RU2478617C2 - Способы получения соединений простого аминоциклогексилового эфира и промежуточные соединения и способы их получения - Google Patents
Способы получения соединений простого аминоциклогексилового эфира и промежуточные соединения и способы их получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2478617C2 RU2478617C2 RU2008104198/04A RU2008104198A RU2478617C2 RU 2478617 C2 RU2478617 C2 RU 2478617C2 RU 2008104198/04 A RU2008104198/04 A RU 2008104198/04A RU 2008104198 A RU2008104198 A RU 2008104198A RU 2478617 C2 RU2478617 C2 RU 2478617C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- reaction
- interaction
- stereoisomerically
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 1093
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 352
- MHWUUEBDNXLKJI-UHFFFAOYSA-N 1-(1-aminocyclohexyl)oxycyclohexan-1-amine Chemical class C1CCCCC1(N)OC1(N)CCCCC1 MHWUUEBDNXLKJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 189
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 399
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 90
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 79
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 79
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 61
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 26
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 21
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 9
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 8
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 7
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 claims description 4
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims 10
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 claims 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 69
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 37
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 492
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 396
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 315
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 211
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 179
- -1 aminocyclohexyl ester compounds Chemical class 0.000 description 173
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 121
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 114
- 239000000047 product Substances 0.000 description 114
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 88
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 85
- 239000002585 base Substances 0.000 description 74
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 73
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 70
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 69
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 67
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 67
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 63
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 63
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 62
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 61
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 61
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 61
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 59
- JHHZLHWJQPUNKB-SCSAIBSYSA-N (3r)-pyrrolidin-3-ol Chemical compound O[C@@H]1CCNC1 JHHZLHWJQPUNKB-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 53
- UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroacetamide Chemical compound OC(=N)C(Cl)(Cl)Cl UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 48
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 42
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 42
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 40
- 230000006870 function Effects 0.000 description 37
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 33
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 31
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 29
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 28
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 27
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 24
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 23
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 23
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 22
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 22
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 22
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 21
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 20
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 19
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 19
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 19
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 18
- PFURGBBHAOXLIO-OLQVQODUSA-N cis-cyclohexane-1,2-diol Chemical compound O[C@H]1CCCC[C@H]1O PFURGBBHAOXLIO-OLQVQODUSA-N 0.000 description 18
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 18
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 16
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 16
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 16
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 16
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 15
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 14
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 14
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 14
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 14
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 14
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 14
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 14
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 14
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 14
- 206010003130 Arrhythmia supraventricular Diseases 0.000 description 13
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 description 13
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 13
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 13
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 12
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 12
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 12
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 12
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 12
- SRQAJMUHZROVHW-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethanol Chemical compound COC1=CC=C(CCO)C=C1OC SRQAJMUHZROVHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 206010003662 Atrial flutter Diseases 0.000 description 11
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 11
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 11
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 11
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 11
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 11
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical class C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DRUIESSIVFYOMK-UHFFFAOYSA-N Trichloroacetonitrile Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C#N DRUIESSIVFYOMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000008131 Ventricular Flutter Diseases 0.000 description 10
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 10
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 10
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 9
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 9
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 9
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 9
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 description 9
- 150000000180 1,2-diols Chemical class 0.000 description 8
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 8
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 8
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 7
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 7
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 7
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 7
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 7
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 7
- GCFPFWRHYINTRX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-methylbenzenesulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C(O)=C1 GCFPFWRHYINTRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010061533 Myotonia Diseases 0.000 description 6
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 6
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000003126 arrythmogenic effect Effects 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 6
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 6
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 6
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 5
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 5
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 5
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 5
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 5
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 5
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 5
- 125000005492 nosylate group Chemical group 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 5
- CEKJBAXHIQWXBY-NTSWFWBYSA-N (1s,2s)-3-chlorocyclohexa-3,5-diene-1,2-diol Chemical compound O[C@H]1C=CC=C(Cl)[C@H]1O CEKJBAXHIQWXBY-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 4
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 4
- 241000589776 Pseudomonas putida Species 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 4
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 4
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 4
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 4
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 4
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 4
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 4
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 4
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 4
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- SFAILOOQFZNOAU-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dichlorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl SFAILOOQFZNOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 3
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 3
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 3
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 3
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 3
- 208000002682 Hyperkalemia Diseases 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- 206010020844 Hyperthermia malignant Diseases 0.000 description 3
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 208000018717 Malignant hyperthermia of anesthesia Diseases 0.000 description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 3
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 3
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 3
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 208000000418 Premature Cardiac Complexes Diseases 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010042600 Supraventricular arrhythmias Diseases 0.000 description 3
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 3
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 3
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 3
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 3
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 201000007004 malignant hyperthermia Diseases 0.000 description 3
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 3
- 238000006140 methanolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 3
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 3
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 3
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 3
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000002336 repolarization Effects 0.000 description 3
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- SNDPVESSAGLHJB-CQSZACIVSA-N tert-butyl (3r)-3-phenylmethoxypyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC[C@H]1OCC1=CC=CC=C1 SNDPVESSAGLHJB-CQSZACIVSA-N 0.000 description 3
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- XMNFTZCUFOTFST-QWRGUYRKSA-N (1s,2s)-2-(1,4-dioxa-7-azaspiro[4.4]nonan-7-yl)cyclohexan-1-ol Chemical compound O[C@H]1CCCC[C@@H]1N1CC2(OCCO2)CC1 XMNFTZCUFOTFST-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 2
- JUSXLWAFYVKNLT-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzenesulfonic acid Chemical group OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1Br JUSXLWAFYVKNLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical group OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007848 Bronsted acid Substances 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 2
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 2
- 206010015856 Extrasystoles Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALOBUEHUHMBRLE-UHFFFAOYSA-N Ibutilide Chemical compound CCCCCCCN(CC)CCCC(O)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 ALOBUEHUHMBRLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 2
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 2
- 230000008406 drug-drug interaction Effects 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 description 2
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 2
- 229960004053 ibutilide Drugs 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000009027 insemination Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 2
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 2
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 208000004731 long QT syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003401 opiate antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229940068917 polyethylene glycols Drugs 0.000 description 2
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-ol Chemical compound OC1CCNC1 JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 230000035946 sexual desire Effects 0.000 description 2
- 239000003195 sodium channel blocking agent Substances 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APCBTRDHCDOPNY-SSDOTTSWSA-N tert-butyl (3r)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC[C@@H](O)C1 APCBTRDHCDOPNY-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 2
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- ZWAJLVLEBYIOTI-OLQVQODUSA-N (1s,6r)-7-oxabicyclo[4.1.0]heptane Chemical compound C1CCC[C@@H]2O[C@@H]21 ZWAJLVLEBYIOTI-OLQVQODUSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- JHHZLHWJQPUNKB-BYPYZUCNSA-N (3s)-pyrrolidin-3-ol Chemical compound O[C@H]1CCNC1 JHHZLHWJQPUNKB-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical group CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282461 Canis lupus Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010011086 Coronary artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014476 Elevated cholesterol Diseases 0.000 description 1
- 206010014486 Elevated triglycerides Diseases 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061459 Gastrointestinal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 206010024421 Libido increased Diseases 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 101100345589 Mus musculus Mical1 gene Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 102100034355 Potassium voltage-gated channel subfamily A member 3 Human genes 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 208000006981 Skin Abnormalities Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003570 air Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005107 alkyl diaryl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012080 ambient air Substances 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 210000002072 atrial myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000005815 base catalysis Methods 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229940092738 beeswax Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000021235 carbamoylation Effects 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHQRDAIAWDPZGH-UHFFFAOYSA-N cyclohexylhydrazine Chemical class NNC1CCCCC1 LHQRDAIAWDPZGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- RHMZKSWPMYAOAZ-UHFFFAOYSA-N diethyl peroxide Chemical compound CCOOCC RHMZKSWPMYAOAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- IXTMWRCNAAVVAI-UHFFFAOYSA-N dofetilide Chemical compound C=1C=C(NS(C)(=O)=O)C=CC=1CCN(C)CCOC1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 IXTMWRCNAAVVAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002994 dofetilide Drugs 0.000 description 1
- 238000012362 drug development process Methods 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000007831 electrophysiology Effects 0.000 description 1
- 238000002001 electrophysiology Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960004667 ethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 239000002035 hexane extract Substances 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 230000037427 ion transport Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 238000005907 ketalization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M methyl orange Chemical compound [Na+].C1=CC(N(C)C)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M 0.000 description 1
- 229940012189 methyl orange Drugs 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 229940042472 mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 238000000199 molecular distillation Methods 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000002346 musculoskeletal system Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- SBOJXQVPLKSXOG-UHFFFAOYSA-N o-amino-hydroxylamine Chemical compound NON SBOJXQVPLKSXOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002926 oxygen Chemical group 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 210000003516 pericardium Anatomy 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- BULVZWIRKLYCBC-UHFFFAOYSA-N phorate Chemical compound CCOP(=S)(OCC)SCSCC BULVZWIRKLYCBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000003450 potassium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 229940124606 potential therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 1
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N sotalol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002370 sotalol Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Description
Настоящее изобретение относится к способам получения соединений простого аминоциклогексилового эфира и промежуточным соединениям, используемым в данных способах.
Ионные каналы представляют собой распространенные мембранные белки в клетках теплокровных животных, таких как млекопитающие. Их основной физиологической ролью является регуляция электрического потенциала по обе стороны мембраны, опосредование ионного и жидкостного баланса, содействие нервно-мышечной и нейронной передаче, быстрой трансмембранной передаче сигнала и регуляции секреции и сократимости.
Например, сердечные ионные каналы представляют собой белки, которые находятся в клеточной мембране и регулируют электрическую активность сердечной ткани. В ответ на внешние стимулы, такие как изменения по обе стороны клеточной мембраны, эти ионные каналы могут образовывать пору через клеточную мембрану и обеспечивают возможность движения специфических ионов в клетку и из нее. Интегрированное поведение тысяч ионных каналов в одной клетке приводит к ионному току, а интегрированное поведение многих из этих ионных токов составляет характерный сердечный потенциал действия.
Аритмия представляет собой отклонение от нормального ритма сердечных сокращений и в целом представляет конечный продукт аномальной структуры, количества или функции ионных каналов. Известны и предсердные аритмии, и желудочковые аритмии. Основной причиной смертельных исходов вследствие сердечных аритмий представляет собой подтип желудочковых аритмий, известных как фибрилляция желудочков (VF). Консервативные оценки указывают на то, что только в США каждый у одного миллиона американцев будет новый или рецидивный коронарный приступ (определяемый как инфаркт миокарда или смертельная коронарная болезнь сердца). Примерно 650000 из них будут первыми сердечными приступами и 450000 будут рецидивными приступами. Примерно одна треть людей, перенесших эти приступы, умрет от них. По меньшей мере, 250000 людей в год умирают от коронарной болезни сердца в пределах 1 ч после начала симптомов и перед тем, как они будут госпитализированы. Это случаи внезапной смерти, вызванной остановкой сердца, обычно возникающие вследствие фибрилляции желудочков.
Фибрилляций предсердий (в медицине принят термин «мерцательная аритмия») (AF), представляет собой самую распространенную аритмию, наблюдающуюся в клинической практике, и она является причиной заболеваемости многих индивидуумов (Pritchett E.L., N. Engl. J. Med. 327(14):1031 Oct. 1, 1992, discussion 1031-2; Kannel and Wolf, Am. Heart J. 123(l):264-7 Jan. 1992). Ее распространенность, вероятно, будет увеличиваться по мере старения населения, и, по оценкам, у 3-5% пациентов в возрасте старше 60 лет имеется AF (Kannel W.B., Abbot R.D., Savage D.D., McNamara P.M., N. Engl. J. Med. 306(17):1018-22, 1982; Wolf P.A., Abbot R.D., Kannel W.B. Stroke. 22(8):983-8, 1991). Хотя AF редко является смертельной, она может нарушить сердечную функцию и является основной причиной инсульта (Hinton R.C., Kistler J.P., Fallon J.T., Friedlich A.L., Fisher С.М., American Journal of Cardiology 40(4):509-13, 1977; Wolf P.A., Abbot R.D., Kannel W.B., Archives of Internal Medicine 147(9): 1561-4, 1987; Wolf P.A., Abbot R.D., Kannel W.B. Stroke. 22(8):983-8, 1991; Cabin H.S., Clubb K.S., Hall C., Perlmutter R.A., Feinstein A.R., American Journal of Cardiology 65(16):1112-6, 1990).
В WO95/08544 раскрыт класс соединений сложного аминоциклогексилового эфира как соединений, которые можно применять при лечении аритмий.
В WO93/19056 раскрыт класс аминоциклогексиламидов как соединений, которые можно применять при лечении аритмий и при индукции местной анестезии.
В WO99/50225 раскрыт класс соединений простого аминоциклогексилового эфира как соединений, которые можно применять при лечении аритмий.
Были разработаны антиаритмические средства для предотвращения или облегчения сердечной аритмии. Например, антиаритмические соединения I класса использовались для лечения суправентрикулярных аритмий и желудочковых аритмий. Лечение желудочковой аритмии очень важно, поскольку такая аритмия может быть смертельной. Тяжелые желудочковые аритмии (желудочковая тахикардия и фибрилляция желудочков) чаще всего возникают в присутствии ишемии и/или инфаркта миокарда. Фибрилляция желудочков часто возникает в условиях острой ишемии миокарда перед тем, как развивается инфаркт. В настоящее время не существует удовлетворительной фармакотерапии для лечения и/или предотвращения фибрилляции желудочков во время острой ишемии. В действительности, антиаритмические соединения I класса могут на самом деле увеличить смертность у пациентов, ранее перенесших инфаркт миокарда.
Антиаритмические препараты класса Ia, Ic и III применялись для превращения недавно начавшейся AF в синусовый ритм и предотвращения рецидива аритмии (Fuch and Podrid, 1992; Nattel S., Hadjis T., Talajic M., Drugs 48(3):345-71, 1994). Однако лекарственная терапия часто ограничена побочными эффектами, включая возможность возросшей смертности и неадекватной эффективности (Feld G.K., Circulation. 83(6):2248-50, 1990; Coplen S.E., Antman E.M., Berlin J.A., Hewitt P., Chalmers T.C., Circulation 1991; 83(2):714 and Circulation 82(4): 1106-16,1990; Flaker G.C., Blackshear J.L., McBride R., Kronmal R.A., Halperin J.L., Hart R.G., Journal of the American College of Cardiology 20(3):527-32, 1992; CAST, N. Engl. J. Med. 321:406, 1989; Nattel S., Cardiovascular Research. 37(3):567-77, 1998). Частоты превращения для антиаритмических препаратов I класса находятся в диапазоне от 50 до 90% (Nattel S., Hadjis Т., Talajic M., Drugs 48(3):345-71, 1994; Steinbeck G., Remp Т., Hoffmann E., Journal of Cardiovascular Electrophysiology. 9(8 Suppl):S 104-8, 1998). Представляется, что антиаритмические средства III класса более эффективны для прекращения трепетания предсердий, чем по поводу AF, и в целом считаются менее эффективными, чем препараты I класса, для прекращения AF (Nattel S., Hadjis Т., Talajic M., Drugs. 48(3):345-71, 1994; Capucci A., Aschieri D., Villani G.Q., Drugs & Aging 13(1):51-70, 1998). Примеры таких препаратов включают ибутилид, дофетилид и соталол. Частоты превращения для этих препаратов находятся в диапазоне от 30 до 50% от недавнего начала AF (Capucci A., Aschieri D., Villani G.Q., Drugs & Aging 13(1):51-70, 1998), и они также связаны с риском индукции желудочковых тахиаритмий типа трепетания-мерцания желудочков. По оценкам, для ибутилида риск желудочковой проаритмии составляет ~4,4% при ~1,7% пациентов, требующих дефибрилляции по поводу стойких желудочковых аритмий (Kowey P.R., VanderLugt J.T., Luderer J.R., American Journal of Cardiology 78(8A):46-52, 1996). Такие явления особенно трагичны в случае AF, поскольку эта аритмия сама по себе является редко смертельной.
В данной области остается потребность в идентификации способов антиаритмического лечения по поводу желудочковых аритмий, а также по поводу предсердных аритмий. Настоящее изобретение удовлетворяет этим потребностям и, кроме того, предоставляет другие относящиеся к проблеме преимущества.
Краткое описание сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к способам получения соединения формулы (IA) или его сольвата, фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, амида, комплекса, хелата, стереоизомера, стереоизомерной смеси, геометрического изомера, кристаллической или аморфной формы, метаболита, метаболического предшественника или пролекарства
где R3, R4 и R5 независимо выбраны из водорода, гидрокси и С1-С6алкокси, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, при условии, что все R3, R4 и R5 не могут представлять собой водород.
Настоящее изобретение относится также к способу поолучения соединения формулы (IВ) или его сольвата, фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, амида, комплекса, хелата, стереоизомера, стереоизомерной смеси, геометрического изомера, кристаллической или аморфной формы, метаболита, метаболического предшественника или пролекарства
где R3, R4 и R5 независимо выбраны из водорода, гидрокси и С1-С6алкокси, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, при условии, что все R3, R4 и R5 не могут представлять собой водород.
А также к способу получения соединения формулы (IС) или его сольвата, фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, амида, комплекса, хелата, стереоизомера, стереоизомерной смеси, геометрического изомера, кристаллической или аморфной формы, метаболита, метаболического предшественника или пролекарства
где R3, R4 и R5 независимо выбраны из водорода, гидрокси и С1-С6алкокси, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, при условии, что все R3, R4 и R5 не могут представлять собой водород.
Кроме того, настоящее изобретение описывает способ получения соединения формулы (ID) или его сольвата, фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, амида, комплекса, хелата, стереоизомера, стереоизомерной смеси, геометрического изомера, кристаллического или аморфной формы, метаболита, метаболического предшественника или пролекарства
где R3, R4 и R5 независимо выбраны из водорода, гидрокси и С1-С6алкокси, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, при условии, что все R3, R4 и R5 не могут представлять собой водород.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет способ получения соединения формулы (IЕ) или его сольвата, фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, амида, комплекса, хелата, стереоизомера, стереоизомерной смеси, геометрического изомера, кристаллической или аморфной формы, метаболита, метаболического предшественника или пролекарства
где R4 и R5 независимо выбраны из водорода, гидрокси и С1-С6алкокси, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, при условии, что все R4 и R5 не могут представлять собой водород.
В настоящем изобретении описывается также способ получения соединения или любой его соли или любого его сольвата или смеси, включающей одно или несколько указанных соединений или любой их соли или любого их сольвата, выбранных из группы, состоящей из
Структура | Химическое название | |
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан | ||
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан |
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан | ||
(1R,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан | ||
(1R,2R)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан | ||
(1R,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан | ||
(1R,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан | ||
(1S,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан | ||
(1S,2R)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан | ||
(1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан | ||
(1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан |
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет композицию, которая включает одно или несколько из соединений, перечисленных в приведенной выше таблице, или включает сольват или фармацевтически приемлемую соль одного или нескольких из соединений, перечисленных в приведенной выше таблице. Композиция может включать или может не включать дополнительные компоненты, как подробно описано далее в настоящем патенте.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение или смесь, включающую соединения, или любой их сольват, выбранный из группы, состоящей из
Соединение № | Структура | Химическое название |
1 | моногидрохлорид (1R,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана | |
2 | моногидрохлорид (1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана | |
3 | моногидрохлорид (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана | |
4 | моногидрохлорид (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана | |
5 | моногидрохлорид (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана | |
6 | моногидрохлорид (1R,2R)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана | |
7 | моногидрохлорид (1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана |
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет композицию, которая включает одно или несколько соединений, перечисленных в приведенной выше таблице, или включает сольват одного или нескольких из соединений, перечисленных в приведенной выше таблице. Композиция может включать или может не включать дополнительные компоненты, как подробно описано далее в настоящем патенте.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение, которое представляет собой свободное основание (1R,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любую его соль, или любой его сольват.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение, которое представляет собой свободное основание (1R,2R)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любую его соль, или любой его сольват.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение, которое представляет собой свободное основание (1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любую его соль, или любой его сольват.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение, которое представляет собой свободное основание (1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любую его соль, или любой его сольват.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение, которое представляет собой моногидрохлорид (1R,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его сольват.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение, которое представляет собой моногидрохлорид (1R,2R)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его сольват.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение, которое представляет собой моногидрохлорид (1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его сольват.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение, которое представляет собой моногидрохлорид (1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его сольват.
Настоящее изобретение также предоставляет протенированные варианты всех соединений, описанных в настоящем патенте. То есть для каждого соединения, описанного в настоящем патенте, изобретение также включает форму четвертичного протенированного амина соединения. Эти формы четвертичного протенированного амина соединений могут присутствовать в твердой фазе, например, в кристаллической или аморфной форме и могут присутствовать в растворе. Эти формы четвертичного протенированного амина соединений могут быть ассоциированы с фармацевтически приемлемыми анионными противоионами, включая, но не ограничиваясь, противоионы, описанные, например, в "Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use", P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth (Eds.), Published by VHCA (Switzerland) and Wiley-VCH (FRG), 2002.
В настоящем изобретении раскрывается композиция или лекарственное средство, которое включает одно или несколько соединений, выбранных из любого из соединений, описанных в настоящем патенте, или их сольват, фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, стереоизомер, стереоизомерную смесь, геометрический изомер, кристаллическую или аморфную форму, метаболит, метаболический предшественник или пролекарство, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом и, кроме того, предоставляет способ получения такой композиции или лекарственного средства.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет композицию или лекарственное средство, которое включает одно или несколько соединений в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE) или их сольват, фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, стереоизомер, стереоизомерную смесь, геометрический изомер, кристаллическую или аморфную форму, метаболит, метаболический предшественник или пролекарство, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом и, кроме того, предоставляет способ изготовления такой композиции или лекарственного средства.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет композицию или лекарственное средство, которое включает одно или несколько соединений в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольват, фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер, стереоизомерную смесь, геометрический изомер, кристаллическую или аморфную форму, или их метаболит, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом и, кроме того, предоставляет способ изготовления такой композиции или лекарственного средства.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет композицию или лекарственное средство, которое включает соединение, которое представляет собой моногидрохлорид (1R,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его сольват в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом и, кроме того, предоставляет способ изготовления такой композиции или лекарственного средства.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет композицию или лекарственное средство, которое включает одно или несколько соединений в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольват, фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, стереоизомер, стереоизомерную смесь, геометрический изомер, кристаллическую или аморфную форму, метаболит, метаболический предшественник или пролекарство, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси; или композицию или лекарственное средство, включающее соединения, как описано выше, для применения в способах модулирования активности ионных каналов у теплокровного животного или для модулирования активности ионных каналов in vitro. В одном варианте этого варианта осуществления теплокровное животное, у которого модулируется активность ионных каналов, представляет собой млекопитающее; в одном варианте теплокровное животное представляет собой человека; в одном варианте теплокровное животное представляет собой сельскохозяйственное животное.
Как раскрыто в рамках настоящего изобретения, разнообразные сердечные патологические состояния можно лечить и/или предотвратить применением одного или нескольких соединений настоящего изобретения, таких как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольват, фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, стереоизомер, стереоизомерную смесь, геометрический изомер, кристаллическую или аморфную форму, метаболит, метаболический предшественник или пролекарство, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси; или композицию или лекарственное средство, которое включает указанное соединение или смесь, включающую соединения, как описано выше. Не будучи связанными теорией, заявители считают, что соединения настоящего изобретения представляют собой соединения, модулирующие ионные каналы, которые или отдельно, или вместе с одним или несколькими дополнительными соединениями способны избирательно модулировать определенные ионные токи. Ионные токи, которые указаны в настоящем описании, представляют собой в целом сердечные токи, а конкретнее представляют собой натриевые токи и рано реполяризующие токи.
В настоящем патенте заявители описывают различные средства, посредством которых, как они считают, могут действовать соединения, описанные в настоящем патенте. Такие описания не предназначены быть ограничивающими, но представляют понимание заявителями того, как могут действовать эти соединения.
Патологические состояния, которые можно лечить и/или предотвратить настоящим изобретением, могут включать, но не ограничиваются, различные сердечно-сосудистые заболевания.
Сердечные патологические состояния, которые можно лечить и/или предотвратить настоящим изобретением, могут включать, но не ограничиваются, аритмии, такие как различные типы предсердных и желудочковых аритмий, например мерцательную аритмию, трепетание предсердий, фибрилляцию желудочков, трепетание желудочков.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет модулирующие ионные каналы соединения, которые можно применять для избирательного ингибирования сердечных рано реполяризующих токов и сердечных натриевых токов в условиях, когда «аритмогенный субстрат» присутствует в сердце. «Аритмогенный субстрат» характеризуется снижением длительности сердечного потенциала действия и/или изменяет морфологию потенциала действия, преждевременные потенциалы действия, высокие частоты сердечных сокращений и могут также включать увеличенную вариабельность интервала времени между потенциалами действия и увеличение кислотности сердечной среды вследствие ишемии или воспаления. Изменения, подобные этим, наблюдаются во время состояний ишемии или воспаления миокарда и тех состояний, которые предшествуют началу аритмий, таких как мерцательная аритмия.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способ модулирования активности ионных каналов у теплокровного животного, включающий введение нуждающемуся в нем теплокровному животному эффективного количества одного или нескольких соединений настоящего изобретения, таких как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольвата, фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, амида, комплекса, хелата, стереоизомера, стереоизомерной смеси, геометрического изомера, кристаллической или аморфной формы, метаболита, метаболического предшественника или пролекарства, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси; или композицию или лекарственное средство, которое включает указанное соединение или смесь, включающую соединения, как описано выше.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способ модулирования активности ионных каналов в условиях in vitro, включающий введение in vitro эффективного количества одного или нескольких соединений настоящего изобретения, таких как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольвата, фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, амида, комплекса, хелата, стереоизомера, стереоизомерной смеси, геометрического изомера, кристаллической или аморфной формы, метаболита, метаболического предшественника или пролекарства, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси; или композицию или лекарственное средство, которое включает указанное соединение или смесь, включающую соединения, как описано выше.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способ блокирования/ингибирования активности/проводимости ионных каналов у теплокровного животного, включающий введение нуждающемуся в нем теплокровному животному эффективного количества одного или нескольких соединений настоящего изобретения, таких как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольвата, фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, амида, комплекса, хелата, стереоизомера, стереоизомерной смеси, геометрического изомера, кристаллической или аморфной формы, метаболита, метаболического предшественника или пролекарства, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси; или композицию или лекарственное средство, которое включает указанное соединение или смесь, включающую соединения, как описано выше.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способ модулирования активности калиевых ионных каналов у теплокровного животного, включающий введение нуждающемуся в нем теплокровному животному эффективного количества одного или нескольких соединений настоящего изобретения, таких как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольвата, фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, амида, комплекса, хелата, стереоизомера, стереоизомерной смеси, геометрического изомера, кристаллической или аморфной формы, метаболита, метаболического предшественника или пролекарства, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси; или композицию или лекарственное средство, которое включает указанное соединение или смесь, включающую соединения, как описано выше.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способ модулирования активности сердечных натриевых ионных каналов у теплокровного животного, включающий введение нуждающемуся в нем теплокровному животному эффективного количества одного или нескольких соединений настоящего изобретения, таких как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольвата, фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, амида, комплекса, хелата, стереоизомера, стереоизомерной смеси, геометрического изомера, кристаллической или аморфной формы, метаболита, метаболического предшественника или пролекарства, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси; или композицию или лекарственное средство, которое включает указанное соединение или смесь, включающую соединения, как описано выше.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способ модулирования активности ионных каналов рано реполяризующих токов и сердечных натриевых токов у теплокровного животного, включающий введение нуждающемуся в нем теплокровному животному эффективного количества одного или нескольких соединений настоящего изобретения, таких как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольвата, фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, амида, комплекса, хелата, стереоизомера, стереоизомерной смеси, геометрического изомера, кристаллической или аморфной формы, метаболита, метаболического предшественника или пролекарства, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси; или композицию или лекарственное средство, которое включает указанное соединение или смесь, включающую соединения, как описано выше.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способ лечения и/или предотвращения аритмии у теплокровного животного, включающий введение нуждающемуся в нем теплокровному животному эффективного количества одного или нескольких соединений настоящего изобретения, таких как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольвата, фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, амида, комплекса, хелата, стереоизомера, стереоизомерной смеси, геометрического изомера, кристаллической или аморфной формы, метаболита, метаболического предшественника или пролекарства, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси; или композицию или лекарственное средство, которое включает указанное соединение или смесь, включающую соединения, как описано выше.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способ лечения и/или предотвращения аритмии у теплокровного животного, включающий введение нуждающемуся в нем теплокровному животному эффективного количества одного или нескольких соединений настоящего изобретения, таких как соединения, выбранные из группы, состоящей из
свободного основания (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1R,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1R,2R)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1R,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1R,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1S,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1S,2R)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1R,2S)/(1S,2R)-2-[(3R)/(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата; или композицию или лекарственное средство, которое включает указанное соединение или смесь, включающую соединения, как описано выше.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет лекарственное средство, которое содержит одно или несколько соединений настоящего изобретения, таких как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольвата, фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, стереоизомер, стереоизомерную смесь, геометрический изомер, кристаллическую или аморфную форму, метаболит, метаболический предшественник или пролекарство, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, как описано выше, в количестве, эффективном для лечения заболевания или состояния у теплокровного животного, страдающего или имеющего это заболевание или состояние, и/или предотвращения заболевания или состояния у теплокровного животного, которое иначе бы возникло, и, кроме того, содержит фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.
Изобретение, кроме того, предоставляет способы лечения заболевания или состояния у теплокровного животного, страдающего от или имеющего это заболевание или состояние, и/или предотвращения возникновения заболевания и состояния у теплокровного животного, в которых терапевтически эффективное количество одного или нескольких соединений настоящего изобретения, такого как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольвата, фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, амида, комплекса, хелата, стереоизомера, стереоизомерной смеси, геометрического изомера, кристаллической или аморфной формы, метаболита, метаболического предшественника или пролекарства, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, или композиции или лекарственного средства, которое включает указанное соединение или смесь, включающую соединения, как описано выше, вводят нуждающемуся в нем теплокровному животному. В качестве иллюстрации, а не для ограничения, примеры некоторых из заболеваний, расстройств и состояний, при которых применяются соединения, композиции, лекарственные средства и способы настоящего изобретения, следующие: аритмия, предсердная аритмия; желудочковая аритмия, мерцательная аритмия, фибрилляция желудочков, трепетание предсердий, трепетание желудочков, заболевания центральной нервной системы, судороги, эпилептические спазмы, депрессия, тревога, шизофрения, болезнь Паркинсона, респираторные расстройства, муковисцедоз, астма, кашель, воспаление, артрит, аллергии, желудочно-кишечные расстройства, недержание мочи, синдром раздраженной кишки, сердечно-сосудистые заболевания, ишемия мозга и миокарда, гипертония, синдром длинного интервала QT, инсульт, мигрень, глазные заболевания, сахарный диабет, миопатии, миотония Беккера, генерализованная миастения, врожденная парамиотония, злокачественная гипертермия, гиперкалиемический периодический паралич, миотония Томсена, аутоиммунные расстройства, отторжение трансплантата при трансплантации органов или трансплантации костного мозга, сердечная недостаточность, гипотония, болезнь Альцгеймера или другое психическое расстройство и облысение.
В одном варианте соединения настоящего изобретения можно применять для лечения и/или предотвращения аритмии, предсердной аритмии, желудочковой аритмии, мерцательной аритмии, фибрилляции желудочков, трепетания предсердий или трепетания желудочков; в другом варианте соединения можно применять для лечения аритмии, предсердной аритмии, желудочковой аритмии, мерцательной аритмии, фибрилляции желудочков, трепетания предсердий или трепетания желудочков; в другом варианте соединения можно применять для предотвращения аритмии, предсердной аритмии, желудочковой аритмии, мерцательной аритмии, фибрилляции желудочков, трепетания предсердий или трепетания желудочков.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет композицию или лекарственное средство, содержащее одно или несколько соединений настоящего изобретения, таких как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольват, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, стереоизомер, стереоизомерная смесь, геометрический изомер, кристаллическая или аморфная форма, метаболит, метаболический предшественник или пролекарство, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, как описано выше, в количестве, эффективном для создания анальгезии или местной анестезии у нуждающегося в нем теплокровного животного, и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.
Изобретение, кроме того, предоставляет способ создания анальгезии или местной анестезии у теплокровного животного, который включает введение нуждающемуся в ней теплокровному животному эффективного количества одного или нескольких соединений настоящего изобретения, таких как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольват, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, стереоизомер, стереоизомерная смесь, геометрический изомер, кристаллическая или аморфная форма, метаболит, метаболический предшественник или пролекарство, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, или композиции или лекарственного средства, которое включает указанное соединение или смесь, включающую соединения, как описано выше. Эти композиции, лекарственные средства и способы можно использовать для облегчения или предупреждения ощущения боли у теплокровного животного.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет композицию или лекарственное средство, содержащее одно или несколько соединений настоящего изобретения, таких как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольват, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, стереоизомер, стереоизомерная смесь, геометрический изомер, кристаллическая или аморфная форма, метаболит, метаболический предшественник или пролекарство, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, как описано выше, в количестве, эффективном для усиления либидо у нуждающегося в нем теплокровного животного, и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.
Изобретение, кроме того, предоставляет способ усиления либидо у теплокровного животного, который включает введение нуждающемуся в нем теплокровному животному эффективного количества одного или нескольких соединений настоящего изобретения, таких как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольват, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, стереоизомер, стереоизомерная смесь, геометрический изомер, кристаллическая или аморфная форма, метаболит, метаболический предшественник или пролекарство, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, или композиции или лекарственного средства, которое включает указанное соединение или смесь, включающую соединения, как описано выше. Эти композиции и способы можно использовать, например, для лечения половой дисфункции, например импотенции у представителей мужского пола, и/или для усиления сексуального желания пациента без половой дисфункции. В качестве примера, терапевтически эффективное количество можно ввести быку (или другому сельскохозяйственному животному) для содействия увеличенной эякуляции семени, когда семя собирают и хранят для использования по мере необходимости для осеменения коров при содействии программе разведения скота.
Соединения настоящего изобретения представляют собой эффективные антиаритмические средства. Было обнаружено, что соединения в соответствии с настоящим изобретением проявляют преимущественно низкую токсичность в отношении центральной нервной системы (ЦНС), в то же самое время сохраняя высокую антиаритмическую активность.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет способы синтеза соединений настоящего изобретения, таких как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), и, в частности, способы синтеза соединений:
свободное основание и соответствующий моногидрохлорид (1R,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана;
свободное основание и соответствующий моногидрохлорид (1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана;
свободное основание и соответствующий моногидрохлорид (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана;
свободное основание и соответствующий моногидрохлорид (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана;
свободное основание и соответствующий моногидрохлорид (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана;
свободное основание и соответствующий моногидрохлорид (1R,2R)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана;
свободное основание и соответствующий моногидрохлорид (1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана;
некоторые общие способы синтеза простых аминоциклогексиловых эфиров были описаны в WO 99/50225 и приведенных в ней ссылках.
Эти и другие варианты осуществления настоящего изобретения станут очевидными при ссылке на следующее описание, чертежи и примеры.
Краткое описание чертежей
Фиг.1 иллюстрирует последовательность реакции, посредством которой можно синтезировать следующие соединения простого аминоциклогексилового эфира настоящего изобретения:
свободное основание (1R,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана;
моногидрохлорид (1R,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана (Соединение 1);
свободное основание (1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана;
моногидрохлорид (1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана (Соединение 2);
свободное основание (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана;
моногидрохлорид (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана (Соединение 3);
свободное основание (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана;
моногидрохлорид (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана (Соединение 4);
свободное основание (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана;
моногидрохлорид (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана (Соединение 5);
свободное основание (1R,2R)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана;
моногидрохлорид (1R,2R)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана (Соединение 6);
свободное основание (1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана;
моногидрохлорид (1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана (Соединение 7).
Фиг.2 иллюстрирует метод синтеза, который можно использовать для получения соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира настоящего изобретения.
Фиг.3 иллюстрирует метод синтеза для получения амина 1е, требуемого для образования аминоспирта 2е (как показано на фиг.2).
Фиг.4 иллюстрирует последовательность синтеза, которую можно использовать для получения соединения простого цис-аминоциклогексилового эфира настоящего изобретения, такого как соединение 25.
Фиг.5 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (57).
Фиг.6 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (66).
Фиг.7 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (66).
Фиг.8 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (69).
Фиг.9 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (69).
Фиг.10 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (57).
Фиг.11 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (66).
Фиг.12 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (66).
Фиг.13 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (69).
Фиг.14 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (69).
Фиг.15 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (57).
Фиг.16 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (66).
Фиг.17 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (66).
Фиг.18 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (69).
Фиг.19 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (69).
Фиг.20 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (57).
Фиг.21 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (66).
Фиг.22 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (66).
Фиг.23 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (69).
Фиг.24 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (69).
Фиг.25 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (57).
Фиг.26 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (66).
Фиг.27 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (66).
Фиг.28 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (69).
Фиг.29 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (69).
Фиг.30 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (57).
Фиг.31 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (66).
Фиг.32 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (66).
Фиг.33 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (69).
Фиг.34 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (69).
Фиг.35 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (66).
Фиг.36 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (69).
Фиг.37 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (55).
Фиг.38 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (64).
Фиг.39 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (67).
Фиг.40 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (71).
Фиг.41 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (53).
Фиг.42 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (62).
Фиг.43 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (52).
Фиг.44 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (61).
Фиг.45 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (75).
Фиг.46 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (79).
Фиг.47 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (79).
Фиг.48 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (81).
Фиг.49 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (81).
Фиг.50 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (75).
Фиг.51 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (79).
Фиг.52 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (79).
Фиг.53 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (81).
Фиг.54 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (81).
Фиг.55 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (75).
Фиг.56 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (79).
Фиг.57 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (79).
Фиг.58 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (81).
Фиг.59 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (81).
Фиг.60 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (75).
Фиг.61 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (79).
Фиг.62 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (79).
Фиг.63 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (81).
Фиг.64 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (81).
Фиг.65 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (75).
Фиг.66 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (79).
Фиг.67 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (79).
Фиг.68 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (81).
Фиг.69 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (81).
Фиг.70 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (75).
Фиг.71 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (79).
Фиг.72 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (79).
Фиг.73 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (81).
Фиг.74 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (81).
Фиг.75 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (79).
Фиг.76 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (81).
Фиг.77 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (74).
Фиг.78 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (78).
Фиг.79 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (80).
Фиг.80 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (82).
Фиг.81 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (73).
Фиг.82 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (77).
Фиг.83 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (72).
Фиг.84 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (76).
Фиг.85 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (57).
Фиг.86 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (66).
Фиг.87 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (66).
Фиг.88 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (66).
Фиг.89 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (57).
Фиг.90 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (66).
Фиг.91 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (66).
Фиг.92 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (66).
Фиг.93 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (57).
Фиг.94 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (66).
Фиг.95 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (55).
Фиг.96 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (55).
Фиг.97 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (64).
Фиг.98 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (64).
Фиг.99 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (64).
Фиг.100 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (85) и стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (86).
Фиг.101 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (62) и стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (89).
Фиг.102 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (87) и стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (90).
Фиг.103 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (62) и стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (87).
Фиг.104 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (75).
Фиг.105 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (79).
Фиг.106 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (79).
Фиг.107 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (79).
Фиг.108 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (75).
Фиг.109 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (79).
Фиг.110 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (79).
Фиг.111 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (79).
Фиг.112 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (75).
Фиг.113 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (75).
Фиг.114 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (79).
Фиг.115 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (79).
Фиг.116 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (74).
Фиг.117 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (74).
Фиг.118 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (78).
Фиг.119 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (78).
Фиг.120 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (78).
Фиг.121 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (57).
Фиг.122 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (66).
Фиг.123 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (69).
Фиг.124 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (57).
Фиг.125 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (66).
Фиг.126 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (69).
Фиг.127 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (57).
Фиг.128 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (66).
Фиг.129 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (69).
Фиг.130 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (57).
Фиг.131 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (66).
Фиг.132 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (69).
Фиг.133 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (57).
Фиг.134 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (66).
Фиг.135 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (69).
Фиг.136 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (57).
Фиг.137 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (66).
Фиг.138 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (69).
Фиг.139 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (55).
Фиг.140 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (64).
Фиг.141 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (94).
Фиг.142 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (98).
Фиг.143 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (93).
Фиг.144 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (97).
Фиг.145 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (92).
Фиг.146 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (96).
Фиг.147 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (75).
Фиг.148 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (79).
Фиг.149 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (81).
Фиг.150 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (75).
Фиг.151 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (79).
Фиг.152 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (81).
Фиг.153 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (75).
Фиг.154 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (79).
Фиг.155 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (81).
Фиг.156 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (75).
Фиг.157 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (79).
Фиг.158 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (81).
Фиг.159 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (75).
Фиг.160 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (79).
Фиг.161 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (81).
Фиг.162 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (74).
Фиг.163 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (78).
Фиг.164 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (84).
Фиг.165 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (62).
Фиг.166 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (99).
Фиг.167 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (100).
Подробное описание изобретения
Как отмечено выше, настоящее изобретение относится к соединениям простого аминоциклогексилового эфира формулы такой как (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим соединения простого аминоциклогексилового эфира, и различным видам применения для соединений и композиций. Такие виды применения включают лечение аритмий, модуляцию ионных каналов и другие виды применения, как описано в настоящем описании.
Пониманию настоящего изобретения может помочь ссылка на следующие определения и объяснение используемых в настоящем описании превращений:
Соединения простого аминоциклогексилового эфира изобретения имеют атом кислорода простого эфира в положении 1 циклогексанового кольца и аминный атом азота в положении 2 циклогексанового кольца при других положениях, пронумерованных в соответствующем порядке, как показано ниже в структуре (А):
Связи от циклогексанового кольца к атомам кислорода в положении 1 и азота в положении 2 в приведенной выше формуле могут быть относительно расположены или в цис-, или в транс- соотношении. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения стереохимия заместителей циклогексанового кольца в виде амина или простого эфира представляет собой или (R,R)-транс, или (S,S)-транс. В другом предпочтительном варианте осуществления стереохимия представляет собой или (R,S)-цис, или (S,R)-цис.
Волнистая связь от заместителя к центральному циклогексановому кольцу указывает на то, что эта группа может быть расположена с любой стороны плоскости центрального кольца. Когда волнистая связь показана пересекающей кольцо, это указывает на то, что указанная заместительная группа может быть присоединена к любому положению на кольце, способному связываться с заместительной группой, и что заместительная группа может лежать выше или ниже плоскости кольцевой системы, с которой она связана.
Следуя стандартной практике описания в химической литературе и в соответствии с использованием в настоящем патенте, сплошная клиновая связь означает над плоскостью кольца, а пунктирная клиновая связь означает ниже плоскости кольца; одна сплошная связь и одна пунктирная связь (т.е.----) означает транс- конфигурацию, в то время как 2 сплошные связи или 2 пунктирные связи означают цис-конфигурацию.
В изображенных в настоящем описании формулах связь с заместителем и/или связь, которая соединяет молекулярный фрагмент с остальной частью соединения, может быть показана в виде пересекающей одну или несколько связей в кольцевой структуре. Это указывает, что связь может быть присоединена к любому из атомов, который составляет кольцевую структуру, пока атом водорода мог бы иначе присутствовать у этого атома. Когда определенный заместитель(и) не идентифицирован для определенного положения в структуре, то водород(ы) присутствует в этом положении. Например, соединения изобретения, содержащие соединения, имеющие группу (В):
где группа (В) предназначена для охвата групп, где любой кольцевой атом, который мог бы иначе быть замещенным водородом, может быть вместо этого замещен любым из R3, R4 или R5, при условии, что каждый из R3, R4 или R5 появляется однократно или лишь однократно в кольце. Кольцевые атомы, которые не замещены любым из R3, R4 или R5, замещены водородом. В тех случаях, когда изобретение определяет, что неароматическое кольцо замещено одной или несколькими функциональными группами, и эти функциональные группы показаны связанными с неароматическим кольцом связями, которые делят пополам кольцевые связи, то функциональные группы могут присутствовать у различных атомов кольца или на одном и том же атоме кольца, пока этот атом мог бы иначе быть замещен атомом водорода.
Соединения настоящего изобретения содержат, по меньшей мере, 2 асимметричных атома углерода и, таким образом, существуют в виде энантиомеров и диастереомеров. При отсутствии других указаний настоящее изобретение включает все энантиомерные и диастереомерные формы соединений простого аминоциклогексилового эфира изобретения. Чистые стереоизомеры, смеси энантиомеров и/или диастереомеров и смеси различных соединений изобретения включены в объем настоящего изобретения. Таким образом, соединения настоящего изобретения могут встречаться в виде рацематов, рацемических смесей и в виде отдельных диастереомеров или энантиомеров, пока не идентифицирован конкретный стереоизомер, энантиомер или диастереомер, причем все изомерные формы включены в настоящее изобретение. Рацемат или рацемическая смесь не подразумевает смесь стереоизомеров 50:50. При отсутствии других указаний фраза «стереоизомерно по существу чистые» в целом относится к тем асимметричным атомам углерода, которые описаны и проиллюстрированы в структурных формулах для этого соединения.
В качестве примера, и ни коим образом не ограничивая общий характер изложенного выше, соединение, обозначенное формулой
включает, по меньшей мере, 3 хиральных центра (циклогексильный углерод, связанный с кислородом, циклогексильный углерод, связанный с азотом, и пирролидиниловый углерод, связанный с кислородом) и поэтому имеет, по меньшей мере, 8 отдельных стереоизомеров, которые представляют собой (1R,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(фенэтокси, замещенный R3, R4 и R5)циклогексан; (1R,2R)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(фенэтокси, замещенный R3, R4 и R5)циклогексан; (1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(фенэтокси, замещенный R3, R4 и R5)циклогексан; (1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(фенэтокси, замещенный R3, R4 и R5)циклогексан; (1R,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(фенэтокси, замещенный R3, R4 и R5)циклогексан; (1R,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(фенэтокси, замещенный R3, R4 и R5)циклогексан; (1S,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(фенэтокси, замещенный R3, R4 и R5)циклогексан и (1S,2R)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(фенэтокси, замещенный R3, R4 и R5)циклогексан; и, пока контекст не проясняет иначе, используемое в настоящем патенте соединение формулы
означает композицию, которая включает компонент, который представляет собой или одну из 8 чистых энантиомерных форм указанного соединения, или смесь любых двух или более чистых энантиомерных форм, где смесь может включать любое количество энантиомерных форм в любом соотношении.
В качестве примера, и ни в коей мере не ограничивая общий характер изложенного выше, пока контекст не проясняет иначе, используемое в настоящем патенте соединение, обозначенное химической формулой (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан, означает композицию, которая включает компонент, который представляет собой или одну из двух чистых энантиомерных форм указанного соединения (т.е. (1R,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан или (1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан) или рацемическую смесь двух чистых энантиомерных форм, где рацемическая смесь может включать любое относительное количество двух энантиомеров.
Фраза «независимо при каждом появлении» предназначена означать (i) когда любая переменная появляется более одного раза в соединении изобретения, определение этой переменной при каждом появлении независимо от его определения при каждом другом появлении; и (ii) идентичность любого из двух различных переменных (например, R1 в пределах набора R1 и R2) выбрана безотносительно идентичности другого члена набора. Однако комбинации заместителей и/или переменные допустимы, только если такие комбинации приводят к получению соединений, которые не нарушают стандартных правил химической валентности.
В соответствии с настоящим изобретением, при отсутствии специально указанных других обозначений, используемые в настоящем описании следующие термины определяются как имеющие следующие значения.
«Кислотно-аддитивные соли» относятся к тем солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований и которые не являются биологически или иначе нежелательными, образованным с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и им подобные, или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и им подобные, и включают, но не ограничиваются кислотами, описанными, например, в "Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use", P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth (Eds.), Published by VHCA (Switzerland) and Wiley-VCH (FRG), 2002.
«Алкокси» относится к (О)-атому кислорода, замещенному алкильной группой, например, алкокси может включать, но не ограничивается, метокси, которая может также быть обозначена как -ОСН3, -ОМе или С1алкокси.
«Модулирование» в связи с активностью ионного канала означает, что активность ионного канала может быть или увеличена, или уменьшена в ответ на введение соединения, или композиции, или на способ настоящего изобретения. Таким образом, ионный канал может быть активирован с тем, чтобы транспортировать больше ионов, или может быть блокирован (ингибирован) с тем, чтобы меньше ионов транспортировалось каналом или вообще прекратилась транспортировка ионов.
«Фармацевтически приемлемые носители» для терапевтического применения хорошо известны в фармацевтической области и описаны, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A.R. Gennaro edit. 1985). Например, можно использовать стерильный солевой и солевой раствор с фосфатным буфером при физиологическом рН. Консерванты, стабилизаторы, красители и даже ароматизирующие агенты могут быть предоставлены в фармацевтической композиции. Например, бензоат натрия, сорбиновая кислота и сложные эфиры пара-гидроксибензойной кислоты могут добавляться в качестве консервантов (там же, на стр.1449). Кроме того, могут использоваться антиоксиданты и суспендирующие вещества (там же).
«Фармацевтически приемлемая соль» относится к солям соединений настоящего изобретения, полученных из комбинации таких соединений и органической или неорганической кислоты (кислотно-аддитивных солей) или органического или неорганического основания (основно-аддитивных солей). Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются солями, описанными, например, в "Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use", P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth (Eds.), Published by VHCA (Switzerland) and Wiley-VCH (FRG), 2002. Соединения настоящего изобретения можно применять или в форме свободного основания, или в форме соли, причем обе формы считаются входящими в объем настоящего изобретения.
«Терапевтически эффективное количество» соединения настоящего изобретения будет зависеть от пути введения, типа подвергаемого лечению теплокровного животного и физических характеристик конкретного рассматриваемого теплокровного животного. Эти факторы и их связь с определением этого количества хорошо известны опытному специалисту в области медицины. Это количество и способ введения можно подобрать для достижения оптимальной эффективности, но они будут зависеть от таких факторов, как масса тела, рацион, сопутствующее медикаментозное лечение и другие факторы, которые известны специалистам в области медицины.
Описанные в настоящем описании композиции как «содержащие соединение, например, формулы (IA)» охватывают композиции, которые содержат более одного соединения формулы (IA).
Соединения настоящего изобретения
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (IA) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, стереоизомер, стереоизомерную смесь, геометрический изомер, кристаллическую или аморфную форму, метаболит, метаболический предшественник или пролекарство
где R3, R4 и R5 независимо выбраны из водорода, гидрокси и С1-С6алкокси, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, при условии, что все R3, R4 и R5 не могут представлять собой водород.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (IА) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, включая его выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (IА) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, где R4 и R5 выбраны из гидрокси и С1-С6алкокси, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (IА) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, где R3 представляет собой водород, R4 и R5 независимо выбраны из гидрокси и С1-С6алкокси.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (IA) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, стереоизомер, стереоизомерную смесь, геометрический изомер, кристаллическую или аморфную форму, метаболит, метаболический предшественник или пролекарство, включая его выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, где R3 представляет собой водород, R4 и R5 независимо выбраны из гидрокси и С1-С6алкокси.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (IA) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, включая его выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, где R3 представляет собой водород, R4 и R5 независимо выбраны из С1-С6алкокси.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (IA) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, стереоизомер, стереоизомерную смесь, геометрический изомер, кристаллическую или аморфную форму, метаболит, метаболический предшественник или пролекарство, включая его выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, где R3 представляет собой водород, R4 и R5 представляют собой С1алкокси.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (IA) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, включая его выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры, и их смеси, где R3 представляет собой водород, R4 и R5 представляют собой С1алкокси.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (IВ) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, стереоизомер, стереоизомерную смесь, геометрический изомер, кристаллическую или аморфную форму, метаболит, метаболический предшественник или пролекарство
где R3, R4 и R5 независимо выбраны из водорода, гидрокси и С1-С6алкокси, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (IВ) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, включая его выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (IВ) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, где R4 и R5 независимо выбраны из гидрокси и С1-С6алкокси, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (IВ) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, где R3 представляет собой водород, R4 и R5 независимо выбраны из гидрокси и С1-С6алкокси.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (IВ) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, стереоизомер, стереоизомерную смесь, геометрический изомер, кристаллическую или аморфную форму, метаболит, метаболический предшественник или пролекарство, включая его выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, где R3 представляет собой водород, R4 и R5 независимо выбраны из С1-С6алкокси.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (IВ) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, включая его выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, где R3 представляет собой водород, R4 и R5 независимо выбраны из С1-С6алкокси.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (IВ) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, стереоизомер, стереоизомерную смесь, геометрический изомер, кристаллическую или аморфную форму, метаболит, метаболический предшественник или пролекарство, включая его выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, где R3 представляет собой водород, R4 и R5 представляют собой С1алкокси.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (IВ) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, включая его выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, где R3 представляет собой водород, R4 и R5 представляют собой С1алкокси.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (IС) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, стереоизомер, стереоизомерную смесь, геометрический изомер, кристаллическую или аморфную форму, метаболит, метаболический предшественник или пролекарство
где R3, R4 и R5 независимо выбраны из водорода, гидрокси и С1-С6алкокси, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (IС) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, включая его выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (IС) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, где R4 и R5 независимо выбраны из гидрокси и С1-С6алкокси, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (IС) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, где R3 представляет собой водород, R4 и R5 независимо выбраны из гидрокси и С1-С6алкокси.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (IС) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, стереоизомер, стереоизомерную смесь, геометрический изомер, кристаллическую или аморфную форму, метаболит, метаболический предшественник или пролекарство, включая его выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, где R3 представляет собой водород, R4 и R5 независимо выбраны из С1-С6алкокси.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (IС) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, включая его выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, где R3 представляет собой водород, R4 и R5 независимо выбраны из С1-С6алкокси.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (IС) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, стереоизомер, стереоизомерную смесь, геометрический изомер, кристаллическую или аморфную форму, метаболит, метаболический предшественник или пролекарство, включая его выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, где R3 представляет собой водород, R4 и R5 представляют собой С1алкокси.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (IС) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, включая его выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, где R3 представляет собой водород, R4 и R5 представляют собой С1алкокси.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (ID) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, стереоизомер, стереоизомерную смесь, геометрический изомер, кристаллическую или аморфную форму, метаболит, метаболический предшественник или пролекарство
где R3, R4 и R5 независимо выбраны из водорода, гидрокси и С1-С6алкокси, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (ID) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, включая его выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (ID) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, где R4 и R5 независимо выбраны из гидрокси и С1-С6алкокси, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (ID) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, где R3 представляет собой водород, R4 и R5 независимо выбраны из гидрокси и С1-С6алкокси.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (ID) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, стереоизомер, стереоизомерную смесь, геометрический изомер, кристаллическую или аморфную форму, метаболит, метаболический предшественник или пролекарство, включая его выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, где R3 представляет собой водород, R4 и R5 независимо выбраны из С1-С6алкокси.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (ID) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, включая его выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, где R3 представляет собой водород, R4 и R5 независимо выбраны из С1-С6алкокси.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (ID) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, стереоизомер, стереоизомерную смесь, геометрический изомер, кристаллическую или аморфную форму, метаболит, метаболический предшественник или пролекарство, включая его выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, где R3 представляет собой водород, R4 и R5 представляют собой С1алкокси.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (ID) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, включая его выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, где R3 представляет собой водород, R4 и R5 представляют собой С1алкокси.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (IЕ) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, стереоизомер, стереоизомерную смесь, геометрический изомер, кристаллическую или аморфную форму, метаболит, метаболический предшественник или пролекарство
где R4 и R5 независимо выбраны из водорода, гидрокси и С1-С6алкокси, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (IЕ) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, включая его выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (IЕ) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, где R4 и R5 независимо выбраны из гидрокси и С1-С6алкокси, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (IЕ) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, где R4 и R5 независимо выбраны из гидрокси и С1-С3алкокси.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (IЕ) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, стереоизомер, стереоизомерную смесь, геометрический изомер, кристаллическую или аморфную форму, метаболит, метаболический предшественник или пролекарство, включая его выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, где R4 и R5 независимо выбраны из С1-С6алкокси.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (IЕ) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, включая его выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, где R4 и R5 независимо выбраны из С1-С3алкокси.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (IЕ) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, стереоизомер, стереоизомерную смесь, геометрический изомер, кристаллическую или аморфную форму, метаболит, метаболический предшественник или пролекарство, включая его выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, где R4 и R5 представляют собой С1алкокси.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (IЕ) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, включая его выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, где R4 и R5 представляют собой С1алкокси.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение, или любую его соль, или любой его сольват, или смесь, включающую одно или несколько указанных соединений, или любую их соль, или любой их сольват, выбранные из группы, состоящей из
Структура | Химическое название | |
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан | ||
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан | ||
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан | ||
(1R,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан | ||
(1R,2R)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан | ||
(1R,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан |
(1R,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан | ||
(1S,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан | ||
(1S,2R)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан | ||
(1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан | ||
(1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан | ||
(1R,2S)/(1S,2R)-2-[(3R)/(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан |
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет композицию, которая включает одно или несколько из соединений, перечисленных в приведенной выше таблице, или включает сольват или фармацевтически приемлемую соль одного или нескольких из соединений, перечисленных в приведенной выше таблице. Композиция может включать или может не включать дополнительные компоненты, как подробно описано далее в настоящем патенте.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение или смесь, включающую соединения, или любой их сольват, выбранный из группы, состоящей из:
Соединение № | Структура | Химическое название |
1 | моногидрохлорид (1R,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана | |
2 | моногидрохлорид (1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана | |
3 | моногидрохлорид (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана | |
4 | моногидрохлорид (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана | |
5 | моногидрохлорид (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана | |
6 | моногидрохлорид (1R,2R)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана |
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет композицию, которая включает одно или несколько соединений, перечисленных в приведенной выше таблице, или включает сольват одного или нескольких из соединений, перечисленных в приведенной выше таблице. Композиция может включать или может не включать дополнительные компоненты, как подробно описано далее в настоящем патенте.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение, которое представляет собой свободное основание (1R,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любую его соль, или любой его сольват.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение, которое представляет собой свободное основание (1R,2R)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любую его соль, или любой его сольват.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение, которое представляет собой свободное основание (1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любую его соль, или любой его сольват.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение, которое представляет собой свободное основание (1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любую его соль, или любой его сольват.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение, которое представляет собой моногидрохлорид (1R,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его сольват.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение, которое представляет собой моногидрохлорид (1R,2R)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его сольват.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение, которое представляет собой моногидрохлорид (1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его сольват.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение, которое представляет собой моногидрохлорид (1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его сольват.
Настоящее изобретение также предоставляет протенированные варианты всех соединений, описанных в настоящем патенте. То есть для каждого соединения, описанного в настоящем патенте, изобретение также включает форму четвертичного протенированного амина соединения. Эти формы четвертичного протенированного амина соединений могут присутствовать в твердой фазе, например, в кристаллической или аморфной форме, и могут присутствовать в растворе. Эти формы четвертичного протенированного амина соединений могут быть ассоциированы с фармацевтически приемлемыми анионными противоионами, включая, но не ограничиваясь, противоионы, описанные, например, в "Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use", P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth (Eds.), Published by VHCA (Switzerland) and Wiley-VCH (FRG), 2002.
Описание способа получения соединений изобретения
Соединения простого аминоциклогексилового эфира настоящего изобретения содержат функциональные аминогруппы и функциональные группы простого эфира, расположенные в положении 1,2 на циклогексановом кольце. Как показано, функциональные аминогруппы и функциональные группы простого эфира могут быть расположены или в цис-, или в транс-положении относительно друг друга и плоскости циклогексанового кольца.
Объектом настоящего изобретения является способ получения соединений простого аминоциклогексилового эфира в соответствии с настоящим изобретением, как описано в настоящем описании. Соединения простого аминоциклогексилового эфира, описанные в настоящем описании, могут быть получены из аминоспиртов и спиртов, следуя общим способам, описанным ниже, и как проиллюстрировано в примерах. Некоторые общие способы синтеза для простых аминоциклогексиловых эфиров были описаны в документе WO 99/50225 и приведенных в нем ссылках. Другие способы, которые можно использовать для получения соединений настоящего изобретения, описаны в следующих предварительных патентных заявках: US 60/476083, US 60/476447, US 60/475884, US 60/475912 и US 60/489659 и в приведенных в них ссылках.
Транс-соединения настоящего изобретения могут быть получены по аналогии с известным методом синтеза. В одном способе, показанном на фиг.1, соединения получают синтезом простых эфиров Williamson (Feuer, H.; Hooz, J. Methods of Formation of the Ether Linkage. In Patai, Wiley: New York, 1967; pp. 445-492) между активированной формой аминоспирта 4R с алкоксидом 3,4-диметоксифенилэтилового спирта в полярном растворителе, таком как диметоксиэтан (простой диметиловый эфир этиленгликоля) (DME) (фиг.1), который дает соответствующий простой аминоэфир 5R с высоким выходом. В последующем проводят разделение диастереомеров, например, путем хроматографического разделения (например, ВЭЖХ) для получения 5RRR и 5SSR с последующим гидрогенолизом дает соответственно соединение 1 и соединение 2.
Свободное основание и соответствующий моногидрохлорид (1R,2R)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана (соединение 6) и свободное основание и соответствующий моногидрохлорид (1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана (соединение 7) получают с использованием одинаковой последовательности синтеза, но начиная с 3-(S)-гидроксипирролидина.
Гидрогенолиз (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-бензилоксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана (5R) дает свободное основание и соответствующий моногидрохлорид (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана (соединение 4). Аналогичным образом, начиная с 3-(S)-гидроксипирролидинила вместо 3-(R)-гидроксипирролидинила и следуя такой же последовательности синтеза, можно получить (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-бензилоксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан. Последний после гидрогенолиза даст свободное основание и соответствующий моногидрохлорид (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана (соединение 5). Свободное основание и соответствующий моногидрохлорид (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана (соединение 3) можно также синтезировать аналогичным способом, начиная с рацемического 3-гидроксипирролидина.
На фиг.2 показан второй общий метод, с помощью которого можно получить соединения настоящего изобретения. Соединения формулы (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE) можно получить восстановлением соответствующего соединения простого кетопирролидинилциклогексилового эфира NaBH4 в 2-пропаноле. Получение исходного аминоспирта 2е требует получения амина 1е, для которого подходящий способ получения показан на фиг.3. 3-гидроксипирролидин 1а N-защищен карбамоилированием бензилхлорформиатом для получения 1b; окисление Swern (Mansuco, A.J.; Swern, D. Activated Dimethyl Sulfoxide: Useful Reagents for Synthesis. Synthesis 1981, 165-185) в 1с с последующей кетализацией этиленгликолем дает 1d, которое затем гидрогенолизируется для получения 1е.
Настоящее изобретение предоставляет способы синтеза, посредством которых можно получить соединения формулы (57) с транс-(1R,2R)-конфигурацией для функциональной группы простого эфира и функциональной аминогруппы по существу в стереоизомерно чистой форме. Соединения формул (66), (67), (69) и (71) представляют собой некоторые примеры, представленные формулой (57). Настоящее изобретение также предоставляет способы синтеза, посредством которых можно синтезировать соединения формул (52), (53) и (55) по существу в стереоизомерно чистой форме. Соединения (61), (62) и (64) являются примерами соединений соответственно формул (52), (53) и (55).
Как показано на фиг.5, получение по существу стереоизомерно чистой формы соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (57) можно осуществить следующим способом, начиная с моногалогенбензола (49), где Х может представлять собой F, Cl, Br или I.
На первой стадии соединение (49) трансформируется хорошо установленным микробным окислением в цис-циклогександиендиол (50) по существу в стереоизомерно чистой форме (T. Hudlicky et al., Aldrichimica Acta, 1999, 32, 35; и приведенные в ней ссылки). На отдельной стадии соединение (50) можно избирательно восстановить в подходящих условиях в соединение (51) (например, H2-Rh/Al2O3; Boyd et al. JCS Chem. Commun. 1996, 45-46; Ham and Coker, J. Org. Chem. 1964, 29, 194-198; и приведенные в ней ссылки). На другой отдельной стадии менее блокированная гидроксигруппа формулы (51) избирательно превращается в подходящих условиях в активированную форму, как представлено формулой (52). Используемый в настоящем описании термин «активированная форма» означает, что гидроксигруппа превращена в надлежащую уходящую группу (-O-J), которая после взаимодействия с соответствующим нуклеофилом приведет к получению продукта замещения с инверсией стереохимической конфигурации. Уходящая группа может представлять собой группу мезилата (MsO-), группу тозилата (TsO-) или нозилата (NsO-) или другие эквивалентные надлежащие уходящие группы. Гидроксигруппа может быть также превращена в другую подходящую уходящую группу в соответствии с процедурами, хорошо известными в данной области. В типичной реакции для образования тозилата соединение (52) обрабатывается гидроксиактивирующим реагентом, таким как хлорид тозила (TsCl) в присутствии основания, такого как пиридин или триэтиламин. Реакция в целом удовлетворительно проводится примерно при 0°С, но температура может при потребности регулироваться для максимизации выходов целевого продукта. Избыток гидроксиактивирующего реагента (например, хлорид тозила) относительно соединения (52) можно использовать для максимального превращения гидроксигруппы в активированную форму. На отдельной стадии трансформацию соединения (52) в соединение (53) можно осуществить гидрогенизацией и гидрогенолизом в присутствии катализатора в соответствующих условиях. Палладий на активированном угле представляет собой один пример катализаторов. Гидрогенолиз галогенида алкила или алкенила, такого как (52), можно провести в основных условиях. Присутствие основания, такого как этоксид натрия, бикарбонат натрия, ацетат натрия или карбонат кальция, представляют собой некоторые возможные примеры. Основание можно добавить одной порцией или дробно в ходе реакции. На отдельной стадии алкилирование свободной гидроксигруппы в соединении (53) для образования (55) проводится в соответствующих условиях с соединением (54), где -O-Q представляет надлежащую уходящую группу после взаимодействия с гидроксифункцией с удерживанием стереохимической конфигурации гидроксифункции при образовании соединения простого эфира. Трихлорацетимидат представляет собой один пример функции -O-Q. Для некоторых соединений (54) может быть необходимым ввести соответствующие защитные группы перед выполнением этой стадии. Подходящие защитные группы представлены, например, в публикации Greene, “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley & Sons, New York NY (1991).
На отдельной стадии полученное соединение (55) обрабатывается в подходящих условиях аминосоединением формулы (56) для образования соединения (57) в качестве продукта. Реакцию можно проводить с растворителем или без него и при соответствующем диапазоне температуры, который обеспечивает возможность образования продукта (57) с подходящей скоростью. Избыток аминосоединения (56) можно использовать для максимального превращения соединения (55) в продукт (57). Реакцию можно выполнять в присутствии основания, которое может содействовать образованию продукта. В целом, основание является ненуклеофильным при химических взаимодействиях. Когда реакция доходит по существу до завершения, желательный продукт извлекают из реакционной смеси обычными методиками органической химии и соответственно очищают. Подходящие способы изложены, например, в документе Greene, “Protective Groups in Organic Chemistry”' John Wiley & Sons, New York NY (1991).
Описанная выше последовательность реакции (фиг.5) генерирует соединение формулы (57) в виде свободного основания. Свободное основание может при желании быть превращено в моногидрохлорид известными методами, или альтернативно, при желании, в другие кислотно-аддитивные соли взаимодействием с неорганической или органической кислотой в соответствующих условиях. Кислотно-аддитивные соли можно также получить реакцией обмена взаимодействием одной кислотно-аддитивной соли с кислотой, которая сильнее, чем образующая исходную соль.
Все публикации и патентные заявки, указанные в описании, включены в него в качестве ссылки в такой же степени, как если бы каждая отдельная публикация или патентная заявка была конкретно и отдельно включена в качестве ссылки.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет способ получения по существу стереоизомерно чистого соединения формулы (57)
где R1 и R2, взятые вместе с атомом азота, с которым они непосредственно соединены в формуле (57), образуют кольцо, обозначенное формулой (II)
и R3, R4 и R5 независимо выбраны из водорода, гидрокси и С1-С6алкокси, при условии, что все R3, R4 и R5 не могут представлять собой водород;
включающий стадии начала моногалогенбензолом (49), где Х может представлять собой F, Cl, Br или I, и выполняющий последовательность взаимодействия, как показано на фиг.5, в подходящих условиях, причем
-O-Q представляет надлежащую уходящую группу после реакции с гидроксифункцией с сохранением стереохимической конфигурации гидроксифункции при образовании соединения простого эфира; и
-O-J представляет надлежащую уходящую группу после реакции с нуклеофильным реагентом с инверсией стереохимической конфигурации, как показано на фиг.5 и во всех формулах и символах, как описано выше.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет способ получения по существу стереоизомерно чистого соединения формулы (66), включающий стадии в подходящих условиях, как показано на фиг.6, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше. Как показано на фиг.6, получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (66) можно проводить, начиная биотрансформацией хлорбензола (58) в соединение (59) микроорганизмом, таким как Pseudomonas putida 39/D. Экспериментальные условия биотрансформации хорошо установлены (Organic Synthesis, Vol. 76, 77 и T. Hudlicky et al., Aldrichimica Acta, 1999, 32, 35; и приведенные в них ссылки). На отдельной стадии соединение (59) избирательно восстанавливается в подходящих условиях в соединение (60) (например, H2-Rh/Al2O3; Boyd et al. JCS Chem. Commun. 1996, 45-46; Ham and Coker, J. Org. Chem. 1964, 29, 194-198; и приведенные в них ссылки). На другой отдельной стадии менее блокированная гидроксигруппа формулы (60) избирательно превращается в подходящих условиях в активированную форму, такую как тозилат (TsO-) формулы (61) (например, TsCl в присутствии пиридина). На отдельной стадии соединение (61) превращается в соединение (62) восстановлением, таким как гидрирование и гидрогенолиз, в присутствии катализатора в соответствующих условиях. Палладий на активированном угле представляет собой один пример катализаторов. Восстановление соединения (61) можно проводить в основных условиях, например, в присутствии основания, такого как этоксид натрия, бикарбонат натрия, ацетат натрия или карбонат кальция. Основание можно добавлять одной порцией или дробно в течение хода реакции. На другой отдельной стадии свободная гидроксигруппа в соединении (62) алкилируется в соответствующих условиях для образования соединения (64). Трихлорацетимидат (63) легко получить из соответствующего спирта, 3,4-диметоксифенэтилового спирта, который имеется в продаже (например, Aldrich), обработкой трихлорацетонитрилом. Алкилирование соединения (62) трихлорацетимидатом (63) можно проводить в присутствии кислоты Bronsted или кислоты Lewis, такой как HBF4. На отдельной стадии группа тозилата формулы (64) замещается аминосоединением, таким как 3R-пирролидинол (65) с инверсией конфигурации. 3R-пирролидинол (65) имеется в продаже (например, Aldrich), или его можно получить в соответствии с опубликованной процедурой (например, Chem.Ber./Recueil 1997, 130, 385-397). Реакцию можно проводить с растворителем или без него и в соответствующем температурном диапазоне, который обеспечивает возможность образования продукта (66) с подходящей скоростью. Избыток аминосоединения (65) можно использовать для максимального превращения соединения (64) в продукт (66). Реакцию можно выполнять в присутствии основания, которое может содействовать образованию продукта. В целом, основание является ненуклеофильным при химических взаимодействиях. Когда реакция доходит по существу до завершения, желательный продукт извлекают из реакционной смеси обычными методиками органической химии и соответственно очищают.
Описанная выше последовательность реакции (фиг.6) в целом генерирует соединение формулы (66) в виде свободного основания. Свободное основание может при желании быть превращено в моногидрохлорид известными методами, или альтернативно, в другие кислотно-аддитивные соли взаимодействием с неорганической или органической кислотой в соответствующих условиях. Кислотно-аддитивные соли можно также получить реакцией обмена взаимодействием одной кислотно-аддитивной соли с кислотой, которая сильнее, чем образующая исходную соль.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (66) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.7, включающим стадии начала с хлорбензола (58) и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части (т.е. из соединения (58) в соединение (64)), которая описана выше на фиг.6, и ведет к образованию соединения формулы (64). Последнее взаимодействует в подходящих условиях с аминосоединением формулы (65А), где Bn представляет защитную группу бензила гидроксифункции 3R-пирролидинола для образования соединения (67). Соединение (65А) имеется в продаже (например, Aldrich), или его можно получить в соответствии с опубликованной процедурой (например, Chem.Ber./Recueil, 1997, 130, 385-397). Реакцию можно проводить с растворителем или без него и в соответствующем температурном диапазоне, который обеспечивает возможность образования продукта (67) с подходящей скоростью. Избыток аминосоединения (65А) можно использовать для максимального превращения соединения (64) в продукт (67). Реакцию можно выполнять в присутствии основания, которое может содействовать образованию продукта. В целом, дополнительное основание является ненуклеофильным при химических взаимодействиях. Защитную группу бензила (Bn) соединения (67) можно удалить стандартной процедурой (например, гидрированием в присутствии катализатора в соответствующих условиях). Палладий на активированном угле представляет собой один пример катализаторов. Другие подходящие условия представляют собой, как описано в публикации Greene, “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley & Sons, New York NY (1991). Продукт представляет собой по существу стереоизомерно чистое соединение простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (66) и в целом образуется в виде свободного основания. Свободное основание может при желании быть превращено в моногидрохлорид известными методами, или альтернативно, при желании, в другие кислотно-аддитивные соли взаимодействием с неорганической или органической кислотами в соответствующих условиях. Кислотно-аддитивные соли можно также получить реакцией обмена взаимодействием одной кислотно-аддитивной соли с кислотой, которая сильнее, чем образующая исходную соль.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (69) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.8, включающим стадии начала с хлорбензола (58) и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана выше на фиг.6, и ведет к образованию соединения формулы (64). Последнее взаимодействует с аминосоединением формулы (68). Соединение (68), 3S-пирролидинол, имеется в продаже (например, Aldrich), или его можно получить в соответствии с опубликованной процедурой (например, Chem.Ber./Recueil 1997, 130, 385-397). Реакцию можно проводить с растворителем или без него и в соответствующем температурном диапазоне, который обеспечивает возможность образования продукта (69) с подходящей скоростью. Избыток аминосоединения (68) можно использовать для максимального превращения соединения (64) в продукт (69). Реакцию можно выполнять в присутствии основания, которое может содействовать образованию продукта. В целом, дополнительное основание является ненуклеофильным при химических взаимодействиях. Продукт представляет собой по существу стереоизомерно чистое соединение простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (69) и образуется в виде свободного основания. Свободное основание может при желании быть превращено в моногидрохлорид известными методами, или альтернативно, при желании, в другие кислотно-аддитивные соли взаимодействием с неорганической или органической кислотой в соответствующих условиях. Кислотно-аддитивные соли можно также получить реакцией обмена взаимодействием одной кислотно-аддитивной соли с кислотой, которая сильнее, чем образующая исходную соль.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (69) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.9, включающим стадии начала с хлорбензола (58) и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана выше на фиг.7, и ведет к образованию соединения формулы (64). Последнее взаимодействует с аминосоединением формулы (70), где Bn представляет защитную группу бензила гидроксифункции 3R-пирролидинола для образования соединения (71). Соединение (70) имеется в продаже (например, Aldrich), или его можно получить в соответствии с опубликованной процедурой (например, Chem.Ber./Recueil 1997, 130, 385-397). Реакцию можно проводить с растворителем или без него и в соответствующем температурном диапазоне, который обеспечивает возможность образования продукта (71) с подходящей скоростью. Избыток аминосоединения (70) можно использовать для максимального превращения соединения (64) в продукт (71). Реакцию можно выполнять в присутствии основания, которое может содействовать образованию продукта. В целом, дополнительное основание является ненуклеофильным при химических взаимодействиях. Защитную группу бензила (Bn) соединения (71) можно удалить стандартной процедурой (например, гидрированием в присутствии катализатора в соответствующих условиях). Палладий на активированном угле представляет собой один пример катализаторов. Другие подходящие условия представляют собой, как описано в публикации Greene, “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley & Sons, New York NY (1991). Продукт представляет собой по существу стереоизомерно чистое соединение простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (69) и в целом образуется в виде свободного основания. Свободное основание может при желании быть превращено в моногидрохлорид известными методами, или альтернативно, при желании, в другие кислотно-аддитивные соли взаимодействием с неорганической или органической кислотами в соответствующих условиях. Кислотно-аддитивные соли можно также получить реакцией обмена взаимодействием одной кислотно-аддитивной соли с кислотой, которая сильнее, чем образующая исходную соль.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (57) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.10, включающим стадии начала соединением формулы (50) и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.5, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (66) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.11, включающим стадии начала соединением формулы (59) и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.6, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше. 3-хлор-(1S,2S)-3,5-циклогексадиен-1,2-диол формулы (59) представляет собой продукт, имеющийся в продаже (например, Aldrich), или синтезированный в соответствии с опубликованной процедурой (например, Organic Synthesis, Vol. 76, 77 and Т. Hudlicky et al., Aldrichimica Acta, 1999, 32, 35; и приведенные в ней ссылки).
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (66) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.12, включающим стадии начала соединением формулы (59) и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.7, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (69) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.13, включающим стадии начала соединением формулы (59) и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.8, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (69) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.14, включающим стадии начала соединением формулы (59) и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.9, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (57) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.15, включающим стадии начала соединением формулы (51) и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.5, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (66) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.16, включающим стадии начала соединением формулы (60) и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.6, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (66) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.17, включающим стадии начала соединением формулы (60) и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.7, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (69) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.18, включающим стадии начала соединением формулы (60) и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.8, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (69) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.19, включающим стадии начала соединением формулы (60) и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.9, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (57) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.20, включающим стадии начала соединением формулы (52) и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.5, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (66) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.21, включающим стадии начала соединением формулы (61) и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.6, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (66) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.22, включающим стадии начала соединением формулы (61) и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.7, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (69) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.23, включающим стадии начала соединением формулы (61) и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.8, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (69) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.24, включающим стадии начала соединением формулы (61) и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.9, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (57) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.25, включающим стадии начала соединением формулы (53) и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.5, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (66) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.26, включающим стадии начала соединением формулы (62) и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.6, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (66) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.27, включающим стадии начала соединением формулы (62) и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.7, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (69) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.28, включающим стадии начала соединением формулы (62) и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.8, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (69) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.29, включающим стадии начала соединением формулы (62) и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.9, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (57) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.30, включающим стадии начала соединением формулы (55) и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.5, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (66) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.31, включающим стадии начала соединением формулы (64) и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.6, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (66) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.32, включающим стадии начала соединением формулы (64) и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.7, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (69) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.33, включающим стадии начала соединением формулы (64) и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.8, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (69) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.34, включающим стадии начала соединением формулы (64) и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.9, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (66) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.35, включающим стадии начала соединением формулы (67) и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.7, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (69) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.36, включающим стадии начала соединением формулы (71) и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.9, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения формулы (55) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.37, включающим стадии начала соединением формулы (49) и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.5, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения формулы (64) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.38, включающим стадии начала соединением формулы (58) и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.6, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (67) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.39, включающим стадии начала соединением формулы (58) и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.7, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (71) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.40, включающим стадии начала соединением формулы (58) и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.9, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения формулы (53) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.41, включающим стадии начала соединением формулы (49) и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.5, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения формулы (62) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.42, включающим стадии начала соединением формулы (58) и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.6, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения формулы (52) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.43, включающим стадии начала соединением формулы (49) и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.5, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения формулы (61) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.44, включающим стадии начала соединением формулы (58) и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.6, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (52) или его сольват или фармацевтически приемлемую соль, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (53) или его сольват или фармацевтически приемлемую соль, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (54) или его сольват или фармацевтически приемлемую соль, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше, при условии, что все R3, R4 и R5 не могут представлять собой водород.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (55) или его сольват или фармацевтически приемлемую соль, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше, при условии, что когда R3, R4 и R5 представляют собой водород, то J не представляет собой метансульфонильную группу.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (61) или его сольват или фармацевтически приемлемую соль, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (62) или его сольват или фармацевтически приемлемую соль, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (64) или его сольват или фармацевтически приемлемую соль, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (67) или его сольват или фармацевтически приемлемую соль, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет способы синтеза, посредством которых соединения формулы (75) с транс-(1S,2S)-конфигурацией для функциональной группы простого эфира и аминофункциональной группы можно получить по существу в стереоизомерно чистой форме. Соединения формул (79), (80), (81) и (82) представляют собой некоторые примеры, представленные формулой (75). Настоящее изобретение также предоставляет способы синтеза, посредством которых соединения формул (72), (73) и (74) могут быть синтезированы в стереоизомерно по существу чистых формах. Соединения (76), (77) и (78) представляют собой примеры соответственно формул (72), (73) и (74).
Как показано на фиг.45, получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (75) можно проводить, соблюдая способ, начинающийся с моногалогенбензола (49), где Х может представлять собой F, Cl, Br или I.
На первой стадии соединение (49) трансформируется хорошо установленным микробным окислением в цис-циклогександиендиол (50) по существу в стереоизомерно чистой форме (T. Huldicky et al., Aldrichimica Acta, 1999, 32, 35; и приведенные в ней ссылки). На отдельной стадии соединение (50) можно избирательно восстановить в подходящих условиях в соединение (51) (например, H2-Rh/Al2O3; Boyd et al. JCS Chem. Commun. 1996, 45-46; Ham and Coker, J. Org. Chem. 1964, 29, 194-198; и приведенные в ней ссылки). На другой отдельной стадии соединение (51) превращается в соединение (72) взаимодействием с соединением (54) в соответствующих условиях, где -O-Q представляет надлежащую уходящую группу после реакции с гидроксифункцией с сохранением стереохимической конфигурации гидроксифункции при образовании соединения простого эфира. Трихлорацетимидат представляет собой один пример функции -O-Q. Для некоторых соединений (72) может быть необходимо ввести соответствующие защитные группы перед выполнением этой стадии. Подходящие защитные группы представлены, например, в публикации Greene, “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley & Sons, New York NY (1991).
На отдельной стадии трансформацию соединения (72) в соединение (73) можно осуществить гидрогенизацией и гидрогенолизом в присутствии катализатора в соответствующих условиях. Палладий на активированном угле представляет собой один пример катализаторов. Гидрогенолиз галогенида алкила или алкенила, такого как (72), можно провести в основных условиях. Присутствие основания, такого как этоксид натрия, бикарбонат натрия, ацетат натрия или карбонат кальция, представляет собой некоторые возможные примеры. Основание можно добавить одной порцией или дробно в ходе реакции. На другой отдельной стадии гидроксигруппа соединения (73) избирательно превращается в подходящих условиях в активированную форму, как представлено соединением (74). Используемый в настоящем описании термин «активированная форма» означает, что гидроксигруппа превращена в надлежащую уходящую группу (-O-J), которая после взаимодействия с соответствующим нуклеофилом приведет к получению продукта замещения с инверсией стереохимической конфигурации. Уходящая группа может представлять собой группу мезилата (MsO-), группу тозилата (TsO-) или нозилата (NsO-). Гидроксигруппа может быть также превращена в другую подходящую уходящую группу в соответствии с процедурами, хорошо известными в данной области. В типичной реакции для образования тозилата соединение (73) обрабатывается гидроксиактивирующим реагентом, таким как хлорид тозила (TsCl) в присутствии основания (например, пиридина или триэтиламина). Реакция в целом удовлетворительно проводится примерно при 0°С, но температура может при потребности регулироваться для максимизации выходов целевого продукта. Избыток гидроксиактивирующего реагента (например, хлорида тозила) относительно соединения (73) можно использовать для максимального превращения гидроксигруппы в активированную форму.
На отдельной стадии полученное соединение (74) обрабатывается в подходящих условиях аминосоединением формулы (56) для образования соединения (75) в качестве продукта. Реакцию можно проводить с растворителем или без него и при соответствующем температурном диапазоне, который обеспечивает возможность образования продукта (75) с подходящей скоростью. Избыток аминосоединения (56) можно использовать для максимального превращения соединения (74) в продукт (75). Реакцию можно выполнять в присутствии основания, которое может содействовать образованию продукта. В целом, основание является ненуклеофильным при химических взаимодействиях. Когда реакция доходит по существу до завершения, продукт извлекают из реакционной смеси обычными методиками органической химии и соответственно очищают. Защитные группы можно удалять на соответствующей стадии последовательности реакции. Подходящие способы изложены, например, в документе Greene, “Protective Groups in Organic Chemistry”' John Wiley & Sons, New York NY (1991).
Описанная выше последовательность реакции (фиг.45) генерирует соединение формулы (75) в виде свободного основания. Свободное основание может при желании быть превращено в моногидрохлорид известными методами, или альтернативно, при желании, в другие кислотно-аддитивные соли взаимодействием с неорганической или органической кислотой в соответствующих условиях. Кислотно-аддитивные соли можно также получить реакцией обмена взаимодействием одной кислотно-аддитивной соли с кислотой, которая сильнее, чем образующая исходную соль.
Все публикации и патентные заявки, указанные в этом описании, включены в него в качестве ссылки в такой же степени, как если бы каждая отдельная публикация или патентная заявка была конкретно и отдельно включена в качестве ссылки.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет способ получения по существу стереоизомерно чистого соединения формулы (75)
где R1 и R2, взятые вместе с атомом азота, с которым они непосредственно соединены в формуле (75), образуют кольцо, обозначенное формулой (II)
и R3, R4 и R5 независимо выбраны из водорода, гидрокси и С1-С6алкокси, при условии, что все R3, R4 и R5 не могут представлять собой водород;
включающий стадии, исходя из моногалогенбензола (49), где Х может представлять собой F, Cl, Br или I, и последующей последовательностью реакций, как показано на фиг.45, в подходящих условиях, причем
-O-Q представляет надлежащую уходящую группу после реакции с гидроксифункцией с сохранением стереохимической конфигурации гидроксифункции при образовании соединения простого эфира; и
-O-J представляет надлежащую уходящую группу после реакции с нуклеофильным реагентом с инверсией стереохимической конфигурации, как показано на фиг.45 и во всех формулах и символах, как описано выше.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет способ получения по существу стереоизомерно чистого соединения формулы (79), включающий стадии в подходящих условиях, как показано на фиг.46, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше. Как показано на фиг.46, получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (79) можно проводить, начиная биотрансформацией хлорбензола (58) в соединение (59) микроорганизмом, таким как Pseudomonas putida 39/D. Экспериментальные условия биотрансформации хорошо установлены (Organic Synthesis, Vol. 76, 77 and T. Hudlicky et al., Aldrichimica Acta, 1999, 32, 35; и приведенные в них ссылки). На отдельной стадии соединение (59) избирательно восстанавливается в подходящих условиях в соединение (60) (например, H2-Rh/Al2O3; Boyd et al. JCS Chem. Commun. 1996, 45-46; Ham and Coker, J. Org. Chem. 1964, 29, 194-198; и приведенные в них ссылки). На другой отдельной стадии соединение (60) превращается в соединение (76) взаимодействием с соединением (63) в соответствующих условиях. Трихлорацетимидат (63) легко получить из соответствующего спирта, 3,4-диметоксифенэтилового спирта, который имеется в продаже (например, Aldrich), обработкой трихлорацетонитрилом. Алкилирование соединения (60) трихлорацетимидатом (63) можно проводить в присутствии кислоты Bronsted или кислоты Lewis, такой как HBF4. Температуру реакции можно при потребности регулировать для максимизации выходов целевого продукта. На отдельной стадии соединение (76) превращется в соединение (77) восстановлением, таким как гидрирование и гидрогенолиз в присутствии катализатора в соответствующих условиях. Палладий на активированном угле представляет собой один пример катализаторов. Восстановление соединения (76) можно проводить в основных условиях, например в присутствии основания, такого как этоксид натрия, бикарбонат натрия, ацетат натрия или карбонат кальция. Основание можно добавлять одной порцией или дробно в течение хода реакции. На другой отдельной стадии гидроксигруппа соединения (77) превращается в подходящих условиях в активированную форму, такую как тозилат (TsO-) формулы (78) (например, TsCl в присутствии пиридина). На отдельной стадии группа тозилата формулы (78) замещается аминосоединением, таким как 3R-пирролидинол (65) с инверсией конфигурации. 3R-пирролидинол (65) имеется в продаже (например, Aldrich) или его можно получить в соответствии с опубликованной процедурой (например, Chem.Ber./Recueil, 1997, 130, 385-397). Реакцию можно проводить с растворителем или без него и в соответствующем температурном диапазоне, который обеспечивает возможность образования продукта (79) с подходящей скоростью. Избыток аминосоединения (65) можно использовать для максимального превращения соединения (78) в продукт (79). Реакцию можно выполнять в присутствии основания, которое может содействовать образованию продукта. В целом, основание является ненуклеофильным при химических взаимодействиях. Когда реакция доходит по существу до завершения, желательный продукт извлекают из реакционной смеси обычными методиками органической химии и соответственно очищают.
Описанная выше последовательность реакции (фиг.46) в целом генерирует соединение формулы (79) в виде свободного основания. Свободное основание может при желании быть превращено в моногидрохлорид известными методами, или альтернативно, в другие кислотно-аддитивные соли взаимодействием с неорганической или органической кислотой в соответствующих условиях. Кислотно-аддитивные соли можно также получить реакцией обмена взаимодействием одной кислотно-аддитивной соли с кислотой, которая сильнее, чем образующая исходную соль.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (79) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.47, включающим стадии начала с хлорбензола (58) и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части (т.е. из соединения (58) в соединение (78)), которая описана выше на фиг.46, и ведет к образованию соединения формулы (78). Последнее взаимодействует в подходящих условиях с аминосоединением формулы (65А), где Bn представляет защитную группу бензила гидроксифункции 3S-пирролидинола для образования соединения (80). Соединение (65А) имеется в продаже (например, Aldrich), или его можно получить в соответствии с опубликованной процедурой (например, Chem.Ber./Recueil, 1997, 130, 385-397). Реакцию можно проводить с растворителем или без него и в соответствующем температурном диапазоне, который обеспечивает возможность образования продукта (80) с подходящей скоростью. Избыток аминосоединения (65А) можно использовать для максимального превращения соединения (78) в продукт (80). Реакцию можно выполнять в присутствии основания, которое может содействовать образованию продукта. В целом, дополнительное основание является ненуклеофильным при химических взаимодействиях. Защитную группу бензила (Bn) соединения (80) можно удалить стандартной процедурой (например, гидрированием в присутствии катализатора в соответствующих условиях). Палладий на активированном угле представляет собой один пример катализаторов. Другие подходящие условия представляют собой, как описано в публикации Greene, “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley & Sons, New York NY (1991). Продукт представляет собой по существу стереоизомерно чистое соединение простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (79) и в целом образуется в виде свободного основания. Свободное основание может при желании быть превращено в моногидрохлорид известными методами, или альтернативно, при желании, в другие кислотно-аддитивные соли взаимодействием с неорганической или органической кислотами в соответствующих условиях. Кислотно-аддитивные соли можно также получить реакцией обмена взаимодействием одной кислотно-аддитивной соли с кислотой, которая сильнее, чем образующая исходную соль.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (81) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.48, включающим стадии начала с хлорбензола (58) и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана выше на фиг.46, и ведет к образованию соединения формулы (78). Последнее взаимодействует с аминосоединением формулы (68). Соединение (68), 3S-пирролидинол, имеется в продаже (например, Aldrich), или его можно получить в соответствии с опубликованной процедурой (например, Chem.Ber./Recueil, 1997, 130, 385-397). Реакцию можно проводить с растворителем или без него и в соответствующем температурном диапазоне, который обеспечивает возможность образования продукта (81) с подходящей скоростью. Избыток аминосоединения (68) можно использовать для максимального превращения соединения (78) в продукт (81). Реакцию можно выполнять в присутствии основания, которое может содействовать образованию продукта. В целом, дополнительное основание является ненуклеофильным при химических взаимодействиях. Продукт представляет собой по существу стереоизомерно чистое соединение простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (81) и образуется в виде свободного основания. Свободное основание может при желании быть превращено в моногидрохлорид известными методами, или альтернативно, при желании, в другие кислотно-аддитивные соли взаимодействием с неорганической или органической кислотой в соответствующих условиях. Кислотно-аддитивные соли можно также получить реакцией обмена взаимодействием одной кислотно-аддитивной соли с кислотой, которая сильнее, чем образующая исходную соль.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (81) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.49, включающим стадии начала с хлорбензола (58) и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана выше на фиг.47, и ведет к образованию соединения формулы (78). Последнее взаимодействует с аминосоединением формулы (70), где Bn представляет защитную группу бензила гидроксифункции 3S-пирролидинола для образования соединения (82). Соединение (70) имеется в продаже (например, Aldrich), или его можно получить в соответствии с опубликованной процедурой (например, Chem.Ber./Recueil, 1997, 130, 385-397). Реакцию можно проводить с растворителем или без него и в соответствующем температурном диапазоне, который обеспечивает возможность образования продукта (82) с подходящей скоростью. Избыток аминосоединения (70) можно использовать для максимального превращения соединения (78) в продукт (82). Реакцию можно выполнять в присутствии основания, которое может содействовать образованию продукта. В целом, дополнительное основание является ненуклеофильным при химических взаимодействиях. Защитную группу бензила (Bn) соединения (82) можно удалить стандартной процедурой (например, гидрированием в присутствии катализатора в соответствующих условиях. Палладий на активированном угле представляет собой один пример катализаторов. Другие подходящие условия представляют собой, как описано в публикации Greene, “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley & Sons, New York NY (1991)). Продукт представляет собой по существу стереоизомерно чистое соединение простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (81) и в целом образуется в виде свободного основания. Свободное основание может при желании быть превращено в моногидрохлорид известными методами, или альтернативно, при желании, в другие кислотно-аддитивные соли взаимодействием с неорганической или органической кислотами в соответствующих условиях. Кислотно-аддитивные соли можно также получить реакцией обмена взаимодействием одной кислотно-аддитивной соли с кислотой, которая сильнее, чем образующая исходную соль.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (75) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.50, включающим стадии начала соединением формулы (50) и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.45, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (79) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.51, включающим стадии начала соединением формулы (59) и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.46, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше. 3-Хлор-(1S,2S)-3,5-циклогексадиен-1,2-диол формулы (59) представляет собой продукт, имеющийся в продаже (например, Aldrich), или синтезированный в соответствии с опубликованной процедурой (например, Organic Synthesis, Vol. 76, 77 and T. Hudlicky et al., Aldrichimica Acta, 1999, 32, 35; и приведенные в ней ссылки).
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (79) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.52, включающим стадии начала соединением формулы (59) и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.47, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (81) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.53, включающим стадии начала соединением формулы (59) и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.48, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (81) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.54, включающим стадии начала соединением формулы (59) и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.49, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (75) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.55, включающим стадии начала соединением формулы (51) и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.45, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (79) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.56, включающим стадии начала соединением формулы (60) и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.46, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (79) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.57, включающим стадии начала соединением формулы (60) и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.47, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (81) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.58, включающим стадии начала соединением формулы (60) и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.48, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (81) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.59, включающим стадии начала соединением формулы (60) и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.49, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (75) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.60, включающим стадии начала соединением формулы (72) и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.45, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (79) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.61, включающим стадии начала соединением формулы (76) и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.46, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (79) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.62, включающим стадии начала соединением формулы (76) и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.47, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (81) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.63, включающим стадии начала соединением формулы (76) и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.48, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (81) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.64, включающим стадии начала соединением формулы (76) и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.49, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (75) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.65, включающим стадии начала соединением формулы (73) и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.45, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (79) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.66, включающим стадии начала соединением формулы (77) и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.46, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (79) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.67, включающим стадии начала соединением формулы (77) и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.47, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (81) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.68, включающим стадии начала соединением формулы (77) и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.48, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (81) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.69, включающим стадии начала соединением формулы (77) и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.49, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (75) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.70, включающим стадии начала соединением формулы (74) и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.45, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (79) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.71, включающим стадии начала соединением формулы (78) и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.46, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (79) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.72, включающим стадии начала соединением формулы (78) и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.47, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (81) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.73, включающим стадии начала соединением формулы (78) и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.48, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (81) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.74, включающим стадии начала соединением формулы (78) и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.49, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (79) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.75, включающим стадии начала соединением формулы (80) и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.47, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (81) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.76, включающим стадии начала соединением формулы (82) и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.49, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения формулы (74) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.77, включающим стадии начала соединением формулы (49) и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.45, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения формулы (78) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.78, включающим стадии начала соединением формулы (58) и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.46, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (80) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.79, включающим стадии начала соединением формулы (58) и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.47, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (82) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.80, включающим стадии начала соединением формулы (58) и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.49, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения формулы (73) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.81, включающим стадии начала соединением формулы (49) и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.45, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения формулы (77) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.82, включающим стадии начала соединением формулы (58) и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.46, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения формулы (72) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.83, включающим стадии начала соединением формулы (49) и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.45, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения формулы (76) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.84, включающим стадии начала соединением формулы (58) и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.46, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (72) или его сольват или фармацевтически приемлемую соль, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (73) или его сольват или фармацевтически приемлемую соль, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (73) или его сольват или фармацевтически приемлемую соль, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше, при условии, что все R3, R4 и R5 не могут представлять собой водород.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (74) или его сольват или фармацевтически приемлемую соль, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше, при условии, что когда R3, R4 и R5 представляют собой водород, то J не представляет собой метансульфонильную группу.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (76) или его сольват или фармацевтически приемлемую соль, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (77) или его сольват или фармацевтически приемлемую соль, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (78) или его сольват или фармацевтически приемлемую соль, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (80) или его сольват или фармацевтически приемлемую соль, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
Настоящее изобретение предоставляет процессы синтеза, посредством которых соединения формулы (57) с транс-(1R,2R)- конфигурацией для эфирных и аминофункциональных групп можно получить в стереоизомерно чистой форме. Соединение формулы (66) представляет собой пример, представленный формулой (57). Настоящее изобретение также предоставляет способы синтеза, посредством которых можно получить соединения формулы (75) с транс-(1S,2S)-конфигурацией для эфирных и аминофункциональных групп в стереоизомерно чистой форме. Соединение формулы (79) представляет собой пример, представленный формулой (75). Настоящее изобретение, кроме того, предоставляет способы синтеза, посредством которых можно синтезировать соединения формул (85), (86), (55) и (74) по существу в стереоизомерно чистой форме. Соединения формул (62) и (90) представляют собой примеры соединений формулы (85). Соединения формул (87) и (89) представляют собой примеры соединений формулы (86). Соединение (64) представляет собой пример соединения формулы (55). Соединение (78) представляет собой пример соединения формулы (74). Соединения простого аминоциклогексилового эфира настоящего изобретения можно использовать для медицинских видов применения, включая, например, сердечную аритмию, такую как предсердная аритмия или желудочковая аритмия.
Как показано на фиг.85, получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (57) можно проводить следующим способом, начиная с рацемической смеси мезо-цис-1,2-циклогександиола (83). Соединение (83) имеется в продаже (например, Sigma-Aldrich, St.Louis, Missouri), или его можно легко синтезировать опубликованными способами (например, J.E.Taylor et al., Org. Process Res. & Dev., 1998, 2, 147; Organic Synthesis, CV6, 342).
На первой стадии одна из гидроксигрупп соединения (83) превращается в подходящих условиях в активированную форму, как представлено рацемической смесью, состоящей из соединений формул (53) и (84). Используемый в настоящем описании термин «активированная форма» означает, что гидроксигруппа превращается в надлежащую уходящую группу (-O-J), которая после взаимодействия с соответствующим нуклеофилом приведет к получению продукта замещения с инверсией стереохимической конфигурации. Уходящая группа может представлять собой любую подходящую уходящую группу после реакции с нуклеофильным реагентом с инверсией стереохимической конфигурации, известную в данной области, включая, но не ограничиваясь, соединения, раскрытые в публикации M.B.Smith and J. March in “March's Advanced Organic Chemistry”, Fifth edition, Chapter 10, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY. (2001). Конкретные примеры таких уходящих групп включают группу мезилата (MsO-), группу тозилата (TsO-), группу 2-бромфенилсульфоната, группу 4-бромфенилсульфоната или группу нозилата (NsO-). Гидроксигруппа может быть также превращена в другую подходящую уходящую группу в соответствии с процедурами, хорошо известными в данной области, используя любое подходящее активирующее вещество, включая, но не ограничиваясь, вещества, раскрытые в публикации M.B.Smith and J. March in “March's Advanced Organic Chemistry”, Fifth edition, Chapter 10, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY. (2001). В типичной реакции для образования тозилата соединение (83) обрабатывается регулируемым количеством гидроксиактивирующего реагента, такого как хлорид тозила (TsCl) в присутствии основания, такого как пиридин или триэтиламин. Реакцию можно контролировать и в целом удовлетворительно проводить примерно при 0°С, но условия можно при потребности регулировать для максимизации выходов целевого продукта. Можно преимущественно использовать добавление других реагентов для содействия образованию монотозилатов (например, M.J. Martinelli, et al. “Selective monosulfonylation of internal 1,2-diols catalyzed by di-n-butylin oxide” Tetrahedron Letters, 2000, 41, 3773). Рацемическая смесь включает соединения формул (53) и (84), затем подвергается процессу разделения, посредством чего 2 оптически активных изомера разделяются на продукты, которые представлены по существу в стереоизомерно чистой форме, такой как (85) и (86), где G и G1 независимо выбраны из водорода, С1-С8ацила или любых других подходящих функциональных групп, которые вводятся как часть процесса разделения, необходимого для отделения двух изомеров. В некоторых ситуациях может быть адекватно, чтобы процесс разделения давал соединения (85) и (86) с достаточным обогащением их оптической чистоты для применения на последующих стадиях способа синтеза. Способы разделения рацемических смесей хорошо известны в данной области (например, E.L.Eliel and S.H. Wilen, in Stereochemistry of Organic Compounds; John Wiley & Sons: New York, 1994; Chapter 7, и приведенные в ней ссылки). Подходящие способы, такие как ферментное разделение (например, опосредованное липазой) и хроматографическое разделение (например, ВЭЖХ методом хиральной стационарной фазы и/или имитированного движущегося слоя) представляют собой некоторые из примеров, которые можно применять.
Для соединения формулы (85), когда G представляет собой водород, (85) представляет собой такое же соединение как соединение (53) и на отдельной стадии реакции алкилирование свободной гидроксигруппы в соединении (85) для образования (55) проводится в соответствующих условиях с соединением (54), где -O-Q представляет надлежащую уходящую группу после взаимодействия с гидроксифункцией с удерживанием стереохимической конфигурации гидроксифункции при образовании соединения простого эфира. Уходящая группа может представлять собой любую подходящую уходящую группу, известную в данной области, включая, но не ограничиваясь, соединения, раскрытые в публикации Greene, “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley & Sons, New York NY (1991). Конкретные примеры групп -O-Q включают трихлорацетимидат. Для некоторых соединений (54) может быть необходимым ввести соответствующие защитные группы перед выполнением этой стадии. Подходящие защитные группы изложены, например, в публикации Greene, “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley & Sons, New York NY (1991). Для соединения формулы (85), когда G не представляет собой водород, подходящие способы используются для превращения (85) в соединение (53). Например, когда G представляет собой С2 ацильную функцию, метанолиз, катализируемый слабым основанием (G. Zemplen et al., Ber., 1936, 69, 1827), можно использовать для трансформации (85) в (53). Последнее может затем подвергаться такой же реакции с (54) для получения (55), как описано выше.
На отдельной стадии полученное соединение (55) обрабатывается в подходящих условиях аминосоединением формулы (56) для образования соединения (57) в качестве продукта. Реакцию можно проводить с растворителем или без него и при соответствующем диапазоне температуры, который обеспечивает возможность образования продукта (57) с подходящей скоростью. Избыток аминосоединения (56) можно использовать для максимального превращения соединения (55) в продукт (57). Реакцию можно выполнять в присутствии основания, которое может содействовать образованию продукта. В целом, основание является ненуклеофильным при химических взаимодействиях. Когда реакция доходит по существу до завершения, продукт извлекают из реакционной смеси обычными методиками органической химии и соответственно очищают. Защитные группы могут удаляться на соответствующей стадии последовательности взаимодействия. Подходящие способы изложены, например, в документе Greene, “Protective Groups in Organic Chemistry”' John Wiley & Sons, New York NY (1991).
Описанная выше последовательность реакции (фиг.85) генерирует соединение формулы (57) в виде свободного основания. Свободное основание может при желании быть превращено в моногидрохлорид известными методами, или альтернативно, при желании, в другие кислотно-аддитивные соли взаимодействием с неорганической или органической кислотой в соответствующих условиях. Кислотно-аддитивные соли можно также получить реакцией обмена взаимодействием одной кислотно-аддитивной соли с кислотой, которая сильнее, чем образующая исходную соль.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет способ получения по существу стереоизомерно чистого соединения формулы (57)
где R1 и R2, взятые вместе с атомом азота, с которым они непосредственно соединены в формуле (57), образуют кольцо, обозначенное формулой (II)
и R3, R4 и R5 независимо выбраны из водорода, гидрокси и С1-С6алкокси, при условии, что все R3, R4 и R5 не могут представлять собой водород;
включающий стадии начала моногалогенбензолом (49), где Х может представлять собой F, Cl, Br или I, и выполняющий последовательность взаимодействия, как показано на фиг.45, в подходящих условиях, причем
-O-Q представляет надлежащую уходящую группу после реакции с гидроксифункцией с сохранением стереохимической конфигурации гидроксифункции при образовании соединения простого эфира; и
-O-J представляет надлежащую уходящую группу после реакции с нуклеофильным реагентом с инверсией стереохимической конфигурации, как показано на фиг.45 и во всех формулах и символах, как описано выше, включающий стадии начала соединением формулы (83) и выполнения последовательности взаимодействия, как описано на фиг.85, в подходящих условиях, где
G и G1 независимо выбраны из водорода, С1-С8ацила или любых других подходящих функциональных групп, которые вводятся как часть процесса разделения, необходимого для отделения двух изомеров;
-O-Q представляет надлежащую уходящую группу после реакции с гидроксифункцией с сохранением стереохимической конфигурации гидроксифункции при образовании соединения простого эфира, включая, но не ограничиваясь, соединения, раскрытые в публикации “Protective Groups in Organic Chemistry”' John Wiley & Sons, New York NY (1991); и
-O-J представляет надлежащую уходящую группу после реакции с нуклеофильным реагентом с инверсией стереохимической конфигурации, включая, но не ограничиваясь, группы, раскрытые в публикации “Protective Groups in Organic Chemistry”' John Wiley & Sons, New York NY (1991), как показано на фиг.85, и все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет способ получения по существу стереоизомерно чистого соединения формулы (66), включающий стадии в подходящих условиях, как показано на фиг.86, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше. Как показано на фиг.86, получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (66) можно проводить, начиная монотозилированием цис-1,2-циклогександиола (83) с TsCl в присутствии Bu2SnO и триэтиламина в подходящих условиях (M.J. Martinelli, et al. “Selective monosulfonylation of internal 1,2-diols catalyzed by di-n-butylin oxide” Tetrahedron Letters, 2000, 41, 3773). Были достигнуты исходные не оптимизированные выходы 80-90%, и проводилась дальнейшая оптимизация. Полученная рацемическая смесь гидрокситозилатов, включающая соединения (62) и (87), подвергается опосредованному липазой способу разделения в подходящих условиях, таких как обработка рацематов (62) и (87) винилацетатом (88) в присутствии липазы, полученной из видов Pseudomonas (N. Boaz et al., Tetra. Asymmetry, 1994, 5, 153) для предоставления соединений (62) и (89). На отдельной стадии по существу стереоизомерно чистое соединение формулы (62), полученное в результате процесса разделения, алкилируется в соответствующих условиях обработкой трихлорацетимидатом (63) для образования соединения (64). Были достигнуты исходные не оптимизированные выходы 60-70%, и проводится дальнейшая оптимизация. Трихлорацетимидат (63) легко получить из соответствующего спирта, 3,4-диметоксифенэтилового спирта, который имеется в продаже (например, Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri), обработкой трихлорацетонитрилом. Алкилирование соединения (62) трихлорацетимидатом (63) можно проводить в присутствии кислоты Lewis, такой как HBF4.
На отдельной стадии группа тозилата формулы (64) замещается аминосоединением, таким как 3R-пирролидинол (65) с инверсией конфигурации. 3R-пирролидинол (65) имеется в продаже (например, Sigma-Aldrich, St. Louis, Missour), или его можно получить в соответствии с опубликованной процедурой (например, Chem.Ber./Recueil, 1997, 130, 385-397). Реакцию можно проводить с растворителем или без него и в соответствующем температурном диапазоне, который обеспечивает возможность образования продукта (66) с подходящей скоростью. Избыток аминосоединения (65) можно использовать для максимального превращения соединения (64) в продукт (66). Реакцию можно выполнять в присутствии основания, которое может содействовать образованию продукта. В целом, дополнительное основание является ненуклеофильным при химических взаимодействиях. Когда реакция доходит по существу до завершения, желательный продукт извлекают из реакционной смеси обычными методиками органической химии и соответственно очищают. Были достигнуты исходные не оптимизированные выходы 40%, и проводится дальнейшая оптимизация.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (66) можно проводить способом, как показано на фиг.87, включающим стадии в подходящих условиях, как показано на фиг.87, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше. Как показано на фиг.87, получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (66) можно проводить, начиная монотозилированием цис-1,2-циклогександиола (83) с TsCl в присутствии Bu2SnO и триэтиламина в подходящих условиях (M.J. Martinelli, et al. “Selective monosulfonylation of internal 1,2-diols catalyzed by di-n-butylin oxide” Tetrahedron Letters, 2000, 41, 3773). Полученная рацемическая смесь гидрокситозилатов включает соединения (62) и (87) и подвергается опосредованному липазой способу разделения в подходящих условиях, таких как обработка рацематов (62) и (87) винилацетатом (88) в присутствии липазы, полученной из видов Pseudomonas (N. Boaz et al., Tetra. Asymmetry, 1994, 5, 153) для предоставления соединений (90) и (87).
На отдельной стадии по существу стереоизомерно чистое соединение формулы (90), полученное в результате процесса разделения, подвергается метанолизу, катализируемому слабым основанием (G. Zemplen et al., Ber., 1936, 69, 1827), для образования соединения (62). Последнее алкилируется в соответствующих условиях обработкой трихлорацетимидатом (63) для образования соединения (64). Трихлорацетимидат (63) легко получить из соответствующего спирта, 3,4-диметоксифенэтилового спирта, который имеется в продаже (например, Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri), обработкой трихлорацетонитрилом. Алкилирование соединения (88) трихлорацетимидатом (63) можно проводить в присутствии кислоты Lewis, такой как HBF4.
На отдельной стадии группа тозилата формулы (64) замещается аминосоединением, таким как 3R-пирролидинол (65) с инверсией конфигурации. 3R-пирролидинол (65) имеется в продаже (например, Sigma-Aldrich, St. Louis, Missour) или его можно получить в соответствии с опубликованной процедурой (например, Chem.Ber./Recueil 1997, 130, 385-397). Реакцию можно проводить с растворителем или без него и в соответствующем температурном диапазоне, который обеспечивает возможность образования продукта (66) с подходящей скоростью. Избыток аминосоединения (65) можно использовать для максимального превращения соединения (64) в продукт (66). Реакцию можно выполнять в присутствии основания, которое может содействовать образованию продукта. В целом, дополнительное основание является ненуклеофильным при химических взаимодействиях. Когда реакция доходит по существу до завершения, желательный продукт извлекают из реакционной смеси обычными методиками органической химии и соответственно очищают.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет способ получения по существу стереоизомерно чистого соединения формулы (66), включающий стадии в подходящих условиях, как показано на фиг.88, где все формулы и символы, как описано выше. Как указано на фиг.88, получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (66) можно проводить, начиная монотозилированием цис-1,2-циклогександиола (83) с TsCl в присутствии Bu2SnO и триэтиламина в подходящих условиях (M.J. Martinelli, et al. “Selective monosulfonylation of internal 1,2-diols catalyzed by di-n-butylin oxide” Tetrahedron Letters, 2000, 41, 3773). Полученная рацемическая смесь гидрокситозилатов, включающая соединения (62) и (87), подвергается процессу хроматографического разделения в подходящих условиях, таких как ВЭЖХ с соответствующей хиральной стационарной фазой и технологией имитированного движущегося слоя для получения соединений (62) и (87) по существу в стереомерно чистой форме.
На отдельной стадии по существу стереоизомерно чистое соединение формулы (62), полученное в результате процесса разделения, алкилируется в соответствующих условиях обработкой трихлорацетимидатом (63) для образования соединения (64). Трихлорацетимидат (63) легко получить из соответствующего спирта, 3,4-диметоксифенэтилового спирта, который имеется в продаже (например, Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri), обработкой трихлорацетонитрилом. Алкилирование соединения (62) трихлорацетимидатом (63) можно проводить в присутствии кислоты Lewis, такой как HBF4.
На другой отдельной стадии группа тозилата формулы (64) замещается аминосоединением, таким как 3R-пирролидинол (65) с инверсией конфигурации. 3R-пирролидинол (65) имеется в продаже (например, Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri) или его можно получить в соответствии с опубликованной процедурой (например, Chem.Ber./Recueil 1997, 130, 385-397). Реакцию можно проводить с растворителем или без него и в соответствующем температурном диапазоне, который обеспечивает возможность образования продукта (66) с подходящей скоростью. Избыток аминосоединения (65) можно использовать для максимального превращения соединения (64) в продукт (66). Реакцию можно выполнять в присутствии основания, которое может содействовать образованию продукта. В целом, дополнительное основание является ненуклеофильным при химических взаимодействиях. Когда реакция доходит по существу до завершения, желательный продукт извлекают из реакционной смеси обычными методиками органической химии и соответственно очищают.
Описанные выше последовательности реакции (фиг.86, фиг.87 и фиг.88) в целом генерируют соединение формулы (66) в виде свободного основания. Свободное основание может при желании быть превращено в моногидрохлорид известными методами, или альтернативно, в другие кислотно-аддитивные соли взаимодействием с неорганической или органической кислотой в соответствующих условиях. Кислотно-аддитивные соли можно также получить реакцией обмена взаимодействием одной кислотно-аддитивной соли с кислотой, которая сильнее, чем образующая исходную соль.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (57) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.89, включающим стадии, исходя из соединения формул (53) и (84), и следующей последовательностью реакции, аналогичной применимой части, которая описана на фиг.85, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (66) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.90, включающим стадии, исходя из соединения формул (62) и (87), и следующей последовательностью реакции, аналогичной применимой части, которая описана на фиг.86, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (66) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.91, включающим стадии, исходя из соединения формул (62) и (87), и следующей последовательностью реакции, аналогичной применимой части, которая описана на фиг.87, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (66) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.92, включающим стадии начала соединением формул (62) и (87) и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.88, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (57) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.93, включающим стадии начала соединением формулы (85), где G не является водородом, и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.85, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (66) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.94, включающим стадии начала соединением формулы (90) и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.87, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения формулы (55) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.95, включающим стадии начала соединением формулы (83) и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.85, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения формулы (55) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.96, включающим стадии начала соединением формулы (83) и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.85, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения формулы (64) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.97, включающим стадии начала соединением формулы (83) и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.86, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения формулы (64) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.98, включающим стадии начала соединением формулы (83) и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.87, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения формулы (64) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.99, включающим стадии начала соединением формулы (83) и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.88, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистых соединений формул (85) и (86) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.100, включающим стадии начала соединением формулы (83) и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.85, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистых соединений формул (62) и (89) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.101, включающим стадии начала соединением формулы (83) и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.86, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистых соединений формул (90) и (87) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.102, включающим стадии начала соединением формулы (83) и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.87, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистых соединений формул (62) и (87) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.103, включающим стадии начала соединением формулы (83) и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.88, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение, кроме того, предоставляет способ синтеза, посредством которого соединения формулы (75) с транс-(1S,2S)-конфигурацией для эфирных и аминофункциональных групп можно получить по существу в стереоизомерно чистой форме. Как показано на фиг.104, получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (75) можно проводить следующим способом, начиная с рацемической смеси мезо-цис-1,2-циклогександиола (83). Соединение (83) имеется в продаже (например, Sigma-Aldrich, St.Louis, Missouri), или его можно легко синтезировать опубликованными способами (например, J.E. Taylor et al., Org. Process Res. & Dev., 1998, 2, 147; Organic Synthesis, CV6, 342).
На первой стадии одна из гидроксигрупп соединения (83) превращается в подходящих условиях в активированную форму, как представлено рацемической смесью, состоящей из соединений формул (53) и (84). Используемый в настоящем описании термин «активированная форма» означает, что гидроксигруппа превращается в надлежащую уходящую группу (-O-J), которая после взаимодействия с соответствующим нуклеофилом приведет к получению продукта замещения с инверсией стереохимической конфигурации. Уходящая группа может представлять собой любую подходящую уходящую группу после реакции с нуклеофильным реагентом с инверсией стереохимической конфигурации, известную в данной области, включая, но не ограничиваясь, соединения, раскрытые в публикации M.B. Smith and J. March in “March's Advanced Organic Chemistry”, Fifth edition, Chapter 10, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY. (2001). Конкретные примеры таких уходящих групп включают группу мезилата (MsO-), группу тозилата (TsO-), группу 2-бромфенилсульфоната, группу 4-бромфенилсульфоната или группу нозилата (NsO-). Гидроксигруппа может быть также превращена в другую подходящую уходящую группу в соответствии с процедурами, хорошо известными в данной области, используя любое подходящее активирующее вещество, включая, но не ограничиваясь, вещества, раскрытые в публикации M.B. Smith and J. March in “March's Advanced Organic Chemistry”, Fifth edition, Chapter 10, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY. (2001). В типичной реакции для образования тозилата соединение (83) обрабатывается регулируемым количеством гидроксиактивирующего реагента, такого как хлорид тозила (TsCl), в присутствии основания, такого как пиридин или триэтиламин. Реакцию можно контролировать и в целом удовлетворительно проводить примерно при 0°С, но условия можно при потребности регулировать для максимизации выходов целевого продукта. Можно преимущественно использовать добавление других реагентов для содействия образованию монотозилатов (например, M.J. Martinelli, et al. “Selective monosulfonylation of internal 1,2-diols catalyzed by di-n-butylin oxide” Tetrahedron Letters, 2000, 41, 3773). Рацемическая смесь, включающая соединения формул (53) и (84), затем подвергается процессу разделения, посредством чего 2 оптически активных изомера разделяются на продукты, которые представлены в стереоизомерно по существу чистой форме, такой как (85) и (86), где G и G1 независимо выбраны из водорода, С1-С8ацила или любых других подходящих функциональных групп, которые вводятся как часть процесса разделения, необходимого для отделения двух изомеров. В некоторых ситуациях может быть адекватно, чтобы процесс разделения давал соединения (85) и (86) с достаточным обогащением их оптической чистоты для применения на последующих стадиях способа синтеза. Способы разделения рацемических смесей хорошо известны в данной области (например, E.L. Eliel and S.H. Wilen, in Stereochemistry of Organic Compounds; John Wiley & Sons: New York, 1994; Chapter 7, и приведенные в ней ссылки). Подходящие способы, такие как ферментное разделение (например, опосредованное липазой) и хроматографическое разделение (например, ВЭЖХ технологией хиральной стационарной фазы и/или имитированного движущегося слоя), представляют собой некоторые из способов, которые можно применять.
Для соединения формулы (86), когда G1 представляет собой водород, (86) представляет собой такое же соединение как соединение (84) и на отдельной стадии реакции алкилирование свободной гидроксигруппы в соединении (86) для образования (74) проводится в соответствующих условиях с соединением (54), где -O-Q представляет надлежащую уходящую группу после взаимодействия с гидроксифункцией с удерживанием стереохимической конфигурации гидроксифункции при образовании соединения простого эфира. Уходящая группа может представлять собой любую подходящую уходящую группу, известную в данной области, включая, но не ограничиваясь, соединения, раскрытые в публикации Greene, “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley & Sons, New York NY (1991). Трихлорацетимидат представляет собой один пример функции -O-Q. Для некоторых соединений (54) может быть необходимым ввести соответствующие защитные группы перед выполнением этой стадии. Подходящие защитные группы изложены, например, в публикации Greene, “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley & Sons, New York NY (1991). Для соединения формулы (86), когда G1 не представляет собой водород, подходящие способы используются для превращения (86) в соединение (84). Например, когда G1 представляет собой С2 ацильную функцию, метанолиз, катализируемый слабым основанием (G. Zemplen et al., Ber., 1936, 69, 1827), можно использовать для трансформации (86) в (84). Последнее может затем подвергаться такой же реакции с (54) для получения (74), как описано выше.
На отдельной стадии полученное соединение (74) обрабатывается в подходящих условиях аминосоединением формулы (56) для образования соединения (75) в качестве продукта. Реакцию можно проводить с растворителем или без него и при соответствующем диапазоне температуры, который обеспечивает возможность образования продукта (75) с подходящей скоростью. Избыток аминосоединения (56) можно использовать для максимального превращения соединения (74) в продукт (75). Реакцию можно выполнять в присутствии основания, которое может содействовать образованию продукта. В целом, основание является ненуклеофильным при химических взаимодействиях. Когда реакция доходит по существу до завершения, продукт извлекают из реакционной смеси обычными методиками органической химии и соответственно очищают. Защитные группы могут удаляться на соответствующей стадии последовательности взаимодействия. Подходящие способы изложены, например, в документе Greene, “Protective Groups in Organic Chemistry”' John Wiley & Sons, New York NY (1991).
Описанная выше последовательность реакции (фиг.104) генерирует соединение формулы (75) в виде свободного основания. Свободное основание может при желании быть превращено в моногидрохлорид известными методами, или альтернативно, при желании, в другие кислотно-аддитивные соли взаимодействием с неорганической или органической кислотой в соответствующих условиях. Кислотно-аддитивные соли можно также получить реакцией обмена взаимодействием одной кислотно-аддитивной соли с кислотой, которая сильнее, чем образующая исходную соль.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет способ получения по существу стереоизомерно чистого соединения формулы (75)
где R1 и R2, взятые вместе с атомом азота, с которым они непосредственно соединены в формуле (75), образуют кольцо, обозначенное формулой (II)
и R3, R4 и R5 независимо выбраны из водорода, гидрокси и С1-С6алкокси, при условии, что все R3, R4 и R5 не могут представлять собой водород;
включающий стадии начала соединением формулы (83), и соблюдающий последовательность взаимодействия, как показано на фиг.104, в подходящих условиях, причем
G и G1 независимо выбраны из водорода, С1-С8ацила или любых других подходящих функциональных групп, которые вводятся как часть процесса разделения, необходимого для отделения двух изомеров;
-O-Q представляет надлежащую уходящую группу после реакции с гидроксифункцией с сохранением стереохимической конфигурации гидроксифункции при образовании соединения простого эфира, включая, но не ограничиваясь, группы, раскрытые в публикации “Protective Groups in Organic Chemistry”' John Wiley & Sons, New York NY (1991); и
-O-J представляет надлежащую уходящую группу после реакции с нуклеофильным реагентом с инверсией стереохимической конфигурации, включая, но не ограничиваясь, группы, раскрытые в публикации “Protective Groups in Organic Chemistry”' John Wiley & Sons, New York NY (1991), как показано на фиг.85, и все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет способ получения по существу стереоизомерно чистого соединения формулы (79), включающий стадии в подходящих условиях, как показано на фиг.105, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше. Как показано на фиг.105, получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (79) можно проводить, начиная монотозилированием цис-1,2-циклогександиола (83) с TsCl в присутствии Bu2SnO и триэтиламина в подходящих условиях (M.J. Martinelli, et al. “Selective monosulfonylation of internal 1,2-diols catalyzed by di-n-butylin oxide” Tetrahedron Letters, 2000, 41, 3773). Полученная рацемическая смесь гидрокситозилатов, включающая соединения (62) и (87), подвергается опосредованному липазой способу разделения в подходящих условиях, таких как обработка рацематов (62) и (87) винилацетатом (88) в присутствии липазы, полученной из видов Pseudomonas (N. Boaz et al., Tetra. Asymmetry, 1994, 5, 153) для предоставления соединений (87) и (90). На отдельной стадии по существу стереоизомерно чистое соединение формулы (87), полученное в результате процесса разделения, алкилируется в соответствующих условиях обработкой трихлорацетимидатом (63) для образования соединения (78). Трихлорацетимидат (63) легко получить из соответствующего спирта, 3,4-диметоксифенэтилового спирта, который имеется в продаже (например, Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri), обработкой трихлорацетонитрилом. Алкилирование соединения (87) трихлорацетимидатом (63) можно проводить в присутствии кислоты Lewis, такой как HBF4.
На другой отдельной стадии группа тозилата формулы (78) замещается аминосоединением, таким как 3R-пирролидинол (65) с инверсией конфигурации. 3R-пирролидинол (65) имеется в продаже (например, Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri) или его можно получить в соответствии с опубликованной процедурой (например, Chem.Ber./Recueil 1997, 130, 385-397). Реакцию можно проводить с растворителем или без него и в соответствующем температурном диапазоне, который обеспечивает возможность образования продукта (79) с подходящей скоростью. Избыток аминосоединения (65) можно использовать для максимального превращения соединения (78) в продукт (79). Реакцию можно выполнять в присутствии основания, которое может содействовать образованию продукта. В целом, дополнительное основание является ненуклеофильным при химических взаимодействиях. Когда реакция доходит по существу до завершения, желательный продукт извлекают из реакционной смеси обычными методиками органической химии и соответственно очищают.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (79) можно проводить способом, как показано на фиг.106, включающим стадии в подходящих условиях, как показано на фиг.106, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше. Как показано на фиг.106, получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (79) можно проводить, начиная монотозилированием цис-1,2-циклогександиола (83) с TsCl в присутствии Bu2SnO и триэтиламина в подходящих условиях (M.J. Martinelli, et al. “Selective monosulfonylation of internal 1,2-diols catalyzed by di-n-butylin oxide” Tetrahedron Letters, 2000, 41, 3773). Полученная рацемическая смесь гидрокситозилатов включает соединения (62) и (87) и подвергается опосредованному липазой способу разделения в подходящих условиях, таких как обработка рацематов (62) и (87) винилацетатом (88) в присутствии липазы, полученной из видов Pseudomonas (N. Boaz et al., Tetra. Asymmetry, 1994, 5, 153) для предоставления соединений (89) и (62).
На отдельной стадии по существу стереоизомерно чистое соединение формулы (89), полученное в результате процесса разделения, подвергается метанолизу, катализируемому слабым основанием (G. Zemplen et al., Ber., 1936, 69, 1827), для образования соединения (87). Последнее алкилируется в соответствующих условиях обработкой трихлорацетимидатом (63) для образования соединения (78). Трихлорацетимидат (63) легко получить из соответствующего спирта, 3,4-диметоксифенэтилового спирта, который имеется в продаже (например, Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri), обработкой трихлорацетонитрилом. Алкилирование соединения (87) трихлорацетимидатом (63) можно проводить в присутствии кислоты Lewis, такой как HBF4.
На отдельной стадии группа тозилата формулы (78) замещается аминосоединением, таким как 3R-пирролидинол (65) с инверсией конфигурации. 3R-пирролидинол (65) имеется в продаже (например, Sigma-Aldrich, St. Louis, Missour) или его можно получить в соответствии с опубликованной процедурой (например, Chem.Ber./Recueil 1997, 130, 385-397). Реакцию можно проводить с растворителем или без него и в соответствующем температурном диапазоне, который обеспечивает возможность образования продукта (79) с подходящей скоростью. Избыток аминосоединения (65) можно использовать для максимального превращения соединения (78) в продукт (79). Реакцию можно выполнять в присутствии основания, которое может содействовать образованию продукта. В целом, дополнительное основание является ненуклеофильным при химических взаимодействиях. Когда реакция доходит по существу до завершения, желательный продукт извлекают из реакционной смеси обычными методиками органической химии и соответственно очищают.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет способ получения по существу стереоизомерно чистого соединения формулы (79), включающий стадии в подходящих условиях, как показано на фиг.107, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше. Как показано на фиг.107, получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (79) можно проводить, начиная монотозилированием цис-1,2-циклогександиола (83) с TsCl в присутствии Bu2SnO и триэтиламина в подходящих условиях (M.J. Martinelli, et al. “Selective monosulfonylation of internal 1,2-diols catalyzed by di-n-butylin oxide” Tetrahedron Letters, 2000, 41, 3773). Полученная рацемическая смесь гидрокситозилатов, включающая соединения (62) и (87), подвергается процессу хроматографического разделения в подходящих условиях, таких как ВЭЖХ с соответствующей хиральной стационарной фазой и технологией имитированного движущегося слоя для получения соединений (62) и (87) по существу в стереометрически чистой форме.
На отдельной стадии по существу стереоизомерно чистое соединение формулы (87), полученное в результате процесса разделения, алкилируется в соответствующих условиях обработкой трихлорацетимидатом (63) для образования соединения (64). Трихлорацетимидат (63) легко получить из соответствующего спирта, 3,4-диметоксифенэтилового спирта, который имеется в продаже (например, Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri), обработкой трихлорацетонитрилом. Алкилирование соединения (87) трихлорацетимидатом (63) можно проводить в присутствии кислоты Lewis, такой как HBF4.
На другой отдельной стадии группа тозилата формулы (78) замещается аминосоединением, таким как 3R-пирролидинол (65) с инверсией конфигурации. 3R-пирролидинол (65) имеется в продаже (например, Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri) или его можно получить в соответствии с опубликованной процедурой (например, Chem.Ber./Recueil, 1997, 130, 385-397). Реакцию можно проводить с растворителем или без него и в соответствующем температурном диапазоне, который обеспечивает возможность образования продукта (79) с подходящей скоростью. Избыток аминосоединения (65) можно использовать для максимального превращения соединения (78) в продукт (79). Реакцию можно выполнять в присутствии основания, которое может содействовать образованию продукта. В целом, дополнительное основание является ненуклеофильным при химических взаимодействиях. Когда реакция доходит по существу до завершения, целевой продукт извлекают из реакционной смеси обычными методиками органической химии и соответственно очищают.
Описанные выше последовательности реакции (фиг.105, 106 и 107) в целом генерируют соединение формулы (79) в виде свободного основания. Свободное основание может при желании быть превращено в моногидрохлорид известными методами, или альтернативно, в другие кислотно-аддитивные соли взаимодействием с неорганической или органической кислотой в соответствующих условиях. Кислотно-аддитивные соли можно также получить реакцией обмена взаимодействием одной кислотно-аддитивной соли с кислотой, которая сильнее, чем образующая исходную соль.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (75) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.108, включающим стадии начала соединением формул (53) и (84) и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.104, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (79) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.109, включающим стадии начала соединением формулы (62) и (87) и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.105, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (79) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.110, включающим стадии начала соединением формул (62) и (87) и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.106, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (79) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.111, включающим стадии начала соединением формул (62) и (87) и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.107, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (75) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.112, включающим стадии начала соединением формулы (86), где G1 представляет водород, и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.104, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (75) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.113, включающим стадии начала соединением формулы (86), где G1 не является водородом, и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.104, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (79) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.114, включающим стадии начала соединением формулы (87) и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.105, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (79) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.115, включающим стадии начала соединением формулы (89) и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.106, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения формулы (74) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.116, включающим стадии начала соединением формулы (83) и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.104, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения формулы (74) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.117, включающим стадии начала соединением формулы (83) и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.104, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения формулы (78) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.118, включающим стадии начала соединением формулы (83) и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.105, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения формулы (78) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.119, включающим стадии начала соединением формулы (83) и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.106, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения формулы (78) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.120, включающим стадии начала соединением формулы (83) и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.107, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (85) или его сольват или фармацевтически приемлемую соль, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (86) или его сольват или фармацевтически приемлемую соль, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (54) или его сольват или фармацевтически приемлемую соль, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше, при условии, что все R3, R4 и R5 не могут представлять собой водород.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (55) или его сольват или фармацевтически приемлемую соль, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше, при условии, что когда R3, R4 и R5 представляют собой водород, то J не представляет собой метансульфонильную группу.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (87) или его сольват или фармацевтически приемлемую соль, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (62) или его сольват или фармацевтически приемлемую соль, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (89) или его сольват или фармацевтически приемлемую соль, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (90) или его сольват или фармацевтически приемлемую соль, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (64) или его сольват или фармацевтически приемлемую соль, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (74) или его сольват или фармацевтически приемлемую соль, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше, при условии, что когда R3, R4 и R5 представляют собой водород, то J не представляет собой метансульфонильную группу.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (78) или его сольват или фармацевтически приемлемую соль, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет способ получения по существу стереоизомерно чистого соединения формулы (57)
где R1 и R2, взятые вместе с атомом азота, с которым они непосредственно соединены в формуле (57), образуют кольцо, обозначенное формулой (II)
и R3, R4 и R5 независимо выбраны из водорода, гидрокси и С1-С6алкокси, при условии, что все R3, R4 и R5 не могут представлять собой водород;
включающий стадии начала моногалогенбензолом (49), где Х может представлять собой F, Cl, Br или I, и выполняющий последовательность взаимодействия, как показано на фиг.121, в подходящих условиях, причем
Pro представляет соответствующую защитную группу гидроксифункции с сохранением стереохимии;
-O-Q представляет надлежащую уходящую группу после реакции с гидроксифункцией с сохранением стереохимической конфигурации гидроксифункции при образовании соединения простого эфира; и
-O-J представляет надлежащую уходящую группу после реакции с нуклеофильным реагентом с инверсией стереохимической конфигурации, как показано на фиг.5 и во всех формулах и символах, как описано выше.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет способ получения по существу стереоизомерно чистого соединения формулы (66), включающий стадии в подходящих условиях, как показано на фиг.122, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше. Как показано на фиг.122, получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (66) можно проводить, начиная биотрансформацией хлорбензола (58) в соединение (59) микроорганизмом, таким как Pseudomonas putida 39/D. Экспериментальные условия биотрансформации хорошо установлены (Organic Synthesis, Vol. 76, 77 и T. Hudlicky et al., Aldrichimica Acta, 1999, 32, 35; и приведенные в них ссылки). На другой отдельной стадии менее блокированная гидроксифункция в соединении (59) избирательно моносилируется как соединение (59) с силилирующим реагентом, таким как хлорид трет-бутилдифенилсилила (TBDPSCl) в подходящих условиях (например, имидазол в CH2Cl2) (Hudlicky et al., Aldrichimica Acta, 1999, 32, 35; S.M.Brown and T.Hudlisky, In Organic Synthesis: Theory and Applications; T.Hudlicky, Ed.; JAI Press: Greenwich, CT, 1993; Vol.2, p 113; и приведенные в них ссылки). На другой отдельной стадии соединение (95) превращается в соединение (96) восстановлением, таким как гидрирование и гидрогенолиз, в присутствии катализатора в соответствующих условиях. Палладий на активированном угле представляет собой один пример катализаторов. Восстановление соединения (95) можно проводить в основных условиях, например, в присутствии основания, такого как этоксид натрия, бикарбонат натрия, ацетат натрия или карбонат кальция. Основание можно добавлять одной порцией или дробно в течение хода реакции. На другой отдельной стадии свободная гидроксигруппа в соединении (96) алкилируется в соответствующих условиях для образования соединения (97). Трихлорацетимидат (63) легко получить из соответствующего спирта, 3,4-диметоксифенэтилового спирта, который имеется в продаже (например, Aldrich), обработкой трихлорацетонитрилом. Алкилирование соединения (96) трихлорацетимидатом (63) можно проводить в присутствии кислоты Lewis, такой как HBF4. На другой отдельной стадии защитная группа трет-бутилдифенилсилила (TBDPS) в соединении (97) может быть удалена стандартными процедурами (например, фторидом тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (THF) или как описано в публикации Greene, “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley & Sons, New York NY (1991) для получения соединения гидроксиэфира (98). На отдельной стадии гидроксигруппа соединения (98) превращается в соответствующих условиях в активированную форму, такую как тозилат формулы (64). На другой отдельной стадии группа тозилата формулы (64) замещается аминосоединением, таким как 3R-пирролидинол (65) с инверсией конфигурации. 3R-пирролидинол (65) имеется в продаже (например, Aldrich) или его можно получить в соответствии с опубликованной процедурой (например, Chem.Ber./Recueil 1997, 130, 385-397). Реакцию можно проводить с растворителем или без него и в соответствующем температурном диапазоне, который обеспечивает возможность образования продукта (66) с подходящей скоростью. Избыток аминосоединения (65) можно использовать для максимального превращения соединения (64) в продукт (66). Реакцию можно выполнять в присутствии основания, которое может содействовать образованию продукта. В целом, дополнительное основание является ненуклеофильным при химических взаимодействиях. Когда реакция доходит по существу до завершения, целевой продукт извлекают из реакционной смеси обычными методиками органической химии и соответственно очищают.
Описанная выше последовательность реакции (фиг.122) в целом генерирует соединение формулы (66) в виде свободного основания. Свободное основание может при желании быть превращено в моногидрохлорид известными методами, или альтернативно, в другие кислотно-аддитивные соли взаимодействием с неорганической или органической кислотой в соответствующих условиях. Кислотно-аддитивные соли можно также получить реакцией обмена взаимодействием одной кислотно-аддитивной соли с кислотой, которая сильнее, чем образующая исходную соль.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (69) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.123, включающим стадии начала с хлорбензола (58) и соблюдая последовательность реакции в подходящих условиях, аналогичную применимой части, которая описана выше на фиг.122, и ведет к образованию соединения формулы (64). Последнее взаимодействует с аминосоединением формулы (68). Соединение (68), 3S-пирролидинол, имеется в продаже (например, Aldrich), или его можно получить в соответствии с опубликованной процедурой (например, Chem.Ber./Recueil 1997, 130, 385-397). Реакцию можно проводить с растворителем или без него и в соответствующем температурном диапазоне, который обеспечивает возможность образования продукта (69) с подходящей скоростью. Избыток аминосоединения (68) можно использовать для максимального превращения соединения (64) в продукт (69). Реакцию можно выполнять в присутствии основания, которое может содействовать образованию продукта. В целом, дополнительное основание является ненуклеофильным при химических взаимодействиях. Продукт представляет собой по существу стереоизомерно чистое соединение простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (69) и образуется в виде свободного основания. Свободное основание может при желании быть превращено в моногидрохлорид известными методами, или альтернативно, при желании, в другие кислотно-аддитивные соли взаимодействием с неорганической или органической кислотами в соответствующих условиях. Кислотно-аддитивные соли можно также получить реакцией обмена взаимодействием одной кислотно-аддитивной соли с кислотой, которая сильнее, чем образующая исходную соль.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (57) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.124, включающим стадии начала соединением формулы (50), и соблюдая последовательность реакции в подходящих условиях, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.121, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (66) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.125, включающим стадии начала соединением формулы (59) и соблюдая последовательность реакции в подходящих условиях, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.122, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше. 3-хлор-(1S,2S)-3,5-циклогексадиен-1,2-диол формулы (59) представляет собой продукт, имеющийся в продаже (например, Aldrich) или синтезированный в соответствии с опубликованной процедурой (например, Organic Synthesis, Vol. 76, 77 and Т. Hudlicky et al., Aldrichimica Acta, 1999, 32, 35; и приведенные в ней ссылки).
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (69) можно проводить способом, показанным на фиг.126, включающим стадии начала соединением формулы (59) и соблюдая последовательность реакции в подходящих условиях, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.123, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (57) можно проводить способом, как показано на фиг.127, включающим стадии начала соединением формулы (91) и соблюдая последовательность реакции в подходящих условиях, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.121, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (66) можно проводить способом, показанным на фиг.128, включающим стадии начала соединением формулы (95) и соблюдая последовательность реакции в подходящих условиях, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.122, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (69) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.129, включающим стадии начала соединением формулы (95) и соблюдая последовательность реакции в подходящих условиях, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.123, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (57) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.130, включающим стадии начала соединением формулы (92) и соблюдая последовательность реакции в подходящих условиях, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.121, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (66) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.131, включающим стадии начала соединением формулы (96) и соблюдая последовательность реакции в подходящих условиях, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.122, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (69) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.132, включающим стадии начала соединением формулы (96) и соблюдая последовательность реакции в подходящих условиях, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.123, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (57) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.133, включающим стадии начала соединением формулы (93) и соблюдая последовательность реакции в подходящих условиях, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.121, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (66) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.134, включающим стадии начала соединением формулы (97) и соблюдая последовательность реакции в подходящих условиях, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.122, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (69) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.135, включающим стадии начала соединением формулы (97) и соблюдая последовательность реакции в подходящих условиях, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.123, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (57) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.136, включающим стадии начала соединением формулы (94) и соблюдая последовательность реакции в подходящих условиях, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.121, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (66) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.137, включающим стадии начала соединением формулы (98) и соблюдая последовательность реакции в подходящих условиях, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.122, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (69) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.138, включающим стадии начала соединением формулы (98) и соблюдая последовательность реакции в подходящих условиях, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.123, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения формулы (55) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.139, включающим стадии начала соединением формулы (49) и соблюдая последовательность реакции в подходящих условиях, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.121, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения формулы (64) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.140, включающим стадии начала соединением формулы (58) и соблюдая последовательность реакции в подходящих условиях, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.122, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения формулы (94) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.141, включающим стадии начала соединением формулы (49) и соблюдая последовательность реакции в подходящих условиях, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.121, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения формулы (98) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.142, включающим стадии начала соединением формулы (58) и соблюдая последовательность реакции в подходящих условиях, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.122, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения формулы (93) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.143, включающим стадии начала соединением формулы (49) и соблюдая последовательность реакции в подходящих условиях, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.121, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения формулы (97) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.144, включающим стадии начала соединением формулы (58) и соблюдая последовательность реакции в подходящих условиях, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.122, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения формулы (92) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.145, включающим стадии начала соединением формулы (49) и соблюдая последовательность реакции в подходящих условиях, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.121, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения формулы (96) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.146, включающим стадии начала соединением формулы (58) и соблюдая последовательность реакции в подходящих условиях, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.122, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (92) или его сольват или фармацевтически приемлемую соль; где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (54) или его сольват или фармацевтически приемлемую соль, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше, при условии, что все R3, R4 и R5 не могут представлять собой водород.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (93) или его сольват или фармацевтически приемлемую соль, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше, при условии, что все R3, R4 и R5 не могут представлять собой водород.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (94) или его сольват или фармацевтически приемлемую соль, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше, при условии, что все R3, R4 и R5 не могут представлять собой водород.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (55) или его сольват или фармацевтически приемлемую соль, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше, при условии, что когда R3, R4 и R5 представляют собой водород, то J не представляет собой метансульфонильную группу.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (96) или его сольват или фармацевтически приемлемую соль, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (63) или его сольват или фармацевтически приемлемую соль, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (97) или его сольват или фармацевтически приемлемую соль, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (98) или его сольват или фармацевтически приемлемую соль, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (64) или его сольват или фармацевтически приемлемую соль, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
Настоящее изобретение предоставляет способы синтеза, посредством которых соединения формулы (75) с транс-(1S,2S)-конфигурацией для функциональной группы простого эфира и аминофункциональной группы можно получить по существу в стереоизомерно чистой форме. Соединения формул (79) и (81) представляют собой некоторые из примеров, представленных формулой (75). Настоящее изобретение также предоставляет способы синтеза, посредством которых соединения формул (92), (99), (84) и (74) могут быть синтезированы в стереоизомерно по существу чистых формах. Соединения (96), (100), (62) и (78) представляют собой примеры соответственно формул (92), (99), (84) и (74).
Как показано на фиг.147, получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (75) можно проводить, соблюдая способ, начинающийся с моногалогенбензола (49), где Х может представлять собой F, Cl, Br или I.
На первой стадии соединение (49) трансформируется хорошо установленным микробным окислением в цис-циклогександиендиол (50) по существу в стереоизомерно чистой форме (T. Hudlicky et al., Aldrichimica Acta, 1999, 32, 35; и приведенные в ней ссылки). На отдельной стадии менее блокированная гидроксифункция в соединении (50) может быть избирательно монозащищена как соединение (91), где Pro представляет соответствующую защитную группу гидроксифункции с сохранением стереохимии (T.Hudlicky et al., Aldrichimica Acta, 1999, 32, 35; S.M.Brown and T.Hudlisky, In Organic Synthesis: Theory and Applications; T.Hudlicky, Ed.; JAI Press: Greenwich, CT, 1993; Vol.2, p 113; и приведенные в них ссылки). Триалкилсилиловые группы, такие как триизопропилсилил (TIPS) и трет-бутилдиметилсилил (TBDMS) и алкилдиарилсилиловые группы, такие как трет-бутилдифенилсилил (TBDPS), представляют собой некоторые из возможных примеров для Pro. Подходящие условия взаимодействия изложены, например, в публикации Greene, “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley & Sons, New York NY (1991). На отдельной стадии превращение соединения (91) в соединение (92) можно осуществить гидрированием и гидрогенолизом в присутствии катализатора в соответствующих условиях. Палладий на активированном угле является примером катализаторов. Гидрогенолиз алкила или алкенилгалогенида, такого как соединение (91), можно провести в основных условиях. Присутствие основания, такого как этоксид натрия, бикарбонат натрия, ацетат натрия или карбонат кальция, являются некоторыми возможными примерами. Основание можно добавить одной порцией или дробно в течение хода взаимодействия. На отдельном этапе свободная гидроксигруппа соединения (92) превращается в активированную форму, как представлено формулой (99) в подходящих условиях. Используемый в настоящем описании термин «активированная форма» означает, что гидроксигруппа превращена в надлежащую уходящую группу (-O-J). Уходящая группа может представлять собой группу мезилата (MsO-), группу тозилата (TsO-) или нозилата (NsO-). Гидроксигруппа может быть также превращена в другие подходящие уходящие группы, в соответствии с процедурами, хорошо известными в данной области. В типичной реакции для образования тозилата соединение (92) обрабатывается гидроксиактивирующим реагентом, таким как хлорид тозила (TsCl) в присутствии основания, такого как пиридин или триэтиламин. Реакция в целом удовлетворительно проводится примерно при 0°С, но температура может при потребности регулироваться для максимизации выходов целевого продукта. Избыток гидроксиактивирующего реагента (например, хлорид тозила) относительно соединения (92) можно использовать для максимального превращения гидроксигруппы в активированную форму. На отдельной стадии удаление защитной группы (Pro) в соединении (99) стандартными процедурами (например, фторидом тетрабутиламмония в тетрагидрофуране, или как описано в публикации Greene, “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley & Sons, New York NY (1991), дает соединение (84). На отдельной стадии алкилирование свободной гидроксигруппы в соединении (84) для образования (74) проводится в соответствующих условиях с соединением (54), где -O-Q представляет надлежащую уходящую группу после взаимодействия с гидроксифункцией с удерживанием стереохимической конфигурации гидроксифункции при образовании соединения простого эфира. Трихлорацетимидат представляет собой один пример функции -O-Q. Для некоторых соединений (54) может быть необходимым введение соответствующих защитных групп перед выполнением этой стадии. Подходящие защитные группы представлены, например, в публикации Greene, “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley & Sons, New York NY (1991).
На отдельной стадии полученное соединение (74) обрабатывается в подходящих условиях аминосоединением формулы (56) для образования соединения (75) в качестве продукта. Реакцию можно проводить с растворителем или без него и при соответствующем диапазоне температуры, который обеспечивает возможность образования продукта (75) с подходящей скоростью. Избыток аминосоединения (56) можно использовать для максимального превращения соединения (74) в продукт (75). Реакцию можно выполнять в присутствии основания, которое может содействовать образованию продукта. В целом, основание является ненуклеофильным при химических взаимодействиях. Когда реакция доходит по существу до завершения, продукт извлекают из реакционной смеси обычными методиками органической химии и соответственно очищают. Защитные группы можно удалить на соответствующей стадии последовательности реакции. Подходящие способы изложены, например, в документе Greene, “Protective Groups in Organic Chemistry”' John Wiley & Sons, New York NY (1991).
Описанная выше последовательность реакции (фиг.147) генерирует соединение формулы (75) в виде свободного основания. Свободное основание может при желании быть превращено в моногидрохлорид известными методами, или альтернативно, в другие кислотно-аддитивные соли взаимодействием с неорганической или органической кислотой в соответствующих условиях. Кислотно-аддитивные соли можно также получить реакцией обмена взаимодействием одной кислотно-аддитивной соли с кислотой, которая сильнее, чем образующая исходную соль.
Все публикации и патентные заявки, указанные в настоящем описании, включены в него в качестве ссылки в такой же степени, как если бы каждая отдельная публикация или патентная заявка была конкретно и отдельно включена в качестве ссылки.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет способ получения по существу стереоизомерно чистого соединения формулы (75)
где R1 и R2, взятые вместе с атомом азота, с которым они непосредственно соединены в формуле (75), образуют кольцо, обозначенное формулой (II)
и R3, R4 и R5 независимо выбраны из водорода, гидрокси и С1-С6алкокси, при условии, что все R3, R4 и R5 не могут представлять собой водород;
включающий стадии начала моногалогенбензолом (49), где Х может представлять собой F, Cl, Br или I, и выполняющий последовательность взаимодействия, как показано на фиг.147, в подходящих условиях, причем
Pro представляет соответствующую защитную группу гидроксифункции с сохранением стереохимии;
-O-Q представляет надлежащую уходящую группу после реакции с гидроксифункцией в соответствующих условиях с сохранением стереохимической конфигурации гидроксифункции при образовании соединения простого эфира; и
-O-J представляет надлежащую уходящую группу после реакции с нуклеофильным реагентом в подходящих условиях с инверсией стереохимической конфигурации, как показано на фиг. 147 и во всех формулах и символах, как описано выше.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет способ получения по существу стереоизомерно чистого соединения формулы (79), включающий стадии в подходящих условиях, как показано на фиг.148, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше. Как показано на фиг.148, получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (79) можно проводить, начиная биотрансформацией хлорбензола (49) в соединение (59) микроорганизмом, таким как Pseudomonas putida 39/D. Экспериментальные условия биотрансформации хорошо установлены (Organic Synthesis, Vol. 76, 77 и T. Hudlicky et al., Aldrichimica Acta, 1999, 32, 35; и приведенные в них ссылки). На отдельной стадии менее блокированная гидроксифункция в соединении (59) избирательно моносилируется как соединение (95) взаимодействием со силирующим реагентом, таким как хлорид трет-бутилдифенилсилила (TBDPSCl) в подходящих условиях (например, имидазоле в CH2Cl2) (T.Hudlicky et al., Aldrichimica Acta, 1999, 32, 35; S.M.Brown and T.Hudlisky, In Organic Synthesis: Theory and Applications; T.Hudlicky, Ed.; JAI Press: Greenwich, CT, 1993; Vol.2, p 113; и приведенные в них ссылки). На другой отдельной стадии соединение (95) превращается в соединение (96) восстановлением, таким как гидрирование и гидрогенолиз, в присутствии катализатора в соответствующих условиях. Палладий на активированном угле представляет собой один пример катализаторов. Восстановление соединения (95) можно проводить в основных условиях, например в присутствии основания, такого как этоксид натрия, бикарбонат натрия, ацетат натрия или карбонат кальция. Основание можно добавлять одной порцией или дробно в течение хода реакции. На отдельной стадии свободная гидроксигруппа соединения (96) превращается в соответствующих условиях в активированную форму, такую как тозилат формулы (100) обработкой хлоридом тозила (TsCl) в присутствии пиридина. На другой отдельной стадии защитную группу трет-бутилдифенилсилила (TBDPS) в соединении (100) можно удалить стандартными процедурами (например, фторидом тетрабутиламмония в тетрагидрофуране или, как описано в публикации Greene, “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley & Sons, New York NY (1991) для получения соединения гидрокситозилата (62). На отдельной стадии свободная гидроксигруппа в соединении (62) алкилируется в соответствующих условиях для образования соединения (78). Трихлорацетимидат (63) легко получить из соответствующего спирта, 3,4-диметоксифенэтилового спирта, который имеется в продаже (например, Aldrich), обработкой трихлорацетонитрилом. Алкилирование соединения (62) трихлорацетимидатом (63) можно проводить в присутствии кислоты Lewis, такой как HBF4. На отдельной стадии группа тозилата формулы (78) замещается аминосоединением, таким как 3R-пирролидинол (65) с инверсией конфигурации. 3R-пирролидинол (65) имеется в продаже (например, Aldrich) или его можно получить в соответствии с опубликованной процедурой (например, Chem.Ber./Recueil, 1997, 130, 385-397). Реакцию можно проводить с растворителем или без него и в соответствующем температурном диапазоне, который обеспечивает возможность образования продукта (79) с подходящей скоростью. Избыток аминосоединения (65) можно использовать для максимального превращения соединения (78) в продукт (79). Реакцию можно выполнять в присутствии основания, которое может содействовать образованию и выделению продукта. В целом, основание является ненуклеофильным при химических взаимодействиях. Когда реакция доходит по существу до завершения, целевой продукт извлекают из реакционной смеси обычными методиками органической химии и соответственно очищают.
Описанная выше последовательность реакции (фиг.148) в целом генерирует соединение формулы (79) в виде свободного основания. Свободное основание может при желании быть превращено в моногидрохлорид известными методами, или альтернативно, в другие кислотно-аддитивные соли взаимодействием с неорганической или органической кислотой в соответствующих условиях. Кислотно-аддитивные соли можно также получить реакцией обмена взаимодействием одной кислотно-аддитивной соли с кислотой, которая сильнее, чем образующая исходную соль.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (81) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.149, включающим стадии начала с хлорбензола (58) и соблюдая последовательность реакции в подходящих условиях, аналогичную применимой части, которая описана выше на фиг.148, и ведет к образованию соединения формулы (78). Последнее взаимодействует с аминосоединением формулы (68). Соединение (68), 3S-пирролидинол, имеется в продаже (например, Aldrich), или его можно получить в соответствии с опубликованной процедурой (например, Chem.Ber./Recueil, 1997, 130, 385-397). Реакцию можно проводить с растворителем или без него и в соответствующем температурном диапазоне, который обеспечивает возможность образования продукта (81) с подходящей скоростью. Избыток аминосоединения (68) можно использовать для максимального превращения соединения (78) в продукт (81). Реакцию можно выполнять в присутствии основания, которое может содействовать образованию продукта. В целом, дополнительное основание является ненуклеофильным при химических взаимодействиях. Продукт представляет собой по существу стереоизомерно чистое соединение простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (81) и образуется в виде свободного основания. Свободное основание может при желании быть превращено в моногидрохлорид известными методами, или альтернативно, в другие кислотно-аддитивные соли взаимодействием с неорганической или органической кислотами в соответствующих условиях. Кислотно-аддитивные соли можно также получить реакцией обмена взаимодействием одной кислотно-аддитивной соли с кислотой, которая сильнее, чем образующая исходную соль.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (75) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.150, включающим стадии начала соединением формулы (50) и соблюдая последовательность реакции в подходящих условиях, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.147, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (79) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.151, включающим стадии начала соединением формулы (59) и соблюдая последовательность реакции в подходящих условиях, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.148, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше. 3-Хлор-(1S,2S)-3,5-циклогексадиен-1,2-диол формулы (59) представляет собой продукт, имеющийся в продаже (например, Aldrich), или синтезированный в соответствии с опубликованной процедурой (например, Organic Synthesis, Vol. 76, 77 and T. Hudlicky et al., Aldrichimica Acta, 1999, 32, 35; и приведенные в ней ссылки).
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (81) можно проводить способом, показанным на фиг.152, включающим стадии начала соединением формулы (59) и соблюдая последовательность реакции в подходящих условиях, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.149, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (75) можно проводить способом, как показано на фиг.153, включающим стадии начала соединением формулы (91) и соблюдая последовательность реакции в подходящих условиях, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.147, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (79) можно проводить способом, показанным на фиг.154, включающим стадии начала соединением формулы (95) и соблюдая последовательность реакции в подходящих условиях, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.148, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (81) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.155, включающим стадии начала соединением формулы (95) и соблюдая последовательность реакции в подходящих условиях, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.149, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (75) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.156, включающим стадии начала соединением формулы (92) и соблюдая последовательность реакции в подходящих условиях, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.147, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (79) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.157, включающим стадии начала соединением формулы (96) и соблюдая последовательность реакции в подходящих условиях, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.148, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (81) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.158, включающим стадии начала соединением формулы (96) и соблюдая последовательность реакции в подходящих условиях, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.149, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (75) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.159, включающим стадии начала соединением формулы (99) и соблюдая последовательность реакции в подходящих условиях, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.147, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (79) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.160, включающим стадии начала соединением формулы (100) и соблюдая последовательность реакции в подходящих условиях, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.148, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (81) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.161, включающим стадии начала соединением формулы (100) и соблюдая последовательность реакции в подходящих условиях, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.149, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения формулы (74) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.162, включающим стадии начала соединением формулы (49) и соблюдая последовательность реакции в подходящих условиях, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.147, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения формулы (78) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.163, включающим стадии начала соединением формулы (58) и соблюдая последовательность реакции в подходящих условиях, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.148, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения формулы (84) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.164, включающим стадии начала соединением формулы (49) и соблюдая последовательность реакции в подходящих условиях, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.147, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения формулы (62) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.165, включающим стадии начала соединением формулы (58) и соблюдая последовательность реакции в подходящих условиях, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.148, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения формулы (99) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.166, включающим стадии начала соединением формулы (49) и соблюдая последовательность реакции в подходящих условиях, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.147, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения формулы (100) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.167, включающим стадии начала соединением формулы (58) и соблюдая последовательность реакции в подходящих условиях, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.148, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (92) или его сольват или фармацевтически приемлемую соль, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (99) или его сольват или фармацевтически приемлемую соль, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (84) или его сольват или фармацевтически приемлемую соль, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (54) или его сольват или фармацевтически приемлемую соль, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше, при условии, что все R3, R4 и R5 не могут представлять собой водород.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (74) или его сольват или фармацевтически приемлемую соль, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше, при условии, что когда все R3, R4 и R5 представляют собой водород, то J не представляет собой метансульфоновую группу.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (96) или его сольват или фармацевтически приемлемую соль, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (100) или его сольват или фармацевтически приемлемую соль, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (62) или его сольват или фармацевтически приемлемую соль, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (63) или его сольват или фармацевтически приемлемую соль, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (78) или его сольват или фармацевтически приемлемую соль, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.
Описанные выше последовательности реакций (фиг.1 и 2) генерируют соединения простого аминоциклогексилового эфира исходно в виде свободного основания. При желании, свободное основание можно превратить в моногидрохлорид известными методами, или альтернативно, при желании, в другие кислотно-аддитивные соли взаимодействием с соответствующей неорганической или органической кислотами. Кислотно-аддитивные соли можно также получить реакцией обмена взаимодействием одной кислотно-аддитивной соли с кислотой, которая сильнее, чем образующая исходную соль.
Признано, что может быть один или несколько хиральных центров в соединениях, используемых в пределах объема настоящего изобретения и, таким образом, такие соединения будут существовать в виде различных стереоизомерных форм. Заявители намереваются включить все различные стереоизомеры в пределы объема изобретения. Хотя соединения можно получить в виде рацематов и возможно их использование в такой форме, при желании, можно также известными методиками выделить или предпочтительно синтезировать отдельные энантиомеры. Такие рацематы и отдельные энантиомеры и их смеси предназначены для включения в пределы объема настоящего изобретения. Чистые энантиомерные формы при их получении можно выделить препаративной хиральной ВЭЖХ. При желании, свободное основание можно превратить в моногидрохлорид известными методами, или альтернативно, при желании, в другие кислотно-аддитивные соли взаимодействием с неорганической или органической кислотой в соответствующих условиях. Кислотно-аддитивные соли можно также получить реакцией обмена взаимодействием одной кислотно-аддитивной соли с кислотой, которая сильнее, чем образующая исходную соль.
Настоящее изобретение также охватывает фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, амиды, комплексы, хелаты, сольваты, кристаллические или аморфные формы, метаболиты, метаболические предшественники или пролекарства соединений настоящего изобретения. Фармацевтически приемлемые сложные эфиры и амиды можно получить взаимодействием соответственно гидрокси или аминофункциональной группы с фармацевтически приемлемой органической кислотой, такой как идентифицировано выше. Пролекарство представляет собой лекарственное средство, которое было химически модифицировано, и может быть биологически неактивным в участке его действия, но которое разрушается или модифицируется одной или несколькими ферментными иди другими процессами in vivo в материнскую биологически активную форму. В целом, пролекарство имеет фармакокинетический профиль, отличный от материнского лекарственного средства так, что, например, оно легче всасывается через эпителий слизистой оболочки, оно имеет лучшее образование соли или растворимость и/или оно имеет лучшую системную устойчивость (например, увеличенный период полувыведения плазмы).
Специалисты в данной области знают, что химические модификации материнского лекарственного средства для получения пролекарства включают: (1) терминальные сложноэфирные или амидные производные, которые восприимчивы к расщеплению эстеразами или липазами; (2) терминальные пептиды, которые можно распознать специфическими или неспецифическими протеазами; или (3) производное, которое вызывает накопление пролекарства в участке действия посредством выбора мембраны, и комбинации указанных выше методик. Обычные процедуры для отбора и получения пролекарственных производных описаны в публикации H. Bundgaard, Design of Prodrugs (1985). Специалисты в данной области имеют большой опыт в получении пролекарств, и им хорошо известно его значение.
Настоящее изобретение также охватывает фармацевтически приемлемые комплексы, хелаты, метаболиты или метаболические предшественники соединений настоящего изобретения. Информацию о значении этих терминов и ссылок на их получение можно получить поиском в различных базах данных, например, в Chemical Abstracts и на сайте Интернета Администрации пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA). Документы, подобные следующим, имеются у FDA: Guidance for Industry, "In Vivo Drug Metabolism/Drug Interaction Studies - Study Design, Data Analysis, and Recommendations for Dosing and Labeling", U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Center for Biologies Evaluation and Research (CBER), November 1999. Guidance for Industry, "In Vivo Drug Metabolism/Drug Interaction Studies in the DRUG DEVELOPMENT PROCESS: STUDIES IN VITRO", U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Center for Biologies Evaluation and Research (CBER), April 1997.
Процедуры синтеза, описанные в настоящем описании, особенно взятые с общим представлением в данной области, обеспечивают достаточное руководство средним специалистам в данной области для выполнения синтеза, выделения и очистки соединений настоящего изобретения.
Композиции и способы введения
В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет композицию или лекарственное средство, которое включает одно или несколько соединений, выбранных из любого из соединений, описанных в настоящем патенте, или их сольват, фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, стереоизомер, стереоизомерную смесь, геометрический изомер, кристаллическую или аморфную форму, метаболит, метаболический предшественник или пролекарство, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом и, кроме того, предоставляет способ изготовления такой композиции или лекарственного средства.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет композицию или лекарственное средство, которое включает одно или несколько соединений в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольват, фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, стереоизомер, стереоизомерную смесь, геометрический изомер, кристаллическую или аморфную форму, метаболит, метаболический предшественник или пролекарство, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом и, кроме того, предоставляет способ изготовления такой композиции или лекарственного средства.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет композицию или лекарственное средство, которое включает одно или несколько соединений в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольват, фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер, стереоизомерную смесь, геометрический изомер, кристаллическую или аморфную форму, или их метаболит, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом и, кроме того, предоставляет способ изготовления такой композиции или лекарственного средства.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет композицию или лекарственное средство, которое включает одно или несколько соединений, выбранных из группы, состоящей из
свободного основания (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1R,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1R,2R)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1R,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1R,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1S,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1S,2R)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1R,2S)/(1S,2R)-2-[(3R)/(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом и, кроме того, предоставляет способ изготовления такой композиции или лекарственного средства.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет композицию или лекарственное средство, которое включает соединение, которое представляет собой свободное основание (1R,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любую его соль, или любой его сольват в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом, и, кроме того, предоставляет способ изготовления такой композиции или лекарственного средства.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет композицию или лекарственное средство, которое включает соединение, которое представляет собой моногидрохлорид (1R,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любую его соль, или любой его сольват в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом, и, кроме того, предоставляет способ изготовления такой композиции или лекарственного средства.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет композицию или лекарственное средство, которое включает одно или несколько соединений настоящего изобретения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер, стереоизомерную смесь, геометрический изомер, кристаллическую или аморфную форму, или его метаболит в комбинации с соответствующими количествами хлорида натрия в соответствии с требованиями USP (Фармакопеи США), лимонной кислотой по USP, гидроксида натрия в соответствии с требованиями NF (Национальным фармацевтическим формуляром) и водой для инъекций по USP; и, кроме того, предоставляет способ изготовления такой композиции или лекарственного средства.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет композицию или лекарcтвенное средство, которое включает одно или несколько соединений, выбранных из группы, состоящей из
свободного основания (1R,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли, или любого его сольвата;
свободного основания (1R,2R)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли, или любого его сольвата;
свободного основания (1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли, или любого его сольвата;
свободного основания (1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли, или любого его сольвата в комбинации с соответствующими количествами хлорида натрия по USP, лимонной кислоты по USP, гидроксида натрия по NF и водой для инъекций по USP; и, кроме того, предоставляет способ изготовления такой композиции или лекарственного средства.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет композицию или лекарственное средство, которое включает соединение, которое представляет собой моногидрохлорид (1R,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его сольват; в комбинации с соответствующими количествами хлорида натрия по USP, лимонной кислоты по USP, гидроксида натрия по NF и водой для инъекций по USP; и, кроме того, предоставляет способ изготовления такой композиции или лекарственного средства.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет композицию или лекарственное средство, которое включает одно или несколько соединений настоящего изобретения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольват, фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер, стереоизомерную смесь, геометрический изомер, кристаллическую или аморфную форму, или их метаболит, в комбинации с соответствующими количествами хлорида натрия по USP, лимонной кислотой по USP, гидроксидом натрия по NF и водой для инъекций по USP, что приводит к получению изотонического раствора для внутривенного введения указанного соединения в концентрации от примерно 0,1 мг/мл до 100 мг/мл в цитрате натрия примерно от 1 до 400 мМ при рН примерно от 7,5 до 4,0; и, кроме того, предоставляет способ изготовления такой композиции или лекарственного средства.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет композицию или лекарственное средство, которое включает одно или несколько соединений, выбранных из группы, состоящей из
свободного основания (1R,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли, или любого его сольвата;
свободного основания (1R,2R)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли, или любого его сольвата;
свободного основания (1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли, или любого его сольвата;
свободного основания (1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли, или любого его сольвата; в комбинации с соответствующими количествами хлорида натрия, в соответствии с USP, лимонной кислотой, в соответствии с USP, гидроксидом натрия, в соответствии с NF и водой для инъекций, в соответствии с USP, что приводит к получению изотонического раствора для внутривенного введения указанного соединения в концентрации от примерно 0,1 мг/мл до 100 мг/мл в цитрате натрия примерно от 1 до 400 мМ при рН примерно от 7,5 до 4,0; и, кроме того, предоставляет способ изготовления такой композиции или лекарственного средства.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет композицию или лекарственное средство, которое включает соединение, которое представляет собой моногидрохлорид (1R,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его сольват; в комбинации с соответствующими количествами хлорида натрия, в соответствии с USP, лимонной кислотой, в соответствии с USP, гидроксидом натрия, в соответствии с NF и водой для инъекций, в соответствии с USP, что приводит к получению изотонического раствора для внутривенного введения указанного соединения в концентрации от примерно 0,1 мг/мл до 100 мг/мл в цитрате натрия примерно от 1 до 400 мМ при рН примерно от 7,5 до 4,0; и, кроме того, предоставляет способ изготовления такой композиции или лекарственного средства.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет композицию или лекарственное средство, которое включает одно или несколько соединений настоящего изобретения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольват, фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер, стереоизомерную смесь, геометрический изомер, кристаллическую или аморфную форму, или их метаболит, в комбинации с соответствующими количествами хлорида натрия, в соответствии с USP, лимонной кислотой, в соответствии с USP, гидроксидом натрия, в соответствии с NF и водой для инъекций, в соответствии с USP, что приводит к получению изотонического раствора для внутривенного введения указанного соединения в концентрации примерно от 5 мг/мл до 80 мг/мл в цитрате натрия примерно от 10 до 80 мМ при рН примерно от 6,5 до 4,5; и, кроме того, предоставляет способ изготовления такой композиции или лекарственного средства.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет композицию или лекарственное средство, которое включает одно или несколько соединений, выбранных из группы, состоящей из
свободного основания (1R,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли, или любого его сольвата;
свободного основания (1R,2R)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли, или любого его сольвата;
свободного основания (1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли, или любого его сольвата;
свободного основания (1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли, или любого его сольвата; в комбинации с соответствующими количествами хлорида натрия, в соответствии с USP, лимонной кислотой, в соответствии с USP, гидроксидом натрия, в соответствии с NF и водой для инъекций, в соответствии с USP, что приводит к получению изотонического раствора для внутривенного введения указанного соединения в концентрации примерно от 5 мг/мл до 80 мг/мл в цитрате натрия примерно от 10 до 80 мМ при рН примерно от 6,5 до 4,5; и, кроме того, предоставляет способ изготовления такой композиции или лекарственного средства.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет композицию или лекарственное средство, которое включает соединение, которое представляет собой моногидрохлорид (1R,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его сольват, в комбинации с соответствующими количествами хлорида натрия, в соответствии с USP, лимонной кислотой, в соответствии с USP, гидроксидом натрия, в соответствии с NF и водой для инъекций, в соответствии с USP, что приводит к получению изотонического раствора для внутривенного введения указанного соединения в концентрации примерно от 5 мг/мл до 80 мг/мл в цитрате натрия примерно от 10 до 80 мМ при рН примерно от 6,5 до 4,5; и, кроме того, предоставляет способ изготовления такой композиции или лекарственного средства.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет композицию или лекарственное средство, которое включает одно или несколько соединений настоящего изобретения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольват, фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер, стереоизомерную смесь, геометрический изомер, кристаллическую или аморфную форму, или их метаболит, в комбинации с соответствующими количествами хлорида натрия, в соответствии с USP, лимонной кислотой, в соответствии с USP, гидроксидом натрия, в соответствии с NF и водой для инъекций, в соответствии с USP, что приводит к получению изотонического раствора для внутривенного введения указанного соединения в концентрации примерно от 10 мг/мл до 40 мг/мл в цитрате натрия примерно от 20 до 60 мМ при рН примерно от 6 до 5; и, кроме того, предоставляет способ изготовления такой композиции или лекарственного средства.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет композицию или лекарственное средство, которое включает одно или несколько соединений, выбранных из группы, состоящей из
свободного основания (1R,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли, или любого его сольвата;
свободного основания (1R,2R)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли, или любого его сольвата;
свободного основания (1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли, или любого его сольвата;
свободного основания (1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли, или любого его сольвата; в комбинации с соответствующими количествами хлорида натрия, в соответствии с USP, лимонной кислотой, в соответствии с USP, гидроксидом натрия, в соответствии с NF и водой для инъекций, в соответствии с USP, что приводит к получению изотонического раствора для внутривенного введения указанного соединения в концентрации примерно от 10 мг/мл до 40 мг/мл в цитрате натрия примерно от 20 до 60 мМ при рН примерно от 6 до 5; и, кроме того, предоставляет способ изготовления такой композиции или лекарственного средства.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет композицию или лекарственное средство, которое включает соединение, которое представляет собой моногидрохлорид (1R,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его сольват, в комбинации с соответствующими количествами хлорида натрия, в соответствии с USP, лимонной кислотой, в соответствии с USP, гидроксидом натрия, в соответствии с NF и водой для инъекций, в соответствии с USP, что приводит к получению изотонического раствора для внутривенного введения указанного соединения в концентрации примерно от 10 мг/мл до 40 мг/мл в цитрате натрия примерно от 20 до 60 мМ при рН примерно от 6 до 5; и, кроме того, предоставляет способ изготовления такой композиции или лекарственного средства.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет композицию или лекарственное средство, которое включает одно или несколько соединений настоящего изобретения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольват, фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер, стереоизомерную смесь, геометрический изомер, кристаллическую или аморфную форму, или их метаболит, в комбинации с соответствующими количествами хлорида натрия, в соответствии с USP, лимонной кислотой, в соответствии с USP, гидроксидом натрия, в соответствии с NF и водой для инъекций, в соответствии с USP, что приводит к получению изотонического раствора для внутривенного введения указанного соединения в концентрации примерно 20 мг/мл в цитрате натрия примерно 40 мМ при рН примерно 5,5; и, кроме того, предоставляет способ изготовления такой композиции или лекарственного средства.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет композицию или лекарственное средство, которое включает одно или несколько соединений, выбранных из группы, состоящей из
свободного основания (1R,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли, или любого его сольвата;
свободного основания (1R,2R)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли, или любого его сольвата;
свободного основания (1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли, или любого его сольвата;
свободного основания (1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли, или любого его сольвата; в комбинации с соответствующими количествами хлорида натрия, в соответствии с USP, лимонной кислотой, в соответствии с USP, гидроксидом натрия, в соответствии с NF и водой для инъекций, в соответствии с USP, что приводит к получению изотонического раствора для внутривенного введения указанного соединения в концентрации примерно 20 мг/мл в цитрате натрия примерно 40 мМ при рН примерно 5,5; и, кроме того, предоставляет способ изготовления такой композиции или лекарственного средства.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет композицию или лекарственное средство, которое включает соединение, которое представляет собой моногидрохлорид (1R,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его сольват, в комбинации с соответствующими количествами хлорида натрия, в соответствии с USP, лимонной кислотой, в соответствии с USP, гидроксидом натрия, в соответствии с NF и водой для инъекций, в соответствии с USP, что приводит к получению изотонического раствора для внутривенного введения указанного соединения в концентрации примерно 20 мг/мл в цитрате натрия примерно 40 мМ при рН примерно 5,5; и, кроме того, предоставляет способ изготовления такой композиции или лекарственного средства.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет композиции, которые включают соединение настоящего изобретения в смеси или в иной ассоциации с одним или несколькими инертными носителями, эксципиентами и разбавителями, а также, при желании, с необязательными ингредиентами. Эти композиции можно использовать, например, в качестве аналитических стандартов, удобных средств осуществления транспортировки наливом или фармацевтических композиций. Анализируемое количество соединения изобретения представляет собой количество, которое легко измеряется стандартными аналитическими процедурами и методиками, которые хорошо известны и понятны специалистам в данной области. Анализируемые количества соединения изобретения будут в целом варьироваться от примерно 0,001 мас.% до примерно 75 мас.% всей массы композиции. Инертные носители включают любой материал, который не разрушается или иным образом ковалентно взаимодействует с соединением изобретения. Примерами подходящих инертных носителей являются вода, водные буферы, такие как те, которые в целом используются при анализе высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ), органические растворители, такие как ацетонитрил, этилацетат, гексан и им подобные (которые подходят для использования при диагностике или анализах in vitro, но обычно не подходят для введения теплокровному животному) и фармацевтически приемлемые носители, такие как физиологический солевой раствор.
Таким образом, настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую или ветеринарную композицию (далее просто именуемую фармацевтической композицией), содержащую соединение настоящего изобретения, в смеси с фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом или разбавителем. Изобретение, кроме того, предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество соединения настоящего изобретения в ассоциации с фармацевтически приемлемым носителем.
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть в любой форме, которая обеспечивает возможность введения композиции пациенту. Например, композиция может быть в форме твердого вещества, жидкости или газа (аэрозоля). Типичные пути введения включают без ограничения пероральный, местный, парентеральный, сублингвальный, ректальный, вагинальный и интраназальный. Используемый в настоящем описании термин «парентеральный» включает подкожные инъекции, внутривенную, внутримышечную, эпидуральную, подоболочечную инъекцию или инфузионные методики. Фармацевтические композиции изобретения составлены таким образом, чтобы обеспечить возможность содержащимся в них ингредиентам быть биологически доступными после введения композиции пациенту. Композиции, которые предстоит ввести пациенту, принимают форму одной или нескольких лекарственных форм, где, например, таблетка, капсула или саше может представлять собой одну лекарственную форму, и контейнер соединения в аэрозольной форме может содержать множество лекарственных форм.
Материалы, используемые при получении фармацевтических композиций, должны быть фармацевтически чистыми и нетоксичными в используемых количествах. Композиции изобретения могут включать одно или несколько соединений (активных ингредиентов), известных, благодаря особенно желательному эффекту. Для средних специалистов в данной области будет очевидно, что оптимальная дозировка активного ингредиента(ов) в фармацевтической композиции будет зависеть от разнообразных факторов. Релевантные факторы включают, без ограничения, тип индивидуума (например, человек), конкретную форму активного ингредиента, способ введения и используемую композицию.
В целом, фармацевтическая композиция включает соединение настоящего изобретения, как описано в настоящем изобретении, в смеси с одним или несколькими носителями. Носитель(и) могут быть в виде частиц, так что композиции представлены, например, в форме таблетки или порошка. Носитель(и) могут представлять собой жидкость, причем композиция представляет собой, например, сироп для перорального приема или жидкость для инъекций. Кроме того, носитель(и) могут быть газообразными с тем, чтобы предоставить аэрозольную композицию, которую можно применять, например, при ингаляционном введении.
Когда композиция предназначена для перорального введения, она предпочтительно представлена или в твердой, или в жидкой форме, причем полутвердая, полужидкая, суспензионная и гелевая формы включены в диапазон форм, рассматриваемых в настоящем описании, в виде или твердого вещества, или жидкости.
В качестве твердой композиции для перорального введения композиция может быть составлена в порошок, гранулу, прессованную таблетку, пилюлю, капсулу, саше, жевательную резинку, вафлю, лепешки или подобную им форму. Такая твердая композиция обычно будет включать один или несколько разбавителей или съедобных носителей. Кроме того, могут присутствовать один или несколько из следующих адъювантов: связывающие вещества, такие как сиропы, акация, сорбит, поливинилпирролидон, карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, смола трагаканта или желатин и их смеси, эксципиенты, такие как крахмал, лактоза или декстрины, разрыхляющие средства, такие как альгиновая кислота, альгинат натрия, Primogel (примогель), кукурузный крахмал и им подобные; смазывающие вещества, такие как стеарат магния или Sterotex (стеротекс); наполнители, такие как лактоза, манниты, крахмал, фосфат кальция, сорбит, метилцеллюлоза и их смеси; смазывающие вещества, такие как стеарат магния, полимеры с высокой молекулярной массой, такие как полиэтиленгликоль, жирные кислоты с высокой молекулярной массой, такие как стеариновая кислота, двуокись кремния, смачивающие средства, такие как лаурилсульфат натрия, глянцеватели, такие как коллоидная двуокись кремния; подслащивающие средства, такие как сахароза или сахарин, ароматизатор, такой как мята перечная, метилсалицилат или апельсиновая отдушка, и краситель.
Когда композиция представлена в форме капсулы, например желатиновой капсулы, она может содержать, в дополнение к материалам указанного выше типа, жидкий носитель, такой как полиэтиленгликоль или жирное масло.
Композиция может быть представлена в форме жидкости, например эликсира, сиропа, раствора, водной или маслянистой эмульсии или суспензии или даже сухих порошков, которые можно растворять водой и/или другими жидкими средами перед использованием. В качестве двух примеров, жидкость может быть предназначена для перорального введения или для доставки инъекцией. Когда композиции предназначены для перорального введения, то они предпочтительно содержат, в дополнение к настоящим соединениям, один или несколько из подслащивающих средств, загустители, консервант (например, пара-гидроксибензоат алкила), краситель/подкрашивающее вещество и усилитель вкуса и запаха (ароматизатор). В композицию, предназначенную для введения инъекцией, могут быть включены одно или несколько поверхностно-активных веществ, консервантов (например, пара-гидроксибензоат алкила), смачивающее средство, диспергирующее средство, суспендирующее средство (например, сорбит, глюкоза или другие сахарные сиропы), буфер, стабилизатор и изотоническое вещество. Эмульгирующее средство можно выбрать из лецитина или моноолеата сорбита.
Жидкие фармацевтические композиции изобретения, являются ли они растворами, суспензиями или другой подобной формой, могут включать один или несколько из следующих адъювантов: стерильные разбавители, такие как вода для инъекций, солевой раствор, предпочтительно, физиологический солевой раствор, раствор Рингера, изотонический хлорид натрия, фиксированные масла, такие как синтетические моно- или диглицериды, которые могут служить в качестве растворителя или суспендирующей среды, полиэтиленгликоли, глицерин, пропиленгликоль или другие растворители; антибактериальные средства, такие как бензиловый спирт или метилпарабен; антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота или бисульфит натрия; хелатообразующие вещества, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота; буферы, такие как ацетаты, цитраты или фосфаты, и средства для регулировки тоничности, такие как хлорид натрия или декстроза. Парентеральные препараты могут быть заключены в ампулы, одноразовые шприцы или флаконы с множеством доз, изготовленные из стекла или пластика. Предпочтительным адъювантом является физиологический, солевой раствор. Инъецируемая фармацевтическая композиция предпочтительно стерильна.
Жидкие композиции, предназначенные для парентерального или перорального введения, должны содержать такое количество соединения изобретения, чтобы была получена подходящая дозировка. Обычно это количество составляет, по меньшей мере, 0,01% соединения изобретения в композиции. Когда композиция предназначена для перорального введения, это количество может варьироваться от 0,1 до примерно 70 мас.% композиции. Предпочтительные пероральные композиции содержат от примерно 4% до примерно 50% активного соединения простого аминоциклогексилового эфира. Предпочтительные композиции и препараты в соответствии с настоящим изобретением получают так, что парентеральная лекарственная форма содержит от 0,01 до 10 мас.% активного соединения.
Фармацевтические композиции могут быть предназначены для местного применения, и в этом случае носитель может включать основание в виде раствора, эмульсии, мази, крема или геля. Основа, например, может включать одно или несколько из следующих материалов: петролатум, ланолин, полиэтиленгликоли, пчелиный воск, минеральное масло, разбавители, такие как вода и спирт, и эмульгаторы и стабилизаторы. В фармацевтической композиции для местного применения могут присутствовать загустители. Если композиция предназначена для трансдермального введения, она может включать трансдермальную накладку или устройство для ионтофореза. Композиции для местного применения могут содержать концентрацию соединения изобретения от примерно 0,1 до примерно 25% масс./об. (массы на единицу объема).
Композиция может быть предназначена для ректального введения в форме, например суппозитория, которая расплавится в прямой кишке для высвобождения препарата. Композиция для ректального введения может содержать маслянистую основу в качестве подходящего не раздражающего эксципиента. Такие основания включают, без ограничения, ланолин, масло какао и полиэтиленгликоль. Воски с низкой температурой плавления являются предпочтительными для изготовления суппозитория, причем подходящими восками являются смеси глицеридов жирных кислот и/или масло какао. Воски могут расплавляться, и соединение простого аминоциклогексилового эфира равномерно диспергируется в них перемешиванием. Затем расплавленную однородную смесь выливают в формы подходящего размера, дают возможность охладиться и, вследствие этого, отвердеть.
Композиция может включать различные материалы, которые модифицируют физическую форму твердой или жидкой лекарственной формы. Например, композиция может включать материалы, которые образуют покрывающую оболочку вокруг активных ингредиентов. Материалы, которые образуют покрывающую оболочку, обычно являются инертными, и их можно выбрать, например, из сахара, шеллака и других средств с энтеросолюбильным покрытием. Альтернативно, активные ингредиенты могут быть заключены в желатиновую капсулу или саше.
Композиция в твердой или жидкой форме может включать средство, которое связывается с соединением простого аминоциклогексилового эфира и, посредством этого, содействует доставке активных компонентов. Подходящие средства, которые могут действовать для доставки активных компонентов, включают моноклональное или поликлональное антитело, белок или липосому.
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может состоять из газообразных лекарственных форм, например, она может быть в форме аэрозоля. Термин «аэрозоль» используется для обозначения разнообразных систем в диапазоне от систем коллоидной природы до систем, состоящих из герметизированных упаковок. Доставка может осуществляться сжиженным или сжатым газом или подходящим насосным устройством, которое подает активные ингредиенты. Аэрозоли соединений изобретения могут доставляться в однофазной, двухфазной или трехфазной системах для доставки активного ингредиента(ов). Доставка аэрозоля включает необходимый контейнер, активаторы, клапаны, подконтейнеры и им подобные материалы, которые вместе формируют набор. Предпочтительные аэрозоли может определить специалист в данной области без ненужного экспериментирования.
Независимо от того, представлена ли фармацевтическая композиция настоящего изобретения в твердой, жидкой или газообразной форме, она может содержать один или несколько известных фармакологических средств, используемых в способах или для модулирования активности ионных каналов у теплокровного животного, или для модулирования активности ионных каналов in vitro, или используемых при лечении и/или предотвращении аритмии, включая предсердную/суправентрикулярную аритмию и желудочковую аритмию, мерцательную аритмию, фибрилляцию желудочков, трепетание предсердий, трепетание желудочков, заболеваний центральной нервной системы, судорог, сердечно-сосудистых заболеваний (например, заболеваний, вызванных повышенным уровнем холестерина или триглицеридов в крови), церебральной и миокардиальной ишемии, гипертонии, синдрома длинного интервала QT, инсульта, мигрени, офтальмологических заболеваний, сахарного диабета, миопатий, миотонии Беккера, генерализованной миастении, врожденной парамиотонии, злокачественной гипертермии, гиперкалиемического периодического паралича, миотонии Томсена, аутоиммунных расстройств, отторжения трансплантата при трансплантации органов или трансплантации костного мозга, сердечной недостаточности, гипотонии, болезни Альцгеймера, деменции и других психических расстройств, облысения, половой дисфункции, импотенции, демиелинирующих заболеваний, рассеянного склероза, бокового амиотрофического склероза, эпилептических спазмов, депрессии, тревоги, шизофрении, болезни Паркинсона, респираторных расстройств, муковисцедоза, астмы, кашля, воспаления, артрита, аллергий, недержания мочи, синдрома раздраженной кишки и желудочно-кишечных расстройств, таких как воспаление и язва желудочно-кишечного тракта, или других заболеваний. Другие средства, которые, как известно, вызывают усиление либидо, анальгезию или местную анестезию, можно комбинировать с соединениями настоящего изобретения.
Композиции можно получить методом, хорошо известным в фармацевтической области. Соединения простого аминоциклогексилового эфира настоящего изобретения могут быть в форме сольвата в фармацевтически приемлемом растворителе, таком как вода или физиологический солевой раствор. Альтернативно, соединения могут быть в форме свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой соли, такой как гидрохлорид, сульфат, фосфат, цитрат, фумарат, метансульфонат, ацетат, тартрат, малеат, лактат, манделат, салицилат, сукцинат и другие соли, известные в данной области. Соответствующую соль следует выбрать для усиления биологической доступности или устойчивости соединения для соответствующего типа использования (например, пероральный или парентеральный пути введения).
Композицию, предназначенную для введения инъекцией, можно получить комбинированием соединения простого аминоциклогексилового эфира настоящего изобретения с водой и, предпочтительно, веществами, придающими буферные свойства, с тем, чтобы образовать раствор. Вода представляет собой предпочтительно стерильную, лишенную пирогенов воду. Поверхностно-активное вещество можно добавлять для содействия образованию однородного раствора или суспензии. Поверхностно-активные вещества представляют собой соединения, которые нековалентно взаимодействуют с соединением простого аминоциклогексилового эфира с тем, чтобы облегчить растворение или однородное суспендирование соединения простого аминоциклогексилового эфира в водной системе доставки. Поверхностно-активные вещества желательно присутствуют в водных композициях изобретения, потому что соединения простого аминоциклогексилового эфира в соответствии с настоящим изобретением могут быть гидрофобными. Другие носители для инъекционного раствора включают, без ограничения, стерильный этилолеат без перекиси, дегидрированные спирты, пропиленгликоль, а также их смеси.
Подходящие фармацевтические адъюванты для инъекционных растворов включают стабилизирующие вещества, солюбилизирующие вещества, буферы и регуляторы вязкости. Примеры этих адъювантов включают этанол, этилендиаминтетрауксусную кислоту (EDTA), тартратные буферы, цитратные буферы и регуляторы вязкости в виде окиси полиэтилена с высокой молекулярной массой. Эти фармацевтические композиции можно инъецировать внутримышечно, эпидурально, внутрибрюшинно или внутривенно.
Используемый в настоящем описании термин «лечение аритмии» относится к лечению аритмии. Эффективное количество композиции настоящего изобретения используется для лечения аритмии у теплокровного животного, такого как человек. Способы введения эффективных количеств антиаритмических средств хорошо известны в данной области и включают введение пероральной или парентеральной лекарственной формы. Такие лекарственные формы включают, но не ограничиваются, парентеральную лекарственную форму. Такие лекарственные формы включают, но не ограничиваются, парентеральные растворы, таблетки, капсулы, имплантаты длительного высвобождения и системы трансдермальной доставки. В целом, для некоторых видов лечения предпочтительно пероральное или внутривенное введение. Количество и частота введения выбираются для создания эффективного уровня средства без вредных эффектов. Она должна в целом находиться в диапазоне от дозировки от примерно 0,01 до примерно 100 мг/кг/сутки, а обычно от примерно 0,1 до 10 мг/кг при пероральном или внутривенном введении для антиаритмического эффекта или другого терапевтического применения.
Введение композиций настоящего изобретения можно проводить в комбинации с введением других средств. Например, может быть желательным введение опиоидного антагониста, такого как налоксон, если соединение проявляет опиодиную активность, где такая активность может быть нежелательна. Налоксон может противодействовать опиоидной активности введенного соединения без побочного вмешательства в антиаритмическую активность. В качестве другого примера, соединение простого аминоциклогексилового эфира изобретения можно совместно вводить с эпинефрином для того, чтобы вызвать местную анестезию.
Другие композиции
Настоящее изобретение также предоставляет наборы, которые содержат фармацевтическую композицию, которая включает одно или несколько соединений указанных выше формул. Набор также включает инструкции по применению фармацевтической композиции для модулирования активности ионных каналов, для лечения аритмии или для продукции анальгезии и/или местной анестезии, и для других видов применения, раскрытых в настоящем описании. Предпочтительно, упаковка для продажи должна содержать одну или несколько стандартных доз фармацевтической композиции. Например, такая стандартная доза может представлять собой количество, достаточное для получения раствора для внутривенной инъекции. Для средних специалистов в данной области будет очевидно, что соединения, которые являются чувствительными к свету и/или воздуху, может потребовать специальной упаковки и/или состава. Например, может использоваться упаковка, которая непрозрачна для света, и/или герметизирована от контакта с окружающим воздухом, и/или составлена с подходящими покрытиями или эксципиентами.
Фармакологические варианты осуществления
В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет одно или несколько соединений настоящего изобретения, таких как содинения в соответствии с формулами (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольват, фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, стереоизомер, стереоизомерную смесь, геометрический изомер, кристаллическую или аморфную форму, метаболит, метаболический предшественник или пролекарство, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси; или композицию или лекарственное средство, которое включает указанное соединение или смесь, включающую соединения, как описано выше, для применения в способах модулирования активности ионных каналов у теплокровного животного или модулирования активности ионных каналов in vitro. В одном варианте этого варианта осуществления теплокровное животное, у которого модулируется активность ионных каналов, представляет собой млекопитающее; в одном варианте этого варианта осуществления теплокровное животное представляет собой человека; в одном варианте этого варианта осуществления теплокровное животное представляет собой сельскохозяйственное животное.
В других предпочтительных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет одно или несколько соединений, выбранных из группы, состоящей из
свободного основания (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1R,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1R,2R)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1R,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1R,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1S,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1S,2R)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1R,2S)/(1S,2R)-2-[(3R)/(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата; или композицию или лекарственное средство, которое включает указанное соединение или смесь, включающую соединения, как описано выше, для применения в способах модулирования активности ионных каналов у теплокровного животного или модулирования активности ионных каналов in vitro.
В одном варианте этого варианта осуществления теплокровное животное, у которого модулируется активность ионных каналов, представляет собой млекопитающее; в одном варианте теплокровное животное представляет собой человека; в одном варианте теплокровное животное представляет собой сельскохозяйственное животное.
Как раскрыто в рамках настоящего изобретения, разнообразные сердечные патологические состояния можно лечить и/или предотвратить применением одного или нескольких соединений настоящего изобретения, таких как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольват, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, стереоизомер, стереоизомерная смесь, геометрический изомер, кристаллическая или аморфная форма, метаболит, метаболический предшественник или пролекарство, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси; или композиция или лекарственное средство, которое включает указанное соединение или смесь, включающую соединения, как описано выше. Эти соединения настоящего изобретения представляют собой соединения, модулирующие ионные каналы, которые или отдельно, или вместе с одним или несколькими дополнительными соединениями способны избирательно модулировать определенные ионные токи. Ионные токи, которые указаны в настоящем описании, представляют собой в целом сердечные токи, а конкретнее, представляют собой натриевые токи и рано реполяризующие токи.
Рано реполяризующие токи соответствуют тем сердечным ионным токам, которые быстро активируются после деполяризации мембранной разности потенциалов, и которые воздействуют на реполяризацию клетки. Многие из этих токов представляют собой калиевые токи и могут включать, но не ограничиваются, транзиторный выходящий ток Ito1, например, Kv4.2 и Kv4.3) и сверхбыстрый, отсроченный, выпрямляющий ток (IKur), например, Kv1.5 и Kv1.4 и Kv2.1). Сверхбыстрый, отсроченный, выпрямляющий ток (IKur) был также описан как Isus. Был также описан второй кальцийзависимый транзиторный выходящий ток (Ito2).
Патологические состояние, которые можно лечить и/или предотвратить настоящим изобретением, могут включать, но не ограничиваются, различные сердечно-сосудистые заболевания.
Сердечные патологические состояния, которые можно лечить и/или предотвратить настоящим изобретением, могут включать, но не ограничиваются, аритмии, такие как различные типы предсердных и желудочковых аритмий, например мерцательную аритмию, трепетание предсердий, фибрилляцию желудочков, трепетание желудочков.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения, модулирующие ионные каналы, которые можно применять для избирательного ингибирования сердечных рано реполяризующих токов и сердечных натриевых токов.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет модулирующие ионные каналы соединения, которые можно применять для избирательного ингибирования сердечных рано реполяризующих токов и сердечных натриевых токов в условиях, когда «аритмогенный субстрат» присутствует в сердце. «Аритмогенный субстрат» характеризуется снижением длительности сердечного потенциала действия и/или изменяет морфологию потенциала действия, преждевременные потенциалы действия, высокие частоты сердечных сокращений и могут также включать увеличенную вариабельность интервала времени между потенциалами действия и увеличение кислотности сердечной среды вследствие ишемии или воспаления. Изменения, подобные этим, наблюдаются во время состояний ишемии или воспаления миокарда и тех состояний, которые предшествуют началу аритмий, таких как мерцательная аритмия.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способ модулирования активности ионных каналов у теплокровного животного, включающий введение нуждающемуся в нем теплокровному животному эффективного количества одного или нескольких соединений настоящего изобретения, таких как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольвата, фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, амида, комплекса, хелата, стереоизомера, стереоизомерной смеси, геометрического изомера, кристаллической или аморфной формы, метаболита, метаболического предшественника или пролекарства, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси; или композиции или лекарственного средства, которое включает указанное соединение или смесь, включающую соединения, как описано выше.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способ модулирования активности ионных каналов в условиях in vitro, включающий введение in vitro эффективного количества одного или нескольких соединений настоящего изобретения, таких как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольвата, фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, амида, комплекса, хелата, стереоизомера, стереоизомерной смеси, геометрического изомера, кристаллической или аморфной формы, метаболита, метаболического предшественника или пролекарства, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси; или композиции или лекарственного средства, которое включает указанное соединение или смесь, включающую соединения, как описано выше.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способ блокирования/ингибирования активности/проводимости ионных каналов у теплокровного животного, включающий введение нуждающемуся в нем теплокровному животному эффективного количества одного или нескольких соединений настоящего изобретения, таких как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольвата, фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, амида, комплекса, хелата, стереоизомера, стереоизомерной смеси, геометрического изомера, кристаллической или аморфной формы, метаболита, метаболического предшественника или пролекарства, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси; или композиции или лекарственного средства, которое включает указанное соединение или смесь, включающую соединения, как описано выше.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способ блокирования/ингибирования активности/проводимости ионных каналов in vitro, включающий введение in vitro эффективного количества одного или нескольких соединений настоящего изобретения, таких как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольвата, фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, амида, комплекса, хелата, стереоизомера, стереоизомерной смеси, геометрического изомера, кристаллической или аморфной формы, метаболита, метаболического предшественника или пролекарства, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси; или композиции или лекарственного средства, которое включает указанное соединение или смесь, включающую соединения, как описано выше.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способ модулирования активности калиевых ионных каналов у теплокровного животного, включающий введение нуждающемуся в нем теплокровному животному эффективного количества одного или нескольких соединений настоящего изобретения, таких как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольвата, фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, амида, комплекса, хелата, стереоизомера, стереоизомерной смеси, геометрического изомера, кристаллической или аморфной формы, метаболита, метаболического предшественника или пролекарства, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси; или композиции или лекарственного средства, которое включает указанное соединение или смесь, включающую соединения, как описано выше.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способ модулирования активности регулируемых разностью потенциалов калиевых ионных каналов у теплокровного животного, включающий введение нуждающемуся в нем теплокровному животному эффективного количества одного или нескольких соединений настоящего изобретения, таких как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольвата, фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, амида, комплекса, хелата, стереоизомера, стереоизомерной смеси, геометрического изомера, кристаллической или аморфной формы, метаболита, метаболического предшественника или пролекарства, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси; или композиции или лекарственного средства, которое включает указанное соединение или смесь, включающую соединения, как описано выше.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способ модулирования активности сердечных натриевых ионных каналов у теплокровного животного, включающий введение нуждающемуся в нем теплокровному животному эффективного количества одного или нескольких соединений настоящего изобретения, таких как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольвата, фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, амида, комплекса, хелата, стереоизомера, стереоизомерной смеси, геометрического изомера, кристаллической или аморфной формы, метаболита, метаболического предшественника или пролекарства, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси; или композиции или лекарственного средства, которое включает указанное соединение или смесь, включающую соединения, как описано выше.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способ модулирования активности ионных каналов рано реполяризующих токов и сердечных натриевых токов у теплокровного животного, включающий введение нуждающемуся в нем теплокровному животному эффективного количества одного или нескольких соединений настоящего изобретения, таких как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольвата, фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, амида, комплекса, хелата, стереоизомера, стереоизомерной смеси, геометрического изомера, кристаллической или аморфной формы, метаболита, метаболического предшественника или пролекарства, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси; или композиции или лекарственного средства, которое включает указанное соединение или смесь, включающую соединения, как описано выше.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способ блокирования/ингибирования активности ионных каналов сердечных рано реполяризующих токов и сердечных натриевых токов у теплокровного животного, включающий введение нуждающемуся в нем теплокровному животному эффективного количества одного или нескольких соединений настоящего изобретения, таких как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольвата, фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, амида, комплекса, хелата, стереоизомера, стереоизомерной смеси, геометрического изомера, кристаллической или аморфной формы, метаболита, метаболического предшественника или пролекарства, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси; или композиции или лекарственного средства, которое включает указанное соединение или смесь, включающую соединения, как описано выше.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способ блокирования/ингибирования активности ионных каналов, ответственных за сердечные рано реполяризующие токи и сердечные натриевые токи у теплокровного животного, включающий введение нуждающемуся в нем теплокровному животному эффективного количества одного или нескольких соединений настоящего изобретения, таких как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольвата, фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, амида, комплекса, хелата, стереоизомера, стереоизомерной смеси, геометрического изомера, кристаллической или аморфной формы, метаболита, метаболического предшественника или пролекарства, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси; или композиции или лекарственного средства, которое включает указанное соединение или смесь, включающую соединения, как описано выше.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способ блокирования/ингибирования активности ионных каналов сердечных рано реполяризующих токов и сердечных натриевых токов у теплокровного животного в условиях, когда аритмогенный субстрат присутствует в сердце указанного теплокровного животного, включающий введение нуждающемуся в нем теплокровному животному эффективного количества одного или нескольких соединений настоящего изобретения, таких как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольвата, фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, амида, комплекса, хелата, стереоизомера, стереоизомерной смеси, геометрического изомера, кристаллической или аморфной формы, метаболита, метаболического предшественника или пролекарства, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси; или композиции или лекарственного средства, которое включает указанное соединение или смесь, включающую соединения, как описано выше.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способ блокирования/ингибирования активности ионных каналов, ответственных за сердечные рано реполяризующие токов и сердечные натриевые токи у теплокровного животного в условиях, когда аритмогенный субстрат присутствует в сердце указанного теплокровного животного, включающий введение нуждающемуся в нем теплокровному животному эффективного количества одного или нескольких соединений настоящего изобретения, таких как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольвата, фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, амида, комплекса, хелата, стереоизомера, стереоизомерной смеси, геометрического изомера, кристаллической или аморфной формы, метаболита, метаболического предшественника или пролекарства, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси; или композиции или лекарственного средства, которое включает указанное соединение или смесь, включающую соединения, как описано выше.
В других вариантах осуществления рано реполяризующие токи, указываемые в настоящем изобретении, включают ионные токи, которые быстро активируются после деполяризации мембранной разности потенциалов и которые воздействуют на реполяризацию клетки.
В других вариантах осуществления рано реполяризующие токи, указываемые в настоящем изобретении, включают сердечный транзиторный выходящий калиевый ток (Ito) и/или сверхбыстрый, отсроченный, выпрямляющий ток (IKur).
В других вариантах осуществления сердечный транзиторный выходящий калиевый ток (Ito) и/или сверхбыстрый, отсроченный, выпрямляющий ток (IKur), указываемые в настоящем изобретении, включают, по меньшей мере, один из токов Kv4.2, Kv4.3, Kv2.1, Kv1.4 и Kv1.5.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способ лечения и/или предотвращения аритмии у теплокровного животного, включающий введение нуждающемуся в нем теплокровному животному эффективного количества одного или нескольких соединений настоящего изобретения, таких как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольвата, фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, амида, комплекса, хелата, стереоизомера, стереоизомерной смеси, геометрического изомера, кристаллической или аморфной формы, метаболита, метаболического предшественника или пролекарства, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси; или композиции или лекарственного средства, которое включает указанное соединение или смесь, включающую соединения, как описано выше.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способ лечения и/или предотвращения предсердной аритмии у теплокровного животного, включающий введение нуждающемуся в нем теплокровному животному эффективного количества одного или нескольких соединений настоящего изобретения, таких как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольвата, фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, амида, комплекса, хелата, стереоизомера, стереоизомерной смеси, геометрического изомера, кристаллической или аморфной формы, метаболита, метаболического предшественника или пролекарства, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси; или композиции или лекарственного средства, которое включает указанное соединение или смесь, включающую соединения, как описано выше.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способ лечения и/или предотвращения желудочковой аритмии у теплокровного животного, включающий введение нуждающемуся в нем теплокровному животному эффективного количества одного или нескольких соединений настоящего изобретения, таких как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольвата, фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, амида, комплекса, хелата, стереоизомера, стереоизомерной смеси, геометрического изомера, кристаллической или аморфной формы, метаболита, метаболического предшественника или пролекарства, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси; или композиции или лекарственного средства, которое включает указанное соединение или смесь, включающую соединения, как описано выше.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способ лечения и/или предотвращения мерцательной аритмии у теплокровного животного, включающий введение нуждающемуся в нем теплокровному животному эффективного количества одного или нескольких соединений настоящего изобретения, таких как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольвата, фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, амида, комплекса, хелата, стереоизомера, стереоизомерной смеси, геометрического изомера, кристаллической или аморфной формы, метаболита, метаболического предшественника или пролекарства, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси; или композиции или лекарственного средства, которое включает указанное соединение или смесь, включающую соединения, как описано выше.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способ лечения и/или предотвращения фибрилляции желудочков у теплокровного животного, включающий введение нуждающемуся в нем теплокровному животному эффективного количества одного или нескольких соединений настоящего изобретения, таких как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольвата, фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, амида, комплекса, хелата, стереоизомера, стереоизомерной смеси, геометрического изомера, кристаллической или аморфной формы, метаболита, метаболического предшественника или пролекарства, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси; или композиции или лекарственного средства, которое включает указанное соединение или смесь, включающую соединения, как описано выше.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способ лечения и/или предотвращения трепетания предсердий у теплокровного животного, включающий введение нуждающемуся в нем теплокровному животному эффективного количества одного или нескольких соединений настоящего изобретения, таких как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольвата, фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, амида, комплекса, хелата, стереоизомера, стереоизомерной смеси, геометрического изомера, кристаллической или аморфной формы, метаболита, метаболического предшественника или пролекарства, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси; или композиции или лекарственного средства, которое включает указанное соединение или смесь, включающую соединения, как описано выше.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способ лечения и/или предотвращения трепетания желудочков у теплокровного животного, включающий введение нуждающемуся в нем теплокровному животному эффективного количества одного или нескольких соединений настоящего изобретения, таких как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольвата, фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, амида, комплекса, хелата, стереоизомера, стереоизомерной смеси, геометрического изомера, кристаллической или аморфной формы, метаболита, метаболического предшественника или пролекарства, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси; или композиции или лекарственного средства, которое включает указанное соединение или смесь, включающую соединения, как описано выше.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способ лечения и/или предотвращения аритмии у теплокровного животного, включающий введение нуждающемуся в нем теплокровному животному эффективного количества одного или нескольких соединений настоящего изобретения, таких как соединения, выбранные из группы, состоящей из
свободного основания (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1R,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1R,2R)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1R,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1R,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1S,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1S,2R)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1R,2S)/(1S,2R)-2-[(3R)/(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата; или композиции или лекарственного средства, которое включает указанное соединение или смесь, включающую соединения, как описано выше.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способ лечения и/или предотвращения предсердной аритмии у теплокровного животного, включающий введение нуждающемуся в нем теплокровному животному эффективного количества одного или нескольких соединений настоящего изобретения, таких как соединения, выбранные из группы, состоящей из
свободного основания (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1R,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1R,2R)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1R,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1R,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1S,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1S,2R)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1R,2S)/(1S,2R)-2-[(3R)/(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата; или композиции или лекарственного средства, которое включает указанное соединение или смесь, включающую соединения, как описано выше.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способ лечения и/или предотвращения желудочковой аритмии у теплокровного животного, включающий введение нуждающемуся в нем теплокровному животному эффективного количества одного или нескольких соединений настоящего изобретения, таких как соединения, выбранные из группы, состоящей из
свободного основания (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1R,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1R,2R)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1R,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1R,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1S,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1S,2R)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1R,2S)/(1S,2R)-2-[(3R)/(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата; или композиции или лекарственного средства, которое включает указанное соединение или смесь, включающую соединения, как описано выше.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способ лечения и/или предотвращения мерцательной аритмии у теплокровного животного, включающий введение нуждающемуся в нем теплокровному животному эффективного количества одного или нескольких соединений настоящего изобретения, таких как соединения, выбранные из группы, состоящей из
свободного основания (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1R,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1R,2R)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1R,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1R,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1S,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1S,2R)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1R,2S)/(1S,2R)-2-[(3R)/(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата; или композиции или лекарственного средства, которое включает указанное соединение или смесь, включающую соединения, как описано выше.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способ лечения и/или предотвращения фибрилляции желудочков у теплокровного животного, включающий введение нуждающемуся в нем теплокровному животному эффективного количества одного или нескольких соединений настоящего изобретения, таких как соединения, выбранные из группы, состоящей из
свободного основания (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1R,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1R,2R)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1R,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1R,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1S,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1S,2R)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1R,2S)/(1S,2R)-2-[(3R)/(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата; или композиции или лекарственного средства, которое включает указанное соединение или смесь, включающую соединения, как описано выше.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способ лечения и/или предотвращения трепетания предсердий у теплокровного животного, включающий введение нуждающемуся в нем теплокровному животному эффективного количества одного или нескольких соединений настоящего изобретения, таких как соединения, выбранные из группы, состоящей из
свободного основания (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1R,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1R,2R)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1R,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1R,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1S,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1S,2R)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1R,2S)/(1S,2R)-2-[(3R)/(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата; или композиции или лекарственного средства, которое включает указанное соединение или смесь, включающую соединения, как описано выше.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способ лечения и/или предотвращения трепетания желудочков у теплокровного животного, включающий введение нуждающемуся в нем теплокровному животному эффективного количества одного или нескольких соединений настоящего изобретения, таких как соединения, выбранные из группы, состоящей из
свободного основания (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1R,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1R,2R)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1R,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1R,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1S,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1S,2R)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;
свободного основания (1R,2S)/(1S,2R)-2-[(3R)/(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата; или композиции или лекарственного средства, которое включает указанное соединение или смесь, включающую соединения, как описано выше.
Как отмечено выше, настоящее изобретение предоставляет использование описанных выше соединений в способах in vitro и in vivo. В одном варианте осуществления ионные каналы, такие как сердечные калиевые каналы, блокируются in vitro или in vivo.
Ионные каналы представляют собой вездесущие мембранные белки в клетках теплокровных животных, таких как млекопитающие. Их принципиально значимые физиологические роли включают регуляцию электрического потенциала по обе стороны мембраны, опосредование ионного и жидкостного баланса, содействие нервно-мышечной и нейронной передаче, быстрой трансмембранной передаче сигнала и регуляции секреции и сократимости.
Соответственно, соединения, которые способны модулировать активность или функцию соответствующих ионных каналов, можно будет использовать при лечении и/или предотвращении разнообразных заболеваний или расстройств, вызванных нарушенной или неадекватной функцией ионных каналов. Обнаруживается, что соединения изобретения обладают значительной активностью при модулировании активности ионных каналов и in vivo, и in vitro.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение настоящего изобретения или композицию, содержащую указанное соединение, для применения в способах модулирования активности ионных каналов у теплокровного животного или модулирования активности ионных каналов in vitro. Некоторые ионные каналы, на которые соединения, композиции и способы настоящего изобретения оказывают модулирующий эффект, представляют собой различные калиевые и натриевые каналы. Эти калиевые и натриевые ионные каналы могут быть активируемыми разностью потенциалов (также известными как регулируемые разностью потенциалов) или активируемыми лигандами (также известными как регулируемые лигандами), и они могут присутствовать в сердечных и/или нейронных системах.
В одном варианте осуществления изобретение предоставляет соединение настоящего изобретения, такого как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или композицию, содержащую указанное соединение, для использования в способах или модулирования активности ионного канала(ов) у теплокровного животного, или модулирования активности ионного канала(ов) in vitro, причем указанный ионный канал(ы) соответствует некоторым из сердечных и/или нейронных ионных каналов, которые ответственны за один или несколько рано реполяризующих токов, включающих токи, которые быстро активируются после деполяризации мембраны и которые воздействуют на реполяризацию клеток.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения указанные выше рано реполяризующие токи включают транзиторный выходящий калиевый ток (Ito для сердечного или IA для нейронного) и/или сверхбыстрый, отсроченный, выпрямляющий ток (IKur); и включают, по меньшей мере, один из токов Kv4.2, Kv4.3, Kv2.1, Kv1.3, Kv1.4 и Kv1.5.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение настоящего изобретения, такое как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или композицию, содержащую указанное соединение, для использования в способах или для модулирования активности ионного канала(ов) у теплокровного животного, или для модулирования активности ионного канала(ов) in vitro, причем указанные ионные канал(ы) соответствуют или сердечным, или нейронным ионному каналу(ам), которые ответственны за ток Kv1.5.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение настоящего изобретения, такое как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или композицию, содержащую указанное соединение, для использования в способах или для модулирования активности ионного канала(ов) у теплокровного животного, или для модулирования активности ионного канала(ов) in vitro, причем указанный ионный канал(ы) соответствуют калиевым каналам, которые ответственны за ток Kv4.2.
Кроме того, активируемые разностью потенциалов каналы натриевых ионов включают серии Nav1, Nav2 или Nav3, и могут присутствовать в сердечной, нейронной, скелетно-мышечной, центральной нервной и/или периферической нервной системах (например, hH1Na).
Для сердечных натриевых каналов в исследованиях на ионных каналах в изолированных человеческих предсердных миоцитах было показано, что соединения настоящего изобретения вызывают зависимую от частоты блокаду сердечных натриевых каналов. В этих исследованиях усиленная блокада сердечных натриевых каналов наблюдалась при более быстрых частотах стимуляции при увеличении натриевого блока в несколько раз во время быстрых частот стимуляции. Эти протоколы были созданы для имитации коротких периодов восстановления во время фибрилляции.
Как отмечено ранее, используемый выше термин «модулирование активности ионного канала» может подразумевать, но не ограничивает, блокирование или нигибирование проводимости тока через ионный канал.
Таким образом, настоящее изобретение предоставляет способы лечения заболевания или состояния у теплокровного животного, страдающего заболеванием или состоянием, или имеющего их, и/или предотвращения возникновения заболевания или состояния у теплокровного животного, при котором терапевтически эффективное количество соединение настоящего изобретения вводят нуждающемуся в нем теплокровному животному. Некоторые из заболеваний и состояний, при которых применяются соединения, композиции и способы настоящего изобретения, можно применять при следующей патологии: аритмия, включая предсердную/суправентрикулярную аритмию и желудочковую аритмию, мерцательная аритмия, фибрилляция желудочков, трепетание предсердий, трепетание желудочков, заболевания центральной нервной системы, судороги, сердечно-сосудистые заболевания (например, заболевания, вызванные повышенным уровнем холестерина или триглицеридов в крови), церебральная или миокардиальная ишемия, гипертония, синдром длинного интервала QT, инсульт, мигрень, офтальмологические заболевания, сахарный диабет, миопатии, миотония Беккера, генерализованная миастения, врожденная парамиотония, злокачественная гипертермия, гиперкалиемический периодический паралич, миотония Томсена, аутоиммунные расстройства, отторжение трансплантата при трансплантации органов или трансплантации костного мозга, сердечная недостаточность, гипотония, болезнь Альцгеймера, деменция и другие психические расстройства, облысение, половая дисфункция, импотенция, демиелинирующие заболевания, рассеянный склероз, боковой амиотрофический склероз, эпилептические спазмы, депрессия, тревога, шизофрения, болезнь Паркинсона, респираторные расстройства, муковисцедоз, астма, кашель, воспаление, артрит, аллергии, недержание мочи, синдром раздраженной кишки и желудочно-кишечные расстройства, такие как воспаление и язва желудочно-кишечного тракта.
Кроме того, настоящее изобретение предоставляет способ для создания анальгезии или местной анестезии у теплокровного животного, который включает введение нуждающемуся в нем теплокровному животному эффективного количества соединения настоящего изобретения или фармацевтической композиции, содержащей указанное соединение. Эти способы можно использовать для облегчения или предупреждения ощущения боли у теплокровного животного.
Изобретение, кроме того, предоставляет способ для усиления либидо у теплокровного животного, который включает введение нуждающемуся в нем теплокровному животному эффективного количества соединения настоящего изобретения или фармацевтической композиции, содержащей указанное соединение. Эти композиции и способы можно использовать, например, для лечения половой дисфункции, например, импотенции у мужчин, и/или для усиления сексуального желания пациента без половой дисфункции. В качестве другого примера, терапевтически эффективное количество можно ввести быку (или другому сельскохозяйственному животному) для содействия увеличенной эякуляции семени, причем эякулированное семя собирают и хранят для использования по мере потребности в нем для осеменения коров при содействии программе разведения скота.
Кроме того, настоящее изобретение предоставляет способ для использования in vitro, при котором препарат, содержащий ионные каналы, контактирует с эффективным количеством соединения простого аминоциклогексилового эфира изобретения. Подходящие препараты, содержащие сердечные натриевые каналы и/или сердечные калиевые каналы, включают клетки, выделенные из сердечной ткани, а также линии культивированных клеток. Стадия контактирования включает, например, инкубацию ионных каналов с соединением в условиях и в течение периода времени, достаточного для обеспечения возможности модулирования активности каналов соединением.
Введение композиций настоящего изобретения можно проводить в комбинации с введением других средств. Например, может быть желательным введение опиоидного антагониста, такого как налоксон, если соединение проявляет опиоидную активность, где такая активность может быть нежелательна. Налоксон может противодействовать опиоидной активности введенного соединения без побочного вмешательства в антиаритмическую активность. В качестве другого примера, соединение простого аминоциклогексилового эфира изобретения можно совместно вводить с эпинефрином для того, чтобы вызвать местную анестезию.
Для оценки того, обладает ли соединение настоящего изобретения желательной фармакологической активностью, его можно подвергнуть серии испытаний. Конкретный подлежащий использованию тест будет зависеть от интересующей физиологической реакции. Опубликованные литературные источники содержат многочисленные протоколы для тестирования эффективности потенциального терапевтического средства, и эти протоколы можно использовать с настоящими соединениями и композициями.
Например, в связи с лечением или предотвращением аритмии можно провести серию из 4 тестов. В первом из этих тестов соединение настоящего изобретения вводится в виде увеличивающегося (удваивающегося с каждой дозой) внутривенного вливания через каждые 5 мин находящейся в сознании крысе. Непрерывно контролируют воздействия соединения на артериальное давление, частоту сердечных сокращений и ЭКГ. Вводят возрастающие дозы до тех пор, пока не возникнет тяжелое побочное явление. Связанное с препаратом побочное явление идентифицирует как происходящее из дыхательной, центральной нервной системы или сердечно-сосудистой системы. Этот тест указывает на то, модулирует ли соединение активность натриевых каналов и/или калиевых каналов и, в дополнение, дает информацию об острой токсичности. Показателями блокады натриевых каналов являются увеличивающийся интервал P-R и расширение QRS на ЭКГ. Блокада калиевых каналов приводит к удлинению интервала Q-T на ЭКГ.
Второй тест включает введение соединения в виде вливания анестезированным пентобарбиталом крысам, у которых левый желудочек подвергается электрической стимуляции квадратными импульсами, выполняемой в соответствии с предварительно установленным протоколом, описанным ниже с дополнительными подробностями. Этот протокол включает определение порогов индукции экстрасистол и фибрилляции желудочков. Кроме того, оценивают воздействия на электрическую рефракторность методикой одиночных экстрасистол. В дополнение к воздействиям на артериальное давление, регистрируют частоту сердечных сокращений и ЭКГ. В этом тесте блокаторы натриевых каналов вызывают изменения ЭКГ, ожидаемые от первого теста. Кроме того, блокаторы натриевых каналов также поднимают пороги индукции экстрасистол и фибрилляции желудочков. Блокаду калиевых каналов выявляют по увеличению рефракторности и расширению интервалов Q-T на ЭКГ.
Третий тест включает воздействие на изолированные сердца крыс возрастающих концентраций соединения. Величины внутрижелудочкового давления, частоту сердечных сокращений, скорость проведения и ЭКГ регистрируют в изолированном сердце в присутствии варьирующихся концентраций соединения. Тест предоставляет доказательство прямых токсических воздействий на миокард. Дополнительно, селективность, мощность и эффективность действия соединения можно определить в условиях, имитирующих ишемию. Ожидается, что концентрации, которые найдены эффективными в этом тесте, эффективны при электрофизиологических исследованиях.
Четвертый тест представляет собой оценку антиаритмической активности соединения против аритмий, вызванных окклюзией коронарной артерии у анестезированных крыс. Ожидается, что пригодное антиаритмическое соединение будет обладать антиаритмической активностью в дозах, которые оказывают минимальные эффекты или на ЭКГ, или на артериальное давление, или на частоту сердечных сокращений в нормальных условиях.
Все описанные выше тесты выполняют с использованием крысиной ткани. Для того, чтобы удостовериться, что соединение не оказывает воздействий, которые специфичны только для крысиной ткани, выполняют дополнительные эксперименты на собаках и приматах. Для оценки возможного блокирующего действия на натриевые каналы и калиевые каналы in vivo у собак соединение тестируют для выявления воздействий на ЭКГ, скорость проведения по эпикарду желудочков и реакций на электрическую стимуляцию. Анестезированную собаку подвергают процедуре на открытой грудной клетке для обнажения эпикарда левого желудочка. После удаления перикарда с сердца регистрирующий/стимулирующий электрод пришивают на поверхность эпикарда левого желудочка. Используя эту антенну и подходящие протоколы стимуляции, можно оценить скорость проведения по эпикарду, а также реактивность на электрическую стимуляцию. Эта информация в сочетании с измерениями ЭКГ позволяет оценить, происходит ли блокада натриевых и/или калиевых каналов. Как в первом тесте у крыс соединение вводят в виде серии возрастающих болюсных доз. В то же время оценивают возможные токсические эффекты соединения на сердечно-сосудистую систему собаки.
Воздействия соединения ЭКГ и реакции на электрическую стимуляцию также оценивают у интактных, анестезированных обезьян (Macaca fascicularis). На этом препарате у анестезированной обезьяны устанавливают канюлю для измерения артериального давления электроды ЭКГ. Кроме того, стимулирующий электрод помещают на правое предсердие и/или желудочек вместе с электродом однофазного потенциала действия. Как и в описанных выше тестах, реакцию ЭКГ и на электрической стимуляции на соединение выявляют возможное присутствие блокады натриевых и/или калиевых каналов. Однофазный потенциал действия также выявляет то, расширяет ли соединение потенциал действия, что является действием, ожидаемым от блокаторов калиевых каналов.
В качестве другого примера, в связи со облегчением или предотвращением ощущения боли, можно выполнить следующий тест. Для определения эффектов соединения настоящего изобретения на реакцию животного на ощущение резкой боли, оценивают воздействия небольшого укола шприцем массой 7,5 г, снабженного иглой калибра 23G, в бритую спину морской свинки (Cavia porcellus) после подкожного введения достаточного количества (50 мкл, 10 мг/мл) раствора в солевом растворе для возникновения видимого пузыря на коже. Каждый тест выполняют на центральной области пузыря, а также на его периферии для проверки диффузии испытуемого раствора из точки введения. Если у испытуемого животного возникает вздрагивание в ответ на раздражение, это демонстрирует отсутствие блокады болевого ощущения. Тестирование можно проводить через интервалы до 8 ч или более после введения. Участки образования пузырей исследуют через 24 ч для проверки аномалий кожи вследствие местного введения испытуемых веществ или носителя, используемого для получения испытуемых растворов.
Следующие примеры представлены в качестве иллюстрации, а не для ограничения. В примерах и при отсутствии других уточнений, исходные материалы получали из хорошо известных домов торговых поставок, например, Aldrich Chemical Company (Milwaukee, WI), и они были стандартного сорта и чистоты. Каждый из терминов «простой эфир» и «простой этиловый эфир» относится к простому диэтиловому эфиру; «ч» относится к часам; «мин» относится к минутам; «ГХ» относится к газовой хроматографии; «об/об» относится к объему на объем; и, при отсутствии других указаний, соотношения представляют собой соотношения массы.
Пример 1
МОНОГИДРОХЛОРИД (1R,2R)-2-[(3R)-ГИДРОКСИПИРРОЛИДИНИЛ]-1-(3,4-ДИМЕТОКСИФЕНЭТОКСИ)ЦИКЛОГЕКСАНА (СОЕДИНЕНИЕ 1)
Схема реакции для получения соединения 1, описанного в настоящем описании, показана на фиг.1.
Получение промежуточных соединений
N-трет-бутоксикарбонил-3R-пирролидинол (1R)
К холодному (0°С) перемешиваемому раствору 3R-пирролидинола (20,6 г, 236 ммоль; Omega каталожный № НР-2113) в безводном THF (800 мл) добавляют по каплям раствор ди-трет-бутилдикарбоната (56,7 г, 260 ммоль, Aldrich каталожный № 20,524-9) в THF (200 мл) и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Концентрация в вакууме реакционной смеси и молекулярная перегонка в вакууме прозрачного желтого остатка дает 1R (42 г, выход 95%) в виде прозрачного и бесцветного масла, который кристаллизуется после выдерживания.
Характеристика: Rf 0,58 (СНСl3-МеОН, 4:1, об/об), 1H-ЯМР (200 MГЦ, CDCl3) δ 4,4 (ушир.с, 1H), 3,5-3,2 (м, 4H), 2,5 (ушир.с, 1H), 2,0-1,9 (м, 2H), 1,4 (с, 9H); 13C-ЯМР (75 MГц, CDCl3) δ 154,7, 79,3, 70,6, 69,8, 54,1, 53,9, 43,9, 43,4, 33,8, 33,3, 28,4; IR (пленка) 3411, 1678 cм-1; EIMS m/z (относительная интенсивность) 187 (M+, 8), 169 (M-H2О, 0,5), 132 (25), 114 (39), 87 (13), 57 (100); HRMS m/z в расчете на C9H17NO3 (M+) 187,12081, обнаружено 187,12084.
N-трет-бутоксикарбонил-3R-бензилоксипирролидин (2R)
Суспензию гидрида натрия (8,08 г, 269 ммоль, 80%, Aldrich каталожный № 25,399-5) в безводном THF (100 мл) перемешивают, дают возможность осесть и надосадочную жидкость удаляют. Серый осадок промывают THF (2×50 мл) и затем ресуспендируют в THF (700 мл). К холодной (0°С) перемешиваемой суспензии гидрида натрия добавляют по каплям раствор 1R (41,7 г, 223 ммоль) в THF (200 мл) и полученную смесь кипятят в сосуде с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры последовательно добавляют бензилбромид (26,5 мл, 223 ммоль) и йодид тетрабутиламмония (8,20 г, 22,3 ммоль, Aldrich каталожный № 14,077-5). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч и затем концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют рассол (300 мл) и воду (50 мл) и рН полученной смеси доводят до нейтральности 1М водной HCl. Смесь экстрагируют гексаном (100 мл), и гексановый экстракт сушат (безводный MgSO4) и концентрируют при пониженном давлении для получения 64,3 г (выход >98%) желтого масла, которое, как показано анализом ГХ, состоит почти исключительно из желаемого продукта. Небольшое количество масла подвергают колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируют гексаном-этилацетатом (3:1) для получения 2R в виде бесцветного масла, которое кристаллизуется после выдерживания.
Характеристика 2R: Rf 0,58 (СНСl3-МеОН, 4:1, об/об), 1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3)
7,35-7,25 (м, 5H), 4,58-4,47 (м, 2H), 4,12 (ушир.с, 1H), 3,55-3,40 (м, 4H), 2,10-2,00 (м, 1H), 2,00-1,90 (м, 1H), 1,48 (с, 9H); 13C-ЯМР (75 MГц, CDCl3)
154,5, 138,0, 128,3, 127,6, 79,1, 77,7, 76,8, 70,8, 51,4, 50,7,44,0, 43,6,31,4, 30,4, 28,4; IR (пленка) 2975, 1691, 1410 см-1; HRMS m/z в расчете на С16H23NO3 (М+) 277,16779, обнаружено 277,16790.
3R-бензилоксипирролидин (3R)
Смесь трифторуксусной кислоты (50 мл, Aldrich каталожный № Т6,220-0) и 2R (20 г, 72 ммоль) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток затем собирают в воду (250 мл), и полученный кислотный водный раствор экстрагируют Et2O (2×150 мл). К кислотному водному слою осторожно добавляют порциями твердый NaHCO3 до насыщения. Основный водный раствор затем экстрагируют CH2Cl2 (2×150 мл) и объединенные органические экстракты сушат (безводный Na2SO4). Выпаривание растворителя в вакууме дает 8,0 г 3R (выход 62%).
Характеристика 3R: Rf 0,24 (CHCl3-MeOH, 9:1, об/об), 1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3)
7,40-7,17 (м, 5H), 4,43 (с, 2H), 4,09-4,03 (м, 1H), 3,10-2,98 (м, 2H), 2,85-2,70 (м, 2H), 2,46 (с, 1H), 1,90-1,78 (м, 2H); IR (пленка) 3400, 1452, 1100, 1068 см-1.
(1R,2R)/(1S,2S)-1-[(3R)-бензилоксипирролидинил]циклогексан-2-ол (4R)
Смесь оксида циклогексана (12,5 мл, 120,9 ммоль, Aldrich каталожный № С10,250-4), 3R (14,3 г, 80,6 ммоль) и воды (6 мл) нагревают до 80°С в течение 9,5 ч, после чего анализ ГХ выявляет полный расход 3R. Реакционной смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры и разводят водой (140 мл). Добавлением 1М водной HCl (55 мл) рН доводят до 4,6 и смесь экстрагируют Et2O (2×200 мл). После доведения до рН 15,5 водного слоя добавлением 40% водного NaOH (NaCl можно добавить для осуществления разделения на 2 прозрачных слоя) его экстрагируют Et2O (1×400 мл, 1×200 мл). Объединенные экстракты Et2O (из основного водного слоя) сушат (безводный Na2SO4) и концентрируют при пониженном давлении и затем в вакууме при 55°С при перемешивании для получения 4R в виде оранжевого масла (15,9 г, 72%) с чистотой 96% (ГХ).
Характеристика 4R: Rf 0,24 (EtOAc-изо-PrNH2, 98:2, об/об); 1H-ЯМР (200 MГц, CDCl3)
7,4-7,2 (м, 5H), 4,5 (с, 2H), 4,2-4,0 (м, 1H), 3,9 (ушир.с, 1H), 3,4-3,2 (м, 1H), 3,0-2,5 (м, 4H), 2,4 (т, J=10 Гц, 1H), 2,2-1,9 (м, 2H), 1,9-1,6 (м, 4H), 1,3-1,1 (м, 4H); 13C-ЯМР (75 МГц, CDCl3)
138,30, 128,35, 127,61, 127,55, 77,98, 77,71, 71,07, 71,01, 70,52, 70,45, 64,96, 64,89, 54,16, 52,74, 46,83, 45,43, 33,24, 31,53, 31,34, 25,20, 24,13, 21,40, 21,33; IR (пленка) 3450 (широкая) см-1.
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-бензилоксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан (5R)
(а) К холодному (0°С) перемешиваемому раствору 4R (32,7 г, с чистотой 88% по анализу ГХ, 104 ммоль) и Et3N (13,8 г, 135 ммоль, Aldrich каталожный № 13,206-3) в CH2Cl2 (210 мл) добавляют по каплям хлорид метансульфонила (15,8 г, 135 ммоль, Aldrich каталожный № М880-0). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин и затем при комнатной температуре в течение 2 ч 15 мин. Реакционную смесь затем промывают смесью 1:1 Н2О-насыщенного водного NaHCO3 (200 мл). Водный слой экстрагируют CH2Cl2 (1×200 мл, 2×150 мл) и органические экстракты объединяют и сушат над сульфатом натрия. Концентрация органического слоя в вакууме дает неочищенный мезилат в виде вязкого масла, которое перемешивают в высоком вакууме в течение 3 ч до удаления остаточных следов летучего материала, и затем используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
(b) К суспензии NaH (3,75 г, 80% дисперсия в минеральном масле, 125 ммоль, Aldrich каталожный № 25,399-5) в безводном простом диметиловом эфире этиленгликоля (350 мл) добавляют раствор 3,4-диметоксифенетилового спирта (23,2 г, 125 ммоль, Aldrich каталожный № 19,765-3) в простом диметиловом эфире этиленгликоля (100 мл). Полученную смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч для завершения образования алкоксида натрия.
Раствор мезилата (см. часть (а) выше) в безводном простом диметиловом эфире этиленгликоля (100 мл) быстро добавляют к алкоксидной смеси (см. часть (b) выше), и полученную смесь кипятят в сосуде с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 17 ч. Реакционную смесь последовательно охлаждают до комнатной температуры и затем реакцию гасят водой (200 мл) с последующей концентрацией при пониженном давлении. Полученный водный раствор разбавляют водой (400 мл), и его рН доводят до рН 0,5 добавлением 10% водной HCl. Для удаления не вступившего в реакцию 3,4-диметоксифенэтилового спирта кислотный водный слой экстрагируют Et2O (2×600 мл). рН водного раствора затем доводят до рН 6,3 добавлением 5М водного NaOH и полученный водный слой экстрагируют Et2O (600 мл). К водному слою добавляют Et2O (600 мл), рН доводят до рН 6,4 и слои разделяют. Эту операцию повторяют для доведения рН до 6,5 и 6,7. Эфирные экстракты после доведения рН 6,3-6,7 объединяют, концентрируют при пониженном давлении до объема ≈800 мл и сушат (безводный Na2SO4). Удаление растворителя в вакууме дает 34,4 г (чистота 95% по ГХ анализу) указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла. Очистка этого материала колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием градиентом системы растворителя гексан-EtOAc (6,6:1
2:1), содержащей 0,5% об/об изо-PrNH2 дает диастереомерную смесь 5R в виде желтого масла (выход 70%) в двух фракциях: 7,9 г (чистота 97% ГХ анализом) и 25,5 г (чистота 95% ГХ анализом).
Характеристика: Rf 0,14 (гексаны-EtOAc, 2:1, содержащие 0,5% изо-PrNH2); 13C-ЯМР (100 MГц, CDCl3)
148,94, 147,59, 138,77, 132,30, 128,30, 127,62, 127,42, 120,90, 112,77, 111,55, 79,18, 78,07, 70,93, 69,82, 63,93, 57,46, 56,02, 55,90, 49,22, 36,59, 31,37, 28,70, 26,97, 23,08, 22,82; EIMS m/z (относительная интенсивность) 440 (M+, 2) 333 (15) 274 (67) 165 (40) 91 (100).
Разделение (1S,2S)- и (1R,2R)-2-[(3R)-бензилоксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексанов (5RRR и 5SSR)
Диастереомерную смесь 5R разделяют с использованием ВЭЖХ Prochrom 110, оборудованным корпусом колонки с внутренним диаметром 110 мм, длиной слоя 850 мм, максимальной длиной слоя 400 мм (наполненная колонка). Колонка наполнена двуокисью кремния Kromasil (10 мкм, 100 ангстрем, нормальная фаза). SRRR выделяют с диастереоселективностью 99,5% и химической чистотой 97%.
Получение СОЕДИНЕНИЯ (1), МОНОГИДРОХЛОРИДА (1R,2R)-2-[(3R)-ГИДРОКСИПИРРОЛИДИНИЛ]-1-(3,4-ДИМЕТОКСИФЕНЭТОКСИ)ЦИКЛОГЕКСАНА)
В колбу Эрленмайера емкостью 500 мл, оборудованную соединением 24/40 при 22°С и загруженную перемешиваемым раствором 5RRR (12,7 ммоль) в изопропиловом спирте (70 мл, сорт ВЭЖХ от EM Science, каталожный № РХ1838-1) добавляют по каплям раствор хлористоводородной кислоты (5 мл, 37%, Aldrich # 25,814-8). После перемешивания раствора в течение 10 мин добавляют катализатор Pd-C (1,5 г, 10%, Aldrich # 20,569-9), и реакционный сосуд оборудован адаптером для впуска газа (соединение 24/40, Kontes каталожный № КТ185030-2440), соединенным с аспиратором воды. Содержимое реакционной колбы удаляют аспирацией воды в течение 1 мин и затем загружают Н2 посредством баллона, присоединенного к впуску для газа. После энергичного перемешивания реакционной смеси в течение 1 ч при 22°С под положительным давлением Н2 анализ TLC (тонкослойной хроматографией) и ГХ указывает на полный расход субстрата и чистое превращение в желаемый продукт. Реакционную смесь фильтруют через колонку, заполненную Celite 545® (Fisher) (диаметром 45 мм и длиной 35 мм, предварительно смоченную метанолом в условиях отсоса для удаления воздушных карманов и обеспечения эффективного захвата активированным углем во время фильтрации) и катализатор Pd-C обильно промывают метанолом (3×40 мл). Кислотный метаноловый раствор концентрируют при пониженном давлении азеотропно бензолом или толуолом для получения остатка, который энергично перемешивают в этилацетате в течение 1-2 суток для содействия образованию твердого вещества или кристаллов.
Характеристика: точка плавления 144-150°С; Rf 0,37 (AcOEt/изо-PrNH2, 95:5); IR 1514, 1263, 1111 см-1; MS(ES) m/z 350,5; 13C-ЯМР (75 MГц, CDCl3)
148,84, 147,57, 131,10, 120,54, 112,14, 111,26, 69,41, 68,81, 67,51, 66,32, 59,48, 55,88, 52,35, 35,80, 32,32, 30,06, 28,05, 24,23, 22,95; В расчете на C20H31NO4,HCl: С 62,24%; H 8,36%; N 3,63%, Обнаружено: С 62,00%; H 8,42%; N 3,57%; [
]D-46,7° (с 1,52, СН3ОН); [
]D-39,6° (с 1,00, СНСl3)
Получение одиночных кристаллов соединения 1 для рентгеновской кристаллографии
Соединение 1 (200 мг) растворяют в теплом EtOH (3 мл) и затем раствору дают возможность медленно испариться при комнатной температуре в течение 3 суток. Образовались кристаллы, и дальнейшее испарение остающегося растворителя (≈1 мл) в течение еще 2 суток дает подходящие кристаллы для измерений рентгеновской дифракции. Образец хранят в атмосфере аргона.
Рентгеновское определение структуры соединения 1
Эксперимент
Сбор данных
Прозрачный пластинчатый кристалл C20H32NO4Cl, имеющий приблизительные размеры 0,25×0,20×0,04 мм устанавливают на стекловолокно. Все измерения проводят на детекторе площади ADSC CCD, соединенном с диффрактометром Rigaku AFC7 с графитным монохроматированным излучением Mo-Kα.
Константы ячейки и ориентационная матрица для сбора данных соответствуют моноклинной ячейке с размерами:
Для Z=2 и общей массе=385,93 расчетная плотность составляет 1,28 г/см3. На основании систематического отсутствия:
0k0: k±2n
статистического анализа распределения интенсивности и успешного растворения и уточнения структуры, и определена следующая пространственная группа:
Р21 (#4)
Данные собирают при температуре от -100±1°С до максимальной величины 2Θ 50,2°. Данные собирают при колебаниях 0,50° при воздействиях 60,0 с. Охват данных осуществляют с использованием колебаний от -18,0 до 23,0° при χ=-90,0°. Второй охват выполняют с использованием колебаний от 0,0 до 190,0° при χ=-90,0°. Расстояние от кристалла до детектора составляет 39,68 мм. Угол отклонения детектора составляет -5,50°.
Сокращение данных
Из 7703 отражений, которые собраны, 3390 были необычными (Rint=0,053, Friedels не поглотившиеся); эквивалентные отражения поглотились. Данные собирают и обрабатывают, используя d*TREK1. Точные интенсивности и сигмы получают следующим образом.
где Pi представляет собой величину в импульсах iго пикселя
m представляет собой количество пикселей в области интеграции
Bave представляет собой фоновую среднюю величину
Lp представляет собой фактор Lorentz и поляризации
Bave=∑(Bj)/n,
где n представляет собой количество пикселей в фоновой области
Bj представляет собой величину в импульсах jго пикселя
где erradd=0,05
errmul=1,40
Коэффициент линейного поглощения, μ, для излучения Mo-Kα составляет 2,1 см-1. Применяют эмпирическую коррекцию поглощения, которая приводит к факторам передачи в диапазоне от 0,73 до 1,00. Данные корригируют на эффекты Лоренца и поляризации.
Определение и уточнение структуры
Структуру определяют прямыми способами2 и распространяют с использованием методик Фурье3. Не водородные атомы уточняют анизотропически. Эту конфигурацию выбрали на основании результатов параллельного уточнения обеих возможных конфигураций и дополнительно подтверждали уточненным показателем Flack. Атомы водорода, участвующие в связывании водорода, уточняли изотропически, остальные были включены в фиксированные положения. Конечный цикл полноматричного минимального квадратического уточнения4 по F2 был основан на 3390 наблюдавшихся отражениях и 242 вариабельных параметрах и конвергировали (самый большой сдвиг параметра составил 0,00 раз его оценочной величины) при не взвешенных и взвешенных факторах согласования:
Стандартное отклонение наблюдения веса5 единицы составило 0,97. Схема взвешивания основывалась на статистике расчета. Графики взаимозависимости ∑w(|Fo|-|Fc|)2 и |Fo|, порядок отражения при сборе данных, синус Θ/λ, и различные классы показателей, которые не проявили необычных тенденций. Максимальные и минимальные пики на карте Фурье конечного различия соответствовали соответственно 0,30 и -0,32 е-/Ǻ3.
Факторы рассеивания нейтральных атомов были взяты из Cromer and Waber6. Эффекты аномальной дисперсии были включены в Fcalc7; величины Δf' и Δf” представляли собой величины Creagh and McAuley8. Эффекты коэффициентов разбавления массы представляли собой величины Greagh and Hubbell9. Все расчеты выполняли с использованием кристаллографического программного пакета teXsan10 Molecular Structure Corporation.
Ссылки
(1) d*TREK: Area Detector Software. Version 4.13. Molecular Structure Corporation. (1996-1998).
(2) SIR97: Altomare, A., Burla, M.C., Cammalli, G. Cascarano, M., Giacovazzo, C., Guagliardi, A, Moliterni, A.G.G., Polidori, G., Spagna, A. SIR97: a new tool for crystal structure determination andrefinement. (1990). J. Appl. Cryst., 32, 115-119.
(3) DIRDIF94: Beurskens, P.T., Admiraal, G., Beurskens, G., Bosman, W.P., de Gelder, R., Israel, R. and Smits, J.M.M.(1994). The DIRDIF-94 program system, Technical Report of the Crystallography Laboratory, University of Nijmegen, The Netherlands.
(4) Least Squares function minimized:
(5) Standard deviation of an observation of unit weight:
where: No=number of observations
Ny=number of variables
(6) Cromer, D. T. & Waber, J. Т.; "International Tables for X-ray Crystallography", Vol. IV, The Kynoch Press, Birmingham, England, Table 2.2 A (1974).
(7) Ibers, J. A. & Hamilton, W. C.; Acta Crystallogr., 17, 781 (1964).
(8) Creagh, D. C. & McAuley, WJ.; "International Tables for Crystallography", Vol C, (A.J.C. Wilson, ed.), Kluwer Academic Publishers, Boston, Table 4.2.6.8, pages 219-222 (1992).
(9) Creagh, D. C. & Hubbell, IH..; "International Tables for Crystallography", Vol C, (A.J.C. Wilson, ed.), Kluwer Academic Publishers, Boston, Table 4.2.4.3, pages 200-206 (1992).
(10) teXsan for Windows version 1.06: Crystal Structure Analysis Package, Molecular Structure Corporation (1997-9).
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ДЕТАЛИ
А. Данные кристалла
Эмпирическая формула | C20H32NO4Cl |
Масса формулы | 385,93 |
Цвет кристалла, форма | Прозрачный пластинчатый кристалл |
Размеры кристалла | 0,25×0,20×0,04 мм |
Система кристалла | моноклинный |
Тип решетки | примитив |
Параметры решетки | a=8,4333(7)Ǻ |
b=9,4675(9)Ǻ | |
c=12,581(1)Ǻ | |
=93,125(7)° | |
V=1003,0(1)Ǻ3 | |
Пространственная группа | P21(#4) |
Величина Z | 2 |
Dрасчетная | 1,278 г/см3 |
F000 | 416,00 |
(MОK ) | 2,15 см-1 |
В. Измерения интенсивности | |
Детектор | ADSC Quantum 1 CCD |
Гониометр | Rigaku AFC7 |
Излучение | MОK ( =0,71069Ǻ) |
монохроматированный графит | |
Отверстие детектора | 94×94 мм |
Изображения данных | 462 воздействия @ 60,0 секунд |
диапазон осцилляции (χ=-90,0) | -18,0-23,0° |
диапазон осцилляции (χ=-90,0) | 0,0-190,0° |
Положение детектора | 39,68 мм |
Угол отклонения детектора | -5,50° |
2θmax | 50,2° |
Количество измеренных отражений | Всего: 7703 |
Необычные: 3390 (Rint=0,053, не поглотившиеся) | |
Исправления | Lorentz-поляризация |
Поглощение/разложение/отслаивание (факторы трансформации: 0,7295-1,0000) |
С. Определение и уточнение структуры | |
Определение структуры | Прямые методы (SIR97) |
Уточнение | Полноматричные минимальные квадратические по F2 |
Минимизированная функция | |
Минимальные квадратические массы | |
Аномальная дисперсия | Все не водородные атомы |
Количество наблюдений (1>0,00σ(I)) | 3390 |
Количество переменных величин | 242 |
Соотношение отражения/параметра | 14,01 |
Разности (уточненные по F2, все данные) | 0,057; 0,082 |
Пригодность индикатора соответствия | 0,97 |
Максимальный сдвиг/ошибка при конечном цикле | 0,00 |
Количество наблюдений(1>3,00σ(I)) | 2624 |
Разности (уточненные по F>3,00σ(I)), R1; wR2) | 0,033; 0,038 |
Максимальный пик на карте конечной разности | 0,30 e-/Ǻ3 |
Минимальный пик на карте конечной разности | -0,32 e-/Ǻ3 |
Рентгеновская структура соединения 1
Результаты рентгеновского определения структуры соединения 1 подтвердило абсолютную конфигурацию и структурное распределение в виде моногидрохлорида (1R,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана. По заключению и данным спектроскопических анализов соответствующим образом подтверждены абсолютная конфигурация и структурное распределение для соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5, соединения 6 и соединения 7.
Пример 2
МОНОГИДРОХЛОРИД (1S,2S)-2-[(3R)-ГИДРОКСИПИРРОЛИДИНИЛ]-1-(3,4-ДИМЕТОКСИФЕНЭТОКСИ)ЦИКЛОГЕКСАНА (СОЕДИНЕНИЕ 2)
5SSR, (1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан получают и растворяют в соответствии с примером 1. Затем соединение 2 получают из 5SSR, используя процедуру, описанную выше в примере 1 в отношении получения соединения 1.
Характеристика: Рассчитано для С20H31NO4HCl: C 62,24, H 8,36, N 3,63, Обнаружено: C 62,20, H 8,46, N 3,55; [
]D+26,69° (c 13,04 г/л, CHCl3)
Пример 3
Моногидрохлорид (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана (СОЕДИНЕНИЕ 3)
Получение промежуточных соединений
N-бензилоксикарбонил-3R-пирролидинол (1b). К холодному (-60°С) раствор 1а (20,0 г, 225 ммоль) и Et3N (79 мл, 560 ммоль) в CH2Cl2 (200 мл) добавляют по каплям раствор хлорформиата бензила (34 мл, 225 ммоль) в CH2Cl2 (80 мл). После завершения добавления в пределах 45 мин реакционной смеси (желтой суспензии) дают возможность согреться до комнатной температуры и перемешивают в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь гасят 1M водного раствора HCl (350 мл) и собирают органический слой. Кислотный водный слой экстрагируют CH2Cl2 (2×150 мл) и объединенные органические слои сушат. Выпаривание в вакууме растворителя дает 59,6 г бледно-желтого масла, которое затем нагнетают в высоком вакууме в течение 15 мин для получения 58,2 г (на 17% выше теоретического выхода) 1b, подходящего для следующей стадии без какой-либо дальнейшей очистки. Rf 0,42 (EtOAc-изо-PrNH2, 98:2, об/об); 1H-ЯМР (200 МГц, CDC13)
7,40-7,30 (м, 5H), 5,10 (с, 2H), 4,40 (ушир.с, 1H), 3,60-3,40 (м, 4H), 2,80 (д, J=15 Гц, 1H), 2,00-1,90 (м, 2Н); 13C-ЯМР (50 МГц, APT, CDCl3)
137,0 (+), 128,5 (-), 127,5 (-), 71,0 (-), 70,0 (-), 66,5 (+), 55,0 (+), 54,5 (+), 44,0 (+), 43,5 (+), 34,0 (+), 33,5 (+); IR (пленка) 3415 (широкая), 1678 cм-1.
N-бензилоксикарбонил-3-пирролидинон (1с). К охлажденному (-60°С) раствору оксалилхлорида (23 мл, 258,6 ммоль) в CH2Cl2 (400 мл) добавляют по каплям раствор DMSO (36,7 мл, 517,3 ммоль) в CH2Cl2 (20 мл) с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру ниже -40°С. Затем реакционную смесь перемешивают при -60°С в течение 15 мин. Затем раствор 1b (58,2 г, не более чем 225 ммоль) в CH2Cl2 (80 мл) добавляют по каплям, поддерживая температуру реакционной смеси ниже -50°С. Затем реакционную смесь перемешивают при -60°С в течение 30 мин перед добавлением Et3N (158,3 мл, 1, 125 моль). Полученной смеси дают возможность согреться до комнатной температуры и затем промывают водой (600 мл), 1M водной HCl (580 мл) и водой (400 мл). Органический слой сушат и концентрируют в вакууме для оставления 54,5 г янтарного масла, которое затем нагнетают в высоком вакууме при перемешивании при комнатной температуре в течение 25 мин для получения 52 г (5,6% выше теоретического выхода) 1с, подходящего для следующей стадии без какой-либо дальнейшей очистки. Rf 0,81 (EtOAc-изо-PrNH2, 98:2, об/об); 1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3)
7,40-7,30 (м, 5H), 5,20 (с, 2H), 3,90-3,80 (м, 4H), 2,60 (т, J=7 Гц, 2H); 13C-ЯМР (50 МГц, APT, CDCl3)
136,0 (+), 128,5 (-), 128,0 (-), 67,0 (+), 52,5 (+), 42,5 (+), 36,5 (+); IR (пленка) 1759, 1708 см-1.
7-бензилоксикарбонил-1,4-диокса-7-азаспиро[4,4]нонан (1d). Смесь 1с (52 г, не более чем 225 ммоль) и этиленгликоля (18,8 мл, 337,4 ммоль) в толуоле (180 мл) с каталитическим количеством пара-TsOH·H2O (1,0 г, 5,4 ммоль) кипятят в сосуде с обратным холодильником в аппарате Dean & Stark в течение 16 ч. Затем реакционную смесь разводят дополнительным количеством толуола (250 мл) и промывают насыщенным водным NaHCO3 (150 мл) и рассолом (2×150 мл). Объединенные водные слои подвергают обратной экстракции толуолом (100 мл). Объединенные органические слои сушат и концентрируют в вакууме для оставления 79,6 г темного масла. Неочищенный продукт растворяют в EtOH (500 мл) и, пропуская его через слой активированного угля (80 г), обесцвечивают полученный раствор. Активированный уголь промывают дополнительным EtOH (1000 мл) и толуолом (500 мл). Фильтрат концентрируют в вакууме и далее нагнетают в высоком вакууме в течение 1 ч для получения 63,25 г (6,8% выше теоретического выхода) 1d, подходящего для следующей стадии без какой-либо дальнейшей очистки. Rf 0,78 (EtOAc-изо-PrNH2, 98:2, об/об); 1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3)
7,40-7,20 (м, 5H), 5,20 (с, 2H), 4,00 (с, 4H), 3,60-3,50 (м, 2H), 3,50-3,40 (м, 2H), 2,10-2,00 (м, 2H); l3C-ЯМР (50 МГц, APT, CDCl3)
137,0 (+), 128,5 (-), 128 (-), 67,0 (+), 65,0 (+), 5,5 (+), 45,0 (+), 34,5 (+); IR (пленка) 1703 cм-1.
1,4-диокса-7-азаспиро[4,4]нонан (1е). Смесь 1d (34,8 г, не более чем 124 ммоль) и 10% Pd-C (14 г) в EtOH (90 мл) гидрогенолизируют (60 фунтов/кв. дюйм) в шейкере Пара при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Катализатор отфильтровывают, растворитель выпаривают в вакууме и остаток нагнетают в высоком вакууме в течение 20 мин для выхода 1е (количественный выход 15,9 г). Rf 0,14 (EtOAc-изо-PrNH2, 95:5, об/об); 1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3)
4,00 (с, 4H), 3,10 (т, J=7 Гц, 2H), 2,90 (с, 2H), 2,00 (т, J=7 Гц, 2H); 13C-ЯМР (50 МГц, APT, CDCl3)
64,5 (+), 55,0 (+), 45,5 (+), 37,0 (+); IR (пленка) 3292 cм-1.
(1R,2R)/(1S,2S)-1-(1,4-диокса-7-азаспиро[4,4]нон-7-ил)циклогексан-2-ол (2е)
Смесь 1е (23,5 г, не более чем 182 ммоль), оксид циклогексена (23 мл, 220 ммоль) и воду (8 мл) нагревают при 80°С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь распределяют между 40% водным NaOH (60 мл) и Et2O (120 мл). Основной водный слой экстрагируют еще дважды Et2O (2×120 мл). Объединенные органические экстракты сушат и концентрируют в вакууме. Затем остаток нагревают в условиях высокого вакуума при 50°С в течение 1 ч при перемешивании (для удаления избытка оксида циклогексена) для получения 32,8 г 2е (выход 79%). Rf 0,33 (EtOAc-изо-PrNH2, 98:2,об/об); 13C-ЯМР (50 МГц, APT, CDCl3)
115,5 (+), 70,0 (-), 65,0 (-), 64,5 (+), 57,0 (+), 46,5 (+), 36,0 (+), 33,5 (+), 25,0 (+), 24,0 (+), 21,5 (+); IR (пленка) 3457 cм-1.
(1R,2R)/(1S,2S)-1-[1,4-диокса-7-азаспиро[4,4]нон-7-ил]-2-(3,4-диметоксифенокси)циклогексан в Et2O (80 мл) обрабатывают эфирной HCl. Растворитель выпаривают в вакууме и остаток собирают Et2O и растирают в порошок. Моногидрохлорид (1R,2R)/(1S,2S)-1-[1,4-диокса-7-азаспиро[4,4]нон-7-ил]-2-(3,4-диметоксифенокси)циклогексана осаждают из смеси CH2Cl2-Et2O. Раствор (1R,2R)/(1S,2S)-1-[1,4-диокса-7-азаспиро[4,4]нон-7-ил]-2-(3,4-диметоксифенокси)циклогексана с 6М водной HCl (50 мл) в 2-бутаноне (200 мл) кипятят в сосуде с обратным холодильником в течение 12 ч. Бутанон выпаривают в вакууме и остаточный водный раствор разбавляют до 250 мл водой. Водный раствор экстрагируют Et2O (2×200 мл) и затем CH2Cl2 (2×200 мл). Объединенные экстракты CH2Cl2 сушат и растворитель выпаривают в вакууме. Остаточное масло азеотропически сушат с толуолом. Полученный липкий продукт истирают в порошок в Et2O (500 мл), полученное твердое вещество собирают и солюбилизируют в небольшом количестве CH2Cl2 (≈10 мл), затем добавление большого количества Et2O (≈400 мл) запускает рекристаллизацию. Твердое вещество собирают, сушат в высоком вакууме в течение 3 ч для получения моногидрохлорида (1R,2R)/(1S,2S)-1-(3,4-диметоксифенэтокси)-2-(3-кетопирролидинил)циклогексана (соединения 18) (1,9 г, выход 56%) 1H-ЯМР (400 МГц, свободное основание, CDCl3)
6,70 (м, 3H, Ar), 3,85 (2с, 6H, 2×CH3O), 3,80-1,10 (м, 20H, алифатический); 13C-ЯМР (75 МГц, APT, свободное основание, CDCl3)
215,21 (+), 148,57 (+), 147,27 (+), 131,64 (+), 120,61 (-), 112,11 (-), 111,03 (-), 79,40 (-), 69,43 (+), 63,64 (-), 58,90 (+), 55,76 (-), 55,70 (-), 48,00 (+), 37,63 (+), 36,31 (+), 29,00 (+), 27,07 (+), 23,54 (+), 23,01 (+); HRМС (EI) расчетная масса для C20H29O4N: 347,20966, найдено: 347,21046 (21,1%); Анализ (C20H30O4NCl) H, N; C: расчетная 62,57; найдено, С 60,32.
ПОЛУЧЕНИЕ МОНОГИДРОХЛОРИДА (1R,2R)/(1S,2S)-1-(3,4-ДИМЕТОКСИФЕНЭТОКСИ)2-(3-(R/S)-ГИДРОКСИПИРРОЛИДИНИЛ)ЦИКЛОГЕКСАНА (СОЕДИНЕНИЯ 3)
К охлажденной (0°С) суспензии гидрохлорида натрия (1,53 г, 40 ммоль) в изопропаноле (60 мл) медленно добавляют раствор соединения 18 (6,14 г, 16 ммоль) в изопропаноле (40 мл). Полученную смесь перемешивают при 0°С в течение еще 30 мин и затем дают возможность согреться до комнатной температуры в течение 1 ч. Реакционную смесь снова охлаждают до 0°С и медленно гидролизуют 1М водной HCl (80 мл). Реакционной смеси дают возможность согреться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Органический растворитель выпаривают в вакууме, остаточный водный слой разбавляют водой до 150 мл и экстрагируют простым диэтиловым эфиром (1×150 мл) и дихлорметаном (3×150 мл). Объединенные дихлорметановые экстракты концентрируют до 120 мл и обрабатывают 0,25М водным гидроксидом натрия (100 мл). Водный слой отделяют и экстрагируют еще дважды дихлорметаном (2×150 мл). Объединенные дихлорметановые экстракты сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Очистка хроматографией сухой колонкой (этилацетат-... до 4:1+0,5% об./об. изопропиламин) дает 2,0 г (выход 36%) указанного в заголовке соединения в виде свободного основания. 1,9 г свободного основания распределяют между дихлорметаном (24 мл) и 0,5М водной HCl (24 мл). Водный слой отделяют и экстрагируют еще трижды дихлорметаном (3×24 мл). Объединенные дихлорметановые экстракты сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Азеотропная перегонка с бензолом (2×25 мл) и сушка в высоком вакууме дает указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого гигроскопического твердого вещества (1,58 г). 1H-ЯМР (400 МГц, свободное основание, CDCl3)
6,80-6,70 (м, 3H, Ar), 4,20-1,10 (м, 22H, алифатический), 3,80 (2×с, 6H, 2×CH3О); l3C-ЯМР (75 МГц, APT, свободное основание, CDCl3)
148,56 (+), 147,25 (+), 131,83 (+), 120,66 (-), 112,25 (-), 111,00 (-), 79,30 (-), 79,11 (-), 70,96 (-), 70,73 (-), 69,62 (+), 69,50 (+), 63,28 (-), 59,67 (+), 59,35 (+), 55,80 (-), 55,71 (-), 48,70 (+), 48,44 (+), 36,35 (+), 34,33 (+), 34,17 (+), 28,81 (+), 28,76 (+), 27,09 (+), 27,03 (+), 23,30 (+), 23,22 (+), 22,92 (+), 22,86 (+); HRМС (EI) расчетная масса для C20H31N2O: 349,22531, найдено: 349,22578 (100%); ВЭЖХ (Zorbax Extend С18, 150×4,6 мм 5 µ; 20-70% ацетонитрил: 10 мМ фосфатный буфер (ph 2,5)) 95,8%; CE 99,8%.
Пример 4
Моногидрохлорид (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана (СОЕДИНЕНИЕ 4)
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-бензилоксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан получают в соответствии с примером 1. Указанное в заголовке соединение образуется гидрогенолизом (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-бензилоксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана в условиях, описанных в примере 1.
Пример 5
Моногидрохлорид (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана (СОЕДИНЕНИЕ 5)
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-бензилоксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан получают в соответствии с примером 1. Указанное в заголовке соединение образуется гидрогенолизом (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-бензилоксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана в условиях, описанных в примере 1.
Пример 6
Моногидрохлорид (1R,2R)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана (СОЕДИНЕНИЕ 6)
Моногидрохлорид (1R,2R)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана (соединение 6) получают в соответствии со способом примера 1, но начиная с 3-(S)-гидроксипирролидина.
Пример 7
Моногидрохлорид (1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана (СОЕДИНЕНИЕ 7)
Моногидрохлорид (1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана (соединение 7) получают в соответствии со способами примеров 1 и 2, но начиная с 3-(S)-гидроксипирролидина.
Сравнительный пример 8
Моногидрохлорид (1R,2R)/(1S,2S)-1-(3,4-диметоксифенэтокси)-2-(1,4-диокса-7-азаспиро[4,4]нон-7-ил)циклогексана (соединение 9)
К охлажденному (0°С) раствору 2е (4,62 г, 20 ммоль) и триэтиламина (2,64 г, 26 ммоль) в дихлорметане (40 мл) добавляют по каплям хлорид метансульфонила (3,0 г, 26 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 45 мин и затем при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь затем промывают смесью насыщенного водой водного бикарбоната натрия (1:1, об/об, 30 мл). Водный слой собирают и подвергают обратной экстракции дихлорметаном (2×30 мл). Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме для получения неочищенного мезилата, подходящего для следующей стадии без какой-либо дальнейшей очистки.
К гидриду натрия (0,72 г, 80% дисперсия в минеральном масле, 24 ммоль), суспендированному в DME (20 мл), добавляют раствор 3,4-диметоксифенэтилового спирта (4,46 г, 24 ммоль) в DME (20 мл). Полученную смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч.
Мезилат в DME (40 мл) быстро добавляют к алкоксиду и полученную смесь кипятят в сосуде с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 20 ч. Охлажденную реакционную смесь гасят водой (60 мл) и органический растворитель выпаривают в вакууме. Остаточный водный раствор подкисляют 10% водной HCl до рН 0,3 и экстрагируют простым диэтиловым эфиром (2×75 мл). Водный слой собирают, повышают основность до рН 7,0 5М водным NaOH и экстрагируют простым диэтиловым эфиром (3×70 мл). Объединенные экстракты простого диэтилового эфира сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме для получения 7,1 г (выход 89%) указанного в заголовке соединения в виде свободного основания.
Свободный амин (0,58 г, 1,48 ммоль) распределяют между дихлорметаном (8 мл) и 0,5М водной HCl (8 мл). Водный слой собирают и экстрагируют еще дважды дихлорметаном (2×8 мл). Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме для получения 0,62 г (выход 98%) указанного в заголовке соединения. Rf 0,13 (EtOAc-гексаны, 1:4, об/об, +0,5% об/об iPrNH2); 1H-ЯМР (400 МГц, свободный амин, CDCl3)
6,75 (м, 3H, Ar), 3,86-1,16 (м, 24H, алифатический); 13C-ЯМР (75 МГц, APT, свободный амин, CDCl3)
148,59 (+), 147,2 (+), 131,95 (+), 120,74 (-), 115,24 (+), 112,26 (-), 111,04 (-), 79,10 (-), 69,78 (+), 64,22 (+), 64,00 (-), 60,48 (+), 55,84 (-), 55,74 (-), 49,92 (+), 36,48 (+), 35,84 (+), 28,60 (+), 26,92 (+), 23,01 (+), 22,74 (+); HRМС (EI) расчетная масса для С22Н33NO5: 391,23587, found: 391,23546 (100%); ВЭЖХ (Zorbax Extend C18, 150×4,6 мм, 5 µ; 20-7-% ацетонитрил:10 мМ фосфатный буфер (pH 2,5)) 84,2%; CE 98,5%.
Сравнительный пример 9
Моногидрохлорид (1R,2R)/(1S,2S)-1-(3,4-диметоксифенэтокси)-2-(пирролидинил)циклогексана (соединение 10)
Пирролидин (10,5 г, 148 ммоль), оксид циклогексана (15 мл, 148 ммоль) и воду (5 мл) кипятят в сосуде с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 7 ч. Охлажденную оранжевую смесь распределяют между насыщенным водным гидроксидом натрия (150 мл) и простым диэтиловым эфиром (150 мл). Водный раствор промывают обратной струей простого диэтилового эфира (75 мл) и объединенные слои простого диэтилового эфира сушат над сульфатом натрия. Простой диэтиловый эфир удаляют в вакууме, остаточное масло подвергают перегонке в вакууме (bp 51°С при полном вакууме) для получения (1R,2R)/(1S,2S)-2-(пирролидинил)циклогексан-1-ола (21,9 г, 87%). 13C-ЯМР (50 МГц, APT, CDCl3)
70,47 (-), 64,82 (-), 47,44 (+), 33,15 (+), 25,11 (+), 24,23 (+), 24,00 (+), 21,12 (+).
К охлажденному (0°С) раствору (1R,2R)/(1S,2S)-2-(пирролидинил)циклогексан-1-ола (1,7 г, 10 ммоль), триэтиламина (1,9 мл, 13 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляют чистый хлорид метансульфонила (1,0 мл, 13 ммоль). Полученную смесь перемешивают при 0°С в течение еще 45 мин и затем дают возможность согреться до комнатной температуры в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном (50 мл) и промывают водой (2×50 мл). Объединенные промывочные воды подвергают обратному экстрагированию дихлорметаном (50 мл) и сушат над сульфатом натрия. Выпаривание в вакууме растворителя дает неочищенный мезилат, подходящий для следующей стадии без какой-либо дальнейшей очистки.
К NaH (0,33 г, 11 ммоль) в DME (20 мл) добавляют раствор 3,4-диметоксифенэтилового спирта (2,0 г, 11 ммоль) в DME (15 мл). Полученную смесь затем перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре в атмосфере аргона.
Мезилат в DME (20 мл) добавляют к алкоксиду и полученную смесь кипятят в сосуде с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель выпаривают в вакууме, остаток собирают водой (100 мл) и рН доводят до рН 1 1М водной HCl. Кислотный водный раствор затем экстрагируют простым диэтиловым эфиром (100 мл) и рН доводят до рН 13. Экстракция простым диэтиловым эфиром (2×100 мл) дает свободное основание указанного в заголовке соединения. Обработка эфирным гидрохлоридом с последующей фильтрацией в простом диэтиловом эфире дает 1,0 г (выход 27%) указанного в заголовке соединения в виде гидрохлорида. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3)
11,60 (ушир.с, 1H, HN+), 6,70 (м, 3H, Ar), 3,80 (2×д, 2×6H, CH3O), 3,70-1,05 (м, 22H, алифатический); 13C-ЯМР (75 МГц, APT, CDCl3)
148,72 (+), 147,41 (+), 131,32 (+), 120,69 (-), 112,04 (-), 111,07 (-), 77,82 (-), 68,83 (+), 66,94 (-), 55,87 (-), 53,12 (+), 51,76 (+), 35,92 (+), 30,25 (+), 28,30 (+), 24,34 (+), 23,44 (+), 23,01 (+), 22,13 (+); МС (+LСIМС) М++H 334 (100%); Анализ (C20H32O3NCl) H, N; C: расчетная, 64,94; найдено, 63,04.
Сравнительный пример 10
Моногидрохлорид (1R,2R)-1-(3(R)-ацетилоксипирролидинил)-2-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана (соединение 17)
Ацетилхлорид (5 мл; 70,31 ммоль) добавляют по каплям в раствор свободного основания (3R)-1-{(1R,2R)-2-[2-(3,4-диметоксифенил)этокси)циклогексил}пирролидин-3-ола (2,12 г; 5,49 ммоль) в метиленхлориде (50 мл) при 1°С. Реакционной смеси дают возможность достичь комнатной температуры в течение ночи. За реакцией следят TLC и визуализируют йодом. Rf (1R,2R)-1-(3(R)-ацетилоксипирролидинил)-2-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана составляет 0,36 в хлориде метанол-метилена (0,5:95, об/об). Избыток ацетилхлорида и растворителя удаляют при пониженном давлении и к остающейся смеси добавляют DCM (дихлорметан) (30 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (30 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют для получения ацетата свободного основания (1,3 г, 4,35 ммоль) при выходе 61%.
Сравнительный пример 11
Моногидрохлорид (1R,2R)/(1S,2R)-1-(3(R/S)-гидроксипирролидинил)-2-(1-нафталинэтокси)циклогексана (соединение 25)
Получение промежуточного соединения
Моногидрохлорид (1R,2S)/(1S,2R)-1-(3-кетопирролидинил)-2-(1-нафталинэтокси)циклогексана
В колбу, содержащую Mg(ClO4)2 (2,14 г, 0,95 ммоль) после вакуумной пламенной сушки и заполненную аргоном, через канюлю добавляют раствор 1-нафталинэтанола (21,6 г, 125 ммоль) в CH3CN (15 мл). Полученную смесь кипятят в сосуде с обратным холодильником до тех пор, пока не растворится весь материал, и затем добавляют оксид циклогексена (1,0 г, 10 ммоль) в течение периода 2,5 ч. Затем реакционную смесь кипятят в сосуде с обратным холодильником в течение 16 ч, охлаждают до комнатной температуры и распределяют между водой (150 мл), насыщенным водным NaHCO3 (50 мл) и Et2O (100 мл). Водный слой собирают и экстрагируют дважды Et2O (2×100 мл). Объединенные экстракты Et2O промывают обратной струей рассола (50 мл), сушат и концентрируют в вакууме для получения 25,2 г неочищенного материала, который отвердевает после выдерживания. Избыток 1-нафталинэтанола извлекают последовательной рекристаллизацией в Et2O-гексане (1:1, об/об). Итоговую маточную жидкость (7,5 г), полученную после 3 рекристаллизаций, очищают хроматографией, используя смесь EtOAc-гексанов (1:5, об/об, +0,5% об/об изо-PrNH2) для предоставления 1,5 г (выход 55%) неочищенного (1R,2R)/(1S,2S)-2-(1-нафталинэтокси)циклогексан-1-ола, который используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
К суспензии хлорхромата пиридиния (РСС) (4,78 г, 22,2 ммоль) в CH2Cl2 (35 мл) сразу добавляют раствор (1R,2R)/(1S,2S)-2-(1-нафталинэтокси)циклогексан-1-ола (1,5 г, 5,5 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл). Полученную темно-коричневую смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч и затем фильтруют через пробку из силикагеля, покрытую Na2SO4. Затем пробку промывают Et2O (3×40 мл) и фильтрат концентрируют в вакууме для получения 2,0 г неочищенного материала. Неочищенный материал наносят на сухую колонку силикагеля и элюируют смесью EtOAc-гексанов (1:6, об/об, +0,5% об/об изо-PrNH2) для получения 1,0 г (2R/2S)-2-(1-нафталинэтокси)циклогексан-1-она (выход 68%). 13C-ЯМР (50 МГц, APT, CDCl3)
203,0 (+), 135,0 (+), 134,0 (+), 132 (+), 129,0 (-), 127,0 (-), 125,5 (-), 125,0 (-), 123,5 (-), 113,0 (-), 83,0 (-), 70,0 (+), 40,0 (+), 34,5 (+), 33,5 (+), 28,0 (+), 23,0 (+); IR (пленка) 1720 cм-1.
(2R,2S)-2-(1-нафталинэтокси)циклогексан-1-он (1,0 г, 3,7 ммоль), 2е (1,2 г, 9,3 ммоль) и поли(4-винилпиридин) или PVP (0,4 г) в бензоле (10 мл) кипятят с обратным холодильником в аппарате Дина-Старка в течение 5 ч. Охлажденную реакционную смесь затем быстро переносят в шейкер Парра, добавляют Pd на активированном угле (0,2 г) и смесь гидрогенируют в течение 16 ч. Катализатор удаляют фильтрацией, фильтрат концентрируют в вакууме, и полученный неочищенный материал (цис-транс, 87:13, площадь %/ГХ) очищают хроматографией на сухой колонке со смесью EtOAc-гексанов (1:2, об/об, +0,5% об/об изо-PrNH2) для предоставления 1,0 г (выход 70%) (1R,2S)/(1S,2R)-1-(1,4-диоксо-7-азаспиро[4,4]нон-7-ил)-2-(1-нафталинэтокси)циклогексана, который кипятят в сосуде с обратным холодильником с 6М водной HCl (20 мл) в 2-бутаноне (80 мл) в течение 16 ч. Охлажденную реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток разводят водой (90 мл). Затем водный раствор экстрагируют Et2O (2×50 мл) и CH2Cl2 (3×70 мл). Объединенные экстракты CH2Cl2 сушат и растворитель выпаривают в вакууме. Истирание в порошок в Et2O предоставляет моногидрохлорид (1R,2S)/(1S,2R)-1-(3- кетопирролидинил)-2-(1-нафталинэтокси)циклогексан (0,82 г, выход 84%), точка плавления 176-178°С; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3)
12,53 (ушир.с, 1H, HN+), 8,06-7,32 (м, 7H, AT), 4,05-1,16 (м, 20H, алифатический); 13C-ЯМР (75 МГц, APT, CDCl3)
204,19 (+), 204,02 (+), 134,99 (+), 134,90 (+), 133,65 (+), 131,94 (+), 131,85 (+), 128,71 (-), 127,12 (-), 127,04 (-), 125,92 (-), 125,84 (-), 125,53 (-), 125,45 (-), 123,75 (-), 123,68 (-), 72,49 (-), 71,79 (-), 68,39 (+), 68,24 (+), 65,50 (-), 64,92 (-), 54,73 (+), 54,33 (+), 48,86 (+), 48,22 (+), 35,56 (+), 35,12 (+), 32,91 (+), 26,81 (+), 26,77 (+), 24,00 (+), 22,53 (+), 21,97 (+), 18,3 (+); HRМС (EI) масс-анализ, (C22H28NO2Cl) С, Н, N.
ПОЛУЧЕНИЕ (СОЕДИНЕНИЯ 25) МОНОГИДРОХЛОРИДА (1R,2S)/(1S,2R)-1-(3-(R/S)-ГИДРОКСИПИРРОЛИДИНИЛ)-2-(1-НАФТАЛИНЭТОКСИ)ЦИКЛОГЕКСАНА
К раствору моногидрохлорида (1R,2S)/(1S,2R)-1-(3- кетопирролидинил)-2-(1-нафталинэтокси)циклогексана (0,55 г, 1,5 ммоль) в изопропаноле (15 мл) порциями добавляют боргидрид натрия (0,3 г, 7,9 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь гасят 6М водной HCl (4 мл) в течение 2 ч и затем концентрируют в вакууме. Остаточное твердое вещество собирают дихлорметаном (20 мл), нерастворимый материал отфильтровывают и промывают еще раз дихлорметаном (20 мл) и объединенные фильтраты обрабатывают эфирным гидрохлоридом (20 мл). Растворители выпаривают в вакууме и остаточное масло истирают в порошок в простом диэтиловом эфире (80 мл) для получения 0,32 г (выход 57%) гигроскопического твердого вещества 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3)
10,30 (ушир.с, 1H, HN+), 8,10-7,30 (м, 7H, Ar), 5,40-1,00 (м, 22H, алифатич.); 13C-ЯМР (75 МГц, APT, CDCl3)
135,15 (+), 133,59 (+), 131,92 (+), 128,53 (-), 127,05 (-), 126,85 (-), 125,80 (-), 125,40 (-), 123,87 (-), 72,51 (-), 72,17 (-), 68,81 (-), 68,76 (-), 68,57 (+), 66,41 (-), 66,25 (-), 65,19 (-), 59,75 (+), 59,08-58,68 (+), 50,43-49,82 (+), 33,02 (+), 32,98 (+), 26,75 (+), 23,96 (+), 22,93-22,42 (+), 18,23 (+); МС (EС+) М++H 340,1 (100%); ВЭЖХ (Zorbax Extend C18, 150Ч4,6 мм, 5 µ; 20-70% ацетонитрил: 10 мМ фосфатный буфер (pH 2,5)) 96,7%; CE 98,7%.
Сравнительный пример 12
Моногидрохлорид (1R,2R)/(1S,2S)-[2-(4-морфолинил)-1-(2-нафтенэтокси)циклогексана
(Соединение 30)
(i) Морфолин (5 мл, 57 ммоль), оксид циклогексана (5,8 мл, 57 ммоль) и воду (3 мл) кипятят в сосуде с обратным холодильником в течение 1,5 ч. ГХ анализ показывает полноту реакции. Охлажденную смесь распределяют между насыщенным раствором NaOH (50 мл) и простым эфиром (75 мл). Водный слой промывают обратной струей простого эфира (30 мл) и объединенные эфирные слои сушат над сульфатом натрия. Простой эфир удаляют в вакууме для оставления желтого масла (9,83 г). Неочищенный продукт, (1R,2R)/(1S,2S)-[2-(4-морфолинил)циклогексанол, очищают вакуумной перегонкой (b.p. 75-80°С при полном вакууме) для получения прозрачной жидкости (8,7 г). Выход 82,5%.
(ii) К охлажденному (0°С) раствору (1R,2R)/(1S,2S)-[2-(4-морфолинил)]циклогексанола (6,0 г, 32,4 ммоль) и триэтиламина (6,8 мл, 48 ммоль) в дихлорметане (100 мл) добавляют через канюлю раствор хлорида метансульфонила (3,10 мл, 40 ммоль) в дихлорметане (50 мл). Добавление завершают через 10 мин, реакционную смесь перемешивают в течение еще 45 мин при 0°С и затем при комнатной температуре в течение 4 ч. Дихлорметановую смесь промывают водой (2×50 мл), и объединенные водные промывочные воды экстрагируют обратной струей дихлорметана (50 мл). Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме для предоставления 8,5 г (выход 100%) неочищенного мезилата.
(iii) К гидриду натрия, 80% масляной дисперсии, предварительно промытой гексанами (3×20 мл), (1,24 г, 51,6 ммоль) в сухом диметилформамиде (50 мл) добавляют через канюлю раствор 2-нафтенэтанола (6,8 г, 40 ммоль) в сухом диметилформамиде (50 мл). За добавлением следует выделение газа и, по мере перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре, он начинает застудневать. Мезилат, полученный выше на стадии (ii), растворяют в диметилформамиде (50 мл), и полученный раствор быстро добавляют через канюлю в суспензию алкоголята. Реакционную смесь нагревают до 80°С и затем температуру снижают до 40°С. Полученный желтый раствор выливают в ледяную воду (1500 мл) и экстрагируют этилацетатом (3×300 мл). Объединенные органические экстракты промывают обратной струей насыщенным водным раствором хлорида натрия (500 мл) и сушат над сульфатом натрия. Выпаривание растворителя в вакууме обеспечивает 13,4 г янтарного масла, которое растворяют в воде (150 мл) и рН раствора доводят до рН 2 водной 1М HCl. Кислотный водный раствор экстрагируют простым этиловым эфиром (2×100 мл) и затем повышают основность до рН 10 50% водным раствором гидроксида натрия. Основный водный раствор экстрагируют простым диэтиловым эфиром (2×100 мл), объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме для оставления 7,16 г неочищенного свободного аминоэфира. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле 60 (70-230 меш) смесью этилацетат-хлороформ (1:1, об/об) в качестве элюента для выхода 4,37 г чистого свободного основания. Продукт растворяют в простом этиловом эфире (80 мл) и превращают в моногидрохлорид добавлением насыщенного раствора HCl в простом этиловом эфире (80 мл). Масло выходит из раствора, растворитель выпаривают в вакууме и остаток растворяют в минимальном количестве теплого этилового спирта, добавление большого объема простого этилового эфира запускает кристаллизацию. Кристаллы собирают для получения 3,83 г (выход 31%) указанного в заголовке соединения, точка плавления 158-160°С.
Сравнительный пример 13
Моногидрохлорид (1R,2R)/(1S,2S)-[2-(4-морфолинил)-1-(4-бромфенэтокси)циклогексана
(Соединение 32)
(i) Исходный транс-аминоциклогексанол получают в соответствии со сравнительным примером 12.
(ii) К охлажденному (0°С) раствору (±)-транс-[2-морфолинил)]циклогексанола (3,0 г, 16,2 ммоль) и триэтиламина (3,4 мл, 24 ммоль) в дихлорметане (25 мл) добавляют через канюлю раствор хлорида метансульфонила (1,55 мл, 20,0 ммоль) в дихлорметане (25 мл). Добавление завершают через 5 мин, реакционную смесь перемешивают в течение еще 1 ч при 0°С и затем при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разводят дихлорметаном (50 мл) и промывают водой (2×50 мл) и объединенные промывочные воды экстрагируют обратной струей дихлорметана (25 мл). Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме для обеспечения 4,7 г неочищенного мезилата.
(iii) К гидриду натрия, 80% масляной дисперсии, предварительно промытой гексанами (3×10 мл), (0,62 г, 25,8 ммоль) в сухом диметилформамиде (25 мл) добавляют через канюлю раствор 4-бромфенэтилспирта (4,0 г, 20 ммоль) в диметилформамиде (50 мл). За добавлением следует выделение газа, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Мезилат, полученный выше на стадии (ii), растворяют в сухом диметилформамиде (50 мл), и полученный раствор быстро (3 мин) добавляют через канюлю в суспензию алкоголята. Реакционную смесь нагревают до 80°С в течение 2 ч, затем температуру снижают до 35°С, и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь выливают в ледяную воду (800 мл) и экстрагируют этилацетатом (3×200 мл). Объединенные органические экстракты промывают обратной струей насыщенным водным раствором хлорида натрия (150 мл) и сушат над сульфатом натрия. Выпаривание растворителя в вакууме обеспечивает 7,4 г масла, которое растворяют в простом эфире (80 мл) и обрабатывают насыщенным раствором HCl в простом эфире. Масло выходит из раствора, растворитель выпаривают в вакууме и остаток растворяют в воде (100 мл). Кислотный водный раствор экстрагируют простым этиловым эфиром (2×50 мл) и затем повышают основность до рН 10 50% водным раствором гидроокиси натрия. Основный водный раствор экстрагируют простым этиловым эфиром (2×50 мл), объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме для оставления 3,67 г неочищенного свободного аминоэфира. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле 60 (70-230 меш) смесью этилацетат-дихлорметан (1:1, об/об) в качестве элюента для обеспечения чистого, свободного основания. Продукт растворяют в простом этиловом эфире (30 мл) и превращают в моногидрохлорид добавлением насыщенного раствора HCl в простом этиловом эфире (30 мл). Растворитель выпаривают и остаток растворяют в минимальном количестве этилового спирта, добавление большого объема простого этилового эфира запускает кристаллизацию. Кристаллы собирают для получения 1,31 г указанного в заголовке соединения, точка плавления 158-160°С.
Сравнительный пример 14
Моногидрохлорид (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-кетопирролидинил)-1-(2,6-дихлорфенэтокси)циклогексана (Соединение 41)
(vi) К охлажденному (0°С) раствору (1R,2R)/(1S,2S)-2-(1,4-диокса-7-азаспиро[4,4]нон-7-ил)циклогексанола (2е) (27,77 г, 120 ммоль) и триэтиламина (22 мл, 156 ммоль) в дихлорметане (240 мл) добавляют хлорид метансульфонила (12,32 мл, 156 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 45 мин и затем при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь промывают водой (2×100 мл) и объединенные промывочные воды экстрагируют обратной струей дихлорметана (120 мл). Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме для выхода неочищенного мезилата, которые далее нагнетают в высоком вакууме в течение 4 ч перед использованием на указанной ниже стадии (ix).
(vii) 2,6-дихлорфенэтиловый спирт: в суспензию гидрида лития-алюминия (13,75 г, 365,75 ммоль) в безводном простом диэтиловом эфире (500 мл) добавляют через воронку для добавления порошка 2,6-дихлорфенилуксусную кислоту (50 г, 243,75 ммоль). Полученную реакционную смесь кипятят в сосуде с обратным холодильником в течение 16 ч и затем гасят медленным добавлением водного насыщенного раствора сульфата натрия (25 мл). Полученную суспензию перемешивают в течение 3 ч и затем фильтруют, нерастворимое вещество осторожно промывают простым диэтиловым эфиром (2×100 мл). Объединенные эфирные фильтраты сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме для получения 38,6 г (выход 85%) указанного в заголовке соединения.
(viii) К гидриду натрия (144 ммоль, 4,32 г, 80% масляная дисперсия) в безводном простом диметиловом эфире этиленгликоля (80 мл) добавляют раствор 2,6-дихлорфенэтилового спирта (27,65 г, 144 ммоль) в безводном простом диметиловом эфире этиленгликоля (80 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмоосфере аргона в течение 4 ч.
(ix) (1R,2R)/(1S,2S)-2-[1,4-диокса-7-азаспиро[4,4]нон-7-ил]-1-(2,6-дихлорфенэтокси)циклогексан: Мезилат из стадии (vi) в безводном простом диметиловом эфире этиленгликоля (80 мл) быстро добавляют к алкоксидной смеси (viii), и полученную смесь сразу кипятят в сосуде с обратным холодильником в течение 66 ч. Охлажденную реакционную смесь выливают в воду (200 мл) и органический растворитель выпаривают в вакууме. Остаточный водный раствор разводят дополнительным количеством воды до объема 700 мл, подкисляют до рН 0,5 6М водным раствором HCl и экстрагируют простым диэтиловым эфиром (2×600 мл). рН водного слоя доводят до рН 5,9 и затем водный раствор экстрагируют простым диэтиловым эфиром (700 мл). Органический экстракт сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме для выхода 34,0 г указанного в заголовке соединения (выход 70%).
(x) Моногидрохлорид (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-кетопирролидинил)-1-(2,6-дихлорфенэтокси)циклогексана: Смесь (1R,2R)/(1S,2S)-2-[1,4-диокса-7-азаспиро[4,4]нон-7-ил]-1-(2,6-дихлорфенэтокси)циклогексана (15,85 г, 38,9 ммоль, стадия ix) и 6М водного раствора HCl (100 мл) в 2-бутаноне (400 мл) кипятят в сосуде с обратным холодильником в течение 16 ч. Охлажденную реакционную смесь разводят водой (100 мл) и органический растворитель выпаривают в вакууме. Органический слой дополнительно разводят водой (400 мл), экстрагируют простым диэтиловым эфиром (500 мл) и дихлорметаном (2×600 мл). Объединенные дихлорметановые экстракты сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме. Азеотропная перегонка с толуолом дает указанное в заголовке соединение, которое дополнительно сушат в высоком вакууме в течение 15 мин. Гидрохлорид кристаллизуют растиранием в порошок в простом диэтиловом эфире, кристаллы собирают и рекристаллизуют из смеси этанола-простого диэтилового эфира для получения 11,85 г чистого продукта (выход 77%), имеющего правильный элементный анализ.
Сравнительный пример 15
Моногидрохлорид (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-ацетоксипирролидинил)-1-(1-нафтенэтокси)циклогексана
(Соединение 43)
(i) Моногидрохлорид (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-гидроксипирролидинил)-1-(1-нафтенэтокси)циклогексана: К охлажденному (0°С) раствору боргидрида натрия в изопропаноле (20 мл) добавляют раствор моногидрохлорида (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-кетопирролидинил)-1-(1-нафтенэтокси)циклогексана (1,4 г, 3,75 ммоль) в изопропаноле (30 мл). Полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 15 мин и затем 30 мин при комнатной температуре. Реакцию гасят добавлением воды, реакционную смесь выпаривают досуха и остаток промывают дихлорметаном (2×20 мл). Промывки дихлорметаном сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме для получения указанного в заголовке соединения.
(ii) Моногидрохлорид (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-ацетоксипирролидинил)-1-(1-нафтенэтокси)циклогексана:
Промежуточный спирт (i) затем кипятят в сосуде с обратным холодильником в уксусном ангидриде (15 мл) в течение 2 ч. Избыточный уксусный ангидрид удаляют в вакууме; остаток собирают водой (100 мл) и экстрагируют простым диэтиловым эфиром (2×30 мл). Основность водного раствора повышают до рН 8,0 и экстрагируют простым диэтиловым эфиром (3×50 мл). Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаточное масло растворяют в небольшом количестве дихлорметана и добавляют большой объем простого диэтилового эфира для запуска кристаллизации 1,0 г (выход 65%) указанного в заголовке соединения.
Сравнительный пример 16
МОНОГИДРОХЛОРИД (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-ТИАЗОЛИДИНИЛ)-1-(2,6-ДИХЛОРФЕНЭТОКСИ)ЦИКЛОГЕКСАНА (СОЕДИНЕНИЕ 48)
(i) (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-тиазолидинил)циклогексанол: К безводному перхлорату магния (12,93 г, 53,3 ммоль) добавляют раствор окиси циклогексена (6,1 мл, 58,6 ммоль) в безводном ацетонитриле (25 мл), и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин. Затем добавляют раствор тиазолидина (5,16 г, 55,0 ммоль) в безводном ацетонитриле, и реакционную смесь нагревают при 35°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, и остаток распределяют между водой (350 мл) и простым диэтиловым эфиром (350 мл). Водный слой отделяют и экстрагируют еще раз простым диэтиловым эфиром (350 мл). Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме для получения неочищенного продукта. Неочищенный аминоспирт очищают хроматографией на сухой колонке смесью этилацетата-гексана (1:1, об/об) в качестве элюента для получения 4,83 г (выход 47%) указанного в заголовке соединения.
(ii) К охлажденному (0°С) раствору (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-тиазолидинил)циклогексанола (3,17 г, 16,9 ммоль) и триэтиламина (3,08 мл, 22,0 ммоль) в дихлорметане (30 мл) добавляют по каплям хлорид метансульфонила (1,74 мл, 22,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение еще 1 ч и затем при окружающей температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разводят дихлорметаном (20 мл) и промывают водой (2×30 мл). Объединенные промывные воды экстрагируют обратной струей дихлорметана (25 мл), и объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия. Выпаривание растворителя в вакууме дает мезилат, подходящий для следующей стадии без какой-либо дальнейшей очистки.
(iii) К гидриду натрия, 80% масляной дисперсии (608 мг, 20,28 ммоль) в простом диметиловом эфире этиленгликоля (30 мл) добавляют раствор 2,6-дихлорфенэтилового спирта (3,87 г, 20,28 ммоль, пример 4, стадия vii) в простом диметиловом эфире этиленгликоля (15 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 2 ч.
(iv) Моногидрохлорид (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-тиазолидинил)-1-(2,6-дихлорфенэтокси)циклогексана: Мезилат (ii) в простом диметиловом эфире этиленгликоля (15 мл) быстро добавляют к алкоксиду (iii), и реакционную смесь кипятят в сосуде с обратным холодильником в течение 40 ч. Охлажденную реакционную смесь выливают в воду (100 мл), и органический растворитель выпаривают в вакууме. Остаточный водный раствор разводят еще количество воды (100 мл) и рН доводят до рН 1,5. Кислотный водный раствор экстрагируют простым диэтиловым эфиром (3×100 мл), объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия. Продукт очищают хроматографией на сухой колонке смесью этилацетата-гексана (1:10, об/об) в качестве элюента для получения 2,4 г неочищенного свободного аминоэфира. Чистый продукт (1,0 г) превращают в гидрохлорид обработкой эфирной HCl, и полученную соль рекристаллизуют из смеси ацетона-простого диэтилового эфира для получения 0,69 г указанного в заголовке соединения.
Сравнительный пример 17
МОНОГИДРОХЛОРИД (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-КЕТОПИРРОЛИДИНИЛ)-1-(2,2-ДИФЕНИЛЭТОКСИ)ЦИКЛОГЕКСАНА (СОЕДИНЕНИЕ 47)
(vi) К охлажденному (0°С) раствору (1R,2R)/(1S,2S)-2-(1,4-диокса-7-азаспиро[4,4]нон-7-ил)циклогексанола (2е) (2,0 г, 8,8 ммоль) и триэтиламина (2,1 мл, 15 ммоль) в дихлорметане (30 мл) добавляют хлорид метансульфонила (0,9 мл, 11,44 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 45 мин и затем при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разводят дихлорметаном (25 мл), промывают водой (2×25 мл) и объединенные промывочные воды экстрагируют обратной струей дихлорметана (25 мл). Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия, и растворитель выпаривают в вакууме для получения неочищенного мезилата, который далее нагнетают в высоком вакууме в течение 30 мин перед использованием на указанной ниже стадии (ix).
(vii) (2,6-дифенил)этиловый спирт: в гидрид лития-алюминия (2,85 г, 23,56 ммоль) в безводном простом диэтиловом эфире (150 мл) добавляют в виде порошка дифенилуксусную кислоту (5,0 г, 56 ммоль). Полученную реакционную смесь осторожно кипятят в сосуде с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакцию гасят насыщенным водным раствора сульфата натрия и полученный осадок отфильтровывают. Фильтрат концентрируют в вакууме для получения 4,0 г (выход 86%) указанного в заголовке соединения.
(viii) К гидриду натрия, ранее промытому гексанами (253 мг, 10,56 ммоль) в суспензии в простом диметиловом эфире этиленгликоля (15 мл), добавляют раствор 2,2-дифенилэтилового спирта (2,09 г, 10,56 ммоль, стадия vii) в простом диметиловом эфире этиленгликоля (15 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 30 мин.
(ix) (1R,2R)/(1S,2S)-2-[1,4-диокса-7-азаспиро[4.4]нон-7-ил]-1-(2,2-дифенилэтокси)циклогексан: Мезилат из стадии (vi) в простом диметиловом эфире этиленгликоля (20 мл) быстро добавляют к алкоксиду (viii), и реакционную смесь кипятят в сосуде с обратным холодильником в течение 5 суток. Охлажденную реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток собирают водой (50 мл) и рН доводят до рН 1,0 водным раствором 6 М HCl. Кислотный водный раствор экстрагируют простым диэтиловым эфиром (2Ч50 мл), водный слой собирают и повышают основность до рН 6,0. Экстракция простым диэтиловым эфиром (2Ч50 мл) с последующей сушкой над сульфатом натрия и выпаривание растворителя в вакууме дает 1,55 г (выход 43%) указанного в заголовке соединения.
(x) Моногидрохлорид (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-кетопирролидинил)-1-(2,2-дифенилэтокси)циклогексана: Смесь (1R,2R)/(1S,2S)-2-[1,4-диокса-7-азаспиро[4.4]нон-7-ил]-1-(2,2-дифенилэтокси)циклогексана (1,55 г, 3,8 ммоль) в 6М HCl-бутаноне (1:4, об/об, 50 мл) кипятят в сосуде с обратным холодильником в течение 2 ч. Бутанон выпаривают в вакууме, и остаток собирают водой (50 мл). Водный раствор экстрагируют простым диэтиловым эфиром (2×50 мл); водный слой собирают и экстрагируют дихлорметаном (2×50 мл). Объединенные дихлорметановые экстракты сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме для получения неочищенного указанного в заголовке соединения. Продукт кристаллизуют растиранием в порошок в простом диэтиловом эфире и повторно осаждают из смеси дихлорметана-простого диэтилового эфира для получения 1,21 г (выход 80%) указанного в заголовке соединения, имеющего правильный элементный анализ.
Общие экспериментальные процедуры
Точки плавления определяли на приборе Fisher-Johns, и они представлены без коррекции. ЯМР спектры получали в указанном растворителе на приборах Brucker AC-200, Varian XL-300, Brucker AV-300 или AV-400. Масс-спектры регистрировали для EI на приборе Kratos MS50, для FAB/LSIMS - на приборе Kratos Concept IIHQ и для ES - на приборе Micromass (Waters) Quattro (I) MSMS, соединенном с HP1090 Series 2 LC (Agilent), регулируемым версией 3.3 программного обеспечения Masslynx. Элементные анализы выполнялись на приборе Element Analyzer 1108 D. & H. Malhow, University of Alberta, Edmonton, AB. Когда анализы указаны только символами элементов, аналитические результаты были в пределах ±0,4% теоретических величин. В случаях, когда элементные анализы были недоступны, чистоту определяли ВЭЖХ и капиллярным электрофорезом (СЕ). Анализы ВЭЖХ выполняли с использованием системы ВЭЖХ Gilson (Gilson, Middleton, WI) с УФ выявлением при 200 нм. Использовали колонку С18 размером 150×4,6 мм с размером частиц 5 мк. Подвижную фазу доставляли изократически или в виде градиента с низкой скоростью 1 мл/мин, и она состояла из комбинации фосфатного буфера (с низким или высоким рН) и ацетонитрила. Образцы получали при ≈100 мкг/мл в подвижной фазе и 20 мкл инъецировали в ВЭЖХ. Чистоту выражали в %площади. Анализы СЕ выполняли с использованием устройства P/ACE System MDQ (Beckman Coulter, Fullerton, CA). Использовали непокрытые капилляры из двуокиси кремния длиной 60 (50 до детектора) см и внутренним диаметром 75 мкм. Используемый рабочий буфер представлял собой 100 мМ фосфат натрия (рН 2,5). Напряжение разделения составляло или 23, или 25 кВ (нормальная полярность), и температура капиллярной кассеты поддерживалась на уровне 20°С. Образцы (≈0,5 мг/мл в воде) инъецировали давлением 0,5 фунтов/кв.дюйм в течение 6 с. Выявление проводили УФ при 200 или 213 нм. Частоту выражали в % площади. Инфракрасные спектры регистрировали на спектрофотометре Perkin-Elmer 983G. Оптические вращения выполняли F. Hoffman-La Roche Ltd (CH, Basel). Тонкослойную хроматографию (TLC) выполняли на алюминиевых листках TLC E. Merck 20×20 см, пластинах Silica gel 60 F254. Флэш-хроматографию41 выполняли на силикагеле 60 E.M. Science (70-230 меш). Сухую флэш-хроматографию42 выполняли силикагелем Sigma типа Н. Хроматотронную хроматографию (Harrison Research, USA) выполняли на пластине 4 мм силикагелем EM Science 60P F254 оксидом сернокислого кальция или алюминия 60Р F254 сернокислым кальцием (типа Е). Препаративную ВЭЖХ выполняли на Waters Delta Prep 4000 кассетной колонкой (порасил, 10 мкм, 125 Е, 40 мм×100 мм). ГХ анализы выполняли на Hewlett Packard HP 6890, оборудованным капиллярной колонкой НР-35 (поперечно сшитый 35% РН МЕ силоксан) 30 м×0,25 мм×0,25 мкм и пламенно-ионизационным детектором. Растворители с высокими точками кипения (DMF, DMSO) представляли собой Sure/SealTM от Aldrich, и тетрагидрофуран (THF) и простой диметиловый эфир этиленгликоля (DME) перегоняли из бензофенонкетил натрия. При отсутствии других указаний органические экстракты сушили Na2SO4. Все чувствительные к влаге реакции выполняли в высушенной стеклянной посуде в атмосфере азота или аргона.
Данные биологической активности
Оценка антиаритмической эффективности
Антиаритмическую эффективность можно оценить исследованием воздействия соединения на частоту возникновения сердечной аритмии у анастезированных крыс, подвергнутых окклюзии коронарной артерии. Крыс массой 200-300 г подвергали подготовительной операции и включали в группы методом случайной выборки. В каждом случае животного анестезируют пентобарбиталом во время хирургической подготовки. Левую сонную артерию каннюлируют для измерения среднего артериального давления и взятия образцов крови. Левую яремную вену также каннюлируют для инъекции препаратов. Грудную полость открывают и полиэтиленовую удавку свободно помещают вокруг левой передней нисходящей коронарной артерии. Затем грудную полость зашивают. ЭКГ регистрируют введение электродов, помещенных вдоль анатомической оси сердца. Путем рандомизации и двойным слепым методом вливание носителя или соединения, подлежащего тестированию, проводят примерно через 15 мин после операции. После вливания в течение 5 мин удавку затягивают с тем, чтобы вызвать окклюзию коронарной артерии. ЭКГ, аритмии, артериальное давление, частоту сердечных сокращении и смертность контролируют в течение 15 мин после окклюзии. Аритмии регистрируют в виде желудочковой тахикардии (VT) и фибрилляции желудочков (VF) и определяют в балльных оценках в соответствии с публикацией Curtis, M.J. and Walker, M.J.A., Cardiovasc. Res. 22:656 (1988) (см. таблицу 1).
Таблица 1 | |
Балльная оценка | Описание |
0 | 0-49 VPB |
1 | 50-499 VPB |
2 | >499 VPB и/или 1 эпизод спонтанно преходящей VT или VF |
3 | >1 эпизода VT или VF или их обоих (общая комбинированная длительность >60 с) |
4 | VT или VF или оба (общая комбинированная длительность 60-119 с) |
5 | VT или VF или оба (общая комбинированная длительность >119 с) |
6 | Смертельная VF, начинающаяся через >15 мин после окклюзии |
7 | Смертельная VF, начинающаяся между 4 мин и 14 мин 59 с после окклюзии |
8 | Смертельная VF, начинающаяся между 1 мин и 3 мин 59 с после окклюзии |
9 | Смертельная VF, начинающаяся менее чем через 1 мин после окклюзии |
Где:
VPB=желудочковые экстрасистолы
VT=желудочковая тахикардия
VF=фибрилляция желудочков
Крыс исключали из исследования, если перед окклюзией величины концентрации калия в сыворотке у них не были в пределах диапазона от 2,9 до 3,9 мМ. Окклюзия связана с увеличением высоты зубца R и подъемом “S-T”; и окклюзированная зона (измеренная после смерти перфузией красителем кардиозеленым) не была в диапазоне от 25% до 50% всей массы левого желудочка.
Результаты тестирования соединений могут быть выражены в виде величин данной скорости вливания в мкмоль/кг/мин. (ED50AA), которая снизит балльную оценку аритмии у получавших лечение животных до 50% уровня, проявляющегося у животных, получавших лечение только носителем, в котором растворено испытуемое соединение(я).
В таблице 4, колонке 6 показан результат определения ED50AA испытаний соединений 1-7 в соответствии с изобретением в мкмоль/кг/мин. В таблице 5, колонке 6, показан результат определения ED50AA испытаний соединений сравнительных примеров 8-48 в мкмоль/кг/мин.
Измерение воздействий на сердечно-сосудистую систему и поведение
Подготовительную операцию выполняют у крыс Sprague Dawley массой 200-300 г и анестезированных пентобарбиталом в дозе 65 мг/кг (внутрибрюшинно). Бедренную артерию и вену каннюлируют с использованием трубки (РЕ)-10. Перед операцией эту трубку РЕ-10 отжигают, присоединяя к трубке более широкого калибра (РЕ-50) для выведения наружу. Каннюлирующую трубку РЕ-10/РЕ-50 проводят через троакар и выводят наружу вместе с тремя (II отведение) отведениями ЭКГ от конечностей (см. ниже). Троакар пришивают под кожу спины и выводят наружу через небольшой разрез в межлопаточной области. Заземляющий электрод ЭКГ вводят подкожно, используя иглу 20 калибра с проводом отведения, продетым через нее. Для размещения других электродов ЭКГ производят небольшой разрез в области передней стенки грудной полости над сердцем, и отведения ЭКГ вводят в подкожный мышечный слой в области сердца, используя иглу 20 калибра. Другие отведения ЭКГ вводят в подкожный мышечный слой около основания шеи и плеча (с правой стороны). Животное возвращают в чистую клетку для восстановления при свободном доступе к пище и воде. Период лечения и наблюдения для каждого животного начинался после 24-часового периода восстановления.
Регистрируется 15-минутный период наблюдения с последующей схемой внутривенного вливания испытуемого соединения в минимальной дозе 2,0 мкмоль/кг/мин (со скоростью 1 мл/ч). Эту скорость удваивают через каждые 5 мин до тех пор, пока не наблюдается один из следующих эффектов:
а) частичные или полные судороги
b) тяжелые аритмии
с) брадикардия ниже 120 сокращений/мин
d) гипотония ниже 50 мм рт.ст.
е)доза в 32 раза превышает исходную, начальную дозу (т.е. 64 мкмоль/кг/мин).
Артериальное давление (АД), частоту сердечных сокращений (ЧСС) и параметры ЭКГ непрерывно регистрируют, в то время как также контролируют поведенческие реакции и общую кумулятивную дозу и скорость вливания препарата, при которых возникает или регистрируется реакция (такая как судороги, пилоэрекция, атаксия, беспокойство, компульсивные жевательные движения, чмоканье губами, отряхивание и т.д.).
Образцы крови
Показатели концентрации в плазме испытуемого соединения определяют взятием 0,5 мл образца крови в конце эксперимента. Образцы крови центрифугируют в течение 5 мин при 4600×g и плазму декантируют. Образцы ткани мозга также экстрагируют и держат замороженными (-20°С) наряду с образцами плазмы для химического анализа.
Анализ данных
Электрокардиографические (ЭКГ) показатели: PR, QRS, QT1 (пик зубца Т), QT2 (средняя точка отклонения зубца Т) и гемодинамические показатели: АД и ЧСС анализируют, используя функцию автоматического анализа в LabView (National Instruments) приспособленным программным обеспечением автоанализа (Nortran Pharmaceuticals). Определяют вливаемую дозу, дающую 25% контроля (D25) для всех регистрируемых показателей ЭКГ.
Результаты испытаний можно выразить в виде D25 (мкмоль/кг), которые представляют собой дозы, требуемые для того, чтобы вызвать увеличение измеренного показателя ЭКГ на 25%. Увеличения интервала P-R и интервала QRS указывают на блокаду сердечных натриевых каналов, тогда как увеличение интервала Q-T указывает на блокаду сердечных калиевых каналов.
ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЙ ТЕСТ (IN VIVO)
Этот эксперимент определяет активность испытуемого соединения в отношении его воздействий на гемодинамические и электрофизиологические показатели в условиях отсутствия ишемии.
Методы
Хирургическая подготовка
Используют самцов крыс Sprague-Dawley с массой тела 250-350 г. Их методом случайной выборки выбирают из одной группы и анестезируют пентобарбиталом (65 мг/кг внутрибрюшинно) с введением, при необходимости, дополнительного анестетика.
Каннюлируют трахею, и у крысы осуществляют искусственную вентиляцию легких при дыхательном объеме 10 мл/кг и частоте 60 циклов/мин. Правую наружную яремную вену и левую сонную артерию каннюлируют соответственно для внутривенных инъекций соединений и регистрации артериального давления (АД).
Игольчатые электроды подкожно вводят вдоль подразумеваемой анатомической оси (от правого предсердия до верхушки) сердца для измерения ЭКГ. Верхний электрод помещают на уровне правой ключицы примерно в 0,5 см от средней линии, тогда как нижний электрод помещают с левой стороны грудной клетки в 0,5 см от средней линии на уровне девятого ребра.
Покрытые тефлоном два серебряных электрода вводят через стенку грудной полости, используя иголки 27G в качестве направляющих и имплантируют в перикард левого желудочка (на расстоянии 4-5 мм друг от друга). Стимуляцию квадратно-волновыми импульсами обеспечивают стимулятором, управляемым компьютером. Собственное программное обеспечение используют для определения следующих показателей: пороговый ток (iT) для индукции экстрасистол, максимальная последующая частота (MFF), эффективный рефракторный период (ERP) и порог трепетания желудочков (VTt). Вкратце, iT измеряется как минимальный ток (в мкА) квадратно-волнового стимула, требуемый для захвата импульсов и задавания ритма сердца с частотой 7,5 Гц и шириной импульса 0,5 мс; ERP представляет собой минимальную задержку (в мс) для второго стимула, требуемого для того, чтобы вызвать экстрасистолу при навязывании ритма сердцу с частотой 7,5 Гц (1,5×iT и ширина импульса 0,2 мс), MFF представляет собой максимальную частоту стимуляции (в Гц), при которой сердце неспособно следовать стимуляции (1,5×iT и ширина импульса 0,2 мс); VTt представляет собой минимальный ток импульса (в мкА) для вызова стойкого эпизода VT (ширина импульса 0,2 мс и 50 Гц) (Howard, P.G. and Walker, M.J.A., Proc. West. Pharmacol. Soc. 33:123-127 (1990)).
Артериальное давление (АД) и электрофизиологические (ЭКГ) показатели регистрируют и анализируют, используя LabView (National Instruments) приспособленным программным обеспечением автоанализа (Nortran Pharmaceuticals Inc.) для расчета среднего АД (мм рт.ст., 2/3 диастолического+1/3 систолического артериального давления), ЧСС (сокращений/мин, 60/интервал R-R); PR (мс, интервал от начала зубца Р до пика зубца R), QRS (мс, интервал от начала зубца R вследствие отсутствия зубца Q на ЭКГ крысы, до пика зубца S), QT (в мс, интервал от начала зубца R до пика зубца Т).
Протокол эксперимента
Исходную дозу вливания выбирают на основании предварительного исследования токсикологии испытуемого соединения у бодрствующих крыс. Это доза вливания, которая не создавала изменение на 10% от уровня гемодинамических или ЭКГ показателей перед введением препарата.
Животное оставляют для стабилизации перед лечением вливанием, в соответствии с заданной программой случайной выборки и слепого метода. Исходное лечение вливанием начинают со скоростью 0,5 мл/ч/300 г (т.е. 0,5 мкмоль/кг/мин). Каждую дозу вливания удваивают (по скорости) через каждые 5 мин. Все эксперименты заканчивают при 32 мл/ч/300 г (т.е. 32 мкмоль/кг/мин). Протоколы электрической стимуляции начинают в течение, по меньшей мере, 2 мин каждого уровня вливания.
Анализы данных
Реакции на испытуемые соединения рассчитывают в виде изменений в процентах от величин перед вливанием; эту нормализацию используют для снижения отдельной вариации. Средние величины АД и показателей ЭКГ непосредственно перед периодом электрической стимуляции (т.е. через 3 мин после вливания) используют для построения кумулятивных кривых зависимости реакции от дозы. Точки данных подбирают, используя линии лучшего соответствия с минимальной остаточной суммой квадратов (минимальные квадраты; программа Slide Write; Advanced Graphics Software, Inc.). D25 (влитая доза, которая вызвала изменение величины перед вливанием на 25%) интерполируют из отдельных кривых зависимости реакции от дозы, используемых как показатели для определения активности соединений настоящего изобретения.
МОДЕЛЬ ВАГУСНОЙ AF У СОБАК
ОБЩИЕ МЕТОДЫ
Беспородных собак обоих полов с массой тела 15-49 кг анестезируют морфином (исходно 2 мг/кг внутримышечно с последующим внутривенным введением 0,5 мг/кг через каждые 2 ч) и α-хлоралозой (120 мг/кг внутривенно с последующим вливанием 29,25 мг/кг/ч; St.-Georges et al., 1997). У собак проводят искусственную вентиляцию легких воздухом помещения с добавлением кислорода через эндотрахеальную трубку с частотой 20-25 дыханий/мин при дыхательном объеме, получаемом по номограмме. Измеряют газы в артериальной крови и поддерживают в физиологическом диапазоне (SAO2>90%, рН 7,30-7,45). Катетеры вводят в бедренную артерию для регистрации артериального давления и измерения газов крови и в обе бедренные вены для введения препаратов и взятия образцов венозной крови. Проходимость катетеров поддерживают гепаринизированным 0,9% солевым раствором. Температуру тела поддерживают на уровне 37-40°С согревающим одеялом.
Сердце обнажают срединной торакотомией и создают подложку из перикарда. 3 биполярных электрода из нержавеющей стали, покрытых TeflonTM, вводят в правое предсердие для регистрации и стимуляции и один вводят в ушко левого предсердия для регистрации. Используют программируемый стимулятор (Digital Cardiovascular Instruments, Berkeley, CA) для стимуляции правого предсердия импульсами 2 мс, вдвое превышающими диастолический порог. 2 электрода из нержавеющей стали, покрытых TeflonTM, вводят в левый желудочек, 1 для регистрации и 1 для стимуляции. Желудочковый электрический стимулятор по требованию (GBM 5880, Medtronics, Minneapolis, MN) используют для стимуляции желудочков с частотой 90 сокращений/мин, когда (особенно во время вагусной AF) частота сокращений желудочков становилась слишком медленной. Преобразователь A P23 ID, электрофизиологический усилитель (Bloom Associates, Flying Hills, PA) и бумажный писчик (Astromed MT-95000, Toronto, ON, Canada) используют для регистрации II и III отведений ЭКГ, предсердных и желудочковых электрограмм, артериального давления и артефактом стимуляции. Блуждающие нервы выделяют на шее, дважды перевязывают и разрезают и электроды вставляют в каждый нерв (см. ниже). Для блокировки изменений β-адренергических воздействий на сердце вводят надолол в исходной дозе 0,5 мг/кг внутривенно с последующим внутривенным введением 0,25 мг/кг через каждые 2 ч.
Модель мерцательной аритмии
Оценивают эффекты препаратов в плане прекращения стойкой AF, поддерживаемой во время непрерывной стимуляции блуждающих нервов. Униполярные крючковые электроды (из нержавеющей стали, изолированные TeflonTM, покрытые, за исключением дистального отрезка 1-2 см) вводят через иглу 21 калибра внутри и параллельно ствола каждого нерва. В большинстве экспериментов подают униполярные стимулы стимулятором (модель DS-9F, Grass Instruments, Quincy, MA), установленным для подачи квадратно-волновых импульсов 0,1 мс с частотой 10 Гц и разностью потенциалов, составляющей 60% от разности потенциалов, требуемой для того, чтобы вызвать систолу. В некоторых экспериментах используется биполярная стимуляция. Разность потенциалов, требуемая для того, чтобы вызвать асистолию, находилась в диапазоне от 3 до 20 вольт. В контрольных условиях подается короткая вспышка быстрой предсердной стимуляции (10 Гц, в 4 раза выше диастолического порога) для того, чтобы вызвать AF, которая обычно длится в течение более чем 20 мин. Напряжение вагусной стимуляции настраивают в контрольных условиях, а затем перенастраивают после каждого лечения для поддержания такого же брадикардического эффекта. AF определяют как быстрый (>500/мин в контрольных условиях, нерегулярный предсердный ритм с меняющейся морфологией электрограммы.
Измерение электрофизиологических показателей и вагусной реакции
Диастолический пороговый ток определяют при основной длине цикла 300 мс нарастающим увеличением тока 0,1 мА до получения устойчивого захвата импульсов. Для последующих протоколов ток устанавливают на уровень, вдвое превышающий диастолический порог. ERP предсердий и желудочков измеряют методом дополнительного стимула в диапазоне интервалов S1S2 при базовой длине цикла 300 мс. Преждевременный дополнительный стимул S2 подают через каждые 15 базовых стимулов. Интервал S1S2 увеличивают приростами по 5 мс до возникновения захвата импульсов при самом длинном интервале S1S2, последовательно неспособном вызвать распространенную реакцию, определяющую ERP. Диастолический порог и ERP определяют в двух повторениях и усредняют для получения одной величины. Эти величины в целом находятся в пределах 5 мс. Интервал между артефактом стимула и пиком местной электрограммы измеряют как показатель скорости проведения. Длину цикла AF (AFCL) измеряют во время вагусной AF подсчетом количества циклов (количество сокращений - 1) в течение 2-секундного интервала в каждом из участков предсердной регистрации. Получают среднюю величину трех измерений AFCL для получения общей средней AFCL для каждого условия эксперимента.
Связь между напряжением стимула и частотой сердечных сокращений для стимуляции блуждающих нервов определяют в контрольных условиях в большинстве экспериментов. Блуждающие нервы стимулируют, как описано выше, при различных величинах напряжения для определения напряжения, которое вызвало асистолию (определяемую как синусовую паузу более чем 3 с). Реакцию на стимуляцию блуждающих нервов подтверждают при каждом условии эксперимента, и напряжение корригируют для поддержания постоянной реакции частоты сердечных сокращений на стимуляцию блуждающих нервов. В случаях, в которых невозможно вызвать асистолию, стимуляцию блуждающих нервов корригируют до напряжения, которое обеспечивает возможность поддержания двух 20-минутных эпизодов вагусной AF в контрольных условиях (см. ниже).
Протоколы экспериментов
Одна из исследованных экспериментальных групп суммирована в таблице 3. Каждой собаке вводили только один препарат в дозах, указанных в таблице 3. Первая серия экспериментов представляет собой эксперименты, в которых проводились исследования по определению диапазона доз с последующим исследованием слепым методом, в котором вводятся 1-3 дозы. Все препараты вводятся внутривенно через инфузионный насос в свежеприготовленных в день эксперимента растворах препаратов в пластиковых контейнерах. Показатели вагусной стимуляции определяют в контрольных условиях, как описано выше, и подтверждают поддержание AF в течение 20 мин стимуляции блуждающих нервов в контрольных условиях. После окончания AF определяют диастолический порог и ERP предсердия и желудочка. В последующем эти показатели оценивают повторно в предсердии в условиях стимуляции блуждающих нервов. Электрофизиологическое тестирование обычно занимало 15-20 мин. Подтверждают реакцию частоты сердечных сокращений на стимуляцию блуждающих нервов и повторяют вагусную AF/протокол электрофизиологического тестирования. Получают образец крови перед введением препарата и снова начинают вагусную AF. Через 5 мин проводят один из видов лечения в дозах, показанных в таблице 2. Общую дозу вливают в течение 5 мин и образец крови получают сразу после этого. Поддерживающее вливание не производят. Если AF прекращалась в пределах 15 мин, повторяют электрофизиологические измерения, полученные в контрольных условиях, и получают образец крови. Если AF не останавливается первой дозой (в пределах 15 мин), то получают образец крови и вагусную стимуляцию прекращают для обеспечения возможности возврата к синусовому ритму. Электрофизиологические измерения повторяют, получают третий и окончательный образец крови для этой дозы. Возобновляют AF и вагусную AF/вливание препарата/протокол электрофизиологического тестирования повторяют до тех пор, пока препарат не остановит AF.
Статистический анализ
Групповые данные выражены виде средней величины ± SEM (стандартная ошибка средней). Статистический анализ проводят для эффективных доз для AFCL и ERP, используя t-критерий с коррекцией Бонферрони для множественных сравнений. Оценивают воздействия препарата на артериальное давление, частоту сердечных сокращений, диастолический порог и интервалы ЭКГ при медианной дозе для прекращения AF. Используют двухсторонние тесты и p<0,05 принимают за показатель статистической значимости.
Таблица 2 Экспериментальные группы и дозы препаратов |
||||
Препарат | Испытанный диапазон доз (мкмоль/кг) | Эффективные дозы для прекращения AF (мкмоль/кг) | Средняя доза, требуемая для прекращения AF (мкмоль/кг) | Медианная доза, требуемая для прекращения AF (мкмоль/кг) |
Флекаинид | 1,25-10 | 4-2,5; 1-10 | 4±2 | 2,5 |
Один препарат вводили каждой собаке в определенном диапазоне доз до тех пор, пока не прекращалась AF. Показано количество собак, у которых была прекращена AF при каждой дозе (количество собак на дозу в мкмоль/кг). Показана средняя величина ±SEM, а также медианная доза, требуемые для прекращения AF. Каждая собака получала только один препарат.
Соединения настоящего изобретения можно оценить этим способом. Эффективность флекаинида в качестве контроля в настоящем исследовании была сравнима с эффективностью, о которой сообщалось ранее.
Модель стерильного перикардита у собак
Эту модель использовали для характеристики механизмов AF и трепетания предсердий (AFL). Waldo с сотрудниками обнаружили, что AF зависит от циркуляции возбуждения, и что участок прекращения представляет собой обычно область замедленного проведения. Модель у собак получают посыпанием обнаженной области тальковым порошком с последующей «вспышкой» электрической стимуляции этой области в течение периода нескольких дней после восстановления. AF можно вызвать через 2 дня после операции, однако к 4-му дню после хирургической подготовки преобладающим индуцируемым ритмом является поддерживаемое трепетание предсердий. Возможность индукции AF на 2-й день несколько вариабельна, так что только у 50% собак может быть стойкая AF (в целом, <60 мин) при требуемых 30 мин. Однако поддерживаемое трепетание предсердий, которое возникает к 4-му дню, можно вызвать при большинстве препаратов. Трепетание предсердий легче «картировать» в целях определения лекарственных механизмов. Возможность индукции AF снижается после 4-го дня после операции, аналогично AF, которая часто развивается после операций на сердце, которая имитирует модель стерильного перикардита. Может быть воспалительный компонент, участвующий в этиологии послеоперационной AF, которая бы обеспечила степень избирательности для ишемии или кислотно-селективного препарата. Аналогичным образом, хотя операцию аорто-коронарного шунтирования (АКШ) выполняют для облегчения желудочковой ишемии, у таких пациентов может быть риск легкой предсердной ишемии вследствие ишемической болезни сердца (ИБС). Хотя инфаркты предсердий возникают редко, была связь между стенозом артерии атриовентрикулярного узла и риском AF после операции АКШ. Хирургическое прерывание вегетативной иннервации предсердий может также играть роль в AF после АКШ.
Методы
Исследования проводят на модели стерильного перикардита у собак для определения активности и эффективности соединений настоящего изобретения при прекращении мерцательной аритмии/трепетания предсердий. Трепетание предсердий или мерцательную аритмию вызывали через 2-4 дня после создания стерильного перикардита у взрослых беспородных собак с массой тела от 19 кг до 25 кг. Во всех случаях мерцательная аритмия или трепетание предсердий продолжались более 10 мин.
Создание модели мерцательной аритмии/трепетания предсердий при стерильном перикардите
Модель стерильного перикардита создают, как описано ранее. Во время операции пару проволочных электродов из нержавеющей стали, покрытых полимером FEP, за исключением кончика (O Flexon, Davis and Geck), пришивают к ушку правого предсердия, пучку Bachman и задне-нижней поверхности левого предсердия вблизи проксимальной части коронарного синуса. Расстояние между каждым электродом каждой пары составляет приблизительно 5 мм. Эти проволочные электроды выводятся наружу через грудную стенку и проводятся кзади в межлопаточную область для последующего использования. При завершении операции собакам вводят антибиотики и анальгетики и затем дают возможность восстановиться. Послеоперационный уход включал введение антибиотиков и анальгетиков.
У всех собак, начиная со второго дня после операции, делают попытку вызвать устойчивую мерцательную аритмию/трепетание предсердий в состоянии бодрствования без введения седативных средств для подтверждения возможности индукции и устойчивости мерцательной аритмии/трепетания предсердий и для тестирования эффективности препаратов. Электрическую стимуляцию предсердий выполняют через электроды, пришитые во время первоначальной операции. На 4-й день после операции, когда вызвано устойчивое трепетание предсердий, выполняют исследование при открытой грудной полости.
Для исследования при открытой грудной клетке каждую собаку анестезируют пентобарбиталом (30 мг/кг внутривенно) и проводят искусственную вентиляцию легких 100% кислородом использованием наркозного аппарата Boyle модели 50 (Harris-Lake, Inc.). Температуру тела каждой собаки поддерживали в пределах нормального физиологического диапазона в течение исследования нагревающей накладкой. У собаки в анестезированном состоянии, но перед вскрытием грудной полости, выполняют радиочастотную деструкцию пучка Гиса для создания полной атриовентрикулярной (AV) блокады стандартными методиками электродного катетера. Это делается для минимизации наложения предсердного и желудочкового комплексов во время последующих записей униполярных предсердных электрограмм после индукции трепетания предсердий. После создания полной AV блокады эффективную частоту сокращения желудочков поддерживают электрической стимуляцией желудочков с частотой от 60 до 80 импульсов/мин импульсным генератором Medtronic 5375 Pulse Generator (Medtronic Inc.) для доставки стимулов через электроды, пришитые к правому желудочку, во время первоначальной операции.
Определение порогов стимула и рефракторных периодов во время электрической стимуляции
Для индукции AF/AFL используют один из двух ранее описанных способов: (1) подача 1 или 2 преждевременных предсердных сокращений после серии из 8 вызванных электрической стимуляцией сокращений предсердий при длине цикла 400 мс, 300 мс, 200 мс или 150 мс или (2) быстрая электрическая стимуляция предсердий в течение периодов от 1 до 10 с при частотах, которые ускоряются на 10-50 сокращений/мин, по сравнению со спонтанным синусовым ритмом до тех пор, пока не будет вызвано трепетание предсердий или не будет потеря 1:1 распространения ретроградного импульса на предсердия. Электрическую стимуляцию предсердий выполняют или от электродов ушка правого предсердия, или задне-нижней поверхности левого предсердия. Всю электрическую стимуляцию выполняют, используя стимулы, вдвое превышающие порог для каждой основной последовательности стимулирующих импульсов, модифицированным, программируемым, питаемым аккумуляторными батареями стимулятором Medtronic 5325 с шириной импульса 1,8 мс.
После индукции устойчивой мерцательной аритмии/трепетания предсердий (длящихся больше 10 мин) измеряют длительность цикла мерцательной аритмии/трепетания предсердий и выполняют первоначальное картирование и анализ для определения локализации циркулирующего возбуждения мерцательной аритмии/трепетания предсердий. Трепетание предсердий определяют как быстрый предсердный ритм (частота >240 сокращений/мин), характеризуемый постоянной продолжительностью интервала между сокращениями, полярностью, морфологией и амплитудой зарегистрированных биполярных электрограмм.
Протокол испытания эффективности препаратов
1. Эффективные рефракторные периоды (ERP) измеряют с трех участков: ушко правого предсердия (RAA), задняя поверхность левого предсердия (PLA) и пучок Bachman (BB) при двух основных продолжительностях циклов 200 и 400 мс.
2. Электрическая стимуляция для индукции мерцательной аритмии или трепетания предсердий. Попытки этого предпринимают в течение 1 ч. Если аритмия не вызывается, в этот день дальнейшее исследование не проводится.
3. Если AF вызвана, то она должна поддерживаться в течение 10 мин. Затем допускается период ожидания для спонтанного прекращения или в течение 20 мин, в зависимости от того, что наступит раньше.
4. Затем AF вызывают повторно и перед началом вливания препарата предоставляют период ожидания 5 мин.
5. Затем препарат вливают в виде болюса в течение 5 мин.
6. Если AF прекращается первой дозой, то берут образец крови и повторяют измерения ERP.
7. Препарату дают возможность прекратить AF в течение 5 мин. Если прекращение не происходит, то вводят вторую дозу в течение 5 мин.
8. После прекращения AF и измерения ERP предпринимается вторая попытка повторно вызвать AF в течение периода 10 мин.
9. Если AF повторно вызывается и продолжается в течение 10 мин, берут образец крови и исследование повторяют с указанного выше п.3.
10. Если повторная индукция не происходит, то исследование заканчивается.
Соединения настоящего изобретения можно оценить этим способом.
Оценка блокады боли
Мышей CD-1 (20-30 г) иммобилизуют в соответствующем держателе. Турникет помещают у основания хвоста и раствор испытуемого соединения (50 мкм, 5 мг/мл) инъецируют в латеральную хвостовую вену. Турникет удаляют через 10 мин после инъекции. Подходящие разведения раствора соединения используют для получения ED50 для блокады боли в различные точки времени после инъекции. Болевые реакции оценивают уколом булавки через равные интервалы до 4 ч после инъекции и длительность блокады боли регистрируют для трех животных для каждого раствора испытуемого соединения. Соединения настоящего изобретения можно оценить в соответствии с описанным способом.
ОЦЕНКА IN VITRO ИНГИБИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТИ СОЕДИНЕНИЙ, МОДУЛИРУЮЩИХ ИОННЫЕ КАНАЛЫ, В ОТНОШЕНИИ РАЗЛИЧНЫХ СЕРДЕЧНЫХ ИОННЫХ ТОКОВ
Клеточная культура:
Релевантные клонированные ионные каналы (например, сердечные hH1Na, Kv1.4, Kv1.5, Kv4.2, Kv2.1, HERG и т.д.) исследуют транзиторной трансфекцией в клетки НЕК с использованием вектора экспрессии млекопитающих pCDNA3. Трансфекции для каждого типа канала проводят отдельно для обеспечения возможности индивидуального исследования интересующего ионного канала. Клетки, экспрессирующие белок канала, выявляют совместной трансфекцией клеток вектором pHook-1 (Invitrogen, San Diego, CA, USA). Эта плазмида кодирует продукцию антитела к гаптену phOX, который при экспрессии проявляется на клеточной поверхности. Равные концентрации отдельного канала и ДНК pHook инкубируют с 10× концентрацией lipofectAce в модифицированной среде Игла (МЕМ, Canadian Life Technologies) и инкубируют с родительскими клетками НЕК, высеянными на чашки для культуры размером 25 мм. Через 3-4 ч раствор замещают стандартной средой для культуры плюс 20% фетальной телячьей сывороткой и 1% антимикотическим средством. Трансфецированные клетки, высеянные на стеклянные покровные пластины, поддерживают при 37°С в инкубаторе, заполненном воздухом/5% СО2, в 25 мм чашках Петри в течение 24-48 ч для обеспечения возможности возникновения экспрессии каналов. За 20 мин до экспериментов клетки обрабатывают шариками, покрытыми phOX. Через 15 мин избыточные шарики смывают средой для культуры клеток, и клетки, которые имеют приклеившиеся к ним шарики, используют для электрофизиологических тестов.
Растворы:
Для регистрации всей клетки контрольный заполняемый пипеткой раствор содержал (в мМ): KCl, 130; EGTA, 5; MgCl2, 1; HEPES, 10; Na2ATP, 4; GTP, 0,1; и рН доводят до рН 7,2 КОН. Контрольный раствор бани содержал (в мМ): NaCl, 135; KCl, 5; ацетат натрия, 2,8; MgCl2, 1; HEPES, 10; CaCl2, 1; и рН доводят до рН 7,4 NaОН. Испытуемое соединение, модулирующее ионные каналы, растворяют до маточных раствором 10 мМ в воде и используют в концентрациях от 0,5 до 100 мкМ.
Электрофизиологические процедуры:
Покровные стекла, содержащие клетки, удаляют из инкубатора перед экспериментами и помещают в камеру для суперфузии (объем 250 мкл), содержащую контрольный раствор бани при 22°С-23°С. Все записи производят посредством методики фиксации потенциала с использованием усилителя Axopatch 200A (Axon Instruments, CA). Накладываемые электроды вытягивают из тонкостенного борсиликатного стекла (World Precision Instruments; FL) на горизонтальном микропипеточном вытягивающем устройстве, полируют в огненном пламени и заполняют соответствующими растворами. Электроды имеют сопротивление 1,0-2,5 мкОм при заполнении контрольным заполняющим раствором. Аналоговую емкостную компенсацию используют при всех измерениях цельных клеток. В некоторых экспериментах к данным прилагают вычитание утечки. Мембранные потенциалы не корригируют на любые возникающие в соединениях потенциалы, которые возникают между пипеткой и раствором в бане. Данные фильтруют при 5-10 кГц перед цифровым преобразованием и хранят в микрокомпьютере для более позднего анализа с использованием программного обеспечения pClamp6 (Axon Instruments, Forster City, CA). Ввиду высокого уровня экспрессии цДНК каналов в клетках НЕК, нет необходимости в усреднении сигналов. Среднее емкостное сопротивление клетки достаточно мало, и отсутствие ионного тока при отрицательных мембранных потенциалах обеспечивает возможность точного вычитания из данных утечки.
Анализ данных:
Кривые зависимости реакции от концентрации для изменений максимального и стационарного тока, продуцируемых испытуемых соединением, с помощью компьютера аппроксимируют к уравнению Hill:
f=1-1/[1+(IC50[D])n] [1]
где f представляет собой фракционный ток (f=Iпрепарата/Iконтроля) при концентрации препарата [D]; IC50 представляет собой концентрацию, обеспечивающую половину максимального ингибирования, и n представляет собой коэффициент Hill.
Соединения настоящего изобретения можно оценить этим способом. Результаты показывают, что испытанные соединения настоящего изобретения имеют различную степень эффективности при блокировании различных ионных каналов. Блок определяют по снижению максимального тока hH1 Na+, или стационарного Kv1.5 и интегрированного тока в присутствии лекарственного средства. Для регистрации тока Na+ клетки деполяризуются от потенциала удерживания -100 мВ до разности потенциалов -30 мВ в течение 10 мс для полного открытия и инактивации канала. Для регистрации тока Kv1.5 и Kv4.2 клетки деполяризуются от потенциала удерживания -80 мВ до разности потенциалов +60 мВ в течение 200 мс для полного открытия канала. Токи регистрируют в стационарном состоянии в диапазоне концентраций препаратов во время стимуляции через каждые 4 с. Снижение максимального тока (Na+ канал), стационарного тока (канал Kv1.5) или интегрированного тока (Kv4.2) при потенциале теста -30 мВ (Na+ канал), или +60 мВ (канал Kv1.5 и Kv4.2) нормализуют до контрольного тока, затем наносят на график зависимости от концентрации испытуемого соединения. Данные усредняют по 4-6 клеткам. Сплошные линии аппроксимируют к данным с использованием уравнения Hill. Величины IC50 для некоторых из соединений настоящего изобретения по различным исследованным ионным каналам сведены в следующую таблицу (таблица 3):
Таблица 3 | |||||
Соединение | Kv1,5 | hERG | Kv4.2 | H1Na | Kv2.1 |
1 | 3,2 | 7 | 50 | 18,6 | |
2 | 6 | 20 | 36,4 | ||
3 | 5 | 35 | 30,3 | ||
6 | 6 | 20 | 25,4 | ||
8 | 6 | 35 | 37,2 |
Аналогичным образом можно исследовать активность других соединений настоящего изобретения в моделировании различных интересующих ионных токов.
Оценка риска проаритмии (трепетания-мерцания желудочков) при введении соединений, модулирующих каналы, у приматов
Методы
Общая хирургическая подготовка:
Все исследования проводят на самцах Macaca fascicularis с массой тела от 4 до 5,5 кг. Животные голодают в течение ночи, и им в качестве премедикации вводят кетамин (10 мг/кг внутримышечно). Обе большие подкожные вены нижних конечностей каннюлируют, и устанавливают капельницу с солевым раствором для поддержания проходимости магистралей. Галотановый наркоз (1,5% в кислороде) проводят через лицевую маску. Для облегчения интубации используют орошение лидокаином (10% аэрозоль). После достижения достаточной глубины анестезии животных интубируют эндотрахеальной трубкой 4 или 5 калибра. После интубации галотан вводят через эндотрахеальную трубку и концентрацию снижают до 0,75-1%. Искусственную вентиляцию легких не используют, и все животные продолжают спонтанно дышать в течение всего эксперимента. Концентрацию газов в крови и рН крови измеряют, используя анализатор газов крови (AVO OPTI I). Бедренную артерию каннюлируют для регистрации артериального давления.
Артериальное давление и модифицированное II отведение ЭКГ регистрируют, используя регистрирующее устройство MACLAB 4S, спаренное с Macintosh PowerBook (2400c/180). Используют частоту регистрации образцов 1 кГц для обоих сигналов, и все данные архивируют на диск Jazz для последующего анализа.
Стимуляция блуждающих нервов:
Каждый из блуждающих нервов выделяют тупым препарированием, и пару электродов вводят в ствол нерва. Проксимальный конец нерва раздавливают, используя сосудистый зажим, и нерв стимулируют, используя квадратно-волновые импульсы с частотой 20 Гц импульсом шириной 1 мс, доставляемым от стимулятора MACLAB. Напряжение (диапазон 2-10 В) регулируют для получения желательной брадикардической реакции. Целевой брадикардической реакцией является снижение частоты сердечных сокращений наполовину. В случаях, когда достаточную брадикардическую реакцию нельзя получить, внутривенно вводят 10 мкг/кг неостигмина. Эту дозу неостигмина также вводят после введения испытуемого препарата в случаях, когда испытуемый препарат оказывает ваголитические действия.
Испытуемые соединения:
Почти максимально переносимую болюсную дозу испытуемого соединения, вливаемого (внутривенно) в течение 1 мин, используют для оценки риска трепетания-мерцания желудочков, вызванную каждым испытуемым соединением. Действительные дозы слегка варьируются в зависимости от массы животного. Клофилий, 30 мкмоль/кг, используют в качестве положительного сравнения (контроля) для этих исследований. Ожидание состоит в том, что высокая доза препарата приведет к высокой частоте возникновения аритмий. Испытуемые соединения растворяют в солевом растворе непосредственно перед введением.
Протокол эксперимента:
Каждое животное получает одну дозу данного препарата внутривенно. Перед началом эксперимента регистрируют 2 30-секундных эпизода стимуляции блуждающих нервов. 5-минутный период отдыха допускается между эпизодами и перед началом эксперимента. Испытуемый раствор вводят в виде внутривенного болюса со скоростью 5 мл/мин в течение 1 мин, используя инфузионный насос (общий объем 5 мл). Реакции ЭКГ и артериального давления контролируют непрерывно в течение 60 мин, и отмечают частоту возникновения аритмий. Блуждающий нерв стимулируют в течение 30 с в следующие точки времени после инъекции препарата: 30 с, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30 и 60 мин.
Образцы крови (общим объемом 1 мл) берут у каждого получавшего лечение животного в следующие точки времени после введения препарата: 30 с, 2, 5, 10, 20, 30 и 60 мин, а также 3, 6, 24 и 48 ч. Образцы крови, взятые до 60 мин после введения, являются артериальными, тогда как образцы, взятые после этого времени, являются венозными. Образцы центрифугируют, плазму декантируют и замораживают. Образцы держат замороженными перед анализом концентрации в плазме препарата и калия.
Статистика:
Воздействия препаратов на артериальное давление, частоту сердечных сокращений и интервалы ЭКГ описаны в виде средней величины ± SEM для размера группы “n”.
Соединения настоящего изобретения можно оценить этим методом.
ОПРЕДЕЛЕНИЕ ТОКСИЧНОСТИ В ОТНОШЕНИИ ЦНС
Для оценки in vivo активности соединений, действующих на ионные каналы, важно знать максимальную переносимую дозу. В настоящем исследовании токсичность в отношении ЦНС оценивали исследованием минимальной дозы соединения, которое вызывает частичные или полные судороги у бодрствующих крыс. Процедура избегает использования смертности как исхода, а также избегает ненужных страданий, так как эксперимент прекращается, если страдания животных представляются вероятными. Если препарат вызывает угрожающее жизни состояние (например, тяжелую гипотонию или сердечные аритмии), животных умерщвляют передозировкой пентобарбитала.
Крыс массой 200-250 г анестезируют пентобарбиталовым анестетиком и подвергают подготовительной операции. Бедренную артерию каннюлируют для измерения артериального давления и взятия образцов крови. Бедренную вену каннюлируют для инъекции препаратов. Отведения ЭКГ вводят в подкожный мышечный слой в области сердца и область около основания шеи и плеча. Все канюли и отведения ЭКГ выводят наружу в межлопаточную область. Для облегчения послеоперационной боли используют анестезирующие средства и местные анестетики. Животных возвращают в клетки для восстановления, по меньшей мере, на 24 ч перед началом эксперимента. Вливание соединения затем начинали через канюлю в бедренной вене. Исходную скорость вливания устанавливают на 2,0 мкмоль/кг/мин при скорости 1 мл/ч. Скорость вливания удваивают каждую минуту до тех пор, пока не наблюдаются частичные или полные судороги. Максимальная используемая скорость вливания составляет 64 мкмоль/кг/мин. Скорости непрерывно контролируют и отмечают время окончания вливания.
В таблице 4, колонке 4 описаны результаты испытания описанных в настоящем описании соединений в виде величин данной скорости вливания в мкмоль/кг/мин (судорожная доза), которая представляет собой минимальную скорость вливания, при которой наблюдаются частичные или полные судороги. В таблице 4, колонке 5 представлены результаты испытания для описанных соединений в виде величин кумулятивной судорожной дозы, которая представляет собой общее количество препарата, вливаемого в точку времени, когда впервые наблюдаются частичные или полные судороги.
Аналогичным образом, в таблице 5, колонке 4 описаны результаты испытания для соединений сравнительного примера, описанного здесь в виде величин данной скорости вливания в мкмоль/кг/мин (судорожная доза), которая представляет собой минимальную скорость вливания, при которой наблюдаются частичные или полные судороги. В таблице 5, колонке 5 представлены результаты испытания для соединений, описанных в сравнительном примере в виде величин кумулятивной судорожной дозы, которая представляет собой общее количество препарата, вливаемого в точку времени, когда впервые наблюдаются частичные или полные судороги.
ОПРЕДЕЛЕНИЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ПОКАЗАТЕЛЯ
Терапевтический показатель для соединений 1-7 (таблица 4) в соответствии с изобретением и соединений сравнительных экспериментов 8-49 (таблица 5) рассчитывают, используя следующую формулу:
Кумулятивная судорожная доза/(20×ED50AA)
В таблицах 4 и 5, колонке 7 представлена расчетная величина для терапевтического показателя описанных здесь соединений.
Таблица 4 | ||||||
Соедине ние № |
Структура | Химическое название | Судорожная доза (мкмоль/кг/ мин) |
Cum. Судорожная доза (мкмоль/кг) |
ED50AA (мкмоль/кг/ мин) |
Терапев тический показа тель* |
1 | моногидрохлорид (1R,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана | 64 | 507 | 1,4 | 18,1 | |
2 | моногидрохлорид (1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана | 64 | 500,67 | 1,2 | 20,9 | |
3 | моногидрохлорид (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана | 64 | 502 | 1,3 | 19,3 | |
4 | моногидрохлорид (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана | 64 | 502 | 0,8 | 31,4 | |
5 | моногидрохлорид (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана | 64 | 438 | 0,7 | 31,3 | |
6 | моногидрохлорид (1R,2R)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана | 64 | 472,24 | 1,6 | 14,8 | |
7 | моногидрохлорид (1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана | 64 | 451,67 | 0,9 | 25,1 |
Как показано выше в таблице 4, соединения в соответствии с настоящим изобретением, имеющие определенную диметоксифенилэтоксигруппу в положении 1 циклогексильного кольца и гидроксипирролидиновую группу в положении 2 циклогексильного кольца, проявляют низкую токсичность в отношении ЦНС наряду с высокой антиаритмической активностью. Приведенные выше результаты экспериментов ясно указывают соединения настоящего изобретения для эффективного лечения аритмии. Тогда как соединения 8-22 сравнительных примеров, содержащие только определенную диметоксифенилэтоксигруппу в положении 1 циклогексильного кольца, и соединения 23-29 сравнительных примеров, имеющие только определенную гидроксипирролидиновую группу в положении 2 циклогексильного кольца, проявляют и более высокую токсичность в отношении ЦНС, и вместе с тем более низкую антиаритмическую активность при сравнении с соединениями настоящего изобретения (соединения 1-7, показанные в таблице 4). Соответственно, терапевтические показатели соединений настоящего изобретения гораздо лучше. Дополнительные соединения 30-48 сравнительного примера соответствуют примерам, описанным в WO 99/50225. Результаты испытаний с этими соединениями снова показали более высокую токсичность в отношении ЦНС наряду с более низкой антиаритмической активностью, чем соединения настоящего изобретения.
Таблица 5 | ||||||
Соединение № сравни тел. примера |
Структура | Химическое название | Судорожная доза (мкмоль/кг/ мин) |
Cum. Судорожная доза (мкмоль/кг) |
ED50AA (мкмоль/кг/ мин) |
Терапев тический показа тель |
8 | Гидрохлорид 4-{(1R,2R)/(1S,2S)-2-[2-(3,4-диметоксифенил)этокси]циклогексил}морфолина | 16 | 113 | 1,5 | 3,8 | |
9 | Гидрохлорид 7-{(1R,2R)/(1S,2S)-2-[2-(3,4-диметоксифенил)этокси]циклогексил}-1,4-диокса-7-азаспиро[4,4]нонана | 16 | 91,33 | 1,6 | 2,9 | |
10 | Гидрохлорид 1-{(1R,2R)/(1S,2S)-2-[2-(3,4-диметоксифенил)этокси]циклогексил} пирролидина | 21,33 | 118 | 1,33 | 4,4 | |
11 | Гидрохлорид (3S)-3-бензилокси-1-{(1R,2R)/(1S,2S)-2-[2-(3,4-диметоксифенил)этокси]циклогексил}пирролидина | 8 | 38,13 | 0,5 | 3,8 |
12 | Гидрохлорид (3R)-3-бензилокси-1-{(1R,2R)/(1S,2S)-2-[2-(3,4-диметоксифенил)этокси]циклогексил}пирролидина | 8 | 51,1 | 1 | 2,6 | |
13 | Гидрохлорид (3S)-1-{(1R,2R)/(1S,2S)-2-[2-(3,4-диметоксифенил)этокси]циклогексил}пирролидин-3-илацетата | 8 | 51,9 | 1,3 | 2 | |
14 | Гидрохлорид (3R)/(3S)-1-{(1R,2R)/(1S,2S)-2-[2-(3,4-диметоксифенил)этокси]циклогексил}-3-фторпирролидина | 10,67 | 63,33 | 1,4 | 2,3 | |
15 | Гидрохлорид {(2R)-1-{(1R,2R)/(1S,2S)-2-[2-(3,4-диметоксифенил)этокси]циклогексил}пирролидин-2-ил}метанола | 16 | 142,33 | 0,8 | 8,9 | |
16 | Гидрохлорид 1-{(1R,2R)/(1S,2S)-2-[2-(3,4-диметоксифенил)этокси]циклогексил}-2,5-дигидро-1Н-пиррола | 8 | 44,4 | 2,4 | 0,9 |
17 | Гидрохлорид (3R)-1-{(1R,2R)-2-[2-(3,4-диметоксифенил)этокси]циклогексил}пирролидин-3-илацетата | 13,33 | 74,3 | 2,1 | 1,8 | |
18 | Гидрохлорид 1-{(1R,2R)/(1S,2S)-2-[2-(3,4-диметоксифенил)этокси]циклогексил}пирролидин-3-она | 32 | 235 | 4,5 | 2,6 | |
19 | Гидрохлорид 4-{(1R,2R)/(1S,2S)-2-[3-(3,4-диметоксифенил)пропокси]циклогексил}мофролина | 16 | 109 | 1,5 | 3,6 | |
20 | Гидрохлорид 4-{(1R,2R)/(1S,2S)-2-[4-(3,4-диметоксифенил)бутокси]циклогексил}мофролина | 10,7 | 66,8 | 1,5 | 2,2 | |
21 | Гидрохлорид (3R)-1-{(1R,2R)/(1S,2S)-2-[3-(3-хлор-4,5-диметоксифенил)пропокси]циклогексил}пирролидин-3-ола | 13,33 | 90,9 | 0,6 | 7,6 |
22 | Гидрохлорид 1-[(3,4-диметоксифенил)ацетил]-4-{(1R,2R)/(1S,2S)-2-[2-(3,4-диметоксифенил)этокси]циклогексил}пиперазина | 21,33 | 133 | 0,6 | 11,1 | |
23 | Гидрохлорид (3R)/(3S)-1-{(1R,2R)/(1S,2S)-2-[2-(2,6-дихлорфенил)этокси]циклогексил}пирролидин-3-ола | 8 | 65 | 0,6 | 5,4 | |
24 | Гидрохлорид (3R)/(3S)-1-{(1R,2R)/(1S,2S)-2-[2-(2-бромфенил)этокси]циклогексил}пирролидин-3-ола | 13 | 67 | 0,4 | 8,4 | |
25 | Гидрохлорид (3R)/(3S)-1-{(1R,2S)/(1S,2R)-2-[2-(1-нафтил)этокси]циклогексил}пирролидин-3-ола | 16 | 70 | 0,4 | 8,8 |
26 | Гидрохлорид (3R)/(3S)-1-{(1R,2R)/(1S,2S)-2-[2-(1-нафтил)этокси]циклогексил}пирролидин-3-ола | 8 | 67,33 | 0,78 | 4,3 | |
27 | Гидрохлорид (3R)-1-{(1R,2R)/(1S,2S)-2-[2-(2-трифторметилфенил)этокси]циклогексил}пирролидин-3-ола | 16 | 101,93 | 0,7 | 7,3 | |
28 | Гидрохлорид (3R)/(3S)-1-{(1R,2R)/(1S,2S)-2-[2-(1H-индол-1-ил)этокси]циклогексил}пирролидин-3-ола | 16 | 113 | 0,6 | 9,4 | |
29 | Гидрохлорид (3R)-1-{(1R,2R)/(1S,2S)-2-[2-(1-бензофуран-2-ил)этокси]циклогексил}пирролидин-3-ола | 10,67 | 65,67 | 1 | 3,3 | |
30 | (1R,2R)/(1S,2S)-[2-(4-морфолинил)-1-(2-нафтенэтокси)]циклогексан | 13,3 | 85 | 0,8 | 5,3 | |
31 | (1R,2R)/(1S,2S)-[2-(4-морфолинил)-1-(1-нафтенэтокси)]циклогексан | 16 | 93 | 1 | 4,7 | |
32 | (1R,2R)/(1S,2S)-[2-(4-морфолинил)-1-(4-бромфенэтокси)]циклогексан | 12 | 91 | 2,1 | 2,2 | |
33 | (1R,2R)/(1S,2S)-[2-(4-морфолинил)-1-[2-(2-нафтокси)этокси]]циклогексан | 8 | 61,63 | 2 | 1,5 | |
34 | (1R,2R)/(1S,2S)-[2-(4-морфолинил)-1-[2-(4-бромфенокси)этокси]]циклогексан | 10,7 | 83 | 3 | 1,4 | |
35 | (1R,2R)/(1S,2S)-[2-(4-морфолинил)-1-(3,4-диметоксифенэтокси)]циклогексан | 16 | 113 | 4 | 1,4 |
36 | (1R,2R)/(1S,2S)-[2-(4-морфолинил)-1-(2-(бензо[b]тиофен-3-ил)]циклогексан | 8 | 65 | 1 | 3,3 | |
37 | (1R,2R)/(1S,2S)-[2-(4-морфолинил)-1-(2-(бензо[b]тиофен-4-ил)]циклогексан | 8 | 54 | 1 | 2,7 | |
38 | (1R,2R)/(1S,2S)-[2-(4-морфолинил)-1-(3-бромфенэтокси)]циклогексан | 16 | 131 | 2 | 3,3 | |
39 | (1R,2R)/(1S,2S)-2-(4-морфолинил)-1-(2-(бромфенэтокси)]циклогексан | 16 | 125 | 1 | 6,3 | |
40 | (1R,2R)/(1S,2S)-2-(4-морфолинил)-1-(3,4-дихлорфенэтокси)циклогексан | 16 | 118 | 1,5 | 3,9 |
41 | Моногидрохлорид (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-кетопирролидинил)-1-(2,6-дихлорфенэтокси)циклогексана | 32 | 190 | 1,1 | 8,6 | |
42 | Моногидрохлорид (1R,2S)/(1S,2R)-2-(4-морфолинил)-1-[(2-трифторметил)фенэтокси]циклогексана | 16 | 102 | 1,4 | 3,6 | |
43 | Моногидрохлорид (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-ацетоксипирролидинил)-1-(1-нафтенэтокси)циклогексана | 8 | 65 | 1,4 | 2,3 | |
44 | Моногидрохлорид (1R,2R)/(1S,2S)-2-(4-морфолинил)-1-[(2,6-дихлорфенил)метокси]циклогексана | 16 | 97 | 1,8 | 2,7 | |
45 | Моногидрохлорид (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-кетопирролидинил)-1-[(2,6-дихлорфенил)метокси]циклогексана | 32 | 214 | 2,1 | 5,1 | |
46 | Моногидрохлорид (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-гидроксипирролидинил)-1-(2,6-дихлорфенэтокси)циклогексана | 8 | 65 | 0,6 | 5,4 | |
47 | Моногидрохлорид (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-кетопирролидинил)-1-(2,2-дифенилэтокси)циклогексана | 21 | 155 | 2,5 | 3,1 | |
48 | Моногидрохлорид (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-тиазолидинил)-1-(2,6-дихлорфенэтокси)циклогексана | 43 | 331 | 6,5 | 2,5 |
Все публикации и патентные заявки, указанные в настоящем описании, включены в него в качестве ссылки в такой же степени, как если бы каждая отдельная публикация или патентная заявка была специально и отдельно включена в качестве ссылки.
Из изложенного выше должно быть понятно, что хотя определенные варианты осуществления изобретения были описаны в настоящем описании в целях иллюстрации, можно произвести любые модификации без отклонения от сущности и объема изобретения. Соответственно, изобретение не ограничено определенными вариантами осуществления и примерами, содержащимися в настоящем патенте.
Claims (25)
1. Способ получения соединения (1) или соединения (2):
включающий:
а) взаимодействие
с (Вос)2O в ТГФ с образованием соединения (1R):
b) взаимодействие соединения (1R) с гидридом натрия в ТГФ с последующим добавлением бензилбромида и тетрабутиламмоний иодида с образованием соединения (2R):
с) гидролиз соединения (2R) с трифторуксусной кислотой с образованием соединения (3R):
d) взаимодействие соединения (3R) с
в воде с образованием соединения (4R):
е) взаимодействие соединения (4R) и триэтиламина в СН2Сl2 с метансульфонил хлоридом, взаимодействие указанной смеси с
с образованием соединения (5R):
f) разделение соединения (5R) высокоэффективной жидкостной хроматографией с образованием соединения (5RRR) и соединения (5SSR):
g) гидролиз соединения (5RRR) в присутствии хлористоводородной кислоты, Pd-C и водорода в изопропиловом спирте с образованием соединения (1) и гидрогенолиз соединения (5SSR) в аналогичных условиях с образованием соединения (2).
включающий:
а) взаимодействие
с (Вос)2O в ТГФ с образованием соединения (1R):
b) взаимодействие соединения (1R) с гидридом натрия в ТГФ с последующим добавлением бензилбромида и тетрабутиламмоний иодида с образованием соединения (2R):
с) гидролиз соединения (2R) с трифторуксусной кислотой с образованием соединения (3R):
d) взаимодействие соединения (3R) с
в воде с образованием соединения (4R):
е) взаимодействие соединения (4R) и триэтиламина в СН2Сl2 с метансульфонил хлоридом, взаимодействие указанной смеси с
с образованием соединения (5R):
f) разделение соединения (5R) высокоэффективной жидкостной хроматографией с образованием соединения (5RRR) и соединения (5SSR):
g) гидролиз соединения (5RRR) в присутствии хлористоводородной кислоты, Pd-C и водорода в изопропиловом спирте с образованием соединения (1) и гидрогенолиз соединения (5SSR) в аналогичных условиях с образованием соединения (2).
2. Способ по п.1 получения соединения (5RRR) или соединения (5SSR):
включающий: а) взаимодействие соединения формулы:
с (Вос)2O с образованием соединения (1R):
b) взаимодействие соединения (1R) с бензилбромидом с образованием соединения (2R):
с) гидролиз соединения (2R) с образованием соединения (3R):
d) взаимодействие соединения (3R) с
с образованием соединения (4R):
е) взаимодействие соединения (4R) с
с образованием соединения (5R):
и f) разделение высокоэффективной жидкостной хроматографией соединения (5R) с образованием соединения (5RRR) и соединения (5SSR) по п.1.
включающий: а) взаимодействие соединения формулы:
с (Вос)2O с образованием соединения (1R):
b) взаимодействие соединения (1R) с бензилбромидом с образованием соединения (2R):
с) гидролиз соединения (2R) с образованием соединения (3R):
d) взаимодействие соединения (3R) с
с образованием соединения (4R):
е) взаимодействие соединения (4R) с
с образованием соединения (5R):
и f) разделение высокоэффективной жидкостной хроматографией соединения (5R) с образованием соединения (5RRR) и соединения (5SSR) по п.1.
4. Способ по п.1 получения соединения (5R):
включающий: а) взаимодействие соединения формулы:
с (Вос)2О с образованием соединения (1R):
b) взаимодействие соединения (1R) с бензилбромидом с образованием соединения (2R):
с) гидролиз соединения (2R) с образованием соединения (3R):
d) взаимодействие соединения (3R) с
с образованием соединения (4R):
и
е) взаимодействие соединения (4R) с
с образованием соединения (5R) по п.1.
включающий: а) взаимодействие соединения формулы:
с (Вос)2О с образованием соединения (1R):
b) взаимодействие соединения (1R) с бензилбромидом с образованием соединения (2R):
с) гидролиз соединения (2R) с образованием соединения (3R):
d) взаимодействие соединения (3R) с
с образованием соединения (4R):
и
е) взаимодействие соединения (4R) с
с образованием соединения (5R) по п.1.
7. Способ получения соединения (4R):
включающий: а) взаимодействие соединения формулы:
с (Вос)2O в ТГФ с образованием соединения (1R):
b) взаимодействие соединения (1R) с гидридом натрия в ТГФ с последующим добавлением бензилбромида и тетрабутиламмоний иодида с образованием соединения (2R):
с) гидролиз соединения (2R) с трифторуксусной кислотой с образованием соединения (3R):
и d) взаимодействие соединения (3R) с
в воде с образованием соединения (4R) по п.1.
включающий: а) взаимодействие соединения формулы:
с (Вос)2O в ТГФ с образованием соединения (1R):
b) взаимодействие соединения (1R) с гидридом натрия в ТГФ с последующим добавлением бензилбромида и тетрабутиламмоний иодида с образованием соединения (2R):
с) гидролиз соединения (2R) с трифторуксусной кислотой с образованием соединения (3R):
и d) взаимодействие соединения (3R) с
в воде с образованием соединения (4R) по п.1.
8. Способ получения соединения (3R):
включающий: а) взаимодействие соединения
с (Вос)2О в ТГФ с образованием соединения (1R):
b) взаимодействие соединения (1R) с гидридом натрия в ТГФ с последующим добавлением бензилбромида и тетрабутиламмоний иодида с образованием соединения (2R):
и
с) гидролиз соединения (2R) с трифторуксусной кислотой с образованием соединения (3R) по п.1.
включающий: а) взаимодействие соединения
с (Вос)2О в ТГФ с образованием соединения (1R):
b) взаимодействие соединения (1R) с гидридом натрия в ТГФ с последующим добавлением бензилбромида и тетрабутиламмоний иодида с образованием соединения (2R):
и
с) гидролиз соединения (2R) с трифторуксусной кислотой с образованием соединения (3R) по п.1.
19. Способ получения соединения (6) или соединения (7):
включающий: а) взаимодействие соединения формулы:
с (Вос)2O в ТГФ с получением следующего соединения
b) взаимодействие соединения, образованного на стадии а), с гидридом натрия в ТГФ с последующим добавлением бензилбромида и тетрабутиламмоний иодида с образованием следующего соединения:
с) гидролиз соединения, образованного на стадии b), трифторуксусной кислотой с образованием следующего соединения:
d) взаимодействие соединения, образованного на стадии с), с
в воде с образованием следующего соединения:
е) взаимодействие соединения (4R) и триэтиламина в СН2Сl2 с метансульфонилхлоридом, взаимодействие указанной смеси с
с образованием следующего соединения:
f) разделение соединения, образованного на стадии е), с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с образованием следующих соединений:
и
g) гидрогенолиз следующего соединения, образованного на стадии f), в присутствии хлористоводородной кислоты, Pd-C и водорода в изопропиловом спирте
с получением соединения (6);
и гидрогенолиз следующего соединения, образованного на стадии f):
аналогичным образом с получением соединения (7).
включающий: а) взаимодействие соединения формулы:
с (Вос)2O в ТГФ с получением следующего соединения
b) взаимодействие соединения, образованного на стадии а), с гидридом натрия в ТГФ с последующим добавлением бензилбромида и тетрабутиламмоний иодида с образованием следующего соединения:
с) гидролиз соединения, образованного на стадии b), трифторуксусной кислотой с образованием следующего соединения:
d) взаимодействие соединения, образованного на стадии с), с
в воде с образованием следующего соединения:
е) взаимодействие соединения (4R) и триэтиламина в СН2Сl2 с метансульфонилхлоридом, взаимодействие указанной смеси с
с образованием следующего соединения:
f) разделение соединения, образованного на стадии е), с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с образованием следующих соединений:
и
g) гидрогенолиз следующего соединения, образованного на стадии f), в присутствии хлористоводородной кислоты, Pd-C и водорода в изопропиловом спирте
с получением соединения (6);
и гидрогенолиз следующего соединения, образованного на стадии f):
аналогичным образом с получением соединения (7).
21. Способ получения соединения (3):
включающий: а) взаимодействие соединения формулы:
с (Вос)2O в ТГФ с получением соединения:
b) взаимодействие соединения, полученного на стадии а), с гидридом натрия в ТГФ с последующим добавлением бензилбромида и тетрабутиламмоний иодида с образованием следующего соединения:
с) гидролиз соединения, полученного на стадии b), трифторуксусной кислотой с получением следующего соединения:
d) взаимодействие соединения, полученного на стадии с), с
в воде с получением следующего соединения (4R):
е) взаимодействие соединения (4R) и триэтиламина в CH2Cl2 с метансульфонилхлоридом, взаимодействие указанной смеси с
с образованием соединения:
f) гидрогенолиз следующего соединения, образованного на стадии е),
с получением соединения (3).
включающий: а) взаимодействие соединения формулы:
с (Вос)2O в ТГФ с получением соединения:
b) взаимодействие соединения, полученного на стадии а), с гидридом натрия в ТГФ с последующим добавлением бензилбромида и тетрабутиламмоний иодида с образованием следующего соединения:
с) гидролиз соединения, полученного на стадии b), трифторуксусной кислотой с получением следующего соединения:
d) взаимодействие соединения, полученного на стадии с), с
в воде с получением следующего соединения (4R):
е) взаимодействие соединения (4R) и триэтиламина в CH2Cl2 с метансульфонилхлоридом, взаимодействие указанной смеси с
с образованием соединения:
f) гидрогенолиз следующего соединения, образованного на стадии е),
с получением соединения (3).
Applications Claiming Priority (14)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US46715903P | 2003-05-02 | 2003-05-02 | |
US60/467,159 | 2003-05-02 | ||
US47608303P | 2003-06-04 | 2003-06-04 | |
US60/476,083 | 2003-06-04 | ||
US47591203P | 2003-06-05 | 2003-06-05 | |
US47588403P | 2003-06-05 | 2003-06-05 | |
US47644703P | 2003-06-05 | 2003-06-05 | |
US60/475,912 | 2003-06-05 | ||
US60/475,884 | 2003-06-05 | ||
US60/476,447 | 2003-06-05 | ||
US48965903P | 2003-07-23 | 2003-07-23 | |
US60/489,659 | 2003-07-23 | ||
US49339203P | 2003-08-07 | 2003-08-07 | |
US60/493,392 | 2003-08-07 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2005137522/04A Division RU2330017C2 (ru) | 2003-05-02 | 2003-10-31 | Соединения простого аминоциклогексилового эфира и способы их применения |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2008104198A RU2008104198A (ru) | 2009-08-10 |
RU2478617C2 true RU2478617C2 (ru) | 2013-04-10 |
Family
ID=33437310
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2008104198/04A RU2478617C2 (ru) | 2003-05-02 | 2008-02-04 | Способы получения соединений простого аминоциклогексилового эфира и промежуточные соединения и способы их получения |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20070099983A1 (ru) |
EP (3) | EP1560812B1 (ru) |
JP (2) | JP4919661B2 (ru) |
KR (1) | KR101059379B1 (ru) |
AT (2) | ATE325789T1 (ru) |
AU (2) | AU2003287378B2 (ru) |
BR (2) | BRPI0318278B8 (ru) |
CA (1) | CA2524323C (ru) |
CY (1) | CY1105137T1 (ru) |
DE (1) | DE60305200T2 (ru) |
DK (1) | DK1560812T3 (ru) |
ES (2) | ES2375820T3 (ru) |
HK (1) | HK1091814A1 (ru) |
IL (2) | IL171653A (ru) |
NO (1) | NO334094B1 (ru) |
NZ (1) | NZ543921A (ru) |
PL (1) | PL227937B1 (ru) |
PT (1) | PT1560812E (ru) |
RU (1) | RU2478617C2 (ru) |
SG (2) | SG2010079697A (ru) |
SI (1) | SI1560812T1 (ru) |
WO (1) | WO2004099137A1 (ru) |
Families Citing this family (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100631299B1 (ko) * | 1998-04-01 | 2006-10-09 | 카디오메 파마 코포레이션 | 아미노사이클로헥실 에테르 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
US7507545B2 (en) | 1999-03-31 | 2009-03-24 | Cardiome Pharma Corp. | Ion channel modulating activity method |
US7524879B2 (en) | 2000-10-06 | 2009-04-28 | Cardiome Pharma Corp. | Ion channel modulating compounds and uses thereof |
US7057053B2 (en) | 2000-10-06 | 2006-06-06 | Cardiome Pharma Corp. | Ion channel modulating compounds and uses thereof |
JP4919661B2 (ja) | 2003-05-02 | 2012-04-18 | カーディオム ファーマ コーポレイション | アミノシクロヘキシルエーテル化合物およびそれらの用途 |
US20080063707A1 (en) * | 2003-05-02 | 2008-03-13 | Cardiome Pharma Corp. | Controlled release tablet formulations for the prevention of arrhythmias |
US7345086B2 (en) | 2003-05-02 | 2008-03-18 | Cardiome Pharma Corp. | Uses of ion channel modulating compounds |
WO2005018635A2 (en) | 2003-08-07 | 2005-03-03 | Cardiome Pharma Corp. | Ion channel modulating activity i |
US7345087B2 (en) * | 2003-10-31 | 2008-03-18 | Cardiome Pharma Corp. | Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof |
US7977373B2 (en) | 2004-04-01 | 2011-07-12 | Cardiome Pharma Corp. | Prodrugs of ion channel modulating compounds and uses thereof |
US7705036B2 (en) | 2004-04-01 | 2010-04-27 | Cardiome Pharma Corp. | Deuterated aminocyclohexyl ether compounds and processes for preparing same |
US7786119B2 (en) | 2004-04-01 | 2010-08-31 | Cardiome Pharma Corp. | Drug conjugates of ion channel modulating compounds |
WO2005097087A2 (en) | 2004-04-01 | 2005-10-20 | Cardiome Pharma Corp. | Merged ion channel modulating compounds and uses thereof |
EP1868598B1 (en) | 2004-11-08 | 2014-04-23 | Cardiome Pharma Corp. | A new dosing regimen for ion channel modulating compounds for treating acute atrial fibrillation in a human |
JP5159314B2 (ja) * | 2004-11-18 | 2013-03-06 | カーディオム ファーマ コーポレイション | アミノシクロヘキシルエーテル化合物の合成方法 |
US20090005576A1 (en) * | 2005-01-12 | 2009-01-01 | Astellas Pharma Inc. | Production Method of Optically Active Cyclohexane Ether Compounds |
EP1915340B1 (en) | 2005-06-15 | 2013-08-07 | Cardiome Pharma Corp. | Synthetic processes for the preparation of aminocyclohexyl ether compounds |
WO2007023824A1 (ja) | 2005-08-23 | 2007-03-01 | Kaneka Corporation | 3-アラルキルオキシピロリジン誘導体の製造法 |
JP5004073B2 (ja) * | 2006-06-13 | 2012-08-22 | 東レ・ファインケミカル株式会社 | 光学活性ベンジルオキシピロリジン誘導体塩酸塩粉体及びその製造法 |
JP5004067B2 (ja) * | 2005-10-31 | 2012-08-22 | 東レ・ファインケミカル株式会社 | ベンジルオキシ含窒素環状化合物の製造法 |
CA2627502C (en) * | 2005-10-31 | 2014-04-01 | Toray Fine Chemicals Co., Ltd. | Process for production of benzyloxypyrrolidine derivative, and process for production of hydrochloride salt powder of optically active benzyloxypyrrolidine derivative |
JP2007131597A (ja) * | 2005-11-11 | 2007-05-31 | Toray Fine Chemicals Co Ltd | ベンジルオキシピロリジン誘導体の製造方法 |
WO2008137778A2 (en) * | 2007-05-04 | 2008-11-13 | Cardiome Pharma Corp. | Controlled release oral formulations of ion channel modulating compounds and related methods for preventing arrhythmia |
US9006460B2 (en) | 2010-08-16 | 2015-04-14 | Cardiome International Ag | Process for preparing aminocyclohexyl ether compounds |
EP2606139B1 (en) | 2010-08-16 | 2015-07-15 | Codexis, Inc. | Biocatalysts and methods for the synthesis of (1r,2r)-2-(3,4-dimethoxyphenethoxy)cyclohexanamine |
CN106536630B (zh) * | 2014-08-01 | 2019-07-19 | 科思创德国股份有限公司 | 具有环状和线性低聚物以及改进的光学性质的共聚碳酸酯组合物 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1996004274A1 (en) * | 1994-08-02 | 1996-02-15 | Merck Sharp & Dohme Limited | Azetidine, pyrrolidine and piperidine derivatives |
Family Cites Families (66)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2954380A (en) * | 1958-11-26 | 1960-09-27 | Us Vitamin Pharm Corp | Piperazinocyclohexyl esters |
US3218328A (en) * | 1963-02-18 | 1965-11-16 | U S Vitamin & Pharmacentical C | Heterocyclic amino phenoxyacetic acids, acid addition salts and quaternary ammonium salts thereof |
DE2259260A1 (de) | 1972-12-04 | 1974-06-06 | Merck Patent Gmbh | Neue amine |
US4145435A (en) * | 1976-11-12 | 1979-03-20 | The Upjohn Company | 2-aminocycloaliphatic amide compounds |
US4179501A (en) * | 1976-11-12 | 1979-12-18 | The Upjohn Company | Analgesic N-(2-aminocycloaliphatic)azidobenzamides |
DE2658401A1 (de) | 1976-12-23 | 1978-07-06 | Merck Patent Gmbh | Cyclopentan-1-amine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel |
US4598087A (en) * | 1983-12-06 | 1986-07-01 | Warner-Lambert Company | Substituted trans-1,2-diaminocyclohexyl amide compounds |
US4656182A (en) | 1983-12-06 | 1987-04-07 | Warner-Lambert Company | Substituted trans-1,2-diaminocyclohexyl amide compounds |
AU580777B2 (en) * | 1984-05-18 | 1989-02-02 | Glaxo Group Limited | Aminocyclopentyl ethers and their preparation and pharmaceutical formulation |
US4663343A (en) * | 1985-07-19 | 1987-05-05 | Warner-Lambert Company | Substituted naphthalenyloxy-1,2-diaminocyclohexyl amide compounds |
EP0222533A1 (en) | 1985-10-25 | 1987-05-20 | The Upjohn Company | Cis-N-[(2-aminocycloaliphatic)benzene acetamide and -benzamide anticonvulsants |
US5059620A (en) * | 1985-12-27 | 1991-10-22 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Aryl substituted aminomethyl benzene derivatives |
US4855316A (en) * | 1988-02-18 | 1989-08-08 | Warner-Lambert Company | 1,2-diamino-4,5-dimethoxycyclohexyl amide analgesic compounds |
AU626949B2 (en) | 1988-12-06 | 1992-08-13 | Warner-Lambert Company | 2-amino-4 or 5-methoxycyclohexyl amides useful as analgesics |
US5051428A (en) * | 1988-12-06 | 1991-09-24 | Warner-Lambert Company | 2-amino-4 or 5-methoxycyclohexyl amides useful as analgesics |
US4906655A (en) | 1989-01-24 | 1990-03-06 | Warner-Lambert Company | Novel 1,2-cyclohexylaminoaryl amides useful as analgesic agents |
JPH02270864A (ja) | 1989-04-12 | 1990-11-05 | Asahi Glass Co Ltd | フルオロカルバサイクリックヌクレオシドおよびその製造法 |
US5428031A (en) * | 1991-12-03 | 1995-06-27 | Merck & Co., Inc. | Methods of treating cardiac arrhythmia |
ZA929008B (en) | 1991-12-13 | 1993-05-21 | Bristol Myers Squibb Co | Piperazinyl- and piperidinyl-cyclohexanols. |
CA2058502A1 (en) | 1991-12-27 | 1993-06-28 | David C. Horwell | 2-amino-mono-methoxycyclohexyl amides useful as analgesics |
EP0552386A1 (en) | 1992-01-13 | 1993-07-28 | Warner-Lambert Company | 2-Amino-3 or 6-methoxycyclohexyl amide derivatives |
AU668932B2 (en) | 1992-03-26 | 1996-05-23 | University Of British Columbia, The | Method of blocking sodium channels or neuronal tissue |
US5506257A (en) * | 1992-03-26 | 1996-04-09 | University Of British Columbia | Aminocyclohexylamides for antiarrhythmic and anaesthetic uses |
GB9220286D0 (en) | 1992-09-25 | 1992-11-11 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
US5451596A (en) | 1992-12-29 | 1995-09-19 | Rhone Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Cycloalkyl amine bis-aryl squalene synthase inhibitors |
US5747278A (en) * | 1993-05-21 | 1998-05-05 | California Institute Of Technology | DNA encoding inward rectifier, G-protein activated, mammalian, potassium KGA channel and uses thereof |
US5492825A (en) * | 1993-08-06 | 1996-02-20 | The Regents Of The University Of California | Mammalian inward rectifier potassium channel cDNA, IRK1, corresponding vectors, and transformed cells |
ATE211135T1 (de) | 1993-09-24 | 2002-01-15 | Univ British Columbia | Aminocyclohexylester und ihre anwendung |
GB9406043D0 (en) * | 1994-03-26 | 1994-05-18 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
US5441946A (en) | 1994-04-14 | 1995-08-15 | Rhone-Poulenc-Rorer Pharmaceuticals, Inc. | Phosphonate derivatives of lipophilic amines |
AU3354895A (en) * | 1994-09-19 | 1996-04-09 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel medicinal use of 5ht3 antagonist |
US5556990A (en) | 1994-12-16 | 1996-09-17 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Polyarylcarbamoylaza- and -carbamoylalkanedioic acids |
CN1087348C (zh) | 1995-02-03 | 2002-07-10 | 巴斯福股份公司 | 通过酶催化酰化拆分杂原子取代的伯胺和仲胺的外消旋体 |
JP2000505789A (ja) | 1996-01-25 | 2000-05-16 | シェリング アクチェンゲゼルシャフト | 注射及び輸液用として血管内に使用する改良された濃縮溶液 |
US5646151A (en) | 1996-03-08 | 1997-07-08 | Adolor Corporation | Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof |
US5763445A (en) | 1996-03-08 | 1998-06-09 | Adolor Corporation | Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith |
IL127666A0 (en) | 1996-06-27 | 1999-10-28 | Smithkline Beecham Corp | IL-8 receptor antagonists |
US5935945A (en) * | 1996-10-31 | 1999-08-10 | Merck & Co., Inc. | Methods of treating or preventing cardiac arrhythmia |
US6180632B1 (en) * | 1997-05-28 | 2001-01-30 | Aventis Pharmaceuticals Products Inc. | Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases |
US6399618B1 (en) * | 1997-07-09 | 2002-06-04 | Cardiome Pharma Corp | Compositions and methods for modulating sexual activity |
TW536401B (en) | 1997-09-03 | 2003-06-11 | Cardiome Pharma Corp | A pharmaceutical composition of N,N-bis(phenylcarbamoylmethyl)dimethylammomum chloride and derivatives for the treatment of pain |
CN1278166A (zh) | 1997-09-26 | 2000-12-27 | 诺特兰药品公司 | 局部麻醉或抗心律不齐同时产生止痛的氨基环己酰胺的对映体混合物 |
JP3773644B2 (ja) * | 1998-01-06 | 2006-05-10 | 芝府エンジニアリング株式会社 | 接点材料 |
US6013830A (en) | 1998-03-30 | 2000-01-11 | Sepracor Inc. | Asymmetric grignard synthesis with cyclic 1,2 aminoalcohols |
KR100631299B1 (ko) * | 1998-04-01 | 2006-10-09 | 카디오메 파마 코포레이션 | 아미노사이클로헥실 에테르 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
US6624761B2 (en) * | 1998-12-11 | 2003-09-23 | Realtime Data, Llc | Content independent data compression method and system |
US6979685B1 (en) * | 1999-02-12 | 2005-12-27 | Cardiome Pharma Corp. | Cycloalkyl amine compounds and uses thereof |
AU2528900A (en) | 1999-02-12 | 2000-08-29 | Nortran Pharmaceuticals Inc. | Cycloalkyl amine compounds and uses thereof |
WO2000051981A1 (en) | 1999-03-04 | 2000-09-08 | Nortran Pharmaceuticals Inc. | Aminocycloalkyl cinnamide compounds for arrhythmia and as analgesics and anesthetics |
US7507545B2 (en) * | 1999-03-31 | 2009-03-24 | Cardiome Pharma Corp. | Ion channel modulating activity method |
CA2268590A1 (en) * | 1999-04-12 | 2000-10-12 | Nortran Pharmaceuticals Inc. | Ion channel modulating compounds and uses thereof |
US6150357A (en) * | 1999-05-10 | 2000-11-21 | Merck & Co., Inc. | Potassium channel agonists |
AU7394201A (en) * | 2000-04-20 | 2001-11-07 | Hoffmann La Roche | Pyrrolidine and piperidine derivatives and their use for the treament of neurodegenerative disorders |
CA2311483A1 (en) | 2000-06-12 | 2001-12-12 | Gregory N Beatch | IMIDAZO [1,2-A] PYRIDINIC ETHERS AND USES THEREOF |
US6521619B2 (en) * | 2000-06-29 | 2003-02-18 | Icos Corporation | Aryl phenylcyclopropyl sulfide derivatives and their use as cell adhesion inhibiting anti-inflammatory and immune suppressive agents |
US6498170B2 (en) * | 2000-07-17 | 2002-12-24 | Wyeth | Cyclamine sulfonamides as β-3 adrenergic receptor agonists |
US7057053B2 (en) * | 2000-10-06 | 2006-06-06 | Cardiome Pharma Corp. | Ion channel modulating compounds and uses thereof |
US20040049049A1 (en) * | 2002-06-14 | 2004-03-11 | Johnson Matthey Pharmaceutical Materials, Inc. | Stereoselective synthesis of 1,2-disubstituted cycloalkyls |
CA2492275A1 (en) | 2002-07-12 | 2004-01-22 | Cardiome Inc. | Mutations of voltage-gated potassium channels |
US7345086B2 (en) * | 2003-05-02 | 2008-03-18 | Cardiome Pharma Corp. | Uses of ion channel modulating compounds |
JP4919661B2 (ja) * | 2003-05-02 | 2012-04-18 | カーディオム ファーマ コーポレイション | アミノシクロヘキシルエーテル化合物およびそれらの用途 |
CA2524034A1 (en) | 2003-05-02 | 2004-11-18 | Cardiome Pharma Corp. | Uses of ion channel modulating compounds |
WO2005016242A2 (en) * | 2003-06-04 | 2005-02-24 | Cardiome Pharma Corp. | Synthetic process for trans-aminocyclohexyl ether compounds |
WO2005018635A2 (en) * | 2003-08-07 | 2005-03-03 | Cardiome Pharma Corp. | Ion channel modulating activity i |
US20070197632A1 (en) * | 2003-10-31 | 2007-08-23 | Cardiome Pharma Corp | Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof |
US7345087B2 (en) * | 2003-10-31 | 2008-03-18 | Cardiome Pharma Corp. | Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof |
-
2003
- 2003-10-31 JP JP2005510835A patent/JP4919661B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-31 SI SI200330358T patent/SI1560812T1/sl unknown
- 2003-10-31 DE DE60305200T patent/DE60305200T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-31 NZ NZ543921A patent/NZ543921A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-10-31 EP EP03781611A patent/EP1560812B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-31 WO PCT/US2003/034655 patent/WO2004099137A1/en active Application Filing
- 2003-10-31 BR BRPI0318278A patent/BRPI0318278B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-10-31 PL PL378918A patent/PL227937B1/pl unknown
- 2003-10-31 ES ES06000750T patent/ES2375820T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-31 SG SG2010079697A patent/SG2010079697A/en unknown
- 2003-10-31 EP EP10014986A patent/EP2298735A1/en not_active Withdrawn
- 2003-10-31 AT AT03781611T patent/ATE325789T1/de active
- 2003-10-31 BR BR122018009866A patent/BR122018009866B8/pt active IP Right Grant
- 2003-10-31 US US10/555,364 patent/US20070099983A1/en not_active Abandoned
- 2003-10-31 PT PT03781611T patent/PT1560812E/pt unknown
- 2003-10-31 SG SG200716599-6A patent/SG167670A1/en unknown
- 2003-10-31 AT AT06000750T patent/ATE529401T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-10-31 ES ES03781611T patent/ES2264776T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-31 DK DK03781611T patent/DK1560812T3/da active
- 2003-10-31 KR KR1020057020862A patent/KR101059379B1/ko active IP Right Grant
- 2003-10-31 AU AU2003287378A patent/AU2003287378B2/en not_active Expired
- 2003-10-31 CA CA2524323A patent/CA2524323C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-31 EP EP06000750A patent/EP1666459B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-10-30 IL IL171653A patent/IL171653A/en active IP Right Grant
- 2005-11-02 NO NO20055130A patent/NO334094B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-08-09 CY CY20061101114T patent/CY1105137T1/el unknown
- 2006-10-30 JP JP2006294918A patent/JP2007077162A/ja not_active Withdrawn
- 2006-11-08 HK HK06112250.4A patent/HK1091814A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-03-23 US US11/690,361 patent/US7767830B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2008
- 2008-02-04 RU RU2008104198/04A patent/RU2478617C2/ru active
-
2010
- 2010-07-09 US US12/833,423 patent/US8163938B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2011
- 2011-03-08 AU AU2011201015A patent/AU2011201015B2/en not_active Expired
- 2011-11-24 IL IL216579A patent/IL216579A/en active IP Right Grant
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1996004274A1 (en) * | 1994-08-02 | 1996-02-15 | Merck Sharp & Dohme Limited | Azetidine, pyrrolidine and piperidine derivatives |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2478617C2 (ru) | Способы получения соединений простого аминоциклогексилового эфира и промежуточные соединения и способы их получения | |
US7534790B2 (en) | Ion channel modulating compounds and uses thereof | |
US7345087B2 (en) | Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof | |
US7259184B2 (en) | Ion channel modulating compounds and uses thereof | |
JP2006525227A5 (ru) | ||
US20070197632A1 (en) | Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof | |
WO2005016242A2 (en) | Synthetic process for trans-aminocyclohexyl ether compounds | |
RU2330017C2 (ru) | Соединения простого аминоциклогексилового эфира и способы их применения | |
ZA200509759B (en) | Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof | |
MXPA05011809A (en) | Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD4A | Correction of name of patent owner | ||
PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20190121 |
|
PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20190314 |