2,
2−ジフルオロ−4−フェニル−ブチル)ピロリジン−3−スルフィニル〕フェ
ノールである、請求項4記載の化合物。 - 【請求項6】 Ar1が、ヒドロキシにより置換されているフェニルであり
、Qが、−S(O)2−であり、Ar2が、場合によりメチルにより置換されてい
る、インダニル又はフェニルであり、そしてXが、−CH2−又は−CH(OH
)−である、請求項1記載の化合物。 - 【請求項7】 (S)−4−〔1−(4−フェニル−ブチル)ピロリジン−
3−スルホニル〕フェノール、 (RS)−4−〔1−(4−フェニル−ブチル
)ピロリジン−3−スルホニル〕フェノール、 (2R,3S)及び(2S,3S)−4−〔1−(2−フルオロ−4−フェニ
ル−ブチル)ピロリジン−3−スルホニル〕フェノール、 (3RS,シス)及び(3RS,トランス)−4−〔1−(3−ベンジル−シ
クロブチル)ピロリジン−3−スルホニル〕フェノール、 (3RS,シス)−4−〔1−(4−フェニル−シクロヘキシル)ピロリジン
−3−スルホニル〕フェノール、 (3RS,4RS)−4−(4−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル)−1−(4
−フェニル−ブチル)ピロリジン−3−オール、 (RS)−4−〔1−(4−m−トリル−ブチル)ピロリジン−3−スルホニ
ル〕フェノール、 (RS)−4−〔1−(3−フェニル−プロピル)ピロリジン−3−スルホニ
ル〕フェノール、 (R)−4−〔1−(4−フェニル−ブチル)ピロリジン−3−スルホニル〕
フェノール、 (RS)−4−〔1−(1−フェニル−ピペリジン−4−イル)ピロリジン−
3−スルホニル〕フェノール又は (2R,3S)又は(2S,3S)−4−〔1−(2−ヒドロキシ−4−フェ
ニルブチル)ピロリジン−3−スルホニル〕フェノール である、請求項6記載の化合物。 - 【請求項8】 疾患の処置のための、請求項1〜7のいずれか1項記載の1
つ以上の化合物又は薬学的に許容しうるその塩及び不活性担体を含む、医薬。 - 【請求項9】 例えば、脳卒中及び脳外傷により引き起こされる、急性型の
神経変性、並びにアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ALS
(筋萎縮性側索硬化症)及び細菌性硬化症に伴う神経変性及び細菌又はウイルス
感染に伴う神経変性のような、慢性型の神経変性を含む、NMDA受容体サブタ
イプ特異的ブロッカーのための治療適応症に基づく疾患の処置のための、請求項
8記載の医薬。 - 【請求項10】 請求項1記載の式(I)の化合物の製造方法であって、 a)式(II): 【化4】 で示される第2級アミンを式(III): 【化5】 で示されるアルデヒド又はケトンと反応させて、式(I-1): 【化6】 で示される化合物にすること(式中、Ar1、Ar2、Q、X、Y、R及びBは、
上記と同義である)、あるいは b)式(I-2): 【化7】 で示される化合物を酸化して、式(I-3): 【化8】 で示される化合物及び/又は式(I-4): 【化9】 で示される化合物にすること(式中、Ar1、Ar2、X、A、Y及びBは、上記
と同義である)、あるいは c)式(II): 【化10】 で示される第2級アミンを式(IV): 【化11】 で示される化合物と反応させて、式(I): 【化12】 で示される化合物を得ること(式中、Lは、Cl、Br又はp−トルエンスルホ
ナートのような、離脱基であり、そしてAr1、Ar2、Q、X、A、Y及びBは
、上記と同義である)、あるいは d)式(II): 【化13】 で示される第2級アミンを式(V): 【化14】 で示される化合物と反応させて、式(I-5): 【化15】 で示される化合物を得ること(式中、Ar1、Ar2、Q、X、Y及びBは、上記
と同義である)、あるいは e)式(II): 【化16】 で示される第2級アミンを式(VI): 【化17】 で示されるアルデヒド及び式(VII): 【化18】 で示されるアルキンと反応させて、式(I-6): 【化19】 で示される化合物を得ること(式中、Ar1、Ar2、Q、X、R及びBは、上記
と同義である)、あるいは f)式(VIII): 【化20】 で示される化合物を下記式: 【化21】 で示される化合物と反応させて、式(I-7)又は(I-8): 【化22】 で示される化合物を得ること(式中、Ar1、Ar2、Q、X及びAは、上記と同
義である)、あるいは g)式(X)又は(XI): 【化23】 で示される化合物のO保護基を開裂して、式(I-9)又は(I-10): 【化24】 で示される化合物を得ること(式中、Ar1、Ar2、Q、X、A、Y及びBは、
上記と同義であり、そしてPは、O保護基、例えば、ベンジル又はメトキシメチ
ル基である)、あるいは h)式(XII): 【化25】 で示される化合物を還元して、式(I-11): 【化26】 で示される化合物にすること(式中、Ar1、Ar2、Q、X及びBは、上記と同
義である)、あるいは i)式(XIV-2)又は(XIV-1): 【化27】 で示される化合物を式(XV); 【化28】 で示される化合物と反応させて、式(I-13)又は(I-12): 【化29】 で示される化合物を得ること(式中、Ar1、Ar2、Q、X、A及びBは、上記
と同義である)、そして 所望であれば、1つ以上の置換基を上記定義内で修飾すること、又は 所望であれば、得られた式(I)の化合物を薬学的に許容しうる塩に変換する
ことを特徴とする方法。 - 【請求項11】 請求項10記載の方法又は同等な方法により製造される、
請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物。 - 【請求項12】 疾患の処置のための、請求項1〜7のいずれか1項記載の
化合物の使用。 - 【請求項13】 例えば、脳卒中及び脳外傷により引き起こされる、急性型
の神経変性、並びにアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、AL
S(筋萎縮性側索硬化症)及び細菌又はウイルス感染に伴う神経変性のような、
慢性型の神経変性、並びに慢性又は急性疼痛を含む、NMDA受容体サブタイプ
特異的ブロッカーのための治療適応症に基づく疾患の処置用医薬の製造のための
、請求項1〜7記載の化合物の使用。 - 【請求項14】 本明細書に記載の発明。
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