PL227937B1 - Sposób wytwarzania związku typu eteru aminocykloheksylowego, związek typu eteru aminocykloheksylowego, jego kompozycja, sposób modulowania aktywności kanałów jonowych, oraz zastosowanie związku typu eteru aminocykloheksylowego do wytwarzania leku - Google Patents

Sposób wytwarzania związku typu eteru aminocykloheksylowego, związek typu eteru aminocykloheksylowego, jego kompozycja, sposób modulowania aktywności kanałów jonowych, oraz zastosowanie związku typu eteru aminocykloheksylowego do wytwarzania leku Download PDF

Info

Publication number
PL227937B1
PL227937B1 PL378918A PL37891803A PL227937B1 PL 227937 B1 PL227937 B1 PL 227937B1 PL 378918 A PL378918 A PL 378918A PL 37891803 A PL37891803 A PL 37891803A PL 227937 B1 PL227937 B1 PL 227937B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
formula
cyclohexane
reacting
dimethoxyphenethoxy
Prior art date
Application number
PL378918A
Other languages
English (en)
Other versions
PL378918A1 (pl
Inventor
Gregory N. Beatch
Lewis Siu Leung Choi
Grace Jung
Yuzhong Liu
Bertrand Plouvier
Richard Wall
Jeff Zhu
Alexander Zolotoy
Anthony G.M. Barrett
Doug Ta Hung Chou
Tao Sheng
Michael J.A. Walker
Sandro L. Yong
Original Assignee
Cardiome Pharma Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cardiome Pharma Corp filed Critical Cardiome Pharma Corp
Publication of PL378918A1 publication Critical patent/PL378918A1/pl
Publication of PL227937B1 publication Critical patent/PL227937B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Dziedzina wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związku typu eteru aminocykloheksylowego, związek typu eteru aminocykloheksylowego, jego kompozycją, sposób modulowania aktywności kanałów jonowych, oraz zastosowanie związku typu eteru aminocykloheksylowego do wytwarzania leku.
Tło wynalazku
Kanały jonowe stanowią białka błonowe wszechobecne w komórkach zwierząt ciepłokrwistych takich jak ssaki. Ich krytyczne role fizjologiczne obejmują regulację potencjału elektrycznego przez błonę, pośredniczenie w równowadze jonów i płynów, torowanie transmisji nerwowo-mięśniowej i neuronalnej, szybkie transbłonowe przekazywanie sygnału, i regulację wydzielania i kurczliwości.
Na przykład, sercowe kanały jonowe stanowią białka, które znajdują się w błonie komórkowej i sterują aktywnością elektryczną tkanki sercowej. W odpowiedzi na bodźce zewnętrzne, takie jak zmiany potencjału przez błonę komórkową, te kanały jonowe mogą tworzyć por w poprzek błony komórkowej, i umożliwiać ruch konkretnych jonów do albo z komórki. Scalone zachowanie tysięcy kanałów jonowych w pojedynczej komórce tworzy prąd jonowy, a scalone zachowanie wielu z tych prądów jonowych stanowi charakterystyczny potencjał akcji serca.
Niemiarowość to odstępstwo od normalnego rytmu bicia serca i ogólnie oznacza wynik końcowy nienormalnej struktury, liczby lub funkcji kanałów jonowych. Znane są zarówno niemiarowości przedsionkowe jak i niemiarowości komorowe. Główną przyczyną umieralności wskutek niemiarowości sercowych jest podtyp niemiarowości komorowych znanych jako migotanie komór (VF). Ostrożne oszacowania wykazują, że w samych Stanach Zjednoczonych każdego roku ponad jeden milion Amerykanów będzie mieć nowy lub nawracający atak wieńcowy (zdefiniowany jako zawał mięśnia sercowego lub śmiertelna choroba wieńcowa serca). Około 650000 z nich będą stanowić pierwsze ataki serca, a 450000 będą stanowić ataki nawracające. Około jednej trzeciej z ludzi doświadczających tych ataków umrze z ich powodu. Co najmniej 250000 ludzi rocznie umiera na chorobę wieńcową serca w ciągu 1 godziny od początku wystąpienia objawów i zanim dotrą do szpitala. Są to zgony nagłe powodowane przez zatrzymanie akcji serca, zazwyczaj wskutek migotania komór.
Migotanie przedsionków (ang. atrial fibrillation, AF) stanowi najpowszechniejszą niemiarowość obserwowaną w praktyce klinicznej i jest przyczyną śmiertelności wielu osób (Pritchett E.L., N. Engl. J. Med. 327(14):1031, 1 października 1992, dyskusja 1031-2; Kannel i Wolf, Am. Heart J. 123(1):264-7 styczeń 1992). Jego częstość występowania prawdopodobnie będzie rosnąć w miarę jak starzeje się populacja, i szacuje się, że na AF cierpi 3-5% pacjentów w wieku ponad 60 lat (Kannel W.B., Abbot R.D., Savage D.D., McNamara P.M., N. Engl. J. Med. 306 (17):1018-22, 1982; Wolf P.A., Abbot R.D., Kannel W.B. Stroke. 22(8):983-8, 1991). Chociaż AF rzadko jest śmiertelne, może zaburzać funkcję serca i stanowi główną przyczynę udaru (Hinton R.C., Kistler J.P., Fallon J.T., Friedlich A.L., Fisher C.M., American Journal of Cardiology 40(4):509-13, 1977; Wolf P.A., Abbot R.D., Kannel W.B., Archives of Internal Medicine 147(9):1561-4, 1987; Wolf P.A., Abbot R.D., Kannel W.B. Stroke. 22(8):983-8, 1991; Cabin H.S., Clubb K.S., Hall C., Perlmutter R.A., Feinstein A.R., American Journal of Cardiology 65(16):1112-6, 1990).
WO95/08544 ujawnia klasę estrów aminocykloheksylowych jako przydatnych w leczeniu niemiarowości.
WO93/19056 ujawnia klasę aminocykloheksyloamidów jako przydatnych do leczenia niemiarowości i do wywoływania znieczulenia miejscowego.
WO99/50225 ujawnia klasę eterów aminocykloheksylowych jako przydatnych w leczeniu niemiarowości.
Środki znoszące niemiarowość serca opracowano w celu zapobiegania lub łagodzenia niemiarowości sercowej. Na przykład, znoszące niemiarowość serca związki klasy I były stosowane do leczenia niemiarowości ponadkomorowych i niemiarowości komorowych. Leczenie niemiarowości komorowej jest bardzo ważne, gdyż taka niemiarowość może być śmiertelna. Poważne niemiarowości komorowe (częstoskurcz komorowy i migotanie komór) występują najczęściej w obecności niedokrwienia i/lub zawału mięśnia sercowego. Migotanie komór często występuje przy ustaleniu się ostrego niedokrwienia mięśnia sercowego, zanim w pełni rozwinie się zawał. Obecnie nie ma zadowalającej farmakoterapii do leczenia i/lub zapobieganiu migotaniu komór podczas ostrego niedokrwienia. W istocie, wiele znoszących niemiarowość serca związków klasy I może rzeczywiście zwiększać śmiertelność u pacjentów, którzy przebyli zawał mięśnia sercowego.
PL 227 937 B1
Znoszące niemiarowość serca leki klasy la, Ic i III były stosowane do konwersji niedawnego wystąpienia AF w rytm zatokowy i zapobiegania nawrotowi niemiarowości (Fuch i Podrid, 1992; Nattel S., Hadjis T., Talajic M., Drugs 48(3):345-71, 1994). Jednak, terapia lekowa jest często ograniczana przez działania szkodliwe, obejmujące możliwość zwiększonej śmiertelności, i nieodpowiednią skuteczność (Feld G.K., Circulation. 83(6):2248-50, 1990; Coplen S.E., Antman E.M., Berlin J.A., Hewitt P., Chalmers T.C., Circulation 1991; 83(2):714 i Circulation 82(4):1106-16, 1990; Flaker G.C., Blackshear J.L., McBride R., Kronmal R.A., Halperin J.L., Hart R.G., Journal of American College of Cardiology 20(3):527-32, 1992; CAST, N. Engl. J. Med. 321:406, 1989; Mattel S., Cardiovascular Research. 37(3);567-77, 1998). Częstości konwersji dla znoszących niemiarowość serca środków klasy I leżą w zakresie między 50-90% (Nattel S., Hadjis T., Talajic M., Drugs 48(3):345-71, 1994; Steinbeck G., Remp T., Hoffmann E., Journal of Cardiovascular Electrophysiology. 9(8 Suppl):S104-8, 1998). Znoszące niemiarowość serca środki klasy III wydają się być bardziej skuteczne dla zakończenia trzepotania przedsionków niż dla AF i dla kończenia AF są ogólnie uważane za mniej skuteczne niż leki klasy I (Nattel S., Hadjis T., Talajic M., Drugs, 48(3):345-71, 1994; Capucci A., Asehieri D., Villani G.Q., Drugs & Aging 13(1):51-70, 1998). Przykłady takich leków obejmują ibutylid, dofetylid i sotalol. Częstości konwersji dla tych leków leżą w zakresie między 30-50% dla niedawnego wystąpienia objawów AF (Capucei A., Aschieri D., Villani G.Q., Drugs & Aging 13(1):51-70, 1998), i są one także związane z ryzykiem indukowania wielokształtnego częstoskurczu komorowego (Torsades de Pointes) tachyarytmii komorowych. Dla ibutylidu ryzyko proarytmii komorowej szacuje się na ~4,4%, przy czym ~1,7% pacjentów wymaga kardiowersji z powodu opornych niemiarowości komorowych (Kowey P.R., VanderLugt J.T., Luderer J.R., American Journal of Cardiology 78(8A):46-52, 1996). Takie przypadki są szczególnie tragiczne w przypadku AF, jako że ta niemiarowość jest rzadko śmiertelna sama przez się.
W dziedzinie pozostaje zapotrzebowanie na identyfikowanie nowych terapii znoszących niemiarowość serca, zarówno dla niemiarowości komorowych jak i dla niemiarowości przedsionkowych. Niniejszy wynalazek spełnia to zapotrzebowanie, i dalej zapewnia inne związane z tym korzyści.
Zwięzły opis ujawnienia
Jednym z przedmiotów niniejszego ujawnienia jest związek o wzorze (IA), lub jego solwat, farmaceutycznie dopuszczalna sól, ester, amid, kompleks, chelat, stereoizomer, mieszanina stereoizomeryczna, izomer geometryczny, postać krystaliczna lub amorficzna, metabolit, prekursor metaboliczny lub prolek:
gdzie R3, R4 i R5 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupę hydroksylową i grupę C1-C6alkoksylową, włącznie z ich wydzielonymi izomerami enancjomerycznymi, diastereomerycznymi i geometrycznymi, przy czym R3, R4 i R5 nie mogą wszystkie oznaczać atomu wodoru.
Jednym z przedmiotów niniejszego ujawnienia jest związek o wzorze (IB), lub jego solwat, farmaceutycznie dopuszczalna sól, ester, amid, kompleks, chelat, stereoizomer, mieszanina stereoizomeryczna, izomer geometryczny, postać krystaliczna lub amorficzna, metabolit, prekursor metaboliczny lub prolek:
PL 227 937 B1 gdzie R3, R4 i R5 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupę hydroksylową i grupę Ci-C6alkoksylową, włącznie z ich wydzielonymi izomerami enancjomerycznymi, diastereomerycznymi i geometrycznymi, przy czym R3, R4 i R5 nie mogą wszystkie oznaczać atomu wodoru.
Jednym z przedmiotów niniejszego ujawnienia jest związek o wzorze (IC), lub jego solwat, farmaceutycznie dopuszczalna sól, ester, amid, kompleks, chelat, stereoizomer, mieszanina stereoizomeryczna, izomer geometryczny, postać krystaliczna lub amorficzna, metabolit, prekursor metaboliczny lub prolek:
gdzie R3, R4 i R5 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupę hydroksylową i grupę C1-C6alkoksylową, włącznie z ich wydzielonymi izomerami enancjomerycznymi, diastereomerycznymi i geometrycznymi, przy czym R3, R4 i R5 nie mogą wszystkie oznaczać atomu wodoru.
Jednym z przedmiotów niniejszego ujawnienia jest związek o wzorze (ID), lub jego solwat, farmaceutycznie dopuszczalna sól, ester, amid, kompleks, chelat, stereoizomer, mieszanina stereoizomeryczna, izomer geometryczny, postać krystaliczna lub amorficzna, metabolit, prekursor metaboliczny lub prolek:
gdzie R3, R4 i R5 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupę hydroksylową i grupę C1-C6alkoksylową, włącznie z ich wydzielonymi izomerami enancjomerycznymi, diastereomerycznymi i geometrycznymi, przy czym R3, R4 i R5 nie mogą wszystkie oznaczać atomu wodoru.
Jednym z przedmiotów niniejszego ujawnienia jest związek o wzorze (IE), lub jego solwat, farmaceutycznie dopuszczalna sól, ester, amid, kompleks, chelat, stereoizomer, mieszanina stereoizomeryczna, izomer geometryczny, postać krystaliczna lub amorficzna, metabolit, prekursor metaboliczny lub prolek:
gdzie R4 i R5 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupę hydroksylową i grupę C1-C6alkoksylową, włącznie z ich wydzielonymi izomerami enancjomerycznymi, diastereomerycznymi i geometrycznymi, przy czym R4 i R5 nie mogą wszystkie oznaczać atomu wodoru.
Jednym z przedmiotów niniejszego ujawnienia jest związek, który stanowi (1R,2R)-2-[(3R)-hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat.
Jednym z przedmiotów niniejszego ujawnienia jest związek, który stanowi (1R,2R)-2-[(3S)-hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat.
PL 227 937 B1
Jednym z przedmiotów niniejszego ujawnienia jest związek, który stanowi (1S,2S)-2-[(3R)-hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat.
Jednym z przedmiotów niniejszego ujawnienia jest związek, który stanowi (1S,2S)-2-[(3S)-hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat.
Jednym z przedmiotów niniejszego ujawnienia jest związek, który stanowi monochlorowodorek (1R,2R)-2-[(3R)-hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksanu, lub jego dowolny solwat.
Jednym z przedmiotów niniejszego ujawnienia jest związek, który stanowi monochlorowodorek (1 R,2R)-2-[(3S)-hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksanu, lub jego dowolny solwat.
Jednym z przedmiotów niniejszego ujawnienia jest związek, który stanowi monochlorowodorek (15.25) -2-[(3R)-hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksanu, lub jego dowolny solwat.
Jednym z przedmiotów niniejszego ujawnienia jest związek, który stanowi monochlorowodorek (15.25) -2-[(3S)-hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksanu, lub jego dowolny solwat.
Przedmiotem niniejszego ujawnienia są także protonowane wersje wszystkich związków opisanych w niniejszym opisie patentowym. To znaczy, dla każdego związku opisanego w niniejszym opisie patentowym, ujawnienie obejmuje także postać czwartorzędowo sprotonowanej aminy związku. Te postacie czwartorzędowo sprotonowanej aminy związków mogą być obecne w fazie stałej, na przykład w postaci krystalicznej lub amorficznej, i mogą być obecne w roztworze. Te postacie czwartorzędowo sprotonowanej aminy związków mogą być związane z farmaceutycznie dopuszczalnymi anionowymi przeciwjonami, obejmującymi, ale bez ograniczania do tego, na przykład te opisane w: „Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl i Camille G. Wermuth (red.), wydane przez VHCA (Szwajcaria) i Wiley-VCH (RFN), 2002.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest kompozycja lub lek, które zawierają jeden lub więcej związków, wybranych spośród dowolnych związków opisanych w niniejszym opisie patentowym, lub ich solwat, farmaceutycznie dopuszczalną sól, ester, amid, kompleks, chelat, stereoizomer, mieszaninę stereoizomeryczną, izomer geometryczny, postać krystaliczną lub amorficzną, metabolit, prekursor metaboliczny lub prolek, włącznie z ich wydzielonymi izomerami enancjomerycznymi, diastereomerycznymi i geometrycznymi, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, rozcieńczalnikiem lub zaróbką, a ponadto sposób wytwarzania takiej kompozycji lub leku.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest kompozycja lub lek, które zawierają jeden lub więcej związków o wzorze (IA), (IB), (IC), (ID) lub (IE), lub ich solwat, farmaceutycznie dopuszczalną sól, ester, amid, kompleks, chelat, stereoizomer, mieszaninę stereoizomeryczną, izomer geometryczny, postać krystaliczną lub amorficzną, metabolit, prekursor metaboliczny lub prolek, włącznie z ich wydzielonymi izomerami enancjomerycznymi, diastereomerycznymi i geometrycznymi, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, rozcieńczalnikiem lub zaróbką, a ponadto sposób wytwarzania takiej kompozycji lub leku.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest kompozycja lub lek, które zawierają jeden lub więcej związków o wzorze (IA), (IB), (IC), (ID) lub (IE), lub ich solwat, farmaceutycznie dopuszczalną sól, stereoizomer, mieszaninę stereoizomeryczną, izomer geometryczny, postać krystaliczną lub amorficzną, lub metabolit, włącznie z ich wydzielonymi izomerami enancjomerycznymi, diastereomerycznymi i geometrycznymi, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, rozcieńczalnikiem lub zaróbką, a ponadto sposób wytwarzania takiej kompozycji lub leku.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest kompozycja lub lek, które zawierają związek, który stanowi monochlorowodorek (1R,2R)-2-[(3R)-hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksanu, lub jego dowolny solwat; w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, rozcieńczalnikiem lub zaróbką, a ponadto sposób wytwarzania takiej kompozycji lub leku.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest jeden lub więcej związków według niniejszego ujawnienia, takich jak związki o wzorze (IA), (IB), (IC), (ID) lub (IE), lub ich solwat, farmaceutycznie dopuszczalna sól, ester, amid, kompleks, chelat, stereoizomer, mieszanina stereoizomeryczna, izomer geometryczny, postać krystaliczna lub amorficzna, metabolit, prekursor metaboliczny lub prolek, włącznie z ich wydzielonymi izomerami enancjomerycznymi, diastereomerycznymi i geometrycznymi; lub kompozycja lub lek, które zawierają wspomniany związek lub mieszaninę zawierającą związki jak opisano wyżej, do stosowania w sposobach modulowania aktywności kanałów jonowych u zwierzęcia ciepłokrwistego lub modulowania aktywności kanałów jonowych in vitro. W jednej z wersji tego warian6
PL 227 937 B1 tu wykonania, zwierzęciem ciepłokrwistym, u którego modulowana jest aktywność kanałów jonowych, jest ssak; w jednej z wersji, zwierzęciem ciepłokrwistym jest człowiek; w jednej z wersji, zwierzęciem ciepłokrwistym jest zwierzę gospodarskie.
Jak ujawniono niniejszym, rozmaite stany patologiczne serca można leczyć i/lub zapobiegać im przez zastosowanie jednego lub więcej związków według niniejszego ujawnienia, takich jak związki o wzorze (IA), (IB), (IC), (ID) lub (IE), lub ich solwatu, farmaceutycznie dopuszczalnej soli, estru, amidu, kompleksu, chelatu, stereoizomeru, mieszaniny stereoizomerycznej, izomeru geometrycznego, postaci krystalicznej lub amorficznej, metabolitu, prekursora metabolicznego lub proleku, włącznie z ich wydzielonymi izomerami enancjomerycznymi, diastereomerycznymi i geometrycznymi; lub kompozycji lub leku, które zawierają wspomniany związek lub mieszaninę zawierającą związki jak opisano wyżej. Nie krępując się teorią, twórcy uważają, że związki według niniejszego ujawnienia stanowią związki modulujące kanały jonowe, które albo pojedynczo albo razem z jednym lub wieloma dodatkowymi związkami mogą selektywnie modulować pewne prądy jonowe. Prądy jonowe omówione niniejszym stanowią ogólnie prądy sercowe, a bardziej szczegółowo, stanowią prądy sodowe i prądy wczesnej repolaryzacji.
W obrębie niniejszego opisu patentowego twórcy opisują rozmaite drogi, którymi w przekonaniu twórców mogą działać związki opisane w niniejszym opisie patentowym. Takie opisy nie mają ograniczać wynalazku, ale przedstawiają przekonania twórców co do tego, jak mogą działać związki.
Stany patologiczne, które można leczyć i/lub zapobiegać im przy wykorzystaniu niniejszego wynalazku, mogą obejmować, ale bez ograniczania do tego, rozmaite choroby sercowo-naczyniowe.
Stany patologiczne serca, które można leczyć i/lub zapobiegać im przy pomocy niniejszego wynalazku, mogą obejmować, ale bez ograniczania do tego, niemiarowości takie jak rozmaite typ y niemiarowości przedsionkowych i komorowych, np. migotanie przedsionków, trzepotanie przedsionków, migotanie komór, trzepotanie komór.
Związki modulujące kanały jonowe można stosować w celu selektywnego hamowania prądów wczesnej repolaryzacji serca i prądów sodowych serca w warunkach, gdzie w sercu obecne jest „podłoże arytmogenne”. „Podłoże arytmogenne” cechuje redukcja czasu trwania potencjału czynnościowego serca i/lub zmiany morfologii potencjału czynnościowego, przedwczesne potencjały czynnościowe, wysokie częstości akcji serca, i może także obejmować zwiększoną zmienność w czasie między potencjałami czynnościowymi i wzrost kwasowości środowiska serca wskutek niedokrwienia lub zapalenia. Zmiany takie jak te obserwuje się podczas stanów niedokrwienia lub zapalenia mięśnia sercowego i tych stanów, które poprzedzają początek niemiarowości takich jak migotanie przedsionków.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest sposób modulowania aktywności prądów sodowych serca u zwierzęcia ciepłokrwistego obejmujący podawanie zwierzęciu ciepłokrwistemu, które tego wymaga, ilości skutecznej jednego lub więcej związków według niniejszego ujawnienia, takich jak związki o wzorze (IA), (IB), (IC), (ID) lub (IE), lub ich solwat, farmaceutycznie dopuszczalna sól, ester, amid, kompleks, chelat, stereoizomer, mieszanina stereoizomeryczna, izomer geometryczny, postać krystaliczna lub amorficzna, metabolit, prekursor metaboliczny lub prolek, włącznie z ich wydzielonymi izomerami enancjomerycznymi, diastereomerycznymi i geometrycznymi; lub kompozycji lub leku, które zawierają wspomniany związek lub mieszaninę zawierającą związki jak opisano wyżej.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest sposób modulowania aktywności kanałów jonowych prądów wczesnej repolaryzacji serca i prądów sodowych serca u zwierzęcia ciepłokrwistego obejmujący podawanie zwierzęciu ciepłokrwistemu, które tego wymaga, ilości skutecznej jednego lub więcej związków według niniejszego ujawnienia, takich jak związki o wzorze (IA), (IB), (IC), (ID) lub (IE), lub ich solwat, farmaceutycznie dopuszczalna sól, ester, amid, kompleks, chelat, stereoizomer, mieszanina stereoizomeryczna, izomer geometryczny, postać krystaliczna lub amorficzna, metabolit, prekursor metaboliczny lub prolek, włącznie z ich wydzielonymi izomerami enancjomerycznymi, diastereomerycznymi i geometrycznymi; lub kompozycji lub leku, które zawierają wspomniany związek lub mieszaninę zawierającą związki jak opisano wyżej.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest sposób leczenia i/lub zapobiegania niemiarowości u zwierzęcia ciepłokrwistego obejmujący podawanie zwierzęciu ciepłokrwistemu, które tego wymaga, ilości skutecznej jednego lub więcej związków według niniejszego ujawnienia, takich jak związki o wzorze (IA), (IB), (IC), (ID) lub (IE), lub ich solwat, farmaceutycznie dopuszczalna sól, ester, amid, kompleks, chelat, stereoizomer, mieszanina stereoizomeryczna, izomer geometryczny, postać krystaliczna lub amorficzna, metabolit, prekursor metaboliczny lub prolek, włącznie z ich wydzielonymi
PL 227 937 B1 izomerami enancjomerycznymi, diastereomerycznymi i geometrycznymi; lub kompozycji lub leku, które zawierają wspomniany związek lub mieszaninę zawierającą związki jak opisano wyżej.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest sposób leczenia i/lub zapobiegania niemiarowości u zwierzęcia ciepłokrwistego obejmujący podawanie zwierzęciu ciepłokrwistemu, które tego wymaga, ilości skutecznej jednego lub więcej związków według niniejszego ujawnienia, takich jak związki wybrane z grupy obejmującej następujące:
(1 R,2R)/(1 S,2S)-2-[(3R)/(3S)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolną zasadę lub jej dowolną sól, lub ich dowolny solwat;
(1 R,2R)/(1 S,2S)-2-[(3R)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolną zasadę lub jej dowolną sól, lub ich dowolny solwat;
(1 R,2R)/(1 S,2S)-2-[(3S)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolną zasadę lub jej dowolną sól, lub ich dowolny solwat;
(1R,2R)-2-[(3R)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolną zasadę lub jej dowolną sól, lub ich dowolny solwat;
(1R,2R)-2-[(3S)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolną zasadę lub jej dowolną sól, lub ich dowolny solwat;
(1S,2S)-2-[(3R)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolną zasadę lub jej dowolną sól, lub ich dowolny solwat;
(1S, 2S)-2-[(3S)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolną zasadę lub jej dowolną sól, lub ich dowolny solwat;
(1R,2S)-2-[(3R)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolną zasadę lub jej dowolną sól, lub ich dowolny solwat;
(1R,2S)-2-[(3S)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolną zasadę lub jej dowolną sól, lub ich dowolny solwat;
(1S,2R)-2-[(3R)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolną zasadę lub jej dowolną sól, lub ich dowolny solwat;
(1S,2R)-2-[(3S)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolną zasadę lub jej dowolną sól, lub ich dowolny solwat;
(1 R,2S)/(1 S,2R)-2-[(3R)/(3S)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolną zasadę lub jej dowolną sól, lub ich dowolny solwat; lub kompozycji lub leku, które zawierają wspomniany związek lub mieszaninę zawierającą związki jak opisano wyżej.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest kompozycja lub lek, które zawierają jeden lub więcej związków według niniejszego ujawnienia, takich jak związki o wzorze (IA), (IB), (IC), (ID) lub (IE), ich jego solwat, farmaceutycznie dopuszczalna sól, ester, amid, kompleks, chelat, stereoizomer, mieszanina stereoizomeryczna, izomer geometryczny, postać krystaliczna lub amorficzna, metabolit, prekursor metaboliczny lub prolek, włącznie z ich wydzielonymi izomerami enancjomerycznymi, diastereomerycznymi i geometrycznymi jak opisano wyżej, w ilości skutecznej do leczenia choroby lub stanu u zwierzęcia ciepłokrwistego cierpiącego na lub mającego chorobę lub stan, i/lub zapobiegania u zwierzęcia ciepłokrwistego chorobie lub stanowi, które inaczej wystąpiłyby, i dalej zawierają farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, rozcieńczalnik lub zaróbkę.
Dalej przedmiotem ujawnienia są sposoby leczenia choroby lub stanu u zwierzęcia ciepłokrwistego cierpiącego na lub mającego chorobę lub stan, i/lub zapobiegania wystąpieniu choroby lub stanu u zwierzęcia ciepłokrwistego, gdzie terapeutycznie skuteczną ilość jednego lub więcej związków według niniejszego ujawnienia, takich jak związki o wzorze (IA), (IB), (IC), (ID) lub (IE), lub ich solwat, farmaceutycznie dopuszczalna sól, ester, amid, kompleks, chelat, stereo-izomer, mieszanina stereoizomeryczna, izomer geometryczny, postać krystaliczna lub amorficzna, metabolit, prekursor metaboliczny lub prolek, włącznie z ich wydzielonymi izomerami enancjomerycznymi, diastereomerycznymi i geometrycznymi; lub kompozycję lub lek, które zawierają wspomniany związek lub mieszaninę zawierającą związki jak opisano wyżej, podaje się zwierzęciu ciepłokrwistemu, które tego wymaga. Dla ilustracji, a nie dla ograniczania ujawnienia, przykłady niektórych z chorób, zaburzeń i stanów, dla których przydatne są związki, kompozycje, leki i sposoby według niniejszego ujawnienia, są takie, jak następuje: niemiarowość, niemiarowość przedsionkowa, niemiarowość komorowa, migotanie przedsionków, migotanie komór, trzepotanie przedsionków, trzepotanie komór, choroby ośrodkowego układu nerwowego, drgawki, skurcze padaczkowe, depresja, niepokój, schizofrenia, choroba Parkinsona, zaburzenia oddechowe, mukowiscydoza, astma, kaszel, zapalenie, zapalenie stawów, alergie, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, nietrzymanie moczu, zespół jelita drażliwego, choroby sercowo8
PL 227 937 B1 naczyniowe, niedokrwienia mózgu lub mięśnia sercowego, nadciśnienie, zespół wydłużonego odstępu QT, udar, migrena, choroby oczu, cukrzyca, miopatie, miotonia Beckera, miastenia ciężarnych, paramiotonia wrodzona, hipertermia złośliwa, porażenie napadowe hiperkaliemiczne, miotonia wrodzona, zaburzenia autoimmunologiczne, odrzucenie przeszczepu przy przeszczepieniu narządu lub przeszczepieniu szpiku kostnego, niewydolność serca, podciśnienie, choroba Alzheimera lub inne zaburzenie umysłowe, oraz łysienie.
W jednej z wersji, związki według niniejszego ujawnienia mogą być stosowane do leczenia i/lub zapobiegania wystąpieniu niemiarowości, niemiarowości przedsionkowej, niemiarowości komorowej, migotania przedsionków, migotania komór, trzepotania przedsionków, lub trzepotania komór; w innej wersji związki mogą być stosowane do leczenia niemiarowości, niemiarowości przedsionkowej, niemiarowości komorowej, migotania przedsionków, migotania komór, trzepotania przedsionków, lub trzepotania komór; w innej wersji związki mogą być stosowane do zapobiegania niemiarowości, niemiarowości przedsionkowej, niemiarowości komorowej, migotaniu przedsionków, migotaniu komór, trzepotaniu przedsionków, lub trzepotaniu komór.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest kompozycja lub lek zawierające ilość jednego lub więcej związków według niniejszego ujawnienia, takich jak związki o wzorze (IA), (IB), (IC), (ID) lub (IE), lub ich solwat, farmaceutycznie dopuszczalna sól, ester, amid, kompleks, chelat, stereoizomer, mieszanina stereoizomeryczna, izomer geometryczny, postać krystaliczna lub amorficzna, metabolit, prekursor metaboliczny lub prolek, włącznie z ich wydzielonymi izomerami enancjomerycznymi, diastereomerycznymi i geometrycznymi jak opisano wyżej, skuteczną do uzyskania zniesienia bólu lub znieczulenia miejscowego u zwierzęcia ciepłokrwistego, które tego wymaga, i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, rozcieńczalnik, lub zaróbkę.
Dalszym przedmiotem ujawnienia jest sposób uzyskania zniesienia bólu lub znieczulenia miejscowego u zwierzęcia ciepłokrwistego, który obejmuje podawanie zwierzęciu ciepłokrwistemu, które tego wymaga, ilości skutecznej jednego lub więcej związków według niniejszego ujawnienia, takich jak związki o wzorze (IA), (IB), (IC), (ID) lub (IE), lub ich solwat, farmaceutycznie dopuszczalna sól, ester, amid, kompleks, chelat, stereoizomer, mieszanina stereoizomeryczna, izomer geometryczny, postać krystaliczna lub amorficzna, metabolit, prekursor metaboliczny lub prolek, włącznie z ich wydzielonymi izomerami enancjomerycznymi, diastereomerycznymi i geometrycznymi, lub kompozycji lub leku, które zawierają wspomniany związek lub mieszaninę zawierającą związki jak opisano wyżej. Te kompozycje, leki i sposoby mogą być stosowane do ulżenia lub uprzedniego wygaszenia wrażenia bólu u zwierzęcia ciepłokrwistego.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest kompozycja lub lek zawierające ilość jednego lub więcej związków według niniejszego ujawnienia, takich jak związki o wzorze (IA), (IB), (IC), (ID) lub (IE), lub ich solwat, farmaceutycznie dopuszczalna sól, ester, amid, kompleks, chelat, stereoizomer, mieszanina stereoizomeryczna, izomer geometryczny, postać krystaliczna lub amorficzna, metabolit, prekursor metaboliczny lub prolek, włącznie z ich wydzielonymi izomerami enancjomerycznymi, diastereomerycznymi i geometrycznymi jak opisano wyżej, skuteczną do zwiększania popędu płciowego u zwierzęcia ciepłokrwistego, które tego wymaga, i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, rozcieńczalnik, lub zaróbkę.
Dalszym przedmiotem ujawnienia jest sposób zwiększania popędu płciowego u zwierzęcia ciepłokrwistego, który obejmuje podawanie zwierzęciu ciepłokrwistemu, które tego wymaga, ilości skutecznej jednego lub więcej związków według niniejszego ujawnienia, takich jak związki o wzorze (IA), (IB), (IC), (ID) lub (IE), lub ich solwat, farmaceutycznie dopuszczalna sól, ester, amid, kompleks, chelat, stereoizomer, mieszanina stereoizomeryczna, izomer geometryczny, postać krystaliczna lub amorficzna, metabolit, prekursor metaboliczny lub prolek, włącznie z ich wydzielonymi izomerami enancjomerycznymi, diastereomerycznymi i geometrycznymi, lub kompozycja lub lek, które zawierają wspomniany związek lub mieszaninę zawierającą związki jak opisano wyżej. Te kompozycje i sposoby mogą być stosowane, na przykład, do leczenia zaburzenia czynności seksualnych, np. impotencji u samców, i/lub do wzmagania pożądania seksualnego pacjenta nie mającego zaburzeń czynności seksualnych. Jako inny przykład, ilość terapeutycznie skuteczną można podawać bykowi (lub innemu inwentarzowi hodowlanemu) dla promocji zwiększonego wytrysku nasienia, gdzie wytryśnięte nasienie zbiera się i przechowuje do stosowania, kiedy jest potrzebne do zapładniania krów przy wdrażaniu programu hodowlanego.
Związki według niniejszego ujawnienia stanowią skuteczne środki znoszące niemiarowość serca. Stwierdzono, że związki według niniejszego ujawnienia wykazują korzystnie niską toksyczność
PL 227 937 B1 wobec ośrodkowego układu nerwowego (OUN), zarazem zachowując wysoką aktywność znoszącą niemiarowość serca.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są następujące, w szczególności ujawnione w części doświadczalnej opisu i na załączonych figurach rysunków, sposoby syntezy związków według niniejszego ujawnienia:
1. Sposób wytwarzania związku (1) albo związku (2):
gdzie sposób obejmuje:
a) poddanie
reakcji z (Boc)2O w THF z wytworzeniem związku (1R):
b) poddanie związku (1R) reakcji z wodorkiem sodu w THF, a następnie dodanie bromku benzylu i jodku tetrabutyloamoniowego z wytworzeniem związku (2R):
c) zhydrolizowanie związku (2R) kwasem trifIuorooctowym z wytworzeniem związku (3R):
d) poddanie związku (3R) reakcji z
w wodzie z wytworzeniem związku (4R):
PL 227 937 B1
e) poddanie związku (4R) i trietyloaminy w CH2CI2 reakcji z chlorkiem metanosulfonylu, poddanie wspomnianej mieszaniny reakcji z z wytworzeniem związku (5R);
f) rozdzielenie związku (5R) przy użyciu HPLC z wytworzeniem związku (5RRR) oraz związku (5SSR):
i
g) hydrogenolizę związku (5RRR) w obecności kwasu solnego, Pd-C i wodoru w alkoholu izopropylowym z wytworzeniem związku (1) oraz hydrogenolizę związku (5SSR) w takich samych warunkach z wytworzeniem związku (2).
2. Sposób, według punktu 1, wytwarzania związku (5RRR) albo związku (5SSR):
gdzie sposób obejmuje:
a) poddanie
reakcji z (Boc)2O z wytworzeniem związku (1R):
PL 227 937 B1
Q>.
OH
1R
b) poddanie związku (1R) reakcji z bromkiem benzylu z wytworzeniem związku (2R):
/ ° ><A
Q>.
O8zl
2R
c) zhydrolizowanie związku (2R) z wytworzeniem związku (3R):
KLj^'0Bzl
3R »
d) poddanie związku (3R) reakcji z z wytworzeniem związku (4R):
OH
N
Q>.
OBzl
4R
e) poddanie związku (4R) reakcji z
NaO z wytworzeniem związku (5R);
OMe
OMe
i
f) rozdzielenie związku (5R) z wytworzeniem związku (5RRR) i związku (5SSR), jak określono wyżej w punkcie 1.
3. Sposób, według punktu 2, dalej obejmujący: poddanie związku (5RRR) reakcji z roztworem wodnym NaHCO3 w dichlorometanie, a następnie dodanie chlorku acetylu z wytworzeniem związku (17):
PL 227 937 B1
4. Sposób, według punktu 1, wytwarzania związku (5R):
gdzie sposób obejmuje:
a) poddanie
reakcji z (Boc)2O z wytworzeniem związku (1R):
1R
b) poddanie związku (1R) reakcji z bromkiem benzylu z wytworzeniem związku (2R):
ϊ3>.
OBzl
2R
c) zhydrolizowanie związku (2R) z wytworzeniem związku (3R):
d) poddanie związku (3R) reakcji z z wytworzeniem związku (4R):
HN^\ ι*>·
3R ‘OBzl o° a:
Q>.
•OBzl
4R
PL 227 937 Β1
e) poddanie związku (4R) reakcji z
z wytworzeniem związku (5R), jak określono w punkcie 1.
5. Sposób, według punktu 4, dalej obejmujący zredukowanie związku (5R) w obecności kwasu solnego, Pd-C i wodoru w alkoholu izopropylowym w przydatnych warunkach z wytworzeniem związku (4):
W
6. Sposób, według punktu 4, dalej obejmujący:
poddanie związku (5R) reakcji z kwasem solnym w eterze dietylowym z wytworzeniem związku (12):
ara kZ och3
OCH3 .HCI
7. Sposób wytwarzania związku (4R):
11 OBzl
4R gdzie sposób obejmuje:
a) poddanie ηνΆ, i Rz‘OH reakcji z (Boc)2O w THF z wytworzeniem związku (1R):
1R
b) poddanie związku (1R) reakcji z wodorkiem sodu w THF, a następnie dodanie bromku benzylu i jodku tetrabutyloamoniowego z wytworzeniem związku (2R):
2R
PL 227 937 B1
c) zhydrolizowanie związku (2R) kwasem trifluorooctowym z wytworzeniem związku (3R):
i
d) poddanie związku (3R) reakcji z
w wodzie z wytworzeniem związku (4R), jak określono w punkcie 1.
8. Sposób wytwarzania związku (3R):
gdzie sposób obejmuje:
a) poddanie
reakcji z (Boc)2O w THF z wytworzeniem związku (1R):
b) poddanie poddanie związku (1R) reakcji z wodorkiem sodu w THF, a następnie dodanie bromku benzylu i jodku tetrabutyloamoniowego z wytworzeniem związku (2R):
2R i
c) zhydrolizowanie związku (2R) kwasem trifIuorooctowym z wytworzeniem związku (3R), jak określono w punkcie 1.
9. Sposób, według punktu 1, wytwarzania związku (1):
gdzie sposób obejmuje hydrogenolizę związku (5RRR):
PL 227 937 B1
z wytworzeniem związku (1), jak określono w punkcie 1.
10. Sposób, według punktu 9, dalej obejmujący, przed etapem hydrogenolizy, rozdzielenie związku (5R):
z wytworzeniem związku (5RRR), jak określono w punkcie 1.
11. Sposób, według punktu 10, dalej obejmujący, przed etapem rozdzielenia, poddanie związku (4R):
reakcji z
z wytworzeniem związku (5R), jak określono w punkcie 1.
12. Sposób według punktu 11, dalej obejmujący, przed etapem poddania reakcji, poddanie związku (3R):
reakcji z
z wytworzeniem związku (4R), jak określono w punkcie 1.
13. Sposób według punktu 12, dalej obejmujący, przed reakcją związku (3R) z
PL 227 937 B1 zhydrolizowanie związku (2R):
2R z wytworzeniem związku (3R), jak określono w punkcie 1.
14. Sposób, według punktu 1, wytwarzania związku (2):
gdzie sposób obejmuje hydrogenolizę związku (5SSR):
z wytworzeniem związku (2), jak określono w punkcie 1.
15. Sposób według punktu 14, dalej obejmujący, przed etapem hydrogenolizy, rozdzielenie związku (5R):
z wytworzeniem związku (5SSR), jak określono w punkcie 1 .
16. Sposób według punktu 15, dalej obejmujący, przed etapem rozdzielenia, poddanie związku (4R):
4R
PL 227 937 B1 reakcji z
z wytworzeniem związku (5R), jak określono w punkcie 1.
17. Sposób według punktu 16, dalej obejmujący, przed etapem poddania reakcji, poddanie związku (3R):
Ht3>...oK,
3R reakcji z
z wytworzeniem związku (4R), jak określono w punkcie 1.
18. Sposób według punktu 17, dalej obejmujący, przed reakcją związku (3R) z
zhydrolizowanie związku (2R):
2R z wytworzeniem związku (3R), jak określono w punkcie 1.
19. Sposób wytwarzania związku (6) albo związku (7):
gdzie sposób obejmuje:
a) poddanie
reakcji z (Boc)2O w THF z wytworzeniem następującego związku:
PL 227 937 B1
b) poddanie związku wytworzonego w etapie a) reakcji z wodorkiem sodu w THF, a następnie dodanie bromku benzylu i jodku tetrabutyloamoniowego z wytworzeniem następującego związku:
c) zhydrolizowanie związku wytworzonego w etapie b) kwasem trifluorooctowym z wytworzeniem następującego związku:
d) poddanie związku wytworzonego w etapie c) reakcji z
w wodzie z wytworzeniem następującego związku:
e) poddanie związku (4R) i trietyloaminy w CH2CI2 reakcji z chlorkiem metanosulfonylu, poddanie wspomnianej mieszaniny reakcji z
z wytworzeniem następującego związku:
f) rozdzielenie związku wytworzonego w etapie e) przy użyciu HPLC z wytworzeniem następujących związków:
PL 227 937 Β1
g) hydrogenolizę następującego związku wytworzonego w etapie f) w obecności kwasu solnego, Pd-C i wodoru w alkoholu izopropylowym.
z wytworzeniem związku (6);
oraz hydrogenolizę następującego związku wytworzonego w etapie f):
w taki sam sposób z wytworzeniem związku (7).
20. Sposób według punktu 19, dalej obejmujący zredukowanie związku wytworzonego w etapie e) w obecności kwasu solnego, Pd-C i wodoru w alkoholu izopropylowym z wytworzeniem związku (5):
21. Sposób wytwarzania związku (3):
gdzie sposób obejmuje a) poddanie
OH
PL 227 937 B1 reakcji z (Boc)2O w THF z wytworzeniem następującego związku:
b) poddanie związku wytworzonego w etapie a) reakcji z wodorkiem sodu w THF, a następnie dodanie bromku benzylu i jodku tetrabutyloamoniowego z wytworzeniem następującego związku:
c) zhydrolizowanie związku wytworzonego w etapie b) kwasem trifIuorooctowym z wytworzeniem następującego związku:
d) poddanie związku wytworzonego w etapie c) reakcji z
w wodzie z wytworzeniem następującego związku:
e) poddanie związku (4R) i trietyloaminy w CH2CI2 reakcji z chlorkiem metanosulfonylu, poddanie wspomnianej mieszaniny reakcji z
z wytworzeniem następującego związku:
f) hydrogenolizę następującego związku wytworzonego w etapie e)
z wytworzeniem związku (3).
PL 227 937 B1
Niektóre ogólne sposoby syntezy eterów aminocykloheksylowych zostały opisane w WO 99/50225 i cytowanych tam odnośnikach.
Te i inne warianty wykonania niniejszego wynalazku staną się widoczne w odniesieniu do następującego opisu, rysunków i przykładów.
Zwięzły opis rysunków
Figura 1 ilustruje sekwencję reakcji, dzięki której można zsyntetyzować następujące związki typu eterów aminocykloheksylowych według niniejszego ujawnienia:
(1R,2R)-2-[(3R)-HydroksypirolidynyIo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada;
Monochlorowodorek (1 R,2R)-2-[(3R)-hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksanu (Związek 1);
(1S,2S)-2-[(3R)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy) cykloheksan jako wolna zasada;
Monochlorowodorek (1S,2S)-2-[(3R)-hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksanu (Związek 2);
(1R,2R)/(1 S,2S)-2-[(3R)/(3S)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada;
Monochlorowodorek (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksanu (Związek 3);
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-HydroksypirolidynyIo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada;
Monochlorowodorek (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksanu (Związek 4);
(1R,2R)/(1 S,2S)-2-[(3S)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada;
Monochlorowodorek (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksanu (Związek 5);
(1 R,2R)-2-[(3S)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada;
Monochlorowodorek (1R,2R)-2-[(3S)-hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksanu (Związek 6);
(1S,2S)-2-[(3R)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy) cykloheksan jako wolna zasada;
Monochlorowodorek (1 S,2S)-2-[(3S)-hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksanu (Związek 7);
Figura 2 ilustruje metodologię syntetyczną, którą można wykorzystać do wytworzenia związków typu eteru frans-aminocykloheksylowego według niniejszego ujawnienia.
Figura 3 ilustruje metodologię syntetyczną wytwarzania aminy 1e potrzebnej do wytworzenia aminoalkoholu 2e (jak pokazano na Figurze 2).
Figura 4 ilustruje sekwencję syntetyczną, którą można stosować do wytwarzania związków typu eteru c/s-aminocykloheksylowego według niniejszego ujawnienia, takich jak związek 25.
Figura 5 ilustruje ogólny schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru trans-(1R,2R)-amino-cykloheksylowego o wzorze (57).
Figura 6 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru Zrans-(1R,2R)-amino-cykloheksylowego o wzorze (66).
Figura 7 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru frans-(1R,2R))-amino-cykloheksylowego o wzorze (66).
Figura 8 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru frans-(1R,2R)-amino-cykloheksylowego o wzorze (69).
Figura 9 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru frans-(1R,2R)-amino-cykloheksylowego o wzorze (69).
Figura 10 ilustruje ogólny schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru frans-(1R,2R)-amino-cykloheksylowego o wzorze (57).
PL 227 937 B1
Figura 11 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru trans-(1 R.2R)-amino-cykloheksylowego o wzorze (66).
Figura 12 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru Zrans-(1R.2R)-amino-cykloheksylowego o wzorze (66).
Figura 13 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru Zrans-(1R.2R)-amino-cykloheksylowego o wzorze (69).
Figura 14 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru Zrans-(1R.2R)-amino-cykloheksylowego o wzorze (69).
Figura 15 ilustruje ogólny schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru irans-(1R.2R)-amino-cykloheksylowego o wzorze (57).
Figura 16 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru Zrans-(1R.2R)-amino-cykloheksylowego o wzorze (66).
Figura 17 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru irans-(1R.2R)-amino-cykloheksylowego o wzorze (66).
Figura 18 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru Zrans-(1R.2R)-amino-cykloheksylowego o wzorze (69).
Figura 19 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru irans-(1R.2R))-amino-cykloheksylowego o wzorze (69).
Figura 20 ilustruje ogólny schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru irans-(1R.2R)-amino-cykloheksylowego o wzorze (57).
Figura 21 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru trans-(1R.2R)-amino-cykloheksylowego o wzorze (66).
Figura 22 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru Zrans-(1R.2R)-amino-cykloheksylowego o wzorze (66).
Figura 23 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru Zrans-(1R.2R)-amino-cykloheksylowego o wzorze (69).
Figura 24 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru Zrans-(1R.2R)-amino-cykloheksylowego o wzorze (69).
Figura 25 ilustruje ogólny schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru irans-(1R.2R)-amino-cykloheksylowego o wzorze (57).
Figura 26 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru trans-(1R.2R)-amino-cykloheksylowego o wzorze (66).
Figura 27 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru trans-(1R.2R)-amino-cykloheksylowego o wzorze (66).
Figura 28 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru trans-(1R.2R)-amino-cykloheksylowego o wzorze (69).
Figura 29 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru trans-(1R.2R)-amino-cykloheksylowego o wzorze (69).
Figura 30 ilustruje ogólny schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru irans-(1R.2R)-amino-cykloheksylowego o wzorze (57).
Figura 31 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru trans-(1R.2R)-amino-cykloheksylowego o wzorze (66).
Figura 32 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru irans-(1R.2R)-amino-cykloheksylowego o wzorze (66).
Figura 33 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru irans-(1R.2R)-amino-cykloheksylowego o wzorze (69).
PL 227 937 B1
Figura 34 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru frans-(1R,2R)-amino-cykloheksylowego o wzorze (69).
Figura 35 ilustruje ogólny schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru trans-(1R,2R)-amino-cykloheksylowego o wzorze (66).
Figura 36 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru frans-(1R,2R)-amino-cykloheksylowego o wzorze (69).
Figura 37 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku o wzorze (55).
Figura 38 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku o wzorze (64).
Figura 39 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku o wzorze (67).
Figura 40 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku o wzorze (71).
Figura 41 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku o wzorze (53).
Figura 42 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku o wzorze (62).
Figura 43 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku o wzorze (52).
Figura 44 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku o wzorze (61).
Figura 45 ilustruje ogólny schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru frans-(7S,2Sj-amino-cykloheksylowego o wzorze (75).
Figura 46 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru frans-(7S,2S,)-amino-cykloheksylowego o wzorze (79).
Figura 47 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru frans-(7S,2S,)-amino-cykloheksylowego o wzorze (79).
Figura 48 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru frans-(7S,2S,)-amino-cykloheksylowego o wzorze (81).
Figura 49 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomeryc znie związku typu eteru frans-(7S,2S,)-amino-cykloheksylowego o wzorze (81).
Figura 50 ilustruje ogólny schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru frans-(7S,2Sj-amino-cykloheksylowego o wzorze (75).
Figura 51 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru frans-(7S,2S,)-amino-cykloheksylowego o wzorze (79).
Figura 52 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru frans-(7S,2S,)-amino-cykloheksylowego o wzorze (79).
Figura 53 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru frans-(7S,2S,)-amino-cykloheksylowego o wzorze (81).
Figura 54 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru frans-(7S,2S,)-amino-cykloheksylowego o wzorze (81).
PL 227 937 B1
Figura 55 ilustruje ogólny schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru frans-(7S,2S)-amino-cykloheksylowego o wzorze (75).
Figura 56 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru 7rans-f7S,2S?)-amino-cykloheksylowego o wzorze (79).
Figura 57 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru irans-(7S,2S))-amino-cykloheksylowego o wzorze (79).
Figura 58 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru frans-(7S,2S,)-amino-cykloheksylowego o wzorze (81).
Figura 59 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru frans-(7S,2S))-amino-cykloheksylowego o wzorze (81).
Figura 60 ilustruje ogólny schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru frans-(7S,2S)-amino-cykloheksylowego o wzorze (75).
Figura 61 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru trans-(1 S,2S)-amino-cykloheksylowego o wzorze (79).
Figura 62 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru trans-(1 S,2S)-amino-cykloheksylowego o wzorze (79).
Figura 63 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru frans-(7S,2S,)-amino-cykloheksylowego o wzorze (81).
Figura 64 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru frans-(7S,2S,)-amino-cykloheksylowego o wzorze (81).
Figura 65 ilustruje ogólny schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru frans-(7S,2S)-amino-cykloheksylowego o wzorze (75).
Figura 66 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru frans-(7S,2S,)-amino-cykloheksylowego o wzorze (79).
Figura 67 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru frans-(7S,2S)-amino-cykloheksylowego o wzorze (79).
Figura 68 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru frans-(7S,2S)-amino-cykloheksylowego o wzorze (81).
Figura 69 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru frans-(7S,2S,)-amino-cykloheksylowego o wzorze (81).
Figura 70 ilustruje ogólny schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru frans-(7S,2S)-amino-cykloheksylowego o wzorze (75).
Figura 71 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru frans-(7S,2S)-amino-cykloheksylowego o wzorze (79).
Figura 72 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru frans-(7S,2S,)-amino-cykloheksylowego o wzorze (79).
Figura 73 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru frans-(7S,2S,)-amino-cykloheksylowego o wzorze (81).
PL 227 937 B1
Figura 74 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru t/ans-(7S,2S?)amino-cykloheksylowego o wzorze (81).
Figura 75 ilustruje ogólny schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru frans-(7S,2S)-amino-cykloheksylowego o wzorze (79).
Figura 76 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru t/ans-(7S,2S?)-amino-cykloheksylowego o wzorze (81).
Figura 77 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku o wzorze (74).
Figura 78 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku o wzorze (78).
Figura 79 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku o wzorze (80).
Figura 80 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku o wzorze (82).
Figura 81 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku o wzorze (73).
Figura 82 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku o wzorze (77).
Figura 83 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku o wzorze (72).
Figura 84 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku o wzorze (76).
Figura 85 ilustruje ogólny schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru frans-(1R,2R)-amino-cykloheksylowego o wzorze (57).
Figura 86 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru frans-(1R,2R)-amino-cykloheksylowego o wzorze (66).
Figura 87 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru frans-(1R,2R)-amino-cykloheksylowego o wzorze (66).
Figura 88 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru frans-(1R,2R)-amino-cykloheksylowego o wzorze (66).
Figura 89 ilustruje ogólny schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru frans-(1R,2R)-amino-cykloheksylowego o wzorze (57).
Figura 90 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru frans-(1R,2R)-amino-cykloheksylowego o wzorze (66).
Figura 91 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru frans-(1R,2R)-amino-cykloheksylowego o wzorze (66).
Figura 92 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru frans-(1R,2R))-amino-cykloheksylowego o wzorze (66).
Figura 93 ilustruje ogólny schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru frans-(1R,2R)-amino-cykloheksylowego o wzorze (57).
Figura 94 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru frans-(1R,2R)-amino-cykloheksylowego o wzorze (66).
PL 227 937 B1
Figura 95 ilustruje ogólny schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku o wzorze (55).
Figura 96 ilustruje ogólny schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku o wzorze (55).
Figura 97 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku o wzorze (64).
Figura 98 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku o wzorze (64).
Figura 99 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku o wzorze (64).
Figura 100 ilustruje ogólny schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku o wzorze (85) i zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku o wzorze (86).
Figura 101 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku o wzorze (62) i zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku o wzorze (89).
Figura 102 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku o wzorze (87) i zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku o wzorze (90).
Figura 103 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku o wzorze (62) i zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku o wzorze (87).
Figura 104 ilustruje ogólny schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru frans-(1S,2S)-amino-cykloheksylowego o wzorze (75).
Figura 105 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru trans-(1S,2S)-amino-cykloheksylowego o wzorze (79).
Figura 106 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru trans-(1S,2S)-amino-cykloheksylowego o wzorze (79).
Figura 107 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru frans-(1S,2S)-amino-cykloheksylowego o wzorze (79).
Figura 108 ilustruje ogólny schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru trans-(1S,2S)-amino-cykloheksylowego o wzorze (75).
Figura 109 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru frans-(1S,2S)-amino-cykloheksylowego o wzorze (79).
Figura 110 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru frans-(1S,2S)-amino-cykloheksylowego o wzorze (79).
Figura 111 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru frans-(1S,2S)-amino-cykloheksylowego o wzorze (79).
Figura 112 ilustruje ogólny schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru frans-(1S,2S)-amino-cykloheksylowego o wzorze (75).
Figura 113 ilustruje ogólny schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru frans-(1S,2S)-amino-cykloheksylowego o wzorze (75).
Figura 114 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru frans-(1S,2S)-amino-cykloheksylowego o wzorze (79).
PL 227 937 B1
Figura 115 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru t/ans-(1S,2S)-amino-cykloheksylowego o wzorze (79).
Figura 116 ilustruje ogólny schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku o wzorze (74).
Figura 117 ilustruje ogólny schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku o wzorze (74).
Figura 118 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku o wzorze (78).
Figura 119 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku o wzorze (78).
Figura 120 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku o wzorze (78).
Figura 121 ilustruje ogólny schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru t/ans-(1R,2R)-amino-cykloheksylowego o wzorze (57).
Figura 122 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru t/ans-(1R,2R)-amino-cykloheksylowego o wzorze (66).
Figura 123 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru frans-(1R,2R)-amino-cykloheksylowego o wzorze (69).
Figura 124 ilustruje ogólny schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru t/ans-(1R,2R)-amino-cykloheksylowego o wzorze (57).
Figura 125 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru frans-(1R,2R)-amino-cykloheksylowego o wzorze (66).
Figura 126 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru frans-(1R,2R)-amino-cykloheksylowego o wzorze (69).
Figura 127 ilustruje ogólny schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru t/ans-(1R,2R)-amino-cykloheksylowego o wzorze (57).
Figura 128 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru frans-(1R,2R)-amino-cykloheksylowego o wzorze (66).
Figura 129 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru frans-(1R,2R)-amino-cykloheksylowego o wzorze (69).
Figura 130 ilustruje ogólny schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru t/ans-(1R,2R)-amino-cykloheksylowego o wzorze (57).
Figura 131 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru frans-(1R,2R)-amino-cykloheksylowego o wzorze (66).
Figura 132 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru frans-(1R,2R)-amino-cykloheksylowego o wzorze (69).
Figura 133 ilustruje ogólny schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru t/ans-(1R,2R)-amino-cykloheksylowego o wzorze (57).
Figura 134 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru frans-(1R,2R)-amino-cykloheksylowego o wzorze (66).
PL 227 937 B1
Figura 135 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytw arzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru frans-(1R,2R)-amino-cykloheksylowego o wzorze (69).
Figura 136 ilustruje ogólny schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru t/ans-(1R,2R)-amino-cykloheksylowego o wzorze (57).
Figura 137 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru frans-(1R,2R)-amino-cykloheksylowego o wzorze (66).
Figura 138 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru frans-(1R,2R)-amino-cykloheksylowego o wzorze (69).
Figura 139 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku o wzorze (55).
Figura 140 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku o wzorze (64).
Figura 141 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku o wzorze (94).
Figura 142 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku o wzorze (98).
Figura 143 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku o wzorze (93).
Figura 144 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zas adniczo czystego stereoizomerycznie związku o wzorze (97).
Figura 145 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku o wzorze (92).
Figura 146 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku o wzorze (96).
Figura 147 ilustruje ogólny schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru frans-(1S,2S)-amino-cykloheksylowego o wzorze (75).
Figura 148 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru t/ans-(1S,2S)-amino-cykloheksylowego o wzorze (79).
Figura 149 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru frans-(1S,2S)-amino-cykloheksylowego o wzorze (81).
Figura 150 ilustruje ogólny schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru frans-(1S,2S)-amino-cykloheksylowego o wzorze (75).
Figura 151 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru frans-(1S,2S)-amino-cykloheksylowego o wzorze (79).
Figura 152 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru frans-(1S,2S)-amino-cykloheksylowego o wzorze (81) .
Figura 153 ilustruje ogólny schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru frans-(1S,2S)-amino-cykloheksylowego o wzorze (75).
Figura 154 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru frans-(1S,2S)-amino-cykloheksylowego o wzorze (79).
Figura 155 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru frans-(1S,2S)-amino-cykloheksylowego o wzorze (81).
PL 227 937 B1
Figura 156 ilustruje ogólny schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru frans-(1S,2S)-amino-cykloheksylowego o wzorze (75).
Figura 157 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru frans-(1S,2S)-amino-cykloheksylowego o wzorze (79).
Figura 158 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru frans-(1S,2S)-amino-cykloheksylowego o wzorze (81).
Figura 159 ilustruje ogólny schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru frans-(1S,2S)-amino-cykloheksylowego o wzorze (75).
Figura 160 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru frans-(1S,2S)-amino-cykloheksylowego o wzorze (79).
Figura 161 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru frans-(1S,2S)-amino-cykloheksylowego o wzorze (81).
Figura 162 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku o wzorze (74).
Figura 163 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku o wzorze (78).
Figura 164 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku o wzorze (84).
Figura 165 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku o wzorze (62).
Figura 166 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku o wzorze (99).
Figura 167 ilustruje schemat reakcji, które można zastosować jako sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku o wzorze (100).
Szczegółowy opis ujawnienia
Jak zauważono wyżej niniejsze ujawnienie obejmuje związki typu eterów aminocykloheksylowych o wzorze takim jak (IA), (IB), (IC), (ID) lub (IE), sposoby ich wytwarzania, kompozycje farmaceutyczne zawierające związki typu eterów aminocykloheksylowych, oraz rozmaite zastosowania związków i kompozycji. Takie zastosowania obejmują leczenie niemiarowości, modulację kanałów jonowych i inne zastosowania, jak opisano niniejszym.
Zrozumieniu niniejszego ujawnienia może pomóc odniesienie do następujących definicji i wyjaśnienie stosowanych niniejszym konwencji.
Związki typu eterów aminocykloheksylowych według ujawnienia mają eterowy atom tlenu w pozycji 1 pierścienia cykloheksanowego, i aminowy atom azotu w pozycji 2 pierścienia cykloheksanowego, przy czym inne pozycje są ponumerowane w odpowiedniej kolejności, jak pokazano poniżej na wzorze strukturalnym (A):
PL 227 937 B1
Wiązania od pierścienia cykloheksanowego do atomów 1-tlenu i 2-azotu w powyższym wzorze mogą być zorientowane względem siebie w relacji albo cis albo trans. W korzystnym wariancie niniejszego ujawnienia stereochemia aminowego i eterowego podstawnika pierścienia cykloheksanowego to albo (R,R)-trans albo (S,S)-trans. W innym korzystnym wariancie wykonania stereochemia to albo (R,S)-cis albo (S,R)-cis.
Wiązanie faliste od podstawnika do centralnego pierścienia cykloheksanowego wskazuje, że ta grupa może być położona po którejkolwiek ze stron płaszczyzny centralnego pierścienia. Gdy pokazano wiązanie faliste przecinające pierścień, to wskazuje, że wskazana grupa podstawnikowa może być przyłączona do dowolnej pozycji pierścienia zdolnej do wiązania z tą grupą podstawnikową i że grupa podstawnikowa może leżeć powyżej albo poniżej płaszczyzny układu pierścieniowego, z którym jest związana.
Zgodnie z normalną praktyką opisów przyjętą w literaturze chemicznej, i jak stosuje się w niniejszym opisie patentowym, klin pełny oznacza wiązanie ponad płaszczyzną pierścienia, klin kreskowany oznacza wiązanie poniżej płaszczyzny pierścienia; jedno wiązanie ciągłe i jedno wiązanie kreskowane (tj.,.....) oznacza konfigurację trans, podczas gdy dwa wiązania ciągłe lub dwa wiązania kreskowane oznaczają konfigurację cis.
We wzorach narysowanych niniejszym, wiązanie do podstawnika i/lub wiązanie, które łączy fragment cząsteczkowy z resztą związku może być pokazane jako przecinające jedno lub więcej wiązań w strukturze pierścienia. To wskazuje, że wiązanie może być przyłączone do dowolnego z atomów, który tworzy strukturę pierścienia, póki w przeciwnym razie na tym atomie mógłby być obecny atom wodoru. Kiedy dla szczególnej pozycji w strukturze nie określono żadnego szczególnego podstawnika (podstawników), wtedy w tej pozycji obecny jest atom (atomy) wodoru. Na przykład, związki według ujawnienia mające grupę (B):
gdzie grupa (B) ma obejmować grupy, w których dowolny atom pierścienia, który w przeciwnym razie mógłby być podstawiony przez atom wodoru, może zamiast tego być podstawiony przez R3, R4 albo R5, przy czym na pierścieniu każdy z R3, R4 i R5 pojawia się raz i tylko raz. Atomy pierścienia, które nie są podstawione przez dowolny z R3, R4 lub R5, są podstawione przez atom wodoru. W tych przypadkach, kiedy ujawnienie określa, że pierścień niearomatyczny jest podstawiony przez jedną lub więcej grup funkcyjnych, i te grupy funkcyjne są pokazane jako połączone z pierścieniem niearomatyczn ym wiązaniami, które przecinają wiązania pierścienia, wtedy grupy funkcyjne mogą być obecne na różnych atomach pierścienia, lub na tym samym atomie pierścienia, o ile ten atom w przeciwnym razie mógłby być podstawiony przez atom wodoru.
Związki według niniejszego ujawnienia zawierają co najmniej dwa asymetryczne atomy węgla, a więc istnieją jako enancjomery i diastereomery. O ile nie wskazano inaczej, to niniejsze ujawnienie obejmuje wszystkie postacie enancjomeryczne i diastereomeryczne związków typu eterów aminocykloheksylowych według ujawnienia. Niniejsze ujawnienie obejmuje czyste stereoizomery, mieszaniny enancjomerów i/lub diastereomerów, i mieszaniny różnych związków według ujawnienia. Tak więc, związki według niniejszego ujawnienia mogą występować jako racematy, mieszaniny racemiczne i jako indywidualne diastereomery, lub enancjomery, o ile nie określono konkretnego stereoizomeru, enancjomeru lub diastereomeru, przy czym niniejsze ujawnienie obejmuje wszystkie postacie izomeryczne. Racemat lub mieszanina racemiczna nie oznacza jedynie mieszaniny stereoizomerów 50:50. O ile nie zauważono inaczej, to zwrot „zasadniczo czysty stereoizomerycznie” ogólnie odnosi się do tych asymetrycznych atomów węgla, które są opisane lub zilustrowane we wzorach strukturalnych dla tego związku.
Dla przykładu, a bez ograniczania w jakikolwiek sposób ogólności powyższego, związek określony wzorem
PL 227 937 B1
zawiera co najmniej trzy centra chiralne (cykloheksylowy atom węgla związany z atomem tlenu, cykloheksylowy atom węgla związany z atomem azotu, i pirolidynylowy atom węgla związany z atomem tlenu), a przeto ma co najmniej osiem osobnych stereoizomerów, które stanowią (1R,2R)-2-[(3R)hydroksypirolidynylo]-1-(R3, R4 i R5 podstawiony fenetoksy)cykloheksan; (1R,2R)-2-[(3S)-hydroksypirolidynylo]-1-(R3, R4 i R5 podstawiony fenetoksy)cykloheksan; (1S,2S)-2-[(3R)-hydroksypirolidynylo]-1-(R3, R4 i R5 podstawiony fenetoksy)cykloheksan; (1S,2S)-2-[(3S)-hydroksypirolidynylo]-1-(R3, R4 i R5 podstawiony fenetoksy)cykloheksan; (1R,2S)-2-[(3R)-Hydroksypirolidynylo]-1-(R3, R4 i R5 podstawiony fenetoksy)cykloheksan; (1R,2S)-2-[(3S)-Hydroksypirolidynylo]-1-(R3, R4 i R5 podstawiony fenetoksy)cykloheksan; (1S,2R)-2-[(3R)-Hydroksypirolidynylo]-1-(R3, R4 i R5 podstawiony fenetoksy)cykloheksan; i (1S,2R)-2-[(3S)-Hydroksypirolidynylo]-1-(R3, R4 i R5 podstawiony fenetoksy)cykloheksan; i, o ile z kontekstu jasno nie wynika inaczej, to w niniejszym opisie patentowym związek o wzorze
oznacza kompozycję, która zawiera składnik, który stanowi albo jedna z ośmiu czystych postaci enancjomerycznych wskazanego związku albo mieszanina dowolnych dwóch lub więcej czystych postaci enancjomerycznych, gdzie mieszanina może zawierać dowolną liczbę postaci enancjomerycznych w dowolnej proporcji.
Dla przykładu, a bez ograniczania w jakikolwiek sposób ogólności powyższego, o ile z kontekstu jasno nie wynika inaczej, to w niniejszym opisie patentowym związek określony wzorem chemicznym (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-[(3R)-Hydroksypirolidynylo]-1 -(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan oznacza kompozycję, która zawiera składnik, który stanowi którakolwiek z dwóch czystych postaci enancjomerycznych wskazanego związku (tj., (1R,2R)-2-[(3R)-HydroksypirolidynyIo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan lub (1 S,2S)-2-[(3R)-Hydroksypirolidynylo]-1 -(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan) albo oznacza mieszaninę racemiczną dwóch czystych postaci enancjomerycznych, gdzie mieszanina racemiczna może zawierać dowolną ilość względną dwóch enancjomerów.
Zwrot niezależnie przy każdym wystąpieniu ma oznaczać (i) gdy dowolny parametr występuje więcej niż jednokrotnie w związku według ujawnienia, to definicja tego parametru przy każdym wystąpieniu jest niezależna od jego definicji przy każdym innym wystąpieniu; i (ii) tożsamość dowolnego z dwóch różnych parametrów (np., R1 w zbiorze R1 i R2) wybiera się bez względu na tożsamość drugiego elementu zbioru. Jednak, kombinacje podstawników i/lub parametrów są dopuszczalne tylko wtedy, jeżeli takie kombinacje dają związki, które nie stanowią pogwałcenia normalnych reguł wartościowości chemicznych.
Zgodnie z niniejszym ujawnieniem, i jak stosuje się w niniejszym opisie, następujące określenia definiuje się jako mające następujące znaczenia, o ile nie stwierdzono wyraźnie inaczej:
Określenie sole addycyjne z kwasami odnosi się do tych soli, które zachowują skuteczność biologiczną i właściwości wolnych zasad i które nie są niepożądane biologicznie lub inaczej, utworzonych z kwasami nieorganicznymi, takimi jak kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy i tym podobne, lub kwasami organicznymi, takimi jak kwas octowy, kwas propionowy, kwas glikolowy, kwas pirogronowy, kwas szczawiowy, kwas maleinowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas fumarowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas benzoesowy, kwas cynamonowy, kwas migdałowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas salicylowy i tym podobne, i obejmują, ale bez ograniczania do tego, sole opisane na przykład
PL 227 937 B1 w: ''Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use”, P. Heinrich Stahl i Camille G. Wermuth (red.), wydane przez VHCA (Szwajcaria) i Wiley-VCH (RFN), 2002.
Określenie grupa alkoksylowa odnosi się do atomu tlenu (O) podstawionego przez grupę alkilową, na przykład, grupa alkoksylowa może obejmować, ale bez ograniczania do tego, grupę metoksylową, która może także być oznaczana jako grupa -OCH3, grupa -OMe lub grupa C1-alkoksylowa.
Określenie modulowanie w kontekście aktywności kanału jonowego oznacza, że aktywność kanału jonowego może się albo zwiększać albo zmniejszać w odpowiedzi na podanie związku lub kompozycji lub według niniejszego wynalazku. Tak więc, kanał jonowy może być aktywowany, żeby transportować więcej jonów, albo może być blokowany (zahamowany), tak że przez kanał transportuje się mniej jonów lub wcale.
Farmaceutycznie dopuszczalne nośniki do użytku terapeutycznego są znane w dziedzinie farmacji, i są opisane, na przykład, w Remingtons Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (red. A.R. Gennaro, 1985). Na przykład, można stosować jałowy roztwór soli i roztwór soli zbuforowany fosforanem przy fizjologicznym pH. W kompozycji farmaceutycznej można zapewnić środki konserwujące, stabilizatory, barwniki, a nawet środki zapachowe. Na przykład, jako środki konserwujące można dodać benzoesan sodu, kwas sorbinowy i estry kwasu p-hydroksybenzoesowego (tamże, str. 1449). Ponadto, można zastosować przeciwutleniacze i środki zawieszające (tamże).
Określenie farmaceutycznie dopuszczalna sól odnosi się do soli związków według niniejszego wynalazku pochodzących z połączenia takich związków i kwasu organicznego lub nieorganicznego (sole addycyjne z kwasami) albo zasady organicznej lub nieorganicznej (sole addycyjne z zasadami). Przykłady farmaceutycznie dopuszczalnej soli obejmują, ale bez ograniczania do tego, sole opisane na przykład w: Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl i Camille G. Wermuth (red.), wydane przez VHCA (Szwajcaria) i Wiley-VCH (RFN), 2002. Związki według niniejszego wynalazku mogą być stosowane w postaciach albo wolnej zasady albo soli, przy czym obie postacie uważa się za leżące w zakresie niniejszego wynalazku.
Terapeutycznie skuteczna ilość związku według niniejszego wynalazku będzie zależeć od drogi podawania, typu leczonego zwierzęcia ciepłokrwistego, i cech fizycznych konkretnego zwierzęcia ciepłokrwistego, o które chodzi. Te czynniki i ich zależności dla określania tej ilości są znane specjalistom w dziedzinie medycyny. Tę ilość i sposób podawania można dopasować dla osiągnięcia optymalnej skuteczności, ale będzie to zależeć od czynników takich jak waga, dieta, równolegle przyjmowane leki, oraz innych czynników, które rozpoznają specjaliści w dziedzinie medycyny.
Kompozycje opisane niniejszym jako zawierające związek o na przykład wzorze (IA) obejmują kompozycje, które zawierają więcej niż jeden związek o wzorze (IA).
Związki według niniejszego ujawnienia i wynalazku
W jednym z wariantów wykonania, przedmiotem niniejszego wynalazku jest związek o wzorze (5RRR):
Korzystnym według wynalazku jest związek (5SSR):
PL 227 937 B1
Korzystnym według wynalazku jest związek (5R):
Korzystnym według wynalazku jest związek (4R):
4R
Jednym z przedmiotów niniejszego ujawnienia jest związek o wzorze (IA), lub jego solwat, farmaceutycznie dopuszczalna sól, ester, amid, kompleks, chelat, stereoizomer, mieszanina stereoizomeryczna, izomer geometryczny, postać krystaliczna lub amorficzna, metabolit, prekursor metaboliczny lub prolek:
gdzie R3, R4 i R5 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupę hydroksylową i grupę C1-C6alkoksylową, włącznie z ich wydzielonymi izomerami enancjomerycznymi, diastereomerycznymi i geometrycznymi, przy czym R3, R4 i R5 nie mogą wszystkie oznaczać atomu wodoru.
Jednym z przedmiotów niniejszego ujawnienia jest związek o wzorze (IA), lub jego solwat, farmaceutycznie dopuszczalna sól, włącznie z ich wydzielonymi izomerami enancjomerycznymi, diastereomerycznymi i geometrycznymi.
Jednym z przedmiotów niniejszego ujawnienia jest związek o wzorze (IA), lub jego solwat, farmaceutycznie dopuszczalna sól, gdzie R4 i R5 są niezależnie wybrane z grupy obejmujące grupę hydroksylową i grupę C1-C6alkoksylową, włącznie z ich wydzielonymi izomerami enancjomerycznymi, diastereomerycznymi i geometrycznymi.
Jednym z przedmiotów niniejszego ujawnienia jest związek o wzorze (IA), lub jego solwat, farmaceutycznie dopuszczalna sól, włącznie z ich wydzielonymi izomerami enancjomerycznymi, diastereomerycznymi i geometrycznymi, gdzie R3 oznacza atom wodoru, R4 i R5 są niezależnie wybrane z grupy obejmujące grupę hydroksylową i grupę C1-C6alkoksylową.
Jednym z przedmiotów niniejszego ujawnienia jest związek o wzorze (IA), lub jego solwat, farmaceutycznie dopuszczalna sól, ester, amid, kompleks, chelat, stereoizomer, mieszanina stereoizomeryczna, izomer geometryczny, postać krystaliczna lub amorficzna, metabolit, prekursor metaboliczny lub prolek, włącznie z ich wydzielonymi izomerami enancjomerycznymi, diastereomerycznymi i geometrycznymi, gdzie R3 oznacza atom wodoru, R4 i R5 są niezależnie wybrane z grupy C1-C6alkoksylowej.
Jednym z przedmiotów niniejszego ujawnienia jest związek o wzorze (IA), lub jego solwat, farmaceutycznie dopuszczalna sól, włącznie z ich wydzielonymi izomerami enancjomerycznymi, diastereomerycznymi i geometrycznymi, gdzie R3 oznacza atom wodoru, R4 i R5 są niezależnie wybrane z grupy C1-C6alkoksylowej.
PL 227 937 B1
Jednym z przedmiotów niniejszego ujawnienia jest związek o wzorze (IA), lub jego solwat, farmaceutycznie dopuszczalna sól, ester, amid, kompleks, chelat, stereoizomer, mieszanina stereoizomeryczna, izomer geometryczny, postać krystaliczna lub amorficzna, metabolit, prekursor metaboliczny lub prolek, włącznie z ich wydzielonymi izomerami enancjomerycznymi, diastereomerycznymi i geometrycznymi, gdzie R3 oznacza atom wodoru, R4 i R5 oznaczają grupę C1alkoksylową.
Jednym z przedmiotów niniejszego ujawnienia jest związek o wzorze (IA), lub jego solwat, farmaceutycznie dopuszczalna sól, włącznie z ich wydzielonymi izomerami enancjomerycznymi, diastereomerycznymi i geometrycznymi, gdzie R3 oznacza atom wodoru, R4 i R5 oznaczają grupę C1alkoksylową.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest związek o wzorze (IB), lub jego solwat, farmaceutycznie dopuszczalna sól, ester, amid, kompleks, chelat, stereoizomer, mieszanina stereoizomeryczna, izomer geometryczny, postać krystaliczna lub amorficzna, metabolit, prekursor metaboliczny lub prolek:
gdzie R3, R4 i R5 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupę hydroksylową i grupę C1-C6alkoksylową, włącznie z ich wydzielonymi izomerami enancjomerycznymi, diastereomerycznymi i geometrycznymi.
Jednym z przedmiotów niniejszego ujawnienia jest związek o wzorze (IB), lub jego solwat, farmaceutycznie dopuszczalna sól, włącznie z ich wydzielonymi izomerami enancjomerycznymi, diastereomerycznymi i geometrycznymi.
Jednym z przedmiotów niniejszego ujawnienia jest związek o wzorze (IB), lub jego solwat, farmaceutycznie dopuszczalna sól, gdzie R4 i R5 są niezależnie wybrane z grupy obejmujące grupę hydroksylową i grupę C1-C6alkoksylową, włącznie z ich wydzielonymi izomerami enancjomerycznymi, diastereomerycznymi i geometrycznymi.
Jednym z przedmiotów niniejszego ujawnienia jest związek o wzorze (IB), lub jego solwat, farmaceutycznie dopuszczalna sól, włącznie z ich wydzielonymi izomerami enancjomerycznymi, diastereomerycznymi i geometrycznymi, gdzie R3 oznacza atom wodoru, R4 i R5 są niezależnie wybrane z grupy obejmujące grupę hydroksylową i grupę C1-C6alkoksylową.
Jednym z przedmiotów niniejszego ujawnienia jest związek o wzorze (IB), lub jego solwat, farmaceutycznie dopuszczalna sól, ester, amid, kompleks, chelat, stereoizomer, mieszanina stereoizomeryczna, izomer geometryczny, postać krystaliczna lub amorficzna, metabolit, prekursor metaboliczny lub prolek, włącznie z ich wydzielonymi izomerami enancjomerycznymi, diastereomerycznymi i geometrycznymi, gdzie R3 oznacza atom wodoru, R4 i R5 są niezależnie wybrane z grupy C1-C6alkoksylowej.
Jednym z przedmiotów niniejszego ujawnienia jest związek o wzorze (IB), lub jego solwat, farmaceutycznie dopuszczalna sól, włącznie z ich wydzielonymi izomerami enancjomerycznymi, diastereomerycznymi i geometrycznymi, gdzie R3 oznacza atom wodoru, R4 i R5 są niezależnie wybrane z grupy C1-C6alkoksylowej.
Jednym z przedmiotów niniejszego ujawnienia jest związek o wzorze (IB), lub jego solwat, farmaceutycznie dopuszczalna sól, ester, amid, kompleks, chelat, stereoizomer, mieszanina stereoizomeryczna, izomer geometryczny, postać krystaliczna lub amorficzna, metabolit, prekursor metaboliczny lub prolek, włącznie z ich wydzielonymi izomerami enancjomerycznymi, diastereomerycznymi i geometrycznymi, gdzie R3 oznacza atom wodoru, R4 i R5 oznaczają grupę C1alkoksylową.
Jednym z przedmiotów niniejszego ujawnienia jest związek o wzorze (IB), lub jego solwat, farmaceutycznie dopuszczalna sól, włącznie z ich wydzielonymi izomerami enancjomerycznymi, diastereomerycznymi i geometrycznymi, gdzie R3 oznacza atom wodoru, R4 i R5 oznaczają grupę C1alkoksylową.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest związek o wzorze (IC), lub jego solwat, farmaceutycznie dopuszczalna sól, ester, amid, kompleks, chelat, stereoizomer, mieszanina stereoizomePL 227 937 B1 ryczna, izomer geometryczny, postać krystaliczna lub amorficzna, metabolit, prekursor metaboliczny lub prolek:
gdzie R3, R4 i R5 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupę hydroksylową i grupę C1-C6alkoksylową, włącznie z ich wydzielonymi izomerami enancjomerycznymi, diastereomerycznymi i geometrycznymi.
Jednym z przedmiotów niniejszego ujawnienia jest związek o wzorze (IC), lub jego solwat, farmaceutycznie dopuszczalna sól, włącznie z ich wydzielonymi izomerami enancjomerycznymi, diastereomerycznymi i geometrycznymi.
Jednym z przedmiotów niniejszego ujawnienia jest związek o wzorze (IC), lub jego solwat, farmaceutycznie dopuszczalna sól, gdzie R4 i R5 są niezależnie wybrane z grupy obejmujące grupę hydroksylową i grupę C1-C6alkoksylową, włącznie z ich wydzielonymi izomerami enancjomerycznymi, diastereomerycznymi i geometrycznymi.
Jednym z przedmiotów niniejszego ujawnienia jest związek o wzorze (IC), lub jego solwat, farmaceutycznie dopuszczalna sól, włącznie z ich wydzielonymi izomerami enancjomerycznymi, diastereomerycznymi i geometrycznymi, gdzie R3 oznacza atom wodoru, R4 i R5 są niezależnie wybrane z grupy obejmujące grupę hydroksylową i grupę C1-C6alkoksylową.
Jednym z przedmiotów niniejszego ujawnienia jest związek o wzorze (IC), lub jego solwat, farmaceutycznie dopuszczalna sól, ester, amid, kompleks, chelat, stereoizomer, mieszanina stereoizomeryczna, izomer geometryczny, postać krystaliczna lub amorficzna, metabolit, prekursor metaboliczny lub prolek, włącznie z ich wydzielonymi izomerami enancjomerycznymi, diastereomerycznymi i geometrycznymi, gdzie R3 oznacza atom wodoru, R4 i R5 są niezależnie wybrane z grupy C1-C6alkoksylowej.
Jednym z przedmiotów niniejszego ujawnienia jest związek o wzorze (IC), lub jego solwat, farmaceutycznie dopuszczalna sól, włącznie z ich wydzielonymi izom erami enancjomerycznymi, diastereomerycznymi i geometrycznymi, gdzie R3 oznacza atom wodoru, R4 i R5 są niezależnie wybrane z grupy C1-C6alkoksylowej.
Jednym z przedmiotów niniejszego ujawnienia jest związek o wzorze (IC), lub jego solwat, farmaceutycznie dopuszczalna sól, ester, amid, kompleks, chelat, stereoizomer, mieszanina stereoizomeryczna, izomer geometryczny, postać krystaliczna lub amorficzna, metabolit, prekursor metaboliczny lub prolek, włącznie z ich wydzielonymi izomerami enancjomerycznymi, diastereomerycznymi i geometrycznymi, gdzie R3 oznacza atom wodoru, R4 i R5 oznaczają grupę C1alkoksylową.
Jednym z przedmiotów niniejszego ujawnienia jest związek o wzorze (IC), lub jego solwat, farmaceutycznie dopuszczalna sól, włącznie z ich wydzielonymi izomerami enancjomerycznymi, diastereomerycznymi i geometrycznymi, gdzie R3 oznacza atom wodoru, R4 i R5 oznaczają grupę C1alkoksylową.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest związek o wzorze (ID), lub jego solwat, farmaceutycznie dopuszczalna sól, ester, amid, kompleks, chelat, stereoizomer, mieszanina stereoizomeryczna, izomer geometryczny, postać krystaliczna lub amorficzna, metabolit, prekursor metaboliczny lub prolek:
gdzie R3, R4 i R5 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupę hydroksylową i grupę C1-C6alkoksylową, włącznie z ich wydzielonymi izomerami enancjomerycznymi, diastereomerycznymi i geometrycznymi.
PL 227 937 B1
Jednym z przedmiotów niniejszego ujawnienia jest związek o wzorze (ID), lub jego solwat, farmaceutycznie dopuszczalna sól, włącznie z ich wydzielonymi izomerami enancjomerycznymi, diastereomerycznymi i geometrycznymi.
Jednym z przedmiotów niniejszego ujawnienia jest związek o wzorze (ID), lub jego solwat, farmaceutycznie dopuszczalna sól, gdzie R4 i R5 są niezależnie wybrane z grupy obejmujące grupę hydroksylową i grupę C1-C6alkoksylową, włącznie z ich wydzielonymi izomerami enancjomerycznymi, diastereomerycznymi i geometrycznymi.
Jednym z przedmiotów niniejszego ujawnienia jest związek o wzorze (ID), lub jego solwat, farmaceutycznie dopuszczalna sól, włącznie z ich wydzielonymi izomerami enancjomerycznymi, diastereomerycznymi i geometrycznymi, gdzie R3 oznacza atom wodoru, R4 i R5 są niezależnie wybrane z grupy obejmujące grupę hydroksylową i grupę C1-C6alkoksylową.
Jednym z przedmiotów niniejszego ujawnienia jest związek o wzorze (ID), lub jego solwat, farmaceutycznie dopuszczalna sól, ester, amid, kompleks, chelat, stereoizomer, mieszanina stereoizomeryczna, izomer geometryczny, postać krystaliczna lub amorficzna, metabolit, prekursor metaboliczny lub prolek, włącznie z ich wydzielonymi izomerami enancjomerycznymi, diastereomerycznymi i geometrycznymi, gdzie R3 oznacza atom wodoru, R4 i R5 są niezależnie wybrane z grupy C1-C6alkoksylowej.
Jednym z przedmiotów niniejszego ujawnienia jest związek o wzorze (ID), lub jego solwat, farmaceutycznie dopuszczalna sól, włącznie z ich wydzielonymi izomerami enancjomerycznymi, diastereomerycznymi i geometrycznymi, gdzie R3 oznacza atom wodoru, R4 i R5 są niezależnie wybrane z grupy C1-C6alkoksylowej.
Jednym z przedmiotów niniejszego ujawnienia jest związek o wzorze (ID), lub jego solwat, farmaceutycznie dopuszczalna sól, ester, amid, kompleks, chelat, stereoizomer, mieszanina stereoizomeryczna, izomer geometryczny, postać krystaliczna lub amorficzna, metabolit, prekursor metaboliczny lub prolek, włącznie z ich wydzielonymi izomerami enancjomerycznymi, diastereomerycznymi i geometrycznymi, gdzie R3 oznacza atom wodoru, R4 i R5 oznaczają grupę C1alkoksylową.
Jednym z przedmiotów niniejszego ujawnienia jest związek o wzorze (ID), lub jego solwat, farmaceutycznie dopuszczalna sól, włącznie z ich wydzielonymi izomerami enancjomerycznymi, diastereomerycznymi i geometrycznymi, gdzie R3 oznacza atom wodoru, R4 i R5 oznaczają grupę C1alkoksylową.
Jednym z przedmiotów niniejszego wynalazku jest związek o wzorze (IE), lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, stereoizomer, mieszanina stereoizomeryczna, postać krystaliczna lub amorficzna:
włącznie z ich wydzielonymi izomerami enancjomerycznymi, diastereomerycznymi i geometrycznymi, i ich mieszaninami, gdzie R4 i R5 są niezależnie wybrane z grupy C1-C6alkoksylowej.
W korzystnym wariancie wykonania związku o wzorze (IE), jak określono wyżej, R4 i R5 są niezależnie wybrane z grupy C1-C3alkoksylowej.
W bardziej korzystnym wariancie wykonania związku o wzorze (IE), jak określono wyżej, R4 i R5 oznaczają grupę C1alkoksylową.
W szczególności przedmiotem niniejszego ujawnienia jest związek wybrany z grupy obejmującej:
PL 227 937 B1
Struktura Nazwa chemiczna
γγ0''- Y /OCH3 (IR,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-
\γ Y~OH Ych3 Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4dimetoksyfenetoksy)cykloheksan
cę Y h /Och3 xoch3 (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-
y.......oh dimetoksyfenetoksy)cykloheksan
Y /OCH3 (IR,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-
\_Y Ych3 Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4dimetoksyfenetoksy)cykloheksan
γγ- Y /OCH3 (IR,2R)-2-[(3R)-Hydroksy-
AA--// Y \ >.....'«OH Ych3 pirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan
γγ- ^Y Y xoch3 (IR,2R)-2-[(3S)-Hydroksy-
\Y >—OH A Y>CH3 pirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan
yy°- ^Y γ /OCH3 (IR,2S)-2-[(3R)-Hydroksy-
\ >........OH Y)ch3 pirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksy- fenetoksy)cykloheksan
yyo'-~ ^Y Y xoch3 (IR,2S)-2-[(3S)-Hydroksy-
Uy Ych3 pirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksy-
OH fenetoksy)cykloheksan
γγ Y xoch3 (lS,2R)-2-[(3R)-Hydroksy-
< Y Y>ch3 pirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksy-
N C y......oh fenetoksy)cykloheksan
^Y Y ^och3 (1S,2R)-2-[(3S)-Hydroksy-
γχγ,-·-· \ Y Ych3 pirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksy-
N C OH fenetoksy)cykloheksan
PL 227 937 B1
Struktura Nazwa chemiczna
^^OCH3 1 >........OH (1S,2S)-2-[(3R)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksy- fenetoksy)cykloheksan
^^CJCHa Q-°h (1S,2S)-2-[(3S)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan
0 0 C H 3 ι^χ (1R,2S)/(1S,2R)-2-[(3R)/(3S)Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4dimetoksyfenetoksy)cykloheksan
^^OCH3 I >·ΙΟΗ 3 <y .HCI Monochlorowodorek (lR,2R)-2[(3R)-hydroksypirolidynylo]-1(3,4-dimetoksyfenetoksy)- cykloheksanu
^^^OCHa L^/.......... .HCI Monochlorowodorek (lS,2S)-2[ (3R)-hydroksypirolidynylo]-1(3,4-dimetoksyfenetoksy)- cykloheksanu
^^^OCHa 1 >~v.OH .HCI Monochlorowodorek (IR,2R)/ (1S,2S)-2-[(3R)/(3S)hydroksypirolidynylo]-1-(3,4dimetoksyfenetoksy)cykloheksanu
°\x^Y^/0CH3 ^^iCCHa 1?......0H .HCI Monochlorowodorek (IR,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)hydroksypirolidynylo]-1-(3,4dimetoksyfenetoksy)cykloheksanu
°^^Y^^0CH3 —X ^^^OCHa L_/ °H HCI Monochlorowodorek (IR,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)hydroksypirolidynylo]-1-(3,4dimetoksyfenetoksy)cykloheksanu
Ν'^Χ ^^CJCHa 1 >—OH .HCI Monochlorowodorek (lR,2R)-2- [ (3S)-hydroksypirolidynylo]-ΙΟ, 4-dimetoksyfenetoksy)- cykloheksanu
.Χ'Χ. ^^OCHa >—OH M HCI Monochlorowodorek (lS,2S)-2- [(3S)-hydroksypirolidynylo]-ΙΟ, 4-dimetoksyfenetoksy)cyklohe ksanu
PL 227 937 B1
Bardziej korzystny wariant wykonania związku o wzorze (IE), jak określono wyżej, stanowi (1R,2R)-2-[(3R)-hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, lub solwat, albo (1R,2R)-2-[(3S)-hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, lub solwat, albo (15.25) -2-[(3R)-hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, lub solwat, albo (15.25) -2-[(3S)-hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, lub solwat, albo monochlorowodorek (1R,2R)-2-[(3R)-hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksanu, lub jego solwat, albo monochlorowodorek (1R,2R)-2-[(3S)-hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksanu, lub jego solwat, albo monochlorowodorek (1S,2S)-2-[(3R)-hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksanu, lub jego solwat, albo monochlorowodorek (15.25) -2-[(3S)-hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksanu, lub jego solwat.
Szczególnie korzystny wariant wykonania związku o wzorze (IE) stanowi (1R,2R)-2-[(3R)hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Innym przedmiotem niniejszego wynalazku jest kompozycja zawierająca składnik aktywny w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, zaróbką lub rozcieńczalnikiem, która jako składnik aktywny zawiera związek o wzorze (IE), jak określono wyżej, włącznie z korzystnymi wariantami wykonania.
W innym aspekcie przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze (IE), jak określono wyżej, włącznie z korzystnymi wariantami wykonania, albo kompozycja, jak określono wyżej, jako lek.
W jeszcze innym aspekcie przedmiotem wynalazku jest sposób modulowania aktywności kanałów jonowych w układzie in vitro, który obejmuje podawanie in vitro ilości skutecznej związku o wzorze (IE), jak określono wyżej, włącznie z korzystnymi wariantami wykonania, albo kompozycji jak określono wyżej.
W szczególności, przedmiotem wynalazku jest sposób, jak określono wyżej, w którym modulowanie oznacza blokowanie/hamowanie, a aktywność oznacza aktywność/przewodności kanału jonowego.
W korzystnym wariancie wykonania określonego wyżej sposobu wspomniany kanał jonowy stanowi kanał potasowy.
Jednym z przedmiotów niniejszego ujawnienia jest związek, który stanowi (1R, 2R)-2-[(3R)Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat.
Jednym z przedmiotów niniejszego ujawnienia jest związek, który stanowi (1R, 2R)-2-[(3S)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat.
Jednym z przedmiotów niniejszego ujawnienia jest związek, który stanowi (1S,2S)-2-[(3R)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat.
Jednym z przedmiotów niniejszego ujawnienia jest związek, który stanowi (1S,2S)-2-[(3S)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat.
Jednym z przedmiotów niniejszego ujawnienia jest związek, który stanowi monochlorowodorek (1R,2R)-2-[(3R)-hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksanu, lub jego dowolny solwat.
Jednym z przedmiotów niniejszego ujawnienia jest związek, który stanowi monochlorowodorek (1R,2R)-2-[(3S)-hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksanu, lub jego dowolny solwat.
Jednym z przedmiotów niniejszego ujawnienia jest związek, który stanowi monochlorowodorek (1S,2S)-2-[(3R)-hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksanu, lub jego dowolny solwat.
PL 227 937 B1
Jednym z przedmiotów niniejszego ujawnienia jest związek, który stanowi monochlorowodorek (1S,2S)-2-[(3S)-hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksanu, lub jego dowolny solwat.
Przedmiotem niniejszego ujawnienia są także protonowane wersje wszystkich związków opisanych w niniejszym opisie patentowym. To znaczy, dla każdego związku opisanego w niniejszym opisie patentowym, wynalazek obejmuje także postać czwartorzędowo sprotonowanej aminy związku. Te postacie czwartorzędowo sprotonowanej aminy związków mogą być obecne w fazie stałej, na przykład w postaci krystalicznej lub amorficznej, i mogą być obecne w roztworze. Te postacie czwartorzędowo sprotonowanej aminy związków mogą być związane z farmaceutycznie dopuszczalnymi anionowymi przeciwjonami, obejmującymi, ale bez ograniczania do tego, na przykład te opisane w: Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl i Camille G. Wermuth (red.), wydane przez VHCA (Szwajcaria) i Wiley-VCH (RFN), 2002.
Zarys sposobu wytwarzania związków według ujawnienia
Związki typu eterów aminocykloheksylowych według niniejszego ujawnienia zawierają grupy funkcyjne aminowe i eterowe umieszczone na pierścieniu cykloheksanowym w ułożeniu 1,2. Odpowiednio, grupy funkcyjne aminowe i eterowe mogą być ułożone w zależności cis albo trans, w odniesieniu do siebie i płaszczyzny pierścienia cykloheksanowego w sposób pokazany na stronie w reprezentacji dwuwymiarowej.
Przedmiotem niniejszego ujawnienia jest metodologia syntetyczna wytwarzania związków typu eterów aminocykloheksylowych według niniejszego ujawnienia jak opisano niniejszym. Związki typu eterów aminocykloheksylowych opisane niniejszym można wytwarzać z aminoalkoholi i alkoholi następującymi sposobami ogólnymi opisanymi poniżej, i jak zilustrowano w przykładach. Niektóre ogólne sposoby syntetyczne wytwarzania eterów aminocykloheksylowych zostały opisane w WO 99/50225 i w cytowanych tam odnośnikach. Inne sposoby, które mogą być stosowane do wytwarzania związków według niniejszego ujawnienia, są opisane w następujących tymczasowych zgłoszeniach patentowych USA: US 60/476083, US 60/476447, US 60/475884, US 60/475912 i US 60/489659, i w cytowanych tam odnośnikach.
Związki trans według niniejszego ujawnienia można wytwarzać analogicznie do znanej metodologii syntetycznej. W jednym ze sposobów, zilustrowanym na Figurze 1, związki wytwarza się metodą Williamsona syntezy eterów (Feuer, H.; Hooz, J. Methods of Formation of the Ether Linkage. W: Patai, Wiley: New York, 1967; str. 445-492) między aktywowaną postacią aminoalkoholu 4R z alkoholanem alkoholu 3,4-dimetoksyfenetyIowego w rozpuszczalniku polarnym, takim jak dimetoksyetan (eter dimetylowy glikolu etylenowego) (DME) (Figura 1), która daje odpowiedni aminoeter 5R z wysoką wydajnością. Następujące po tym rozdzielenie diastereomerów, takie jak metodą rozdziału chromatograficznego (np. HPLC) z wytworzeniem 5RRR i 5SSR, a następnie hydrogenoliza daje odpowiednio związek 1 i związek 2.
(1R,2R)-2-[(3S)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolną zasadę i odpowiedni monochlorowodorek (związek 6) i (1S,2S)-2-[(3S)-hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy) cykloheksan jako wolną zasadę i odpowiedni monochlorowodorek (związek 7) otrzymuje się stosując podobną sekwencję syntetyczną, ale zaczynając od 3-(S)-hydroksypirolidyny.
Hydrogenoliza (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-[(3R)-benzyloksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksanu (5R) dała (1R,2R)/(1 S,2S)-2-[(3R)-hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolną zasadę i odpowiedni monochlorowodorek (związek 4). Podobnie, zaczynając od 3-(S)-hydroksypirolidyny zamiast 3-(R)-hydroksypirolidyny i postępując zgodnie z tą samą sekwencją syntetyczną uzyska się (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-[(3S)-benzyIoksypirolidynyIo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan. Ten ostatni przy hydrogenolizie da (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy) cykloheksan jako wolną zasadę i odpowiedni monochlorowodorek (związek 5). (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-[(3R)/(3S)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolną zasadę i odpowiedni monochlorowodorek (związek 3) można także zsyntetyzować podobnym sposobem, zaczynając od racemicznej 3-hydroksypirolidyny.
Figura 2 pokazuje drugą ogólną metodologię, dzięki której można wytwarzać związki według niniejszego ujawnienia. Związki o wzorze (IA), (IB), (IC), (ID) lub (IE) można wytwarzać metodą redukcji odpowiedniego eteru ketopirolidynylocykloheksylowego przy użyciu NaBH4 w 2-propanolu. Wytwarzanie początkowego aminoalkoholu 2e wymaga wytworzenia aminy 1e, której przydatny sposób wytwarzania jest zilustrowany na Figurze 3. 3-Hydroksypirolidyna 1a została N-zabezpieczona przez karbaPL 227 937 B1 moilowanie chloromrówczanem benzylu z wytworzeniem 1b, utlenianie Swerna (Mancuso, A. J.; Swern, D. Activated Dimethyl Sulfoxide: Useful Reagents for Synthesis. Synthesis 1981, 165-185) do 1c, a następnie ketalizacja glikolem etylenowym dała 1d, który następnie został poddany hydrogenolizie z wytworzeniem 1e.
Przedmiotem niniejszego ujawnienia są sposoby syntetyczne, dzięki którym związki o wzorze (57) mające konfigurację trans-(1 R,2R) dla grup funkcyjnych eterowych i aminowych można wytwarzać w postaci zasadniczo czystej stereoizomerycznie. Związki o wzorach (66), (67), (69) i (71) stanowią niektóre z przykładów reprezentowanych wzorem (57). Przedmiotem niniejszego ujawnienia są także sposoby syntetyczne, dzięki którym związki o wzorach (52), (53), i (55) można syntetyzować w postaciach zasadniczo czystych stereoizomerycznie. Związki (61), (62) i (64) stanowią przykłady o wzorach odpowiednio (52), (53) i (55).
Jak naszkicowano na Figurze 5, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru trans-amino cykloheksylowego o wzorze (57) można przeprowadzić postępując zgodnie ze sposobem zaczynającym od monohalobenzenu (49), w którym X może oznaczać F, Cl, Br lub I.
W pierwszym etapie, związek (49) przekształca się znanym sposobem utleniania mikrobiologicznego w cis-cykloheksadienodiol (50) w postaci zasadniczo czystej stereoizomerycznie (T. Hudlicky i in., Aldrichimica Acta, 1999, 35; i cytowane tam odnośniki). W oddzielnym etapie, związek (50) można selektywnie zredukować w przydatnych warunkach do związku (51) (np. H2-Rh/AhO3; Boyd i in. JCS Chem. Commun. 1996, 45-46; Ham i Coker, J. Org. Chem. 1964, 29, 194-198; i cytowane tam odnośniki). W innym oddzielnym etapie, mniej zasłoniętą grupę hydroksylową o wzorze (51) selektywnie przekształca się w przydatnych warunkach w postać aktywowaną, jak reprezentowana wzorem (52). Stosowane niniejszym określenie postać aktywowana oznacza, że grupę hydroksylową przekształca się w dobrą grupę opuszczającą (-O-J), która w reakcji z właściwym nukleofilem da produkt podstawienia z inwersją konfiguracji stereochemicznej. Grupę opuszczającą może stanowić grupa mesylanowa (MsO-), grupa tosylanowa (TsO-) lub grupa nosylanowa (NsO-), lub inne równoważne dobre grupy opuszczające. Grupę hydroksylową można także przekształcić w inne przydatne grupy opuszczające zgodnie z procedurami znanymi w stanie techniki. W typowej reakcji tworzenia tosylanu, związek (52) traktuje się reagentem aktywującym grupę hydroksylową, takim jak chlorek tosylu (TsCl), w obecności zasady, takiej jak pirydyna lub trietyloamina. Reakcję ogólnie zadowalająco prowadzi się w temperaturze około 0°C, ale można ją dobrać stosownie do potrzeb w celu zmaksymalizowania wydajności pożądanego produktu. Nadmiar reagenta aktywującego grupę hydroksylową (np. chlorku tosylu) w odniesieniu do związku (52) można zastosować w celu maksymalnego przekształcenia grupy hydroksylowej w postać aktywowaną. W oddzielnym etapie, przekształcenie związku (52) w związek (53) można uzyskać przez uwodornienie i hydrogenolizę w obecności katalizatora we właściwych warunkach. Pallad na węglu aktywowanym stanowi jeden z przykładów katalizatorów. Hydrogenolizę halogenku alkilu lub alkenylu takiego jak (52) można przeprowadzić w warunkach zasadowych. Obecność zasady, takiej jak etanolan sodu, wodorowęglan sodu, octan sodu lub węglan wapnia, to niektóre możliwe przykłady. Zasadę można dodawać w jednej porcji lub stopniowo podczas biegu reakcji. W oddzielnym etapie, alkilowanie wolnej grupy hydroksylowej w związku (53) z wytworzeniem związku (55) prowadzi się we właściwych warunkach przy użyciu związku (54), gdzie -O-Q oznacza dobrą grupę opuszczającą w reakcji z hydroksylową grupą funkcyjną z zachowaniem konfiguracji stereochemicznej hydroksylowej grupy funkcyjnej przy tworzeniu związku eterowego. Trichloroacetimidat stanowi jeden z przykładów grupy funkcyjnej -O-Q. Dla niektóryeh związków (54), przed przeprowadzeniem tego etapu konieczne może być wprowadzenie właściwych grup zabezpieczających. Przydatne grupy zabezpieczające przedstawiono, na przykład, w Greene, ''Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, New York NY (1991).
W oddzielnym etapie, powstały związek (55) traktuje się w przydatnych warunkach związkiem aminowym o wzorze (56) z wytworzeniem związku (57) jako produktu. Reakcję można prowadzić z rozpuszczalnikiem lub bez i we właściwym zakresie temperatur, które umożliwiają tworzenie produktu (57) z przydatną szybkością. Można zastosować nadmiar związku aminowego (56) w celu maksymalnego przekształcenia związku (55) w produkt (57). Reakcję można przeprowadzić w obecności zasady, która może ułatwić tworzenie produktu. Ogólnie zasada jest nienukleofilowa w swojej reaktywności chemicznej. Gdy reakcja doszła zasadniczo do końca, produkt odzyskuje się z mieszaniny reakcyjnej konwencjonalnymi technikami chemii organicznej, i odpowiednio oczyszcza się. Grupy zabezpieczające można usunąć na właściwym etapie sekwencji reakcji. Przydatne sposoby są przed42
PL 227 937 B1 stawione, na przykład, w Greene, Protective Groups in Organie Chemistry', John Wiley & Sons, New York NY (1991).
Opisana wyżej sekwencja reakcji (Figura 5) tworzy związek o wzorze (57) jako wolną zasadę. Wolną zasadę można przekształcić, jeśli to pożądane, w monochlorowodorek znanymi metodologiami, albo alternatywnie, jeśli to pożądane, w inne sole addycyjne z kwasami metodą reakcji z kwasem nieorganicznym lub organicznym we właściwych warunkach. Sole addycyjne z kwasami można także wytworzyć metodą podwójnej wymiany przez poddanie soli addycyjnej z jednym kwasem reakcji z innym kwasem, który jest mocniejszy niż kwas tworzący początkową sól.
Wszystkie publikacje i zgłoszenia patentowe wymienione w niniejszym opisie stanowią odnośnik dla niego w takim samym stopniu, jakby każda indywidualna publikacja lub zgłoszenie patentowe zostały konkretnie i osobno wymienione jako odnośnik.
Jednym z przedmiotów niniejszego ujawnienia jest sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku o wzorze (57):
w którym R1 i R2, wzięte razem z atomem azotu, z którym są bezpośrednio połączone we wzorze (57), tworzą pierścień określony wzorem (II):
i R3, R4 i R5 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupę hydroksylową i grupę C1-C6alkoksylową, przy czym R3, R4 i R5 nie mogą wszystkie oznaczać atomu wodoru;
obejmujący etapy zaczynające od monohalobenzenu (49), w którym X może oznaczać F, Cl, Br lub I; i zgodne z sekwencją reakcji, jak naszkicowano na Figurze 5 w przydatnych warunkach, gdzie
-O-Q oznacza dobrą grupę opuszczającą w reakcji z hydroksylową grupą funkcyjną z zachowaniem konfiguracji stereochemicznej hydroksylowej grupy funkcyjnej przy tworzeniu związku eterowego; i
-O-J oznacza dobrą grupę opuszczającą w reakcji z reagentem nukleofilowym z inwersją konfiguracji stereochemicznej, jak pokazano na Figurze 5, a wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku o wzorze (66), obejmujący etapy w przydatnych warunkach, jak pokazano na Figurze 6, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej. Jak naszkicowano na Figurze 6, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru transaminocykloheksylowego o wzorze (66) można przeprowadzić zaczynając od przekształcenia biologicznego chlorobenzenu (58) w związek (59) przy użyciu drobnoustroju takiego jak Pseudomonas putida 39/D. Warunki doświadczalne przekształcenia biologicznego są dobrze ustalone (Organic Synthesis, tom 76, 77 i T. Hudlicky i In., Aldrichimica Acta, 1999, 32, 35; i cytowane tam odnośniki). W oddzielnym etapie, związek (59) selektywnie redukuje się w przydatnych warunkach do związku (60) (np. H2-Rh/Al2O3; Boyd i in. JCS Chem. Commun. 1996, 45-46; Ham i Coker, J. Org. Chem. 1964, 29, 194-198; i cytowane tam odnośniki). W innym oddzielnym etapie, mniej zasłoniętą grupę hydroksylową o wzorze (60) selektywnie przekształca się w przydatnych warunkach w postać aktywowaną taką jak grupa tosylanowa (TsO-) o wzorze (61) (np. TsCl w obecności pirydyny). W oddzielnym etapie, związek (61) przekształca się w związek (62) metodą redukcji taką jak uwodornienie i hydrogenoliza w obecności katalizatora we właściwych warunkach. Pallad na węglu aktywowanym stanowi jeden z przykładów katalizatorów. Redukcję związku (61) można przeprowadzić w warunkach zasaPL 227 937 B1 dowych, np. w obecności zasady, takiej jak etanolan sodu, wodorowęglan sodu, octan sodu lub węglan wapnia. Zasadę można dodawać w jednej porcji lub stopniowo podczas biegu reakcji. W innym oddzielnym etapie, wolną grupę hydroksylową w związku (62) alkiluje się we właściwych warunkach z wytworzeniem związku (64). Trichloroacetimidat (63) łatwo wytwarza się z odpowiedniego alkoholu, alkoholu 3,4-dimetoksyfenetylowego, który jest dostępny w handlu (np. Aldrich), przez działanie trichloroacetonitrylem. Alkilowanie związku (62) przez trichloroacetimidat (63) można przeprowadzić w obecności kwasu Bronsteda lub kwasu Lewisa, takiego jak HBF4. W oddzielnym etapie, grupę tosylanową we wzorze (64) zastępuje się związkiem aminowym, takim jak 3R-pirolidynol (65), z inwersją konfiguracji. 3R-Pirolidynol (65) jest dostępny w handlu (np. Aldrich) lub można go wytworzyć zgodnie z opublikowaną procedurą (np. Chem.Ber./Recueil 1997, 130, 385-397). Reakcję można prowadzić z rozpuszczalnikiem lub bez i we właściwym zakresie temperatur, które umożliwiają tworzenie produktu (66) z przydatną szybkością. Można zastosować nadmiar związku aminowego (65) w celu maksymalnego przekształcenia związku (64) w produkt (66). Reakcję można przeprowadzić w obecności zasady, która może ułatwić tworzenie produktu. Ogólnie dodatkowa zasada jest nienukleofilowa w swojej reaktywności chemicznej. Gdy reakcja doszła zasadniczo do końca, to pożądany produkt odzyskuje się z mieszaniny reakcyjnej konwencjonalnymi technikami chemii organicznej, i odpowiednio oczyszcza się.
Opisana wyżej sekwencja reakcji (Figura 6) w ogólności tworzy związek o wzorze (66) jako wolną zasadę. Wolną zasadę można przekształcić, jeśli to pożądane, w monochlorowodorek znanymi metodologiami, albo alternatywnie, w inne sole addycyjne z kwasami metodą reakcji z kwasem nieorganicznym lub organicznym we właściwych warunkach. Sole addycyjne z kwasami można także wytworzyć metodą podwójnej wymiany przez poddanie soli addycyjnej z jednym kwasem reakcji z innym kwasem, który jest mocniejszy niż kwas tworzący początkową sól.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru trans-amino-cykloheksylowego o wzorze (66) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze 7, obejmującym etapy zaczynające od chlorobenzenu (58) i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części (tj. od związku (58) do związku (64)), która jest opisana na Figurze 6 powyżej, prowadzące do związku o wzorze (64). Ten ostatni poddaje się reakcji w przydatnych warunkach ze związkiem aminowym o wzorze (65A), w którym Bn oznacza benzylową grupę zabezpieczającą dla hydroksylowej grupy funkcyjnej 3R-pirolidynolu, z wytworzeniem związku (67). Związek (65A) jest dostępny w handlu (np. Aldrich) lub można go wytworzyć zgodnie z opublikowaną procedurą (np. Chem.Ber./Recueil 1997, 130, 385-397). Reakcję można prowadzić z rozpuszczalnikiem lub bez i we właściwym zakresie temperatur, które umożliwiają tworzenie produktu (67) z przydatną szybkością. Można zastosować nadmiar związku aminowego (55A) w celu maksymalnego przekształcenia związku (64) w produkt (67). Reakcję można przeprowadzić w obecności zasady, która może ułatwić tworzenie produktu. Ogólnie dodatkowa zasada jest nienukleofilowa w swojej reaktywności chemicznej. Benzylową (Bn) grupę zabezpieczającą w związku (67) można usunąć, stosując normalną procedurę (np. uwodornienie w obecności katalizatora we właściwych warunkach. Pallad na węglu aktywowanym stanowi jeden z przykładów katalizatorów. Inne przydatne warunki stanowią takie, jak opisano w Greene, ''Protective Groups In Organie Chemistry, John Wiley & Sons, New York NY (1991)). Produkt stanowi zasadniczo czysty stereoizomerycznie związek typu eteru trans-aminocykloheksylowego o wzorze (66) i ogólnie tworzy się jako wolna zasada. Wolną zasadę można przekształcić, jeśli to pożądane, w monochlorowodorek znanymi metodologiami, albo alternatywnie, jeśli to pożądane, w inne sole addycyjne z kwasami przez reakcję z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi we właściwych warunkach. Sole addycyjne z kwasami można także wytworzyć metodą podwójnej wymiany przez poddanie soli addycyjnej z jednym kwasem reakcji z innym kwasem, który jest mocniejszy niż kwas tworzący początkową sól.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru trans-aminocykloheksylowego o wzorze (69) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze 8, obejmującym etapy zaczynające od chlorobenzenu (58) i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 6 powyżej, prowadzące do związku o wzorze (64). Ten ostatni poddaje się reakcji ze związkiem aminowym o wzorze (68). Związek (68), 3S-pirolidynol, jest dostępny w handlu (np. Aldrich) lub można go wytworzyć zgodnie z opublikowaną procedurą (np. Chem.Ber./Recueil 1997, 130, 385-397). Reakcję można prowadzić z rozpuszczalnikiem lub bez i we właściwym zakresie temperatur, które umożliwiają tworzenie produktu (69) z przydatną szybkością. Można zastosować nadmiar związku aminowego (68)
PL 227 937 B1 w celu maksymalnego przekształcenia związku (64) w produkt (69). Reakcję można przeprowadzić w obecności zasady, która może ułatwić tworzenie produktu. Ogólnie dodatkowa zasada jest nienukleofilowa w swojej reaktywności chemicznej. Produkt stanowi zasadniczo czysty stereoizomerycznie związek typu eteru trans-amino-cykloheksylowego o wzorze (69) i tworzy się jako wolna zasada. Wolną zasadę można przekształcić, jeśli to pożądane, w monochlorowodorek znanymi metodologiami, albo alternatywnie, jeśli to pożądane, w inne sole addycyjne z kwasami metodą reakcji z kwasem nieorganicznym lub organicznym we właściwych warunkach. Sole addycyjne z kwasami można także wytworzyć metodą podwójnej wymiany przez poddanie soli addycyjnej z jednym kwasem reakcji z innym kwasem, który jest mocniejszy niż kwas tworzący początkową sól.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru trans-aminocykloheksylowego o wzorze (69) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze 9, obejmującym etapy zaczynające od chlorobenzenu (58) i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 7 powyżej, prowadzące do związku o wzorze (64). Ten ostatni poddaje się reakcji ze związkiem aminowym o wzorze (70), w którym Bn oznacza benzylową grupę zabezpieczającą dla hydroksylowej grupy funkcyjnej 3S-pirolidynolu, z wytworzeniem związku (71). Związek (70) jest dostępny w handlu (np. Aldrich) lub można go wytworzyć zgodnie z opublikowaną procedurą (np. Chem.Ber./Recueil 1997, 130, 385-397). Reakcję można prowadzić z rozpuszczalnikiem lub bez i we właściwym zakresie temperatur, które umożliwiają tworzenie produktu (71) z przydatną szybkością. Można zastosować nadmiar związku aminowego (70) w celu maksymalnego przekształcenia związku (64) w produkt (71). Reakcję można przeprowadzić w obecności zasady, która może ułatwić tworzenie produktu. Ogólnie dodatkowa zasada jest nienukleofilowa w swojej reaktywności chemicznej. Benzylową (Bn) grupę zabezpieczającą w związku (71) można usunąć, stosując normalną procedurę (np. uwodornienie w obecności katalizatora we właściwych warunkach. Pallad na węglu aktywowanym stanowi jeden z przykładów katalizatorów. Inne przydatne warunki stanowią takie, jak opisano w Greene, '' Protective Groups in Organie Chemistry, John Wiley & Sons, New York NY (1991)). Produkt stanowi zasadniczo czysty stereoizomerycznie związek typu eteru trans-aminocykloheksylowego o wzorze (69) i ogólnie tworzy się jako wolna zasada. Wolną zasadę można przekształcić, jeśli to pożądane, w monochlorowodorek, znanymi metodologiami, albo alternatywnie, jeśli to pożądane, w inne sole addycyjne z kwasami przez reakcję z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi we właściwych warunkach. Sole addycyjne z kwasami można także wytworzyć metodą podwójnej wymiany przez poddanie soli addycyjnej z jednym kwasem reakcji z innym kwasem, który jest mocniejszy niż kwas tworzący początkową sól.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru trans-aminocykloheksylowego o wzorze (57) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze 10, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (50) i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 5, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru trans-aminocykloheksylowego o wzorze (66) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze 11, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (59) i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 6, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej. 3-Chloro-(1S,2S)-3,5-cykloheksadieno-1,2-diol o wzorze (59) stanowi produkt dostępny w handlu (np. Aldrich) lub zsyntetyzowany zgodnie z opublikowaną procedurą (np. Organie Synthesis, tom 76, 77 i T. Hudlicky i in., Aldrichimica Acta, 1999, 32, 35; i cytowane tam odnośniki).
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru trans-aminocykloheksylowego o wzorze (66) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze 12, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (59) i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 7, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru trans-aminocykloheksylowego o wzorze (69) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze 13, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (59) i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 8, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
PL 227 937 B1
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru irans-aminocykloheksylowego o wzorze (69) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze 14, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (59) i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 9, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru irans-aminocykloheksylowego o wzorze (57) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze 15, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (51) i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 5, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru irans-aminocykloheksylowego o wzorze (66) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze 16, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzor ze (60) i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 6, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru irans-aminocykloheksylowego o wzorze (66) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze 17, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (60) i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 7, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru irans-aminocykloheksylowego o wzorze (69) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze 18, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (60) i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 8, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru irans-aminocykloheksylowego o wzorze (69) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze 19, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (60) i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 9, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru irans-amino-cykloheksylowego o wzorze (57) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze 20, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (52) i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 5, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru irans-aminocykloheksylowego o wzorze (66) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze 21, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (61) i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 6, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru irans-aminocykloheksylowego o wzorze (66) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze 22, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (61) i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 7, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru irans-aminocykloheksylowego o wzorze (69) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze 23, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (61) i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 8, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru irans-amino-cykloheksylowego o wzorze (69) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze 24, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (61) i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na
Figurze 9, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
PL 227 937 B1
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru frans-aminocykloheksylowego o wzorze (57) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze 25, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (53) i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 5, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru frans-aminocykloheksylowego o wzorze (66) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze 26, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (62) i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 6, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru frans-aminocykloheksylowego o wzorze (66) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze 27, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (62) i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 7, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru frans-aminocykloheksylowego o wzorze (69) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze 28, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (62) i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 8, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru frans-aminocykloheksylowego o wzorze (69) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze 29, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (62) i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 9, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru frans-aminocykloheksylowego o wzorze (57) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze 30, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (55) i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 5, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru frans-aminocykloheksylowego o wzorze (66) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze 31, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (64) i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 6, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru frans-aminocykloheksylowego o wzorze (66) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze 32, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (64) i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 7, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru frans-aminocykloheksylowego o wzorze (69) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze 33, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (64) i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 8, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru frans-aminocykloheksylowego o wzorze (69) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze 34, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (64) i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 9, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru frans-aminocykloheksylowego o wzorze (66) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze 35, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (67) i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na
Figurze 7, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
PL 227 937 B1
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru trans-aminocykloheksylowego o wzorze (69) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze 36, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (71) i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 9, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku o wzorze (55) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze 37, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (49) i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 5, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku o wzorze (64) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze 38, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (58) i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 6, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru trans-aminocykloheksylowego o wzorze (67) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze 39, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (58) i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 7, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru trans-aminocykloheksylowego o wzorze (71) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze 40, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (58) i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 9, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku o wzorze (53) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze 41, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (49) i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 5, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku o wzorze (62) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze 42, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (58) i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 6, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku o wzorze (52) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze 43, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (49) i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 5, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku o wzorze (61) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze 44, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (58) i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 6, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest związek o wzorze (52), lub jego solwat lub farmaceutycznie dopuszczalna sól; gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest związek o wzorze (53), lub jego solwat lub farmaceutycznie dopuszczalna sól; gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest związek o wzorze (54), lub jego solwat lub farmaceutycznie dopuszczalna sól; gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej, prz y czym R3, R4 i R5 nie mogą wszystkie oznaczać atomu wodoru.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest związek o wzorze (55), lub jego solwat lub farmaceutycznie dopuszczalna sól; gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej, przy czym gdy R3, R4 i R5 oznaczają wszystkie atom wodoru, to J ma znaczenie inne niż grupa metanosulfonylowa.
PL 227 937 B1
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest związek o wzorze (61), lub jego solwat lub farmaceutycznie dopuszczalna sól; gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest związek o wzorze (62), lub jego solwat lub farmaceutycznie dopuszczalna sól; gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest związek o wzorze (64), lub jego solwat lub farmaceutycznie dopuszczalna sól; gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest związek o wzorze (67), lub jego solwat lub farmaceutycznie dopuszczalna sól; gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia są sposoby syntetyczne, dzięki którym związki o wzorze (75) o konfiguracji trans-(1S,2S) dla grup funkcyjnych eterowych i aminowych można wytwarzać w postaci zasadniczo czystej stereoizomerycznie. Związki o wzorach (79), (80), (81) i (82) stanowią niektóre z przykładów reprezentowanych wzorem (75). Przedmiotem niniejszego ujawnienia są także sposoby syntetyczne, dzięki którym związki o wzorach (72), (73) i (74) można syntetyzować w postaciach zasadniczo czystych stereoizomerycznie. Związki (76), (77) i (78) stanowią odpowiednio przykłady wzorów (72), (73) i (74).
Jak naszkicowano na Figurze 45, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru trans-aminocykloheksylowego o wzorze (75) można przeprowadzić postępując zgodnie ze sposobem zaczynającym od monohalobenzenu (49), w którym X może oznaczać F, Cl, Br lub I.
W pierwszym etapie, związek (49) przekształca się znanym sposobem utleniania mikrobiologicznego w c/s-cykloheksadienodiol (50) w postaci zasadniczo czystej stereoizomerycznie (T. Hudlicky i in., Aldrichimica Acta, 1999, 32, 35; i cytowane tam odnośniki). W oddzielnym etapie, związek (50) można selektywnie zredukować w przydatnych warunkach do związku (51) (np. H2-Rh/AhO3; Boyd i in. JCS Chem. Commun. 1996, 45-46; Ham i Coker, J. Org. Chem. 1964, 29, 194-198; i cytowane tam odnośniki). W innym oddzielnym etapie, związek (51) przekształca się w związek (72) przez reakcję ze związkiem (54) we właściwych warunkach, gdzie -O-Q oznacza dobrą grupę opuszczającą w reakcji z hydroksylową grupą funkcyjną z zachowaniem konfiguracji stereochemicznej hydroksylowej grupy funkcyjnej przy tworzeniu związku eterowego. Trichloroacetimidat stanowi jeden z przykładów grupy funkcyjnej -O-Q. Dla niektórych związków (72), przed przeprowadzeniem tego etapu konieczne może być wprowadzenie właściwych grup zabezpieczających. Przydatne grupy zabezpieczające przedstawiono, na przykład, w Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, New York NY (1991).
W oddzielnym etapie, przekształcenie związku (72) w związek (73) można uzyskać przez uwodornienie i hydrogenolizę w obecności katalizatora we właściwych warunkach. Pallad na węglu aktywowanym stanowi jeden z przykładów katalizatorów. Hydrogenolizę halogenku alkilu lub alkenylu takiego jak (72) można przeprowadzić w warunkach zasadowych. Obecność zasady, takiej jak etanolan sodu, wodorowęglan sodu, octan sodu lub węglan wapnia, to niektóre możliwe przykłady. Zasadę można dodawać w jednej porcji lub stopniowo podczas biegu reakcji. W innym oddzielnym etapie, grupę hydroksylową związku (73) selektywnie przekształca się w przydatnych warunkach w postać aktywowaną, jaką reprezentuje związek (74). Stosowane niniejszym określenie postać aktywowana oznacza, że grupę hydroksylową przekształca się w dobrą grupę opuszczającą (-O-J), która w reakcji z właściwym nukleofilem da produkt podstawienia z inwersją konfiguracji stereochemicznej. Grupę opuszczającą może stanowić grupa mesylanowa (MsO-), grupa tosylanowa (TsO-) lub grupa nosylanowa (NsO-). Grupę hydroksylową można także przekształcić w inne przydatne grupy opuszczające zgodnie z procedurami znanymi w stanie techniki. W typowej reakcji tworzenia tosylanu, związek (73) traktuje się reagentem aktywującym grupę hydroksylową, takim jak chlorek tosylu (TsCl), w obecności zasady (np. pirydyny lub trietyloaminy). Reakcję ogólnie zadowalająco prowadzi się w temperaturze około 0°C, ale można ją dobrać stosownie do potrzeb w celu zmaksymalizowania wydajności pożądanego produktu. Nadmiar reagenta aktywującego grupę hydroksylową (np. chlorku tosylu) w odniesieniu do związku (73) można zastosować w celu maksymalnego przekształcenia grupy hydroksylowej w postać aktywowaną.
W oddzielnym etapie, powstały związek (74) traktuje się w przydatnych warunkach związkiem aminowym o wzorze (56) z wytworzeniem związku (75) jako produktu. Reakcję można prowadzić z rozpuszczalnikiem lub bez i we właściwym zakresie temperatur, które umożliwiają tworzenie produktu (75) z przydatną szybkością. Można zastosować nadmiar związku aminowego (56) w celu maksymalnego przekształcenia związku (74) w produkt (75). Reakcję można przeprowadzić w obecności zasady, która może ułatwić tworzenie produktu. Ogólnie zasada jest nienukleofilowa w swojej reakPL 227 937 B1 tywności chemicznej. Gdy reakcja doszła zasadniczo do końca, produkt odzyskuje się z mieszaniny reakcyjnej konwencjonalnymi technikami chemii organicznej, i odpowiednio oczyszcza się. Grupy zabezpieczające można usunąć na właściwym etapie sekwencji reakcji. Przydatne sposoby są przedstawione, na przykład, w Greene, Protective Groups in Organie Chemistry, John Wiley & Sons, New York NY (1991).
Opisana wyżej sekwencja reakcji (Figura 45) tworzy związek o wzorze (75) jako wolną zasadę. Wolną zasadę można przekształcić, jeśli to pożądane, w monochlorowodorek znanymi metodologiami, albo alternatywnie, jeśli to pożądane, w inne sole addycyjne z kwasami metodą reakcji z kwasem nieorganicznym lub organicznym we właściwych warunkach. Sole addycyjne z kwasami można także wytworzyć metodą podwójnej wymiany przez poddanie soli addycyjnej z jednym kwasem reakcji z innym kwasem, który jest mocniejszy niż kwas tworzący początkową sól.
Wszystkie publikacje i zgłoszenia patentowe wymienione w niniejszym opisie stanowią odnośnik dla niego w takim samym stopniu, jakby każda indywidualna publikacja lub zgłoszenie patentowe zostały konkretnie i osobno wymienione jako odnośnik.
Jednym z przedmiotów niniejszego ujawnienia jest sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku o wzorze (75):
w którym R1 i R2, wzięte razem z atomem azotu, z którym są bezpośrednio połączone we wzorze (75), tworzą pierścień określony wzorem (II):
i R3, R4 i R5 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupę hydroksylową i grupę C1-C6alkoksylową, przy czym R3, R4 i R5 nie mogą wszystkie oznaczać atomu wodoru;
obejmujący etapy zaczynające od monohalobenzenu (49), w którym X może oznaczać F, Cl, Br lub I; i zgodne z sekwencją reakcji, jak naszkicowano na Figurze 45, w przydatnych warunkach, gdzie
-O-Q oznacza dobrą grupę opuszczającą w reakcji z hydroksylową grupą funkcyjną z zachowaniem konfiguracji stereochemicznej hydroksylowej grupy funkcyjnej przy tworzeniu związku eterowego; i
-O-J oznacza dobrą grupę opuszczającą w reakcji z reagentem nukleofilowym z inwersją konfiguracji stereochemicznej, jak pokazano na Figurze 45, a wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku o wzorze (79), obejmujący etapy w przydatnych warunkach, jak pokazano na Figurze 46, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej. Jak naszkicowano na Figurze 46, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru transaminocykloheksylowego o wzorze (79) można przeprowadzić zaczynając od przekształcenia biologicznego chlorobenzenu (58) w związek (59) przy użyciu drobnoustroju takiego jak Pseudomonas putida 39/D. Warunki doświadczalne przekształcenia biologicznego są dobrze ustalone (Organic Synthesis, tom 76, 77 i T. Hudlicky i in., Aldrichimica Acta, 1999, 32, 35; i cytowane tam odnośniki). W oddzielnym etapie, związek (59) selektywnie redukuje się w przydatnych warunkach do związku (60) (np. H2-Rh/Al2O3; Boyd i in. JCS Chem. Commun. 1996, 45-46; Ham i Coker, J. Org. Chem. 1964, 29, 194-198; i cytowane tam odnośniki). W innym oddzielnym etapie, związek (60) przekształca się w związek (76) przez reakcję ze związkiem (63) we właściwych warunkach. Trichloroacetimidat (63) łatwo wytwarza się z odpowiedniego alkoholu, alkoholu 3,4-dimetoksyfenetylowego, który jest
PL 227 937 B1 dostępny w handlu (np. Aldrich), przez działanie trichloroacetonitrylem. Alkilowanie związku (60) przez trichloroacetimidat (63) można przeprowadzić w obecności kwasu Bronsteda lub kwasu Lewisa, takiego jak HBF4. Temperaturę reakcji można dobrać stosownie do potrzeb dla zmaksymalizowania wydajności pożądanego produktu. W oddzielnym etapie, związek (76) przekształca się w związek (77) metodą redukcji taką jak uwodornienie i hydrogenoliza w obecności katalizatora we właściwych warunkach. Pallad na węglu aktywowanym stanowi jeden z przykładów katalizatorów. Redukcję związku (76) można przeprowadzić w warunkach zasadowych, np. w obecności zasady, takiej jak etanolan sodu, wodorowęglan sodu, octan sodu lub węglan wapnia. Zasadę można dodawać w jednej porcji lub stopniowo podczas biegu reakcji. W innym oddzielnym etapie, grupę hydroksylową związku (77) przekształca się w przydatnych warunkach w postać aktywowaną taką jak grupa tosylanowa (TsO -) o wzorze (78) (np. TsCl w obecności pirydyny). W oddzielnym etapie, grupę tosylanową we wzorze (78) zastępuje się związkiem aminowym, takim jak 3R-pirolidynol (65), z inwersją konfiguracji. 3RPirolidynol (65) jest dostępny w handlu (np. Aldrich) lub można go wytworzyć zgodnie z opublikowaną procedurą (np. Chem.Ber./Recueil 1997, 130, 385-397). Reakcję można prowadzić z rozpuszczalnikiem lub bez i we właściwym zakresie temperatur, które umożliwiają tworzenie produktu (79) z przydatną szybkością. Można zastosować nadmiar związku aminowego (65) w celu maksymalnego przekształcenia związku (78) w produkt (79). Reakcję można przeprowadzić w obecności zasady, która może ułatwić tworzenie produktu. Ogólnie dodatkowa zasada jest nienukleofilowa w swojej reaktywności chemicznej. Gdy reakcja doszła zasadniczo do końca, to pożądany produkt odzyskuje się z mieszaniny reakcyjnej konwencjonalnymi technikami chemii organicznej, i odpowiednio oczyszcza się.
Opisana wyżej sekwencja reakcji (Figura 46) w ogólności tworzy związek o wzorze (79) jako wolną zasadę. Wolną zasadę można przekształcić, jeśli to pożądane, w monochlorowodorek znanymi metodologiami, albo alternatywnie, w inne sole addycyjne z kwasami metodą reakcji z kwasem nieorganicznym lub organicznym we właściwych warunkach. Sole addycyjne z kwasami można także wytworzyć metodą podwójnej wymiany przez poddanie soli addycyjnej z jednym kwasem reakcji z innym kwasem, który jest mocniejszy niż kwas tworzący początkową sól.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru trans-aminocykloheksylowego o wzorze (79) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze 47, obejmującym etapy zaczynające od chlorobenzenu (58) i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części (tj. od związku (58) do związku (78)), która jest opisana na Figurze 46 powyżej, prowadzące do związku o wzorze (78). Ten ostatni poddaje się reakcji w przydatnych warunkach ze związkiem aminowym o wzorze (65A), w którym Bn oznacza benzylową grupę zabezpieczającą dla hydroksylowej grupy funkcyjnej 3S-pirolidynolu, z wytworzeniem związku (80). Związek (65A) jest dostępny w handlu (np. Aldrich) lub można go wytworzyć zgodnie z opublikowaną procedurą (np. Chem.Ber./Recueil 1997, 130, 385-397). Reakcję można prowadzić z rozpuszczalnikiem lub bez i we właściwym zakresie temperatur, które umożliwiają tworzenie produktu (80) z przydatną szybkością. Można zastosować nadmiar związku aminowego (65A) w celu maksymalnego przekształcenia związku (78) w produkt (80). Reakcję można przeprowadzić w obecności zasady, która może ułatwić tworzenie produktu. Ogólnie dodatkowa zasada jest nienukleofilowa w swojej reaktywności chemicznej. Benzylową (Bn) grupę zabezpieczającą w związku (80) można usunąć, stosując normalną procedurę (np. uwodornienie w obecności katalizatora we właściwych warunkach. Pallad na węglu aktywowanym stanowi jeden z przykładów katalizatorów. Inne przydatne warunki stanowią takie, jak opisano w Greene, Protective Groups in Organie Chemistry, John Wiley & Sons, New York NY (1991)). Produkt stanowi zasadniczo czysty stereoizomerycznie związek typu eteru trans-aminocykloheksylowego o wzorze (79) i ogólnie tworzy się jako wolna zasada. Wolną zasadę można przekształcić, jeśli to pożądane, w monochlorowodorek znanymi metodologiami, albo alternatywnie, jeśli to pożądane, w inne sole addycyjne z kwasami przez reakcję z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi we właściwych warunkach. Sole addycyjne z kwasami można także wytworzyć metodą podwójnej wymiany przez poddanie soli addycyjnej z jednym kwasem reakcji z innym kwasem, który jest mocniejszy niż kwas tworzący początkową sól.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru trans-aminocykloheksylowego o wzorze (81) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze 48, obejmującym etapy zaczynające od chlorobenzenu (58) i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 46 powyżej, prowadzące do związku o wzorze (78). Ten ostatni poddaje się reakcji ze związkiem aminoPL 227 937 B1 wym o wzorze (68). Związek (68), 3S-pirolidynol, jest dostępny w handlu (np. Aldrich) lub można go wytworzyć zgodnie z opublikowaną procedurą (np. Chem.Ber./Recueil 1997, 130, 385-397). Reakcję można prowadzić z rozpuszczalnikiem lub bez i we właściwym zakresie temperatur, które umożliwiają tworzenie produktu (81) z przydatną szybkością. Można zastosować nadmiar związku aminowego (68) w celu maksymalnego przekształcenia związku (78) w produkt (81). Reakcję można przeprowadzić w obecności zasady, która może ułatwić tworzenie produktu. Ogólnie dodatkowa zasada jest nienukleofilowa w swojej reaktywności chemicznej. Produkt stanowi zasadniczo czysty stereoizomerycznie związek typu eteru trans-aminocykloheksylowego o wzorze (81) i tworzy się jako wolna zasada. Wolną zasadę można przekształcić, jeśli to pożądane, w monochlorowodorek znanymi metodologiami, albo alternatywnie, jeśli to pożądane, w inne sole addycyjne z kwasami metodą reakcji z kwasem nieorganicznym lub organicznym we właściwych warunkach. Sole addycyjne z kwasami można także wytworzyć metodą podwójnej wymiany przez poddanie soli addycyjnej z jednym kwasem reakcji z innym kwasem, który jest mocniejszy niż kwas tworzący początkową sól.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru trans-aminocykloheksylowego o wzorze (81) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze 49, obejmującym etapy zaczynające od chlorobenzenu (58) i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 47 powyżej, prowadzące do związku o wzorze (78). Ten ostatni poddaje się reakcji ze związkiem aminowym o wzorze (70), w którym Bn oznacza benzylową grupę zabezpieczającą dla hydroksylowej grupy funkcyjnej 3S-pirolidynolu, z wytworzeniem związku (82). Związek (70) jest dostępny w handlu (np. Aldrich) lub można go wytworzyć zgodnie z opublikowaną procedurą (np. Chem.Ber./Recueil 1997, 130, 385-397). Reakcję można prowadzić z rozpuszczalnikiem lub bez i we właściwym zakresie temperatur, które umożliwiają tworzenie produktu (82) z przydatną szybkością. Można zastosować nadmiar związku aminowego (70) w celu maksymalnego przekształcenia związku (78) w produkt (82). Reakcję można przeprowadzić w obecności zasady, która może ułatwić tworzenie produktu. Ogólnie dodatkowa zasada jest nienukleofilowa w swojej reaktywności chemicznej. Benzylową (Bn) grupę zabezpieczającą w związku (82) można usunąć, stosując normalną procedurę (np. uwodornienie w obecności katalizatora we właściwych warunkach. Pallad na węglu aktywowanym stanowi jeden z przykładów katalizatorów. Inne przydatne warunki stanowią takie, jak opisano w Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, New York NY (1991)). Produkt stanowi zasadniczo czysty stereoizomerycznie związek typu eteru trans-aminocykloheksylowego o wzorze (81) i ogólnie tworzy się jako wolna zasada. Wolną zasadę można przekształcić, jeśli to pożądane, w monochlorowodorek znanymi metodologiami, albo alternatywnie, jeśli to pożądane, w inne sole addycyjne z kwasami przez reakcję z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi we właściwych warunkach. Sole addycyjne z kwasami można także wytworzyć metodą podwójnej wymiany przez poddanie soli addycyjnej z jednym kwasem reakcji z innym kwasem, który jest mocniejszy niż kwas tworzący początkową sól.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru trans-aminocykloheksylowego o wzorze (75) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze 50, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (50) i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 45, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru trans-aminocykloheksylowego o wzorze (79) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze 51, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (59) i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 46, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej. 3-Chloro-(1S,2S)-3,5-cykloheksadieno-1,2-diol o wzorze (59) stanowi produkt dostępny w handlu (np. Aldrich) lub zsyntetyzowany zgodnie z opublikowaną procedurą (np. Organic Synthesis, tom 76, 77 i T. Hudlicky i in., Aldrichimica Acta, 1999, 32, 35; i cytowane tam odnośniki).
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru trans-aminocykloheksylowego o wzorze (79) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze 52, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (59) i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 47, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
PL 227 937 B1
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru trans-aminocykloheksylowego o wzorze (81) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze 53, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (59) i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 48, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru trans-aminocykloheksylowego o wzorze (81) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze 54, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (59) i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 49, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru trans-aminocykloheksylowego o wzorze (75) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze 55, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (51) i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 45, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru trans-aminocykloheksylowego o wzorze (79) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze 56, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (60) i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 46, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru trans-aminocykloheksylowego o wzorze (79) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze 57, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (60) i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Fig urze 47, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru trans-aminocykloheksylowego o wzorze (81) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze 58, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (60) i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 48, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru trans-aminocykloheksylowego o wzorze (81) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze 59, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (60) i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 49, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru trans-aminocykloheksylowego o wzorze (75) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze 60, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (72) i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 45, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru trans-aminocykloheksylowego o wzorze (79) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze 61, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (76) i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 46, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru trans-aminocykloheksylowego o wzorze (79) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze 62, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (76) i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 47, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru trans-aminocykloheksylowego o wzorze (81) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze 63, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (76) i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 48, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
PL 227 937 B1
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru frans-aminocykloheksylowego o wzorze (81) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze 64, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (76) i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 49, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru frans-aminocykloheksylowego o wzorze (75) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze 65, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (73) i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 45, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru frans-aminocykloheksylowego o wzorze (79) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze 66, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (77) i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 46, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru frans-aminocykloheksylowego o wzorze (79) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze 67, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (77) i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 47, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru frans-aminocykloheksylowego o wzorze (81) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze 68, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (77) i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 48, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru frans-aminocykloheksylowego o wzorze (81) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze 69, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (77) i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 49, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru frans-aminocykloheksylowego o wzorze (75) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze 70, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (74) i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 45, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru frans-aminocykloheksylowego o wzorze (79) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze 71, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (78) i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 46, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru frans-aminocykloheksylowego o wzorze (79) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze 72, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (78) i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 47, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru frans-aminocykloheksylowego o wzorze (81) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze 73, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (78) i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 48, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru frans-aminocykloheksylowego o wzorze (81) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze 74, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (78) i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 49, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
PL 227 937 B1
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru trans-aminocykloheksylowego o wzorze (79) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze 75, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (80) i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 47, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru trans-aminocykloheksylowego o wzorze (81) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze 76, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (82) i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 49, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku o wzorze (74) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze 77, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (49) i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 45, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku o wzorze (78) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze 78, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (58) i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 46, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru trans-aminocykloheksylowego o wzorze (80) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze 79, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (58) i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 47, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru trans-aminocykloheksylowego o wzorze (82) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze 80, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (58) i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 49, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku o wzorze (73) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze 81, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (49) i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 45, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku o wzorze (77) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze
82, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (58) i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 46, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku o wzorze (72) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze
83, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (49) i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 45, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku o wzorze (76) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze 84, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (58) i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 46, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest związek o wzorze (72), lub jego solwat lub farmaceutycznie dopuszczalna sól; gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest związek o wzorze (73), lub jego solwat lub farmaceutycznie dopuszczalna sól; gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
PL 227 937 B1
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest związek o wzorze (73), lub jego solwat lub farmaceutycznie dopuszczalna sól; gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej, przy czym R3, R4 i R5 nie mogą wszystkie oznaczać atomu wodoru.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest związek o wzorze (74), lub jego solwat lub farmaceutycznie dopuszczalna sól; gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej, przy czym gdy R3, R4 i R5 oznaczają wszystkie atom wodoru, to J ma znaczenie inne niż grupa metanosulfonylowa.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest związek o wzorze (76), lub jego solwat lub farmaceutycznie dopuszczalna sól; gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest związek o wzorze (77), lub jego solwat lub farmaceutycznie dopuszczalna sól; gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest związek o wzorze (78), lub jego solwat lub farmaceutycznie dopuszczalna sól; gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest związek o wzorze (80), lub jego solwat lub farmaceutycznie dopuszczalna sól; gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
Przedmiotem niniejszego ujawnienia są sposoby syntetyczne, dzięki którym związki o wzorze (57) o konfiguracji trans-(1R,2R) dla grup funkcyjnych eterowych i aminowych można wytwarzać w postaci zasadniczo czystej stereoizomerycznie. Związek o wzorze (66) stanowi przykład reprezentowany wzorem (57). Przedmiotem niniejszego ujawnienia są także sposoby syntetyczne, dzięki którym związki o wzorze (75) o konfiguracji trans-(1S,2S) dla grup funkcyjnych eterowych i aminowych można wytwarzać w postaci zasadniczo czystej stereoizomerycznie. Związek o wzorze (79) stanowi przykład reprezentowany wzorem (75). Dalej przedmiotem niniejszego ujawnienia są sposoby syntetyczne, dzięki którym związki o wzorach (85), (86), (55) i (74) można syntetyzować w postaciach zasadniczo czystych stereoizomerycznie. Związki (62) i (90) stanowią przykłady mające wzór (85). Związki (87) i (89) stanowią przykład y mające wzór (86). Związek (64) stanowi przykład mający wzór (55). Związek (78) stanowi przykład mający wzór (74). Związki typu eterów aminocykloheksylowych według niniejszego ujawnienia można stosować do zastosowań medycznych, obejmujących, na przykład, niemiarowości sercowe, takie jak niemiarowość przedsionkowa i niemiarowość komorowa.
Jak naszkicowano na Figurze 85, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru trans-aminocykloheksylowego o wzorze (57) można przeprowadzić postępując zgodnie ze sposobem zaczynającym od mieszaniny racemicznej mezo-cis-1,2-cykloheksanodiolu (83). Związek (83) jest dostępny w handlu (np. Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri) lub można go łatwo zsyntetyzować opublikowanymi sposobami (np. J.E. Taylor i in., Org. Process Res. & Dev., 1998, 2, 147; Organie Syntheses, CV6, 342).
W pierwszym etapie, jedną z grup hydroksylowych związku (83) przekształca się w przydatnych warunkach w postać aktywowaną, jaką reprezentuje mieszanina racemiczna związków o wzorach (53) i (84). Stosowane niniejszym określenie postać aktywowana oznacza, że grupę hydroksylową przekształca się w dobrą grupę opuszczającą (-O-J), która w reakcji z właściwym nukleofilem da produkt podstawienia z inwersją konfiguracji stereochemicznej. Grupę opuszczającą może stanowić dowolna przydatna grupa opuszczająca w reakcji z reagentem nukleofilowym z inwersją konfiguracji stereochemicznej znana w stanie techniki, obejmująca, ale bez ograniczania do tego, związki ujawnione w: M.B. Smith i J. March ''March's Advanced Organ/c Chem/stry, wydanie piąte, rozdział 10, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY. (2001). Konkretne przykłady takich grup opuszczających obejmują grupę mesylanową (MsO-), grupę tosylanową (TsO-), grupę 2-bromofenylosulfonianową, grupę 4-bromo-fenylosulfonianową lub grupę nosylanową (NsO-). Grupę hydroksylową można także przekształcić w inne przydatne grupy opuszczające zgodnie z procedurami znanymi w stanie techniki, stosując dowolny przydatny środek aktywujący, obejmujący, ale bez ograniczania do tego, środki ujawnione w: M.B. Smith i J. March March's Advanced Organic Chemistry, wydanie piąte, rozdział 10, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY. (2001). W typowej reakcji tworzenia tosylanu, związek (83) traktuje się regulowaną ilością reagenta aktywującego grupę hydroksylową, takiego jak chlorek tosylu (TsCl), w obecności zasady, takiej jak pirydyna lub trietyloamina. Reakcję można śledzić i ogólnie zadowalająco prowadzi się ją w temperaturze około 0°C, ale można ją dobrać stosownie do potrzeb. Korzystnie można zastosować dodatek innych reagentów dla ułatwienia tworzenia monotosylanów (np. M. J. Martinelli, i in. Selective monosulfonylation of internal 1,2-diols catalyzed by di-nbutyltin oxide Tetrahedron Letters, 2000, 41, 3773). Mieszaninę racemiczną związków o wzorach (53) i (84) następnie poddaje się procesowi rozdzielenia, dzięki czemu dwa optycznie czynne izomery roz56
PL 227 937 B1 dziela się na produkty, które są w postaci zasadniczo czystej stereoizomerycznie, takie jak (85) i (86), gdzie G i G1 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupę C1-C8acylową, lub dowolne inne przydatne grupy funkcyjne, które wprowadza się jako część procesu rozdzielania, konieczne dla rozdzielenia dwóch izomerów. W niektórych sytuacjach wystarcza, że proces rozdzielania daje związki (85) i (86) o stopniu wzbogaceniu ich czystości optycznej dostatecznym dla zastosowania w kolejnych etapach sposobu syntetycznego. Sposoby rozdzielania mieszanin racemicznych są znane w stanie techniki (np. E.L. Eliel i S.H. Wilen, w Stereochemistry of Organic Compounds; John Wiley & Sons; New York, 1994; rozdział 7 i cytowane tam odnośniki). Przydatne sposoby, takie jak rozdzielanie enzymatyczne (np. za pośrednictwem lipazy) i rozdzielanie chromatograficzne (np. HPLC z chiralną fazą stacjonarną i/lub z technologią symulowanego ruchomego złoża) stanowią niektóre z przykładów, które można zastosować.
Dla związku o wzorze (85), gdy G oznacza atom wodoru, (85) jest taki sam jak związek (53) i w oddzielnym etapie reakcji, alkilowanie wolnej grupy hydroksylowej w związku (85) z wytworzeniem związku (55) prowadzi się we właściwych warunkach przy użyciu związku (54), gdzie -O-Q oznacza dobrą grupę opuszczającą w reakcji z hydroksylową grupą funkcyjną z zachowaniem konfiguracji stereochemicznej hydroksylowej grupy funkcyjnej przy tworzeniu związku eterowego. Grupę opuszczającą może stanowić dowolna przydatna grupa opuszczająca znana w stanie techniki, obejmująca, ale bez ograniczania do tego, związki ujawnione w Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, New York NY (1991). Konkretne przykłady grup -O-Q obejmują trichloroacetimidat. Dla niektórych związków (54), przed przeprowadzeniem tego etapu konieczne może być wprowadzenie właściwych grup zabezpieczających. Przydatne grupy zabezpieczające przedstawiono, na przykład, w Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, New York NY (1991). Dla związku o wzorze (85), gdy G ma znaczenie inne niż atom wodoru, przydatne sposoby stosuje się do przekształcenia (85) w związek (53). Na przykład, gdy G oznacza C2 acylową grupę funkcyjną, to metanolizę katalizowaną łagodną zasadą (G. Zemplen i in., Ber., 1936, 69, 1827) można zastosować do przekształcenia (85) w (53). Ten ostatni związek można następnie poddać tej samej reakcji z (54) z wytworzeniem (55), jak opisano wyżej.
W oddzielnym etapie, powstały związek (55) traktuje się w przydatnych warunkach związkiem aminowym o wzorze (56) z wytworzeniem związku (57) jako produktu. Reakcję można prowadzić z rozpuszczalnikiem lub bez i we właściwym zakresie temperatur, które umożliwiają tworzenie produktu (57) z przydatną szybkością. Można zastosować nadmiar związku aminowego (56) w celu maksymalnego przekształcenia związku (55) w produkt (57). Reakcję można przeprowadzić w obecności zasady, która może ułatwić tworzenie produktu. Ogólnie zasada jest nienukleofilowa w swojej reaktywności chemicznej. Gdy reakcja doszła zasadniczo do końca, produkt odzyskuje się z mieszaniny reakcyjnej konwencjonalnymi technikami chemii organicznej, i odpowiednio oczyszcza się. Grupy zabezpieczające można usunąć na właściwym etapie sekwencji reakcji. Przydatne sposoby są przedstawione, na przykład, w Greene, ''Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, New York NY (1991).
Opisana wyżej sekwencja reakcji (Figura 85) tworzy związek o wzorze (57) jako wolną zasadę. Wolną zasadę można przekształcić, jeśli to pożądane, w monochlorowodorek znanymi metodologiami, albo alternatywnie, jeśli to pożądane, w inne sole addycyjne z kwasami metodą reakcji z kwasem nieorganicznym lub organicznym we właściwych warunkach. Sole addycyjne z kwasami można także wytworzyć metodą podwójnej wymiany przez poddanie soli addycyjnej z jednym kwasem reakcji z innym kwasem, który jest mocniejszy niż kwas tworzący początkową sól.
Jednym z przedmiotów niniejszego ujawnienia jest sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku o wzorze (57):
w którym R1 i R2, wzięte razem z atomem azotu, z którym są bezpośrednio połączone we wzorze (57), tworzą pierścień określony wzorem (II):
PL 227 937 B1
i R3, R4 i R5 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupę hydroksylową i grupę C1-C6alkoksylową, przy czym R3, R4 i R5 nie mogą wszystkie oznaczać atomu wodoru;
obejmujący etapy zaczynające od monohalobenzenu (49), w którym X może oznaczać F, Cl, Br lub I; i zgodne z sekwencją reakcji, jak naszkicowano na Figurze 45 w przydatnych warunkach, gdzie
-O-Q oznacza dobrą grupę opuszczającą w reakcji z hydroksylową grupą funkcyjną z zachowaniem konfiguracji stereochemicznej hydroksylowej grupy funkcyjnej przy tworzeniu związku eterowego; i
-O-J oznacza dobrą grupę opuszczającą w reakcji z reagentem nukleofilowym z inwersją konfiguracji stereochemicznej, jak pokazano na Figurze 45, i wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej, obejmujący etapy zaczynające od związku o wzorze (83), i zgodne z sekwencją reakcji, jak naszkicowano na Figurze 85 w przydatnych warunkach, gdzie
G i G1 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupę C1-Csacylową, lub dowolne inne przydatne grupy funkcyjne, które wprowadza się jako część procesu rozdzielania, konieczne dla rozdzielenia dwóch izomerów;
-O-Q oznacza dobrą grupę opuszczającą w reakcji z hydroksylową grupą funkcyjną z zachowaniem konfiguracji stereochemicznej hydroksylowej grupy funkcyjnej przy tworzeniu związku eterowego, obejmującą, ale bez ograniczania do tego, grupy ujawnione w ''Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, New York NY (1991); i
-O-J oznacza dobrą grupę opuszczającą w reakcji z reagentem nukleofilowym z inwersją konfiguracji stereochemicznej, obejmującą, ale bez ograniczania do tego, grupy ujawnione w Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, New York NY (1991), jak pokazano na Figurze 85, i wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku o wzorze (66), obejmujący etapy w przydatnych warunkach, jak pokazano na Figurze 86, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej. Jak naszkicowano na Figurze 86, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru trans-aminocykloheksylowego o wzorze (66) można przeprowadzić zaczynając od monotosylowania cis-1,2-cykloheksanodiolu (83) przy użyciu TsCl w obecności Bu2SnO i trietyloaminy w przydatnych warunkach (M.J. Martinelli, i in. Selective monosulfonylation of internal 1,2-diols catalyzed by di-nbutyltin oxide Tetrahedron Letters, 2000, 41, 3773). Osiągnięto początkowe niezoptymalizowane wydajności rzędu 80-90%, i trwa praca nad dalszą optymalizacją. Otrzymaną mieszaninę racemiczną hydroksytosylanów złożoną ze związków (62) i (87) poddaje się procesowi rozdzielania za pośrednictwem lipazy w przydatnych warunkach takich jak traktowanie racematów (62) i (87) octanem winylu (88) w obecności lipazy pochodzącej z Pseudomonas sp. (N. Boaz i in., Tetrahedron Asymmetry, 1994, 5, 153) z wytworzeniem związku (62) i (89). W oddzielnym etapie, zasadniczo czysty stereoizomerycznie związek o wzorze (62) otrzymany z procesu rozdzielania alkiluje się we właściwych warunkach, działając trichloroacetimidatem (63) z wytworzeniem związku (64). Osiągnięto początkowe niezoptymalizowane wydajności rzędu 60-70%, i trwa praca nad dalszą optymalizacją. Trichloroacetimidat (63) łatwo wytwarza się z odpowiedniego alkoholu, alkoholu 3,4-dimetoksyfenetylowego, który jest dostępny w handlu (np. Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri), przez działanie trichloroacetonitrylem. Alkilowanie związku (62) przez trichloroacetimidat (63) można przeprowadzić w obecności kwasu Lewisa, takiego jak HBF4.
W innym oddzielnym etapie, grupę tosylanową we wzorze (64) zastępuje się związkiem aminowym, takim jak 3R-pirolidynol (65), z inwersją konfiguracji 3R-Pirolidynol (65) jest dostępny w handlu (np. Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri) lub można go wytworzyć zgodnie z opublikowaną procedurą (np. Chem.Ber./Recueil 1997, 130, 385-397). Reakcję można prowadzić z rozpuszczalnikiem lub bez i we właściwym zakresie temperatur, które umożliwiają tworzenie produktu (66) z przydatną szybkością. Można zastosować nadmiar związku aminowego (65) w celu maksymalnego przekształcenia związku (64) w produkt (66). Reakcję można przeprowadzić w obecności zasady, która może ułatwić tworzenie produktu. Ogólnie dodatkowa zasada jest nienukleofilowa w swojej reaktywności chemicznej. Gdy reakcja doszła zasadniczo do końca, to pożądany produkt odzyskuje się z mieszaniny reak58
PL 227 937 B1 cyjnej konwencjonalnymi technikami chemii organicznej, i odpowiednio oczyszcza się. Osiągnięto początkowe niezoptymalizowane wydajności rzędu w przybliżeniu 40%, i trwa praca nad dalszą optymalizacją.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru trans-aminocykloheksylowego o wzorze (66) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze 87, obejmującym etapy w przydatnych warunkach, jak pokazano na Figurze 87, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej. Jak naszkicowano na Figurze 87, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru trans-aminocykloheksylowego o wzorze (66) można przeprowadzić zaczynając od monotosylowania cis-1,2-cykloheksanodiolu (83) przy użyciu TsCl w obecności Bu2SnO i trietyloaminy w przydatnych warunkach (M.J. Martinelli, i in. Selective mono-sulfonylation of internal 1,2-diols catalyzed by di-n-butyltin oxide Tetrahedron Letters, 2000, 41, 3773). Otrzymaną mieszaninę racemiczną hydroksytosylanów złożoną ze związków (62) i (87) poddaje się procesowi rozdzielania za pośrednictwem lipazy w przydatnych warunkach takich jak traktowanie racematów (62) i (87) octanem winylu (88) w obecności lipazy pochodzącej z Pseudomonas sp. (N. Boaz i in., Tetrahedron Asymmetry, 1994, 5, 153) z wytworzeniem związku (90) i (87).
W oddzielnym etapie, zasadniczo czysty stereoizomerycznie związek o wzorze (90) otrzymany z procesu rozdzielania poddaje się metanolizie katalizowanej łagodną zasadą (G. Zemplen i in., Ber., 1936, 69, 1827) z wytworzeniem związku (62). Ten ostatni alkiluje się we właściwych warunkach, działając trichloroacetimidatem (63) z wytworzeniem związku (64). Trichloroacetimidat (63) łatwo wytwarza się z odpowiedniego alkoholu, alkoholu 3,4-dimetoksyfenetylowego, który jest dostępny w handlu (np. Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri), przez działanie trichloroacetonitrylem. Alkilowanie związku (88) przez trichloroacetimidat (63) można przeprowadzić w obecności kwasu Lewisa, takiego jak HBF4.
W innym oddzielnym etapie, grupę tosylanową we wzorze (64) zastępuje się związkiem aminowym, takim jak 3R-pirolidynol (65), z inwersją konfiguracji. 3R-Pirolidynol (65) jest dostępny w handlu (np. Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri) lub można go wytworzyć zgodnie z opublikowaną procedurą (np. Chem.Ber./Recueil 1997, 130, 385-397). Reakcję można prowadzić z rozpuszczalnikiem lub bez i we właściwym zakresie temperatur, które umożliwiają tworzenie produktu (66) z przydatną szybkością. Można zastosować nadmiar związku aminowego (65) w celu maksymalnego przekształcenia związku (64) w produkt (66). Reakcję można przeprowadzić w obecności zasady, która może ułatwić tworzenie produktu. Ogólnie dodatkowa zasada jest nienukleofilowa w swojej reaktywności chemicznej. Gdy reakcja doszła zasadniczo do końca, to pożądany produkt odzyskuje się z mieszaniny reakcyjnej konwencjonalnymi technikami chemii organicznej, i odpowiednio oczyszcza się.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku o wzorze (66), obejmujący etapy w przydatnych warunkach, jak pokazano na Figurze 88, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej. Jak naszkicowano na Figurze 88, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru trans-aminocykloheksylowego o wzorze (66) można przeprowadzić zaczynając od monotosylowania cis-1,2-cykloheksanodiolu (83) przy użyciu TsCl w obecności Bu2SnO i trietyloaminy w przydatnych warunkach (M.J. Martinelli, i in. Selective monosulfonylation of internal 1,2-diols catalyzed by di-nhutyltin oxide Tetrahedron Letters, 2000, 41, 3773). Otrzymaną mieszaninę racemiczną hydroksytosylanów złożoną ze związków (62) i (87) poddaje się procesowi rozdzielania chromatograficznego w przydatnych warunkach, takich jak HPLC z odpowiednią chiralną fazą stacjonarną i technologią symulowanego ruchomego złoża, z wytworzeniem związków (62) i (87) w postaci zasadniczo czystej stereoizomerycznie.
W oddzielnym etapie, zasadniczo czysty stereoizomerycznie związek o wzorze (62) otrzymany z procesu rozdzielania alkiluje się we właściwych warunkach, działając trichloroacetimidatem (63) z wytworzeniem związku (64). Trichloroacetimidat (63) łatwo wytwarza się z odpowiedniego alkoholu, alkoholu 3,4-dimetoksyfenetylowego, który jest dostępny w handlu (np. Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri), przez działanie trichloroacetonitrylem. Alkilowanie związku (62) przez trichloroacetimidat (63) można przeprowadzić w obecności kwasu Lewisa, takiego jak HBF4.
W innym oddzielnym etapie, grupę tosylanową we wzorze (64) zastępuje się związkiem aminowym, takim jak 3R-pirolidynol (65), z inwersją konfiguracji. 3R-Pirolidynol (65) jest dostępny w handlu (np. Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri) lub można go wytworzyć zgodnie z opublikowaną procedurą (np. Chem.Ber./Recueil 1997, 130, 385-397). Reakcję można prowadzić z rozpuszczalnikiem lub bez i we właściwym zakresie temperatur, które umożliwiają tworzenie produktu (66) z przydatną szybkoPL 227 937 B1 ścią. Można zastosować nadmiar związku aminowego (65) w celu maksymalnego przekształcenia związku (64) w produkt (66). Reakcję można przeprowadzić w obecności zasady, która może ułatwić tworzenie produktu. Ogólnie dodatkowa zasada jest nienukleofilowa w swojej reaktywności chemicznej. Gdy reakcja doszła zasadniczo do końca, to pożądany produkt odzyskuje się z mieszaniny reakcyjnej konwencjonalnymi technikami chemii organicznej, i odpowiednio oczyszcza się.
Opisane wyżej sekwencje reakcji (Figura 86, Figura 87 i Figura 88) w ogólności tworzą związek o wzorze (66) jako wolną zasadę. Wolną zasadę można przekształcić, jeśli to pożądane, w monochlorowodorek znanymi metodologiami, albo alternatywnie, w inne sole addycyjne z kwasami metodą reakcji z kwasem nieorganicznym lub organicznym we właściwych warunkach. Sole addycyjne z kwasami można także wytworzyć metodą podwójnej wymiany przez poddanie soli addycyjnej z jednym kwasem reakcji z innym kwasem, który jest mocniejszy niż kwas tworzący początkową sól.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru trans-aminocykloheksylowego o wzorze (57) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze 89, obejmującym etapy zaczynające od mieszaniny racemicznej związków o wzorach (53) i (84) i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 85, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru trans-aminocykloheksylowego o wzorze (66) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze 90, obejmującym etapy zaczynające od mieszaniny racemicznej związków o wzorach (62) i (87) i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 86, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru trans-aminocykloheksylowego o wzorze (66) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze 91, obejmującym etapy zaczynające od mieszaniny racemicznej związków o wzorach (62) i (87) i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 87, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru trans-aminocykloheksylowego o wzorze (66) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze 92, obejmującym etapy zaczynające od mieszaniny racemicznej związków o wzorach (62) i (87) i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 88, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru trans-aminocykloheksylowego o wzorze (57) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze 93, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (85), gdzie G ma znaczenie inne niż atom wodoru, i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 85, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru trans-aminocykloheksylowego o wzorze (66) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze 94, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (90) i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 87, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku o wzorze (55) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze 95, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (83) i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 85, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku o wzorze (55) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze 96, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (83) i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 85, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
PL 227 937 B1
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku o wzorze (64) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze
97, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (83) i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 86, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku o wzorze (64) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze
98, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (83) i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 87, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku o wzorze (64) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze
99, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (83) i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 88, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystych stereoizomerycznie związków o wzorach (85) i (86) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze 100, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (83) i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 85, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystych stereoizomerycznie związków o wzorach (62) i (89) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze 101, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (83) i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 86, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystych stereoizomerycznie związków o wzorach (90) i (87) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze 102, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (83) i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 87, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystych stereoizomerycznie związków o wzorach (62) i (87) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze 103, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (83) i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 88, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, dalej przedmiotem niniejszego ujawnienia są sposoby syntetyczne, dzięki którym związki o wzorze (75) o konfiguracji trans-(1 S,2S) dla grup funkcyjnych eterowych i aminowych można wytwarzać w postaci zasadniczo czystej stereoizomerycznie. Jak naszkicowano na Figurze 104, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru trans-aminocykloheksylowego o wzorze (75) można przeprowadzić postępując zgodnie ze sposobem zaczynającym od mieszaniny racemicznej mezo-cis-1,2-cykloheksanodiolu (83). Związek (83) jest dostępny w handlu (np. Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri) lub można go łatwo zsyntetyzować opublikowanymi sposobami (np. J.E. Taylor i in., Org. Process Res. & Dev., 1998, 2, 147; Organic Syntheses, CV6, 342).
W pierwszym etapie, jedną z grup hydroksylowych związku (83) przekształca się w przydatnych warunkach w postać aktywowaną, jaką reprezentuje mieszanina racemiczna związków o wzorach (53) i (84). Stosowane niniejszym określenie postać aktywowana oznacza, że grupę hydroksylową przekształca się w dobrą grupę opuszczającą (-O-J), która w reakcji z właściwym nukleofilem da produkt podstawienia z inwersją konfiguracji stereochemicznej. Grupę opuszczającą może stanowić dowolna przydatna grupa opuszczająca w reakcji z reagentem nukleofilowym z inwersją konfiguracji stereochemicznej znana w stanie techniki, obejmująca, ale bez ograniczania do tego, związki ujawnione w: M.B. Smith i J. March March's Advanced Organic Chemistry, wydanie piąte, rozdział 10, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY. (2001). Konkretne przykłady takich grup opuszczających obejmują grupę mesylanową (MsO-), grupę tosylanową (TsO-), grupę 2-bromofenylosulfonianową, grupę 4-bromofenylosulfonianową lub grupę nosylanową (NsO-). Grupę hydroksylową można także przekształcić w inne przydatne grupy opuszczające zgodnie z procedurami znanymi w stanie techniki, stosując doPL 227 937 B1 wolny przydatny środek aktywujący, obejmujący, ale bez ograniczania do tego, środki ujawnione w: M.B. Smith i J. March ''March's Advanced Organic Chemistry, wydanie piąte, rozdział 10, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY. (2001). W typowej reakcji tworzenia tosylanu, związek (83) traktuje się regulowaną ilością reagenta aktywującego grupę hydroksylową, takiego jak chlorek tosylu (TsCl), w obecności zasady, takiej jak pirydyna lub trietyloamina. Reakcję można śledzić i ogólnie zadowalająco prowadzi się ją w temperaturze około 0°C, ale można ją dobrać stosownie do potrzeb. Korzystnie można zastosować dodatek innych reagentów dla ułatwienia tworzenia monotosylanów (np. M.J. Martinelli, i in. Selective mono-sulfonylation of internal 1,2-diols catalyzed by di-n-butyltin oxide Tetrahedron Letters, 2000, 3773). Mieszaninę racemiczną związków o wzorach (53) i (84) następnie poddaje się procesowi rozdzielenia, dzięki czemu dwa optycznie czynne izomery rozdziela się na produkty, które są w postaci zasadniczo czystej stereoizomerycznie, takie jak (85) i (86), gdzie G i G1 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupę C1-Csacylową, lub dowolne inne przydatne grupy funkcyjne, które wprowadza się jako część procesu rozdzielania, konieczne dla rozdzielenia dwóch izomerów. W niektórych sytuacjach wystarcza, że proces rozdzielania daje związki (85) i (86) o stopniu wzbogaceniu ich czystości optycznej dostatecznym dla zastosowania w kolejnych etapach sposobu syntetycznego. Sposoby rozdzielania mieszanin racemicznych są znane w stanie techniki (np. E.L. Eliel i S.H. Wilen, w Stereochemistry of Organic Compounds; John Wiley & Sons: New York, 1994; rozdział 7, i cytowane tam odnośniki). Przydatne sposoby, takie jak rozdzielanie enzymatyczne (np. za pośrednictwem lipazy) i rozdzielanie chromatograficzne (np. HPLC z chiralną fazą stacjonarną i/lub z technologią symulowanego ruchomego złoża) stanowią niektóre ze sposobów, które można zastosować.
Dla związku o wzorze (86), gdy G1 oznacza atom wodoru, (86) jest taki sam jak związek (84), i w oddzielnym etapie reakcji, alkilowanie wolnej grupy hydroksylowej w związku (86) z wytworzeniem związku (74) prowadzi się we właściwych warunkach przy użyciu związku (54), gdzie -O-Q oznacza dobrą grupę opuszczającą w reakcji z hydroksylową grupą funkcyjną z zachowaniem konfiguracji stereochemicznej hydroksylowej grupy funkcyjnej przy tworzeniu związku eterowego. Grupę opuszczającą może stanowić dowolna przydatna grupa opuszczająca znana w stanie techniki, obejmująca, ale bez ograniczania do tego, związki ujawnione w Greene, ''Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, New York NY (1991). Trichloroacetimidat stanowi jeden z przykładów grupy funkcyjnej -O-Q. Dla niektórych związków (54), przed przeprowadzeniem tego etapu konieczne może być wprowadzenie właściwych grup zabezpieczających. Przydatne grupy zabezpieczające przedstawiono, na przykład, w Greene, Protective Groups in Organic Chemistry1, John Wiley & Sons, New York NY (1991). Dla związku o wzorze (86), gdy G1 ma znaczenie inne niż atom wodoru, przydatny sposoby stosuje się do przekształcenia (86) w związek (84). Na przykład, gdy G1 oznacza C2 acylową grupę funkcyjną, to metanolizę katalizowaną łagodną zasadą (G. Zemplen i in., Ber., 1936, 69, 1827) można zastosować do przekształcenia (86) w (84). Ten ostatni związek można następnie poddać tej samej reakcji z (54) z wytworzeniem (74), jak opisano wyżej.
W oddzielnym etapie, powstały związek (74) traktuje się w przydatnych warunkach związkiem aminowym o wzorze (56) z wytworzeniem związku (75) jako produktu. Reakcję można prowadzić z rozpuszczalnikiem lub bez i we właściwym zakresie temperatur, które umożliwiają tworzenie produktu (75) z przydatną szybkością. Można zastosować nadmiar związku aminowego (56) w celu maksymalnego przekształcenia związku (74) w produkt (75). Reakcję można przeprowadzić w obecności zasady, która może ułatwić tworzenie produktu. Ogólnie zasada jest nienukleofilowa w swojej reaktywności chemicznej. Gdy reakcja doszła zasadniczo do końca, produkt odzyskuje się z mieszaniny reakcyjnej konwencjonalnymi technikami chemii organicznej, i odpowiednio oczyszcza się. Grupy zabezpieczające można usunąć na właściwym etapie sekwencji reakcji. Przydatne sposoby są przedstawione, na przykład, w Greene, ''Protective Groups in Organic Chemistry1, John Wiley & Sons, New York NY (1991).
Opisana wyżej sekwencja reakcji (Figura 104) tworzy związek o wzorze (75) jako wolną zasadę. Wolną zasadę można przekształcić, jeśli to pożądane, w monochlorowodorek znanymi metodologiami, albo alternatywnie, jeśli to pożądane, w inne sole addycyjne z kwasami metodą reakcji z kwasem nieorganicznym lub organicznym we właściwych warunkach. Sole addycyjne z kwasami można także wytworzyć metodą podwójnej wymiany przez poddanie soli addycyjnej z jednym kwasem reakcji z innym kwasem, który jest mocniejszy niż kwas tworzący początkową sól.
Jednym z przedmiotów niniejszego ujawnienia jest sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku o wzorze (75):
PL 227 937 B1
R
R,
R.
R, (75) w którym R1 i R2, wzięte razem z atomem azotu, z którym są bezpośrednio połączone we wzorze (75), tworzą pierścień określony wzorem (II):
OH (II) i R3, R4 i R5 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupę hydroksylową i grupę C1-C6alkoksylową, przy czym R3, R4 i R5 nie mogą wszystkie oznaczać atomu wodoru;
obejmujący etapy zaczynające od związku o wzorze (83), i zgodne z sekwencją reakcji, jak naszkicowano na Figurze 104 w przydatnych warunkach, gdzie
G i G1 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupę C1-C8acylową, lub dowolne inne przydatne grupy funkcyjne, które wprowadza się jako część procesu rozdzielania, konieczne dla rozdzielenia dwóch izomerów;
-O-Q oznacza dobrą grupę opuszczającą w reakcji z hydroksylową grupą funkcyjną z zachowaniem konfiguracji stereochemicznej hydroksylowej grupy funkcyjnej przy tworzeniu związku eterowego, obejmującą, ale bez ograniczania do tego, grupy ujawnione w Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, New York NY (1991); i
-O-J oznacza dobrą grupę opuszczającą w reakcji z reagentem nukleofilowym z inwersją konfiguracji stereochemicznej, obejmującą, ale bez ograniczania do tego, grupy ujawnione w Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, New York NY (1991), jak pokazano na Figurze 104, i wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku o wzorze (79), obejmujący etapy w przydatnych warunkach, jak pokazano na Figurze 105, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej. Jak naszkicowano na Figurze 105, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru trans-aminocykloheksylowego o wzorze (79) można przeprowadzić zaczynając od monotosylowania cis-1,2-cykloheksanodiolu (83) przy użyciu TsCl w obecności Bu2SnO i trietyloaminy w przydatnych warunkach (M.J. Martinelli, i in. Selective monosulfonylation of internal 1,2-diols eatalyzed by di-nbutyltin oxide Tetrahedron Letters, 2000, 41, 3773). Otrzymaną mieszaninę racemiczną hydroksytosylanów złożoną ze związków (62) i (87) poddaje się procesowi rozdzielania za pośrednictwem lipazy w przydatnych warunkach takich jak traktowanie racematów (62) i (87) octanem winylu (88) w obecności lipazy pochodzącej z Pseudomonas sp. (N. Boaz i in., Tetrahedron Asymmetry, 1994, 5, 153) z wytworzeniem związku (87) i (90). W oddzielnym etapie, zasadniczo czysty stereoizomerycznie związek o wzorze (87) otrzymany z procesu rozdzielania alkiluje się we właściwych warunkach, działając trichloroacetimidatem (63) z wytworzeniem związku (78). Trichloroacetimidat (63) łatwo wytwarza się z odpowiedniego alkoholu, alkoholu 3,4-dimetoksyfenetylowego, który jest dostępny w handlu (np. Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri), przez działanie trichloroacetonitrylem. Alkilowanie związku (87) przez trichloroacetimidat (63) można przeprowadzić w obecności kwasu Lewisa, takiego jak HBF4.
W innym oddzielnym etapie, grupę tosylanową we wzorze (78) zastępuje się związkiem aminowym, takim jak 3R-pirolidynol (65), z inwersją konfiguracji. 3R-Pirolidynol (65) jest dostępny w handlu (np. Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri) lub można go wytworzyć zgodnie z opublikowaną procedurą (np. Chem.Ber./RecueiI 1997, 130, 385-397). Reakcję można prowadzić z rozpuszczalnikiem lub bez i we właściwym zakresie temperatur, które umożliwiają tworzenie produktu (79) z przydatną szybkością. Można zastosować nadmiar związku aminowego (65) w celu maksymalnego przekształcenia związku (78) w produkt (79). Reakcję można przeprowadzić w obecności zasady, która może ułatwić tworzenie produktu. Ogólnie dodatkowa zasada jest nienukleofilowa w swojej reaktywności chemiczPL 227 937 B1 nej. Gdy reakcja doszła zasadniczo do końca, to pożądany produkt odzyskuje się z mieszaniny reakcyjnej konwencjonalnymi technikami chemii organicznej, i odpowiednio oczyszcza się.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru frans-aminocykloheksylowego o wzorze (79) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze 106, obejmujący etapy w przydatnych warunkach, jak pokazano na Figurze 106, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej. Jak naszkicowano na Figurze 106, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru frans-aminocykloheksylowego o wzorze (79) można przeprowadzić zaczynając od monotosylowania cis-1,2-cykloheksanodiolu (83) przy użyciu TsCl w obecności Bu2SnO i trietyloaminy w przydatnych warunkach (M.J. Martinelli, i in. Selecfive mono-sulfonylafion of infernal 1,2-diols cafalyzed by di-nhufylfin oxide Tefrahedron Leffers, 2000, 41, 3773). Otrzymaną mieszaninę racemiczną hydroksytosylanów złożoną ze związków (62) i (87) poddaje się procesowi rozdzielania za pośrednictwem lipazy w przydatnych warunkach takich jak traktowanie racematów (62) i (87) octanem winylu (88) w obecności lipazy pochodzącej z Pseudomonas sp. (N. Boaz i in., Tefrahedron Asymmefry, 1994, 5, 153) z wytworzeniem związku (89) i (62).
W oddzielnym etapie, zasadniczo czysty stereoizomerycznie związek o wzorze (89) otrzymany z procesu rozdzielania poddaje się metanolizie katalizowanej łagodną zasadą (G. Zemplen i in., Ber., 1936, 69, 1827) z wytworzeniem związku (87). Ten ostatni alkiluje się we właściwych warunkach, działając trichloroacetimidatem (63) z wytworzeniem związku (78). Trichloroacetimidat (63) łatwo wytwarza się z odpowiedniego alkoholu, alkoholu 3,4-dimetoksyfenetylowego, który jest dostępny w handlu (np. Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri), przez działanie trichloroacetonitrylem. Alkilowanie związku (87) przez trichloroacetimidat (63) można przeprowadzić w obecności kwasu Lewisa, takiego jak HBF4.
W innym oddzielnym etapie, grupę tosylanową we wzorze (78) zastępuje się związkiem aminowym, takim jak 3R-pirolidynol (65), z inwersją konfiguracji. 3R-Pirolidynol (65) jest dostępny w handlu (np. Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri) lub można go wytworzyć zgodnie z opublikowaną procedurą (np. Chem.Ber./Recueil 1997, 130, 385-397). Reakcję można prowadzić z rozpuszczalnikiem lub bez i we właściwym zakresie temperatur, które umożliwiają tworzenie produktu (79) z przydatną szybkością. Można zastosować nadmiar związku aminowego (65) w celu maksymalnego przekształcenia związku (78) w produkt (79). Reakcję można przeprowadzić w obecności zasady, która może ułatwić tworzenie produktu. Ogólnie dodatkowa zasada jest nienukleofilowa w swojej reaktywności chemicznej. Gdy reakcja doszła zasadniczo do końca, to pożądany produkt odzyskuje się z mieszaniny reakcyjnej konwencjonalnymi technikami chemii organicznej, i odpowiednio oczyszcza się.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku o wzorze (79), obejmujący etapy w przydatnych warunkach, jak pokazano na Figurze 107, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej. Jak naszkicowano na Figurze 107, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru fransaminocykloheksylowego o wzorze (79) można przeprowadzić zaczynając od monotosylowania cis-1,2-cykloheksanodiolu (83) przy użyciu TsCl w obecności Bu2SnO i trietyloaminy w przydatnych warunkach (M.J. Martinelli, i in. ''Selecfive monosulfonylafion of infernal 1,2-diols cafalyzed by di-n-hufylfin oxide Tefrahedron Leffers, 2000, 41, 3773). Otrzymaną mieszaninę racemiczną hydroksytosylanów złożoną ze związków (62) i (87) poddaje się procesowi rozdzielania chromatograficznego w przydatnych warunkach, takich jak HPLC z odpowiednią chiralną fazą stacjonarną i technologią symulowanego ruchomego złoża, z wytworzeniem związków (62) i (87) w postaci zasadniczo czystej stereoizomerycznie.
W oddzielnym etapie, zasadniczo czysty stereoizomerycznie związek o wzorze (87) otrzymany z procesu rozdzielania alkiluje się we właściwych warunkach, działając trichloroacetimidatem (63) z wytworzeniem związku (64). Trichloroacetimidat (63) łatwo wytwarza się z odpowiedniego alkoholu, alkoholu 3,4-dimetoksyfenetylowego, który jest dostępny w handlu (np. Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri), przez działanie trichloroacetonitrylem. Alkilowanie związku (87) przez trichloroacetimidat (63) można przeprowadzić w obecności kwasu Lewisa, takiego jak HBF4.
W innym oddzielnym etapie, grupę tosylanową we wzorze (78) zastępuje się związkiem aminowym, takim jak 3R-pirolidynol (65), z inwersją konfiguracji. 3R-Pirolidynol (65) jest dostępny w handlu (np. Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri) lub można go wytworzyć zgodnie z opublikowaną procedurą (np. Chem.Ber./Recueil 1997, 130, 385-397). Reakcję można prowadzić z rozpuszczalnikiem lub bez i we właściwym zakresie temperatur, które umożliwiają tworzenie produktu (79) z przydatną szybkością. Można zastosować nadmiar związku aminowego (65) w celu maksymalnego przekształcenia
PL 227 937 B1 związku (78) w produkt (79). Reakcję można przeprowadzić w obecności zasady, która może ułatwić tworzenie produktu. Ogólnie dodatkowa zasada jest nienukleofilowa w swojej reaktywności chemicznej. Gdy reakcja doszła zasadniczo do końca, to pożądany produkt odzyskuje się z mieszaniny reakcyjnej konwencjonalnymi technikami chemii organicznej, i odpowiednio oczyszcza się.
Opisane wyżej sekwencje reakcji (Figura 105, Figura 106 i Figura 107) w ogólności tworzą związek o wzorze (79) jako wolną zasadę. Wolną zasadę można przekształcić, jeśli to pożądane, w monochlorowodorek znanymi metodologiami, albo alternatywnie, w inne sole addycyjne z kwasami metodą reakcji z kwasem nieorganicznym lub organicznym we właściwych warunkach. Sole addycyjne z kwasami można także wytworzyć metodą podwójnej wymiany przez poddanie soli addycyjnej z jednym kwasem reakcji z innym kwasem, który jest mocniejszy niż kwas tworzący początkową sól.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru trans-aminocykloheksylowego o wzorze (75) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze 108, obejmującym etapy zaczynające od mieszaniny racemicznej związków o wzorach (53) i (84) i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 104, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru trans-aminocykloheksylowego o wzorze (79) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze 109, obejmującym etapy zaczynające od mieszaniny racemicznej związków o wzorach (62) i (87) i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 105, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru trans-aminocykloheksylowego o wzorze (79) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze 110, obejmującym etapy zaczynające od mieszaniny racemicznej związków o wzorach (62) i (87) i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 106, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru trans-aminocykloheksylowego o wzorze (79) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze 111, obejmującym etapy zaczynające od mieszaniny racemicznej związków o wzorach (62) i (87) i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 107, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru trans-aminocykloheksylowego o wzorze (75) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze 112, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (86), gdzie G1 oznacza atom wodoru, i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 104, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru trans-aminocykloheksylowego o wzorze (75) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze 113, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (86), gdzie G1 ma znaczenie inne niż atom wodoru, i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 104, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru trans-aminocykloheksylowego o wzorze (79) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze 114, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (87) i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze
105, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru trans-aminocykloheksylowego o wzorze (79) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze 115, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (89) i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze
106, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
PL 227 937 B1
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku o wzorze (74) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze
116, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (83) i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 104, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku o wzorze (74) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze
117, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (83) i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 104, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku o wzorze (78) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze 118, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (83) i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 105, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku o wzorze (78) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze
119, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (83) i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 106, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku o wzorze (78) można przeprowadzić w przydatnych warunkach sposobem naszkicowanym na Figurze
120, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (83) i zgodne z sekwencją reakcji analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 107, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest związek o wzorze (85), lub jego solwat lub farmaceutycznie dopuszczalna sól; gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest związek o wzorze (86), lub jego solwat lub farmaceutycznie dopuszczalna sól; gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest związek o wzorze (54), lub jego solwat lub farmaceutycznie dopuszczalna sól; gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej, przy czym R3, R4 i R5 nie mogą wszystkie oznaczać atomu wodoru.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest związek o wzorze (55), lub jego solwat lub farmaceutycznie dopuszczalna sól; gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej, przy czym gdy R3, R4 i R5 oznaczają wszystkie atom wodoru, to J ma znaczenie inne niż grupa metanosulfonylowa.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest związek o wzorze (87), lub jego solwat lub farmaceutycznie dopuszczalna sól; gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest związek o wzorze (62), lub jego solwat lub farmaceutycznie dopuszczalna sól; gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest związek o wzorze (89), lub jego solwat lub farmaceutycznie dopuszczalna sól; gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest związek o wzorze (90), lub jego solwat lub farmaceutycznie dopuszczalna sól; gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest związek o wzorze (64), lub jego solwat lub farmaceutycznie dopuszczalna sól; gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest związek o wzorze (74), lub jego solwat lub farmaceutycznie dopuszczalna sól; gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej, przy czym gdy R3, R4 i R5 oznaczają wszystkie atom wodoru, to J ma znaczenie inne niż grupa metanosulfonylowa.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest związek o wzorze (78), lub jego solwat lub farmaceutycznie dopuszczalna sól; gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
Jednym z przedmiotów niniejszego ujawnienia jest sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku o wzorze (57):
PL 227 937 B1
R
R, '5
R '3
R.
'2 (57) w którym R1 i R2, wzięte razem z atomem azotu, z którym są bezpośrednio połączone we wzorze (57), tworzą pierścień określony wzorem (II):
OH (II) i R3, R4 i R5 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupę hydroksylową i grupę C1-C6alkoksylową, przy czym R3, R4 i R5 nie mogą wszystkie oznaczać atomu wodoru;
obejmujący etapy zaczynające od monohalobenzenu (49), w którym X może oznaczać F, Cl, Br lub I; i zgodne z sekwencją reakcji, jak naszkicowano na Figurze 121, w przydatnych warunkach, gdzie
Pro oznacza właściwą grupę zabezpieczającą dla hydroksylowej grupy funkcyjnej z zachowaniem stereochemii;
-O-Q oznacza dobrą grupę opuszczającą w reakcji z hydroksylową grupą funkcyjną z zachowaniem konfiguracji stereochemicznej hydroksylowej grupy funkcyjnej przy tworzeniu związku eterowego; i
-O-J oznacza dobrą grupę opuszczającą w reakcji z reagentem nukleofilowym z inwersją konfiguracji stereochemicznej, jak zilustrowano na Figurze 121, i wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku o wzorze (66), obejmujący etapy w przydatnych warunkach, jak pokazano na Figurze 122, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej. Jak naszkicowano na Figurze 122, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru transaminocykloheksylowego o wzorze (66) można przeprowadzić zaczynając od przekształcenia biologicznego chlorobenzenu (58) w związek (59) przy użyciu drobnoustroju takiego jak Pseudomonas putida 39/D. Warunki doświadczalne przekształcenia biologicznego są dobrze ustalone (Organic Synthesis, tom 76, 77 i T. Hudlicky i in., Aldrichimica Acta, 1999, 32, 35; i cytowane tam odnośniki). W oddzielnym etapie, mniej zasłoniętą hydroksylową grupę funkcyjną w związku (59) selektywnie monosililuje się jako związek (95) przez reakcję z reagentem sililującym takim jak chlorek t-butylodifenylosililu (TBDPSCl) w przydatnych warunkach (np. imidazol w CH2CI2) (T. Hudlicky i in., Aldrichimica Acta, 1999, 32, 35; S.M. Brown i T. Hudlicky, w Organic Synthesis: Theory and Applications; T. Hudlicky, Ed.; JAI Press: Greenwich, CT, 1993; tom 2, str. 113; i cytowane tam odnośniki). W innym oddzielnym etapie, związek (95) przekształca się w związek (96) metodą redukcji taką jak uwodornienie i hydrogenoliza w obecności katalizatora we właściwych warunkach. Pallad na węglu aktywowanym stanowi jeden z przykładów katalizatorów. Redukcję związku (95) można przeprowadzić w warunkach zasadowych, np. w obecności zasady, takiej jak etanolan sodu, wodorowęglan sodu, octan sodu lub węglan wapnia. Zasadę można dodawać w jednej porcji lub stopniowo podczas biegu reakcji. W oddzielnym etapie, wolną grupę hydroksylową w związku (96) alkiluje się we właściwych warunkach z wytworzeniem związku (97). Trichloroacetimidat (63) łatwo wytwarza się z odpowiedniego alkoholu, alkoholu 3,4-dimetoksyfenetylowego, który jest dostępny w handlu (np. Aldrich), przez działanie trichloroacetonitrylem. Alkilowanie związku (96) przez trichloroacetimidat (63) można przeprowadzić w obecności kwasu Lewisa, takiego jak HBF4. W innym oddzielnym etapie, t-butylodifenylosililową (TBDPS) grupę zabezpieczającą w związku (97) można usunąć, stosując normalne procedury (np. fluorek tetrabutyloamoniowy w tetrahydrofuranie (THF) lub jak opisano w: Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, New York NY (1991)) z wytworzeniem związku hydroksyeterowego (98). W oddzielnym etapie, grupę hydroksylową związku (98) przePL 227 937 B1 kształca się w przydatnych warunkach w postać aktywowaną taką jak grupa tosylanowa we wzorze (64). W innym oddzielnym etapie, grupę tosylanową we wzorze (64) zastępuje się związkiem aminowym, takim jak 3R-pirolidynol (65), z inwersją konfiguracji. 3R-Pirolidynol (65) jest dostępny w handlu (np. Aldrich) lub można go wytworzyć zgodnie z opublikowaną procedurą (np. Chem.Ber./Recueil 1997, 130, 385-397). Reakcję można prowadzić z rozpuszczalnikiem lub bez i we właściwym zakresie temperatur, które umożliwiają tworzenie produktu (66) z przydatną szybkością. Można zastosować nadmiar związku aminowego (65) w celu maksymalnego przekształcenia związku (64) w produkt (66). Reakcję można przeprowadzić w obecności zasady, która może ułatwić tworzenie produktu. Ogólnie dodatkowa zasada jest nienukleofilowa w swojej reaktywności chemicznej. Gdy reakcja doszła zasadniczo do końca, to pożądany produkt odzyskuje się z mieszaniny reakcyjnej konwencjonalnymi technikami chemii organicznej, i odpowiednio oczyszcza się.
Opisana wyżej sekwencja reakcji (Figura 122) w ogólności tworzy związek o wzorze (66) jako wolną zasadę. Wolną zasadę można przekształcić, jeśli to pożądane, w monochlorowodorek znanymi metodologiami, albo alternatywnie, w inne sole addycyjne z kwasami metodą reakcji z kwasem nieorganicznym lub organicznym we właściwych warunkach. Sole addycyjne z kwasami można także wytworzyć metodą podwójnej wymiany przez poddanie soli addycyjnej z jednym kwasem reakcji z innym kwasem, który jest mocniejszy niż kwas tworzący początkową sól.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru trans-aminocykloheksylowego o wzorze (69) można przeprowadzić sposobem naszkicowanym na Figurze 123, obejmującym etapy zaczynające od chlorobenzenu (58) i zgodne z sekwencją reakcji w przydatnych warunkach analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 122 powyżej, prowadzące do związku o wzorze (64). Ten ostatni poddaje się reakcji ze związkiem aminowym o wzorze (68). Związek (68), 3S-pirolidynol, jest dostępny w handlu (np. Aldrich) lub można go wytworzyć zgodnie z opublikowaną procedurą (np. Chem.Ber./RecueiI 1997, 130, 385-397). Reakcję można prowadzić z rozpuszczalnikiem lub bez i we właściwym zakresie temperatur, które umożliwiają tworzenie produktu (69) z przydatną szybkością. Można zastosować nadmiar związku aminowego (68) w celu maksymalnego przekształcenia związku (64) w produkt (69). Reakcję można przeprowadzić w obecności zasady, która może ułatwić tworzenie produktu. Ogólnie dodatkowa zasada jest nienukleofilowa w swojej reaktywności chemicznej. Produkt stanowi zasadniczo czysty stereoizomerycznie związek typu eteru trans-aminocykloheksylowego o wzorze (69) i tworzy się jako wolna zasada. Wolną zasadę można przekształcić, jeśli to pożądane, w monochlorowodorek znanymi metodologiami, albo alternatywnie, jeśli to pożądane, w inne sole addycyjne z kwasami przez reakcję z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi we właściwych warunkach. Sole addycyjne z kwasami można także wytworzyć metodą podwójnej wymiany przez poddanie soli addycyjnej z jednym kwasem reakcji z innym kwasem, który jest mocniejszy niż kwas tworzący początkową sól.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru trans-aminocykloheksylowego o wzorze (57) można przeprowadzić sposobem naszkicowanym na Figurze 124, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (50) i zgodne z sekwencją reakcji w przydatnych warunkach analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 121, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru trans-aminocykloheksylowego o wzorze (66) można przeprowadzić sposobem naszkicowanym na Figurze 125, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (59) i zgodne z sekwencją reakcji w przydatnych warunkach analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 122, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej. 3-Chloro-(1S,2S)-3,5-cykloheksadieno-1,2-diol o wzorze (59) stanowi produkt dostępny w handlu (np. Aldrich) lub zsyntetyzowany zgodnie z opublikowaną procedurą (np. Organic Synthesis, tom 76, 77 i T. Hudlicky i in., Aldrichimica Acta, 1999, 32, 35; i cytowane tam odnośniki).
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru trans-aminocykloheksylowego o wzorze (69) można przeprowadzić sposobem naszkicowanym na Figurze 126, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (59) i zgodne z sekwencją reakcji w przydatnych warunkach analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 123, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru trans-aminocykloheksylowego o wzorze (57) można przeprowadzić sposobem naszkicowanym na Figurze 127, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (91) i zgodne z sekwencją
PL 227 937 B1 reakcji w przydatnych warunkach analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 121, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru trans-aminocykloheksylowego o wzorze (66) można przeprowadzić sposobem naszkicowanym na Figurze 128, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (95) i zgodne z sekwencją reakcji w przydatnych warunkach analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 122, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru trans-aminocykloheksylowego o wzorze (69) można przeprowadzić sposobem naszkicowanym na Figurze 129, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (95) i zgodne z sekwencją reakcji w przydatnych warunkach analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 123, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru trans-aminocykloheksylowego o wzorze (57) można przeprowadzić sposobem naszkicowanym na Figurze 130, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (92) i zgodne z sekwencją reakcji w przydatnych warunkach analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 121, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru trans-aminocykloheksylowego o wzorze (66) można przeprowadzić sposobem naszkicowanym na Figurze 131, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (96) i zgodne z sekwencją reakcji w przydatnych warunkach analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 122, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru trans-aminocykloheksylowego o wzorze (69) można przeprowadzić sposobem naszkicowanym na Figurze 132, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (96) i zgodne z sekwencją reakcji w przydatnych warunkach analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 123, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru trans-aminocykloheksylowego o wzorze (57) można przeprowadzić sposobem naszkicowanym na Figurze 133, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (93) i zgodne z sekwencją reakcji w przydatnych warunkach analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 121, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru trans-aminocykloheksylowego o wzorze (66) można przeprowadzić sposobem naszkicowanym na Figurze 134, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (97) i zgodne z sekwencją reakcji w przydatnych warunkach analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 122, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru trans-aminocykloheksylowego o wzorze (69) można przeprowadzić sposobem naszkicowanym na Figurze 135, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (97) i zgodne z sekwencją reakcji w przydatnych warunkach analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 123, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru trans-aminocykloheksylowego o wzorze (57) można przeprowadzić sposobem naszkicowanym na Figurze 136, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (94) i zgodne z sekwencją reakcji w przydatnych warunkach analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 121, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru trans-aminocykloheksylowego o wzorze (66) można przeprowadzić sposobem naszkicowanym na Figurze 137, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (98) i zgodne z sekwencją reakcji w przydatnych warunkach analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 122, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru trans-aminocykloheksylowego o wzorze (69) można przeprowadzić sposobem naszkicowanym na Figurze 138, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (98) i zgodne z sekwencją
PL 227 937 B1 reakcji w przydatnych warunkach analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 123, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku o wzorze (55) można przeprowadzić sposobem naszkicowanym na Figurze 139. obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (49) i zgodne z sekwencją reakcji w przydatnych warunkach analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 121, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania. wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku o wzorze (64) można przeprowadzić sposobem naszkicowanym na Figurze 140, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (58) i zgodne z sekwencją reakcji w przydatnych warunkach analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 122, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku o wzorze (94) można przeprowadzić sposobem naszkicowanym na Figurze 141, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (49) i zgodne z sekwencją reakcji w przydatnych warunkach analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 121, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku o wzorze (98) można przeprowadzić sposobem naszkicowanym na Figurze 142, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (58) i zgodne z sekwencją reakcji w przydatnych warunkach analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 122, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania. wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku o wzorze (93) można przeprowadzić sposobem naszkicowanym na Figurze 143, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (49) i zgodne z sekwencją reakcji w przydatnych warunkach analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 121, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku o wzorze (97) można przeprowadzić sposobem naszkicowanym na Figurze 144, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (58) i zgodne z sekwencją reakcji w przydatnych warunkach analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 122, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania. wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku o wzorze (92) można przeprowadzić sposobem naszkicowanym na Figurze 145, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (49) i zgodne z sekwencją reakcji w przydatnych warunkach analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 121, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku o wzorze (96) można przeprowadzić sposobem naszkicowanym na Figurze 146, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (58) i zgodne z sekwencją reakcji w przydatnych warunkach analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 122, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest związek o wzorze (92). lub jego solwat lub farmaceutycznie dopuszczalna sól; gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest związek o wzorze (54), lub jego solwat lub farmaceutycznie dopuszczalna sól; gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej, przy czym R3. R4 i R5 nie mogą wszystkie oznaczać atomu wodoru.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest związek o wzorze (93), lub jego solwat lub farmaceutycznie dopuszczalna sól; gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej, przy czym R3. R4 i R5 nie mogą wszystkie oznaczać atomu wodoru.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest związek o wzorze (94), lub jego solwat lub farmaceutycznie dopuszczalna sól; gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej, przy czym R3. R4 i R5 nie mogą wszystkie oznaczać atomu wodoru.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest związek o wzorze (55), lub jego solwat lub farmaceutycznie dopuszczalna sól; gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej, przy
PL 227 937 B1 czym gdy R3, R4 i R5 oznaczają wszystkie atom wodoru, to J ma znaczenie inne niż grupa metanosulfonylowa.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest związek o wzorze (96), lub jego solwat lub farmaceutycznie dopuszczalna sól; gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest związek o wzorze (63), lub jego solwat lub farmaceutycznie dopuszczalna sól; gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest związek o wzorze (97), lub jego solwat lub farmaceutycznie dopuszczalna sól; gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest związek o wzorze (98), lub jego solwat lub farmaceutycznie dopuszczalna sól; gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest związek o wzorze (64), lub jego solwat lub farmaceutycznie dopuszczalna sól; gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
Przedmiotem niniejszego ujawnienia są sposoby syntetyczne, dzięki którym związki o wzorze (75) o konfiguracji trans-(1S,2S) dla grup funkcyjnych eterowych i aminowych można wytwarzać w postaci zasadniczo czystej stereoizomerycznie. Związki o wzorach (79) i (81) stanowią niektóre z przykładów reprezentowanych wzorem (75). Przedmiotem niniejszego ujawnienia są także sposoby syntetyczne, dzięki którym związki o wzorach (92), (99), (84) i (74) można syntetyzować w postaciach zasadniczo czystych stereoizomerycznie. Związki (96), (100), (62) i (78) stanowią przykłady reprezentowane odpowiednio wzorami (92), (99), (84) i (74).
Jak naszkicowano na Figurze 147, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru trans-aminocykloheksylowego o wzorze (75) można przeprowadzić postępując zgodnie ze sposobem zaczynającym od monohalobenzenu (49), w którym X może oznaczać F, Cl, Br lub I.
W pierwszym etapie, związek (49) przekształca się znanym sposobem utleniania mikrobiologicznego w cis-cykloheksadienodiol (50) w postaci zasadniczo czystej stereoizomerycznie (T. Hudlicky i in., Aldrichimica Acta, 1999, 32, 35; i cytowane tam odnośniki). W oddzielnym etapie, mniej zasłoniętą hydroksylową grupę funkcyjną w związku (50) można selektywnie mono-zabezpieczyć jako związek (91) , gdzie Pro oznacza właściwą grupę zabezpieczającą dla hydroksylowej grupy funkcyjnej z zachowaniem stereochemii (T. Hudlicky i in., Aldrichimica Acta, 1999, 32, 35; S.M. Brown i T. Hudlicky, w Organic Synthesis: Theory and Applications; T. Hudlicky, Ed.; JAI Press: Greenwich, CT, 1993; tom 2, str. 113; i cytowane tam odnośniki). Grupy tri-alkilo-sililowe, takie jak tri-izopropylosililowa (TIPS) i t-butylodimetylosililowa (TBDMS), oraz grupy alkilo-diarylo-sililowe, takie jak grupa t-butylodifenylosililowa (TBDPS) stanowią niektóre z możliwych przykładów grupy Pro. Przydatne warunki reakcji są przedstawione, na przykład, w: Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, New York NY (1991). W oddzielnym etapie, przekształcenie związku (91) w związek (92) można uzyskać przez uwodornienie i hydrogenolizę w obecności katalizatora we właściwych warunkach. Pallad na węglu aktywowanym stanowi jeden z przykładów katalizatorów. Hydrogenolizę halogenku alkilu lub alkenylu takiego jak (91) można przeprowadzić w warunkach zasadowych. Obecność zasady, takiej jak etanolan sodu, wodorowęglan sodu, octan sodu lub węglan wapnia, to niektóre możliwe przykłady. Zasadę można dodawać w jednej porcji lub stopniowo podczas biegu reakcji. W oddzielnym etapie, wolną grupę hydroksylową w związku (92) przekształca się w postać aktywowaną, jak reprezentowana wzorem (99) w przydatnych warunkach. Stosowane niniejszym określenie postać aktywowana oznacza, że grupę hydroksylową przekształca się w dobrą grupę opuszczającą (-O-J). Grupę opuszczającą może stanowić grupa mesylanowa (MsO-), grupa tosylanowa (TsO-) lub grupa nosylanowa (NsO-). Grupę hydroksylową można także przekształcić w inne przydatne grupy opuszczające zgodnie z procedurami znanymi w stanie techniki. W typowej reakcji tworzenia tosylanu, związek (92) traktuje się reagentem aktywującym grupę hydroksylową, takim jak chlorek tosylu (TsCl), w obecności zasady, takiej jak pirydyna lub trietyloamina. Reakcję ogólnie zadowalająco prowadzi się w temperaturze około 0°C, ale można ją dobrać stosownie do potrzeb w celu zmaksymalizowania wydajności pożądanego produktu. Nadmiar reagenta aktywującego grupę hydroksylową (np. chlorku tosylu) w odniesieniu do związku (92) można zastosować w celu maksymalnego przekształcenia grupy hydroksylowej w postać aktywowaną. W oddzielnym etapie, usunięcie grupy zabezpieczającej (Pro) w związku (99) normalnymi procedurami (np. fluorek tetrabutyloamoniowy w tetrahydrofuranie lub jak opisano w: Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, New York NY (1991)) daje związek (84). W oddzielnym etapie, alkilowanie wolnej grupy hydroksylowej w związku (84) z wytworzeniem związku (74) prowadzi się we właściwych warunkach przy użyciu
PL 227 937 B1 związku (54), gdzie -O-Q oznacza dobrą grupę opuszczającą w reakcji z hydroksylową grupą funkcyjną z zachowaniem konfiguracji stereochemicznej hydroksylowej grupy funkcyjnej przy tworzeniu związku eterowego. Trichloroacetimidat stanowi jeden z przykładów grupy funkcyjnej -O-Q. Dla niektórych związków (54), przed przeprowadzeniem tego etapu konieczne może być wprowadzenie właściwych grup zabezpieczających. Przydatne grupy zabezpieczające przedstawiono, na przykład, w Greene, Protective Groups in Organie Chemistry, John Wiley & Sons, New York NY (1991).
W oddzielnym etapie, powstały związek (74) traktuje się w przydatnych warunkach związkiem aminowym o wzorze (56) z wytworzeniem związku (75) jako produktu. Reakcję można prowadzić z rozpuszczalnikiem lub bez i we właściwym zakresie temperatur, które umożliwiają tworzenie produktu (75) z przydatną szybkością. Można zastosować nadmiar związku aminowego (56) w celu maksymalnego przekształcenia związku (74) w produkt (75). Reakcję można przeprowadzić w obecności zasady, która może ułatwić tworzenie produktu. Ogólnie zasada jest nienukleofilowa w swojej reaktywności chemicznej. Gdy reakcja doszła zasadniczo do końca, produkt odzyskuje się z mieszaniny reakcyjnej konwencjonalnymi technikami chemii organicznej, i odpowiednio oczyszcza się. Grupy zabezpieczające można usunąć na właściwym etapie sekwencji reakcji. Przydatne sposoby są przedstawione, na przykład, w Greene, Protective Groups in Organie Chemistry, John Wiley & Sons, New York NY (1991).
Opisana wyżej sekwencja reakcji (Figura 147) tworzy związek o wzorze (75) jako wolną zasadę. Wolną zasadę można przekształcić, jeśli to pożądane, w monochlorowodorek znanymi metodologiami, albo alternatywnie, w inne sole addycyjne z kwasami metodą reakcji z kwasem nieorganicznym lub organicznym we właściwych warunkach. Sole addycyjne z kwasami można także wytworzyć metodą podwójnej wymiany przez poddanie soli addycyjnej z jednym kwasem reakcji z innym kwasem, który jest mocniejszy niż kwas tworzący początkową sól.
Wszystkie publikacje i zgłoszenia patentowe wymienione w niniejszym opisie stanowią odnośnik dla niego w takim samym stopniu, jakby każda indywidualna publikacja lub zgłoszenie patentowe zostały konkretnie i osobno wymienione jako odnośnik.
Jednym z przedmiotów niniejszego ujawnienia jest sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku o wzorze (75):
w którym R1 i R2 wzięte razem z atomem azotu, z którym są bezpośrednio połączone we wzorze (75), tworzą pierścień określony wzorem (II):
i R3, R4 i R5 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupę hydroksylową i grupę C1-C6alkoksylową, przy czym R3, R4 i R5 nie mogą wszystkie oznaczać atomu wodoru;
obejmujący etapy zaczynające od monohalobenzenu (49), w którym X może oznaczać F, Cl, Br lub I; i zgodne z sekwencją reakcji, jak naszkicowano na Figurze 147 w przydatnych warunkach, gdzie
Pro oznacza właściwą grupę zabezpieczającą dla hydroksylowej grupy funkcyjnej z zachowaniem stereochemii;
-O-Q oznacza dobrą grupę opuszczającą w reakcji z hydroksylową grupą funkcyjną w przydatnych warunkach z zachowaniem konfiguracji stereochemicznej hydroksylowej grupy funkcyjnej przy tworzeniu związku eterowego; i
PL 227 937 B1
-O-J oznacza dobrą grupę opuszczającą w reakcji z reagentem nukleofilowym w przydatnych warunkach z inwersją konfiguracji stereochemicznej jak zilustrowano na Figurze 147, i wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest sposób wytwarzania zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku o wzorze (79), obejmujący etapy w przydatnych warunkach, jak pokazano na Figurze 148, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej. Jak naszkicowano na Figurze 148, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru trans-aminocykloheksylowego o wzorze (79) można przeprowadzić zaczynając od przekształcenia biologicznego chlorobenzenu (49) w związek (59) przy użyciu drobnoustroju takiego jak Pseudomonas putida 39/D. Warunki doświadczalne przekształcenia biologicznego są dobrze ustalone (Organic Synthesis, tom 76, 77 i T. Hudlicky i in., Aldrichimica Acta, 1999, 32, 35; i cytowane tam odnośniki). W oddzielnym etapie, mniej zasłoniętą hydroksylową grupę funkcyjną w związku (59) selektywnie monosililuje się jako związek (95) przez reakcję z reagentem sililującym takim jak chlorek t-butylodifenylosililu (TBDPSCl) w przydatnych warunkach (np. imidazol w CH2CI2) (T. Hudlicky i in., Aldrichimica Acta, 1999, 32, 35; S.M. Brown i T. Hudlicky, w Organic Synthesis: Theory and Applications; T. Hudlicky, Ed.; JAI Press: Greenwich, CT, 1993; tom 2, str. 113; i cytowane tam odnośniki). W innym oddzielnym etapie, związek (95) przekształca się w związek (96) metodą redukcji taką jak uwodornienie i hydrogenoliza w obecności katalizatora we właściwych warunkach. Pallad na węglu aktywowanym stanowi jeden z przykładów katalizatorów. Redukcję związku (95) można przeprowadzić w warunkach zasadowych, np. w obecności zasady, takiej jak etanolan sodu, wodorowęglan sodu, octan sodu lub węglan wapnia. Zasadę można dodawać w jednej porcji lub stopniowo podczas biegu reakcji. W oddzielnym etapie, grupę hydroksylową związku (96) przekształca się w przydatnych warunkach w postać aktywowaną, taką jak grupa tosylanowa we wzorze (100), działając chlorkiem tosylu (TsCl) w obecności pirydyny. W innym oddzielnym etapie, t-butylodifenylosililową (TBDPS) grupę zabezpieczającą w związku (100) można usunąć, stosując normalne procedury (np. fluorek tetrabutyloamoniowy w tetrahydrofuranie lub jak opisano w: Greene, Protective Groups in Organic Chemistry'', John Wiley & Sons, New York NY (1991)) z wytworzeniem związku hydroksytosylanowego (62). W oddzielnym etapie, wolną grupę hydroksylową w związku (62) alkiluje się we właściwych warunkach z wytworzeniem związku (78). Trichloroacetimidat (63) łatwo wytwarza się z odpowiedniego alkoholu, alkoholu 3,4-dimetoksyfenetylowego, który jest dostępny w handlu (np. Aldrich), przez działanie tri-chloroacetonitrylem. Alkilowanie związku (62) przez tri-chloroacetimidat (63) można przeprowadzić w obecności kwasu Lewisa, takiego jak HBF4. W innym oddzielnym etapie, grupę tosylanową we wzorze (78) zastępuje się związkiem aminowym, takim jak 3R-pirolidynol (65), z inwersją konfiguracji. 3R-Pirolidynol (65) jest dostępny w handlu (np. Aldrich) lub można go wytworzyć zgodnie z opublikowaną procedurą (np. Chem.Ber./Recueil 1997, 130, 385-397). Reakcję można prowadzić z rozpuszczalnikiem lub bez i we właściwym zakresie temperatur, które umożliwiają tworzenie produktu (79) z przydatną szybkością. Można zastosować nadmiar związku aminowego (65) w celu maksymalnego przekształcenia związku (78) w produkt (79). Reakcję można przeprowadzić w obecności zasady, która może ułatwić tworzenie i wyodrębnienie produktu. Ogólnie dodatkowa zasada jest nienukleofilowa w swojej reaktywności chemicznej. Gdy reakcja doszła zasadniczo do końca, to pożądany produkt odzyskuje się z mieszaniny reakcyjnej konwencjonalnymi technikami chemii organicznej, i odpowiednio oczyszcza się.
Opisana wyżej sekwencja reakcji (Figura 148) w ogólności tworzy związek o wzorze (79) jako wolną zasadę. Wolną zasadę można przekształcić, jeśli to pożądane, w monochlorowodorek znanymi metodologiami, albo alternatywnie, w inne sole addycyjne z kwasami metodą reakcji z kwasem nieorganicznym lub organicznym we właściwych warunkach. Sole addycyjne z kwasami można także wytworzyć metodą podwójnej wymiany przez poddanie soli addycyjnej z jednym kwasem reakcji z innym kwasem, który jest mocniejszy niż kwas tworzący początkową sól.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru trans-aminocykloheksylowego o wzorze (81) można przeprowadzić sposobem naszkicowanym na Figurze 149, obejmującym etapy zaczynające od chlorobenzenu (58) i zgodne z sekwencją reakcji w przydatnych warunkach analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 148 powyżej, prowadzące do związku o wzorze (78). Ten ostatni poddaje się reakcji ze związkiem aminowym o wzorze (68). Związek (68), 3S-pirolidynol, jest dostępny w handlu (np. Aldrich) lub można go wytworzyć zgodnie z opublikowaną procedurą (np. Chem.Ber./Recueil 1997, 130, 385-397). Reakcję można prowadzić z rozpuszczalnikiem lub bez i we właściwym zakresie temperatur, które umożliwiają
PL 227 937 B1 tworzenie produktu (81) z przydatną szybkością. Można zastosować nadmiar związku aminowego (68) w celu maksymalnego przekształcenia związku (78) w produkt (81). Reakcję można przeprowadzić w obecności zasady, która może ułatwić tworzenie produktu. Ogólnie dodatkowa zasada jest nienukleofilowa w swojej reaktywności chemicznej. Produkt stanowi zasadniczo czysty stereoizomerycznie związek typu eteru trans-aminocykloheksylowego o wzorze (81) i tworzy się jako wolna zasada. Wolną zasadę można przekształcić, jeśli to pożądane, w monochlorowodorek znanymi metodologiami, albo alternatywnie, w inne sole addycyjne z kwasami przez reakcję z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi we właściwych warunkach. Sole addycyjne z kwasami można także wytworzyć metodą podwójnej wymiany przez poddanie soli addycyjnej z jednym kwasem reakcji z innym kwasem, który jest mocniejszy niż kwas tworzący początkową sól.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru trans-aminocykloheksylowego o wzorze (75) można przeprowadzić sposobem naszkicowanym na Figurze 150, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (50) i zgodne z sekwencją reakcji w przydatnych warunkach analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 147, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru trans-aminocykloheksylowego o wzorze (79) można przeprowadzić sposobem naszkicowanym na Figurze 151, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (59) i zgodne z sekwencją reakcji w przydatnych warunkach analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 148, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej. 3-Chloro-(1S,2S)-3,5-cykloheksadieno-1,2-diol o wzorze (59) stanowi produkt dostępny w handlu (np. Aldrich) lub zsyntetyzowany zgodnie z opublikowaną procedurą (np. Organic Synthesis, tom 76, 77 i T. Hudlicky i in., Aldrichimica Acta, 1999, 32, 35; i cytowane tam odnośniki).
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru trans-aminocykloheksylowego o wzorze (81) można przeprowadzić sposobem naszkicowanym na Figurze 152, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (59) i zgodne z sekwencją reakcji w przydatnych warunkach analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 149, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru trans-aminocykloheksylowego o wzorze (75) można przeprowadzić sposobem naszkicowanym na Figurze 153, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (91) i zgodne z sekwencją reakcji w przydatnych warunkach analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 147, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru trans-aminocykloheksylowego o wzorze (79) można przeprowadzić sposobem naszkicowanym na Figurze 154, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (95) i zgodne z sekwencją reakcji w przydatnych warunkach analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 148, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru trans-aminocykloheksylowego o wzorze (81) można przeprowadzić sposobem naszkicowanym na Figurze 155, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (95) i zgodne z sekwencją reakcji w przydatnych warunkach analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 149, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru trans-aminocykloheksylowego o wzorze (75) można przeprowadzić sposobem naszkicowanym na Figurze 156, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (92) i zgodne z sekwencją reakcji w przydatnych warunkach analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 147, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru trans-aminocykloheksylowego o wzorze (79) można przeprowadzić sposobem naszkicowanym na Figurze 157, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (96) i zgodne z sekwencją reakcji w przydatnych warunkach analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 148, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru trans-aminocykloheksylowego o wzorze (81) można przeprowadzić sposobem naszkicowanym na Figurze 158, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (96) i zgodne z sekwencją
PL 227 937 B1 reakcji w przydatnych warunkach analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 149, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru trans-aminocykloheksylowego o wzorze (75) można przeprowadzić sposobem naszkicowanym na Figurze 159, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (99) i zgodne z sekwencją reakcji w przydatnych warunkach analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 147, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru trans-aminocykloheksylowego o wzorze (79) można przeprowadzić sposobem naszkicowanym na Figurze 160, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (100) i zgodne z sekwencją reakcji w przydatnych warunkach analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze
148, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku typu eteru trans-aminocykloheksylowego o wzorze (81) można przeprowadzić sposobem naszkicowanym na Figurze 161, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (100) i zgodne z sekwencją reakcji w przydatnych warunkach analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze
149, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku o wzorze (74) można przeprowadzić sposobem naszkicowanym na Figurze 162, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (49) i zgodne z sekwencją reakcji w przydatnych warunkach analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 147, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku o wzorze (78) można przeprowadzić sposobem naszkicowanym na Figurze 163, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (58) i zgodne z sekwencją reakcji w przydatnych warunkach analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 148, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku o wzorze (84) można przeprowadzić sposobem naszkicowanym na Figurze 164, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (49) i zgodne z sekwencją reakcji w przydatnych warunkach analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 147, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku o wzorze (62) można przeprowadzić sposobem naszkicowanym na Figurze 165, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (58) i zgodne z sekwencją reakcji w przydatnych warunkach analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 148, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku o wzorze (99) można przeprowadzić sposobem naszkicowanym na Figurze 166, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (49) i zgodne z sekwencją reakcji w przydatnych warunkach analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 147, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
W innym wariancie wykonania, wytwarzanie zasadniczo czystego stereoizomerycznie związku o wzorze (100) można przeprowadzić sposobem naszkicowanym na Figurze 167, obejmującym etapy zaczynające od związku o wzorze (58) i zgodne z sekwencją reakcji w przydatnych warunkach analogiczną do stosownej części, która jest opisana na Figurze 148, gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest związek o wzorze (92), lub jego solwat lub farmaceutycznie dopuszczalna sól; gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest związek o wzorze (99), lub jego solwat lub farmaceutycznie dopuszczalna sól; gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest związek o wzorze (84), lub jego solwat lub farmaceutycznie dopuszczalna sól; gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest związek o wzorze (54), lub jego solwat lub farmaceutycznie dopuszczalna sól; gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej, przy czym R3, R4 i R5 nie mogą wszystkie oznaczać atomu wodoru.
PL 227 937 B1
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest związek o wzorze (74), lub jego solwat lub farmaceutycznie dopuszczalna sól; gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej, przy czym gdy R3, R4 i R5 oznaczają wszystkie atom wodoru, to J ma znaczenie inne niż grupa metanosulfonylowa.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest związek o wzorze (96), lub jego solwat lub farmaceutycznie dopuszczalna sól; gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest związek o wzorze (100), lub jego solwat lub farmaceutycznie dopuszczalna sól; gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest związek o wzorze (62), lub jego solwat lub farmaceutycznie dopuszczalna sól; gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest związek o wzorze (63), lub jego solwat lub farmaceutycznie dopuszczalna sól; gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest związek o wzorze (78), lub jego solwat lub farmaceutycznie dopuszczalna sól; gdzie wszystkie wzory i symbole mają znaczenia opisane wyżej.
Opisane wyżej sekwencje reakcji (Figura 1 i Figura 2) tworzą związki typu eterów aminocykloheksylowych według niniejszego ujawnienia jako wolną zasadę początkowo. Wolną zasadę można przekształcić, jeśli to pożądane, w monochlorowodorek znanymi metodologiami, albo alternatywnie, jeśli to pożądane, w inne sole addycyjne z kwasami metodą reakcji z właściwymi kwasami nieorganicznymi lub organicznymi. Sole addycyjne z kwasami można także wytworzyć metodą podwójnej wymiany przez poddanie soli addycyjnej z jednym kwasem reakcji z innym kwasem, który jest mocniejszy niż kwas tworzący początkową sól.
Wiadomo, że w stosowanych związkach leżących w zakresie niniejszego ujawnienia może znajdować się jedno lub więcej centrów chiralnych, a więc takie związki będą istnieć jako rozmaite postacie stereoizomeryczne. Zgłaszający pragną objąć zakresem ujawnienia wszelkie rozmaite stereoizomery. Chociaż związki można wytwarzać jako racematy i można dogodnie stosować jako takie, to indywidualne enancjomery także można wydzielać lub selektywnie syntetyzować znanymi technikami, jeśli to pożądane. Takie racematy i indywidualne enancjomery i ich mieszaniny mają być objęte zakresem niniejszego ujawnienia. Czyste postacie enancjomeryczne, jeśli zostaną wytworzone, można wydzielać metodą preparatywnej chiralnej HPLC. Wolną zasadę można przekształcić, jeśli to pożądane, w monochlorowodorek znanymi metodologiami, albo alternatywnie, jeśli to pożądane, w inne sole addycyjne z kwasami przez reakcję z innymi kwasami nieorganicznymi lub organicznymi. Sole addycyjne z kwasami można także wytworzyć metodą podwójnej wymiany przez poddanie soli addycyjnej z jednym kwasem reakcji z innym kwasem, który jest mocniejszy niż kwas anionu początkowej soli.
Przedmiotem niniejszego ujawnienia są także farmaceutycznie dopuszczalne sole, estry, amidy, kompleksy, chelaty, solwaty, postacie krystaliczne lub amorficzne, metabolity, prekursory metaboliczne lub proleki związków według niniejszego ujawnienia. Farmaceutycznie dopuszczalne estry i amidy można wytwarzać przez poddanie, odpowiednio, hydroksylowej lub aminowej grupy funkcyjnej reakcji z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem organicznym, takim jak określono poniżej. Prolek stanowi lek, który został zmodyfikowany chemicznie i może być biologicznie nieaktywny w miejscu swojego działania, ale który jest rozkładany lub modyfikowany przez jeden lub więcej procesów in vivo enzymatycznych lub innych do macierzystej postaci aktywnej biologicznie. Ogólnie, prolek ma profil farmakokinetyczny inny niż lek macierzysty, tak że, na przykład, jest łatwiej wchłaniany przez nabłonek błony śluzowej, ma lepszą zdolność do tworzenia soli lub rozpuszczalność i/lub ma lepszą trwałość układową (np., zwiększony okres półtrwania w osoczu).
Specjaliści wiedzą, że modyfikacje chemiczne leku macierzystego z wytworzeniem proleku obejmują: (1) końcowe pochodne estrowe lub amidowe, które są podatne na rozszczepianie przez esterazy lub lipazy; (2) końcowe peptydy, które mogą być rozpoznawane przez swoiste lub nieswoiste proteazy; lub (3) pochodną, która powoduje, że prolek gromadzi się w miejscu działania przez selekcję błonową, oraz kombinacje powyższych technik. Konwencjonalne procedury doboru i wytwarzania pochodnych proleków są opisane w: H. Bundgaard, Design of Prodrugs, (1985). Specjaliści orientują się w dziedzinie wytwarzania proleków i są świadomi ich znaczenia.
Przedmiotem niniejszego ujawnienia są także farmaceutycznie dopuszczalne kompleksy, chelaty, metabolity, lub prekursory metaboliczne związków według niniejszego ujawnienia. Informacje o znaczeniu tych określeń i odnośniki do ich wytwarzania można uzyskać przeszukując rozmaite bazy danych, na przykład Chemical Abstracts i stronę internetową U.S. Food and Drug Administration
PL 227 937 B1 (FDA). Z FDA dostępne są dokumenty takie jak następujące: wskazówki dla przemysłu, ''In vivo Drug Metabolism/Drug Interaction Studies - Study Design, Data Analysis, and Recommendations for Dosing and Labeling, U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Researeh (CDER), Center for Biologies Evaluation and Research (CBER), listopad 1999; wskazówki dla przemysłu, In vivo Drug Metabolism/Drug Interaction Studies in the DRUG DEVELOPMENT PROCESS: STUDIES IN VITRO, U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Center for Biologics Evaluation and Research (CBER), kwiecień 1997.
Opisane niniejszym procedury syntetyczne, zwłaszcza gdy wzięte razem z wiedzą ogólną w tej dziedzinie, dają specjalistom dostateczne wskazówki, żeby przeprowadzić syntezę, wyodrębnianie, i oczyszczanie związków według niniejszego ujawnienia.
Kompozycje i tryby podawania
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest kompozycja lub lek, które zawierają jeden lub więcej związków, wybranych spośród dowolnych związków, lub jego solwat, farmaceutycznie dopuszczalną sól, ester, amid, kompleks, chelat, stereoizomer, mieszaninę stereoizomeryczną, izomer geometryczny, postać krystaliczną lub amorficzną, metabolit, prekursor metaboliczny lub prolek, włącznie z ich wydzielonymi izomerami enancjomerycznymi, diastereomerycznymi i geometrycznymi, opisane wyżej, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, rozcieńczalnikiem lub zaróbką, a ponadto sposób wytwarzania takiej kompozycji lub leku.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest kompozycja lub lek, które zawierają jeden lub więcej związków o wzorze (IA), (IB), (IC), (ID) lub (IE), lub ich solwat, farmaceutycznie dopuszczalną sól, ester, amid, kompleks, chelat, stereoizomer, mieszaninę stereoizomeryczną, izomer geometryczny, postać krystaliczną lub amorficzną, metabolit, prekursor metaboliczny lub prolek, włącznie z ich wydzielonymi izomerami enancjomerycznymi, diastereomerycznymi i geometrycznymi, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, rozcieńczalnikiem lub zaróbką, a ponadto sposób wytwarzania takiej kompozycji lub leku.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest kompozycja lub lek, które zawierają jeden lub więcej związków o wzorze (IA), (IB), (IC), (ID) lub (IE), lub ich solwat, farmaceutycznie dopuszczalną sól, stereoizomer, mieszaninę stereoizomeryczną, izomer geometryczny, postać krystaliczną lub amorficzną, lub metabolit, włącznie z ich wydzielonymi izomerami enancjomerycznymi, diastereomerycznymi i geometrycznymi, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, rozcieńczalnikiem lub zaróbką, a ponadto sposób wytwarzania takiej kompozycji lub leku.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest kompozycja lub lek, które zawierają jeden lub więcej związków, wybranych z grupy obejmującej następujące:
(1 R,2R)/(1 S,2S)-2-[(3R)/(3S)-HydroksypirolidynyIo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(1R,2R)-2-[(3R)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy) cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(1R,2R)-2-[(3S)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(15.25) -2-[(SR)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(15.25) -2-[(3S)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(1R,2S)-2-[(3R)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(1R,2S)-2-[(3S)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(1S,2R)-2-[(3R)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(1S,2R)-2-[(3S)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
PL 227 937 B1 (1R,2S)/(1S,2R)-2-[(3R)/(3S)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, rozcieńczalnikiem lub zaróbką, a ponadto sposób wytwarzania takiej kompozycji lub leku.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest kompozycja lub lek, które zawierają jeden lub więcej związków, wybranych z grupy obejmującej następujące:
(1R,2R)-2-[(3R)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(1R,2R)-2-[(3S)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(15.25) -2-[(3R)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(15.25) -2-[(3S)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, rozcieńczalnikiem lub zaróbką, a ponadto sposób wytwarzania takiej kompozycji lub leku.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest kompozycja lub lek, które zawierają związek, który stanowi (1R,2R)-2-[(3R)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat; w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, rozcieńczalnikiem lub zaróbką, a ponadto sposób wytwarzania takiej kompozycji lub leku.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest kompozycja lub lek, które zawierają związek, który stanowi monochlorowodorek (1R,2R)-2-[(3R)-hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksanu, lub jego dowolny solwat; w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, rozcieńczalnikiem lub zaróbką, a ponadto sposób wytwarzania takiej kompozycji lub leku.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest kompozycja lub lek, które zawierają jeden lub więcej związków według niniejszego ujawnienia o wzorze (IA), (IB), (IC), (ID) lub (IE), lub jego solwat, farmaceutycznie dopuszczalną sól, stereoizomer, mieszaninę stereoizomeryczną, izomer geometryczny, postać krystaliczną lub amorficzną, lub metabolit, w połączeniu z właściwymi ilościami chlorku sodu USP, kwasu cytrynowego USP, wodorotlenku sodu NF i wody do wstrzyknięć USP; a ponadto sposób wytwarzania takiej kompozycji lub leku.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest kompozycja lub lek, które zawierają jeden lub więcej związków, wybranych z grupy obejmującej następujące:
(1R,2R)-2-[(3R)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(1R,2R)-2-[(3S)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(15.25) -2-[(3R)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(15.25) -2-[(3S)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat; w połączeniu z właściwymi ilościami chlorku sodu USP, kwasu cytrynowego USP, wodorotlenku sodu NF i wody do wstrzyknięć USP; a ponadto sposób wytwarzania takiej kompozycji lub leku.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest kompozycja lub lek, które zawierają związek, który stanowi monochlorowodorek (1R,2R)-2-[(3R)-hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksanu, lub jego dowolny solwat; w połączeniu z właściwymi ilościami chlorku sodu USP, kwasu cytrynowego USP, wodorotlenku sodu NF i wody do wstrzyknięć USP; a ponadto sposób wytwarzania takiej kompozycji lub leku.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest kompozycja lub lek, które zawierają jeden lub więcej związków według niniejszego ujawnienia o wzorze (IA), (IB), (IC), (ID) lub (IE), lub jego solwat, farmaceutycznie dopuszczalną sól, stereoizomer, mieszaninę stereoizomeryczną, izomer geometryczny, postać krystaliczną lub amorficzną, lub metabolit, w połączeniu z właściwymi ilościami chlorku sodu USP, kwasu cytrynowego USP, wodorotlenku sodu NF i wody do wstrzyknięć USP, co daje izotoniczny roztwór dożylny wspomnianego związku o stężeniu wynoszącym około 0,1 mg/ml do 100 mg/ml w roztworze cytrynianu sodu o stężeniu wynoszącym około 1 do 400 mM przy pH wynoszącym około 7,5 do 4,0; a ponadto sposób wytwarzania takiej kompozycji lub leku.
PL 227 937 B1
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest kompozycja lub lek, które zawierają jeden lub więcej związków, wybranych z grupy obejmującej następujące:
(1R,2R)-2-[(3R)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(1R,2R)-2-[(3S)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(15.25) -2-[(3R)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(15.25) -2-[(3S)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat; w połączeniu z właściwymi ilościami chlorku sodu USP, kwasu cytrynowego USP, wodorotlenku sodu NF i wody do wstrzyknięć USP, co daje izotoniczny roztwór dożylny wspomnianego związku o stężeniu wynoszącym około 0,1 mg/ml do 100 mg/ml w roztworze cytrynianu sodu o stężeniu wynoszącym około 1 do 400 mM przy pH wynoszącym około 7,5 do 4,0; a ponadto sposób wytwarzania takiej kompozycji lub leku.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest kompozycja lub lek, które zawierają związek, który stanowi monochlorowodorek (1R,2R)-2-[(3R)-hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksanu, lub jego dowolny solwat; w połączeniu z właściwymi ilościami chlorku sodu USP, kwasu cytrynowego USP, wodorotlenku sodu NF i wody do wstrzyknięć USP, co daje izotoniczny roztwór dożylny wspomnianego związku o stężeniu wynoszącym około 0,1 mg/ml do 100 mg/ml w roztworze cytrynianu sodu o stężeniu wynoszącym około 1 do 400 mM przy pH wynoszącym około 7,5 do 4,0; a ponadto sposób wytwarzania takiej kompozycji lub leku.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest kompozycja lub lek, które zawierają jeden lub więcej związków według niniejszego ujawnienia o wzorze (IA), (IB), (IC), (ID), lub (IE), lub jego solwat, farmaceutycznie dopuszczalną sól, stereoizomer, mieszaninę stereoizomeryczną, izomer geometryczny, postać krystaliczną lub amorficzną, lub metabolit, w połączeniu z właściwymi ilościami chlorku sodu USP, kwasu cytrynowego USP, wodorotlenku sodu NF i wody do wstrzyknięć USP, co daje izotoniczny roztwór dożylny wspomnianego związku o stężeniu wynoszącym około 5 mg/ml do 80 mg/ml w roztworze cytrynianu sodu o stężeniu wynoszącym około 10 do 80 mM przy pH wynoszącym około 6,5 do 4,5; a ponadto sposób wytwarzania takiej kompozycji lub leku.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest kompozycja lub lek, które zawierają jeden lub więcej związków, wybranych z grupy obejmującej następujące:
(1R,2R)-2-[(3R)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(1R,2R)-2-[(3S)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(15.25) -2-[(3R)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(15.25) -2-[(3S)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat; w połączeniu z właściwymi ilościami chlorku sodu USP, kwasu cytrynowego USP, wodorotlenku sodu NF i wody do wstrzyknięć USP, co daje izotoniczny roztwór dożylny wspomnianego związku o stężeniu wynoszącym około 5 mg/ml do 80 mg/ml w roztworze cytrynianu sodu o stężeniu wynoszącym około 10 do 80 mM przy pH wynoszącym około 6,5 do 4,5; a ponadto sposób wytwarzania takiej kompozycji lub leku.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest kompozycja lub lek, które zawierają związek, który stanowi monochlorowodorek (1R,2R)-2-[(3R)-hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksanu, lub jego dowolny solwat; w połączeniu z właściwymi ilościami chlorku sodu USP, kwasu cytrynowego USP, wodorotlenku sodu NF i wody do wstrzyknięć USP, co daje izotoniczny roztwór dożylny wspomnianego związku o stężeniu wynoszącym około 5 mg/ml do 80 mg/ml w roztworze cytrynianu sodu o stężeniu wynoszącym około 10 do 80 mM przy pH wynoszącym około 6,5 do 4,5; a ponadto sposób wytwarzania takiej kompozycji lub leku.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest kompozycja lub lek, które zawierają jeden lub więcej związków według niniejszego ujawnienia o wzorze (IA), (IB), (IC), (ID) lub (IE), lub jego solwat, farmaceutycznie dopuszczalną sól, stereoizomer, mieszaninę stereoizomeryczną, izomer geometryczny, postać krystaliczną lub amorficzną, lub metabolit, w połączeniu z właściwymi ilościami chlorku sodu USP, kwasu cytrynowego USP, wodorotlenku sodu NF i wody do wstrzyknięć USP, co daje izotoniczny roztwór dożylny wspomnianego związku o stężeniu wynoszącym około 10 mg/ml do
PL 227 937 B1 mg/ml w roztworze cytrynianu sodu o stężeniu wynoszącym około 20 do 60 mM przy pH wynoszącym około 6 do 5; a ponadto sposób wytwarzania takiej kompozycji lub leku.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest kompozycja lub lek, które zawierają jeden lub więcej związków, wybranych z grupy obejmującej następujące:
(1R,2R)-2-[(3R)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(1R,2R)-2-[(3S)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(15.25) -2-[(3R)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(15.25) -2-[(3S)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat; w połączeniu z właściwymi ilościami chlorku sodu USP, kwasu cytrynowego USP, wodorotlenku sodu NF i wody do wstrzyknięć USP, co daje izotoniczny roztwór dożylny wspomnianego związku o stężeniu wynoszącym około 10 mg/ml do 40 mg/ml w roztworze cytrynianu sodu o stężeniu wynoszącym około 20 do 60 mM przy pH wynoszącym około 6 do 5; a ponadto sposób wytwarzania takiej kompozycji lub leku.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest kompozycja lub lek, które zawierają związek, który stanowi monochlorowodorek (1R,2R)-2-[(3R)-hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksanu, lub jego dowolny solwat; w połączeniu z właściwymi ilościami chlorku sodu USP, kwasu cytrynowego USP, wodorotlenku sodu NF i wody do wstrzyknięć USP, co daje izotoniczny roztwór dożylny wspomnianego związku o stężeniu wynoszącym około 10 mg/ml do 40 mg/ml w roztworze cytrynianu sodu o stężeniu wynoszącym około 20 do 60 mM przy pH wynoszącym około 6 do 5; a ponadto sposób wytwarzania takiej kompozycji lub leku.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest kompozycja lub lek, które zawierają jeden lub więcej związków według niniejszego ujawnienia o wzorze (IA), (IB), (IC), (ID), lub (IE), lub jego solwat, farmaceutycznie dopuszczalną sól, stereoizomer, mieszaninę stereoizomeryczną, izomer geometryczny, postać krystaliczną lub amorficzną, lub metabolit, w połączeniu z właściwymi ilościami chlorku sodu USP, kwasu cytrynowego USP, wodorotlenku sodu NF i wody do wstrzyknięć USP, co daje izotoniczny roztwór dożylny wspomnianego związku o stężeniu wynoszącym około 20 mg/ml w roztworze cytrynianu sodu o stężeniu wynoszącym około 40 mM przy pH wynoszącym około 5,5; a ponadto sposób wytwarzania takiej kompozycji lub leku.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest kompozycja lub lek, które zawierają jeden lub więcej związków, wybranych z grupy obejmującej następujące;
(1R,2R)-2-[(3R)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(1R,2R)-2-[(3S)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(15.25) -2-[(3R)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(15.25) -2-[(3S)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat; w połączeniu z właściwymi ilościami chlorku sodu USP, kwasu cytrynowego USP, wodorotlenku sodu NF i wody do wstrzyknięć USP, co daje izotoniczny roztwór dożylny wspomnianego związku o stężeniu wynoszącym około 20 mg/ml w roztworze cytrynianu sodu o stężeniu wynoszącym około 40 mM przy pH wynoszącym około 5,5; a ponadto sposób wytwarzania takiej kompozycji lub leku.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest kompozycja lub lek, które zawierają związek, który stanowi monochlorowodorek (1R,2R)-2-[(3R)-hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksy-fenetoksy)cykloheksanu, lub jego dowolny solwat; w połączeniu z właściwymi ilościami chlorku sodu USP, kwasu cytrynowego USP, wodorotlenku sodu NF i wody do wstrzyknięć USP, co daje izotoniczny roztwór dożylny wspomnianego związku o stężeniu wynoszącym około 20 mg/ml w roztworze cytrynianu sodu o stężeniu wynoszącym około 40 mM przy pH wynoszącym około 5,5; a ponadto sposób wytwarzania takiej kompozycji lub leku.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia są kompozycje, które zawierają związek według niniejszego ujawnienia w mieszaninie lub innym połączeniu z jednym lub wieloma obojętnymi nośnikami, zaróbkami i rozcieńczalnikami, jak również składnikami ewentualnymi, jeśli to pożądane. Te kompozycje są przydatne jako, na przykład, wzorce do testów, dogodne środki do wytwarzania przesyłek
PL 227 937 B1 masowych, lub kompozycje farmaceutyczne. Ilość analityczna związku według ujawnienia to ilość, którą łatwo zmierzyć procedurami i technikami normalnych testów, które są znane i uznane przez specjalistów. Ilości analityczne związku według ujawnienia będą ogólnie zmieniać się od około 0,001% wag. do około 75% wag. całej wagi kompozycji. Nośniki obojętne obejmują dowolny materiał, który nie rozkłada ani inaczej nie reaguje kowalencyjnie ze związkiem według ujawnienia. Przykłady przydatnych nośników obojętnych stanowią woda; wodne bufory, takie jak te, które są ogólnie przydatne w analityce metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC); rozpuszczalniki organiczne takie jak acetonitryl, octan etylu, heksan i tym podobne (które są przydatne do stosowania w diagnostyce lub testach in vitro, ale typowo nie są przydatne do podawania zwierzęciu ciepłokrwistemu); i farmaceutycznie dopuszczalne nośniki, takie jak roztwór soli fizjologicznej.
Tak więc, przedmiotem niniejszego ujawnienia jest kompozycja farmaceutyczna lub weterynaryjna (dalej omawiana po prostu jako kompozycja farmaceutyczna) zawierająca związek według niniejszego ujawnienia, w mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, zaróbką lub rozcieńczalnikiem. Następnie przedmiotem ujawnienia jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca ilość skuteczną związku według niniejszego ujawnienia, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
Kompozycje farmaceutyczne według niniejszego ujawnienia mogą mieć dowolną postać, która umożliwia podawanie kompozycji pacjentowi. Na przykład, kompozycja może mieć postać substancji stałej, ciekłej lub gazowej (aerozolu). Typowe drogi podawania obejmują, bez ograniczenia, podawanie doustne, miejscowe, pozajelitowe, podjęzykowe, doodbytnicze, dopochwowe i donosowe. Stosowane niniejszym określenie podawanie pozajelitowe obejmuje wstrzyknięcia podskórne, dożylne, domięśniowe, nadtwardówkowe, śródmostkowe lub techniki wlewu. Kompozycje farmaceutyczne według ujawnienia przygotowuje się tak, żeby umożliwić dostępność biologiczną zawartych w niej składników czynnych przy podaniu kompozycji pacjentowi. Kompozycje, które będą podawane pacjentowi, przyjmują postać jednej lub więcej jednostek dawkowania, gdzie na przykład, tabletka, kapsułka lub opłatek może stanowić pojedynczą jednostkę dawkowania, a pojemnik związku w postaci aerozolu może zawierać wiele jednostek dawkowania.
Materiały stosowane do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych powinny być farmaceutycznie czyste i w stosowanych ilościach nietoksyczne. Kompozycje według ujawnienia mogą zawierać jeden lub więcej związków (składników aktywnych), o których wiadomo, że dają szczególnie pożądane działanie. Dla specjalistów stanie się oczywiste, że optymalne dawkowanie składnika (składników) aktywnego w kompozycji farmaceutycznej będzie zależeć od rozmaitych czynników. Właściwe cz ynniki obejmują, bez ograniczenia, rodzaj leczonego (np., człowiek), szczególną postać składnika aktywnego, sposób podawania i wykorzystywaną kompozycję.
W ogólności, kompozycja farmaceutyczna zawiera związek według niniejszego ujawnienia jak opisano niniejszym, w mieszaninie z jednym lub wieloma nośnikami. Nośnik (nośniki) może mieć postać cząstek stałych, tak, że kompozycje mają, na przykład, postać tabletki lub proszku. Nośnik (nośniki) może być ciekły, przy czym kompozycje mają, na przykład, postać syropu doustnego lub cieczy do wstrzykiwania. Ponadto, nośnik (nośniki) może być gazowy, tworząc kompozycję aerozolową przydatną, np., do podawania wziewnego.
Gdy kompozycja przewidziana jest do podawania doustnego, to ma korzystnie postać stałą lub ciekłą, gdzie w postaciach omawianych niniejszym jako stałe lub ciekłe mieszczą się postacie półstałe, półciekłe, zawiesiny i żele.
Jako kompozycja stała do podawania doustnego, kompozycja może być przygotowana w postaci proszku, granulatu, tabletki prasowanej, pigułki, kapsułki, opłatka, gumy do żucia, wafla, pastylki do ssania, lub podobnej. Taka kompozycja stała będzie typowo zawierać jeden lub więcej rozcieńczalników obojętnych lub nośników jadalnych. Ponadto, obecny może być jeden lub więcej z następujących środków wspomagających: środki wiążące, takie jak syropy, guma arabska, sorbit, poliwinylopirolidon, karboksymetyloceluloza, etyloceluloza, celuloza mikrokrystaliczna, guma tragakantowa lub żelatyna, i ich mieszaniny; zaróbki, takie jak skrobia, laktoza lub dekstryny, środki powodujące rozpad, takie jak kwas alginowy, alginian sodu, Primogel, skrobia kukurydziana i tym podobne; środki smarujące, takie jak stearynian magnezu lub Sterotex; wypełniacze, takie jak laktoza, mannity, skrobia, fosforan wapnia, sorbit, metyloceluloza, i ich mieszaniny; środki smarujące, takie jak stearynian magnezu, polimery o wysokiej masie cząsteczkowej, takie jak glikol polietylenowy, kwasy tłuszczowe o wysokiej masie cząsteczkowej, takie jak kwas stearynowy, krzemionka, środki zwilżające, takie jak laurylosiarczan sodu, środki poślizgowe takie jak koloidalny ditlenek krzemu; środki słodzące takie jak saPL 227 937 B1 charoza lub sacharyna, środek zapachowy taki jak olejek mięty pieprzowej, salicylan metylu lub aromat pomarańczowy, i środek barwiący.
Gdy kompozycja ma postać kapsułki, np., kapsułki żelatynowej, to może zawierać, oprócz materiałów powyższego typu nośnik ciekły taki jak glikol polietylenowy lub olej tłuszczowy.
Kompozycja może mieć postać cieczy, np., eliksiru, syropu, roztworu, wodnej lub olejowej emulsji lub zawiesiny, albo nawet suchych proszków, których skład można odtwarzać przy użyciu wody i/lub innych cieczy przed użyciem. Ciecz może służyć do podawania doustnego lub do dostarczania metodą wstrzyknięcia, dla przykładu. Korzystne kompozycje, gdy są przewidziane do podawania doustnego, to zawierają, oprócz związków według niniejszego ujawnienia, jeden lub więcej środków wybranych z grupy obejmującej środek słodzący, środek zagęszczający, środek konserwujący (np., p-hydroksybenzoesan alkilu), środek barwiący i wzmacniacz aromatu (środek zapachowy). W kompozycji przewidzianej do podawania przez wstrzyknięcie można zawrzeć jeden lub więcej środków wybranych z grupy obejmującej środek powierzchniowo czynny, środek konserwujący (np., p-hydroksybenzoesan alkilu), środek zwilżający, środek dyspergujący, środek zawieszający (np., sorbit, glukoza, lub inne syropy cukrowe), bufor, stabilizator i środek izotoniczny. Emulgator może być wybrany spośród lecytyny lub monooleinianu sorbitu.
Ciekłe kompozycje farmaceutyczne według ujawnienia, czy to jako roztwory, zawiesiny czy inna podobna postać, mogą zawierać jeden lub więcej z następujących środków wspomagających; jałowe rozcieńczalniki, takie jak woda do wstrzyknięć, roztwór soli, korzystnie roztwór soli fizjologicznej, roztwór Ringera, izotoniczny roztwór chlorku sodu, oleje utrwalone, takie jak syntetyczne mono- lub diglicerydy, które mogą służyć jako rozpuszczalnik lub środowisko zawieszające, glikole polietylenowe, gliceryna, glikol propylenowy lub inne rozpuszczalniki; środki przeciwbakteryjne, takie jak alkohol benzylowy lub metyloparaben; przeciwutleniacze, takie jak kwas askorbinowy lub wodorosiarczyn sodu; środki chelatujące, takie jak kwas etylenodiaminotetraoctowy; bufory, takie jak octany, cytryniany lub fosforany i środki do regulowania toniczności, takie jak chlorek sodu lub dekstroza. Preparat pozajelitowy można zamknąć w ampułkach, strzykawkach jednorazowych lub fiolkach na wiele dawek wykonanych ze szkła lub plastiku, korzystny środek wspomagający stanowi roztwór soli fizjologicznej. Kompozycja farmaceutyczna do wstrzykiwania korzystnie jest jałowa.
Kompozycje ciekłe przewidziane do podawania pozajelitowego albo podawania doustnego powinny zawierać taką ilość związku według ujawnienia, żeby uzyskać przydatne dawkowanie. Typowo, ta ilość wynosi co najmniej 0,01% związku według ujawnienia w kompozycji. Gdy kompozycja przewidziana jest do podawania doustnego, ta ilość może się zmieniać, leżąc między 0,1 i około 70% wagi kompozycji. Korzystne kompozycje doustne zawierają między około 4% i około 50% aktywnego związku typu eteru aminocykloheksylowego. Korzystne kompozycje i preparaty według niniejszego ujawnienia wytwarza się tak, że jednostkowa dawka pozajelitowa zawiera między 0,01 do 10% wagowych związku aktywnego.
Kompozycja farmaceutyczna może być przewidziana do podawania miejscowego, w który to przypadku nośnik może dogodnie stanowić roztwór, emulsja, maść, krem lub podstawa żelu. Podstawa, na przykład, może zawierać jeden lub więcej z następujących składników: wazelinę, lanolinę, glikole polietylenowe, wosk pszczeli, olej mineralny, rozcieńczalniki takie jak woda i alkohol, i emulgatory i stabilizatory. W kompozycji farmaceutycznej do podawania miejscowego mogą być obecne środki zagęszczające. Jeżeli kompozycja przewidziana jest do podawania przezskórnego, to może obejmować plaster przezskórny lub urządzenie do jontoforezy. Preparaty miejscowe mogą zawierać stężenie związku według ujawnienia równe od około 0,1 do około 25% wag./obj. (waga na objętość jednostkową).
Kompozycja może być przewidziana do podawania doodbytniczego, w postaci, np., czopka, który stopi się w odbycie i uwolni lek. Kompozycja do podawania doodbytniczego może zawierać podstawę oleistą jako przydatną zaróbkę niedrażniącą. Takie podstawy obejmują, bez ograniczenia, lanolinę, masło kakaowe i glikol polietylenowy. Do wytwarzania czopka korzystne są woski o niskiej temperaturze topnienia, gdzie przydatne woski stanowią mieszaniny glicerydów kwasów tłuszczowych i/lub masło kakaowe. Woski można stopić, i w nich przez mieszanie dysperguje się jednorodnie związek typu eteru aminocykloheksylowego. Następnie stopioną mieszaninę jednorodną wylewa się do foremek o dogodnej wielkości, zostawia do ostygnięcia, a przez to zestalenia.
Kompozycja może zawierać rozmaite materiały, które modyfikują postać fizyczną stałej lub ciekłej jednostki dawkowania. Na przykład, kompozycja może zawierać materiały, które tworzą otoczkę dookoła składników aktywnych. Materiały, które tworzą otoczkę, są typowo obojętne, i można je wy82
PL 227 937 B1 brać, na przykład, z grupy obejmującej cukier, szelak, i inne środki do tworzenia powłok odpornych na działanie soku żołądkowego. Alternatywnie, składniki aktywne można zawrzeć w kapsułce żelatynowej lub opłatku.
Kompozycja w postaci stałej lub ciekłej może zawierać środek, który wiąże się ze związkiem typu eteru aminocykloheksylowego i przez to wspomaga dostarczanie składników aktywnych. Przydatne środki, które mogą działać w tej roli, obejmują przeciwciało monoklonalne lub poliklonalne, białko lub liposom.
Kompozycja farmaceutyczna według niniejszego ujawnienia może składać się z gazowych jednostek dawkowania, np., może mieć postać aerozolu. Stosowanie niniejszym określenie aerozol ma oznaczać rozmaite układy w zakresie od mających charakter koloidalny do układów złożonych z pojemników pod ciśnieniem. Dostarczanie może zachodzić przy użyciu gazu upłynnionego lub sprężonego, albo przy użyciu przydatnego układu pompki, który dozuje składniki aktywne. Aerozole związków według ujawnienia mogą być dostarczane w fazie pojedynczej, w układach dwufazowych, lub trójfazowych, w celu dostarczania składnika (składników) aktywnego. Dostarczanie aerozolu obejmuje niezbędny pojemnik, spust, zawory, pojemniki składowe, i tym podobne, które razem mogą tworzyć zestaw. Korzystne aerozole mogą zostać określone przez specjalistę, bez zbędnego eksperymentowania.
Kompozycja farmaceutyczna według niniejszego ujawnienia, czy to w postaci stałej, czy ciekłej, czy gazowej, może zawierać jeden lub więcej znanych środków farmakologicznych stosowanych w sposobach albo modulowania aktywności kanałów jonowych u zwierzęcia ciepłokrwistego albo modulowania aktywności kanałów jonowych in vitro. albo stosowanych do leczenia i/lub zapobiegania następującym chorobom: niemiarowość obejmująca niemiarowość przedsionkową/nadkomorową i niemiarowość komorową, migotanie przedsionków, migotanie komór, trzepotanie przedsionków, trzepotanie komór, choroby ośrodkowego układu nerwowego, drgawki, choroby sercowo-naczyniowe (np. choroby powodowane przez podwyższone poziomy cholesterolu lub triglicerydów we krwi), niedokrwienia mózgu lub mięśnia sercowego, nadciśnienie, zespół wydłużonego odstępu QT, udar, migrena, choroby oczu, cukrzyca, miopatie, miotonia Beckera, miastenia ciężarnych. paramiotonia wrodzona, hipertermia złośliwa, porażenie napadowe hiperkaliemiczne, miotonia wrodzona, zaburzenia autoimmunologiczne, odrzucenie przeszczepu przy przeszczepieniu narządu lub przeszczepieniu szpiku kostnego, niewydolność serca, podciśnienie, choroba Alzheimera, otępienie i inne zaburzenia umysłowe, łysienie, zaburzenie czynności seksualnych, impotencja, choroby demielinizujące, stwardnienie rozsiane, stwardnienie zanikowe boczne, skurcze padaczkowe, depresja, niepokój, schizofrenia. choroba Parkinsona. zaburzenia oddechowe. mukowiscydoza. astma. kaszel. zapalenie. zapalenie stawów, alergie, nietrzymanie moczu, zespół jelita drażliwego, i zaburzenia żołądkowo-jelitowe. takie jak zapalenie i wrzód przewodu pokarmowego, lub inne choroby. Inne środki, o których wiadomo, że powodują zwiększenie popędu płciowego, zniesienie bólu lub znieczulenie miejscowe, można łączyć ze związkami według niniejszego ujawnienia.
Kompozycje można wytwarzać metodologią znaną w dziedzinie farmacji. Związki typu eterów aminocykloheksylowych według niniejszego ujawnienia mogą mieć postać solwatu w farmaceutycznie dopuszczalnym rozpuszczalniku, takim jak woda lub roztwór soli fizjologicznej. Alternatywnie, związki mogą mieć postać wolnej zasady lub postać farmaceutycznie dopuszczalnej soli. takiej jak chlorowodorek. siarczan. fosforan. cytrynian. fumaran. metanosulfonian. octan. winian. maleinian. mleczan. migdalan, salicylan, bursztynian i inne sole znane w stanie techniki. Można dobrać właściwą sól w celu zwiększenia dostępności biologicznej lub trwałości związku dla odpowiedniego trybu stosowania (np.. drogi podawania doustne lub pozajelitowe).
Kompozycję przewidzianą do podawania metodą wstrzyknięcia można wytworzyć przez połączenie związku typu eteru aminocykloheksylowego według niniejszego ujawnienia z wodą, i korzystnie środkami buforującymi, żeby wytworzyć roztwór. Wodę stanowi korzystnie jałowa woda niepirogenna. Można dodać środek powierzchniowo czynny dla ułatwienia tworzenia jednorodnego roztworu lub zawiesiny. Środki powierzchniowo czynne to związki, które niekowalencyjnie oddziałują ze związkiem typu eteru aminocykloheksylowego, ułatwiając rozpuszczanie lub jednorodne zawieszenie związku typu eteru aminocykloheksylowego w wodnym układzie dostarczającym. Środk i powierzchniowo czynne są korzystnie obecne w wodnych kompozycjach według ujawnienia, ponieważ związki typu eterów aminocykloheksylowych według niniejszego ujawnienia mogą być hydrofobowe. Inne nośniki do wstrzyknięć obejmują, bez ograniczenia, jałowy niepirogenny oleinian etylu. alkohole odwodnione. glikol propylenowy, jak również ich mieszaniny.
PL 227 937 B1
Przydatne farmaceutyczne środki wspomagające do roztworów do wstrzykiwania obejmują stabilizatory, środki zwiększające rozpuszczalność, bufory, i regulatory lepkości. Przykłady tych środków wspomagających obejmują etanol, kwas etylenodiaminotetraoctowy (EDTA), bufory winianowe, bufory cytrynianowe, i regulatory lepkości z poli(tlenku etylenu) o wysokiej masie cząsteczkowej. Te preparaty farmaceutyczne mogą być wstrzykiwane śródmięśniowo, nadtwardówkowo, dootrzewnowe, lub dożylnie.
Stosowane niniejszym określenie leczenie niemiarowości odnosi się do terapii niemiarowości. Ilość skuteczną kompozycji według niniejszego ujawnienia stosuje się do leczenia niemiarowości u zwierzęcia ciepłokrwistego, takiego jak człowiek. Sposoby podawania ilości skutecznych środków znoszących niemiarowość serca są znane w stanie techniki i obejmują podawanie doustnej lub pozajelitowej postaci dawkowania. Takie postacie dawkowania obejmują, ale bez ograniczania do tego, pozajelitową postać dawkowania. Takie postacie dawkowania obejmują, ale bez ograniczania do tego, pozajelitowe roztwory, tabletki, kapsułki, implanty o przedłużonym działaniu, i przezskórne układy dostarczania. Ogólnie, dla niektórych terapii korzystne jest podawanie doustne lub dożylne. Ilość i częstość dawkowania dobiera się dla uzyskania poziomu skutecznego środka bez działań szkodliwych. Będzie ona ogólnie leżeć w zakresie dawkowania od około 0,01 do około 100 mg/kg/dzień, i typowo od około 0,1 do 10 mg/kg, gdy podawanie prowadzone jest doustnie lub dożylnie dla uzyskania działania znoszącego niemiarowość serca lub innego zastosowania terapeutycznego.
Podawanie kompozycji według niniejszego ujawnienia można prowadzić w połączeniu z podawaniem innych środków. Na przykład, pożądane może być podawanie antagonisty opiatowego, takiego jak nalokson, jeżeli związek wykazuje aktywność opiatową, gdy taka aktywność nie może być pożądana. Nalokson może antagonizować aktywność opiatową podawanego związku bez szkodliwego kolidowania z aktywnością znoszącą niemiarowość serca. Jako inny przykład, związek typu eteru aminocykloheksylowego według ujawnienia może być podawany wspólnie z epinefryną w celu wywołania znieczulenia miejscowego.
Inne kompozycje
Niniejsze ujawnienie obejmuje także zestawy, które zawierają kompozycję farmaceutyczną, która zawiera jeden lub więcej związków o powyższych wzorach. Zestaw zawiera także instrukcję stosowania kompozycji farmaceutycznej do modulowania aktywności kanałów jonowych, do leczenia niemiarowości lub do uzyskania zniesienia bólu i/lub znieczulenia miejscowego, i do innych użytków ujawnionych niniejszym. Korzystnie, pakiet handlowy będzie zawierać jedną lub więcej dawek jednostkowych kompozycji farmaceutycznej. Na przykład, taka dawka jednostkowa może stanowić ilość dostateczną dla wytworzenia zastrzyku dożylnego. Dla specjalistów będzie oczywiste, że związki, które są wrażliwe na światło i/lub powietrze, mogą wymagać specjalnego opakowania i/lub przygotowania. Na przykład, można zastosować opakowanie, które jest nieprzezroczyste dla światła, i/lub szczelnie zamknięte uniemożliwiając kontakt z powietrzem w otoczeniu, i/lub preparat przygotowany przy użyciu przydatnych powłok lub zaróbek.
Farmakologiczne warianty wykonania ujawnienia
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest jeden lub więcej związków według niniejszego ujawnienia, takich jak związki o wzorze (IA), (IB), (IC), (ID), lub (IE), lub ich solwat, farmaceutycznie dopuszczalna sól, ester, amid, kompleks, chelat, stereoizomer, mieszanina stereoizomeryczna, izomer geometryczny, postać krystaliczna lub amorficzna, metabolit, prekursor metaboliczny lub prolek, włącznie z ich wydzielonymi izomerami enancjomerycznymi, diastereomerycznymi i geometrycznymi; lub kompozycja lub lek, które zawierają wspomniany związek lub mieszaninę zawierającą związki jak opisano wyżej, do stosowania w sposobach modulowania aktywności kanałów jonowych u zwierzęcia ciepłokrwistego lub modulowania aktywności kanałów jonowych in vitro. W jednej z wersji tego wariantu wykonania, zwierzęciem ciepłokrwistym, u którego modulowana jest aktywność kanałów jonowych, jest ssak; w jednej z wersji, zwierzęciem ciepłokrwistym jest człowiek; w jednej z wersji, zwierzęciem ciepłokrwistym jest zwierzę gospodarskie.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest jeden lub więcej związków, wybrany z grupy obejmującej:
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
PL 227 937 B1 (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(1R,2R)-2-[(3R)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(1R,2R)-2-[(3S)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(15.25) -2-[(3R)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(15.25) -2-[(3S)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(1R,2S)-2-[(3R)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(1R,2S)-2-[(3S)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(1S,2R)-2-[(3R)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(1S,2R)-2-[(3S)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(1R,2S)/(1 S,2R)-2-[(3R)/(3S)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat; lub kompozycja lub lek, które zawierają wspomniany związek lub mieszaninę zawierającą związki jak opisano wyżej, do stosowania w sposobach modulowania aktywności kanałów jonowych u zwierzęcia ciepłokrwistego lub modulowania aktywności kanałów jonowych in vitro.
W jednej z wersji tego wariantu wykonania, zwierzęciem ciepłokrwistym, u którego modulowana jest aktywność kanałów jonowych, jest ssak; w jednej z wersji, zwierzęciem ciepłokrwistym jest człowiek; w jednej z wersji, zwierzęciem ciepłokrwistym jest zwierzę gospodarskie.
Jak ujawniono niniejszym, rozmaite stany patologiczne serca można leczyć i/lub zapobiegać im przez zastosowanie jednego lub więcej związków według niniejszego ujawnienia, takich jak związki o wzorze (IA), (IB), (IC), (ID), lub (IE), lub ich solwat, farmaceutycznie dopuszczalna sól, ester, amid, kompleks, chelat, stereoizomer, mieszanina stereoizomeryczna, izomer geometryczny, postać krystaliczna lub amorficzna, metabolit, prekursor metaboliczny lub prolek, włącznie z ich wydzielonymi izomerami enancjomerycznymi, diastereomerycznymi i geometrycznymi; lub kompozycji lub leku, które zawierają wspomniany związek lub mieszaninę zawierającą związki, jak opisano wyżej. Te związki według niniejszego ujawnienia stanowią związki modulujące kanały jonowe, które albo pojedynczo albo razem z jednym lub wieloma dodatkowymi związkami mogą selektywnie modulować pewne prądy jonowe. Prądy jonowe omówione niniejszym stanowią ogólnie prądy sercowe, a bardziej szczegółowo, stanowią prądy sodowe i prądy wczesnej repolaryzacji.
Prądy wczesnej repolaryzacji odpowiadają tym prądom jonowym serca, które aktywują się gwałtownie po depolaryzacji napięcia na błonie i które powodują repolaryzację komórki. Wiele z tych prądów stanowią prądy potasowe i mogą obejmować, ale bez ograniczania do tego, odśrodkowy prąd przejściowy Ito1 taki jak Kv4.2 i Kv4.3), i odśrodkowy prąd potasowy I (IKur) taki jak Kv1.5, Kv1.4 i Kv2.1). Odśrodkowy prąd potasowy I (IKur) został też opisany jako Isus. Opisano także drugi zależny od wapnia odśrodkowy prąd przejściowy (Ito2).
Stany patologiczne, które można leczyć i/lub zapobiegać im przy wykorzystaniu niniejszego ujawnienia, mogą obejmować, ale bez ograniczania do tego, rozmaite choroby sercowo-naczyniowe.
Stany patologiczne serca, które można leczyć i/lub zapobiegać im przy pomocy niniejszego ujawnienia, mogą obejmować, ale bez ograniczania do tego, niemiarowości takie jak rozmaite typy niemiarowości przedsionkowych i komorowych, np. migotanie przedsionków, trzepotanie przedsionków, migotanie komór, trzepotanie komór.
Jednym z przedmiotów niniejszego ujawnienia są związki modulujące kanały jonowe, które można stosować w celu selektywnego hamowania prądów wczesnej repolaryzacji serca i prądów sodowych serca.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia są związki modulujące kanały jonowe, które można stosować w celu selektywnego hamowania prądów wczesnej repolaryzacji serca i prądów sodowych serca w warunkach, gdzie w sercu obecne jest podłoże arytmogenne. Podłoże arytmogenne cechuje redukcja czasu trwania potencjału czynnościowego serca i/lub zmiany morfologii potencjału
PL 227 937 B1 czynnościowego, przedwczesne potencjały czynnościowe, wysokie częstości akcji serca, i może także obejmować zwiększoną zmienność w czasie między potencjałami czynnościowymi i wzrost kwasowości środowiska serca wskutek niedokrwienia lub zapalenia. Zmiany takie jak te obserwuje się podczas stanów niedokrwienia lub zapalenia mięśnia sercowego i tych stanów, które poprzedzają początek niemiarowości takich jak migotanie przedsionków.
Wobec powyższego, przedmiotem wynalazku jest też zastosowanie związku o wzorze (IE), jak określono wyżej, włącznie z korzystnymi wariantami wykonania, albo kompozycji, jak określono wyżej, do wytwarzania leku do modulowania aktywności kanałów jonowych u zwierzęcia ciepłokrwistego.
W szczególności, przedmiotem wynalazku jest zastosowanie, jak określono wyżej, do modulowania prądów wczesnej repolaryzacji serca i prądów sodowych serca; lub blokowania/hamowania prądów wczesnej repolaryzacji serca i prądów sodowych serca; lub blokowania/hamowania sercowych kanałów jonowych odpowiedzialnych za prądy wczesnej repolaryzacji serca i prądy sodowe serca; lub blokowania/hamowania prądów wczesnej repolaryzacji serca i prądów sodowych serca u zwierzęcia ciepłokrwistego w warunkach, gdzie w sercu wspomnianego zwierzęcia ciepłokrwistego obecne jest podłoże arytmogenne; lub blokowania/hamowania sercowych kanałów jonowych odpowiedzialnych za prądy wczesnej repolaryzacji serca i prądy sodowe serca u zwierzęcia ciepłokrwistego w warunkach, gdzie w sercu wspomnianego zwierzęcia ciepłokrwistego obecne jest podłoże arytmogenne.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest sposób modulowania aktywności kanałów jonowych w układzie in vitro obejmujący podawanie in vitro ilości skutecznej jednego lub więcej związków według niniejszego ujawnienia, takich jak związki o wzorze (IA), (IB), (IC), (ID) lub (IE), lub ich solwat, farmaceutycznie dopuszczalna sól, ester, amid, kompleks, chelat, stereoizomer, mieszanina stereoizomeryczna, izomer geometryczny, postać krystaliczna lub amorficzna, metabolit, prekursor metaboliczny lub prolek, włącznie z ich wydzielonymi izomerami enancjomerycznymi, diastereomerycznymi i geometrycznymi; lub kompozycji lub leku, które zawierają wspomniany związek lub mieszaninę zawierającą związki jak opisano wyżej.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest sposób blokowania/hamowania aktywności/przewodności kanału jonowego u zwierzęcia ciepłokrwistego obejmujący podawanie zwierzęciu ciepłokrwistemu, które tego wymaga, ilości skutecznej jednego lub więcej związków według niniejszego ujawnienia, takich jak związki o wzorze (IA), (IB), (IC), (ID) lub (IE), lub ich solwat, farmaceutycznie dopuszczalna sól, ester, amid, kompleks, chelat, stereoizomer, mieszanina stereoizomeryczna, izomer geometryczny, postać krystaliczna lub amorficzna, metabolit, prekursor metaboliczny lub prolek, włącznie z ich wydzielonymi izomerami enancjomerycznymi, diastereomerycznymi i geometrycznymi; lub kompozycji lub leku, które zawierają wspomniany związek lub mieszaninę zawierającą związki jak opisano wyżej.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest sposób blokowania/hamowania aktywności/przewodności kanału jonowego w układzie in vitro obejmujący podawanie in vitro ilości skutecznej jednego lub więcej związków według niniejszego ujawnienia, takich jak związki o wzorze (IA), (IB), (IC), (ID) lub (IE), lub ich solwat, farmaceutycznie dopuszczalna sól, ester, amid, kompleks, chelat, stereoizomer, mieszanina stereoizomeryczna, izomer geometryczny, postać krystaliczna lub amorficzna, metabolit, prekursor metaboliczny lub prolek, włącznie z ich wydzielonymi izomerami enancjomerycznymi, diastereomerycznymi i geometrycznymi; lub kompozycji lub leku, które zawierają wspomniany związek lub mieszaninę zawierającą związki jak opisano wyżej.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest sposób modulowania aktywności kanałów jonowych potasowych u zwierzęcia ciepłokrwistego obejmujący podawanie zwierzęciu ciepłokrwistemu, które tego wymaga, ilości skutecznej jednego lub więcej związków według niniejszego ujawnienia, takich jak związki o wzorze (IA), (IB), (IC), (ID), lub (IE), lub ich solwat, farmaceutycznie dopuszczalna sól, ester, amid, kompleks, chelat, stereoizomer, mieszanina stereoizomeryczna, izomer geometryczny, postać krystaliczna lub amorficzna, metabolit, prekursor metaboliczny lub prolek, włącznie z ich wydzielonymi izomerami enancjomerycznymi, diastereomerycznymi i geometrycznymi; lub kompozycji lub leku, które zawierają wspomniany związek lub mieszaninę zawierającą związki jak opisano wyżej.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest sposób modulowania aktywności bramkowanych napięciem potasowych kanałów jonowych u zwierzęcia ciepłokrwistego obejmujący podawanie zwierzęciu ciepłokrwistemu, które tego wymaga, ilości skutecznej jednego lub więcej związków według niniejszego ujawnienia, takich jak związki o wzorze (IA), (IB), (IC), (ID) lub (IE), lub ich solwat, farma86
PL 227 937 B1 ceutycznie dopuszczalna sól, ester, amid, kompleks, chelat, stereoizomer, mieszanina stereoizomeryczna, izomer geometryczny, postać krystaliczna lub amorficzna, metabolit, prekursor metaboliczny lub prolek, włącznie z ich wydzielonymi izomerami enancjomerycznymi, diastereomerycznymi i geometrycznymi; lub kompozycji lub leku, które zawierają wspomniany związek lub mieszaninę zawierającą związki jak opisano wyżej.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest sposób modulowania aktywności prądów sodowych serca u zwierzęcia ciepłokrwistego obejmujący podawanie zwierzęciu ciepłokrwistemu, które tego wymaga, ilości skutecznej jednego lub więcej związków według niniejszego ujawnienia, takich jak związki o wzorze (IA), (IB), (IC), (ID), lub (IE), lub ich solwat, farmaceutycznie dopuszczalna sól, ester, amid, kompleks, chelat, stereoizomer, mieszanina stereoizomeryczna, izomer geometryczny, postać krystaliczna lub amorficzna, metabolit, prekursor metaboliczny lub prolek, włącznie z ich wydzielonymi izomerami enancjomerycznymi, diastereomerycznymi i geometrycznymi; lub kompozycji lub leku, które zawierają wspomniany związek lub mieszaninę zawierającą związki jak opisano wyżej.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest sposób modulowania aktywności kanałów jonowych prądów wczesnej repolaryzacji serca i prądów sodowych serca u zwierzęcia ciepłokrwistego obejmujący podawanie zwierzęciu ciepłokrwistemu, które tego wymaga, ilości skutecznej jednego lub więcej związków według niniejszego ujawnienia, takich jak związki o wzorze (IA), (IB), (IC), (ID) lub (IE), lub ich solwat, farmaceutycznie dopuszczalna sól, ester, amid, kompleks, chelat, stereoizomer, mieszanina stereoizomeryczna, izomer geometryczny, postać krystaliczna lub amorficzna, metabolit, prekursor metaboliczny lub prolek, włącznie z ich wydzielonymi izomerami enancjomerycznymi, diastereomerycznymi i geometrycznymi; lub kompozycji lub leku, które zawierają wspomniany związek lub mieszaninę zawierającą związki jak opisano wyżej.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest sposób blokowania/hamowania aktywności kanałów jonowych prądów wczesnej repolaryzacji serca i prądów sodowych serca u zwierzęcia ciepłokrwistego obejmujący podawanie zwierzęciu ciepłokrwistemu, które tego wymaga, ilości skutecznej jednego lub więcej związków według niniejszego ujawnienia, takich jak związki o wzorze (IA), (IB), (IC), (ID) lub (IE), lub ich solwat, farmaceutycznie dopuszczalna sól, ester, amid, kompleks, chelat, stereoizomer, mieszanina stereoizomeryczna, izomer geometryczny, postać krystaliczna lub amorficzna, metabolit, prekursor metaboliczny lub prolek, włącznie z ich wydzielonymi izomerami enancjomerycznymi, diastereomerycznymi i geometrycznymi; lub kompozycji lub leku, które zawierają wspomniany związek lub mieszaninę zawierającą związki jak opisano wyżej.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest sposób blokowania/hamowania sercowych kanałów jonowych odpowiedzialnych za prądy wczesnej repolaryzacji serca i aktywność kanałów jonowych prądów sodowych serca u zwierzęcia ciepłokrwistego obejmujący podawanie zwierzęciu ciepłokrwistemu, które tego wymaga, ilości skutecznej jednego lub więcej związków według niniejszego ujawnienia, takich jak związki o wzorze (IA), (IB), (IC), (ID), lub (IE), lub ich solwat, farmaceutycznie dopuszczalna sól, ester, amid, kompleks, chelat, stereoizomer, mieszanina stereoizomeryczna, izomer geometryczny, postać krystaliczna lub amorficzna, metabolit, prekursor metaboliczny lub prolek, włącznie z ich wydzielonymi izomerami enancjomerycznymi, diastereomerycznymi i geometrycznymi; lub kompozycji lub leku, które zawierają wspomniany związek lub mieszaninę zawierającą związki jak opisano wyżej.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest sposób blokowania/hamowania aktywności kanałów jonowych prądów wczesnej repolaryzacji serca i prądów sodowych serca u zwierzęcia ciepłokrwistego w warunkach, gdzie w sercu wspomnianego zwierzęcia ciepłokrwistego obecne jest podłoże arytmogenne, obejmujący podawanie zwierzęciu ciepłokrwistemu, które tego wymaga, ilości skutecznej jednego lub więcej związków według niniejszego ujawnienia, takich jak związki o wzorze (IA), (IB), (IC), (ID), lub (IE), lub ich solwat, farmaceutycznie dopuszczalna sól, ester, amid, kompleks, chelat, stereoizomer, mieszanina stereoizomeryczna, izomer geometryczny, postać krystaliczna lub amorficzna, metabolit, prekursor metaboliczny lub prolek, włącznie z ich wydzielonymi izomerami enancjomerycznymi, diastereomerycznymi i geometrycznymi; lub kompozycji lub leku, które zawierają wspomniany związek lub mieszaninę zawierającą związki jak opisano wyżej.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest sposób blokowania/hamowania sercowych kanałów jonowych odpowiedzialnych za prądy wczesnej repolaryzacji serca i aktywność kanałów jonowych prądów sodowych serca u zwierzęcia ciepłokrwistego w warunkach, gdzie w sercu wspomnianego zwierzęcia ciepłokrwistego obecne jest podłoże arytmogenne, obejmujący podawanie zwierzęciu ciepłokrwistemu, które tego wymaga, ilości skutecznej jednego lub więcej związków według niniejszePL 227 937 B1 go ujawnienia, takich jak związki o wzorze (IA), (IB), (IC), (ID), lub (IE), lub ich solwat, farmaceutycznie dopuszczalna sól, ester, amid, kompleks, chelat, stereoizomer, mieszanina stereoizomeryczna, izomer geometryczny, postać krystaliczna lub amorficzna, metabolit, prekursor metaboliczny lub prolek, włącznie z ich wydzielonymi izomerami enancjomerycznymi, diastereomerycznymi i geometrycznymi; lub kompozycji lub leku, które zawierają wspomniany związek lub mieszaninę zawierającą związki jak opisano wyżej.
W szczególności, przedmiotem wynalazku jest zastosowanie, jak określono wyżej, w którym wspomniane prądy wczesnej repolaryzacji serca obejmują prądy jonowe, które aktywują się gwałtownie po depolaryzacji napięcia błonowego i które wywołują repolaryzację komórki.
W korzystnym wariancie wykonania, przedmiotem wynalazku jest zastosowanie, jak określono wyżej, w którym wspomniane prądy wczesnej repolaryzacji obejmują przejściowy odśrodkowy prąd potasowy serca (Ito) i/lub odśrodkowy prąd potasowy I (IKur).
W szczególności, przedmiotem wynalazku jest zastosowanie, jak określono wyżej, w którym przejściowy odśrodkowy prąd potasowy serca (Ito) i/lub odśrodkowy prąd potasowy I (IKur) obejmują co najmniej jeden z prądów Kv4.2, Kv4.3, Kv2.1, Kv1.4 i Kv1.5.
W innym aspekcie przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze (IE), jak określono wyżej, włącznie z korzystnymi wariantami wykonania, albo kompozycji, jak określono wyżej, do wytwarzania leku do leczenia i/lub zapobiegania niemiarowości u zwierzęcia ciepłokrwistego, lub niemiarowości przedsionkowej; lub niemiarowości komorowej u zwierzęcia ciepłokrwistego;
lub migotaniu przedsionków u zwierzęcia ciepłokrwistego; lub trzepotaniu przedsionków u zwierzęcia ciepłokrwistego;
lub trzepotaniu komór u zwierzęcia ciepłokrwistego; lub migotaniu komór u zwierzęcia ciepłokrwistego.
Korzystnie zastosowanie, jak określono bezpośrednio wyżej, oznacza związek wybrany z pierwszej tabeli konkretnych związków umieszczonej w opisie lub listy związków bardziej korzystnych i szczególnie korzystnych znajdującej się bezpośrednio pod tą tabelą.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest sposób leczenia i/lub zapobiegania niemiarowości przedsionkowej u zwierzęcia ciepłokrwistego obejmujący podawanie zwierzęciu ciepłokrwistemu, które tego wymaga, ilości skutecznej jednego lub więcej związków według niniejszego ujawnienia, takich jak związki o wzorze (IA), (IB), (IC), (ID), lub (IE), lub ich solwat, farmaceutycznie dopuszczalna sól, ester, amid, kompleks, chelat, stereoizomer, mieszanina stereoizomeryczna, izomer geometryczny, postać krystaliczna lub amorficzna, metabolit, prekursor metaboliczny lub prolek, włącznie z ich wydzielonymi izomerami enancjomerycznymi, diastereomerycznymi i geometrycznymi; lub kompozycji lub leku, które zawierają wspomniany związek lub mieszaninę zawierającą związki jak opisano wyżej.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest sposób leczenia i/lub zapobiegania niemiarowości komorowej u zwierzęcia ciepłokrwistego obejmujący podawanie zwierzęciu ciepłokrwistemu, które tego wymaga, ilości skutecznej jednego lub więcej związków według niniejszego ujawnienia, takich jak związki o wzorze (IA), (IB), (IC), (ID), lub (IE), lub ich solwat, farmaceutycznie dopuszczalna sól, ester, amid, kompleks, chelat, stereoizomer, mieszanina stereoizomeryczna, izomer geometryczny, postać krystaliczna lub amorficzna, metabolit, prekursor metaboliczny lub prolek, włącznie z ich wydzielonymi izomerami enancjomerycznymi, diastereomerycznymi i geometrycznymi; lub kompozycji lub leku, które zawierają wspomniany związek lub mieszaninę zawierającą związki jak opisano wyżej.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest sposób leczenia i/lub zapobiegania migotaniu przedsionków u zwierzęcia ciepłokrwistego obejmujący podawanie zwierzęciu ciepłokrwistemu, które tego wymaga, ilości skutecznej jednego lub więcej związków według niniejszego ujawnienia, takich jak związki o wzorze (IA), (IB), (IC), (ID), lub (IE), lub ich solwat, farmaceutycznie dopuszczalna sól, ester, amid, kompleks, chelat, stereoizomer, mieszanina stereoizomeryczna, izomer geometryczny, postać krystaliczna lub amorficzna, metabolit, prekursor metaboliczny lub prolek, włącznie z ich wydzielonymi izomerami enancjomerycznymi, diastereomerycznymi i geometrycznymi; lub kompozycji lub leku, które zawierają wspomniany związek lub mieszaninę zawierającą związki jak opisano wyżej.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest sposób leczenia i/lub zapobiegania migotaniu komór u zwierzęcia ciepłokrwistego obejmujący podawanie zwierzęciu ciepłokrwistemu, które tego wymaga, ilości skutecznej jednego lub więcej związków według niniejszego ujawnienia, takich jak
PL 227 937 B1 związki o wzorze (IA), (IB), (IC), (ID), lub (IE), lub ich solwat, farmaceutycznie dopuszczalna sól, ester, amid, kompleks, chelat, stereoizomer, mieszanina stereoizomeryczna, izomer geometryczny, postać krystaliczna lub amorficzna, metabolit, prekursor metaboliczny lub prolek, włącznie z ich wydzielonymi izomerami enancjomerycznymi, diastereomerycznymi i geometrycznymi; lub kompozycji lub leku, które zawierają wspomniany związek lub mieszaninę zawierającą związki jak opisano wyżej.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest sposób leczenia i/lub zapobiegania trzepotaniu przedsionków u zwierzęcia ciepłokrwistego obejmujący podawanie zwierzęciu ciepłokrwistemu, które tego wymaga, ilości skutecznej jednego lub więcej związków według niniejszego ujawnienia, takich jak związki o wzorze (IA), (IB), (IC), (ID), lub (IE), lub ich solwat, farmaceutycznie dopuszczalna sól, ester, amid, kompleks, chałat, stereoizomer, mieszanina stereoizomeryczna, izomer geometryczny, postać krystaliczna lub amorficzna, metabolit, prekursor metaboliczny lub prolek, włącznie z ich wydzielonymi izomerami enancjomerycznymi, diastereomerycznymi i geometrycznymi; lub kompozycji lub leku, które zawierają wspomniany związek lub mieszaninę zawierającą związki jak opisano wyżej.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest sposób leczenia i/lub zapobiegania trzepotaniu komór u zwierzęcia ciepłokrwistego obejmujący podawanie zwierzęciu ciepłokrwistemu, które tego wymaga, ilości skutecznej jednego lub więcej związków według niniejszego ujawnienia, takich jak związki o wzorze (IA), (IB), (IC), (ID), lub (IE), lub ich solwat, farmaceutycznie dopuszczalna sól, ester, amid, kompleks, chelat, stereoizomer, mieszanina stereoizomeryczna, izomer geometryczny, postać krystaliczna lub amorficzna, metabolit, prekursor metaboliczny lub prolek, włącznie z ich wydzielonymi izomerami enancjomerycznymi, diastereomerycznymi i geometrycznymi; lub kompozycji lub leku, które zawierają wspomniany związek lub mieszaninę zawierającą związki jak opisano wyżej.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest sposób leczenia i/lub zapobiegania niemiarowości u zwierzęcia ciepłokrwistego obejmujący podawanie zwierzęciu ciepłokrwistemu, które tego wymaga, ilości skutecznej jednego lub więcej związków według niniejszego ujawnienia takich jak związki wybrane z grupy obejmującej następujące:
(1 R,2R)/(1 S,2S)-2-[(R)/(3S)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-HydroksypirolidynyIo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-HydroksypirolidynyIo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(1R,2R)-2-[(3R)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(1R,2R)-2-[(3S)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(15.25) -2-[(3R)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(15.25) -2-[(3S)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(1R,2S)-2-[(3R)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(1R,2S)-2-[(3S)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(1S,2R)-2-[(3R)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(1S,2R)-2-[(3S)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(1 R,2S)/(1 S,2R)-2-[(3R)/(3S)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat; lub kompozycji lub leku, które zawierają wspomniany związek lub mieszaninę zawierającą związki jak opisano wyżej.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest sposób leczenia i/lub zapobiegania niemiarowości przedsionkowej u zwierzęcia ciepłokrwistego obejmujący podawanie zwierzęciu ciepłokrwistemu, które tego wymaga, ilości skutecznej jednego lub więcej związków według niniejszego ujawnienia takich jak związki wybrane z grupy obejmującej następujące:
(1 R,2R)/(1 S,2S)-2-[(3R)/(3S)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
PL 227 937 B1 (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(1R,2R)-2-[(3R)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(1R,2R)-2-[(3S)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(15.25) -2-[(3R)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(15.25) -2-[(3S)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(1R,2S)-2-[(3R)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(1R,2S)-2-[(3S)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(1S,2R)-2-[(3R)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(1S,2R)-2-[(3S)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(1 R,2S)/(1 S,2R)-2-[(3R)/(3S)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat; lub kompozycji lub leku, które zawierają wspomniany związek lub mieszaninę zawierającą związki jak opisano wyżej.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest sposób leczenia i/lub zapobiegania niemiarowości komorowej u zwierzęcia ciepłokrwistego obejmujący podawanie zwierzęciu ciepłokrwistemu, które tego wymaga, ilości skutecznej jednego lub więcej związków według niniejszego ujawnienia takich jak związki wybrane z grupy obejmującej następujące:
(1 R,2R)/(1 S,2S)-2-[(3R)/(3S)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(1R,2R)-2-[(3R)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(1R,2R)-2-[(3S)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(15.25) -2-[(3R)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(15.25) -2-[(3S)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(1R,2S)-2-[(3R)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy) cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(1R,2S)-2-[(3S)-HydroksypiroiidynyIo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(1S,2R)-2-[(3R)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(1S,2R)-2-[(3S)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(1 R,2S)/(1 S,2R)-2-[(3R)/(3S)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat; lub kompozycji lub leku, które zawierają wspomniany związek lub mieszaninę zawierającą związki jak opisano wyżej.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest sposób leczenia i/lub zapobiegania migotaniu przedsionków u zwierzęcia ciepłokrwistego obejmujący podawanie zwierzęciu ciepłokrwistemu, które tego wymaga, ilości skutecznej jednego lub więcej związków według niniejszego ujawnienia takich jak związki wybrane z grupy obejmującej następujące:
PL 227 937 B1 (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-[(3R)/(3S)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(1R,2R)-2-[(3R)-HydroksypirolidynyIo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(1R,2R)-2-[(3S)-HydroksypirolidynyIo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(15.25) -2-[(3R)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(15.25) -2-[(3S)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(1R,2S)-2-[(3R)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(1R,2S)-2-[(3S)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(1S,2R)-2-[(3R)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(1S,2R)-2-[(3S)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(1 R,2S)/(1 S,2R)-2-[(3R)/(3S)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat; lub kompozycji lub leku, które zawierają wspomniany związek lub mieszaninę zawierającą związki jak opisano wyżej.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest sposób leczenia i/lub zapobiegania migotaniu komór u zwierzęcia ciepłokrwistego obejmujący podawanie zwierzęciu ciepłokrwistemu, które tego wymaga, ilości skutecznej jednego lub więcej związków według niniejszego ujawnienia takich jak związki wybrane z grupy obejmującej następujące:
(1 R,2R)/(1 S,2S)-2-[(3R)/(3S)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(1 R,2R)/(1 S,2S)-2-[(3S)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(1R,2R)-2-[(3R)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(1R,2R)-2-[(3S)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(15.25) -2-[(3R)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(15.25) -2-[(3S)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(1R,2S)-2-[(3R)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(1R,2S)-2-[(3S)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(1S,2R)-2-[(3R)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(1S,2R)-2-[(3S)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(1 R,2S)/(1 S,2R)-2-[(3R)/(3S)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat; lub kompozycji lub leku, które zawierają wspomniany związek lub mieszaninę zawierającą związki jak opisano wyżej.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest sposób leczenia i/lub zapobiegania trzepotaniu przedsionków u zwierzęcia ciepłokrwistego obejmujący podawanie zwierzęciu ciepłokrwistemu, które
PL 227 937 B1 tego wymaga, ilości skutecznej jednego lub więcej związków według niniejszego ujawnienia takich jak związki wybrane z grupy obejmującej następujące:
(1R,2R)/(1 S,2S)-2-[(3R)/(3S)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(1R,2R)-2-[(3R)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(1R,2R)-2-[(3S)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(15.25) -2-[(3R)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(15.25) -2-[(3S)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(1R,2S)-2-[(3R)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(1R,2S)-2-[(3S)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(1S,2R)-2-[(3R)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(1S,2R)-2-[(3S)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat:
(1 R,2S)/(1 S,2R)-2-[(3R)/(3S)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat; lub kompozycji lub leku, które zawierają wspomniany związek lub mieszaninę zawierającą związki jak opisano wyżej.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest sposób leczenia i/lub zapobiegania trzepotaniu komór u zwierzęcia ciepłokrwistego obejmujący podawanie zwierzęciu ciepłokrwistemu, które tego wymaga, ilości skutecznej jednego lub więcej związków według niniejszego ujawnienia takich jak związki wybrane z grupy obejmującej następujące:
(1 R,2R)/(1 S,2S)-2-[(3R)/(3S)-HydroksypirolidynyIo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-HydroksypirolidynyIo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-HydroksypirolidynyIo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(1R,2R)-2-[(3R)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(1R,2R)-2-[(3S)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(15.25) -2-[(3R)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(15.25) -2-[(3S)-HydroksypirolidynyIo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(1R,2S)-2-[(3R)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(1R,2S)-2-[(3S)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(1S,2R)-2-[(3R)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(1S,2R)-2-[(3S)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat;
(1R,2S)/(lS,2R)-2-[(3R)/(3S)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan jako wolna zasada lub jej dowolna sól, lub ich dowolny solwat; lub kompozycji lub leku, które zawierają wspomniany związek lub mieszaninę zawierającą związki jak opisano wyżej.
PL 227 937 B1
Jak zauważono wyżej, przedmiotem niniejszego ujawnienia jest wykorzystanie związków opisanych wyżej w sposobach in vitro i in vivo. W jednym z wariantów wykonania, kanały jonowe, takie jak kanały potasowe serca, blokuje się in vitro lub in vivo.
Kanały jonowe stanowią białka błonowe wszechobecne w komórkach zwierząt ciepłokrwistych takich jak ssaki. Ich krytyczne role fizjologiczne obejmują regulację potencjału elektrycznego przez błonę, pośredniczenie w równowadze jonów i płynów, torowanie transmisji nerwowo-mięśniowej i neuronalnej, szybkie transbłonowe przekazywanie sygnału, i regulację wydzielania i kurczliwości.
Odpowiednio, związki, które są zdolne do modulowania aktywności lub funkcji właściwych kanałów jonowych będą przydatne do leczenia i/lub zapobiegania rozmaitym chorobom lub zaburzeniom spowodowanym przez wadliwą lub niewłaściwą funkcję kanałów jonowych. Stwierdzono, że związki według ujawnienia mają znaczącą aktywność modulowania rozmaitych aktywności kanałów jonowych zarówno in vivo i in vitro.
Jednym z przedmiotów niniejszego ujawnienia jest związek według niniejszego ujawnienia lub kompozycja zawierająca wspomniany związek, do stosowania w sposobach albo modulowania aktywności kanałów jonowych u zwierzęcia ciepłokrwistego albo modulowania aktywności kanałów jonowych in vitro. Niektóre z kanałów jonowych, na które związki, kompozycje i sposoby według niniejszego ujawnienia mają działanie modulujące, stanowią rozmaite kanały sodowe i potasowe. Te kanały jonowe potasowe i sodowe mogą być aktywowane napięciem (także znane jako bramkowane napięciem) albo aktywowane ligandem (znane także jako bramkowane ligandem), i mogą być obecne w układach sercowym i/lub neuronalnym.
W jednym z wariantów wykonania, przedmiotem ujawnienia jest związek według niniejszego ujawnienia taki jak związki o wzorze (IA), (IB), (IC), (ID) lub (IE), lub kompozycja zawierająca wspomniany związek, do stosowania w sposobach albo modulowania aktywności kanału (kanałów) jonowego u zwierzęcia ciepłokrwistego albo do modulowania aktywności kanału (kanałów) jonowego in vitro, gdzie wspomniane kanały jonowe odpowiadają niektórym z sercowych i/lub neuronalnych kanałów jonowych, które są odpowiedzialne za jeden lub więcej prądów wczesnej repolaryzacji obejmujących te, które aktywują się gwałtownie po depolaryzacji błony i które wywołują repolaryzację komórek.
W innym wariancie wykonania, według niniejszego ujawnienia, wspomniane wyżej prądy wczesnej repolaryzacji obejmują przejściowy odśrodkowy prąd potasowy (Ito) dla sercowego lub Ia dla neuronalnego) i/lub odśrodkowy prąd potasowy I (IKur); i obejmują co najmniej spośród prądów Kv4.2, Kv4.3, Kv2.1, Kv1.3, Kv1.4 i Kv1.5.
Innym przedmiotem niniejszego ujawnienia jest związek według niniejszego ujawnienia taki jak związki o wzorze (IA), (IB), (IC), (ID) lub (IE), lub kompozycja zawierająca wspomniany związek, do stosowania w sposobach albo modulowania aktywności kanału (kanałów) jonowego u zwierzęcia ciepłokrwistego albo do modulowania aktywności kanału (kanałów) jonowego in vitro, gdzie wspomniane kanały jonowe odpowiadają albo sercowym albo neuronalnym kanałom jonowym, które są odpowiedzialne za prąd Kv1.5.
W jeszcze innym wariancie wykonania, przedmiotem niniejszego ujawnienia jest związek według niniejszego ujawnienia taki jak związki o wzorze (IA), (IB), (IC), (ID) lub (IE), lub kompozycja zawierająca wspomniany związek, do stosowania w sposobach albo modulowania aktywności kanału (kanałów) jonowego u zwierzęcia ciepłokrwistego albo do modulowania aktywności kanału (kanałów) jonowego in vitro, gdzie wspomniane kanały jonowe odpowiadają kanałom potasowym, które są odpowiedzialne za prąd Kv4.2.
Ponadto, aktywowane napięciem sodowe kanały jonowe obejmują szereg Nav1, Nav2 lub Nv3 i mogą być obecne w układach sercowym, neuronalnym, mięśni szkieletowych, ośrodkowym nerwowym i/lub obwodowym nerwowym (np. hH1Na).
W przypadku kanałów sodowych serca, w badaniach nad kanałami jonowymi w wydzielonych ludzkich włóknach mięśniowych przedsionków, wykazano, że związki według niniejszego ujawnienia powodują zależną od częstotliwości blokadę kanałów sodowych serca. W tych badaniach wzmożoną blokadę kanałów sodowych serca obserwowano przy szybszych częstościach stymulacji, blokada sodu wzrastała kilkukrotnie podczas szybkiej stymulacji. Te procedury zaprojektowane zostały do naśladowania krótkich okresów odpoczynku podczas migotania.
Jak stwierdzono wcześniej, modulowanie aktywności kanału jonowego w znaczeniu stosowanym wyżej może wskazywać na blokowanie lub hamowanie przewodności prądu przez kanał jonowy, ale nie ograniczać się do tego.
PL 227 937 B1
Tak więc, przedmiotem niniejszego ujawnienia są sposoby leczenia choroby lub stanu u zwierzęcia ciepłokrwistego cierpiącego na lub mającego chorobę lub stan, i/lub zapobiegania wystąpieniu choroby lub stanu u zwierzęcia ciepłokrwistego, gdzie terapeutycznie skuteczną ilość związku według niniejszego ujawnienia, lub kompozycję zawierającą związek według niniejszego ujawnienia podaje się zwierzęciu ciepłokrwistemu, które tego wymaga. Niektóre z chorób i stanów, dla których można stosować związki, kompozycje i sposoby według niniejszego ujawnienia, są takie jak następuje: niemiarowość obejmująca niemiarowość przedsionkową/nadkomorową i niemiarowość komorową, migotanie przedsionków, migotanie komór, trzepotanie przedsionków, trzepotanie komór, choroby ośrodkowego układu nerwowego, drgawki, choroby sercowo-naczyniowe (np. choroby powodowane przez podwyższone poziomy cholesterolu lub triglicerydów we krwi), niedokrwienia mózgu lub mięśnia sercowego, nadciśnienie, zespół wydłużonego odstępu QT, udar, migrena, choroby oczu, cukrzyca, miopatie, miotonia Beckera, miastenia ciężarnych, paramiotonia wrodzona, hipertermia złośliwa, porażenie napadowe hiperkaliemiczne, miotonia wrodzona, zaburzenia autoimmunologiczne, odrzucenie przeszczepu przy przeszczepieniu narządu lub przeszczepieniu szpiku kostnego, niewydolność serca, podciśnienie, choroba Alzheimera, otępienie i inne zaburzenie umysłowe, łysienie, zaburzenie czynności seksualnych, impotencja, choroby demielinizujące, stwardnienie rozsiane, stwardnienie zanikowe boczne, skurcze padaczkowe, depresja, niepokój, schizofrenia, choroba Parkinsona, zaburzenia oddechowe, mukowiscydoza, astma, kaszel, zapalenie, zapalenie stawów, alergie, nietrzymanie moczu, zespół jelita drażliwego, i zaburzenia żołądkowo-jelitowe takie jak zapalenie i wrzód przewodu pokarmowego.
Ponadto, przedmiotem niniejszego ujawnienia jest sposób uzyskania zniesienia bólu lub znieczulenia miejscowego u zwierzęcia ciepłokrwistego, który obejmuje podawanie zwierzęciu ciepłokrwistemu, które tego wymaga, ilości skutecznej związku według niniejszego ujawnienia lub kompozycji farmaceutycznej zawierającej wspomniany związek. Te sposoby mogą być stosowane do niesienia ulgi lub uprzedniego wygaszania wrażenia bólu u zwierzęcia ciepłokrwistego.
Dalszym przedmiotem ujawnienia jest sposób zwiększania popędu płciowego u zwierzęcia ciepłokrwistego, który obejmuje podawanie zwierzęciu ciepłokrwistemu, które tego wymaga, ilości skutecznej związku według niniejszego ujawnienia lub kompozycji farmaceutycznej zawierającej wspomniany związek. Te kompozycje i sposoby mogą być stosowane, na przykład, do leczenia zaburzenia czynności seksualnych, np., impotencji u samców, i/lub do wzmagania pożądania seksualnego pacjenta nie mającego zaburzeń czynności seksualnych. Jako inny przykład, ilość terapeutycznie skuteczną można podawać bykowi (lub innemu inwentarzowi hodowlanemu), dla promocji zwiększonego wytrysku nasienia, gdzie wytryśnięte nasienie zbiera się i przechowuje do stosowania, kiedy jest potrzebne do zapładniania krów przy wdrażaniu programu hodowlanego.
Ponadto, przedmiotem niniejszego ujawnienia jest sposób w układzie in vitro, w którym preparat, który zawiera kanały jonowe, kontaktuje się z ilością skuteczną związku typu eteru aminocykloheksylowego według ujawnienia. Przydatne preparaty zawierające kanały sodowe serca i/lub kanały potasowe serca obejmują komórki wydzielone z tkanki sercowej jak również hodowlane linie komórkowe. Etap kontaktowania obejmuje, na przykład, inkubowanie kanałów jonowych ze związkiem w warunkach i przez okres czasu, które są dostateczne do umożliwienia modulacji aktywności kanałów metodą związek.
Podawanie kompozycji według niniejszego ujawnienia można przeprowadzić w połączeniu z podawaniem innych środków. Na przykład, pożądane może być podawanie antagonisty opiatowego, takiego jak nalokson, jeżeli związek wykazuje aktywność opiatową, gdy taka aktywność nie może być pożądana. Nalokson może antagonizować aktywność opiatową podawanego związku bez szkodliwego kolidowania z aktywnością znoszącą niemiarowość serca. Jako inny przykład, związek typu eteru aminocykloheksylowego według ujawnienia może być podawany wspólnie z epinefryną w celu wywołania znieczulenia miejscowego.
W celu oceny, czy związek według niniejszego ujawnienia ma pożądaną aktywność farmakologiczną, można go poddać szeregowi testów. Konkretnie wykorzystywane testy będą zależeć od odpowiedzi fizjologicznej, o którą chodzi. Opublikowana literatura zawiera liczne procedury testowania skuteczności potencjalnego środka terapeutycznego, i te procedury można wykorzystywać dla obecnych związków i kompozycji.
Na przykład, w związku z leczeniem lub zapobieganiem niemiarowości, można przeprowadzić serię czterech testów. W pierwszym z tych testów, związek według niniejszego ujawnienia podaje się jako narastający (podwajany przy każdej dawce) wlew dożylny co 5 minut przytomnemu szczurowi.
PL 227 937 B1
W ciągły sposób mierzy się wpływ związku na ciśnienie krwi, częstość akcji serca i EKG. Narastające dawki podaje się aż do wystąpienia poważnego zdarzenia niepomyślnego. Związane z lekiem zdarzenie niepomyślne identyfikuje się jako pochodzące od układu oddechowego, ośrodkowego układu nerwowego lub układu sercowo-naczyniowego. Ten test wskazuje, czy związek moduluje aktywność kanałów sodowych i/lub kanałów potasowych, i ponadto tworzy informacje o toksyczności ostrej. Wskaźniki blokady kanałów sodowych stanowią rosnący odstęp P-R i poszerzenie QRS na EKG. Blokada kanałów potasowych powoduje przedłużenie odstępu Q-T na EKG.
Drugi test obejmuje podawanie związku jako wlew szczurom znieczulonym pentobarbitalem, u których lewą komorę poddaje się stymulacji elektrycznej falą prostokątną, prowadzone zgodnie z ustaloną procedurą opisaną bardziej szczegółowo poniżej. Ta procedura obejmuje określanie progów indukcji skurczów dodatkowych i migotania komór. Ponadto, techniką pojedynczego nadmiarowego uderzenia ocenia się wpływ na oporność elektryczną. Ponadto rejestruje się wpływ na ciśnienie krwi, częstość akcji serca i EKG. W tym teście, blokery kanałów sodowych dają zmiany EKG oczekiwane na podstawie pierwszego testu. Ponadto, blokery kanałów sodowych także podnoszą wartości progowe dla indukcji skurczów dodatkowych i migotania komór. Blokada kanałów potasowych jest ujawniana przez rosnącą oporność i poszerzenie odstępów Q-T na EKG.
Trzeci test obejmuje wystawianie izolowanych serc szczurzych na narastające stężenia związku. Ciśnienia komorowe, częstość akcji serca, szybkość przewodzenia i EKG rejestruje się w izolowanym sercu w obecności zmieniających się stężeń związku. Test daje dowód bezpośredniego działania toksycznego na mięsień sercowy. Dodatkowo, selektywność, moc i skuteczność działania związku można ustalić w warunkach symulujących niedokrwienie. Stężenia, które okażą się skuteczne w tym teście powinny być skuteczne w badaniach elektrofizjologicznych.
Czwarty test stanowi oszacowanie aktywności znoszącej niemiarowość serca związku przeciwko niemiarowościom indukowanym przez zamknięcie tętnicy wieńcowej u znieczulonych szczurów. Oczekuje się, że dobry związek znoszący niemiarowość serca będzie mieć aktywność znoszącą niemiarowość serca przy dawkach, które mają minimalny wpływ na EKG, ciśnienie krwi albo częstość akcji serca w normalnych warunkach.
Wszystkie z powyższych testów prowadzi się stosując tkankę szczurzą. W celu uzyskania pewności, że związek nie ma działań, które są swoiste tylko wobec tkanki szczurzej, dalsze doświadczenia prowadzi się na psach i naczelnych. Dla oceny możliwego działania blokującego kanały sodowe i kanały potasowe in vivo u psów, testuje się działanie związku na EKG, szybkość przewodzenia komorowego nasierdzia i odpowiedzi na stymulację elektryczną. Znieczulonego psa poddaje się procedurze na otwartej klatce piersiowej dla odsłonięcia nasierdzia lewej komory. Po usunięciu z serca osierdzia do powierzchni nasierdzia lewej komory przyszywa się elektrodę rejestrującą/stymulującą. Stosując ten układ, i przydatne procedury stymulacji można oceniać szybkość przewodzenia przez nasierdzie jak również reaktywność na stymulację elektryczną. Te informacje połączone z pomiarami EKG pozwalają ocenić, czy występuje blokada kanałów sodowych i/lub potasowych. Tak, jak w pierwszym teście na szczurach, związek podaje się jako serię narastających dawek. Jednocześnie ocenia się ewentualne działanie toksyczne na układ sercowo-naczyniowy psa.
Wpływ związku na EKG i odpowiedzi na stymulację elektryczną ocenia się także na nietkniętych, znieczulonych małpach (Macaca fascicularis). W tym przygotowaniu, rurkę do pomiaru ciśnienia krwi i elektrody EKG dogodnie umieszcza się w znieczulonej małpie. Ponadto, elektrodę stymulującą umieszcza się na prawym przedsionku i/lub komorze, razem z elektrodą monofazowego potencjału czynnościowego. Jak w opisanych wyżej testach, EKG i odpowiedzi stymulacji elektrycznej na związek ujawniają możliwą obecność blokady kanałów sodowych i/lub potasowych. Monofazowy potencjał czynnościowy ujawnia także, czy związek poszerza potencjał czynnościowy, co jest działaniem oczekiwanych dla blokera kanałów potasowych.
Jako inny przykład, w połączeniu z uśmierzaniem lub zapobieganiem wrażeniu bólu, można przeprowadzić następujący test. W celu określenia wpływów związku według niniejszego ujawnienia na odpowiedź zwierzęcia na wrażenie ostrego bólu, skutki drobnego ukłucia strzykawką ważącą 7,5 g z igłą 23G w ogolony grzbiet świnki morskiej (Cavia porcellus) ocenia się po podaniu podskórnym roztworu w soli fizjologicznej w ilości (50 gl, 10 mg/ml) dostatecznej dla powstania widocznego pęcherzyka na skórze. Każdy test wykonuje się na środku pęcherzyka, a także na jego obwodzie w celu sprawdzenia dyfuzji roztworu testowego od punktu podania. Jeżeli zwierzę testowe wzdryga się w odpowiedzi na bodziec, to wykazuje nieobecność blokady odczucia bólu. Testowanie można przeprowadzić w odstępach do 8 godzin lub więcej po podaniu. Miejsca powstania pęcherzyka ogląda się
PL 227 937 B1 po upływie 24 godzin w celu sprawdzenia, czy na skórze nie ma nieprawidłowości wskutek podania miejscowego substancji testowych lub podłoża stosowanego do wytwarzania roztworów testowych.
Następujące przykłady podaje się dla ilustracji, a nie dla ograniczania. W przykładach, i o ile nie określono inaczej, materiały wyjściowe zostały otrzymane od znanych dostawców, np., Aldrich Chemical Company (Milwaukee, WI), i miały normalną jakość i czystość. Określenia eter i eter etylowy odnoszą się do eteru dietylowego; h odnosi się do godzin; min odnosi się do minut; GC odnosi się do chromatografii gazowej; obj. odnosi się do proporcji objętościowych; a stosunki oznaczają stosunki wagowe, o ile nie wskazano inaczej.
P r z y k ł a d 1
Monochlorowodorek (1R,2R)-2-[(3R)-hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksanu (Związek 1).
Schemat opisanej niniejszym reakcji wytwarzania związku 1 jest zilustrowany na Figurze 1.
Wytwarzanie związków pośrednich
N-tert-Butoksykarbonylo-3R-pirolidynol (1R).
Do zimnego (0°C) mieszanego roztworu (R)-3-pirolidynolu (20,6 g, 236 mmol; Omega nr kat. HP-2113) w bezwodnym THF (800 mL) dodano kroplami roztwór diwęglanu di-fe/Y-butylu (56,7 g, 260 mmol, Aldrich, nr kat. 20, 524-9) w THF (200 mL), i otrzymany roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 h. Zatężenie mieszaniny reakcyjnej pod zmniejszonym ciśnieniem i destylacja klarownej żółtej pozostałości na kulkach pod zmniejszonym ciśnieniem dały 1R (42 g, 95% wydajności) jako klarowny i bezbarwny olej, który krystalizował stojąc.
Dane charakterystyczne; Rf 0,58 (CHCb-MeOH, 4:1, obj.), 1H NMR (200 MHz, CDCI3) δ 4,4 (br s, 1H), 3,5-3,2 (m, 4H), 2,5 (br s, 1H), 2,0-1,9 (m, 2H), 1,4 (s, 9H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 154,7,
79.3, 70,6, 69,8, 54,1, 53,9, 43,9, 43,4, 33,8, 33,3, 28,4; IR (film) 3411, 1678 cm-1; EIMS m/z (intensywność względna) 187 (M+, 8), 169 (M-H2O, 0,5), 132 (25), 114 (39), 87 (13), 57 (100); HRMS m/z obliczono dla C9H17NO3 (M+) 187,12081, found 187,12084.
N-tert-Butoksykarbonylo-3R-benzyloksypirolidyna (2R)
Zawiesinę wodorku sodu (8,08 g, 269 mmol, 80%, Aldrich, nr kat. 25, 399-5) w bezwodnym THF (100 mL) mieszano, zostawiono do osadzenia i odrzucono klarowny płyn znad osadu. Szarą pozostałość przemyto przy użyciu THF (2 x 50 mL), a następnie ponownie zawieszono w THF (700 mL). Do zimnej (0°C), mieszanej zawiesiny wodorku sodu dodano kroplami roztwór 1R (41,7 g, 223 mmol) w THF (200 mL) i otrzymaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 h. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej, kolejno dodano bromek benzylu (26,5 mL, 223 mmol) i jodek tetrabutyloamoniowy (8,20 g, 22,3 mmol, Aldrich, nr kat. 14, 077-5). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 h, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano solankę (300 mL) i wodę (50 mL), i pH otrzymanej mieszaniny doprowadzono do obojętnego przy użyciu 1M aq HCl. Tę mieszaninę ekstrahowano heksanem (100 mL), i ekstrakt heksanowy osuszono (bezwodny MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 64,3 g (>98% wydajności) żółtego oleju, który według analizy GC składał się niemal wyłącznie z pożądanego produktu. Małą ilość oleju poddano błyskawicznej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym eluowanym mieszaniną heksan-octan etylu (3:1), otrzymując 2R jako bezbarwny olej, który krystalizował stojąc.
Dane charakterystyczne 2R: Rf 0,58 (CHCb-MeOH, 4:1, obj.), 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,35-7,25 (m, 5H), 4,58-4,47 (m, 2H), 4,12 (br s, 1H), 3,55-3,40 (m, 4H), 2,10-2,00 (m, 1H), 2,00-1,90 (m, 1H), 1,48 (s, 9H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 154,5, 138,0, 128,3, 127,6, 79,1, 77,7, 76,8, 70,8,
51.4, 50,7, 44,0, 43,6, 31,4, 30,4, 28,4; IR (film) 2975, 1691, 1410 cm-1; HRMS m/z obliczono dla C16H23NO3 (M+) 277,16779, stwierdzono 277,16790.
3R-Benzyloksypirolidyna (3R)
Mieszaninę kwasu trifIuorooctowego (50 mL, Aldrich, nr kat. T6, 220-0) i 2R (20 g, 72 mmol) mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 h, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w wodzie (250 mL) i otrzymany kwaśny roztwór wodny ekstrahowano przy użyciu Et2O (2 x 150 mL). Do kwaśnej warstwy wodnej ostrożnie dodano porcjami stały NaHCO3 aż do nasycenia. Zasadowy roztwór wodny następnie ekstrahowano przy użyciu CH2CI2 (2 x 150 mL) i połączone ekstrakty organiczne osuszono (bezwodny Na2SO4). Odparowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem dało 8,0 g produktu 3R (62% wydajności).
PL 227 937 B1
Dane charakterystyczne 3R: Rf 0,24 (CHCla-MeOH, 9:1, obj.), 1H NMR (400 MHz, CDCb) δ 7,40-7,17 (m, 5H), 4,43 (s, 2H), 4,09-4,03 (m, 1H), 3,10-2,98 (m, 2H), 2,85-2,70 (m, 2H), 2,46 (s, 1H), 1,901,78 (m, 2H); IR (film) 3400, 1452, 1100, 1068 cm-1.
(1 R,2R)/(1 S,2S)-1-[(3R)-Benzyloksypirolidynylo]cykloheksan-2-ol (4R)
Mieszaninę tlenku cykloheksenu (12,5 mL, 120,9 mmol, Aldrich, nr kat. C10,250-4), 3R (14,3 g, 80,6 mmol) i wody (6 mL) ogrzewano w temperaturze 80°C przez 9,5 h, po czym analiza GC ujawniła całkowite zużycie 3R. Mieszaninę reakcyjną zostawiono do ostygnięcia do temperatury pokojowej i rozcieńczono wodą (140 mL). Przez dodanie 1M aq HCl (55 mL), pH doprowadzono do 4,6 i mieszaninę ekstrahowano przy użyciu Et2O (2 x 200 mL). Po doprowadzeniu warstwy wodnej do pH 12,5 przez dodanie 40% aq NaOH (dla ułatwienia rozdzielenia na dwie klarowne warstwy można dodać NaCl), ekstrahowano ją przy użyciu Et2O (1 x 400 mL, 1 x 200 mL). Połączone ekstrakty w Et2O (z zasadowej warstwy wodnej) osuszono (bezwodny Na2SO4), i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 55°C z mieszaniem, otrzymując 4R jako pomarańczowy olej (15,9 g, 72%) o czystości 96% (GC).
Dane charakterystyczne 4R: Rf 0,24 (EtOAc-iPrNHa/ 98:2, obj.); 1H NMR (200 MHz, CDCIa) δ
7.4- 7,2 (m, 5H), 4,5 (s, 2H), 4,2-4,0 (m, 1H), 3,9 (br s, 1H), 3,4-3,2 (m, 1H), 3,0-2,5 (m, 4H), 2,4 (t, J 10 Hz, 1H), 2,2-1,9 (m, 2H), 1,9-1,6 (m, 4H), 1,3-1,1 (m, 4H); 13C NMR (75 MHz, CDCb) δ 138,30, 128,35, 127,61, 127,55, 77,98, 77,71, 71,07, 71,01, 70,52, 70,45, 64,96, 64,89, 54,16, 52,74, 46,83, 45,43, 33,24, 31,53, 31,34, 25,20, 24,13, 21,40, 21,33; IR (film) 3450 (szeroki) cm-1.
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-Benzyloksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan (5R).
(a) Do zimnego (0°C) mieszanego roztworu 4R (32,7 g, czystość 88% według analizy GC, 104 mmol) i Et3N (13,8 g, 135 mmol, Aldrich, nr kat. 13, 206-3) w CH2CI2 (210 mL) dodano kroplami chlorek metanosulfonylu (15,8 g, 135 mmol, Aldrich, nr kat. M880-0). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 30 min, a następnie w temperaturze pokojowej przez 2 godziny 15 min. Następnie mieszaninę reakcyjną przemyto mieszaniną 1:1 H2O - nasyconego wodnego roztworu NaHCO3 (200 mL). Warstwę wodną ekstrahowano przy użyciu CH2CI2 (1 x 200 mL, 2 x 150 mL) i ekstrakty organiczne połączono i osuszono nad siarczanem sodu. Zatężenie warstwy organicznej pod zmniejszonym ciśnieniem dało surowy mesylan jako lepki olej, który mieszano pod silnie zmniejszonym ciśnieniem przez 3 h w celu usunięcia resztek materiału lotnego, a następnie użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
(b) Do zawiesiny NaH (3,75 g, 80% dyspersja oleju mineralnym, 125 mmol, Aldrich, nr kat. 25, 399-5) w bezwodnym eterze dimetylowym glikolu etylenowego (350 mL) dodano roztwór alkoholu
3.4- dimetoksyfenetylowego (23,2 g, 125 mmol, Aldrich, nr kat. 19, 765-3) w eterze dimetylowym glikolu etylenowego (100 mL). Następnie otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 h w celu zupełnego utworzenia alkoholanu sodu.
Roztwór mesylanu (patrz część a powyżej) w bezwodnym eterze dimetylowym glikolu etylenowego (100 mL) dodano szybko do mieszaniny alkoholanów (patrz część b powyżej) i otrzymaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod osłoną atmosfery argonu przez 17 h. Mieszaninę reakcyjną zostawiono do ostygnięcia do temperatury pokojowej, a następnie reakcję zatrzymano wodą (200 mL), po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany roztwór wodny rozcieńczono wodą (400 mL) i jego pH doprowadzono do pH 0,5 przez dodanie 10% aq HCl. W celu usunięcia nieprzereagowanego alkoholu 3,4-dimetoksyfenetylowego, kwaśną warstwę wodną ekstrahowano przy użyciu Et2O (2 x 600 mL). Następnie pH roztworu wodnego doprowadzono do pH 6,3 przez dodanie 5M aq NaOH i otrzymaną warstwę wodną ekstrahowano przy użyciu Et2O (600 mL). Do warstwy wodnej dodano Et2O (600 mL), pH doprowadzono do 6,4 i rozdzielono warstwy. Tę operację powtarzano przy doprowadzaniu pH do 6,5 i 6,7. Ekstrakty eterowe po doprowadzeniu pH do 6,3-6,7 połączono, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do objętości równej -800 mL, i osuszono (bezwodny Na2SO4). Usunięcie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem dało 34,4 g (czystość 95% według analizy GC) związku tytułowego jako brunatny olej. Oczyszczanie tego materiału metodą kolumnowej chromatografii błyskawicznej na żelu krzemionkowym eluowanym gradientem układu rozpuszczalników heksan-EtOAc (6,6:1 > 2:1) zawierającego 0,5% obj. i-PrNH2 dało mieszaninę diastereomeryczną 5R jako żółty olej (70% wydajności) w dwóch frakcjach: 7,9 g (czystość 97% według analizy GC) i 25,5 g (czystość 95% według analizy GC).
Dane charakterystyczne: Rf 0,14 (heksan-EtOAc, 2:1 zawierający 0,5% i-PrNH2); 13C NMR (100
MHz, CDCb) δ 148,94, 147,59, 138,77, 132,30, 128,30, 127,62, 127,42, 120,90, 112,77, 111,55,
PL 227 937 B1
79,18, 78,07, 70,93, 69,82, 63,93, 57,46, 56,02, 55,90, 49,22, 36,59, 31,37, 28,70, 26,97, 23,08, 22,82; EIMS m/z (intensywność względna) 440 (M+, 2) 333 (15) 274 (67) 165 (40) 91 (100).
Rozdzielanie (1S,2S)- i (1R,2R)-2-[(3R)-benzyloksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksanów (5RRR i 5SSR).
Mieszaninę diastereomeryczną 5R rozdzielono, stosując układ HPLC Prochrom 110 wyposażony w kolumnę o średnicy wewnętrznej 110 mm, długości złoża 850 mm, i maksymalnej długości złoża 400 mm (kolumna z wypełnieniem). Kolumnę wypełniono krzemionką Kromasil (10 mikronów, 100 angstremów, faza normalna). 5RRR wydzielono przy diastereoselektywności równej 99,5% i czystości chemicznej równej 97%.
Wytwarzanie związku (1), monochlorowodorku (1R,2R)-2-[(3R)-hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksanu.
Do kolby Erlenmeyera 500 mL wyposażonej w szlif 24/40, w temperaturze 22°C i napełnionej mieszanym roztworem 5RRR (12,7 mmol) w alkoholu izopropylowym (70 mL, jakość do HPLC z firmy EM Science, nr kat. PX1838-1) dodano kroplami roztwór kwasu solnego (5 mL, 37%, Aldrich, nr kat. 25, 814-8). Po 10 minutach mieszania roztworu dodano katalizator Pd-C (1,5 g, 10%, Adrich, nr kat. 20, 569-9) i naczynie reakcyjne wyposażone w doprowadzenie gazu (szlif 24/40, Kontes, nr kat. KT185030-2440) połączone z pompką wodną. Kolbę reakcyjną odpompowano, stosując pompkę wodną przez 1 min, a następnie napełniono H2 z balonu przyłączonego do wlotu gazu. Po energicznym mieszaniu mieszaniny reakcyjnej przez 1 h w temperaturze 22°C pod nadciśnieniem H2, analizy TLC i GC wykazały całkowite zużycie substratu i czyste przekształcenie w pożądany produkt. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez kolumnę wypełnioną Celite 545® (Fisher) (45 mm średnicy i 35 mm wysokości, zwilżoną metanolem przy odsysaniu w celu pozbycia się kieszeni powietrznych i zapewnienia skutecznego wyłapania węgla drzewnego podczas sączenia) i katalizator Pd-C dobrze przemyto metanolem (3 x 40 mL). Kwaśny roztwór metanolowy zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem azeotropowo z benzenem lub toluenem, otrzymując pozostałość, którą mieszano energicznie w octanie etylu przez 1-2 dni dla ułatwienia tworzenia substancji stałej lub kryształów.
Dane charakterystyczne: t.t. 144-150°C; Rf 0,37 (AcOEt/izoPrNH2, 95:5); IR 1514, 1263, 1111 cm-1; MS(ES) m/z 350,5; 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 148,84, 147,57, 131,10, 120,54, 112,14, 111,26, 69,41, 68,81, 67,51, 66,32, 59,48, 55,88, 52,35, 35,80, 32,32, 30,06, 28,05, 24,23, 22,95; Obliczono dla C20H31NO4.HCl; C 62,24%; H 8,36%; N 3,63%, Stwierdzono: C 62,00%; H 8,42%; N 3,57%; [a]D -46,7° (c 1,52, CH3OH); [a]D -39,6° (c 1,00, CHCIa).
Wytwarzanie pojedynczych kryształów związku 1 do krystalografii rentgenowskiej
Związek 1 (200 mg) rozpuszczono w ciepłym EtOH (3 mL), a następnie roztwór zostawiono, żeby powoli odparowywał w temperaturze pokojowej przez 3 dni. Powstałe kryształy i dalsze odparowanie pozostałego rozpuszczalnika (~1 mL) przez kolejne 2 dni dało kryształy przydatne do pomiarów dyfrakcji rentgenowskiej. Próbkę przechowywano pod osłoną atmosfery argonu. Określanie struktury związku 1 metodą rentgenowską.
Część doświadczalna
Zbieranie danych
Przezroczysty kryształ płytkowy C20H32NO4CI o przybliżonych wymiarach 0,25 x 0,20 x 0, 04 mm zamontowano na włóknie szklanym. Wszystkie pomiary wykonywano na detektorze polowym ADSC CCD sprzężonym z dyfraktometrem Rigaku AFC7 przy użyciu monochromatycznego (grafit) promieniowania Mo-Ka.
Stałe komórki elementarnej i macierz orientacji dla zbierania danych odpowiadały komórce jednoskośnej o wymiarach :
a = 8,4333 (7) A b = 9,4675 (9) A β = 93,125 (7) ° c = 12,581(1) A V= 1003,0(1) A3
Dla Z = 2 i m.cz. = 385,93, obliczona gęstość wynosi 1,28 g/cm3. Na podstawie braków systematycznych:
0k0:k±2n analizy statystycznej rozkładu intensywności, i pomyślnego rozwiązania i rafinacji struktury, określono grupę przestrzenną jako:
P21 (#4)
PL 227 937 B1
Dane zbierano w temperaturze -100 ± 1°C do maksymalnej wartości 2θ równej 50,2°. Dane zbierano w oscylacjach po 0,50° przy ekspozycjach przez 60,0 sekund. Przemiatanie danych prowadzono stosując oscylacje ω od -18,0 do 23,0° przy χ = -90,0°. Drugie przemiatanie prowadzono stosując oscylacje φ od 0,0 do 190,0° przy χ = -90,0°. Odległość kryształu od detektora wynosiła 39,68 mm. Kąt wahania detektora wynosił -5,50°.
Redukcja danych
Wśród 7703 zebranych refleksów 3390 było charakterystycznych (Rint = 0,053, refleksy Friedela nie scalone); refleksy równoważne scalono. Dane zebrano i przetwarzano stosując oprogramowanie d*TREK1. Intensywności sieci i sigmy uzyskano jak następuje:
F2 = [Z(Pi - mBave)] · Lp gdzie Pi oznacza wartość zliczeń dla i-tego piksela m oznacza liczbę pikseli w polu całkowania Bave oznacza średnią tła
Lp oznacza czynnik Lorentza i polaryzacji
Bave = Z(Bj)/n gdzie n oznacza liczbę pikseli w polu tła
Bj oznacza wartość zliczeń j-tego piksela a2(F2hkl) = [(ZPi) + m((Z(Bave - Bj)2)/(n-1))] · Lp · errmul + (erradd · F2)2 gdzie erradd = 0,05 errmul = 1,40
Współczynnik absorpcji liniowej, μ, dla promieniowania Mo-Ka wynosi 2,1 cm-1. Zastosowano empiryczną korekcję absorpcji, co dało współczynniki transmisji w zakresie od 0,73 do 1,00. Dane skorygowano uwzględniając efekty Lorentza i polaryzacji.
Rozwiązanie i rafinacja struktury
Strukturę rozwiązano sposobami bezpośrednimi i rozszerzono stosując techniki Fouriera. Atomy inne niż wodoru rafinowano anizotropowo. Tę konfigurację wybrano na podstawie równoległej rafinacji obu możliwych konfiguracji i dalej potwierdzono rafinowanym parametrem Flacka. Atomy wodoru uczestniczące w wiązaniach wodorowych rafinowano izotropowo, resztę zawarto w ustalonych położeniach. Końcowy cykl rafinacji pełnomacierzowej metodą najmniejszych kwadratów4 dla F2 był oparty na 3390 zaobserwowanych refleksach i 242 parametrach zmiennych i zbieżny (największe przesunięcie parametru wynosiło 0,00 razy jego oszacowane odchylenie średniokwadratowe) przy nie ważonych i ważonych współczynnikach zgodności równych:
R1 = Σ || Fo| - | Fc|| / Σ | Fo | = 0,057 wR2 = [Σ (w (Fo2 - Fc2)2) Σ w (Fo2)2]1/2 = 0,082
Odchylenie standardowe obserwacji o wadze jednostkowej5 wynosiło 0,97. Schemat wag opierał się na statystyce zliczania. Wykresy Σ w (| Fo | - | Fc | )2 względem | Fo |, kolejność refleksów przy zbieraniu danych, sin θ/λ oraz rozmaite klasy indeksów nie wykazywały nie zwyczajnych tendencji. Piki maksymalne i minimalne na końcowej mapie różnic Fouriera odpowiadały 0,30 i -0,32 e-/A3, odpowiednio.
Współczynniki rozpraszania dla atomów obojętnych zostały wzięte z publikacji Cromera i Wabera6. Efekty nienormalnej dyspersji uwzględniono w Fcalc7; wartości Af i At były takie jak w publikacji Creagha i McAuley'a8. Wartości współczynników tłumienia masowego były takie jak w publikacji Creagha i Hubbella9. Wszystkie obliczenia przeprowadzono stosując pakiet oprogramowania krystalograficznego teXsan10 z firmy Molecular Structure Corporation.
Odnośniki (1) d*TREK: Area Deteetor Software, wersja 4.13. Molecular Structure Corporation. (1996-1998).
(2) SIR97: Altomare, A., Burla, M.C., Cammalli, G. Cascarano, M., Giacovazzo, C., Guagliardi, A., Moliterni, A.G.G., Polidori, G., Spagna, A. SIR97: a new tool for crystal structure determination and refinement. (1990). J. Appl. Cryst., 32, 115-119.
(3) DIRDIF94: Beurskens, P.T., Admiraal, G., Beurskens, G., Bosman, W.P., de Gelder, R., Israel, R. i Smits, J.M.M. (1994). The DIRDIF-94 program system, Technical Report of the Crystallography Laboratory, University of Nijmegen, Holandia.
(4) Minimalizowana funkcja najmniejszych kwadratów: Σw(Fo2-Fc2)2 (5) Odchylenie standardowe obserwacji o wadze jednostkowej:
Σw(Fo2-Fc2)2(No-Nv)]1/2
PL 227 937 B1 gdzie: No = liczba obserwacji
Nv = liczba zmiennych (6) Cromer. D. T. & Waber. J. T.; International Tables for X-ray Crystallography. tom IV. The Kynoch Press. Birmingham. Anglia. Tabela 2.2 A (1974).
(7) Ibers. J. A. & Hamilton. W. C.; Acta Crystallogr.. 17. 781 (1964).
(8) Creagh. D. C. & McAuley. W.J.; International Tables for Crystallography. tom C. (red. A.J.C. Wilson). Kluwer Academic Publishers. Boston. Tabela 4.2.6.8. strony 219-222 (1992).
(9) Creagh. D. C. & Hubbell. J.H..; International Tables for Crystallography. tom C. (red.
A.J.C. Wilson). Kluwer Academic Publishers. Boston. Tabela 4.2.4.3. strony 200-206 (1992).
(10) teXsan for Windows. wersja 1.06: Crystal Structure Analysis Package. Molecular Structure Corporation (1997-9).
Szczegóły doświadczalne A. Dane kryształu
Wzór doświadczalny Ciężar cząsteczkowy Barwa i pokrój kryształu Wymiary kryształu Układ krystaliczny Typ sieci Parametry sieci
Grupa przestrzenna Wartość Z
C20H32NO4CI
385.93 bezbarwna płytka 0.25 X 0.20 X 0.04 mm jednoskośny prymitywna a = 8.4333(7) A b = 9.4675 (9) A c =.12.581 (1) A β = 93.125 (7) °
V = 1003.0 (1) A3 P21 (#4)
Dobl
F000 μ(MoKα)
B. Pomiary intensywności Detektor Goniometr Promieniowanie
Apertura detektora Obrazy danych Zakres oscylacji ω (χ = -90.0) Zakres oscylacji φ (χ = -90.0) Położenie detektora Kąt wahania detektora
1.278 g/cm3
416.00
2.15 cm-1
ADSC Quantum 1 CCD
Rigaku AFC7
MoKa (λ = 0.71069 A) monochromatyzowane grafitem mm x 94 mm
462 ekspozycje po 60.0 sekund
-18.0-23.0°
0.0-190.0°
39.68 mm -5.50°
20max
Liczba zmierzonych refleksów
Korekcje
50.2°
Łącznie: 7703
Charakterystyczne: 3390 (Rint = 0.053. refleksy Friedela nie scalone) Lorentza. polaryzacja Absorpcja/zanik/skalowanie (współczynniki transmisji: 0,7295-1.0000)
C. Rozwiązanie i rafinacja struktury Rozwiązanie struktury Rafinacja
Minimalizowana funkcja Wagi najmniejszych kwadratów Dyspersja nienormalna
Metody bezpośrednie (SIR97) Pełnomacierzowa metoda najmniejszych kwadratów dla F2 Σ w (Fo2 - Fc2)2 1/a2(Fo2) = 4Fo2/a2(Fo2) Wszystkie atomy inne niż wodoru
100
PL 227 937 Β1
Liczba obserwacji (Ι>0,00σ(Ι)) 3390
Liczba zmiennych 242
Stosunek refleksy/parametry 14,01
Reszty (rafinowane dla F2,
wszystkie dane): R1; wR2 0,057; 0,082
Wskaźnik dobroci dopasowania 0,97
Maksymalne przesunięcie/błąd
w końcowym cyklu 0,00
Liczba obserwacji (Ι>3,00σ(Ι)) 2,624
Reszty (rafinowane dla
F>3,00a((l)) : R1 wR2 0,033; 0,038
Najwyższy pik na końcowej
mapie różnic 0,30 e-/A3
Najniższy pik na końcowej
mapie różnic 0,32 e-/A3
Struktura rentgenowska związku 1
C(20)
C(15)
Wyniki określania struktury rentgenowskiej dla związku 1 potwierdziły konfigurację bezwzględną i przypisanie struktury jako monochlorowodorku (1R,2R)-2-[(3R)-hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksyjcykloheksanu. Metodą wnioskowania i analiz spektroskopowych potwierdzono konfigurację bezwzględną i przypisanie struktury odpowiednio dla związku 2, związku 3, związku 4, związku 5, związku 6 i związku 7.
Przykład 2
Monochlorowodorek (1S,2S)-2-[(3R)-hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksanu (Związek 2)
5SSR, (1 S,2S)-2-[(3R)-benzyloksypirolidynylo]-1 -(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan wytworzono i rozdzielono zgodnie z Przykładem 1. Następnie z 5SSR otrzymano Związek 2, stosując procedurę opisaną wyżej w Przykładzie 1 w odniesieniu do wytwarzania Związku 1.
Dane charakterystyczne: Obliczono dla C2oH3iN04-HCI: C 62,24, H 8,36, N 3,63,
Stwierdzono: C 62,20, H 8,46, N 3,55;
[cc]d + 26,69° (c 13,04 g/L, CHCIs)
PL 227 937 B1
101
P r z y k ł a d 3
Monochlorowodorek (1 R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksanu (Związek 3)
Wytwarzanie związków pośrednich
N-Benzyloksykarbonylo-3-pirolidynol (1b). Do zimnego (-60°C) roztworu 1a (20,0 g, 225 mmol) i Et3N (79 mL, 560 mmol) w CH2CI2 (200 mL) dodano kroplami roztwór chloromrówczanu benzylu (34 mL, 225 mmol) w CH2CI2 (80 mL). Po zakończeniu dodawania w ciągu 45 min, mieszaninę reakcyjną (żółta zawiesina) zostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano pod osłoną atmosfery argonu w temperaturze pokojowej przez noc. Następnie reakcję zatrzymano przy użyciu 1M aq HCl (350 mL) i zebrano warstwę organiczną. Kwaśną warstwę wodną ekstrahowano przy użyciu CH2CI2 (2 x 150 mL) i połączone warstwy organiczne osuszono. Odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem rozpuszczalnika dało 59,6 g bladożółtego oleju, który dalej odpompowywano pod silnie zmniejszonym ciśnieniem przez 15 min, otrzymując 58,2 g (17% ponad wydajność teoretyczną) 1b przydatnego do następnego etapu bez jakiegokolwiek dalszego oczyszczania. Rf 0,42 (EtOAc-iPrNH2, 98:2, obj.); 1H NMR (200 MHz, CDCI3) δ 7,40-7,30 (m, 5H), 5,10 (s, 2H), 4,40 (br s, 1H), 3,60-3,40 (m, 4H), 2,80 (d, J 15 Hz, 1H), 2,00-1,90 (m, 2H); 13C NMR (50 MHz, APT, CDCI3) δ 137,0 (+), 128,5 (-),
127.5 (-), 71,0 (-), 70,0 (-), 66,5 (+), 55,0 (+), 54,5 (+), 44,0 (+), 43,5 (+), 34,0 (+), 33,5 (+); IR (film) 3415 (szeroki), 1678 cm-1.
N-Benzyloksykarbonylo-3-pirolidynon (1c). Do ochłodzonego (-60°C) roztworu chlorku oksalilu (23 mL, 258,6 mmol) w CH2CI2 (400 mL) dodano kroplami roztwór DMSO (36,7 mL, 517,3 mmol) w CH2CI2 (20 mL) z taką szybkością, żeby utrzymać temperaturę poniżej -40°C. Następnie mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -60°C przez 15 min. Następnie roztwór 1b (58,2 g, nie więcej niż 225 mmol) w CH2CI2 (80 mL) dodano kroplami, utrzymując temperaturę mieszaniny reakcyjnej poniżej -50°C. Następnie mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -60°C przez 30 min, po czym dodano Et3N (158,3 mL, 1,125 mol). Otrzymaną mieszaninę zostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej, a następnie przemyto wodą (600 mL), 1 M aq. HCl (580 mL) i wodą (400 mL). Warstwę organiczną osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 54,5 g bursztynowego oleju, który dalej odpompowywano pod silnie zmniejszonym ciśnieniem z mieszaniem w temperaturze pokojowej przez 25 min, otrzymując 52 g (5,6% ponad wydajność teoretyczną) 1c przydatnego do następnego etapu bez jakiegokolwiek dalszego oczyszczania. Rf 0,81 (EtOAc-iPrNH2, 98:2, obj.); 1H NMR (200 MHz, CDCI3) δ 7,40-7,30 (m, 5H), 5,20 (s, 2H), 3,90-3,80 (m, 4H), 2,60 (t, J 7 Hz, 2H); 13C NMR (50 MHz, APT, CDCI3) δ 136,0 (+), 128,5 (-), 128,0 (-), 67,0 (+), 52,5 (+), 42,5 (+), 36,5 (+); IR (film) 1759, 1708 cm-1.
7-BenzyIoksykarbonyIo-1,4-dioksa-7-azaspiro[4.4]nonan (1d). Mieszaninę 1c (52 g, nie więcej niż 225 mmol) i glikolu etylenowego (18,8 mL, 337,4 mmol) w toluenie (180 mL) z katalityczną ilością p-TsOH-H2O (1,0 g, 5,4 mmol) ogrzewano w temperaturze wrzenia w aparacie Deana-Starka przez 16 h. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono dalszą ilością toluenu (250 mL) i przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 (150 mL) i solanką (2 x 150 mL). Połączone warstwy wodne ekstrahowano z powrotem toluenem (100 mL). Połączone warstwy organiczne osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 79,6 g ciemnego oleju. Surowy produkt rozpuszczono w EtOH (500 mL), i przepuszczając go przez złoże węgla aktywowanego (80 g), odbarwiono otrzymany roztwór. Węgiel drzewny przemyto dalszą ilością EtOH (1000 mL) i toluenu (500 mL). Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i dalej odpompowywano pod silnie zmniejszonym ciśnieniem przez 1 h, otrzymując 63,25 g (6,8% ponad wydajność teoretyczną) 1d przydatnego do następnego etapu bez jakiegokolwiek dalszego oczyszczania. Rf 0,78 (EtOAc-iPrNH2, 98:2, obj.); 1H NMR (200 MHz, CDCI3) δ 7,40-7,20 (m, 5H), 5,20 (s, 2H), 4,00 (s, 4H), 3,60-3,50 (m, 2H), 3,50-3,40 (m, 2H), 2,10-2,00 (m, 2H); 13C NMR (50 MHz, APT, CDCI3) δ 137,0 (+), 128,5 (-), 128 (-), 67,0 (+), 65,0 (+), 5,5 (+), 45,0 (+),
34.5 (+); IR (film) 1703 cm-1.
1,4-Dioksa-7-azaspiro[4.4]nonan (1e). Mieszaninę 1d (34,8 g, nie więcej niż 124 mmol) i 10% Pd-C (14 g) w EtOH (90 mL) poddawano hydrogenolizie (60 psi) w wytrząsarce Parra w temperaturze pokojowej przez 1,5 h. Katalizator odsączono, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość odpompowywano pod silnie zmniejszonym ciśnieniem przez 20 min, otrzymując 1e (15,9 g, wydajność ilościowa). Rf 0,14 (EtOAc-iPrNH2, 95:5, obj.); 1H NMR (200 MHz, CDCI3) δ 4.00 (s, 4H), 3,10 (t, J 7 Hz, 2H), 2,90 (s, 2H), 2,00 (t, J 7 Hz, 2H); 13C NMR (50 MHz, APT, CDCI3) δ 64,5 (+), 55,0 (+), 45.5 (+), 37,0 (+); IR (film) 3292 cm-1.
(1 R,2R)/(1 S,2S)-1-(1,4-Dioksa-7-azaspiro[4.4]non-7-ylo)-cykloheksan-2-ol (2e).
102
PL 227 937 B1
Mieszaninę 1e (23,5 g, nie więcej niż 182 mmol), tlenku cykloheksenu (23 mL, 220 mmol) i wody (8 mL) ogrzewano w temperaturze 80°C przez 2 h. Następnie mieszaninę reakcyjną podzielono między 40% aq. NaOH (60 mL) i Et2O (120 mL). Zasadową warstwę wodną ekstrahowano jeszcze dwukrotnie przy użyciu Et2O (2 x 120 mL). Połączone ekstrakty organiczne osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Następnie pozostałość ogrzewano pod silnie zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C przez 1 h z mieszaniem (w celu usunięcia nadmiaru tlenku cykloheksenu), otrzymując 32,8 g 2e (79% wydajności). Rf 0,33 (EtOAc-iPrNH2, 98:2, obj.); 13C NMR (50 MHz, APT, CDCIa) δ 115, 5 (+), 70,0 (-), 65,0 (-), 64,5 (+), 57,0 (+), 46,5 (+), 36,0 (+), 33,5 (+), 25,0 (+), 24,0 (+),
21.5 (+); IR (film) 3457 cm-1.
(1R,2R)/(1 S,2S)-1-[1,4-Dioksa-7-azaspiro[4.4]non-7-yIo]-2-(3,4-dimetoksyfenoksy)cykloheksan w Et2O (80 mL) potraktowano eterowym roztworem HCl. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w Et2O i rozcierano. Z mieszaniny CH2Cl2-Et2O wytrącił się monochlorowodorek (1R,2R)/(1S,2S)-1-[1,4-dioksa-7-azaspiro[4.4]non-7-ylo]-2-(3,4-dimetoksyfenoksy)cykloheksanu. Roztwór (1 R,2R)/(1 S,2S)-1 -[1,4-dioksa-7-azaspiro[4.4]non-7-yIo]-2-(3,4-dimetoksyfenoksy)cykloheksanu z 6M aq. HCl (50 mL) w 2-butanonie (200 mL) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 12 h. Butanon odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostały roztwór wodny rozcieńczono do 250 mL wodą. Roztwór wodny ekstrahowano przy użyciu Et2O (2 x 200 mL), a następnie przy użyciu CH2CI2 (2 x 200 mL). Zlane razem ekstrakty CH2CI2 osuszono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały olej osuszono azeotropowo przy użyciu toluenu. Otrzymany lepki produkt roztarto w Et2O (500 mL), otrzymaną substancję stałą zebrano i rozpuszczono w małej ilości CH2CI2 (~10 mL), po czym dodana duża ilość Et2O (~400 mL) wywołała rekrystalizację. Substancję stałą zebrano, osuszono pod silnie zmniejszonym ciśnieniem przez 3 h, otrzymując monochlorowodorek (1 R,2R)/(1 S,2S)-1 -(3,4-dimetoksyfenetoksy)-2-(3-keto-pirolidynylo)cykloheksanu (Związek 18) (1,9 g, 56% wydajności) 1H NMR (400 MHz, wolna zasada, CDCI3) δ 6,70 (m, 3H, Ar), 3,85 (2 s, 6H, 2 x CH3O), 3,80-1,10 (m, 20H, alifatyczne); 13C NMR (75 MHz, APT, wolna zasada, CDCI3) δ 215,21 (+), 148,57 (+), 147,27 (+), 131,64 (+), 120,61 (-), 112,11 (-), 111,03 (-), 79,40 (-), 69,43 (+), 63,64 (-), 58,90 (+), 55,76 (-), 55,70 (-), 48,00 (+), 37,63 (+), 36,31 (+), 29,00 (+), 27,07 (+), 23,54 (+), 23,01 (+); HRMS (EI) masa obliczona dla C20H29O4N: 347,20966, stwierdzono: 347,21046 (21,1%); Anal. (C20H30O4NCI) H, N; C: obliczono 62,57; stwierdzono C 60,32.
Wytwarzanie monochlorowodorku (1 R,2R)/(1 S,2S)-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)-2-(3-(R/S)-hydroksypirolidynylo)cykloheksanu (Związek 3).
Do ochłodzonej (0°C) zawiesiny borowodorku sodu (1,53 g, 40 mmol) w izopropanolu (60 mL) dodano powoli roztwór związku 18 (6,14 g, 16 mmol) w izopropanolu (40 mL). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez kolejne 30 min, a następnie zostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej przez 1 h. Mieszaninę reakcyjną ponownie ochłodzono do 0°C i powoli hydrolizowano przy użyciu 1M aq. HCl (80 mL). Mieszaninę reakcyjną zostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Rozpuszczalnik organiczny odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałą warstwę wodną rozcieńczono wodą do 150 mL i ekstrahowano eterem dietylowym (1 x 150 mL) i dichlorometanem (3 x 150 mL). Połączone ekstrakty dichlorometanowe zatężono do 120 mL i potraktowano 0,25M wodnym roztworem wodorotlenku sodu (100 mL). Warstwę wodną oddzielono i ekstrahowano jeszcze dwa razy dichlorometanem (2 x 150 mL). Połączone ekstrakty dichlorometanowe osuszono nad siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczyszczanie metodą chromatografii kolumnowej (octan etylu-heksan, 2:1 do 4:1, + 0,5% obj. izopropyloaminy) dało 2,0 g (36% wydajności) związku tytułowego jako wolną zasadę. 1,9 g wolnej zasady podzielono między dichlorometan (24 mL) i 0,5 M aq. HCl (24 mL). Warstwę wodną oddzielono i ekstrahowano jeszcze trzy razy dichlorometanem (3 x 24 mL). Połączone ekstrakty dichlorometanowe osuszono nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Destylacja azeotropowa z benzenem (2 x 25 mL) i suszenie pod silnie zmniejszonym ciśnieniem dało związek tytułowy jako białawą higroskopijną substancję stałą (1,58 g). 1H NMR (400 MHz, wolna zasada, CDCI3) δ 6,80-6,70 (m, 3H, Ar), 4,20-1,10 (m, 22H, alifatyczne), 3,80 (2 x s, 6H, 2 x CH3O);
13C NMR (75 MHz, APT, wolna zasada, CDCI3) δ 148,56 (+), 147,25 (+), 131,83 (+), 120,66 (-),
112,25 (-), 111,00 (-), 79,30 (-),79,11 (-), 70,96 (-), 70,73 (-), 69,62 (+), 69,50 (+), 63,28 (-), 59,67 (+),
59,35 (+), 55,80 (-), 55,71 (-), 48,70 (+), 48, 44 (+), 36,35 (+), 34,33 (+), 34,17 (+), 28, 81 (+), 28,76 (+),
27,09 (+), 27,03 (+), 23,30 (+), 23,22 (+), 22,92 (+), 22,86 (+); HRMS (EI) masa obliczona dla
PL 227 937 B1
103
C20H31N2O: 349,22531, stwierdzono: 349,22578 (100%); HPLC (Zorbax Extend C18, 150 x 4,6 mmm, 5 μ; 20-70% acetonitrylu:10 mM bufor fosforanowy (pH 2,5)) 95,8%; CE 99,8%.
P r z y k ł a d 4
Monochlorowodorek (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-hydroksypiroIidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksanu (Związek 4) (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-Benzyloksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan wytworzono zgodnie z Przykładem 1. Związek tytułowy wytworzono metodą hydrogenolizy (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-[(3R)-benzyloksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksanu w warunkach opisanych w Przykładzie 1.
P r z y k ł a d 5
Monochlorowodorek (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-[(3S)-hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksanu (Związek 5) (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-benzyloksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan wytworzono zgodnie z Przykładem 1. Związek tytułowy wytworzono metodą hydrogenolizy z (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-[(3S)-benzyloksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan w warunkach opisanych w Przykładzie 1.
P r z y k ł a d 6
Monochlorowodorek (1 R,2R)-2-[(3S)-hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksanu (Związek 6)
Monochlorowodorek (1 R,2R)-2-[(3S)-hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksanu (związek 6) wytworzono zgodnie ze sposobem z Przykładu 1, ale zaczynając od 3-(S)-hydroksypirolidyny.
P r z y k ł a d 7
Monochlorowodorek (1S,2S)-2-[(3S)-hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksanu (związek 7)
Monochlorowodorek (1S,2S)-2-[(3S)-hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksanu (związek 7) wytworzono zgodnie ze sposobem z Przykładów 1 i 2, ale zaczynając od 3-(S)-hydroksypirolidyny.
P r z y k ł a d P o r ó w n a w c z y 8
Monochlorowodorek (1R,2R)/(1S,2S)-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)-2-(1,4-dioksa-7-azaspiro[4.4]non-7-ylo)cykloheksanu (Związek 9)
Do ochłodzonego (0°C) roztworu 2e (4,62 g, 20 mmol) i trietyloaminy (2,64 g, 26 mmol) w dichlorometanie (40 mL) dodano kroplami chlorek metanosulfonylu (3,0 g, 26 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 45 min, a następnie w temperaturze pokojowej przez 2 h. Następnie mieszaninę reakcyjną przemyto mieszaniną woda-nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu (1:1, obj., 30 mL). Warstwę wodną zebrano i z powrotem ekstrahowano dichlorometanem (2 x 30 mL). Połączone ekstrakty organiczne osuszono nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując surowy mesylan przydatny do następnego etapu bez jakiegokolwiek dalszego oczyszczania.
Do wodorku sodu (0,72 g, 80% dyspersja w oleju mineralnym, 24 mmol) zawieszonego w DME (20 mL) dodano roztwór alkoholu 3,4-dimetoksyfenetylowego (4,46 g, 24 mmol) w DME (20 mL). Następnie otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 h.
Mesylan w DME (40 mL) dodano szybko do alkoholanu i otrzymaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod osłoną atmosfery argonu przez 20 h. Ochłodzoną reakcję zatrzymano wodą (60 mL) i rozpuszczalnik organiczny odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały roztwór wodny zakwaszono przy użyciu 10% aq. HCl do pH 0,3 i ekstrahowano eterem dietylowym (2 x 75 mL). Warstwę wodną zebrano, zalkalizowano do pH 7,0 przy użyciu 5M aq. NaOH i ekstrahowano eterem dietylowym (3 x 70 mL). Połączone ekstrakty w eterze dietylowym osuszono nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 7,1 g (89% wydajności) związku tytułowego jako wolną zasadę.
Wolną aminę (0,58 g, 1,48 mmol) podzielono między dichlorometan (8 mL) i 0,5 M aq. HCl (8 mL). Warstwę wodną zebrano i ekstrahowano jeszcze dwa razy dichlorometanem (2 x 8 mL). Połączone warstwy organiczne osuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 0,62 g (98% wydajności) związku tytułowego. Rf 0,13 (EtOAc-heksan, 1:4, obj., + 0,5% obj. iPrNH2); 1H NMR (400 MHz, wolna amina, CDCI3) δ 6,75 (m, 3H, Ar), 3,86-1,16 (m, 24H, alifatyczne); 13C NMR (75 MHz, APT, wolna amina, CDCI3) δ 148,59 (+), 147,2 (+), 131,95 (+), 120,74 (-), 115,24 (+), 112, 26 (-), 111,04 (-), 79,10 (-), 69,78 (+), 64,22 (+), 64,00 (-), 60,48 (+), 55,84 (-), 55,74 (-),
104
PL 227 937 B1
49,92 (+), 36,48 (+), 35,84 (+), 28,60 (+), 26,92 (+), 23,01 (+), 22,74 (+); HRMS (EI) masa obliczona dla C22H33NO5: 391,23587, stwierdzono: 391,23546 (100%); HPLC (Zorbax Extend C18, 150 x 4,6 mm, 5 μ; 20-7% acetonitryl:10 mM bufor fosforanowy (pH 2,5)) 84,2%; CE 98,5%.
P r z y k ł a d P o r ó w n a w c z y 9
Monochlorowodorek (1 R,2R)/(1 S,2S)-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)-2-(pirolidynylo)cykloheksanu (Związek 10)
Pirolidynę (10,5 g, 148 mmol), tlenek cykloheksenu (15 mL, 148 mmol) i wodę (5 mL) ogrzewano w temperaturze wrzenia under azot przez 7 h. Ochłodzoną pomarańczową mieszaninę podzielono między nasycony wodny roztwór wodorotlenku sodu (150 mL) i eter dietylowy (150 mL). Warstwę wodną ekstrahowano z powrotem eterem dietylowym (75 mL) i połączone warstwy eteru dietylowego osuszono nad siarczanem sodu. Eter dietylowy usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostały olej poddano destylacji próżniowej (t.wrz. 51°C przy pełnej próżni), otrzymując (1R,2R)/(1S,2S)-2-(pirolidynylo)cykloheksan-1-ol (21,9 g, 87%).13C NMR (50 MHz, APT, CDCI3) δ 70, 47 (-), 64,82 (-), 47,44 (+), 33,15 (+), 25,11 (+), 24,23 (+), 24,00 (+), 21,12 (+).
Do ochłodzonego (0°C) roztworu (1R,2R)/(1S,2S)-2-(pirolidynylo)cykloheksan-1-olu (1,7 g, 10 mmol), trietyloaminy (1,8 mL, 13 mmol) w dichlorometanie (50 mL) dodano nierozcieńczony chlorek metanosulfonylu (1,0 mL, 13 mmol). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez kolejne 45 min, a następnie zostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej przez 3 h. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono dichlorometanem (50 mL) i przemyto wodą (2 x 50 mL). Połączone popłuczyny z powrotem ekstrahowano dichlorometanem (50 mL) i osuszono nad siarczanem sodu. Odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem rozpuszczalnika dało surowy mesylan przydatny do następnego etapu bez dalszego oczyszczania.
Do NaH (0,33 g, 11 mmol) w DME (15 mL) dodano roztwór alkoholu 3,4-dimetoksyfenetylowego (2,0 g, 11 mmol) w DME (15 mL). Otrzymaną mieszaninę mieszano przez 2 h w temperaturze pokojowej pod osłoną atmosfery argonu.
Mesylan w DME (20 mL) dodano do alkoholanu i otrzymaną mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 h. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w wodzie (100 mL) i pH doprowadzono do pH 1 przy użyciu 1 M aq. HCl. Kwaśny roztwór wodny następnie ekstrahowano eterem dietylowym (100 mL) i pH doprowadzono do pH 13. Ekstrakcja eterem dietylowym (2 x 100 mL) dała wolną zasadę związku tytułowego. Traktowanie eterowym roztworem chlorowodoru, a następnie roztarcie w eterze dietylowym dało 1,0 g (27% wydajności) związku tytułowego jako chlorowodorek. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 11,60 (br s, 1H, HN+), 6,70 (m, 3H, Ar), 3,80 (2 x d, 2 x 6H, CH3O), 3,70-1,05 (m, 22H, alifatyczne); 13C NMR (75 MHz, APT, CDCI3) δ 148,72 (+),147,41 (+), 131,32 (+), 120,69 (-), 112,04 (-), 111,07 (-), 77,82 (-), 68,83 (+), 66,94 (-), 55,87 (-), 53,12 (+), 51,76 (+), 35,92 (+), 30,25 (+), 28,30 (+), 24,34 (+), 23,44 (+), 23,01 (+), 22,13 (+); MS (+LSIMS) M++ H 334 (100%); Anal. (C20H32O3NCI) H, N; C: obliczono 64,94; stwierdzono, 63,04.
P r z y k ł a d P o r ó w n a w c z y 10
Monochlorowodorek (1R,2R)-1-(3-(R)-acetyloksypirolidynylo)-2-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksanu (Związek 17).
Chlorek acetylu (5 mL; 70,31 mmol) dodano kroplami do roztworu wolnej zasady (3R)-1-{(1R, 2R)-2-[2-(3,4-dimetoksyfenylo)etoksy]cykloheksylo}pirolidyn-3-olu (2,12 g; 5,49 mmol) w chlorku metylenu (50 mL) w temperaturze 1°C. Reakcję zostawiono do osiągnięcia temperatury pokojowej przez noc. Reakcję śledzono metodą TLC przy wizualizacji jodem. Rf dla (1 R,2R)-1-(3-(R)-acetyloksypirolidynylo)-2-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksanu wynosi 0,36 w układzie metanol-chlorek metylenu (0,5:95, obj.). Nadmiar chlorku acetylu oraz rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałej mieszaniny dodano DCM (30 mL). Warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (30 mL), osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono, otrzymując octan jako wolną zasadę (1,3 g, 4,35 mmol) z wydajnością 61%.
P r z y k ł a d P o r ó w n a w c z y 11
Monochlorowodorek (1 R,2R)/(1 S,2S)-1-(3-(R/S)-hydroksypirolidynylo)-2-(1 -naftalenoetoksy)cykloheksanu (Związek 25).
Wytwarzanie związku pośredniego monochlorowodorku (1R,2S)/(1S,2R)-1-(3-ketopirolidynylo)-2-(1-naftalenoetoksy)cykloheksanu
Do wysuszonej pod próżnią płomieniem kolby zawierającej Mg(ClO4)2 (2,14 g, 0,95 mmol), ochłodzonej i napełnionej argonem, dodano przez rurkę roztwór 1-naftalenoetanolu (21,6 g, 125
PL 227 937 B1
105 mmol) w CH3CN (15 mL). Otrzymaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia aż do momentu, kiedy cały materiał rozpuścił się, a następnie w okresie 2,5 h dodano tlenek cykloheksenu (1,0 g, 10 mmol). Następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 16 h, ochłodzono do temperatury pokojowej i podzielono między wodę (150 mL), nasycony roztwór wodny NaHCO3 (50 mL) i Et2O (100 mL). Warstwę wodną zebrano i ekstrahowano dwukrotnie przy użyciu Et2O (2 x 100 mL). Połączone ekstrakty w Et2O ekstrahowano z powrotem solanką (50 ml), osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 25,2 g surowego materiału, który stojąc zestalił się. Nadmiar 1-naftalenoetanolu odzyskano metodą kolejnych rekrystalizacji w układzie Et2O-heksan (1:1, obj.). Ług macierzysty (7,5 g) otrzymany po 3 rekrystalizacjach oczyszczono metodą chromatografii przy użyciu mieszaniny EtOAc-heksan (1:5, obj., +0,5% obj. iPrNH2), otrzymując 1,5 g (55% wydajności) surowego (1R,2R)/(1S,2S)-2-(1-naftalenoetoksy)cykloheksan-1-olu, który zastosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Do zawiesiny chlorochromianu pirydyniowego (PCC) (4,78 g, 22,2 mmol) w CH2CI2 (35 mL) dodano cały naraz roztwór(1R,2R)/(1 S,2S)-2-(1-naftalenoetoksy)cykloheksan-1-olu (1,5 g, 5,5 mmol) w CH2CI2 (5 mL). Otrzymaną ciemnobrunatną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 h, a następnie przesączono przez warstwę żelu krzemionkowego przykrytą Na2SO4. Warstwę dalej przemywano przy użyciu Et2O (3 x 40 mL) i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 2,0 g surowego materiału. Surowy materiał naniesiono na suchą kolumnę żelu krzemionkowego i eluowano mieszaniną EtOAc-heksan (1:6, obj., + 0,5% obj. iPrNH2), otrzymując 1,0 g (2R,2S)-2-(1-naftalenoetoksy)cykloheksan-1-onu (68% wydajności). 13C NMR (50 MHz, APT, CDCI3) δ 203,0 (+), 135,0 (+), 134,0 (+), 132 (+), 129,0 (-), 127,0 (-), 125,5 (-), 125,0 (-), 123,5 (-), 113,0 (-), 83,0 (-), 70,0 (+), 40,0 (+), 34,5 (+), 33,5 (+), 28,0 (+), 23,0 (+); IR (film) 1720 cm-1.
(2R/2S)-2-(1-Naftalenoetoksy) cykloheksan-1-on (1,0 g, 3,7 mmol), 2e (1,2 g, 9,3 mmol) i poli(4-winylopirydynę) lub PVP (0,4 g) w benzenie (10 mL) ogrzewano w temperaturze wrzenia w aparacie Deana-Starka przez 5 h. Następnie ochłodzoną mieszaninę reakcyjną szybko przeniesiono do wytrząsarki Parra, dodano Pd na węglu aktywowanym (0,2 g) i mieszaninę uwodorniano przez 16 h. Katalizator usunięto przez odsączenie, przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymany surowy materiał (cis-trans, 87:13,% pola/GC) oczyszczono metodą chromatografii na suchej kolumnie przy użyciu mieszaniny EtOAc-heksan (1:2, obj., + 0,5% obj. iPrNH2), otrzymując 1,0 g (70% wydajności) (1R,2S)/(1S,2R)-1-(1,4-diokso-7-azaspiro[4.4]non-7-ylo)-2-(1-naftalenoetoksy)cykloheksanu, który ogrzewano w temperaturze wrzenia z 6 M aq. HCl (20 mL) w 2-butanonie (80 mL) przez 16 h. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozcieńczono wodą (90 mL). Następnie roztwór wodny ekstrahowano przy użyciu Et2O (2 x 50 mL) i CH2CI2 (3 x 70 mL). Połączone ekstrakty w CH2CI2 osuszono i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Roztarcie w Et2O dało monochlorowodorek (1 R,2S)/(1 S,2R)-1-(3-ketopirolidynylo)-2-(1-naftalenoetoksy)cykloheksanu (0,82 g, 84% wydajności). t.t. 176-178°C; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 12,53 (br s 1H, HN+), 8,06-7,32 (m, 7H, Ar), 4,05-1,16 (m, 20H alifatyczne); 13C NMR (75 MHz, APT, CDCI3) δ 204,19 (+), 204,02 (+), 134,99 (+), 134,90 (+), 133,65 (+), 131,94 (+) 131,85 (+), 128,71 (-),
127.12 (-), 127,04 (-), 125,92 (-), 125,84 (-), 125,53 (-), 125,45 (-), 123,75 (-), 123,68 (-) 72,49 (-), 71,79 (-), 68,39 (+), 68,24 (+), 65,50 (-), 64,92 (-), 54,73 (+), 54,33 (+), 48,86 (+), 48,22 (+), 35,56 (+),
35.12 (+), 32,91 (+), 26,81 (+), 26,77 (+), 24,00 (+), 22,53 (+), 21,97 (+), 18,3 (+); HRMS (EI) masa Anal. (C22H28NO2CI) C, H, N.
Wytwarzanie (Związku 25), monochlorowodorku (1R,2S)/(1S,2R)1-(3-[R/S)-hydroksypirolidynylo)-2-(1-naftalenoetoksy)cykloheksanu
Do roztworu monochlorowodorku (1R,2S)/(1S,2R)-1-(3-ketopirolidynylo)-2-(1-naftalenoetoksy)cykloheksanu (0,55 g, 1,5 mmol) w izopropanolu (15 mL) dodano porcjami borowodorek sodu (0,3 g, 7,9 mmol). Otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 h. Reakcję zatrzymano przy użyciu 6 M aq. HCl (4 mL) przez 2 h, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałą substancję stałą rozpuszczono w dichlorometanie (20 mL), materiał nierozpuszczalny odsączono i przemyto jeszcze raz dichlorometanem (20 mL) i połączone przesącza potraktowano eterowym roztworem chlorowodoru (20 mL). Rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostały olej roztarto w eterze dietylowym (80 mL), otrzymując 0,32 g (57% wydajności) higroskopijnej substancji stałej. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 10,30 (br s, 1H, HN++), 8,10-7,30 (m, 7H, Ar), 5,40-1,00 (m, 22H, alifatyczne); 13C NMR (75 MHz, APT, CDCI3) δ 135,15 (+), 133,59 (+), 131,92 (+), 128,53 (-), 127,05 (-), 126,85 (-), 125,80 (-), 125,40 (-), 123,87 (-), 72,51 (-), 72,17 (-), 68,81 (-), 68,76 (-), 68,57 (+), 66,41 (-), 66,25 (-), 65,19 (-), 59,75 (+), 59,08-58,68 (+), 50,43-49,82 (+), 33,02
106
PL 227 937 B1 (+), 32,98 (+), 26,75 (+), 23,96 (+), 22,93-22,42 (+), 18,23 (+); MS (ES+) M++ H 340,1 (100%); HPLC (Zorbax Extend C18, 150 x 4,6 mm, 5 μ; 20-70% acetonitrylu:10 mM bufor fosforanowy (pH 2,5)) 96,7%; CE 98,7%.
P r z y k ł a d P o r ó w n a w c z y 12
Monochlorowodorek (1 R,2R)/(1 S,2S)-[2-(4-morfolinylo)-1-(2-naftalenoetoksy)]cykloheksanu (Związek 30) (i) Morfolinę (5 mL, 57 mmol), tlenek cykloheksenu (5,8 mL, 57 mmol) i wodę (3 mL) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1,5 h. Analiza GC wykazała, że reakcja jest zakończona. Ochłodzoną mieszaninę podzielono między nasycony roztwór NaOH (50 mL) i eter (75 mL). Warstwę wodną ekstrahowano z powrotem eterem (30 mL) i połączone warstwy eterowe osuszono nad siarczanem sodu. Eter usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując żółty olej (9,83 g). Surowy produkt, (1R,2R)/(1S,2S)-[2-(4-morfolinylo)]cykloheksanol, oczyszczono metodą destylacji próżniowej (t. wrz. 75-80°C przy pełnej próżni), otrzymując klarowną ciecz (8,7 g). Wydajność 82,5%.
(ii) Do ochłodzonego (0°C) roztworu (1R,2R)/(1S,2S)-[2-(4-morfolinylo)]cykloheksanolu (6,0 g, 32,4 mmol) i trietyloaminy (6,8 mL, 48 mmol) w dichlorometanie (100 mL) dodano przez rurkę roztwór chlorku metanosulfonylu (3,10 mL, 40 mmol) w dichlorometanie (50 mL). Dodawanie zakończono w ciągu 10 min, mieszaninę reakcyjną mieszano przez kolejną godzinę w temperaturze 0°C, a następnie w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Mieszaninę dichlorometanową przemyto wodą (2 x 50 mL) i połączone popłuczyny wodne ekstrahowano z powrotem dichlorometanem (50 mL). Połączone warstwy organiczne osuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 8,5 g (100% wydajności) surowego mesylanu.
(iii) Do wodorku sodu, w postaci 80% dyspersji w oleju uprzednio przemytej heksanem (3 x 20 mL), (1,24 g, 51,6 mmol) w suchym dimetyloformamidzie (50 mL) dodano przez rurkę roztwór 2-naftalenoetanolu (6,8 g, 40 mmol) w suchym dimetyloformamidzie (50 mL). Po dodaniu nastąpiło wydzielanie gazu i mieszanina reakcyjna mieszana w temperaturze pokojowej zaczęła żelować. Mesylan wytworzony w punkcie (ii) powyżej rozpuszczono w dimetyloformamidzie (50 mL) i otrzymany roztwór dodano szybko przez rurkę do zawiesiny alkoholanu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 80°C, a następnie temperaturę zmniejszono do 40°C. Otrzymany żółty roztwór wylano do wody z lodem (1500 mL) i ekstrahowano octanem etylu (3 x 300 mL). Połączone ekstrakty organiczne ekstrahowano z powrotem nasyconym roztworem wodnym chlorku sodu (500 mL) i osuszono nad siarczanem sodu. Odparowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem dało 13,4 g bursztynowego oleju, który rozpuszczono w wodzie (150 mL) i pH roztworu doprowadzono do pH 2 przy użyciu wodnego 1M HCl. Kwaśny roztwór wodny ekstrahowano eterem etylowym (2 x 100 mL), a następnie zalkalizowano do pH 10 przy użyciu 50% roztworu wodnego wodorotlenku sodu. Zasadowy roztwór wodny ekstrahowano eterem etylowym (2 x 100 mL), połączone warstwy organiczne osuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 7,16 g surowego wolnego aminoeteru. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym 60 (70-230 mesh) przy użyciu mieszaniny octan etylu-chloroform (1:1, obj.) jako eluenta, otrzymując 4,37 g czystej wolnej zasady. Produkt rozpuszczono w eterze etylowym (80 mL) i przekształcono w monochlorowodorek przez dodanie nasyconego roztworu HCl w eterze etylowym (80 mL). Olej wypadł z roztworu, odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w najmniejszej ilości ciepłego alkoholu etylowego, dodanie dużej objętości eteru etylowego wywołało krystalizację. Zebrano kryształy, otrzymując 3,83 g (31% wydajności) związku tytułowego, t.t. 158-160°C.
P r z y k ł a d P o r ó w n a w c z y 13
Monochlorowodorek (1 R,2R)/(1 S,2S)-[2-(4-morfolinylo)-1-(4-bromofenetoksy)]cykloheksanu (Związek 32) (i) Wyjściowy trans-aminocykloheksanol wytwarza się zgodnie z Przykładem Porównawczym 12.
(ii) Do ochłodzonego (0°C) roztworu (±)-trans-[2-morfolinylo)]cykloheksanolu (3,0 g, 16,2 mmol) i trietyloaminy (3,4 mL, 24 mmol) w dichlorometanie (25 mL) dodano przez rurkę roztwór chlorku metanosulfonylu (1,55 mL, 20,0 mmol) w dichlorometanie (25 mL). Dodawanie zakończyło się w ciągu 5 min, mieszaninę reakcyjną mieszano przez kolejną godzinę w temperaturze 0°C, a następnie w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono dichlorometanem (50 mL) i przemyto wodą (2 x 50 mL) i połączone popłuczyny wodne ekstrahowano z powrotem dichlorometanem (25 mL). Połączone warstwy organiczne osuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 4,7 g surowego mesylanu.
PL 227 937 B1
107 (iii) Do wodorku sodu, w postaci 80% dyspersji w oleju, uprzednio przemytej heksanem (3 x 10 mL), (0,62 g, 25,8 mmol) w suchym dimetyloformamidzie (25 mL) dodano przez rurkę roztwór alkoholu 4-bromofenetylowego (4,0 g, 20 mmol) w dimetyloformamidzie (50 mL). Po dodaniu nastąpiło wydzielanie gazu, i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Mesylan wytworzony w punkcie (ii) wyżej rozpuszczono w suchym dimetyloformamidzie (50 mL) i otrzymany roztwór dodano szybko (3 min) przez rurkę do zawiesiny alkoholanu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 80°C przez 2 godziny, po czym temperaturę zmniejszono do 35°C i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody z lodem (800 mL) i ekstrahowano octanem etylu (3 x 200 mL). Połączone ekstrakty organiczne ekstrahowano z powrotem nasyconym roztworem wodnym chlorku sodu (150 mL) i osuszono nad siarczanem sodu. Odparowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem dało 7,4 g oleju, który rozpuszczono w eterze (80 mL) potraktowano nasyconym roztworem HCl w eterze. Z roztworu wypadł olej, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w wodzie (100 mL). Kwaśny roztwór wodny ekstrahowano eterem etylowym (2 x 50 mL), a następnie zalkalizowano do pH 10 przy użyciu 50% roztworu wodnego wodorotlenku sodu. Zasadowy roztwór wodny ekstrahowano eterem etylowym (2 x 50 mL), połączone warstwy organiczne osuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 3,67 g surowego wolnego aminoeteru. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym 60 (70-230 mesh) przy użyciu mieszaniny octan etylu-dichlorometan (1:1, obj.) jako eluenta, otrzymując czystą wolną zasadę. Produkt rozpuszczono w eterze etylowym (30 mL) i przekształcono w monochlorowodorek przez dodanie nasyconego roztworu HCl w eterze etylowym (30 mL). Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość rozpuszczono w najmniejszej ilości alkoholu etylowego, dodanie dużej objętości eteru etylowego wywołało krystalizację. Zebrano kryształy z wytworzeniem 1,31 g związku tytułowego, t.t. 148-151°C.
P r z y k ł a d P o r ó w n a w c z y 14
Monochlorowodorek (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-ketopirolidynylo)-1-(2,6-dichlorofenetoksy)cykloheksanu (Związek 41) (vi) Do ochłodzonego (0°C) roztworu (1R,2R)/(1S,2S)-2-(1,4-dioksa-7-azaspiro[4.4]non-7-ylo)cykloheksanolu (2e) (27,77 g, 120 mmol) i trietyloaminy (22 mL, 156 mmol) w dichlorometanie (240 mL) dodano chlorek metanosulfonylu (12,32 mL, 156 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 45 min, a następnie w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną przemyto wodą (2 x 100 mL) i połączone popłuczyny z powrotem ekstrahowano dichlorometanem (120 mL). Połączone ekstrakty organiczne osuszono nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując surowy mesylan, który dalej odpompowywano pod silnie zmniejszonym ciśnieniem przez 4 godziny przed użyciem w etapie (ix) poniżej.
(vii) Alkohol 2,6-dichlorofenetylowy: do zawiesiny glinowodorku litu (13,75 g, 365,75 mmol) w bezwodnym eterze dietylowym (500 mL) dodano przez lejek zasypowy kwas 2,6-dichlorofenylooctowy (50 g, 243,75 mmol). Otrzymaną mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 16 godzin, a następnie zatrzymano reakcję przez powolne dodanie nasyconego roztworu wodnego siarczanu sodu (25 mL). Otrzymaną zawiesinę mieszano przez 3 godziny, a następnie przesączono, materiał nierozpuszczalny ostrożnie przemyto eterem dietylowym (2 x 100 mL). Połączone przesącze eterowe osuszono nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 38,6 g (85% wydajności) związku tytułowego.
(viii) Do wodorku sodu (144 mmol, 4,32 g, 80% dyspersja w oleju) w bezwodnym eterze dimetylowym glikolu etylenowego (80 mL) dodano roztwór alkoholu 2,6-dichlorofenetylowego (27,65 g, 144 mmol) w bezwodnym eterze dimetylowym glikolu etylenowego (80 mL). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu przez 4 godziny.
(ix) (1R,2R)/(1S,2S)-2-[1,4-Dioksa-7-azaspiro[4.4]non-7-ylo]-1-(2,6-dichlorofenetoksy)cykloheksan: Mesylan z punktu (vi) w bezwodnym eterze dimetylowym glikolu etylenowego (80 mL) dodano szybko do mieszaniny alkoholanu (viii) i otrzymaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 66 godzin. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną wylano do wody (200 mL) i rozpuszczalnik organiczny odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały roztwór wodny rozcieńczono dalszą ilością wody do objętości 700 mL, zakwaszono do pH 0,5 przy użyciu 6M roztworu wodnego HCl i ekstrahowano eterem dietylowym (2 x 600 mL). pH warstwy wodnej doprowadzono do pH 5,9, a następnie roztwór wodny ekstrahowano eterem dietylowym (700 mL). Ekstrakt organiczny osuszono nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 34,0 g związku tytułowego (70% wydajności).
108
PL 227 937 B1 (x) Monochlorowodorek (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-(3-ketopirolidynylo)-1-(2,6-dichlorofenetoksy)cykloheksanu: Mieszaninę (1 R,2R)/(1 S,2S)-[1,4-dioksa-7-azaspiro[4.4]non-7-ylo]-1-(2,6-dichlorofenetoksy)cykloheksanu (15,85 g, 38,9 mmol, etap ix) i 6M roztworu wodnego HCl (100 mL) w 2-butanonie (400 mL) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 16 godzin. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą (100 mL) i rozpuszczalnik organiczny odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Warstwę organiczną dalej rozcieńczono wodą (400 mL), ekstrahowano eterem dietylowym (500 mL) i dichlorometanem (2 x 600 mL). Połączone ekstrakty dichlorometanowe osuszono nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Destylacja azeotropowa z toluenem dała związek tytułowy, który dalej suszono pod silnie zmniejszonym ciśnieniem przez 15 min. Chlorowodorek krystalizowano przez roztarcie w eterze dietylowym, kryształy zebrano i rekrystalizowano z mieszaniny etanol-eter dietylowy, otrzymując 11,85 g czystego produktu (77% wydajności), mającego prawidłową analizę elementarną.
P r z y k ł a d P o r ó w n a w c z y 15
Monochlorowodorek(1R,2R)/(1 S,2S)-2-(3-acetoksypirolidynylo)-1-(1-naftalenoetoksy)cykloheksanu (Związek 43) (i) Monochlorowodorek (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-(3-hydroksypirolidynylo)-1-(1 -naftalenoetoksy)cykloheksanu: Do ochłodzonego (0°C) roztworu borowodorku sodu w izopropanolu (20 mL) dodano roztwór monochlorowodorku (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-ketopirolidynylo)-1-(1-naftalenoetoksy)cykloheksanu (1,4 g, 3,75 mmol) w izopropanolu (30 mL). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 15 min, a następnie 30 min w temperaturze pokojowej. Reakcję zatrzymano przez dodanie wody, mieszaninę reakcyjną odparowano do suchej masy i pozostałość przemyto dichlorometanem (2 x 20 mL). Popłuczyny dichlorometanowe osuszono nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując związek tytułowy.
(ii) Monochlorowodorek (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-(3-acetoksypirolidynylo)-1-(1 -naftalenoetoksy)cykloheksanu. Następnie pośredni alkohol (i) ogrzewano w temperaturze wrzenia w bezwodniku octowym (15 mL) przez 2 godziny. Nadmiar bezwodnika octowego usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem; pozostałość rozpuszczono w wodzie (100 mL) i ekstrahowano eterem dietylowym (2 x 30 mL). Roztwór wodny zalkalizowano do pH 8,0 i ekstrahowano eterem dietylowym (3 x 50 mL). Połączone ekstrakty organiczne osuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały olej rozpuszczono w małej ilości dichlorometanu i dodano dużą objętość eteru dietylowego w celu wywołania krystalizacji 1,0 g (65% wydajności) związku tytułowego.
P r z y k ł a d P o r ó w n a w c z y 16
Monochlorowodorek (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-tiazolidynylo)-1-(2,6-dichlorofenetoksy)cykloheksanu (Związek 48) (i) (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-Tiazolidynylo)cykloheksanol: Do bezwodnego nadchloranu magnezu (12,93 g, 53,3 mmol) dodano roztwór tlenku cykloheksenu (6,1 mL, 58,6 mmol) w bezwodnym acetonitrylu (25 mL) i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 min. Następnie dodano roztwór tiazolidyny (5,16 g, 55,0 mmol) w bezwodnym acetonitrylu i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 35°C przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość podzielono między wodę (350 mL) i eter dietylowy (350 mL). Warstwę wodną oddzielono i ekstrahowano jeszcze raz eterem dietylowym (350 mL). Połączone ekstrakty organiczne osuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując surowy produkt. Surowy aminoalkohol oczyszczono metodą chromatografii na suchej kolumnie przy użyciu mieszaniny octan etylu-heksan (1:1 obj.) jako eluenta, otrzymując 4,83 g (47% wydajności) związku tytułowego.
(ii) Do ochłodzonego (0°C) roztworu (1R,2R)/(1 S,2S)-2-(3-tiazolidynylo)cykloheksanolu (3,17 g, 16,9 mmol) i trietyloaminy (3,08 mL, 22,0 mmol) w dichlorometanie (30 mL) dodano kroplami chlorek metanosulfonylu (1,74 mL, 22,0 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez jedną godzinę, a następnie w temperaturze otoczenia przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono dichlorometanem (20 mL) i przemyto wodą (2 x 30 mL). Połączone popłuczyny z powrotem ekstrahowano dichlorometanem (25 mL) i połączone ekstrakty organiczne osuszono nad siarczanem sodu. Odparowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem dało mesylan przydatny do następnego etapu bez jakiegokolwiek dalszego oczyszczania.
(iii) Do wodorku sodu, w postaci 80% dyspersji w oleju (608 mg, 20,28 mmol) w eterze dimetylowym glikolu etylenowego (30 mL) dodano roztwór alkoholu 2,6-dichlorofenetyIowego (3,87 g, 20,28 mmol, przykład 4, etap vii) w eterze dimetylowym glikolu etylenowego (15 mL). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu przez 2 godziny.
PL 227 937 B1
109 (iv) Monochlorowodorek (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-(3-tiazolidynylo)-1-(2,6-dichlorofenetoksy)cykloheksanu: Mesylan (ii) w eterze dimetylowym glikolu etylenowego (15 mL) dodano szybko do alkoholanu (iii) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 40 godzin. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną wylano do wody (100 mL) i rozpuszczalnik organiczny odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały roztwór wodny rozcieńczono dalszą ilością wody (100 mL) i pH doprowadzono do pH 1,5. Kwaśny roztwór wodny ekstrahowano eterem dietylowym (3 x 100 mL), połączone ekstrakty organiczne osuszono nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując surową wolną zasadę. Produkt oczyszczono metodą chromatografii na suchej kolumnie przy użyciu mieszaniny octan etylu-heksan (1:10, obj.) jako eluenta, otrzymując 2,4 g surowego wolnego aminoeteru. Czysty produkt (1,0 g) przekształcono w chlorowodorek działaniem eterowego roztworu HCl i otrzymaną sól rekrystalizowano z mieszaniny aceton-eter dietylowy, otrzymując 0,69 g związku tytułowego.
P r z y k ł a d P o r ó w n a w c z y 17
Monochlorowodorek (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-ketopirolidynylo)-1-(2,2-difenyloetoksy)cykloheksanu (Związek 47) (vi) Do ochłodzonego (0°C) roztworu (1R,2R)/(1S,2S)-2-(1,4-dioksa-7-azaspiro[4.4]non-7-ylo)cykloheksanolu (2e) (2,0 g, 8,8 mmol) i trietyloaminy (2,1 mL, 15 mmol) w dichlorometanie (30 mL) dodano chlorek metanosulfonylu (0,9 mL, 11,44 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 250°C przez 45 min, a następnie w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono dichlorometanem (25 mL), przemyto wodą (2 x 25 mL) i połączone popłuczyny z powrotem ekstrahowano dichlorometanem (25 mL). Połączone ekstrakty organiczne osuszono nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując surowy mesylan, który dalej odpompowywano pod silnie zmniejszonym ciśnieniem przez 30 min przed użyciem w etapie (ix) poniżej.
(vii) Alkohol (2,2-difenylo)etylowy: Do glinowodorku litu (2,85 g, 23,56 mmol) w bezwodnym eterze dietylowym (150 mL) dodano, jako proszek, kwas difenylooctowy (5,0 g, 56 mmol). Otrzymaną mieszaninę reakcyjną łagodnie ogrzewano w temperaturze wrzenia przez jedną godzinę. Reakcję zatrzymano nasyconym roztworem wodnym siarczanu sodu i otrzymany osad odsączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 4,0 g (86% wydajności) związku tytułowego.
(viii) Do wodorku sodu, uprzednio przemytego heksanem (253 mg, 10,56 mmol) w zawiesinie w eterze dimetylowym glikoIu etylenowego (15 mL) dodano roztwór alkoholu 2,2-difenyloetylowego (2,09 g, 10,56 mmol, etap vii) w eterze dimetylowym glikolu etylenowego (15 mL). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu przez 30 min.
(ix) (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-(1,4-Dioksa-7-azaspiro[4.4]non-7-ylo)-1-(2,2-difenyloetoksy)cykloheksan: Mesylan z punktu (vi) w eterze dimetylowym glikolu etylenowego (20 mL) dodano szybko do alkoholanu (viii) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 5 dni. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w wodzie (50 mL) i pH doprowadzono do pH 1,0 przy użyciu 6M roztworu wodnego HCl. Kwaśny roztwór wodny ekstrahowano eterem dietylowym (2 x 50 mL), warstwę wodną zebrano i zalkalizowano do pH 6,0. Ekstrakcja eterem dietylowym (2 x 50 mL), a następnie suszenie nad siarczanem sodu i odparowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem dało 1,55 g (43% wydajności) związku tytułowego.
(x) Monochlorowodorek (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-(3-ketopirolidynylo)-1-(2,2-difenyloetoksy)cykloheksanu: Mieszaninę (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-(1,4-dioksa-7-azaspiro[4.4]non-7-ylo)-1-(2,2-difenyloetoksy)cykloheksanu (1,55 g, 3,8 mmol) w 6M roztworze HCl w butanonie (1:4, obj., 50 mL) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny. Butanon odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w wodzie (50 mL). Roztwór wodny ekstrahowano eterem dietylowym (2 x 50 mL); warstwę wodną zebrano i ekstrahowano dichlorometanem (2 x 50 mL). Połączone ekstrakty dichlorometanowe osuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując surowy związek tytułowy. Produkt krystalizowano przez roztarcie w eterze dietylowym i ponownie strącono z mieszaniny dichlorometan-eter dietylowy, otrzymując 1,21 g (80% wydajności) związku tytułowego, mającego prawidłową analizę elementarną.
Ogólne procedury doświadczalne
Temperatury topnienia były oznaczane na aparacie Fishera-Johnsa i są nieskorygowane. Widma NMR uzyskano we wskazanym rozpuszczalniku na aparatach Brucker AC-200, Varian XL-300, Brucker AV-300 lub AV-400. Widma masowe w trybie EI rejestrowano na aparacie Kratos MS50,
110
PL 227 937 B1 w trybie FAB/LSIMS na aparacie Kratos Concept IIHQ i w trybie ES na aparacie Micromass (Waters) Quattro (I) MSMS, połączonym z HP1090 Series 2 LC (Agilent), sterowanym przez oprogramowanie Masslynx wersja 3.3. Analizy elementarne na aparacie Element Analyzer 1108 wykonywali D. & H. Malhow, University of Alberta, Edmonton, AB. Gdzie analizy wskazano tylko symbolami pierwiastków, tam wyniki analityczne leżały w zakresie ± 0,4% wartości teoretycznych. Kiedy analizy elementarne nie były dostępne, to sprawdzano czystość metodam i HPLC i elektroforezy kapilarnej (CE). Analizy HPLC wykonywano przy użyciu układu Gilson HPLC (Gilson, Middleton, WI) z detekcją UV przy 200 nm. Stosowano kolumnę C18 o wymiarach 150 x 4,6 mm, wielkość cząstek 5 μ. Faza ruchoma była dostarczana izokratycznie lub jako gradient przy szybkości przepływu równej 1 mL/min i składała się z połączenia bufora fosforanowego (o niskim lub wysokim pH) i acetonitrylu. Przygotowano próbki w fazie ruchomej o stężeniu ~100 μg/mL i 20 μL wstrzykiwano do HPLC. Czystość wyrażano w % pola. Analizy CE prowadzono stosując układ P/ACE System MDQ (Beckman Coulter, Fullerton, CA). Stosowano kapilary z niepowlekaną krzemionką o długości 60 cm (50 cm do detektora) cm i średnicy wewnętrznej 75 μm. Stosowanym buforem roboczym był 100 mM fosforan sodu (pH 2,5). Napięcie rozdzielania wynosiło albo 23 albo 25 kV (polarność normalna), i utrzymywano temperaturę wkładu kapilarnego równą 20°C. Próbki (~0,5 mg/mL w wodzie) wstrzykiwano ciśnieniem 0,5 psi przez 6 sekund. Prowadzono detekcję metodą UV przy 200 lub 213 nm. Czystość wyrażano w % pola IR rejestrowano na spektrofotometrze Perkin-Elmer 983G. Pomiary skręcalności optycznej były prowadzone przez firmę F. Hoffman-La Roche Ltd (CH, Bazylea). Chromatografię cienkowarstwową (TLC) prowadzono na arkuszach aluminiowych 20 x 20 cm z firmy E. Merck, z żelem krzemionkowym 60 F 254. Chromatografię błyskawiczną41 prowadzono na żelu krzemionkowym (70-230 mesh) z firmy E.M. Science. Suchą chromatografię błyskawiczną prowadzono przy użyciu żelu krzemion kowego typu H z firmy Sigma. Chromatografię Chromatotron (Harisson Research, USA) prowadzono na płytce 4 mm z żelem krzemionkowym 60P F254 z gipsem lub tlenkiem glinu 60P F254 z gipsem (type E) z firmy EM Science. Preparatywną HPLC prowadzono na przyrządzie Waters Delta Prep 4000 z wkładem (Porasil, 10 μm, 125 A, 40 mm x 100 mm). Analizy GC prowadzono na przyrządzie Hewlett Packard HP 6890 wyposażonym w kolumnę kapilarną HP-35 m x 0,25 mm x 0,25 μm (usieciowany 35% PH ME siloksan) i detektor jonizacji płomieniowej. Rozpuszczalniki wysokowrzące (DMF, DMSO) jakości Sure/SealTM otrzymano z firmy Aldrich, a tetrahydrofuran (THF) i eter dimetylowy glikolu etylenowego (DME) destylowano znad ketylku benzofenonu-sodu. Ekstrakty organiczne suszono przy użyciu Na2SO4, o ile nie stwierdzono inaczej. Wszystkie reakcje wrażliwe na wilgoć prowadzono w wysuszonym szkle pod osłoną atmosfery azotu lub argonu.
Dane aktywności biologicznej
Ocena skuteczności znoszenia niemiarowości serca
Skuteczność znoszenia niemiarowości serca można oceniać badając wpływ związku na zapadalność na niemiarowości sercowe u znieczulonych szczurów poddanych zamknięciu tętnicy wieńcowej. Szczury ważące 200-300 g poddaje się przygotowawczemu zabiegowi chirurgicznemu i przypisuje do grup zgodnie z losowym planem blokowym. W każdym przypadku zwierzę znieczula się pentobarbitalem podczas zabiegu chirurgicznego. Do lewej tętnicy szyjnej wprowadza się kaniulę do mierzenia średniego tętniczego ciśnienia krwi i pobierania próbek krwi. Do lewej żyły jarzmowej także wprowadza się kaniulę do wstrzykiwania leków. Otwiera się klatkę piersiową i okludator z polietylenu umieszcza luźno dookoła lewej przedniej tętnicy wieńcowej zstępującej. Następnie zamyka się klatkę piersiową. Rejestruje się EKG przez wprowadzenie elektrod umieszczonych wzdłuż osi anatomicznej serca. W sposób losowy i podwójnie ślepy, wlew podłoża lub testowanego związku podaje się około 15 min po zabiegu. Po 5 minutach wlewu wyciąga się okludator, uzyskując zamknięcie tętnicy wieńcowej. EKG, niemiarowości, ciśnienie krwi, częstość akcji serca i śmiertelność obserwuje się przez 15 minut po zamknięciu. Niemiarowości rejestruje się jako częstoskurcz komorowy (VT) i migotanie komór (VF) i ocenia w punktach zgodnie z publikacją: Curtis, M.J. i Walker, M.J.A., Cardiovasc. Res. 22:656 (1988) (patrz Tabela 1).
PL 227 937 B1
111
T a b e l a 1
Punktacja Opis
0 0-49 VPBs
1 50-499 VPB
2 >499 VPB i/lub 1 epizod samorzutnie odwracalnego VT lub VF
3 >1 epizod VT albo VF albo obu (łączny czas trwania >60 s)
4 VT albo VF albo oba (łączny czas trwania 60-119 s)
5 VT albo VF albo oba (łączny czas trwania > 119 s)
6 śmiertelne VF zaczynające się > 15 min po zamknięciu
7 śmiertelne VF zaczynające się między 4 min i 14 min 59 s po zamknięciu
8 śmiertelne VF zaczynające się między 1 min i 3 min 59 s po zamknięciu
9 śmiertelne VF zaczynające się < 1 min po zamknięciu
gdzie:
VPB = przedwczesne uderzenia komorowe
VT = częstoskurcz komorowy
VF = migotanie komór
Szczury wyklucza się z badania, jeśli przed zamknięciem nie wykazują stężeń potasu w surowicy leżących w zakresie 2,9-3,9 mM. Zamknięcie wiąże się ze zwiększeniem wysokości załamka R i podwyższeniem odcinka S-T; a strefa zamknięta (mierzona po śmierci metodą perfuzji zielonego barwnika kardiologicznego) leży w zakresie 25%-50% całkowitej wagi lewej komory.
Wyniki dla związków testowych można wyrażać jako wartości szybkości podawania wlewu w μmol/kg/min (ED50AA), która zmniejszy punktację niemiarowości u traktowanych zwierząt do 50% wartości wykazywanej przez zwierzęta traktowane tylko podłożem, w którym rozpuszcza się związek (związki) testowe.
Tabela 4, kolumna 6, pokazuje wyniki testów ED50AA dla związków 1 do 7 według ujawnienia w μmol/kg/min. Tabela 5, kolumna 6, pokazuje wyniki testów ED50AA dla związków z przykładów porównawczych 8 do 48 w μmol/kg/min.
Pomiar wpływu na układ sercowo-naczyniowy i zachowanie
Zabieg przygotowawczy wykonuje się na szczurach Sprague-Dawley ważących 200-300 g i znieczulonych przy użyciu 65 mg/kg (i.p.) pentobarbitalu. Do tętnicy i żyły udowej wprowadza się kaniulę, stosując rurkę z polietylenu (PE)-10. Przed zabiegiem, tę rurkę z PE-10 przytopiono do rurki o większym prześwicie (PE-50) w celu wyłonienia. Kaniulę z węża PE-10/PE-50 przepuszcza się przez trokar i wyłania razem z trzema (odprowadzenie II) odprowadzeniami kończynowymi do EKG (patrz poniżej). Trokar przewleka się pod skórą grzbietu i wyprowadza na zewnątrz przez małe nacięcie w obszarze śródłopatkowym. Uziemioną elektrodę EKG wprowadza się podskórnie przy użyciu igły rozmiar 20 z przewleczonym przez nią drutem odprowadzenia. W celu umieszczenia innych elektrod EKG wykonuje się małe nacięcie w przednim obszarze klatki piersiowej nad sercem i odprowadzenia EKG wprowadza się do warstwy mięśni podskórnych w obszarze serca przy użyciu igły rozmiar 20. Inne odprowadzenia EKG wprowadza się do warstwy mięśni podskórnych w obszarze w pobliżu podstawy karku i barku (strona prawa). Zwierzę odstawia się do czystej klatki do powrotu do zdrowia ze swobodnym dostępem do karmy i wody. Leczenie i okres obserwacji dla każdego ze zwierząt rozpoczyna się po 24-godzinnym okresie powrotu do zdrowia.
112
PL 227 937 B1
Rejestruje się 15-minutowy okres obserwacji, po czym następuje wlew dożylny związku testowego przy dawce początkowej równej 2,0 μmol/kg/min (przy 1 ml/h). Tę szybkość podwaja się co 5 minut, aż do zaobserwowania jednego z następujących skutków:
a) częściowe lub pełne drgawki
b) ciężkie niemiarowości
c) rzadkoskurcz poniżej 120 uderzeń/min
d) podciśnienie poniżej 50 mmHg
e) dawka przekracza 32 razy początkową dawkę wyjściową (tj. 64 μmol/kg/min).
Ciśnienie krwi (BP), częstość akcji serca (HR) i parametry EKG rejestruje się ciągle, zarazem także obserwuje się odpowiedź zachowania i rejestruje się całkowitą dawkę kumulowaną leku i szybkość wlewu leku, przy której wystąpiła odpowiedź (taka jak drgawki, jeżenie się włosów, ataksja, niepokój, kompulsywne żucie, mlaskanie, otrząsanie się, itp.).
Próbki krwi
Oszacowania stężeń w osoczu związku testowego określa się pobierając próbkę 0,5 ml krwi na koniec doświadczenia. Próbki krwi odwirowuje się przez 5 min przy 4600 x g i dekantuje się osocze. Wyjmuje się także próbki tkanki mózgowej i przechowuje zamrożone (-20°C) wraz z próbkami osocza do analizy chemicznej.
Analiza danych
Parametry elektrokardiogramu (EKG); PR. QRS. QT1 (szczyt załamka T), QT2 (punkt środkowy przegięcia załamka T) i parametry hemodynamiczne: BP i HR analizuje się stosując funkcję analizy automatycznej w przyrządzie LabView (National Instruments) z dostosowanym oprogramowaniem do autoanalizy (Nortran Pharmaceuticals). Określa się dawkę wlewu dającą 25% od poziomu odniesienia (D25) dla wszystkich rejestrowanych zmiennych EKG.
Wyniki testów można wyrazić jako D25 ^mol/kg). co stanowi dawki potrzebne do uzyskania 25% wzrostu mierzonego parametru EKG. Wzrosty odstępu P-R i odstępu QRS wskazują blokadę kanałów sodowych serca, zaś wzrost odstępu Q-T wskazuje blokadę kanałów potasowych serca.
Test elektrofizjologiczny (in vivo).
To doświadczenie określa moc działania związku testowego na parametry hemodynamiczne i elektrofizjologiczne w warunkach braku niedokrwienia.
Sposoby
Przygotowanie chirurgiczne
Stosuje się samce szczurów Sprague-Dawley ważące między 250-350 g. Wybiera się je losowo z pojedynczej grupy i znieczuła pentobarbitalem (65 mg/kg, i.p.), przy czym, jeśli to konieczne, podaje się dodatkowy środek znieczulający.
Do tchawicy szczura wprowadza się kaniulę i wykonuje się sztuczne oddychanie przy objętości oddechowej 10 ml/kg, 60 oddechów/minutę. Do prawej zewnętrznej żyły jarzmowej i do lewej tętnicy szyjnej wprowadza się kaniule, odpowiednio, do dożylnego wstrzykiwania związków i rejestracji ciśnienia krwi (BP).
Elektrody igłowe wstawia się podskórnie wzdłuż oczekiwanej osi anatomicznej serca (prawy przedsionek do koniuszka) do pomiaru EKG. Górną elektrodę umieszcza się na poziomie prawego obojczyka około 0,5 cm od linii środkowej, zaś dolną elektrodę umieszcza się z lewej strony klatki piersiowej, 0,5 cm od linii środkowej i na poziomie dziewiątego żebra.
Dwie powlekane teflonem elektrody srebrne wprowadza się przez ścianę klatki piersiowej stosując igły 27G jako prowadnice i implantuje w nasierdziu lewej komory (4-5 mm poza nią). Stymulację impulsami prostokątnymi zapewnia się przy użyciu stymulatora sterowanego przez komputer. Oprogramowanie własnego autorstwa stosuje się do określania następujących parametrów: prąd progowy (ang. threshold current, iT) do wywołania skurczów dodatkowych, największa częstotliwość nadążania (ang. maximum following frequency. MFF). skuteczny okres refrakcji (ang. effective refractory period, ERP) i trzepotania komór (ang. ventricular flutter threshold, VTt). Krótko, iT mierzy się jako najmniejszy prąd (w μΑ) bodźca w postaci fali prostokątnej wymaganego do przechwycenia i stymulacji serca przy częstotliwości równej 7,5 Hz i szerokości impulsu równej 0,5 ms; ERP to najmniejsza zwłoka (w ms), żeby drugi bodziec mógł spowodować dodatkowy skurcz przy sercu stymulowanym z częstotliwością 7,5 Hz (1,5 x iT i szerokość impulsu 0,2 ms), MFF to największa częstotliwość stymulacji (w Hz), przy której serce jest niezdolne do nadążania za stymulacją (1,5 x iT i szerokość impulsu 0,2 ms); VTt to najmniejszy prąd impulsu (w μΑ) zdolny do wywołania utrzymującego się epizoPL 227 937 B1
113 du VT (szerokość impulsu 0,2 ms i 50 Hz) (Howard, P.G. i Walker, M.J.A., Proc. West. Pharmacol. Soc. 33:123-127 (1990)).
Ciśnienie krwi (BP) i parametry elektrokardiograficzne (EKG) rejestruje się i analizuje stosując przyrząd LabView (National Instruments) z dostosowanym oprogramowaniem do autoanalizy (Nortran Pharmaceuticals Inc.) w celu obliczania średniego BP (mmHg, 2/3 rozkurczowego + 1/3 skurczowego ciśnienia krwi), HR (uderzenia na minutę, 60/odstęp R-R); PR (ms, odstęp od początku załamka P do szczytu załamka R), QRS (ms, odstęp od początku załamka R wskutek braku załamka Q w EKG szczurów, do szczytu załamka S), QT (ms, odstęp od początku załamka R do szczytu załamka T).
Procedura doświadczalna
Na podstawie poprzedniego badania toksykologicznego związku testowego u przytomnych szczurów dobiera się początkową dawkę wlewu. Jest to dawka wlewu, która nie wywołała 10% zmiany od poprzedzających podanie leku wartości parametrów hemodynamicznych lub EKG.
Zwierzę pozostawia się do ustabilizowania stanu przed podaniem wlewu zgodnie z ustalonym planem losowym i ślepym. Początkowy wlew rozpoczyna się z szybkością 0,5 ml/h/300 g (tj., 0,5 μmol/kg/min). Każdą dawkę wlewu podwaja się (co do szybkości) co 5 minut. Wszystkie doświadczenia kończy się przy 32 ml/h/300 g (tj., 32 μmol/kg/min). Procedury stymulacji elektrycznej inicjuje się podczas ostatnich dwóch minut każdego poziomu wlewu.
Analizy danych
Odpowiedzi na związki testowe oblicza się jako procent zmiany od wartości przed wlewem; tę normalizację stosuje się w celu zmniejszenia zmienności osobniczej. Wartości średnie BP i parametrów EKG bezpośrednio przed okresem stymulacji elektrycznej (tj., 3 min po wlewie) stosuje się do konstruowania krzywych dawka kumulowana-odpowiedź. Punkty danych koreluje się stosując proste najlepszego dopasowania dla najmniejszej resztkowej sumy kwadratów (najmniejsze kwadraty; program SlideWrite; Advanced Graphics Software, Inc.). Wartości D25 (dawki wlewu, która spowodowała 25% zmianę od wartości przed wlewem) interpoluje się z osobnych krzywych dawka kumulowanaodpowiedź i stosuje jako wskaźniki do określania mocy związków według niniejszego ujawnienia.
Model psi migotania przedsionków przy użyciu nerwu błędnego
Sposoby ogólne
Kundle obojga płci ważące 15-49 kg znieczula się morfiną (2 mg/kg i.m. początkowo, a następnie 0,5 mg/kg i.v. co 2 h) i a-chloralozą (120 mg/kg i.v., a następnie wlew 29,25 mg/kg/h; St.-Georges i in., 1997). U psów utrzymuje się sztuczne oddychanie przy użyciu powietrza wzbogaconego tlenem przez rurę dotchawiczą przy 20 do 25 oddechach/minutę przy objętości oddechowej otrzymanej z nomogramu. Mierzy się zawartość gazów we krwi tętniczej i utrzymuje w zakresie fizjologicznym (SAO2>90%, pH 7,30-7,45). Do tętnicy udowej wprowadza się cewniki w celu rejestracji ciśnienia krwi i pomiaru gazów we krwi, i do obu żył udowych do podawania leku i pobierania próbek żylnych. Drożność cewników utrzymuje się przy użyciu heparynizowanego 0,9% roztworu soli. Przy pomocy koca grzejnego utrzymuje się temperaturę ciała 37-40°C.
Serce odsłania się przez środkowe cięcie klatki piersiowej i tworzy się koszyczek osierdzio wy. Trzy dwubiegunowe elektrody ze stali nierdzewnej, powleczone teflonem, wprowadza się do prawego przedsionka w celu rejestracji i stymulacji, a jedną wprowadza się do lewego uszka przedsionka serca w celu rejestracji. Programowalny stymulator (Digital Cardiovascular Instruments, Berkeley, CA) stosuje się do stymulowania prawego przedsionka przy użyciu trwających 2 ms impulsów dwukrotnie większych niż próg rozkurczowy. Dwie elektrody ze stali nierdzewnej powleczone teflonem wprowadza się do lewej komory, jedną do rejestrowania, a drugą do stymulacji. Komorowy stymulator serca (GBM 5880, Medtronics, Minneapolis, MN) stosuje się do stymulowania komór przy 90 uderzeniach/minutę, gdy (szczególnie podczas migotania przedsionków przy użyciu nerwu błędnego) szybkość komorowa staje się nadmiernie powolna. Przekaźnik P23 ID, wzmacniacz elektrofizjologiczny (Bloom Associates, Flying Hills, PA) i rejestrator na papierze (Astromed MT-95000, Toronto, ON, Kanada) stosuje się do rejestrowania EKG z odprowadzeń II i III, elektrogramów przedsionkowych i komorowych, ciśnienia krwi oraz efektów stymulacji. W karku izoluje się nerwy błędne, dwukrotnie podwiązuje i dzieli, i do każdego nerwu wprowadza się elektrody (patrz poniżej). W celu zablokowania zmian działania β-adrenergicznego na serce, podaje się nadolol jako dawkę początkową 0,5 mg/kg i.v., a następnie 0,25 mg/kg i.v. co dwie godziny.
Model migotania przedsionków
Ocenia się działania leków kończące utrzymujące się AF podtrzymywane podczas ciągłej stymulacji nerwu błędnego. Jednobiegunowe elektrody haczykowe (ze stali nierdzewnej izolowane teflo114
PL 227 937 B1 nem oprócz końcowych 1-2 cm) wprowadza się przez igłę rozmiar 21 do wnętrza i równolegle do trzonu każdego z nerwów. W większości doświadczeń bodźce jednobiegunowe podaje się przy użyciu stymulatora (model DS-9F, Grass Instruments, Quincy, MA) nastawionego na dostarczanie impulsów prostokątnych 0,1 ms przy 10 Hz oraz napięciu 60% napięcia wymaganego do uzyskania zatrzymania serca. W niektórych doświadczeniach stosuje się stymulację dwubiegunową. Napięcie potrzebne do uzyskania zatrzymania serca leżało między 3-20 woltów. W regulowanych warunkach podaje się krótką sekwencję gwałtownej impulsacji przedsionka (10 Hz, cztery razy tyle co próg rozkurczowy) w celu wywołania AF, które zwykle utrzymuje się przez ponad 20 minut. Napięcie stymulacji nerwu błędnego dobiera się w warunkach porównawczych, a następnie ponownie dobiera po każdym leczeniu dla utrzymania takiego samego rzadkoskurczu. AF jest zdefiniowane jako gwałtowny (>500 na minutę w warunkach kontrolnych), nieregularny rytm przedsionkowy ze zmienną morfologią elektrogramu.
Pomiar zmiennych elektrofizjologicznych i odpowiedzi dla stymulacji nerwu błędnego
Progowy prąd rozkurczowy określa się przy długości cyklu podstawowego równej 300 ms przez zwiększanie prądu przyrostowo o 0,1 mA aż do uzyskania trwałego przechwycenia. Dla następnych procedur prąd nastawia się na dwukrotny próg rozkurczowy. Przedsionkowy i komorowy ERP mierzy się metodą dodatkowego bodźca, w zakresie odstępów S1S2 przy długości cyklu podstawowego 300 ms. Przedwczesny bodziec dodatkowy S2 wprowadza się co 15 bodźców podstawowych. Odstęp S1S2 zwiększa się przyrostami po 5 ms aż do wystąpienia przechwycenia, przy czym najdłuższy odstęp S1S2 konsekwentnie nie dawał propagującej odpowiedzi definiującej ERP. Próg rozkurczowy i ERP określa się dwukrotnie i uśrednia, otrzymując pojedynczą wartość. Te wartości leżą ogólnie w zakresie 5 ms. Odstęp między sztucznym bodźcem, a szczytem miejscowego elektrogramu mierzy się jako wskaźnik szybkości przewodzenia. Długość cyklu AF (AFCL) mierzy się podczas AF uzyskanego przez stymulację nerwu błędnego metodą zliczania cykli (liczba uderzeń - 1) w ciągu 2 sekund na każdym z przedsionkowych miejsc rejestracji. Trzy pomiary AFCLs uśrednia się, otrzymując całkowite średnie AFCL dla każdego stanu doświadczalnego.
Zależność napięcie bodźca - częstość akcji serca dla stymulacji nerwu błędnego określa się w warunkach kontrolnych w większości doświadczeń. Nerwy błędne stymuluje się jak opisano wyżej rozmaitymi napięciami dla określenia napięcia, które spowoduje zatrzymanie serca (określone jako zatrzymanie akcji węzła zatokowego większe niż 3 sekundy). Odpowiedź na stymulację nerwu błędnego jest potwierdzona w każdych warunkach doświadczalnych, a napięcie dobierane w celu utrzymania stałej częstości akcji serca w odpowiedzi na stymulację nerwu błędnego. W przypadkach, w których nie jest możliwe uzyskanie zatrzymania serca, stymulację nerwu błędnego dobiera się do napięcia, które umożliwia utrzymanie dwóch 20-minutowych epizodów AF przy stymulacji nerwu błędnego w warunkach kontrolnych (patrz poniżej).
Procedury doświadczalne
Jedną z badanych grup doświadczalnych podsumowano w Tabeli 3. Każdy pies otrzymał tylko jeden lek w dawkach wskazanych w Tabeli 3. Pierwszą serię doświadczeń stanowią badania zakresu dawek, a następnie badanie ślepe, w którym podaje się 1-3 dawki. Wszystkie leki podaje się i.v. przez pompę infuzyjną, przy czym roztwory leków wytwarza się na świeżo w plastikowych pojemnikach w dniu doświadczenia. Parametry stymulacji nerwu błędnego określa się w warunkach kontrolnych jak opisano wyżej, i sprawdza się utrzymanie AF podczas 20 minut stymulacji nerwu błędnego w warunkach kontrolnych. Po zakończeniu AF określa się próg rozkurczowy i ERP przedsionka i komory. Z kolei, te zmienne ponownie ocenia się w przedsionku przy stymulacji nerwu błędnego. Test elektrofizjologiczny zazwyczaj zajmuje 15-20 minut. Potwierdza się odpowiedź częstości akcji serca na stymulację nerwu błędnego i powtarza się procedurę testu elektrofizjologicznego AF przy stymulacji nerwu błędnego. Pobiera się próbkę krwi przed podaniem leku i wznawia się AF przy stymulacji nerwu błędnego. Po pięciu minutach, jeden z leków podaje się w dawkach pokazanych w Tabeli 2. Dawkę całkowitą wlewa się w ciągu 5 minut i bezpośrednio po tym pobiera się próbkę krwi. Nie podaje się wlewu podtrzymującego. Jeżeli AF kończy się w ciągu 15 minut, to powtarza się pomiary elektro- fizjologiczne otrzymane w warunkach kontrolnych i pobiera się próbkę krwi. Jeżeli AF nie zostaje zakończone przez pierwszą dawkę (w ciągu 15 minut), to pobiera się próbkę krwi i przerywa się stymulację nerwu błędnego w celu umożliwienia powrotu do rytmu zatokowego. Powtarza się pomiary elektrofizjologiczne i pobiera się trzecią i końcową próbkę krwi dla tej dawki. Wznawia się AF i powtarza się procedurę testu elektrofizjologicznego AF przy stymulacji nerwu błędnego aż AF zostaje zakończone przez lek.
PL 227 937 B1
115
Analiza statystyczna
Dane grupowe wyraża się jako średnią ± SEM. Analizę statystyczną prowadzi się w celu uzyskania dawek skutecznych dla AFCL, i ERP stosując test t z poprawką Bonferroiniego dla porównań wielokrotnych. Wpływ leków na ciśnienie krwi, częstość akcji serca, próg rozkurczowy i odstępy EKG ocenia się przy dawce medianowej potrzebnej dla zakończenia AF. Stosuje się testy dwustronne i dla wskazania istotności statystycznej przyjmuje się p<0,05.
T a b e l a 2
Grupy doświadczalne i dawki leków
Lek Testowany zakres dawek (pmol/kg) Dawki skuteczne do zakończenia AF (pmol/kg) Średnia dawka potrzebna do zakończenia AF (pmol/kg) Medianowa dawka potrzebna do zakończenia AF (pmol/kg)
Flekainid 1,25-10 4-2,5; 1-10 4 + 2 2,5
Pojedynczy lek podawano każdemu psu w podanym zakresie dawek aż do zakończenia AF. Pokazano liczbę psów, u których zakończono AF przy każdej dawce (liczba psów-dawka, w μmol/kg). Pokazano średnią ± SEM jak również medianową dawkę potrzebną do zakończenia AF. Każdy pies otrzymywał tylko jeden lek.
Tym sposobem można oceniać związki według niniejszego ujawnienia. Skuteczność flekainidu jako próby porównawczej w niniejszym badaniu była porównywalna do opisanej poprzednio. Model psi jałowego zapalenia osierdzia
Ten model stosowano do scharakteryzowania mechanizmów AF i trzepotania przedsionków (AFL). Waldo i współpracownicy stwierdzili, że AF zależy od ponownego wejścia i to miejsce zakończenia jest zazwyczaj polem spowolnionego przewodzenia. Ten model psi uzyskuje się opylając odsłonięte przedsionki sproszkowanym talkiem, a następnie prowadząc wybuchową impulsację przedsionków w okresie dni po powrocie do zdrowia. AF można indukować po dwóch dniach po zabiegu, jednak na czwarty dzień po przygotowaniu chirurgicznym utrzymujące się trzepotanie przedsionków stanowi dominujący rytm indukowalny. Możliwość indukowania AF na drugi dzień jest raczej zmienna, tak że tylko 50% psów mogło mieć utrzymujące się AF (ogólnie <60 minut) przez wymagane 30 minut. Jednak, utrzymu jące się trzepotanie przedsionków, które rozwija się do czwartego dnia, daje się indukować u większości operowanych. Trzepotanie przedsionków jest łatwiej mapować dla celów określania mechanizmów leków. Zdolność do wywołania AF zanika po czwartym dniu od operacji, podobnie do AF, które często rozwija się po operacji serca, którą naśladuje model jałowego zapalenia osierdzia. Może tam istnieć składnik zapalny zaangażowany w etiologię pooperacyjnego AF, który mógłby zapewnić stopień selektywności na niedokrwienie lub lek selektywny wobec kwasów. Podobnie, gdy dla złagodzenia niedokrwienia komór wykonuje się zabieg wszczepienia połączenia omijającego tętnicę wieńcową (CABG), to tacy pacjenci mogą także być narażeni na łagodne niedokrwienie przedsionków wskutek choroby wieńcowej (CAD). O ile zawały przedsionkowe są rzadkie, to istnieje powiązanie między zwężeniem tętnicy węzła przedsionkowo-komorowego i ryzykiem AF po chirurgii CABG. Chirurgiczne przerwanie autonomicznego unerwienia przedsionków może także odgrywać rolę w AF po CABG.
Sposoby
Prowadzi się badania na modelu psim jałowego zapalenia osierdzia w celu określenia mocy i skuteczności związków według niniejszego ujawnienia przy kończeniu migotania/trzepotania przedsionków. Trzepotanie lub migotanie przedsionków indukowano po 2 do 4 dniach po wytworzeniu jałowego zapalenia osierdzia u dorosłych kundli ważących 19 kg do 25 kg. We wszystkich przypadkach migotanie lub trzepotanie przedsionków trwało dłużej niż 10 minut.
Wytwarzanie modelu jałowego zapalenia osierdzia dla migotania/trzepotania przedsionków
Model psi jałowego zapalenia osierdzia wytwarza się jak opisano poprzednio. Podczas operacji, parę elektrod drucianych ze stali nierdzewnej powleczonych polimerem FEP z wyjątkiem końcówki (O Flexon, Davis i Geck) przyszywa się na uszku prawego przedsionka, pęczka Bachmana i u dołu tylnej strony lewego przedsionka blisko proksymalnej części zatoki wieńcowej.
116
PL 227 937 B1
Odległość między każdą elektrodą z każdej pary wynosi w przybliżeniu 5 mm. Te elektrody druciane wyprowadza się przez ścianę klatki piersiowej i wyłania z tyłu w obszarze międzyłopatkowym do późniejszego użycia. Na zakończenie operacji psom podaje się antybiotyki i środki przeciwbólowe, a następnie zostawia do odzyskania sił. Leczenie pooperacyjne obejmowało podawanie antybiotyków i środków przeciwbólowych.
U wszystkich psów, zaczynając od 2 dnia po operacji, podejmuje się próby wywołania trwałego migotania/trzepotania przedsionków w stanie przytomnym, bez środków uspokajających, w celu potwierdzenia możliwości wywołania i trwałości migotania/trzepotania przedsionków i w celu testowania skuteczności leków. Impulsację przedsionków prowadzi się przez elektrody przyszyte podczas początkowego zabiegu. Na 4 dzień po operacji, gdy wywołane jest trwałe trzepotanie przedsionków, prowadzi się badanie na otwartej klatce piersiowej.
Do badania na otwartej klatce piersiowej, każdego psa znieczula się pentobarbitalem (30 mg/kg IV) i poddaje sztucznemu oddychaniu stosując 100% tlen przy użyciu aparatury anestezjologicznej Boile model 50 (Harris-Lake, Inc.). Temperaturę ciała każdego psa utrzymuje się w normalnym zakresie fizjologicznym przy użyciu koca grzejnego. U znieczulonego psa, ale przed otwarciem klatki piersiowej wykonuje się częstotliwością radiową ablację pęczka Hisa, w celu wytworzenia zupełnego bloku przedsionkowo-komorowego (AV) normalnymi technikami elektrod cewnikowych. Robi się to w celu zminimalizowania nakładania zespołów przedsionkowych i komorowych podczas następujących później rejestracji jednobiegunowych elektrogramów przedsionkowych po wywołaniu trzepotania przedsionków. Po wytworzeniu zupełnego bloku AV, efektywną szybkość komorową utrzymuje się przez impulsację komór z szybkością 60 do 80 uderzeń na minutę przy użyciu stymulatora Medtronic 5375 Pulse Generator (Medtronic Inc.) do dostarczania bodźców przez elektrody przyszyte do prawej komory podczas początkowego zabiegu.
Określanie progów bodźców i okresów refracji podczas impulsacji
W celu wywołania AF/AFL, stosuje się jeden z dwóch sposobów opisanych poprzednio: (1) wprowadzenie jednego lub dwóch przedwczesnych uderzeń przedsionkowych po ciągu 8 impulsowanych uderzeń przedsionkowych przy długości cyklu równej 400 ms, 300 ms, 200 ms, lub 150 ms, lub (2) szybką przedsionkową impulsację dla okresów równych 1 do 10 sekund przy szybkościach przyrostowo szybszych o 10 do 50 uderzeń na minutę niż spontaniczna szybkość zatoki aż do wywołania trzepotania przedsionków lub utraty wychwytu przedsionkowego 1:1. Impulsację przedsionków prowadzi się albo od elektrod uszka prawego przedsionka albo tylnych niższych elektrod lewego przedsionka. Całą impulsację prowadzi się stosując bodźce o podwójnej wysokości progu dla każdego podstawowego ciągu kierującego przy użyciu zmodyfikowanego bateryjnego stymulatora program owalnego Medtronic 5325, o szerokości impulsu równej 1,8 ms.
Po indukcji trwałego migotania/trzepotania przedsionków (trwającego dłużej niż 10 minut), mierzy się długość cyklu migotania/trzepotania przedsionków i prowadzi się początkowe mapowanie i analizę w celu określenia położenia obwodu powrotu migotania/trzepotania przedsionków. Trzepotanie przedsionków jest zdefiniowane jako gwałtowny rytm przedsionkowy (częstość >240 uderzeń na minutę), który cechuje stała długość cyklu uderzenie do uderzenia, polarność, morfologia, i amplituda zarejestrowanych elektrogramów dwubiegunowych.
Procedura testowania skuteczności leków
1. Skuteczne okresy refrakcji (ERPs) mierzy się dla trzech miejsc: uszka prawego przedsionka (RAA), tyłu lewego przedsionka (PLA), i pęczka Bachmana (BB), przy dwóch podstawowych długościach cyklu 200 i 400 ms.
2. Impulsacja wywołuje A-Fib lub AFL. Próbuje się to wywołać przez jedną godzinę. Jeżeli nie zostanie wywołana niemiarowość, to tego dnia nie wykonuje się dalszych badań.
3. W razie wywołania, AF musi utrzymywać się przez 10 minut. Następnie czeka się albo na samorzutne zakończenie albo przez 20 minut - co pierwsze.
4. Następnie ponownie wywołuje się AF i czeka się przez 5 minut przed rozpoczęciem wlewu leku.
5. Następnie lek wlewa się w dużej porcji w ciągu 5 minut.
6. Jeżeli AF kończy się przy pierwszej dawce, to pobiera się próbkę krwi i powtarza się pomiary ERP.
7. Czeka się przez pięć minut na zakończenie AF przez lek. Jeżeli nie doszło do zakończenia, to w ciągu 5 minut podaje się drugą dawkę.
PL 227 937 B1
117
8. Po zakończeniu i pomiarze ERPs, podejmuje się ponowną próbę wywołania AF przez okres dziesięciu minut.
9. Jeżeli zostanie wywołane ponownie i utrzyma się przez 10 minut, to pobiera się próbkę krwi i badanie powtarza od punktu 3 powyżej.
10. Jeżeli nie ma ponownego wywołania, to badanie jest zakończone.
Tym sposobem można oceniać związki według niniejszego ujawnienia.
Ocena blokady bólu
Myszy CD-1 (20-30 g) przytrzymuje się w odpowiednim uchwycie. U podstawy ogona umieszcza się opaskę uciskową i roztwór związku testowego (50 μ!, 5 mg/ml) wstrzykuje się do bocznej żyły ogonowej. Opaskę uciskową usuwa się po 10 min od wstrzyknięcia. Przydatne rozcieńczenia roztworu związku stosuje się do uzyskania ED50 dla blokady bólu w rozmaitych odstępach czasu po wstrzyknięciu. Odpowiedzi bólu ocenia się kłując szpilką w regularnych odstępach czasu aż do 4 godzin po wstrzyknięciu i rejestruje się czas trwania blokady bólu dla trzech zwierząt dla roztworu każdego ze związków testowych. Zgodnie z opisanym sposobem można oceniać związki według niniejszego ujawnienia.
Ocena in vitro aktywności hamującej związków modulujących kanały jonowe na różnych prądach jonowych serca
Hodowla komórek:
Odpowiednio sklonowane kanały jonowe (np. sercowe hH1Na, Kv1.4, Kv1.5, Kv4.2, Kv2.1, HERG itp.) bada się metodą przejściowej transfekcji do komórek HEK przy użyciu ssaczego wektora ekspresyjnego pCDNA3. Transfekcje dla każdego z typów kanałów prowadzi się oddzielnie w celu umożliwienia badania danego kanału jonowego osobno. Komórki wyrażające białko kanału wykrywa się przez współtransfekcję komórek wektorem pHook-1 (Invitrogen, San Diego, CA, USA). Ten plazmid kodował wytwarzanie przeciwciała do haptenu phOX, który, gdy jest wyrażany, pokazywany jest na powierzchni komórki. Równe stężenia DNA dla osobnego kanału oraz pHook inkubuje się z 10x stężeniem IipofectAce w zmodyfikowanej pożywce Eagle'a (MEM, Canadian Life Technologies) i inkubuje z macierzystymi komórkami HEK na szalkach do hodowli 25 mm. Po upływie 3-4 godzin roztwór zastępuje się normalną pożywką hodowlaną z dodatkiem 20% płodowej surowicy cielęcej i 1% środka przeciwgrzybiczego. Transfekowane komórki utrzymuje się w temperaturze 37°C w inkubatorze w atmosferze powietrza/5%CO2 w szalkach Petriego 25 mm na szkiełkach nakrywkowych przez 24-48 godzin, żeby umożliwić wystąpienie ekspresji kanałów. Na 20 min przed doświadczeniami, komórki traktuje się perełkami powleczonymi phOX. Po upływie 15 min nadmiar perełek spłukuje się pożywką do hodowli komórkowych, i komórki, do których przywarły perełki, stosuje się do testów elektrofizjologicznych.
Roztwory:
Do rejestracji na całych komórkach stosuje się roztwór do napełniania pipety porównawczej zawierający (w mM); KCl, 130; EGTA, 5; MgCl2, 1; HEPES, 10; Na2ATP, 4; GTP, 0,1; i doprowadza się go do pH 7,2 przy użyciu KOH. Roztwór porównawczy do kąpieli zawiera (w mM): NaCl, 135; KCI, 5; octan sodu, 2,8; MgCl2, 1; HEPES, 10; CaCl2, 1; i jest doprowadzany do pH 7,4 przy użyciu NaOH. Testowy związek modulujący kanały jonowe rozpuszcza się, otrzymując roztwory podstawowe 10 mM w wodzie i stosuje przy stężeniach między 0,5 i 100 μM.
Procedury elektrofizjologiczne:
Szkiełka nakrywkowe zawierające komórki wyjmuje się z inkubatora przed doświadczen iami i umieszcza w komorze do zalewania (objętość 250 μθ zawierającej porównawczy roztwór do kąpieli w temperaturze 22°C do 23°C. Wszystkie rejestracje wykonuje się odmianami techniki plaster-clamping, stosując wzmacniacz Axopatch 200A (Axon Instruments, CA). Elektrody plastra wyciąga się z cienkościennego szkła borokrzemianowego (World Precision Instruments; FL) na poziomej wyciągarce do mikropipet, poleruje ogniowo i napełnia właściwymi roztworami. Elektrody napełnione roztworem porównawczym do napełniania miały oporności rzędu 1,0-2,5 μohm. We wszystkich pomiarach na całych komórkach stosuje się analogową kompensację pojemności. W niektórych doświadczeniach, od danych odejmuje się rozpraszanie prądu. Nie korygowano potencjałów błonowych dla uwzględnienia jakichkolwiek potencjałów powstających na połączeniach między pipetą i roztworem do kąpieli. Dane filtruje się przy 5 do 10 kHz przed digitalizacją i przechowuje w mikrokomputerze do późniejszej analizy przy użyciu oprogramowania pClamp6 (Axon Instruments, Foster City, CA). Wskutek wysokiego poziomu ekspresji DNA kanału w komórkach HEK, nie ma potrzeby uśredniania sygnału. Średnia pojemność elektryczna komórki jest
118
PL 227 937 B1 dość mała, i brak prądu jonowego przy ujemnych potencjałach błonowych pozwolił na wiarygodne odjęcie od danych rozpraszania prądu.
Analiza danych:
Krzywe stężenie-odpowiedź dla zmian szczytowych i ustalonych prądów wywoływanych przez związek testowy koreluje się w komputerze równaniem Hilla;
f=1-1/[1+(IC50[D])n] [1] gdzie f oznacza prąd ułamkowy (f=Ileku/Iporównawcze) przy stężeniu leku [D]; IC50 oznacza stężenie dające połowiczne zahamowanie, a n oznacza współczynnik Hilla.
Związki według niniejszego ujawnienia można oceniać tym sposobem. Wyniki pokazują, że przetestowane związki według niniejszego ujawnienia mają różny stopień skuteczności blokowania rozmaitych kanałów jonowych. Blokowanie określa się ze spadku prądu szczytowego hH1 Na+, lub prądu dla stanu ustalonego Kv1.5 i prądu scałkowanego Kv4.2 w obecności leku. W celu zarejestrowania prądu Na+, komórki depolaryzuje się od potencjału zatrzymania -100 mV do napięcia -30 mV przez 10 ms do pełnego otwarcia i inaktywowania kanału. W celu zarejestrowania prądu Kv1.5 i Kv4.2, komórki depolaryzuje się od potencjału zatrzymania -80 mV do napięcia +60 mV przez 200 ms w celu pełnego otwarcia kanału. Prądy rejestruje się w stanie ustalonym dla zakresu stężeń leku podczas stymulacji CO 4 s. Zmniejszenie szczytowego prądu (kanał Na+), prądu w stanie ustalonym (kanał Kv1.5) lub prądu scałkowanego (Kv4.2) przy potencjale testowym -30 mV (kanał Na+) lub +60 mV (kanał Kv1.5 i Kv4.2) normalizuje się względem prądu odniesienia, po czym wykreśla względem stężenie związku testowego. Dane uśrednia się dla 4-6 komórek. Linie stałe dopasowuje się do danych przy użyciu równania Hilla. Wartości IC50 dla niektórych związków według niniejszego ujawnienia przy różnych badanych kanałach jonowych są zestawione w następującej tabeli (Tabela 3):
T a b e l a 3
Podobnie można badać aktywność innych związków według niniejszego ujawnienia pod względem modulowania rozmaitych prądów jonowych, o które chodzi.
Ocean ryzyka proarytmii (wielokształtnego częstoskurczu komorowego) dla związków modulujących kanały jonowe u naczelnych
Sposoby
Ogólne przygotowanie chirurgiczne:
Wszystkie badania prowadzi się na samcach Macaca fascicularis ważących między 4 i 5,5 kg. Zwierzęta głodzi się przez noc i wstępnie podaje ketaminę (10 mg/kg i.m.). Do obu żył odpiszczelowych wprowadza się kaniulę i kroplówkę z solanki, żeby utrzymać drożność linii. Maską na pysk podaje się znieczulenie halotanem (1,5% w tlenie). Dla ułatwienia intubacji stosuje się aerozol z lidokainą (10%). Po osiągnięciu dostatecznego stopnia znieczulenia, zwierzęta intubuje się rurą dotchawiczą Frencha rozmiar 4 lub 5. Po intubacji halotan podaje się przez rurę dotchawiczą i stężenie zmniejsza się do 0,75-1%. Nie stosuje się sztucznego oddychania i wszystkie zwierzęta dalej oddychają samorzutnie przez cały czas doświadczenia. Stężenia gazów we krwi i pH krwi mierzy się stosując analizator gazów we krwi (AVO OPTI I). Do tętnicy udowej wprowadza się kaniulę w celu rejestrowania ciśnienia krwi.
Ciśnienie krwi i EKG dla zmodyfikowanego odprowadzenia II rejestruje się stosując układ zapisujący MACLAB 4S połączony z komputerem Macintosh PowerBook (2400c/180). Dla obu sygnałów stosuje się szybkość próbkowania równą 1 kHz i wszystkie dane archiwizuje się na dysku Jazz do późniejszej analizy.
PL 227 937 B1
119
Stymulacja nerwu błędnego:
Metodą preparowania na tępo wydziela się którykolwiek z nerwów błędnych i do pnia nerwu wprowadza się parę elektrod. Proksymalny koniec nerwu miażdży się zaciskiem do naczyń i nerw stymuluje się stosując impulsy prostokątne o częstotliwości 20 Hz przy szerokości impulsu 1 ms podawane ze stymulatora MACLAB. Napięcie (zakres 2-10 V) reguluje się do uzyskania pożądanej odpowiedzi rzadkoskurczu. Docelowa odpowiedź rzadkoskurczu to zmniejszenie częstości akcji serca o połowę. W przypadkach, gdzie nie można otrzymać dostatecznej odpowiedzi rzadkoskurczu, podaje się 10 μg/kg neostygminy i.v. Tę dawkę neostygminy podaje się także po podaniu leku testowego w przypadkach, gdzie lek testowy ma działanie blokujące czynność nerwu błędnego.
Związki testowe:
Niemal maksymalną tolerowaną pojedynczą dawkę związku testowego, wlewaną (i.v.) przez 1 minutę, stosuje się do oceny ryzyka wielokształtnego częstoskurczu komorowego powodowanego przez każdy ze związków testowych. Rzeczywiste dawki zmieniają się nieco zależnie od wagi zwierząt. Jako dodatnią próbę porównawczą dla tych badań stosuje się klofilium, 30 μmol/kg. Oczekuje się, że wysoka dawka leku mogłaby spowodować wysoką częstość wystąpienia niemiarowości. Związki testowe rozpuszcza się w solance bezpośrednio przed podaniem.
Procedura doświadczalna:
Każde zwierzę otrzymuje pojedynczą dawkę danego leku i.v.
Przed rozpoczęciem doświadczenia rejestruje się dwa 30-sekundowe epizody stymulacji nerwu błędnego. Między epizodami i przed rozpoczęciem doświadczenia pozwala się na pięciominutowy okres odpoczynku. Roztwór testowy podaje się jako dużą dawkę i.v. z szybkością 5 ml/minutę przez 1 minutę, stosując pompę infuzyjną (objętość całkowita 5 ml). Odpowiedzi EKG i ciśnienia krwi obserwuje się ciągle przez 60 minut i notuje się wystąpienie niemiarowości. Nerw błędny stymuluje się przez 30 sekund w następujących momentach po wstrzyknięciu leku: 30 sekund, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30 i 60 minut.
Próbki krwi (objętość całkowita 1 ml) pobiera się od każdego z traktowanych zwierząt w następujących odstępach czasu po podaniu leku: 30 sekund, 5, 10, 20, 30 i 60 minut, jak również 3, 6, 24 i 48 godzin. Próbki krwi pobrane do 60 minut po podaniu leku są pochodzenia tętniczego, zaś próbki pobrane po upływie tego czasu są pochodzenia żylnego. Próbki odwirowuje się, dekantuje osocze i zamraża. Zamrożone próbki przechowuje się przed analizą stężenia leku i potasu w osoczu.
Statystyka:
Wpływ leków na ciśnienie krwi, częstość akcji serca i odstępy EKG są opisane jako średnia ± SEM dla grupy o liczności n.
Tym sposobem można oceniać związki według niniejszego ujawnienia.
Określanie toksyczności wobec OUN
W celu ocenienia aktywności związków modulujących kanały jonowe in vivo ważne jest, żeby znać największą tolerowaną dawkę. Toksyczność wobec OUN oceniano niniejszym badając najmniejszą dawkę związku, która wywołuje częściowe lub zupełne drgawki u przytomnych szczurów. Procedura unika stosowania śmiertelności jako punktu końcowego, jak również unika zbędnego cierpienia, gdyż doświadczenie kończy się, jeśli to wydaje się prawdopodobne. W razie wywołania przez lek stanu zagrażającego życiu (np., ciężkiego podciśnienia lub niemiarowości serca) zwierzęta poświęca się przez przedawkowanie pentobarbitalu.
Szczury ważące 200-250 g znieczulano środkiem znieczulającym pentobarbitalem i poddawano zabiegowi przygotowującemu. Do tętnicy udowej wprowadzano kaniulę do mierzenia ciśnienia krwi i pobierania próbek krwi. Do żyły udowej wprowadzano kaniulę do wstrzykiwania leków. Odprowadzenia EKG wprowadzano do warstwy mięśni podskórnych w obszarze serca i w obszarze w pobliżu podstawy karku i barku. Wszystkie kaniule i odprowadzenia EKG wyłoniono w obszarze międzyłopatkowym. W celu złagodzenia bólu pooperacyjnego stosowano narkotyki i środki znieczulające miejscowo. Zwierzęta zawracano do klatek dla odzyskania sił na co najmniej 24 godziny przed rozpoczęciem doświadczenia. Następnie rozpoczynano wlew związku przez kaniulę w żyle udowej. Początkową szybkość wlewu nastawiano na 2,0 μmol/kg/min przy szybkości 1 ml/h. Szybkość wlewu podwaja się co minutę aż do chwili, kiedy obserwuje się częściowe lub pełne drgawki. Maks ymalna stosowana szybkość wlewu wynosiła 64 μmol/kg/min. Szybkości obserwowano ciągle i notowano końcowy czas i szybkość wlewu.
120
PL 227 937 B1
Tabela 4, kolumna 4, opisuje wyniki testu dla związków tam opisanych jako wartości podanej szybkości wlewu w μmol/kg/min (dawka drgawkowa), która stanowi najmniejszą szybkość wlewu, przy której obserwuje się częściowe lub pełne drgawki. Tabela 4, kolumna 5, podaje wyniki testu dla opisanych związków jako wartości dawki kumulowanej drgawkowej, która stanowi całkowitą ilość leku wlaną w momencie, kiedy po raz pierwszy obserwuje się częściowe lub pełne drgawki.
Podobnie, Tabela 5, kolumna 4, opisuje wyniki testu dla związków z przykładów porównawczych opisane tam jako wartości podanej szybkości wlewu w μmol/kg/min (dawka drgawkowa), która stanowi najmniejszą szybkość wlewu, przy której obserwuje się częściowe lub pełne drgawki. Tabela 5, kolumna 5, podaje wyniki testu dla związków z przykładów porównawczych opisane jako wartości dawki kumulowanej drgawkowej, która stanowi całkowitą ilość leku wlaną w momencie, kiedy po raz pierwszy obserwuje się częściowe lub pełne drgawki.
Określanie wskaźnika terapeutycznego
Wskaźnik terapeutyczny dla związków 1 do 7 (Tabela 4) według ujawnienia i związków z przykładów porównawczych 8 do 49 (Tabela 5) obliczano, stosując następujący wzór:
Dawka kumulowana drgawkowa / (20 x ED50AA)
Tabele 4 i 5, kolumna 7, dają wartość wskaźnika terapeutycznego obliczoną dla opisanych tam związków.
PL 227 937 B1
121
T a b e l a 4
122
PL 227 937 B1
ΟΊ CO
S «.
«—i -Ί
CO ι—1 oi
σ»
o i—ł o
*4* Γ-
co OJ vo
PO CM
0- in
V
<0 <mD \o
α i
1 r 1
oheksa OJ 1 OJ 1 1
X 1 ω n 1 J OJ ? rH > <0 Ł U} OJ o <—ł ί>1 C Λί
Φ 1-1 0 Ό O 0 n 0 £ OJ 1 --¼ V) OJ V) i—f 1 0 >1 c *0 Ή 0 1 ί^ι 0 Α* 0 JJ Φ cż r4 Λί Φ H O T o 5 0 -H i—1 0 u •H a >1 </] 0 4-1 Φ e φ 4-1 >1 0 j-J P a tó w Λί Φ O r-H λ: {/} i-i '-k-· Φ O •ϋ o χ Ό •H »—1 0 M H £ to & 0 P Φ Pi φ '4-1 W 0 4-1 3 c w φ -E o i—l X
O O e o OJ Μ •Η a Ε φ Μ-Ι ί*1 0 M 0 0 n Ό > φ β •H >, 0 0 Eł 0 rH o w -o >1 § Ή τ) >1 o
S K 1—1 ο 1-ι τ> >, X Λ! α u £s •Η Monoch 1 co on on 0 0 c o £ -a f co on m
rl X Pi Z 5? X i X1
o n O <_> o o
o o O o 0 X ° / ϋ x
y 5 y Λ y Λ
o _? o. $ J $ J
Λ ο > r
c _/ X \_ J V _7
in r-
Jak pokazano w Tabeli 4 wyżej, związki według niniejszego ujawnienia, mające określoną grupę dimetoksyfenyloetoksylową w pozycji 1 pierścienia cykloheksylowego i grupę hydroksypirolidynową w pozycji 2 pierścienia cykloheksylowego wykazują niską toksyczność wobec OUN razem z wysoką aktywnością znoszącą niemiarowość serca. Przytaczane wyżej wyniki doświadczalne wyraźnie wskaPL 227 937 B1
123 zują, że związki według niniejszego ujawnienia są przydatne do skutecznego leczenia niemiarowości. Podczas gdy związki z przykładów porównawczych 8 do 22 zawierające tylko określoną grupę dimetoksyfenyloetoksylową w pozycji 1 pierścienia cykloheksylowego i związki z przykładów porównawczych 23 do 29 mające tylko określoną grupę hydroksypirolidynową w pozycji 2 pierścienia cykloheksylowego, wykazują zarówno wyższą toksyczność wobec OUN razem z niższą aktywnością znoszącą niemiarowość serca, w porównaniu ze związkami według niniejszego ujawnienia (związki 1 do 7 pokazane w Tabeli 4). Odpowiednio, wskaźniki terapeutyczne związków według niniejszego ujawnienia są znacznie lepsze. Dodatkowe związki z przykładów porównawczych 30 do 48 odpowiadają przykładom opisanym w WO 99/50225. Wyniki testów dla tych związków ponownie wykazały wyższą toksyczność wobec OUN razem z niższą aktywnością znoszącą niemiarowość serca niż związki według niniejszego ujawnienia.
124
PL 227 937 B1
chlorowodorek {35)-3- 8 38,13
PL 227 937 B1
125
126
PL 227 937 B1
.HCl i cykloheksylo) -pirolidyn-3-olu
PL 227 937 B1
127 chlorowodorek (3R)/(3S)-
Ό βί φ (Μ
ΟΙ
Μ Κ ίί <η
Ο 03 4-1 Λί
-I - Ο «
Λ °ί Ν Λ η Λί
128
PL 227 937 B1 (1R,2R)/<1S,2S)-[2-(4- 13,
ϋ rtJ
W
0)
X!
O
PL 227 937 B1
129
130
PL 227 937 B1
190
PL 227 937 B1
131
132
PL 227 937 B1
Wszystkie publikacje i zgłoszenia patentowe wymienione w niniejszym opisie stanowią odnośnik dla niego w takim samym stopniu, jakby każdą indywidualną publikację lub zgłoszenie patentowe szczegółowo i osobno wskazano jako odnośnik.
Z powyższego należy rozumieć, że chociaż niniejszym dla ilustracji opisano konkretne warianty wykonania ujawnienia, to bez odbiegania od ducha i zakresu ujawnienia można dokonywać rozmaitych modyfikacji. Odpowiednio, wynalazek nie jest ograniczany przez konkretne warianty wykonania i przykłady zawarte w niniejszym opisie patentowym.

Claims (19)

1. Sposób wytwarzania związku (1) albo związku (2):
gdzie sposób obejmuje:
a) poddanie reakcji z (Boc)2O w THF z wytworzeniem związku (IR):
IR
b) poddanie związku (1R) reakcji z wodorkiem sodu w THF, a następnie dodanie bromku benzylu i jodku tetrabutyloamoniowego z wytworzeniem związku (2R):
c) zhydrolizowanie związku (2R) kwasem trifIuorooctowym z wytworzeniem związku (3R):
d) poddanie związku (3R) reakcji z
PL 227 937 B1
133 w wodzie z wytworzeniem związku (4R):
4R
e) poddanie związku (4R) i trietyloaminy w CH2CI2 reakcji z chlorkiem metanosulfonylu, poddanie wspomnianej mieszaniny reakcji z z wytworzeniem związku (5R):
związku (5SSR):
i
g) hydrogenolizę związku (5RRR) w obecności kwasu solnego, Pd-C i wodoru w alkoholu izopropylowym z wytworzeniem związku (1), oraz hydrogenolizę związku (5SSR) w takich samych warunkach z wytworzeniem związku (2).
2. Sposób jak zdefiniowano w zastrz. 1 wytwarzania związku (5RRR) albo związku (5SSR):
gdzie sposób obejmuje:
a) poddanie
134
PL 227 937 B1 reakcji z (Boc)2O z wytworzeniem związku (1R):
ΛΛ.
ϊ3>·
ΟΗ
1R
b) poddanie związku (1R) reakcji z bromkiem benzylu z wytworzeniem związku (2R):
!3>·
ΟΒζΙ
2R
c) zhydrolizowanie związku (2R) z wytworzeniem związku (3R) ηΌ>.·°«'
3R t
d) poddanie związku (3R) reakcji z z wytworzeniem związku (4R):
e) poddanie związku (4R) reakcji z
NaO
ΟΗ
Ν £>·
4R
ΌΒζΙ ''Χί
OMe
OMe i
f) rozdzielenie związku (5R) z wytworzeniem związku (5RRR) i związku (5SSR), według zastrz. 1.
3. Sposób według zastrz. 2, dalej obejmujący: poddanie związku (5RRR) reakcji z roztworem wodnym NaHCO3 w dichlorometanie, a następnie dodanie chlorku acetylu z wytworzeniem związku (17):
PL 227 937 B1
135
4. Sposób według zastrz. 1 wytwarzania związku (5R):
gdzie sposób obejmuje
a) poddanie reakcji z (Boc)2O z wytworzeniem związku (1R):
IR
b) poddanie związku (1R) reakcji z bromkiem benzylu z wytworzeniem związku (2R):
c) zhydrolizowanie związku (2R) z wytworzeniem związku (3R):
OBzl
d) poddanie związku (3R) reakcji z
3R z wytworzeniem związku (4R);
4R
136
PL 227 937 Β1
e) poddanie związku (4R) reakcji z z wytworzeniem związku (5R), według zastrz. 1.
5. Sposób według zastrz. 4, dalej obejmujący: zredukowanie związku (5R) w obecności kwasu solnego, Pd-C i wodoru w alkoholu izopropylowym w przydatnych warunkach z wytworzeniem związku (4):
Sposób według zastrz. 4, dalej obejmujący: poddanie związku (5R) reakcji z kwasem solnym w eterze dietylowym z wytworzeniem związku (12):
Sposób wytwarzania związku (4R):
4R gdzie sposób obejmuje:
a) poddanie reakcji z (Βοο)2θ w THF z wytworzeniem związku (1R);
1R
b) poddanie związku (1R) reakcji z wodorkiem sodu w THF, a następnie dodanie bromku benzylu i jodku tetrabutyloamoniowego z wytworzeniem związku (2R):
2R
PL 227 937 B1
137
c) zhydrolizowanie związku (2R) kwasem trifIuorooctowym z wytworzeniem związku (3R):
d) poddanie związku (3R) reakcji z w wodzie z wytworzeniem związku (4R), według zastrz. 1.
8. Sposób wytwarzania związku (3R);
ΗΝ-ζΧ •OBzi
3R gdzie sposób obejmuje: a) poddanie reakcji z (Boc)2O w THF z wytworzeniem związku (1R):
Aa ϊ3>·
ΌΗ
1R
b) poddanie związku (1R) reakcji z wodorkiem sodu w THF, a następnie dodanie bromku benzylu i jodku tetrabutyloamoniowego z wytworzeniem związku (2R):
/ 0
ΧΛ ϊ3>·
-OBzl
2R i
c) zhydrolizowanie związku (2R) kwasem trifIuorooctowym z wytworzeniem związku (3R), według zastrz. 1.
9. Sposób według zastrz. 1 wytwarzania związku (1):
gdzie sposób obejmuje hydrogenolizę związku (5RRR):
138
PL 227 937 B1 z wytworzeniem związku (1), według zastrz. 1.
10. Sposób według zastrz. 9, dalej obejmujący, przed etapem hydrogenolizy, rozdzielenie związku (5R):
z wytworzeniem związku (5RRR), według zastrz. 1.
11. Sposób według zastrz. 10, dalej obejmujący, przed etapem rozdzielenia, poddanie związku (4R):
reakcji z z wytworzeniem związku (5R), według zastrz. 1.
12. Sposób według zastrz. 11, dalej obejmujący, przed etapem poddania reakcji, poddanie związku (3R):
ΝΝ-'Χ
ΌΒζΙ reakcji z
3R z wytworzeniem związku (4R), według zastrz. 1.
13. Sposób według zastrz. 12, dalej obejmujący, przed reakcją związku (3R) z
PL 227 937 B1
139 zhydrolizowanie związku (2R):
2R z wytworzeniem związku (3R), według zastrz. 1.
14. Sposób jak zdefiniowano w zastrz. 1 wytwarzania związku (2):
gdzie sposób obejmuje hydrogenolizę związku (5SSR):
z wytworzeniem związku (2), według zastrz. 1.
15. Sposób według zastrz. 14, dalej obejmujący, przed etapem hydrogenolizy, rozdzielenie związku (5R):
z wytworzeniem związku (5SSR), według zastrz. 1.
16. Sposób według zastrz. 15, dalej obejmujący, przed etapem rozdzielenia, poddanie związku (4R):
4R
140
PL 227 937 B1 reakcji z z wytworzeniem związku (5R), według zastrz. 1.
17. Sposób według zastrz. 16, dalej obejmujący, przed etapem poddania reakcji, poddanie związku (3R):
HIQ>...0K,
3R reakcji z z wytworzeniem związku (4R), według zastrz. 1.
18. Sposób według zastrz. 17, dalej obejmujący, przed reakcją związku (3R) z zhydrolizowanie związku (2R):
zhydrolizowanie związki (2R):
2R z wytworzeniem związku (3R), według zastrz. 1 .
19. Sposób wytwarzania związku (6) albo związku (7):
gdzie sposób obejmuje:
a) poddanie reakcji z (Boc)2O w THF z wytworzeniem następującego związku:
PL 227 937 B1
141
b) poddanie związku wytworzonego w etapie a) reakcji z wodorkiem sodu w THF, a następnie dodanie bromku benzylu i jodku tetrabutyloamoniowego z wytworzeniem następującego związku:
c) zhydrolizowanie związku wytworzonego w etapie b) kwasem trifluorooctowym z wytworzeniem następującego związku:
d) poddanie związku wytworzonego w etapie c) reakcji z w wodzie z wytworzeniem następującego związku:
e) poddanie związku (4R) i trietyloaminy w CH2CI2 reakcji z chlorkiem metanosulfonylu, poddanie wspomnianej mieszaniny reakcji z z wytworzeniem następującego związku:
f) rozdzielenie związku wytworzonego w etapie e) przy użyciu HPLC z wytworzeniem następujących związków:
i
g) hydrogenolizę następującego związku wytworzonego w etapie f) w obecności kwasu solnego, Pd-C i wodoru w alkoholu izopropylowym.
142
PL 227 937 Β1 z wytworzeniem związku (6);
oraz hydrogenolizę następującego związku wytworzonego w etapie f):
w taki sam sposób z wytworzeniem związku (7).
20. Sposób według zastrz. 19, dalej obejmujący: zredukowanie związku wytworzonego w eta pie e) w obecności kwasu solnego, Pd-C i w odoru w alkoholu izopropylowym z wytworze niem związku (5):
21. Sposób wytwarzania związku (3):
gdzie sposób obejmuje:
a) poddanie
O-OH reakcji z (Βοο)2θ w THF z wytworzeniem następującego związku:
PL 227 937 B1
143
b) poddanie związku wytworzonego w etapie a) reakcji z wodorkiem sodu w THF, a następnie dodanie bromku benzylu i jodku tetrabutyloamoniowego z wytworzeniem następującego związku:
c) zhydrolizowanie związku wytworzonego w etapie b) kwasem trifIuorooctowym z wytworzeniem następującego związku;
d) poddanie związku wytworzonego w etapie c) reakcji z w wodzie z wytworzeniem następującego związku:
w wodzie z wytworzeniem następującego związku:
e) poddanie związku (4R) i trietyloaminy w CH2CI2 reakcji z chlorkiem metanosulfonylu, poddanie wspomnianej mieszaniny reakcji z z wytworzeniem następującego związku:
OMe
OMe
f) hydrogenolizę następującego związku wytworzonego w etapie e) z wytworzeniem związku (3).
144
PL 227 937 B1
Związek (5RRR)
Związek (5SSR):
Związek (5R):
Związek (4R):
Związek o wzorze (IE), lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, stereoizoraer, mieszanina stereoizomeryczna, postać krystaliczna lub amorficzna:
włącznie z ich wydzielonymi izomerami enancjomerycznymi, diastereomerycznymi i geometrycznymi, i ich mieszaninami, gdzie R4 i R5 są niezależnie wybrane z grupy C1-C6alkoksylowej.
27. Związek o wzorze (IE) według zastrz. 26, gdzie R4 i R5 są niezależnie wybrane z grupy C1-C3alkoksylowej.
28. Związek o wzorze (IE) według zastrz. 26, gdzie R4 i R5 oznaczają grupę C1alkoksylową.
29. Związek według zastrz. 26, wybrany z grupy obejmującej:
PL 227 937 Β1
145 Struktura Nazwa chemiczna > /OCH, (1R,2R)/ (1S,2S)-2-[(3R)/(3S)- ^^N-\ i y^oH OCHs Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4dimetoksyfenetoksy)cykloheksan > /OCH, (IR,2R)/(1S, 2S)-2-[(3R)- I >........OH 'OCHj Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4dimetoksyfenetoksy)cykloheksan Ρτ°^Ύ > /OCH3 (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)- Q-°h xoch3 Hydroksypirolidynylo] -1-(3,4dimetoksyfenetoksy)cykloheksan /OCH3 (IR,2R)-2-[(3R)-Hydroksy- L~xX,n^ l I >........OH 'och3 pirolidynylo] -1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan ΩΓ°^Ύ > /OCH3 (IR,2R)-2-[(3S)-Hydroksy- ^ΆΐΑ L/-°H OCHa pirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan > /OCH3 (IR,2S)-2-[(3R)-Hydroksy- I >........OH ''OCH, pirolidynylo] -1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan ΓΎ°^Ύ > /OCH3 (IR,2S)-2-[(3S)-Hydroksy- Q-°h 'och3 pirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan > /OCH3 (1S,2R)-2-[(3R)-Hydroksy- I >........OH ''och3 pirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan ργοχ/-γ > /OCH3 (1S,2R)-2-[(3S)-Hydroksy- \^'·'»Ν^\ k Q-°h 'OCH, pirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan ΡΥ'θ'^Ύ > ^OCH3 (1S,2S)-2-[(3R)-Hydroksy- [ >.....ΌΗ 'och3 pirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan
146
PL 227 937 Β1 Struktura Nazwa chemiczna Q-°h (1S,2S)-2-[(3S)-Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan ΥΎ 0 °CH3 ^°ch·5 (1R,2S) /(1S,2R)-2-[(3R)/(3S)Hydroksypirolidynylo]-1-(3,4dimetoksyfenetoksy)cykloheksan γ^γ>°'^/\γ>-γθ(:'Η3 ^x^och3 <y .HCl Monochlorowodorek (IR,2R)- 2 - [ (3R)-hydroksypirolidynylo]-ΙΟ ,4-dimetoksyf enetoksy) cyklohe k s anu ^^^OCHa .....IOH .HCl Monochlorowodorek (lS,2S)-2[(3R)-hydroksypirolidynylo]-ΙΟ , 4 -dimetoksyf enetoksy) cykloheksanu a;ra: I \ν*ΟΗ .HCl Monochlorowodorek (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)hydroksypirolidynylo]-1-(3,4dimetoksyfenetoksy)cykloheksanu /X. •''0\^Y^Y°CH3 ........OH HCl Monochlorowodorek (1R,2R)/(1S,2S)-2- l (3R)hydroksypirolidynylo]-1-(3,4dimetoksyfenetoksy)cykloheksanu χ/'''·Ν'Λ -^'''OCH3 O^0H .HCl Monochlorowodorek (IR,2R)/(1S,2S)-2- [ (3S)hydroksypirolidynylo]-1-(3,4dimetoksyfenetoksy)cykloheksanu σςσ: Monochlorowodorek (lR,2R)-2- [ (3S)-hydroksypirolidynylo]-ΙΟ, 4-dimetoksyf enetoksy) cykloheksanu λ—OH <y .hci Monochlorowodorek (lS,2S)-2- [(3S)-hydroksypirolidynylo]-ΙΟ ,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksanu
PL 227 937 B1
147
30. Związek o wzorze (IE) według zastrz. 26, który stanowi: (1R,2R)-2-[(3R)-hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, lub solwat, albo (1R,2R)-2-[(3S)-hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, lub solwat, albo (15.25) -2-[(3R)-hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, lub solwat, albo (15.25) -2-[(3S)-hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, lub solwat, albo monochlorowodorek (1R,2R)-2-[(3R)-hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksanu, lub jego solwat, albo monochlorowodorek (1R,2R)-2-[(3S)-hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksanu, lub jego solwat, albo monochlorowodorek (1 S,2S)-2-[(3R)-hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksanu, lub jego solwat, albo monochlorowodorek (1S,2S)-2-[(3S)-hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksanu, lub jego solwat.
31. Związek według zastrz. 26, który stanowi (1R,2R)-2-[(3R)-hydroksypirolidynylo]-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)cykloheksan, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
32. Kompozycja zawierająca składnik aktywny w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, zaróbką lub rozcieńczalnikiem, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera związek według dowolnego z zastrz. 26 do 31.
33. Związek według dowolnego z zastrz. 26 do 31 albo kompozycja według zastrz. 32 jako lek.
34. Sposób modulowania aktywności kanałów jonowych w układzie in vitro, znamienny tym, że obejmuje podawanie in vitro ilości skutecznej związku według dowolnego z zastrz. 26 do 31, albo kompozycji według zastrz. 32.
35. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że modulowanie oznacza blokowanie/hamowanie, a aktywność oznacza aktywność/przewodności kanału jonowego.
36. Sposób według zastrz. 34 albo 35, znamienny tym, że wspomniany kanał jonowy stanowi kanał potasowy.
37. Zastosowanie związku według dowolnego z zastrz. 26 do 31, albo kompozycji według zastrz. 32 do wytwarzania leku do modulowania aktywności kanałów jonowych u zwierzęcia ciepłokrwistego.
38. Zastosowanie według zastrz. 37 do modulowania prądów wczesnej repolaryzacji serca i prądów sodowych serca; lub blokowania/hamowania prądów wczesnej repolaryzacji serca i prądów sodowych serca; lub blokowania/hamowania sercowych kanałów jonowych odpowiedzialnych za prądy wczesnej repolaryzacji serca i prądy sodowe serca; lub blokowania/hamowania prądów wczesnej repolaryzacji serca i prądów sodowych serca u zwierzęcia ciepłokrwistego w warunkach, gdzie w sercu wspomnianego zwierzęcia ciepłokrwistego obecne jest podłoże arytmogenne; lub blokowania/hamowania sercowych kanałów jonowych odpowiedzialnych za prądy wczesnej repolaryzacji serca i prądy sodowe serca u zwierzęcia ciepłokrwistego w warunkach, gdzie w sercu wspomnianego zwierzęcia ciepłokrwistego obecne jest podłoże arytmiogenne.
39. Zastosowanie według zastrz. 38, znamienne tym, że wspomniane prądy wczesnej repolaryzacji serca obejmują prądy jonowe, które aktywują się gwałtownie po depolaryzacji napięcia błonowego i które wywołują repolaryzację komórki.
40. Zastosowanie według zastrz. 38 albo 39, znamienne tym, że wspomniane prądy wczesnej repolaryzacji obejmują przejściowy odśrodkowy prąd potasowy serca (Ito) i/lub odśrodkowy prąd potasowy I (IKur).
41. Zastosowanie według zastrz. 40, znamienne tym, że przejściowy odśrodkowy prąd potasowy serca (Ito) i/lub odśrodkowy prąd potasowy I (IKur) obejmują co najmniej jeden z prądów Kv4.2, Kv4.3, Kv2.1, Kv1.4 i Kv1.5.
148
PL 227 937 B1
42. Zastosowanie związku według dowolnego z zastrz. 26 do 31, albo kompozycji według zastrz. 32 do wytwarzania leku do leczenia i/lub zapobiegania niemiarowości u zwierzęcia ciepłokrwistego, lub niemiarowości przedsionkowej; lub niemiarowości komorowej u zwierzęcia ciepłokrwistego;
lub migotaniu przedsionków u zwierzęcia ciepłokrwistego; lub trzepotaniu przedsionków u zwierzęcia ciepłokrwistego;
lub trzepotaniu komór u zwierzęcia ciepłokrwistego; lub migotaniu komór u zwierzęcia ciepłokrwistego.
43. Zastosowanie według zastrz. 42, znamienne tym, że związek według dowolnego z zastrz. 26 do 31 oznacza związek według dowolnego z zastrz. 29, 30 albo 31.
PL378918A 2003-05-02 2003-10-31 Sposób wytwarzania związku typu eteru aminocykloheksylowego, związek typu eteru aminocykloheksylowego, jego kompozycja, sposób modulowania aktywności kanałów jonowych, oraz zastosowanie związku typu eteru aminocykloheksylowego do wytwarzania leku PL227937B1 (pl)

Applications Claiming Priority (15)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US46715903P 2003-05-02 2003-05-02
US60/467,159 2003-05-02
US47608303P 2003-06-04 2003-06-04
US60/476,083 2003-06-04
US47591203P 2003-06-05 2003-06-05
US47588403P 2003-06-05 2003-06-05
US47644703P 2003-06-05 2003-06-05
US60/475,912 2003-06-05
US60/475,884 2003-06-05
US60/476,447 2003-06-05
US48965903P 2003-07-23 2003-07-23
US60/489,659 2003-07-23
US49339203P 2003-08-07 2003-08-07
US60/493,392 2003-08-07
PCT/US2003/034655 WO2004099137A1 (en) 2003-05-02 2003-10-31 Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL378918A1 PL378918A1 (pl) 2006-06-12
PL227937B1 true PL227937B1 (pl) 2018-01-31

Family

ID=33437310

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL378918A PL227937B1 (pl) 2003-05-02 2003-10-31 Sposób wytwarzania związku typu eteru aminocykloheksylowego, związek typu eteru aminocykloheksylowego, jego kompozycja, sposób modulowania aktywności kanałów jonowych, oraz zastosowanie związku typu eteru aminocykloheksylowego do wytwarzania leku

Country Status (22)

Country Link
US (3) US20070099983A1 (pl)
EP (3) EP1560812B1 (pl)
JP (2) JP4919661B2 (pl)
KR (1) KR101059379B1 (pl)
AT (2) ATE325789T1 (pl)
AU (2) AU2003287378B2 (pl)
BR (2) BRPI0318278B8 (pl)
CA (1) CA2524323C (pl)
CY (1) CY1105137T1 (pl)
DE (1) DE60305200T2 (pl)
DK (1) DK1560812T3 (pl)
ES (2) ES2375820T3 (pl)
HK (1) HK1091814A1 (pl)
IL (2) IL171653A (pl)
NO (1) NO334094B1 (pl)
NZ (1) NZ543921A (pl)
PL (1) PL227937B1 (pl)
PT (1) PT1560812E (pl)
RU (1) RU2478617C2 (pl)
SG (2) SG2010079697A (pl)
SI (1) SI1560812T1 (pl)
WO (1) WO2004099137A1 (pl)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100631299B1 (ko) * 1998-04-01 2006-10-09 카디오메 파마 코포레이션 아미노사이클로헥실 에테르 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
US7507545B2 (en) 1999-03-31 2009-03-24 Cardiome Pharma Corp. Ion channel modulating activity method
US7524879B2 (en) 2000-10-06 2009-04-28 Cardiome Pharma Corp. Ion channel modulating compounds and uses thereof
US7057053B2 (en) 2000-10-06 2006-06-06 Cardiome Pharma Corp. Ion channel modulating compounds and uses thereof
JP4919661B2 (ja) 2003-05-02 2012-04-18 カーディオム ファーマ コーポレイション アミノシクロヘキシルエーテル化合物およびそれらの用途
US20080063707A1 (en) * 2003-05-02 2008-03-13 Cardiome Pharma Corp. Controlled release tablet formulations for the prevention of arrhythmias
US7345086B2 (en) 2003-05-02 2008-03-18 Cardiome Pharma Corp. Uses of ion channel modulating compounds
WO2005018635A2 (en) 2003-08-07 2005-03-03 Cardiome Pharma Corp. Ion channel modulating activity i
US7345087B2 (en) * 2003-10-31 2008-03-18 Cardiome Pharma Corp. Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof
US7977373B2 (en) 2004-04-01 2011-07-12 Cardiome Pharma Corp. Prodrugs of ion channel modulating compounds and uses thereof
US7705036B2 (en) 2004-04-01 2010-04-27 Cardiome Pharma Corp. Deuterated aminocyclohexyl ether compounds and processes for preparing same
US7786119B2 (en) 2004-04-01 2010-08-31 Cardiome Pharma Corp. Drug conjugates of ion channel modulating compounds
WO2005097087A2 (en) 2004-04-01 2005-10-20 Cardiome Pharma Corp. Merged ion channel modulating compounds and uses thereof
EP1868598B1 (en) 2004-11-08 2014-04-23 Cardiome Pharma Corp. A new dosing regimen for ion channel modulating compounds for treating acute atrial fibrillation in a human
JP5159314B2 (ja) * 2004-11-18 2013-03-06 カーディオム ファーマ コーポレイション アミノシクロヘキシルエーテル化合物の合成方法
US20090005576A1 (en) * 2005-01-12 2009-01-01 Astellas Pharma Inc. Production Method of Optically Active Cyclohexane Ether Compounds
EP1915340B1 (en) 2005-06-15 2013-08-07 Cardiome Pharma Corp. Synthetic processes for the preparation of aminocyclohexyl ether compounds
WO2007023824A1 (ja) 2005-08-23 2007-03-01 Kaneka Corporation ３－アラルキルオキシピロリジン誘導体の製造法
JP5004073B2 (ja) * 2006-06-13 2012-08-22 東レ・ファインケミカル株式会社 光学活性ベンジルオキシピロリジン誘導体塩酸塩粉体及びその製造法
JP5004067B2 (ja) * 2005-10-31 2012-08-22 東レ・ファインケミカル株式会社 ベンジルオキシ含窒素環状化合物の製造法
CA2627502C (en) * 2005-10-31 2014-04-01 Toray Fine Chemicals Co., Ltd. Process for production of benzyloxypyrrolidine derivative, and process for production of hydrochloride salt powder of optically active benzyloxypyrrolidine derivative
JP2007131597A (ja) * 2005-11-11 2007-05-31 Toray Fine Chemicals Co Ltd ベンジルオキシピロリジン誘導体の製造方法
WO2008137778A2 (en) * 2007-05-04 2008-11-13 Cardiome Pharma Corp. Controlled release oral formulations of ion channel modulating compounds and related methods for preventing arrhythmia
US9006460B2 (en) 2010-08-16 2015-04-14 Cardiome International Ag Process for preparing aminocyclohexyl ether compounds
EP2606139B1 (en) 2010-08-16 2015-07-15 Codexis, Inc. Biocatalysts and methods for the synthesis of (1r,2r)-2-(3,4-dimethoxyphenethoxy)cyclohexanamine
CN106536630B (zh) * 2014-08-01 2019-07-19 科思创德国股份有限公司 具有环状和线性低聚物以及改进的光学性质的共聚碳酸酯组合物

Family Cites Families (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2954380A (en) * 1958-11-26 1960-09-27 Us Vitamin Pharm Corp Piperazinocyclohexyl esters
US3218328A (en) * 1963-02-18 1965-11-16 U S Vitamin & Pharmacentical C Heterocyclic amino phenoxyacetic acids, acid addition salts and quaternary ammonium salts thereof
DE2259260A1 (de) 1972-12-04 1974-06-06 Merck Patent Gmbh Neue amine
US4145435A (en) * 1976-11-12 1979-03-20 The Upjohn Company 2-aminocycloaliphatic amide compounds
US4179501A (en) * 1976-11-12 1979-12-18 The Upjohn Company Analgesic N-(2-aminocycloaliphatic)azidobenzamides
DE2658401A1 (de) 1976-12-23 1978-07-06 Merck Patent Gmbh Cyclopentan-1-amine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel
US4598087A (en) * 1983-12-06 1986-07-01 Warner-Lambert Company Substituted trans-1,2-diaminocyclohexyl amide compounds
US4656182A (en) 1983-12-06 1987-04-07 Warner-Lambert Company Substituted trans-1,2-diaminocyclohexyl amide compounds
AU580777B2 (en) * 1984-05-18 1989-02-02 Glaxo Group Limited Aminocyclopentyl ethers and their preparation and pharmaceutical formulation
US4663343A (en) * 1985-07-19 1987-05-05 Warner-Lambert Company Substituted naphthalenyloxy-1,2-diaminocyclohexyl amide compounds
EP0222533A1 (en) 1985-10-25 1987-05-20 The Upjohn Company Cis-N-[(2-aminocycloaliphatic)benzene acetamide and -benzamide anticonvulsants
US5059620A (en) * 1985-12-27 1991-10-22 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aryl substituted aminomethyl benzene derivatives
US4855316A (en) * 1988-02-18 1989-08-08 Warner-Lambert Company 1,2-diamino-4,5-dimethoxycyclohexyl amide analgesic compounds
AU626949B2 (en) 1988-12-06 1992-08-13 Warner-Lambert Company 2-amino-4 or 5-methoxycyclohexyl amides useful as analgesics
US5051428A (en) * 1988-12-06 1991-09-24 Warner-Lambert Company 2-amino-4 or 5-methoxycyclohexyl amides useful as analgesics
US4906655A (en) 1989-01-24 1990-03-06 Warner-Lambert Company Novel 1,2-cyclohexylaminoaryl amides useful as analgesic agents
JPH02270864A (ja) 1989-04-12 1990-11-05 Asahi Glass Co Ltd フルオロカルバサイクリックヌクレオシドおよびその製造法
US5428031A (en) * 1991-12-03 1995-06-27 Merck & Co., Inc. Methods of treating cardiac arrhythmia
ZA929008B (en) 1991-12-13 1993-05-21 Bristol Myers Squibb Co Piperazinyl- and piperidinyl-cyclohexanols.
CA2058502A1 (en) 1991-12-27 1993-06-28 David C. Horwell 2-amino-mono-methoxycyclohexyl amides useful as analgesics
EP0552386A1 (en) 1992-01-13 1993-07-28 Warner-Lambert Company 2-Amino-3 or 6-methoxycyclohexyl amide derivatives
AU668932B2 (en) 1992-03-26 1996-05-23 University Of British Columbia, The Method of blocking sodium channels or neuronal tissue
US5506257A (en) * 1992-03-26 1996-04-09 University Of British Columbia Aminocyclohexylamides for antiarrhythmic and anaesthetic uses
GB9220286D0 (en) 1992-09-25 1992-11-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5451596A (en) 1992-12-29 1995-09-19 Rhone Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Cycloalkyl amine bis-aryl squalene synthase inhibitors
US5747278A (en) * 1993-05-21 1998-05-05 California Institute Of Technology DNA encoding inward rectifier, G-protein activated, mammalian, potassium KGA channel and uses thereof
US5492825A (en) * 1993-08-06 1996-02-20 The Regents Of The University Of California Mammalian inward rectifier potassium channel cDNA, IRK1, corresponding vectors, and transformed cells
ATE211135T1 (de) 1993-09-24 2002-01-15 Univ British Columbia Aminocyclohexylester und ihre anwendung
GB9406043D0 (en) * 1994-03-26 1994-05-18 Smithkline Beecham Plc Compounds
US5441946A (en) 1994-04-14 1995-08-15 Rhone-Poulenc-Rorer Pharmaceuticals, Inc. Phosphonate derivatives of lipophilic amines
AU699272B2 (en) * 1994-08-02 1998-11-26 Merck Sharp & Dohme Limited Azetidine, pyrrolidine and piperidine derivatives
AU3354895A (en) * 1994-09-19 1996-04-09 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Novel medicinal use of 5ht3 antagonist
US5556990A (en) 1994-12-16 1996-09-17 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Polyarylcarbamoylaza- and -carbamoylalkanedioic acids
CN1087348C (zh) 1995-02-03 2002-07-10 巴斯福股份公司 通过酶催化酰化拆分杂原子取代的伯胺和仲胺的外消旋体
JP2000505789A (ja) 1996-01-25 2000-05-16 シェリング アクチェンゲゼルシャフト 注射及び輸液用として血管内に使用する改良された濃縮溶液
US5646151A (en) 1996-03-08 1997-07-08 Adolor Corporation Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof
US5763445A (en) 1996-03-08 1998-06-09 Adolor Corporation Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith
IL127666A0 (en) 1996-06-27 1999-10-28 Smithkline Beecham Corp IL-8 receptor antagonists
US5935945A (en) * 1996-10-31 1999-08-10 Merck & Co., Inc. Methods of treating or preventing cardiac arrhythmia
US6180632B1 (en) * 1997-05-28 2001-01-30 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
US6399618B1 (en) * 1997-07-09 2002-06-04 Cardiome Pharma Corp Compositions and methods for modulating sexual activity
TW536401B (en) 1997-09-03 2003-06-11 Cardiome Pharma Corp A pharmaceutical composition of N,N-bis(phenylcarbamoylmethyl)dimethylammomum chloride and derivatives for the treatment of pain
CN1278166A (zh) 1997-09-26 2000-12-27 诺特兰药品公司 局部麻醉或抗心律不齐同时产生止痛的氨基环己酰胺的对映体混合物
JP3773644B2 (ja) * 1998-01-06 2006-05-10 芝府エンジニアリング株式会社 接点材料
US6013830A (en) 1998-03-30 2000-01-11 Sepracor Inc. Asymmetric grignard synthesis with cyclic 1,2 aminoalcohols
KR100631299B1 (ko) * 1998-04-01 2006-10-09 카디오메 파마 코포레이션 아미노사이클로헥실 에테르 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
US6624761B2 (en) * 1998-12-11 2003-09-23 Realtime Data, Llc Content independent data compression method and system
US6979685B1 (en) * 1999-02-12 2005-12-27 Cardiome Pharma Corp. Cycloalkyl amine compounds and uses thereof
AU2528900A (en) 1999-02-12 2000-08-29 Nortran Pharmaceuticals Inc. Cycloalkyl amine compounds and uses thereof
WO2000051981A1 (en) 1999-03-04 2000-09-08 Nortran Pharmaceuticals Inc. Aminocycloalkyl cinnamide compounds for arrhythmia and as analgesics and anesthetics
US7507545B2 (en) * 1999-03-31 2009-03-24 Cardiome Pharma Corp. Ion channel modulating activity method
CA2268590A1 (en) * 1999-04-12 2000-10-12 Nortran Pharmaceuticals Inc. Ion channel modulating compounds and uses thereof
US6150357A (en) * 1999-05-10 2000-11-21 Merck & Co., Inc. Potassium channel agonists
AU7394201A (en) * 2000-04-20 2001-11-07 Hoffmann La Roche Pyrrolidine and piperidine derivatives and their use for the treament of neurodegenerative disorders
CA2311483A1 (en) 2000-06-12 2001-12-12 Gregory N Beatch IMIDAZO [1,2-A] PYRIDINIC ETHERS AND USES THEREOF
US6521619B2 (en) * 2000-06-29 2003-02-18 Icos Corporation Aryl phenylcyclopropyl sulfide derivatives and their use as cell adhesion inhibiting anti-inflammatory and immune suppressive agents
US6498170B2 (en) * 2000-07-17 2002-12-24 Wyeth Cyclamine sulfonamides as β-3 adrenergic receptor agonists
US7057053B2 (en) * 2000-10-06 2006-06-06 Cardiome Pharma Corp. Ion channel modulating compounds and uses thereof
US20040049049A1 (en) * 2002-06-14 2004-03-11 Johnson Matthey Pharmaceutical Materials, Inc. Stereoselective synthesis of 1,2-disubstituted cycloalkyls
CA2492275A1 (en) 2002-07-12 2004-01-22 Cardiome Inc. Mutations of voltage-gated potassium channels
US7345086B2 (en) * 2003-05-02 2008-03-18 Cardiome Pharma Corp. Uses of ion channel modulating compounds
JP4919661B2 (ja) * 2003-05-02 2012-04-18 カーディオム ファーマ コーポレイション アミノシクロヘキシルエーテル化合物およびそれらの用途
CA2524034A1 (en) 2003-05-02 2004-11-18 Cardiome Pharma Corp. Uses of ion channel modulating compounds
WO2005016242A2 (en) * 2003-06-04 2005-02-24 Cardiome Pharma Corp. Synthetic process for trans-aminocyclohexyl ether compounds
WO2005018635A2 (en) * 2003-08-07 2005-03-03 Cardiome Pharma Corp. Ion channel modulating activity i
US20070197632A1 (en) * 2003-10-31 2007-08-23 Cardiome Pharma Corp Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof
US7345087B2 (en) * 2003-10-31 2008-03-18 Cardiome Pharma Corp. Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
BR0318278A (pt) 2006-05-23
AU2003287378A1 (en) 2004-11-26
BRPI0318278B1 (pt) 2018-11-06
KR101059379B1 (ko) 2011-08-26
ATE529401T1 (de) 2011-11-15
IL216579A (en) 2015-02-26
DE60305200D1 (de) 2006-06-14
JP2007077162A (ja) 2007-03-29
DE60305200T2 (de) 2007-05-10
BRPI0318278B8 (pt) 2024-01-09
CA2524323A1 (en) 2004-11-18
ES2375820T3 (es) 2012-03-06
HK1091814A1 (en) 2007-01-26
WO2004099137A1 (en) 2004-11-18
IL171653A (en) 2013-06-27
US20070099983A1 (en) 2007-05-03
AU2003287378B2 (en) 2010-12-16
BR122018009866B1 (pt) 2018-12-18
KR20060057531A (ko) 2006-05-26
EP1666459A2 (en) 2006-06-07
US8163938B2 (en) 2012-04-24
SG167670A1 (en) 2011-01-28
PL378918A1 (pl) 2006-06-12
IL216579A0 (en) 2012-01-31
EP2298735A1 (en) 2011-03-23
RU2478617C2 (ru) 2013-04-10
RU2008104198A (ru) 2009-08-10
EP1666459B1 (en) 2011-10-19
EP1666459A3 (en) 2006-09-20
EP1560812B1 (en) 2006-05-10
AU2011201015A1 (en) 2011-03-31
NO20055130D0 (no) 2005-11-02
EP1560812A1 (en) 2005-08-10
JP2006525227A (ja) 2006-11-09
NZ543921A (en) 2008-11-28
AU2011201015B2 (en) 2012-02-02
CY1105137T1 (el) 2010-03-03
ES2264776T3 (es) 2007-01-16
NO334094B1 (no) 2013-12-09
US20110004006A1 (en) 2011-01-06
BR122018009866B8 (pt) 2021-07-27
ATE325789T1 (de) 2006-06-15
CA2524323C (en) 2012-05-15
DK1560812T3 (da) 2006-09-04
PT1560812E (pt) 2006-09-29
SI1560812T1 (sl) 2006-10-31
US7767830B2 (en) 2010-08-03
US20070254945A1 (en) 2007-11-01
JP4919661B2 (ja) 2012-04-18
NO20055130L (no) 2005-12-01
SG2010079697A (en) 2016-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2478617C2 (ru) Способы получения соединений простого аминоциклогексилового эфира и промежуточные соединения и способы их получения
US7345087B2 (en) Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof
US7259184B2 (en) Ion channel modulating compounds and uses thereof
JP2006525227A5 (pl)
US20070004718A1 (en) Ion channel modulating compounds and uses thereof
JP5670405B2 (ja) アミノシクロヘキシルエーテル化合物
US20070197632A1 (en) Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof
WO2005016242A2 (en) Synthetic process for trans-aminocyclohexyl ether compounds
ZA200509759B (en) Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof
RU2330017C2 (ru) Соединения простого аминоциклогексилового эфира и способы их применения
MXPA05011809A (en) Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof