KR101059379B1 - 아미노사이클로헥실 에테르 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents
아미노사이클로헥실 에테르 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR101059379B1 KR101059379B1 KR1020057020862A KR20057020862A KR101059379B1 KR 101059379 B1 KR101059379 B1 KR 101059379B1 KR 1020057020862 A KR1020057020862 A KR 1020057020862A KR 20057020862 A KR20057020862 A KR 20057020862A KR 101059379 B1 KR101059379 B1 KR 101059379B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- formulas
- suitable conditions
- Prior art date
Links
- -1 Aminocyclohexyl ether compound Chemical class 0.000 title claims description 221
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 215
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 1283
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 392
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 103
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 claims abstract description 52
- MHWUUEBDNXLKJI-UHFFFAOYSA-N 1-(1-aminocyclohexyl)oxycyclohexan-1-amine Chemical class C1CCCCC1(N)OC1(N)CCCCC1 MHWUUEBDNXLKJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 37
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims abstract description 33
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims abstract description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 489
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 481
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 366
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 288
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 114
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 103
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 103
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 94
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 94
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 61
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 claims description 51
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical group CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 50
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 46
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 37
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 35
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 claims description 29
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 claims description 28
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 26
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 claims description 25
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical group CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 24
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 24
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 claims description 22
- UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroacetamide Chemical group OC(=N)C(Cl)(Cl)Cl UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- JUSXLWAFYVKNLT-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzenesulfonic acid Chemical group OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1Br JUSXLWAFYVKNLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical group OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 18
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 18
- 206010003130 Arrhythmia supraventricular Diseases 0.000 claims description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 14
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 14
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 claims description 13
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 claims description 13
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 claims description 13
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 13
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 claims description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 12
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 11
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 10
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 8
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 8
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 claims description 7
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 claims description 7
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 7
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 claims description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 18
- 125000005492 nosylate group Chemical group 0.000 claims 16
- 150000004820 halides Chemical group 0.000 claims 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 8
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 7
- DVFXLNFDWATPMW-IWOKLKJTSA-N tert-butyldiphenylsilyl Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO[Si](C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C(C)(C)C)[C@@H](OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](CC(O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)O)C1 DVFXLNFDWATPMW-IWOKLKJTSA-N 0.000 claims 7
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 7
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims 6
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 claims 4
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims 3
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 claims 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims 2
- 239000007825 activation reagent Substances 0.000 claims 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 45
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 abstract description 2
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 abstract 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 177
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 113
- 239000000047 product Substances 0.000 description 113
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 87
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 79
- 239000002585 base Substances 0.000 description 70
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 69
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 68
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 68
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 68
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 64
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 63
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 62
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 62
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 45
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 42
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 39
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 33
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 32
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 29
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 28
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 24
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 24
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 23
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 23
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 23
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 23
- JHHZLHWJQPUNKB-SCSAIBSYSA-N (3r)-pyrrolidin-3-ol Chemical compound O[C@@H]1CCNC1 JHHZLHWJQPUNKB-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 22
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 22
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 230000002336 repolarization Effects 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 19
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 18
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 18
- ACCCMOQWYVYDOT-UHFFFAOYSA-N hexane-1,1-diol Chemical compound CCCCCC(O)O ACCCMOQWYVYDOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 18
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 18
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 18
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 16
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 15
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 15
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 14
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 14
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 13
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 12
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 12
- SRQAJMUHZROVHW-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethanol Chemical compound COC1=CC=C(CCO)C=C1OC SRQAJMUHZROVHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 10
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 10
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 10
- DRUIESSIVFYOMK-UHFFFAOYSA-N Trichloroacetonitrile Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C#N DRUIESSIVFYOMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 9
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 9
- 230000002763 arrhythmic effect Effects 0.000 description 9
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 9
- 150000000180 1,2-diols Chemical class 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 8
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- JGFBRKRYDCGYKD-UHFFFAOYSA-N dibutyl(oxo)tin Chemical compound CCCC[Sn](=O)CCCC JGFBRKRYDCGYKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 8
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 7
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 7
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 7
- GCFPFWRHYINTRX-UHFFFAOYSA-M 2-hydroxy-4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C(O)=C1 GCFPFWRHYINTRX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 6
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 6
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 6
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 6
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-M 4-nitrobenzenesulfonate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- CEKJBAXHIQWXBY-NTSWFWBYSA-N (1s,2s)-3-chlorocyclohexa-3,5-diene-1,2-diol Chemical compound O[C@H]1C=CC=C(Cl)[C@H]1O CEKJBAXHIQWXBY-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 4
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 206010061533 Myotonia Diseases 0.000 description 4
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 4
- 241000589776 Pseudomonas putida Species 0.000 description 4
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 4
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000006140 methanolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 4
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 4
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-ol Chemical compound OC1CCNC1 JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 3
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 3
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- XMNFTZCUFOTFST-QWRGUYRKSA-N (1s,2s)-2-(1,4-dioxa-7-azaspiro[4.4]nonan-7-yl)cyclohexan-1-ol Chemical compound O[C@H]1CCCC[C@@H]1N1CC2(OCCO2)CC1 XMNFTZCUFOTFST-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- JHHZLHWJQPUNKB-BYPYZUCNSA-N (3s)-pyrrolidin-3-ol Chemical compound O[C@H]1CCNC1 JHHZLHWJQPUNKB-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 2
- 239000007848 Bronsted acid Substances 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 2
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 2
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 description 2
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002682 Hyperkalemia Diseases 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 2
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 2
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 2
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 2
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 2
- GTXRYQGMNAPQDP-UHFFFAOYSA-N butyl-chloro-diphenylsilane Chemical group C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(CCCC)C1=CC=CC=C1 GTXRYQGMNAPQDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 2
- 230000008406 drug-drug interaction Effects 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 208000021760 high fever Diseases 0.000 description 2
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 2
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 2
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 2
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 2
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 2
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 2
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 2
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940068917 polyethylene glycols Drugs 0.000 description 2
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 2
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 2
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- JTOUWLZSXWMCSH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxa-7-azaspiro[4.4]nonane Chemical compound C1NCCC21OCCO2 JTOUWLZSXWMCSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- FHAXZRMGVWZFCO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-oxo-1-pyrrolidin-1-ylcyclohexyl)oxy-2-pyrrolidin-1-ylcyclohexan-1-one Chemical class O=C1CCCCC1(N1CCCC1)OC1(N2CCCC2)C(=O)CCCC1 FHAXZRMGVWZFCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 206010003662 Atrial flutter Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282461 Canis lupus Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053155 Epigastric discomfort Diseases 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010064147 Gastrointestinal inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010061459 Gastrointestinal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018452 Torsade de pointes Diseases 0.000 description 1
- 208000002363 Torsades de Pointes Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000009982 Ventricular Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 238000006959 Williamson synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000003570 air Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005107 alkyl diaryl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012080 ambient air Substances 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000021235 carbamoylation Effects 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 231100000153 central nervous system (CNS) toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- LHQRDAIAWDPZGH-UHFFFAOYSA-N cyclohexylhydrazine Chemical class NNC1CCCCC1 LHQRDAIAWDPZGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000935 dehydrated alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- IXTMWRCNAAVVAI-UHFFFAOYSA-N dofetilide Chemical compound C=1C=C(NS(C)(=O)=O)C=CC=1CCN(C)CCOC1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 IXTMWRCNAAVVAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002994 dofetilide Drugs 0.000 description 1
- 238000012362 drug development process Methods 0.000 description 1
- 238000002001 electrophysiology Methods 0.000 description 1
- 230000007831 electrophysiology Effects 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960004667 ethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000008821 health effect Effects 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 238000005907 ketalization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 208000004731 long QT syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- SBOJXQVPLKSXOG-UHFFFAOYSA-N o-amino-hydroxylamine Chemical compound NON SBOJXQVPLKSXOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011422 pharmacological therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000025160 regulation of secretion Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 235000019615 sensations Nutrition 0.000 description 1
- 230000035946 sexual desire Effects 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N sotalol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002370 sotalol Drugs 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000006815 ventricular dysfunction Effects 0.000 description 1
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
아미노사이클로헥실 에테르 화합물이 기술되어 있다. 본 발명의 화합물은 조성물 및 키트로 혼입될 수 있다. 본 발명은 또한 부정맥의 치료를 포함한, 화합물 및 조성물의 용도를 기술하고 있다.
아미노사이클로헥실 에테르, 키트, 부정맥, 이온 채널, 온혈 동물, 유비쿼터스(ubiquitous) 막 단백질
Description
본 발명은 아미노사이클로헥실 에테르 화합물, 약제학적 조성물, 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 합성 방법 및 이의 치료학적 용도에 관한 것이다.
이온 채널은 포유동물과 같은 온혈 동물의 세포에 편재하는 막 단백질이다. 이들의 중요 생리학적 역할은 막에 대한 전위 조절, 이온 및 유체 밸런스의 매개, 신경 근육 및 신경 전달의 촉진, 신속한 막 전위 신호 전달 및 분비와 수축성의 조절을 포함한다.
예를 들면, 심장의 이온 채널은 세포막에 잔류하고, 심장 조직의 전기적 활성을 조절하는 단백질이다. 세포막에 대한 전위의 변화와 같은 외부 자극에 대한 반응으로, 이들 이온 채널은 세포막을 통해 기공을 형성할 수 있으며, 특정 이온을 세포내로 또는 세포 밖으로 이동시킬 수 있다. 하나의 세포에서 수 많은 이온 채널의 통합된 거동은 이온 흐름을 유발하고, 많은 이들 이온 흐름의 통합된 거동은 독특한 심장 작용 전위를 구성할 수 있다.
부정맥은 심장 박동의 정상적인 리듬으로부터의 변화로, 일반적으로 이상 이온-채널 구조, 수 또는 기능의 최종 결과를 나타낸다. 심방 부정맥 및 심실 부정맥이 모두 알려져 있다. 심부정맥으로 인한 사망의 주요 원인은 심실 세동(VF: ventricular fibrillation)으로 공지된 심실 부정맥의 서브 형태이다. 줄잡아 추산하면, 미국에서만, 매년 백만명 이상의 미국인들이 새롭거나 재발되는 관상 발작(심근경색 또는 치명적인 관상 심장병으로 정의됨)을 일으키는 것으로 나타났다. 이들중 약 650,000명은 처음에 심장 발작일 것이며, 450,000명은 재발성 발작일 것이다. 이들 발작을 경험한 사람들중 약 1/3은 이로 인해 사망할 것이다. 250,000명 이상의 사람들이 증상이 개시된 지 1시간 이내에, 그들이 병원에 도착하기 전에 관상 심장병으로 해마다 사망한다. 이들은 대개 심실 세동으로부터 유발되는, 심장 정지에 의해 유발되는 갑작스런 죽음을 맞이한다.
심방 세동(AF: atrial fibrillation)은 임상 실행시 보여지는 가장 보편적인 부정맥이며, 많은 개개인에 있어서 사망률의 원인이다(참조: Pritchett E.L., N. Engl. J. Med. 327(14):1031 Oct. 1, 1992, discussion 1031-2; Kannel and Wolf, Am. Heart J. 123(1):264-7 Jan. 1992). 이의 보급은 마치 인구 연령에 따라 증가할 것 같으며, 60세 이상인 환자의 3 내지 5%가 AF를 일으키는 것으로 예측되었다(참조: Kannel W.B., Abbot R.D., Savage D.D., McNamara P.M., N. Engl. J. Med. 306(17):1018-22, 1982; Wolf P.A., Abbott R.D., Kannel W.B. Stroke. 22(8):983-8, 1991). AF가 드물게 치명적인 반면에, 이는 심장 기능에 손상을 줄 수 있고, 졸중(stroke)의 주요 원인이다(참조: Hinton R.C., Kistler J.P., Fallon J.T., Friedlich A.L., Fisher C.M., American Journal of Cardiology 40(4):509-13, 1977; Wolf P.A. Abbot R.D., Kannel W.B., Archives of Internal Medicine 147(9):1561-4, 1987; Wolf P.A. Abbot R.D., Kannel W.B. Stroke. 22(8):983-8, 1991; Cabin H.S., Clubb K.S., Hall C., Perlmutter R.A., Feinstein A.R., American Journal of Cardiology 65(16):1112-6, 1990).
제WO95/08544호는 부정맥의 치료에 유용한 아미노사이클로헥실에스테르 화합물의 그룹을 기술하고 있다.
제WO93/19056호는 부정맥의 치료시 및 국소 마취제의 도입시 유용한 아미노사이클로헥실아미드의 그룹을 기술하고 있다.
제WO99/50225호는 부정맥의 치료시 유용한 아미노사이클로헥실에테르 화합물의 그룹을 기술하고 있다.
항부정맥제는 심부정맥을 예방하거나 완화하기 위하여 개발되었다. 예를 들면, 그룹 I 항부정맥 화합물은 심실위 부정맥 및 심실 부정맥을 치료하는데 사용되어 왔다. 심실 부정맥의 치료는 이 부정맥이 치명적일 수 있기 때문에 매우 중요하다. 심각한 심실 부정맥(심실 빈맥 및 심실 세동)은 종종 심근 허혈 및/또는 경색의 존재하에 대부분 발생된다. 심실 세동은 종종 경색이 완전히 발병되기 전에, 급성 심근 허혈의 세팅(setting)시 유발된다. 현재, 급성 허혈 도중 심실 세동의 치료 및/또는 예방을 위한 만족스러운 약물학적 치료법은 없다. 실제로, 많은 그룹 I 항부정맥 화합물은 실제로 심근 경색을 앓고 있는 환자에서 사망률을 증가시킬 수 있다.
그룹 Ia, Ic 및 III 항부정맥제는 최근 개시된 AF를 사인형 리듬으로 전환시키고, 부정맥의 재발을 방지하는데 사용되어 왔다(참조: Fuch and Podrid, 1992; Nattel S., Hadjis T., Talajic M., Drugs 48(3):345-71, 1994). 그러나, 약물 치료는 종종 사망률의 증가 가능성 및 부적절한 효능을 포함한, 역효과에 의해 제한된다(참조: Feld G.K., Circulation. 83(6):2248-50, 1990; Coplen S.E., Antman E.M., Berlin J.A., Hewitt P., Chalmers T.C., Circulation 1991; 83(2):714 및 Circulation 82(4):1106-16, 1990; Flaker G.C., Blackshear J.L., McBride R., Kronmal R.A., Halperin J.L., Hart R.G., Journal of the American College of Cardiology 20(3):527-32, 1992; CAST, N. Engl. J. Med. 321:406, 1989; Nattel S., Cardiovascular Research. 37(3):567-77, 1998). 그룹 I 항부정맥제에 대한 전환률은 50 내지 90%의 범위이다(참조: Nattel S., Hadjis T., Talajic M., Drugs 48(3):345-71, 1994; Steinbeck G., Remp T., Hoffmann E., Journal of Cardiovascular Electrophysiology. 9(8 Suppl):S104-8, 1998). 그룹 III 항부정맥제는 AF에 대한 것보다 심방 조동을 종결시키는데 보다 효과적인 것으로 나타났으며, 일반적으로 AF의 종결을 위해서는 그룹 I 약제보다 덜 효과적인 것으로 여겨진다(참조: Nattel S., Hadjis T., Talajic M., Drugs 48(3):345-71, 1994; Capucci A., Aschieri D., Villani G.Q., Drugs & Aging 13(1):51-70, 1998). 이러한 약제의 예로는 이부틸리드, 도페틸리드 및 소탈롤이 포함된다. 이들 약제의 전환률은 최근 개시 AF의 경우 30 내지 50%의 범위이며(참조: Capucci A., Aschieri D., Villani G.Q., Drugs & Aging 13(1):51-70, 1998), 이들은 또한 토르사드 드 포인트(Torsades de Pointes) 심실 부정빈맥의 유도 위험과 관련이 있다. 이부틸리드의 경우, 심실 부정맥 조장성의 위험은 ∼4.4%인 것으로 예상되며, 환자의 ∼1.7%는 난치성 항성 심실 부정맥에 대한 심박 정상화 치료를 필요로 한다(참조: Kowey P.R., VanderLugt J.T., Luderer J.R., American Journal of Cardiology 78(8A):46-52, 1996). 이러한 일들은 부정맥이 그 자체로는 거의 치명적이지 않기 때문에, AF의 경우에 특히 비극적이다.
심실 부정맥 및 심방 부정맥 모두를 위한, 새로운 항부정맥 치료법을 확인하기 위한 요구가 당해 분야에 남아 있다. 본 발명은 이러한 요구를 충족시키며, 또한 다른 관련된 이점을 제공한다.
발명의 요약
한 양태로, 본 발명은 이의 분리된 에난티오머, 부분입체 이성체 또는 기하 이성체 및 이들의 혼합물을 포함하는, 화학식 IA의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 착화합물, 킬레이트, 입체 이성체, 입체 이성체 혼합물, 기하 이성체, 결정성 또는 무정형 형태, 대사물질, 대사 전구체 또는 프로드럭을 제공한다.
위의 화학식 IA에서,
R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 하이드록시 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되고, 단 R3, R4 및 R5는 모두 수소일 수 없다.
한 양태로, 본 발명은 이의 분리된 에난티오머, 부분입체 이성체 또는 기하 이성체 및 이들의 혼합물을 포함하는, 화학식 IB의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 착화합물, 킬레이트, 입체 이성체, 입체 이성체 혼합물, 기하 이성체, 결정성 또는 무정형 형태, 대사물질, 대사 전구체 또는 프로드럭을 제공한다.
위의 화학식 IB에서,
R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 하이드록시 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되고, 단 R3, R4 및 R5는 모두 수소일 수 없다.
한 양태로, 본 발명은 이의 분리된 에난티오머, 부분입체 이성체 또는 기하 이성체 및 이들의 혼합물을 포함하는, 화학식 IC의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 착화합물, 킬레이트, 입체 이성체, 입체 이성체 혼합물, 기하 이성체, 결정성 또는 무정형 형태, 대사물질, 대사 전구체 또는 프로드럭을 제공한다.
위의 화학식 IC에서,
R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 하이드록시 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되고, 단 R3, R4 및 R5는 모두 수소일 수 없다.
한 양태로, 본 발명은 이의 분리된 에난티오머, 부분입체 이성체 또는 기하 이성체 및 이들의 혼합물을 포함하는, 화학식 ID의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 착화합물, 킬레이트, 입체 이성체, 입체 이성체 혼합물, 기하 이성체, 결정성 또는 무정형 형태, 대사물질, 대사 전구체 또는 프로드럭을 제공한다.
위의 화학식 ID에서,
R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 하이드록시 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되 고, 단 R3, R4 및 R5는 모두 수소일 수 없다.
한 양태로, 본 발명은 이의 분리된 에난티오머, 부분입체 이성체 또는 기하 이성체 및 이들의 혼합물을 포함하는, 화학식 IE의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 착화합물, 킬레이트, 입체 이성체, 입체 이성체 혼합물, 기하 이성체, 결정성 또는 무정형 형태, 대사물질, 대사 전구체 또는 프로드럭을 제공한다.
위의 화학식 IE에서,
R4 및 R5는 독립적으로 수소, 하이드록시 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되고, 단 R4 및 R5는 모두 수소일 수 없다.
다른 양태로, 본 발명은 하기 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물이나 이의 염, 또는 이의 용매화물, 또는 하나 이상의 화합물 또는 이의 염이나 이의 용매화물을 포함하는 혼합물을 제공한다:
| 구조식 | 화학명 | |
 |
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-하이드록시피롤리디닐]- 1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 |
|
 |
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1- (3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 |
|
 |
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1- (3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 |
|
 |
(1R,2R)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4- 디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 |
|
 |
(1R,2R)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4- 디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 |
|
 |
(1R,2S)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4- 디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 |
|
 |
(1R,2S)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4- 디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 |
|
 |
(1S,2R)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4- 디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 |
|
 |
(1S,2R)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4- 디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 |
|
 |
(1S,2S)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 |
 |
(1S,2S)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1- (3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 |
|
 |
(1R,2S)/(1S,2R)-2-[(3R)/(3S)-하이드록시 피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 |
양태로, 본 발명은 상기 표에 제시된 하나 이상의 화합물을 포함하거나, 상기 표에 제시된 하나 이상의 화합물의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 조성물은 본 특허의 어디에든 상세히 기술된 바와 같은 부가의 성분들을 포함하거나 포함하지 않을 수 있다.
한 양태로, 본 발명은 하기의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물, 또는 화합물이나 이의 용매화물을 포함하는 혼합물을 제공한다:
| 화합물 번호 |
구조식 | 화합물명 |
| 1 |
 |
(1R,2R)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4- 디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 모노하이드로클로라이드 |
| 2 |
 |
(1S,2S)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4- 디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 모노하이드로클로라이드 |
| 3 |
 |
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-하이드록시피롤리디닐]- 1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 모노하이드로클로라이드 |
| 4 |
 |
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1- (3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 모노하이드로클로라이드 |
| 5 |
 |
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1- (3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 모노하이드로클로라이드 |
| 6 |
 |
(1R,2R)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4- 디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 모노하이드로클로라이드 |
| 7 |
 |
(1S,2S)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4- 디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 모노하이드로클로라이드 |
다른 양태로, 본 발명은 상기 표에 제시된 하나 이상의 화합물을 포함하거나, 상기 표에 제시된 하나 이상의 화합물의 용매화물을 포함하는 조성물을 제공한다. 조성물은 본 특허의 어디에든 상세히 기술된 바와 같은 부가의 성분들을 포함하거나 포함하지 않을 수 있다.
한 양태로, 본 발명은 (1R,2R)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물인 화합물을 제공한다.
한 양태로, 본 발명은 (1R,2R)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물인 화합물을 제공한다.
한 양태로, 본 발명은 (1S,2S)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물인 화합물을 제공한다.
한 양태로, 본 발명은 (1S,2S)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물인 화합물을 제공한다.
한 양태로, 본 발명은 (1R,2R)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 모노하이드로클로라이드 또는 이의 용매화물인 화합물을 제공한다.
한 양태로, 본 발명은 (1R,2R)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 모노하이드로클로라이드 또는 이의 용매화물인 화합물을 제공한다.
한 양태로, 본 발명은 (1S,2S)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 모노하이드로클로라이드 또는 이의 용매화물인 화합물을 제공한다.
한 양태로, 본 발명은 (1S,2S)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 모노하이드로클로라이드 또는 이의 용매화물인 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한 본 특허에 기술된 모든 화합물의 프로텐화(protenated) 형태를 제공한다. 즉, 본 특허에 기술된 각 화합물의 경우에, 본 발명은 또한 화합물의 4급화 프로텐화 아민 형태를 포함한다. 화합물의 이들 4급화 프로텐화 아민 형태는 고체 상으로, 예를 들면, 결정성 또는 무정형 형태로 존재할 수 있으며, 용액으로 존재할 수 있다. 화합물의 이들 4급화 프로텐화 아민 형태는 이로써 제한되는 것은 아니지만, 예를 들면, 문헌(참조: "Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use", P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth(Eds.), Published by VHCA(Switzerland) and Wiley-VCH(FRG), 2002)에 기술된 것을 포함한, 약제학적으로 허용되는 음이온성 카운터 이온과 결합될 수 있다.
다른 양태로, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께, 이의 분리된 에난티오머, 부분입체 이성체 또는 기하 이성체 및 이들의 혼합물을 포함하는, 본 특허에 기술된 화합물로부터 선택된 하나 이상의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 착화합물, 킬레이트, 입체 이성체, 입체 이성체 혼합물, 기하 이성체, 결정성 또는 무정형 형태, 대사물질, 대사 전구체 또는 프로드럭을 포함하는 조성물 또는 약제를 제공하고, 또한 이러한 조성물 또는 약제의 제조방법을 제공한다.
다른 양태로, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께, 이의 분리된 에난티오머, 부분입체 이성체 또는 기하 이성체 및 이들의 혼합물을 포함하는, 화학식 IA, IB, IC, ID 또는 IE에 따르는 하나 이상의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 착화합물, 킬레이트, 입체 이성체, 입체 이성체 혼합물, 기하 이성체, 결정성 또는 무정형 형태, 대사물질, 대사 전구체 또는 프로드럭을 포함하는 조성물 또는 약제를 제공하고, 또한 이러한 조성물 또는 약제의 제조방법을 제공한다.
다른 양태로, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께, 이의 분리된 에난티오머, 부분입체 이성체 또는 기하 이성체 및 이들의 혼합물을 포함하는, 화학식 IA, IB, IC, ID 또는 IE에 따르는 하나 이상의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 입체 이성체, 입체 이성체 혼합물, 기하 이성체, 결정성 또는 무정형 형태 또는 대사물질을 포함하는 조성물 또는 약제를 제공하고, 또한 이러한 조성물 또는 약제의 제조방법을 제공한다.
다른 양태로, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께, (1R,2R)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 모노하이드로클로라이드 또는 이의 용매화물인 화합물을 포함하는 조성물 또는 약제를 제공하고, 또한 이러한 조성물 또는 약제의 제조방법을 제공한다.
다른 양태로, 본 발명은 온혈 동물에서 이온 채널 활성의 조절 방법에 사용하거나, 시험관내 이온 채널 활성을 조절하기 위한, 이의 분리된 에난티오머, 부분입체 이성체 또는 기하 이성체 및 이들의 혼합물을 포함하는, 화학식 IA, IB, IC, ID 또는 IE에 따르는 화합물과 같은 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 착화합물, 킬레이트, 입체 이성체, 입체 이성체 혼합물, 기하 이성체, 결정성 또는 무정형 형태, 대사물질, 대사 전구체 또는 프로드럭; 또는 상기 기술된 바와 같은 화합물 또는 이를 포함하는 혼합물을 포함하는 조성물 또는 약제를 제공한다. 이 양태의 한 변형태에서, 이온 채널 활성이 조절되는 온혈 동물은 포유동물이며, 한 변형태에서, 온혈 동물은 사람이며, 한 변형태에서, 온혈 동물은 농장 동물이다.
본 발명에 기술된 바와 같이, 다양한 심장 병리학적 상태는 이의 분리된 에난티오머, 부분입체 이성체 또는 기하 이성체 및 이들의 혼합물을 포함하는, 화학식 IA, IB, IC, ID 또는 IE에 따르는 화합물과 같은 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 착화합물, 킬레이트, 입체 이성체, 입체 이성체 혼합물, 기하 이성체, 결정성 또는 무정형 형태, 대사물질, 대사 전구체 또는 프로드럭; 또는 상기 기술된 바와 같은 화합물 또는 이를 포함하는 혼합물을 포함하는 조성물 또는 약제를 사용함으로써 치료하고/하거나 예방할 수 있다. 이론에 의해 제한됨이 없이, 본 발명자는 본 발명의 화합물이 단독으로 또는 하나 이상의 부가 화합물과 함께, 특정한 이온 전류를 선택적으로 조절할 수 있는 이온 채널 조절 화합물이라 여기고 있다. 본 명세서에서 언급되는 이온 전류는 일반적으로 심장 전류이고, 보다 특히는 나트륨 전류 및 초기 재분극 전류이다.
본 특허를 통해, 본 발명자는 그들이 본 특허에 기술된 화합물이 작용할 수 있다고 여기는 다양한 방법들을 기술하고 있다. 이러한 기술은 제한하고자 하는 것이 아니라, 화합물이 어떻게 작용할 수 있는 지에 대한 본 발명자의 믿음을 나타내고자 하는 것이다.
본 발명에 의해 치료하고/하거나 예방할 수 있는 병리학적 상태는 이로써 제한되는 것은 아니지만, 다양한 심혈관계 질환을 포함할 수 있다.
본 발명에 의해 치료하고/하거나 예방할 수 있는 심장 병리학적 상태는 이로써 제한되는 것은 아니지만, 다양한 형태의 심방 및 심실 부정맥(예: 심방 세동, 심방 조동, 심실 세동, 심실 조동)과 같은 부정맥을 포함할 수 있다.
다른 양태로, 본 발명은 "부정맥 야기성 기질"이 심장에 존재하는 상태하에 심장의 초기 재분극 전류 및 심장의 나트륨 전류를 선택적으로 억제하는데 사용될 수 있는 이온 채널 조절 화합물을 제공한다. "부정맥 야기성 기질"은 심장의 활동 전위 지속기간 감소 및/또는 활동 전위 형태, 조기 활동 전위, 높은 심박동수의 변화를 특징으로 하며, 허혈 또는 염증으로 인한 활동 전위와 심장 환경 산도에 있어서의 증가 사이의 증가된 시간 가변성을 또한 포함할 수 있다. 이들과 같은 변화는 심근 허혈 또는 염증 상태 동안 및 부정맥(예: 심방 세동)의 개시를 진행하는 상태 동안 관찰된다.
다른 양태로, 본 발명은 이온 채널 활성의 조절을 필요로 하는 온혈 동물에게 이의 분리된 에난티오머, 부분입체 이성체 또는 기하 이성체 및 이들의 혼합물을 포함하는, 화학식 IA, IB, IC, ID 또는 IE에 따르는 화합물과 같은 유효량의 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 착화합물, 킬레이트, 입체 이성체, 입체 이성체 혼합물, 기하 이성체, 결정성 또는 무정형 형태, 대사물질, 대사 전구체 또는 프로드럭; 또는 상기 기술된 바와 같은 화합물이나 이를 포함하는 혼합물을 포함하는 조성물 또는 약제를 투여하는 단계를 포함하는, 온혈 동물에서의 이온 채널 활성의 조절 방법을 제공한다.
다른 양태로, 본 발명은 이의 분리된 에난티오머, 부분입체 이성체 또는 기하 이성체 및 이들의 혼합물을 포함하는, 화학식 IA, IB, IC, ID 또는 IE에 따르는 화합물과 같은 유효량의 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 착화합물, 킬레이트, 입체 이성체, 입체 이성체 혼합물, 기하 이성체, 결정성 또는 무정형 형태, 대사물질, 대사 전구체 또는 프로드럭; 또는 상기 기술된 바와 같은 화합물이나 이를 포함하는 혼합물을 포함하는 조성물 또는 약제를 시험관내 투여하는 단계를 포함하는, 시험관내 셋팅에서 이온 채널 활성의 조절 방법을 제공한다.
다른 양태로, 본 발명은 이온 채널의 활성/전도도의 차단/억제를 필요로 하는 온혈 동물에게 이의 분리된 에난티오머, 부분입체 이성체 또는 기하 이성체 및 이들의 혼합물을 포함하는, 화학식 IA, IB, IC, ID 또는 IE에 따르는 화합물과 같은 유효량의 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 착화합물, 킬레이트, 입체 이성체, 입체 이성체 혼합물, 기하 이성체, 결정성 또는 무정형 형태, 대사물질, 대사 전구체 또는 프로드럭; 또는 상기 기술된 바와 같은 화합물이나 이를 포함하는 혼합물을 포함하는 조성물 또는 약제를 투여하는 단계를 포함하는, 온혈 동물에서의 이온 채널의 활성/전도도의 차단/억제 방법을 제공한다.
다른 양태로, 본 발명은 칼륨 이온 채널 활성의 조절을 필요로 하는 온혈 동물에게 이의 분리된 에난티오머, 부분입체 이성체 또는 기하 이성체 및 이들의 혼합물을 포함하는, 화학식 IA, IB, IC, ID 또는 IE에 따르는 화합물과 같은 유효량의 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 착화합물, 킬레이트, 입체 이성체, 입체 이성체 혼합물, 기하 이성체, 결정성 또는 무정형 형태, 대사물질, 대사 전구체 또는 프로드럭; 또는 상기 기술된 바와 같은 화합물이나 이를 포함하는 혼합물을 포함하는 조성물 또는 약제를 투여하는 단계를 포함하는, 온혈 동물에서의 칼륨 이온 채널 활성의 조절 방법을 제공한다.
다른 양태로, 본 발명은 심장 나트륨 전류 활성의 조절을 필요로 하는 온혈 동물에게 이의 분리된 에난티오머, 부분입체 이성체 또는 기하 이성체 및 이들의 혼합물을 포함하는, 화학식 IA, IB, IC, ID 또는 IE에 따르는 화합물과 같은 유효량의 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 착화합물, 킬레이트, 입체 이성체, 입체 이성체 혼합물, 기하 이성체, 결정성 또는 무정형 형태, 대사물질, 대사 전구체 또는 프로드럭; 또는 상기 기술된 바와 같은 화합물이나 이를 포함하는 혼합물을 포함하는 조성물 또는 약제를 투여하는 단계를 포함하는, 온혈 동물에서의 심장 나트륨 전류 활성의 조절 방법을 제공한다.
다른 양태로, 본 발명은 심장 초기 재분극 전류 및 심장 나트륨 전류 이온 채널 활성의 조절을 필요로 하는 온혈 동물에게 이의 분리된 에난티오머, 부분입체 이성체 또는 기하 이성체 및 이들의 혼합물을 포함하는, 화학식 IA, IB, IC, ID 또는 IE에 따르는 화합물과 같은 유효량의 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 착화합물, 킬레이트, 입체 이성체, 입체 이성체 혼합물, 기하 이성체, 결정성 또는 무정형 형태, 대사물질, 대사 전구체 또는 프로드럭; 또는 상기 기술된 바와 같은 화합물이나 이를 포함하는 혼합물을 포함하는 조성물 또는 약제를 투여하는 단계를 포함하는, 온혈 동물에서의 심장 초기 재분극 전류 및 심장 나트륨 전류 이온 채널 활성의 조절 방법을 제공한다.
다른 양태로, 본 발명은 부정맥의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 온혈 동물에게 이의 분리된 에난티오머, 부분입체 이성체 또는 기하 이성체 및 이들의 혼합물을 포함하는, 화학식 IA, IB, IC, ID 또는 IE에 따르는 화합물과 같은 유효량의 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 착화합물, 킬레이트, 입체 이성체, 입체 이성체 혼합물, 기하 이성체, 결정성 또는 무정형 형태, 대사물질, 대사 전구체 또는 프로드럭; 또는 상기 기술된 바와 같은 화합물이나 이를 포함하는 혼합물을 포함하는 조성물 또는 약제를 투여하는 단계를 포함하는, 온혈 동물에서의 부정맥의 치료 및/또는 예방법을 제공한다.
다른 양태로, 본 발명은 부정맥의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 온혈 동물에게, (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물; (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물; (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물; (1R,2R)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물; (1R,2R)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물; (1S,2S)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물; (1S,2S)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물; (1R,2S)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물; (1R,2S)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물; (1S,2R)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물; (1S,2R)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물 및 (1R,2S)/(1S,2R)-2-[(3R)/(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물과 같은 유효량의 본 발명의 하나 이상의 화합물; 또는 상기 기술된 바와 같은 화합물이나 이를 포함하는 혼합물을 포함하는 조성물 또는 약제를 투여하는 단계를 포함하는, 온혈 동물에서의 부정맥의 치료 및/또는 예방법을 제공한다.
다른 양태로, 본 발명은 질환 또는 상태로 고생하거나 이를 앓고 있는 온혈 동물에서 질환 또는 상태를 치료하고/하거나, 달리 발생되는 온혈 동물에서의 질환 또는 상태를 예방하기에 유효한 양으로, 상기 기술된 바와 같은 이의 분리된 에난티오머, 부분입체 이성체 또는 기하 이성체 및 이들의 혼합물을 포함하는, 화학식 IA, IB, IC, ID 또는 IE에 따르는 화합물과 같은 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 착화합물, 킬레이트, 입체 이성체, 입체 이성체 혼합물, 기하 이성체, 결정성 또는 무정형 형태, 대사물질, 대사 전구체 또는 프로드럭을 함유하고, 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 추가로 함유하는 조성물 또는 약제를 제공한다.
본 발명은 또한 질환 또는 상태로 고생하거나 이를 앓고 있는 온혈 동물의 질환 또는 상태를 치료하고/하거나, 온혈 동물에서 유발되는 질환 또는 상태의 예방법을 제공하며, 이때 이의 분리된 에난티오머, 부분입체 이성체 또는 기하 이성체 및 이들의 혼합물을 포함하는, 화학식 IA, IB, IC, ID 또는 IE에 따르는 화합물과 같은 치료학적 유효량의 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 착화합물, 킬레이트, 입체 이성체, 입체 이성체 혼합물, 기하 이성체, 결정성 또는 무정형 형태, 대사물질, 대사 전구체 또는 프로드럭; 또는 상기 기술된 바와 같은 화합물이나 이를 포함하는 혼합물을 포함하는 조성물 또는 약제를 이를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여한다. 기술에 의해, 한정없이, 본 발명의 화합물, 조성물, 약제 및 방법이 적용될 수 있다. 이러한 질환, 질병 및 상태의 예는 다음과 같다: 부정맥, 심방 부정맥, 심실 부정맥, 심방 세동, 심실 세동, 심방 조동, 심실 조동, 중추신경계 질환, 경련, 간질성 경련, 우울증, 불안, 정신분열증, 파킨슨씨 병, 호흡기 질환, 낭포성 섬유증, 천식, 기침, 염증, 관절염, 알러지, 위장 질환, 요실금, 과민성 장 증후군, 심혈관계 질환, 뇌 또는 심근 허혈, 고혈압, QT 간격연장 증후군(long-QT syndrome), 졸중, 편두통, 안 질환, 진성 당뇨병, 근질환, 벡커 근긴장증(Becker's myotonia), 중증 근무력증, 선천성 이상 근긴장증, 악성 고열, 과칼륨성 주기적 마비, 톰센(Thomsen) 근긴장증, 자가면역 질환, 기관 이식 또는 골수 이식시 이식편 거부, 심부전, 저혈압, 알쯔하이머 병 또는 다른 정신 질환 및 탈모증.
한 양태로, 본 발명의 화합물은 부정맥, 심방 부정맥, 심실 부정맥, 심방 세동, 심실 세동, 심방 조동 또는 심실 조동을 치료하고/하거나 예방하는데 사용될 수 있으며, 다른 한편으로는, 본 화합물은 부정맥, 심방 부정맥, 심실 부정맥, 심방 세동, 심실 세동, 심방 조동 또는 심실 조동을 치료하는데 사용될 수 있고, 다른 한편으로, 본 화합물은 부정맥, 심방 부정맥, 심실 부정맥, 심방 세동, 심실 세동, 심방 조동 또는 심실 조동을 예방하는데 사용될 수 있다.
한 양태로, 본 발명은 온혈 동물에서 무통증 또는 국소 마취 생성에 효과적인 양으로, 상기 기술된 바와 같은 이의 분리된 에난티오머, 부분입체 이성체 또는 기하 이성체 및 이들의 혼합물을 포함하는, 화학식 IA, IB, IC, ID 또는 IE에 따르는 화합물과 같은 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 착화합물, 킬레이트, 입체 이성체, 입체 이성체 혼합물, 기하 이성체, 결정성 또는 무정형 형태, 대사물질, 대사 전구체 또는 프로드럭 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는 조성물 또는 약제를 제공한다.
본 발명은 또한 무통증 또는 국소 마취 생성을 필요로 하는 온혈 동물에게, 이의 분리된 에난티오머, 부분입체 이성체 또는 기하 이성체 및 이들의 혼합물을 포함하는, 화학식 IA, IB, IC, ID 또는 IE에 따르는 화합물과 같은 유효량의 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 착화합물, 킬레이트, 입체 이성체, 입체 이성체 혼합물, 기하 이성체, 결정성 또는 무정형 형태, 대사물질, 대사 전구체 또는 프로드럭; 또는 상기 기술된 바와 같은 화합물이나 이를 포함하는 혼합물을 포함하는 조성물 또는 약제를 투여하는 단계를 포함하는, 온혈 동물에서의 무통증 또는 국소 마취의 생성 방법을 제공한다. 이들 조성물, 약제 및 방법은 온혈 동물에서 통증의 감각을 경감시키거나 제압하는데 사용될 수 있다.
다른 양태로, 본 발명은 리비도 개선에 효과적인 양으로, 상기 기술된 바와 같은 이의 분리된 에난티오머, 부분입체 이성체 또는 기하 이성체 및 이들의 혼합물을 포함하는, 화학식 IA, IB, IC, ID 또는 IE에 따르는 화합물과 같은 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 착화합물, 킬레이트, 입체 이성체, 입체 이성체 혼합물, 기하 이성체, 결정성 또는 무정형 형태, 대사물질, 대사 전구체 또는 프로드럭, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는 조성물 또는 약제를 제공한다.
본 발명은 또한 리비도의 개선을 필요로 하는 온혈 동물에게, 이의 분리된 에난티오머, 부분입체 이성체 또는 기하 이성체 및 이들의 혼합물을 포함하는, 화학식 IA, IB, IC, ID 또는 IE에 따르는 화합물과 같은 유효량의 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 착화합물, 킬레이트, 입체 이성체, 입체 이성체 혼합물, 기하 이성체, 결정성 또는 무정형 형태, 대사물질, 대사 전구체 또는 프로드럭; 또는 상기 기술된 바와 같은 화합물이나 이를 포함하는 혼합물을 포함하는 조성물 또는 약제를 투여하는 단계를 포함하는, 온혈 동물에서의 리비도의 개선 방법을 제공한다. 이들 조성물 및 방법은, 예를 들면, 성적 이상, 예를 들면, 남성의 발기부전을 치료하고/하거나, 성적 이상없이 환자의 성적 욕구를 개선하는데 사용될 수 있다. 다른 예로서, 치료학적 유효량을 황소(또는 다른 번식용 가축)에 투여하여 증가된 정액 사정을 촉진시킬 수 있고, 이때 사정된 정액은 수거하여, 번식 프로그램의 장려시 암컷 소를 수정시키는 것이 필요한 경우에 사용하기 위하여 저장한다.
본 발명의 화합물은 효과적인 항부정맥제이다. 본 발명에 따르는 화합물은 높은 항부정맥 활성을 유지하는 반면에, 유용하게도 낮은 중추신경계(CNS) 독성을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
다른 양태로, 본 발명은 화학식 IA, IB, IC, ID 또는 IE에 따르는 화합물과 같은 본 발명의 화합물의 합성법 및 특히, 하기 화합물들의 합성법을 제공한다:
(1R,2R)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 및 상응하는 모노하이드로클로라이드;
(1S,2S)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 및 상응하는 모노하이드로클로라이드;
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 및 상응하는 모노하이드로클로라이드;
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 및 상응하는 모노하이드로클로라이드;
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 및 상응하는 모노하이드로클로라이드;
(1R,2R)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 및 상응하는 모노하이드로클로라이드;
(1S,2S)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 및 상응하는 모노하이드로클로라이드.
아미노사이클로헥실 에테르에 대한 일반적인 합성법이 제WO99/50225호 및 이에 인용된 문헌에 기술되어 있다.
본 발명의 이들 및 다른 양태는 하기의 기술, 도면 및 실시예를 참조하면 명확해 질 것이다.
도 1은 하기의 본 발명의 아미노사이클로헥실 에테르 화합물이 합성될 수 있 는 반응 순서를 나타낸 것이다:
(1R,2R)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기;
(1R,2R)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 모노하이드로클로라이드(화합물 1);
(1S,2S)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기;
(1S,2S)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 모노하이드로클로라이드(화합물 2);
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기;
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 모노하이드로클로라이드(화합물 3);
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기;
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 모노하이드로클로라이드(화합물 4);
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기;
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 모노하이드로클로라이드(화합물 5);
(1R,2R)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기;
(1R,2R)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 모노하이드로클로라이드(화합물 6);
(1S,2S)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기;
(1S,2S)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 모노하이드로클로라이드(화합물 7).
도 2는 본 발명의 트랜스-아미노사이클로헥실 에테르 화합물을 제조하는데 사용될 수 있는 합성법을 나타낸 것이다.
도 3은 아미노 알콜 2e(도 2에 제시된 바와 같은)의 형성에 필요한 아민 1e를 제조하기 위한 합성법을 나타낸 것이다.
도 4는 화합물 25와 같은 본 발명의 시스-아미노사이클로헥실 에테르 화합물을 제조하는데 사용될 수 있는 합성 순서를 나타낸 것이다.
도 5는 화학식 (57)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1R,2R)-아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 일반적인 반응식을 나타낸 것이다.
도 6은 화학식 (66)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1R,2R)-아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 7은 화학식 (66)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1R,2R)-아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 8은 화학식 (69)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1R,2R)-아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 9는 화학식 (69)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1R,2R)-아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 10은 화학식 (57)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1R,2R)-아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 일반적인 반응식을 나타낸 것이다.
도 11은 화학식 (66)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1R,2R)-아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 12는 화학식 (66)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1R,2R)-아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 13은 화학식 (69)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1R,2R)-아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 14는 화학식 (69)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1R,2R)-아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 15는 화학식 (57)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1R,2R)-아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 일반적인 반응식을 나타낸 것이다.
도 16은 화학식 (66)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1R,2R)-아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 17은 화학식 (66)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1R,2R)-아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 18은 화학식 (69)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1R,2R)-아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 19는 화학식 (69)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1R,2R)-아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 20은 화학식 (57)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1R,2R)-아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 일반적인 반응식을 나타낸 것이다.
도 21은 화학식 (66)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1R,2R)-아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 22는 화학식 (66)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1R,2R)-아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 23은 화학식 (69)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1R,2R)-아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 24는 화학식 (69)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1R,2R)-아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 25는 화학식 (57)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1R,2R)-아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 일반적인 반응식을 나타낸 것이다.
도 26은 화학식 (66)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1R,2R)-아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 27은 화학식 (66)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1R,2R)-아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 28은 화학식 (69)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1R,2R)-아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 29는 화학식 (69)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1R,2R)-아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 30은 화학식 (57)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1R,2R)-아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 일반적인 반응식을 나타낸 것이다.
도 31은 화학식 (66)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1R,2R)-아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 32는 화학식 (66)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1R,2R)-아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 33은 화학식 (69)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1R,2R)-아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 34는 화학식 (69)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1R,2R)-아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 35는 화학식 (66)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1R,2R)-아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 일반적인 반응식을 나타낸 것이다.
도 36은 화학식 (69)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1R,2R)-아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 37은 화학식 (55)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 38은 화학식 (64)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 39는 화학식 (67)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 40은 화학식 (71)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 41은 화학식 (53)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물의 제조방법으 로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 42는 화학식 (62)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 43은 화학식 (52)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 44는 화학식 (61)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 45는 화학식 (75)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1S,2S)-아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 일반적인 반응식을 나타낸 것이다.
도 46은 화학식 (79)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1S,2S)-아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 47은 화학식 (79)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1S,2S)-아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 48은 화학식 (81)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1S,2S)-아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 49는 화학식 (81)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1S,2S)-아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 50은 화학식 (75)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1S,2S)-아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 일반적인 반응식을 나타낸 것이다.
도 51은 화학식 (79)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1S,2S)-아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 52는 화학식 (79)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1S,2S)-아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 53은 화학식 (81)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1S,2S)-아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 54는 화학식 (81)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1S,2S)-아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 55는 화학식 (75)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1S,2S)-아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 일반적인 반응식을 나타낸 것이다.
도 56은 화학식 (79)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1S,2S)-아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 57은 화학식 (79)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1S,2S)-아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 58은 화학식 (81)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1S,2S)-아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 59는 화학식 (81)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1S,2S)-아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 60은 화학식 (75)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1S,2S)-아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 일반적인 반응식을 나타낸 것이다.
도 61은 화학식 (79)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1S,2S)-아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 62는 화학식 (79)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1S,2S)-아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 63은 화학식 (81)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1S,2S)-아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 64는 화학식 (81)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1S,2S)-아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 65는 화학식 (75)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1S,2S)-아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 일반적인 반응식을 나타낸 것이다.
도 66은 화학식 (79)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1S,2S)-아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 67은 화학식 (79)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1S,2S)-아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 68은 화학식 (81)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1S,2S)-아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 69는 화학식 (81)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1S,2S)-아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 70은 화학식 (75)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1S,2S)-아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 일반적인 반응식을 나타낸 것이다.
도 71은 화학식 (79)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1S,2S)-아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 72는 화학식 (79)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1S,2S)-아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 73은 화학식 (81)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1S,2S)-아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 74는 화학식 (81)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1S,2S)-아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 75는 화학식 (79)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1S,2S)-아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 일반적인 반응식을 나타낸 것이다.
도 76은 화학식 (81)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1S,2S)-아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 77은 화학식 (74)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 78은 화학식 (78)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 79는 화학식 (80)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 80은 화학식 (82)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 81은 화학식 (73)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 82는 화학식 (77)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 83은 화학식 (72)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 84는 화학식 (76)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 85는 화학식 (57)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1R,2R)-아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 일반적인 반응식을 나타낸 것이다.
도 86은 화학식 (66)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1R,2R)-아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 87은 화학식 (66)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1R,2R)-아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 88은 화학식 (66)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1R,2R)-아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 89는 화학식 (57)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1R,2R)-아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 일반적인 반응식을 나타낸 것이다.
도 90은 화학식 (66)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1R,2R)-아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 91은 화학식 (66)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1R,2R)-아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 92는 화학식 (66)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1R,2R)-아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 93은 화학식 (57)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1R,2R)-아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 일반적인 반응식을 나타낸 것이다.
도 94는 화학식 (66)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1R,2R)-아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 95는 화학식 (55)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 일반적인 반응식을 나타낸 것이다.
도 96은 화학식 (55)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 일반적인 반응식을 나타낸 것이다.
도 97은 화학식 (64)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 98은 화학식 (64)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 99는 화학식 (64)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 100은 화학식 (85)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물 및 화학식 (86)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 일반적인 반응식을 나타낸 것이다.
도 101은 화학식 (62)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물 및 화학식 (89)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 102는 화학식 (87)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물 및 화학식 (90)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 103은 화학식 (62)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물 및 화학식 (87)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 104는 화학식 (75)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1S,2S)-아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 일반적인 반응식을 나타낸 것이다.
도 105는 화학식 (79)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1S,2S)-아미노사이클로헥실에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 106은 화학식 (79)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1S,2S)-아미노사이클로헥실에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 107은 화학식 (79)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1S,2S)-아미노사이클로헥실에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 108은 화학식 (75)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1S,2S)-아미노사이클로헥실에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 일반적인 반응식을 나타낸 것이다.
도 109는 화학식 (79)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1S,2S)-아미노사이클로헥실에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 110은 화학식 (79)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1S,2S)-아미노사이클로헥실에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 111은 화학식 (79)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1S,2S)-아미노사이클로헥실에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 112는 화학식 (75)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1S,2S)-아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 일반적인 반응식을 나타낸 것이다.
도 113은 화학식 (75)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1S,2S)-아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 일반적인 반응식을 나타낸 것이다.
도 114는 화학식 (79)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1S,2S)-아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 115는 화학식 (79)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1S,2S)-아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 116은 화학식 (74)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 일반적인 반응식을 나타낸 것이다.
도 117은 화학식 (74)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 일반적인 반응식을 나타낸 것이다.
도 118은 화학식 (78)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 119는 화학식 (78)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 120은 화학식 (78)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 121은 화학식 (57)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1R,2R)-아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 일반적인 반응식을 나타낸 것이다.
도 122는 화학식 (66)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1R,2R)-아미노사이클로헥실에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 123은 화학식 (69)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1R,2R)-아미노사이클로헥실에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 124는 화학식 (57)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1R,2R)-아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 일반적인 반응식을 나타낸 것이다.
도 125는 화학식 (66)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1R,2R)-아미노사이클로헥실에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 126은 화학식 (69)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1R,2R)-아미노사이클로헥실에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 127은 화학식 (57)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1R,2R)-아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 일반적인 반응식을 나타낸 것이다.
도 128은 화학식 (66)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1R,2R)-아미노사이클로헥실에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 129는 화학식 (69)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1R,2R)-아미노사이클로헥실에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 130은 화학식 (57)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1R,2R)-아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 일반적인 반응식을 나타낸 것이다.
도 131은 화학식 (66)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1R,2R)-아미노사이클로헥실에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 132는 화학식 (69)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1R,2R)-아미노사이클로헥실에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 133은 화학식 (57)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1R,2R)-아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 일반적인 반응식을 나타낸 것이다.
도 134는 화학식 (66)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1R,2R)-아미노사이클로헥실에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 135는 화학식 (69)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1R,2R)-아미노사이클로헥실에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 136은 화학식 (57)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1R,2R)-아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 일반적인 반응식을 나타낸 것이다.
도 137은 화학식 (66)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1R,2R)-아미노사이클로헥실에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 138은 화학식 (69)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1R,2R)-아미노사이클로헥실에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 139는 화학식 (55)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 140은 화학식 (64)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 141은 화학식 (94)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 142는 화학식 (98)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 143은 화학식 (93)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물의 제조방법으 로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 144는 화학식 (97)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 145는 화학식 (92)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 146은 화학식 (96)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 147은 화학식 (75)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1S,2S)-아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 일반적인 반응식을 나타낸 것이다.
도 148은 화학식 (79)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1S,2S)-아미노사이클로헥실에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 149는 화학식 (81)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1S,2S)-아미노사이클로헥실에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 150은 화학식 (75)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1S,2S)-아미노사이클로헥실에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 일반적인 반응식을 나타낸 것이다.
도 151은 화학식 (79)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1S,2S)-아미노사이클로헥실에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 152는 화학식 (81)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1S,2S)-아미노사이클로헥실에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 153은 화학식 (75)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1S,2S)-아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 일반적인 반응식을 나타낸 것이다.
도 154는 화학식 (79)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1S,2S)-아미노사이클로헥실에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 155는 화학식 (81)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1S,2S)-아미노사이클로헥실에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 156은 화학식 (75)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1S,2S)-아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 일반적인 반응식을 나타낸 것이다.
도 157은 화학식 (79)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1S,2S)-아미노사이클로헥실에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 158은 화학식 (81)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1S,2S)-아미노사이클로헥실에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 159는 화학식 (75)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1S,2S)-아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 일반적인 반응식을 나타낸 것이다.
도 160은 화학식 (79)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1S,2S)-아미노사이클로헥실에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 161은 화학식 (81)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스-(1S,2S)-아미노사이클로헥실에테르 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 162는 화학식 (74)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 163은 화학식 (78)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 164는 화학식 (84)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 165는 화학식 (62)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 166은 화학식 (99)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
도 167은 화학식 (100)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물의 제조방법으로서 사용될 수 있는 반응식을 나타낸 것이다.
상기에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명은 화학식 IA, IB, IC, ID 또는 IE의 아미노사이클로헥실 에테르 화합물, 이의 제조방법, 아미노사이클로헥실 에테르 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 화합물과 조성물에 대한 다양한 용도에 관한 것이다. 이러한 용도에는 부정맥 치료, 이온 채널 조절 및 본 명세서에 기술된 바와 같은 다른 용도가 포함된다.
본 발명의 이해는 하기의 정의 및 본 명세서에 사용되는 설명을 참조로 도움이 될 수 있다:
본 발명의 아미노사이클로헥실 에테르 화합물은 사이클로헥산 환의 1번 위치에 에테르 산소 원자를, 사이클로헥산 환의 2번 위치에는 아민 질소 원자를 가지며, 다른 위치는 화학식 A에 제시된 바와 같은 상응하는 순서로 넘버링한다:
위의 화학식에서 사이클로헥산 환으로부터 1-산소 및 2-질소 원자에 대한 결합은 시스 또는 트랜스 관계로 상대적으로 배치될 수 있다. 본 발명의 바람직한 양태로, 사이클로헥산 환의 아민 및 에테르 치환체의 입체화학은 (R,R)-트랜스 또는 (S,S)-트랜스이다. 다른 바람직한 양태로, 입체화학은 (R,S)-시스 또는 (S,R)-시스이다.
치환체로부터 중심 사이클로헥산 환에 대한 웨이브 결합은 그 그룹이 중심 환의 평면의 어느 한 면 위에 위치할 수 있음을 나타낸다. 웨이브 결합이 환의 교차를 나타내는 경우에, 이는 제시된 치환체 그룹이 치환체 그룹에 결합될 수 있는 환 위의 특정 위치에 결합될 수 있음을 나타내며, 치환체 그룹은 이들이 결합되는 환 시스템의 평면 위 또는 아래에 놓일 수 있음을 나타낸다.
표준 화학 문헌 기술 실행에 따르고, 본 특허에 사용된 바와 같이, 완전한 쐐기형 결합은 환 평면 위를 의미하며, 하나의 대시 쐐기형 결합은 환 평면 아래를 의미하고, 하나의 완전한 결합 및 하나의 대시 결합(즉, ----)은 트랜스 배위를 의미하는 반면에, 두 개의 완전 결합이나 두 개의 대시 결합은 시스 배위를 의미한다.
본 명세서에 도시된 화학식에서, 치환체에 대한 결합 및/또는 화합물의 나머지에 분자 단편을 연결하는 결합은 환 구조에서 하나 이상의 결합을 교차하는 것으로 나타낼 수 있다. 이는 수소 원자가 그 원자에 달리 존재할 수 있는 한, 결합이 환 구조를 구성하는 원자중 어느 하나에 결합될 수 있음을 나타낸다. 어떠한 특별한 치환체(들)도 구조의 특별한 위치에 대해 확인되지 않는 경우에, 수소(들)는 그 위치에 존재한다. 예를 들면, 화학식 B의 화합물을 함유하는 본 발명의 화합물은 수소로 치환될 수 있는 환 원자가 R3, R4 또는 R5에 의해 치환될 수 있는 그룹을 포함하며, 단 R3, R4 및 R5는 각각 환 위에 1회 및 단지 1회 나타난다. R3, R4 또는 R5 중 어느 하나에 의해 치환되지 않은 환 원자는 수소에 의해 치환된다. 비-방향족 환이 하나 이상의 작용기에 의해 치환되고, 그 작용기는 환 결합을 이등분하는 결합에 의해 비-방향족 환에 결합된 것으로 나타나는 것을 본 발명이 명시한 경우에, 원자가 수소 원자에 의해 달리 치환될 수 있는 한, 작용기는 환의 상이한 원자에 또는 환의 동일한 원자 상에 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물은 두 개 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하므로, 에난티오머 및 부분입체 이성체로서 존재한다. 달리 제시되지 않는 한, 본 발명은 본 발명의 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 모든 에난티오머 및 부분입체 이성체 형태를 포함한다. 순수 입체 이성체, 에난티오머 및/또는 부분입체 이성체의 혼합물 및 본 발명의 상이한 화합물의 혼합물이 본 발명의 범위내에 포함된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 특별한 입체 이성체 에난티오머 또는 부분입체 이성체를 확인하지 않는 한, 라세메이트, 라세미 혼합물 및 개개 부분입체 이성체 또는 에난티오머로서 생성될 수 있으며, 모든 이성체 형태는 본 발명의 범위내에 포함된다. 라세메이트 또는 라세미 혼합물은 입체 이성체의 50:50 혼합물을 의미하지 않는다. 달리 제시되지 않는 한, 구문 "입체이성체적으로 거의 순수한(stereoisomerically substantially pure)"은 일반적으로 그 화합물에 대한 화학식에 기술되거나 제시된 비대칭 탄소 원자를 의미한다.
한 예로서, 그리고 상기의 보편성을 어떠한 방법으로든 제한함이 없이, 화학식 
의 화합물은 3개 이상의 키랄성 중심(산소에 결합된 사이클로헥실 탄소, 질소에 결합된 사이클로헥실 탄소 및 산소에 결합된 피롤리디닐 탄소)을 포함함으로써, (1R,2R)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(R3, R4 및 R5 치환된 펜에톡시)-사이클로헥산; (1R,2R)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(R3, R4 및 R5 치환된 펜에톡시)-사이클로헥산; (1S,2S)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(R3, R4 및 R5 치환된 펜에톡시)-사이클로헥산; (1S,2S)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(R3, R4 및 R5 치환된 펜에톡시)-사이클로헥산; (1R,2S)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(R3, R4 및 R5 치환된 펜에톡시)-사이클로헥산; (1R,2S)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(R3, R4 및 R5 치환된 펜에톡시)-사이클로헥산; (1S,2R)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(R3, R4 및 R5 치환된 펜에톡시)-사이클로헥산; 및 (1S,2R)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(R3, R4 및 R5 치환된 펜에톡시)-사이클로헥산인 8개 이상의 별개의 입체 이성체를 갖게 되며, 문맥이 본 특허에 사용된 바와 같이 달리 계획을 세우지 않는 한, 화학식 
의 화합물은 제시된 화합물의 8개의 순수한 에난티오머 형태중 하나이거나, 순수한 에난티오머 형태의 둘 이상의 혼합물인 성분을 포함하는 조성을 의미하며, 이때 혼합물은 특정 비로 특정 수의 에난티오머 형태를 포함할 수 있다.
한 예로서, 그리고 상기의 보편성을 어떠한 방법으로든 제한함이 없이, 문맥이 본 특허에 사용된 바와 같이 달리 계획을 세우지 않는 한, 화학식 (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산으로 표시되는 화합물은 제시된 화합물의 두 개의 순수한 에난티오머 형태(즉, (1R,2R)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 또는 (1S,2S)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산) 중 하나, 또는 두 순수한 에난티오머 형태의 라세미 혼합물인 성분을 포함하는 조성을 의미하며, 이때 라세미 혼합물은 상대적인 양의 두 에난티오머를 포함할 수 있다.
구문 "각 경우에 독립적으로"는 (i) 변수가 본 발명의 화합물에 1회 이상 발생되는 경우, 각 경우의 변수의 정의는 매 다른 경우에 이의 정의와 무관하며, (ii) 두 상이한 변수중 하나(예: 세트 R1 및 R2 내에 R1)의 확인은 세트의 다른 구성원의 확인은 고려하지 않고 선택됨을 의미하고자 한다. 그러나, 치환체 및/또는 변수의 조합은 단지 이러한 조합이 화학적 원자가의 표준 규칙을 위배하지 않는 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다.
본 발명에 따라, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 다음의 용어는 달리 명확히 제시되지 않는 한, 다음의 의미를 갖는 것으로 정의된다:
"산 부가염"은 유리 염기의 생물학적 효과 및 특성을 유지하고, 생물학적으로 또는 달리 바람직하며, 무기산(예: 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 및 인산 등) 또는 유기산(예: 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산 및 살리실산 등)과 함께 형성되고, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 예를 들면, 문헌(참조: "Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use", P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth(Eds.), Published by VHCA(Switzerland) and Wiley-VCH(FRG), 2002)에 기술된 것을 포함하는 염을 의미한다.
"알콕시"는 알킬 그룹에 의해 치환된 산소(O)-원자를 의미하며, 예를 들면, 알콕시는 이로써 제한되는 것은 아니지만, 메톡시를 포함할 수 있고, 이는 또한 -OCH3, -OMe 또는 C1 알콕시로서 나타낼 수 있다.
이온 채널의 활성과 관련된 "조절(modulating)"은 이온 채널의 활성이 본 발명의 화합물 또는 조성물의 투여 또는 방법에 대한 반응에 따라 증가되거나 감소될 수 있음을 의미한다. 따라서, 이온 채널은 더 많은 이온을 운반하기 위하여 활성화되거나, 이온이 거의 또는 전혀 채널에 의해 운반되지 않도록 차단(억제)될 수 있다.
치료학적 용도를 위한 "약제학적으로 허용되는 담체"는 약제 분야에 잘 공지되어 있으며, 예를 들면, 문헌(참조: Remingtons Pharmaceutical Science, Mack Publishing Co. (A.R. Gennaro edit. 1985)에 기술되어 있다. 예를 들면, 생리학적 pH에서 멸균 식염수 및 인산염-완충 염수가 사용될 수 있다. 방부제, 안정화제, 염료 및 심지어 향미제가 약제학적 조성물에 제공될 수 있다. 예를 들면, 나트륨 벤조에이트, 소르브산 및 p-하이드록시벤조산의 에스테르를 방부제로서 가할 수 있다(상기 참조: 1449). 또한, 산화 방지제 및 현탁제를 사용할 수 있다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 당해 화합물과, 유기 또는 무기산(산 부가염)이나, 유기 또는 무기염기(염기 부가염)의 혼합물로부터 유도되는 본 발명의 화합물의 염을 의미한다. 약제학적으로 허용되는 염의 예로는 이로써 제한되는 것은 아니지만, 예를 들면, 문헌(참조: "Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use", P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth(Eds.), Published by VHCA(Switzerland) and Wiley-VCH(FRG), 2002)에 기 술된 것이 포함된다. 본 발명의 화합물은 유리 염기 또는 염 형태로 사용될 수 있으며, 두 형태는 모두 본 발명의 범위에 속하는 것으로 간주된다.
본 발명의 화합물의 "치료학적 유효량"은 투여 경로, 치료할 온혈 동물의 형태 및 생각 중인 특정 온혈 동물의 건강 특성에 따라 좌우된다. 이 양을 결정하는 이들 요인 및 이들의 관계는 의학 분야의 숙련가에게 잘 공지되어 있다. 이 양 및 투여 방법은 최적의 효능을 성취하기 위하여 조절될 수 있지만, 체중, 식이, 병행 약제 및 의학 분야의 숙련가가 인지하고 있는 다른 요인에 따라 좌우된다.
"예를 들면, 화학식 IA의 화합물을 함유하는"으로서 본 명세서에 기술된 조성물은 화학식 IA의 화합물을 하나 이상 함유하는 조성물을 포함한다.
본 발명의 화합물
한 양태로, 본 발명은 이의 분리된 에난티오머, 부분입체 이성체 또는 기하 이성체 및 이들의 혼합물을 포함하는, 화학식 IA의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 착화합물, 킬레이트, 입체 이성체, 입체 이성체 혼합물, 기하 이성체, 결정성 또는 무정형 형태, 대사물질, 대사 전구체 또는 프로드럭을 제공한다.
화학식 IA
위의 화학식 IA에서,
R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 하이드록시 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되고, 단 R3, R4 및 R5는 모두 수소일 수 없다.
한 양태로, 본 발명은 이의 분리된 에난티오머, 부분입체 이성체 또는 기하 이성체 및 이들의 혼합물을 포함하는, 화학식 IA의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
한 양태로, 본 발명은 R4 및 R5가 독립적으로 하이드록시 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 이의 분리된 에난티오머, 부분입체 이성체 또는 기하 이성체 및 이들의 혼합물을 포함하는, 화학식 IA의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
한 양태로, 본 발명은 R3이 수소이고, R4 및 R5가 독립적으로 하이드록시 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 이의 분리된 에난티오머, 부분입체 이성체 또는 기하 이성체 및 이들의 혼합물을 포함하는, 화학식 IA의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
한 양태로, 본 발명은 R3이 수소이고, R4 및 R5가 독립적으로 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 이의 분리된 에난티오머, 부분입체 이성체 또는 기하 이성체 및 이들의 혼합물을 포함하는, 화학식 IA의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 착화합물, 킬레이트, 입체 이성체, 입체 이성체 혼합물, 기하 이성체, 결정성 또는 무정형 형태, 대사물질, 대사 전구체 또는 프로드럭을 제공한다.
한 양태로, 본 발명은 R3이 수소이고, R4 및 R5가 독립적으로 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 이의 분리된 에난티오머, 부분입체 이성체 또는 기하 이성체 및 이들의 혼합물을 포함하는, 화학식 IA의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
한 양태로, 본 발명은 R3이 수소이고, R4 및 R5가 C1 알콕시인 이의 분리된 에난티오머, 부분입체 이성체 또는 기하 이성체 및 이들의 혼합물을 포함하는, 화학식 IA의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 착화합물, 킬레이트, 입체 이성체, 입체 이성체 혼합물, 기하 이성체, 결정성 또는 무정형 형태, 대사물질, 대사 전구체 또는 프로드럭을 제공한다.
한 양태로, 본 발명은 R3이 수소이고, R4 및 R5가 C1 알콕시인 이의 분리된 에난티오머, 부분입체 이성체 또는 기하 이성체 및 이들의 혼합물을 포함하는, 화학식 IA의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
다른 양태로, 본 발명은 이의 분리된 에난티오머, 부분입체 이성체 또는 기하 이성체 및 이들의 혼합물을 포함하는, 화학식 IB의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 착화합물, 킬레이트, 입체 이성체, 입체 이성체 혼합물, 기하 이성체, 결정성 또는 무정형 형태, 대사물질, 대사 전구체 또는 프로드럭을 제공한다.
화학식 IB
위의 화학식 IB에서,
R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 하이드록시 및 C1-C6 알콕시로부터 선택된다.
한 양태로, 본 발명은 이의 분리된 에난티오머, 부분입체 이성체 또는 기하 이성체 및 이들의 혼합물을 포함하는, 화학식 IB의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
한 양태로, 본 발명은 R4 및 R5가 독립적으로 하이드록시 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 이의 분리된 에난티오머, 부분입체 이성체 또는 기하 이성체 및 이들의 혼합물을 포함하는, 화학식 IB의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
한 양태로, 본 발명은 R3이 수소이고, R4 및 R5가 독립적으로 하이드록시 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 이의 분리된 에난티오머, 부분입체 이성체 또는 기하 이성체 및 이들의 혼합물을 포함하는, 화학식 IB의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
한 양태로, 본 발명은 R3이 수소이고, R4 및 R5가 독립적으로 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 이의 분리된 에난티오머, 부분입체 이성체 또는 기하 이성체 및 이들의 혼합물을 포함하는, 화학식 IB의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 착화합물, 킬레이트, 입체 이성체, 입체 이성체 혼합물, 기하 이성체, 결정성 또는 무정형 형태, 대사물질, 대사 전구체 또는 프로드럭을 제공한다.
한 양태로, 본 발명은 R3이 수소이고, R4 및 R5가 독립적으로 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 이의 분리된 에난티오머, 부분입체 이성체 또는 기하 이성체 및 이들의 혼합물을 포함하는, 화학식 IB의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
한 양태로, 본 발명은 R3이 수소이고, R4 및 R5가 C1 알콕시인 이의 분리된 에난티오머, 부분입체 이성체 또는 기하 이성체 및 이들의 혼합물을 포함하는, 화학식 IB의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 착화합물, 킬레이트, 입체 이성체, 입체 이성체 혼합물, 기하 이성체, 결정성 또는 무정형 형태, 대사물질, 대사 전구체 또는 프로드럭을 제공한다.
한 양태로, 본 발명은 R3이 수소이고, R4 및 R5가 C1 알콕시인 이의 분리된 에난티오머, 부분입체 이성체 또는 기하 이성체 및 이들의 혼합물을 포함하는, 화학식 IB의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
다른 양태로, 본 발명은 이의 분리된 에난티오머, 부분입체 이성체 또는 기하 이성체 및 이들의 혼합물을 포함하는, 화학식 IC의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 착화합물, 킬레이트, 입체 이성체, 입체 이성체 혼합물, 기하 이성체, 결정성 또는 무정형 형태, 대사물질, 대사 전구체 또는 프로드럭을 제공한다.
화학식 IC
위의 화학식 IC에서,
R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 하이드록시 및 C1-C6 알콕시로부터 선택된다.
한 양태로, 본 발명은 이의 분리된 에난티오머, 부분입체 이성체 또는 기하 이성체 및 이들의 혼합물을 포함하는, 화학식 IC의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
한 양태로, 본 발명은 R4 및 R5가 독립적으로 하이드록시 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 이의 분리된 에난티오머, 부분입체 이성체 또는 기하 이성체 및 이들의 혼합물을 포함하는, 화학식 IC의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
한 양태로, 본 발명은 R3이 수소이고, R4 및 R5가 독립적으로 하이드록시 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 이의 분리된 에난티오머, 부분입체 이성체 또는 기하 이성체 및 이들의 혼합물을 포함하는, 화학식 IC의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
한 양태로, 본 발명은 R3이 수소이고, R4 및 R5가 독립적으로 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 이의 분리된 에난티오머, 부분입체 이성체 또는 기하 이성체 및 이들의 혼합물을 포함하는, 화학식 IC의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 착화합물, 킬레이트, 입체 이성체, 입체 이성체 혼합물, 기하 이성체, 결정성 또는 무정형 형태, 대사물질, 대사 전구체 또는 프로드럭을 제공한다.
한 양태로, 본 발명은 R3이 수소이고, R4 및 R5가 독립적으로 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 이의 분리된 에난티오머, 부분입체 이성체 또는 기하 이성체 및 이들의 혼합물을 포함하는, 화학식 IC의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
한 양태로, 본 발명은 R3이 수소이고, R4 및 R5가 C1 알콕시인 이의 분리된 에난티오머, 부분입체 이성체 또는 기하 이성체 및 이들의 혼합물을 포함하는, 화학식 IC의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 착화합물, 킬레이트, 입체 이성체, 입체 이성체 혼합물, 기하 이성체, 결정성 또는 무정형 형태, 대사물질, 대사 전구체 또는 프로드럭을 제공한다.
한 양태로, 본 발명은 R3이 수소이고, R4 및 R5가 C1 알콕시인 이의 분리된 에난티오머, 부분입체 이성체 또는 기하 이성체 및 이들의 혼합물을 포함하는, 화학식 IC의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
다른 양태로, 본 발명은 이의 분리된 에난티오머, 부분입체 이성체 또는 기하 이성체 및 이들의 혼합물을 포함하는, 화학식 ID의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 착화합물, 킬레이트, 입체 이성체, 입체 이성체 혼합물, 기하 이성체, 결정성 또는 무정형 형태, 대사물질, 대사 전구체 또는 프로드럭을 제공한다.
화학식 ID
위의 화학식 ID에서,
R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 하이드록시 및 C1-C6 알콕시로부터 선택된다.
한 양태로, 본 발명은 이의 분리된 에난티오머, 부분입체 이성체 또는 기하 이성체 및 이들의 혼합물을 포함하는, 화학식 ID의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
한 양태로, 본 발명은 R4 및 R5가 독립적으로 하이드록시 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 이의 분리된 에난티오머, 부분입체 이성체 또는 기하 이성체 및 이들의 혼합물을 포함하는, 화학식 ID의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
한 양태로, 본 발명은 R3이 수소이고, R4 및 R5가 독립적으로 하이드록시 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 이의 분리된 에난티오머, 부분입체 이성체 또는 기하 이성체 및 이들의 혼합물을 포함하는, 화학식 ID의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
한 양태로, 본 발명은 R3이 수소이고, R4 및 R5가 독립적으로 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 이의 분리된 에난티오머, 부분입체 이성체 또는 기하 이성체 및 이들의 혼합물을 포함하는, 화학식 ID의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 착화합물, 킬레이트, 입체 이성체, 입체 이성체 혼합물, 기하 이성체, 결정성 또는 무정형 형태, 대사물질, 대사 전구체 또는 프로드럭을 제공한다.
한 양태로, 본 발명은 R3이 수소이고, R4 및 R5가 독립적으로 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 이의 분리된 에난티오머, 부분입체 이성체 또는 기하 이성체 및 이들의 혼합물을 포함하는, 화학식 ID의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
한 양태로, 본 발명은 R3이 수소이고, R4 및 R5가 C1 알콕시인 이의 분리된 에난티오머, 부분입체 이성체 또는 기하 이성체 및 이들의 혼합물을 포함하는, 화학식 ID의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 착화합물, 킬레이트, 입체 이성체, 입체 이성체 혼합물, 기하 이성체, 결정성 또는 무정형 형태, 대사물질, 대사 전구체 또는 프로드럭을 제공한다.
한 양태로, 본 발명은 R3이 수소이고, R4 및 R5가 C1 알콕시인 이의 분리된 에난티오머, 부분입체 이성체 또는 기하 이성체 및 이들의 혼합물을 포함하는, 화학식 ID의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
다른 양태로, 본 발명은 이의 분리된 에난티오머, 부분입체 이성체 또는 기하 이성체 및 이들의 혼합물을 포함하는, 화학식 IE의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 착화합물, 킬레이트, 입체 이성체, 입체 이성체 혼합물, 기하 이성체, 결정성 또는 무정형 형태, 대사물질, 대사 전구체 또는 프로드럭을 제공한다.
화학식 IE
위의 화학식 IE에서,
R4 및 R5는 독립적으로 수소, 하이드록시 및 C1-C6 알콕시로부터 선택된다.
한 양태로, 본 발명은 이의 분리된 에난티오머, 부분입체 이성체 또는 기하 이성체 및 이들의 혼합물을 포함하는, 화학식 IE의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
한 양태로, 본 발명은 R4 및 R5가 독립적으로 하이드록시 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 이의 분리된 에난티오머, 부분입체 이성체 또는 기하 이성체 및 이들의 혼합물을 포함하는, 화학식 IE의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
한 양태로, 본 발명은 R4 및 R5가 독립적으로 하이드록시 및 C1-C3 알콕시로부터 선택되는 이의 분리된 에난티오머, 부분입체 이성체 또는 기하 이성체 및 이들의 혼합물을 포함하는, 화학식 IE의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
한 양태로, 본 발명은 R4 및 R5가 독립적으로 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 이의 분리된 에난티오머, 부분입체 이성체 또는 기하 이성체 및 이들의 혼합물을 포함하는, 화학식 IE의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 착화합물, 킬레이트, 입체 이성체, 입체 이성체 혼합물, 기하 이성체, 결정성 또는 무정형 형태, 대사물질, 대사 전구체 또는 프로드럭을 제공한다.
한 양태로, 본 발명은 R4 및 R5가 독립적으로 C1-C3 알콕시로부터 선택되는 이의 분리된 에난티오머, 부분입체 이성체 또는 기하 이성체 및 이들의 혼합물을 포함하는, 화학식 IE의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
한 양태로, 본 발명은 R4 및 R5가 C1 알콕시인 이의 분리된 에난티오머, 부분입체 이성체 또는 기하 이성체 및 이들의 혼합물을 포함하는, 화학식 IE의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 착화합물, 킬레이트, 입체 이성체, 입체 이성체 혼합물, 기하 이성체, 결정성 또는 무정형 형태, 대사물질, 대사 전구체 또는 프로드럭을 제공한다.
한 양태로, 본 발명은 R4 및 R5가 C1 알콕시인 이의 분리된 에난티오머, 부분입체 이성체 또는 기하 이성체 및 이들의 혼합물을 포함하는, 화학식 IE의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
다른 양태로, 본 발명은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 염이나, 이의 용매화물, 또는 하나 이상의 상기 화합물이나 이의 염, 또는 이의 용매화물을 포함하는 혼합물을 제공한다:
| 구조식 | 화합물명 | |
 |
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-하이드록시피롤리디닐]- 1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 |
|
 |
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]- 1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 |
|
 |
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]- 1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 |
|
 |
(1R,2R)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]- 1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 |
|
 |
(1R,2R)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]- 1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 |
|
 |
(1R,2S)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]- 1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 |
|
 |
(1R,2S)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]- 1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 |
|
 |
(1S,2R)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]- 1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 |
|
 |
(1S,2R)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]- 1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 |
 |
(1S,2S)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]- 1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 |
|
 |
(1S,2S)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]- 1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 |
|
 |
(1R,2S)/(1S,2R)-2-[(3R)/(3S)-하이드록시 피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)- 사이클로헥산 |
다른 양태로, 본 발명은 상기 표에 제시된 하나 이상의 화합물을 포함하거나, 상기 표에 제시된 하나 이상의 화합물의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 조성물은 본 특허의 어딘가에 상세히 기술된 바와 같은 부가 성분을 포함하거나 포함하지 않을 수 있다.
다른 양태로, 본 발명은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는, 화합물이나 이의 용매화물을 포함하는 혼합물을 제공한다:
| 화합물 번호 |
구조식 | 화합물명 |
| 1 |
 |
(1R,2R)-2-[(3R)-하이드록시 피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)- 사이클로헥산 모노하이드로클로라이드 |
| 2 |
 |
(1S,2S)-2-[(3R)-하이드록시 피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)- 사이클로헥산 모노하이드로클로라이드 |
| 3 |
 |
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-하이드록시 피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)- 사이클로헥산 모노하이드로클로라이드 |
| 4 |
 |
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-하이드록시 피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)- 사이클로헥산 모노하이드로클로라이드 |
| 5 |
 |
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-하이드록시 피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)- 사이클로헥산 모노하이드로클로라이드 |
| 6 |
 |
(1R,2R)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]- 1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 모노하이드로클로라이드 |
| 7 |
 |
(1S,2S)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]- 1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 모노하이드로클로라이드 |
다른 양태로, 본 발명은 상기 표에 제시된 하나 이상의 화합물을 포함하거나, 상기 표에 제시된 하나 이상의 화합물의 용매화물을 포함하는 조성물을 제공한다. 조성물은 본 특허의 어딘가에 상세히 기술된 바와 같은 부가 성분을 포함하거나 포함하지 않을 수 있다.
한 양태로, 본 발명은 (1R,2R)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기나 이의 염 또는 이의 용매화물인 화합물을 제공한다.
한 양태로, 본 발명은 (1R,2R)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기나 이의 염 또는 이의 용매화물인 화합물을 제공한다.
한 양태로, 본 발명은 (1S,2S)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기나 이의 염 또는 이의 용매화물인 화합물을 제공한다.
한 양태로, 본 발명은 (1S,2S)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기나 이의 염 또는 이의 용매화물인 화합물을 제공한다.
한 양태로, 본 발명은 (1R,2R)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 모노하이드로클로라이드 또는 이의 용매화물인 화합물을 제공한다.
한 양태로, 본 발명은 (1R,2R)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 모노하이드로클로라이드 또는 이의 용매화물인 화합물을 제공한다.
한 양태로, 본 발명은 (1S,2S)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 모노하이드로클로라이드 또는 이의 용매화물인 화합물을 제공한다.
한 양태로, 본 발명은 (1S,2S)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 모노하이드로클로라이드 또는 이의 용매화물인 화합물을 제공한다.
본 발명은 본 특허에 기술된 모든 화합물의 프로텐화 형태를 또한 제공한다. 즉, 본 특허에 기술된 각 화합물에 있어서, 본 발명은 또한 화합물의 4급화 프로텐화 아민 형태를 포함한다. 화합물의 이들 4급화 프로텐화 아민 형태는 고체 상으로, 예를 들면, 결정성 또는 무정형 형태로 존재할 수 있으며, 용액으로 존재할 수 있다. 화합물의 이들 4급화 프로텐화 아민 형태는 이로써 제한되는 것은 아니지만, 예를 들면, 문헌(참조: "Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use", P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth(Eds.), Published by VHCA(Switzerland) and Wiley-VCH(FRG), 2002)에 기술된 것을 포함한, 약제학적으로 허용되는 음이온성 카운터 이온과 결합될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조방법의 개요
본 발명의 아미노사이클로헥실 에테르 화합물은 사이클로헥산 환의 1,2 배열에 배치된 아미노 및 에테르 작용기를 함유한다. 따라서, 아미노 및 에테르 작용기는 서로에 대해 및 2차원적 표시로 페이지에 제시된 바와 같은 사이클로헥산 환의 평면에 대해, 시스 또는 트랜스 관계로 배치될 수 있다.
본 발명은 본 명세서에 기술된 바와 같은 본 발명에 따르는 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조를 위한 합성법을 제공한다. 본 명세서에 기술된 아미노사이클로헥실 에테르 화합물은 하기에 기술되는 일반적인 방법에 따라, 그리고 실시예에 제시된 바와 같이 아미노알콜 및 알콜로부터 제조될 수 있다. 아미노사이클로헥실 에테르에 대한 일반적인 합성법이 제WO 99/50225호 및 이에 인용된 문헌에 기술되어 있다. 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있는 다른 방법이 다음의 미국 가특허원에 기술되어 있다: US 제60/476,083호, US 제60/476,447호, US 제60/475,884호, US 제60/475,912호 및 US 제60/489,659호와, 이에 인용된 문헌.
본 발명의 트랜스 화합물은 공지된 합성법과 유사하게 제조할 수 있다. 한 방법으로, 도 1에 제시된 바와 같이, 화합물은 높은 수율로 상응하는 아미노에테르 5R를 제공하는 극성 용매[예: 디메톡시에탄(에틸렌 글리콜 디메틸 에테르)(DME)] 속에서 아미노알콜 4R의 활성화 형태와 3,4-디메톡시펜에틸 알콜의 알콕시드 사이의 윌리암슨(Williamson) 에테르 합성법(참조: Feuer, H.; Hooz, J. Methods of Formation of the Ether Linkage. In Patai, Wiley: New York, 1967; pp 445-492)(도 1)에 의해 제조한다. 예를 들면, 5RRR 및 5SSR을 수득하기 위한 크로마토그래피 분리(예: HPLC)에 이어지는 가수소분해에 의한 부분입체 이성체의 후속되는 분할로 화합물 1 및 화합물 2가 각각 제공된다.
(1R,2R)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 및 상응하는 모노하이드로클로라이드(화합물 6)와, (1S,2S)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 및 상응하는 모노하이드로클로라이드(화합물 7)는 유사한 합성 순서를 사용하되, 3-(S)-하이드록시피롤리딘을 사용하여 출발하여 수득한다.
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-벤질옥시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산(5R)의 가수소분해로 (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 및 상응하는 모노하이드로클로라이드(화합물 4)가 제공된다. 유사하게, 3-(R)-하이드록시피롤리딘 대신에 3-(S)-하이드록시피롤리딘으로 출발하고, 동일한 합성 순서에 따라 (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-벤질옥시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산을 수득한다. 후자의 가수소분해로 (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 및 상응하는 모노하이드로클로라이드(화합물 5)가 제공된다. (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-벤질옥시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 및 상응하는 모노하이드로클로라이드(화합물 3)는 또한 라세미 3-하이드록시피롤리딘을 출발로 하여 유사한 공정으로 합성할 수 있다.
도 2는 본 발명의 화합물이 제조될 수 있는 제2의 일반적인 방법을 나타낸 것이다. 화학식 IA, IB, IC, ID 또는 IE의 화합물은 상응하는 케토피롤리디닐사이클로헥실 에테르 화합물을 2-프로판올 속에서 NaBH4로 환원시켜 제조할 수 있다. 출발 아미노알콜(2e)의 제조는 아민(1e)의 제조를 필요로 하며, 이를 위한 적절한 제조방법이 도 3에 제시되어 있다. 3-하이드록시피롤리딘(1a)은 벤질클로로포르메이트에 의한 카바모일화에 의해 N-보호되어, 1b가 수득한다. 1c로의 스웨른(Swern) 산화(참조: Mancuso, A.J.; Swern, D. Activated Dimethyl Sulfoxide: Useful Reagents for Synthesis. Synthesis 1981, 165-185)에 이어지는, 에틸렌 글리콜에 의한 케탈화로 1d가 수득되며, 이는 이어서 가수소분해시켜 1e를 수득한다.
본 발명은 에테르 및 아미노 작용기에 대해 트랜스-(1R,2R) 배위를 갖는 화학식 (57)의 화합물이 입체이성체적으로 거의 순수한 형태로 제조될 수 있는 합성법을 제공한다. 화학식 (66), (67), (69) 및 (71)의 화합물은 화학식 (57)로 표시되는 예의 일부이다. 본 발명은 또한 화학식 (52), (53) 및 (55)의 화합물이 입체이성체적으로 거의 순수한 형태로 합성될 수 있는 합성법을 제공한다. 화합물 (61), (62) 및 (64)는 각각 화학식 (52), (53) 및 (55)의 예이다.
도 5에 제시된 바와 같이, 화학식 (57)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 모노할로벤젠(49)(여기서, X는 F, Cl, Br 또는 I이다)으로부터 출발하는 공정을 따라 수행할 수 있다.
제1 단계에서, 화합물 (49)는 잘 정립된 미생물 산화에 의해 입체이성체적으로 거의 순수한 형태인 시스-사이클로헥산디엔디올(50)로 전환시킨다(참조: T. Hudlicky et al., Aldrichimica Acta, 1999, 32, 35: 및 이에 인용된 문헌). 별도의 단계에서, 화합물 (50)은 적절한 조건하에 화합물 (51)로 선택적으로 환원시킬 수 있다(예: H2-Rh/Al2O3; Boyd et al. JCS Chem. Commun. 1996, 45-46; Ham and Coker, J. Org. Chem. 1964, 29, 194-198; 및 이에 인용된 문헌). 다른 별도의 단계에서, 화학식 (51)의 덜 장애된 하이드록시 그룹은 적절한 조건하에 화학식 (52)로 표시되는 바와 같이 활성화 형태로 선택적으로 전환시킨다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 "활성화 형태"는 하이드록시 그룹이 적절한 친핵체와의 반응에서 입체화학적 배위가 전환된 치환 생성물을 생성하는 양호한 이탈 그룹(-O-J)으로 전환됨을 의미한다. 이탈 그룹은 메실레이트(MsO-) 그룹, 토실레이트 그룹(TsO-) 또는 노실레이트(NsO-) 그룹이나, 다른 동등한 양호한 이탈 그룹일 수 있다. 하이드록시 그룹은 또한 당해 분야에 잘 공지된 방법에 따라 다른 적절한 이탈 그룹으로 전환될 수 있다. 토실레이트의 형성을 위한 통상의 반응에서, 화합물(52)는 염기(예: 피리딘 또는 트리에틸아민)의 존재하에 하이드록시 활성화 시약(예: 토실 클로라이드(TsCl))으로 처리한다. 반응은 일반적으로 약 0 ℃에서 만족스럽게 수행하지만, 목적 생성물의 수율을 최대화하기 위하여 필요한 바 대로 조절할 수 있다. 화합물 (52)에 비하여, 과량의 하이드록시 활성화 시약(예: 토실 클로라이드)은 하이드록시 그룹을 활성화 형태로 최대한 전환시키기 위하여 사용될 수 있다. 별도의 단계에서, 화합물 (53)으로의 화합물 (52)의 변형은 적절한 조건하에 촉매의 존재하에 수소화 및 가수소분해로 수행할 수 있다. 활성탄상 팔라듐이 촉매의 한 예이다. 알킬 또는 알케닐 할라이드(예: 52)의 가수소분해는 염기성 조건하에 수행할 수 있다. 염기(예: 나트륨 에톡시드, 중탄산나트륨, 아세트산나트륨 또는 탄산칼슘)의 존재는 어느정도 가능한 예이다. 염기는 한번에 또는 증감적으로 반응 과정 도중 부가할 수 있다. 별도의 단계에서, 화합물 (55)를 형성하기 위한 화합물 (53)중 유리 하이드록시 그룹의 알킬화는 적절한 조건하에 화합물 (54)와 함께 수행하며, 이때 -O-Q는 에테르 화합물의 형성중 하이드록시 작용기의 입체화학적 배위를 보유하면서, 하이드록시 작용기와의 반응시 양호한 이탈 그룹을 나타낸다. 트리클로로아세트이미데이트는 -O-Q 작용기에 대한 한 예이다. 화합물 (54)에 있어서, 이는 이 단계를 수행하기 전에 적절한 보호 그룹을 도입시킬 필요가 있을 수 있다. 적절한 보호 그룹은, 예를 들면, 문헌(참조: Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York NY (1991))에 제시되어 있다.
별도의 단계에서, 생성된 화합물 (55)는 적절한 조건하에 화학식 (56)의 아미노 화합물로 처리하여 생성물로서 화학식 (57)을 형성한다. 반응은 용매의 존재 또는 부재하에, 적절한 속도로 생성물을 형성할 수 있도록 하는 적절한 온도 범위에서 수행할 수 있다. 과량의 아미노 화합물(56)은 화합물 (55)를 생성물 (57)로 최대한 전환시키는데 사용될 수 있다. 반응은 생성물의 형성을 용이하게 할 수 있는 염기의 존재하에 수행할 수 있다. 일반적으로, 염기는 화학적 반응성에 있어서 비-친핵성이다. 반응이 실질적으로 완결된 경우에, 생성물은 통상의 유기 화학 기술에 의해 반응 혼합물로부터 회수되고, 그에 따라 정제된다. 보호 그룹은 반응 순서의 적절한 단계에서 제거될 수 있다. 적절한 방법이, 예를 들면, 문헌(참조: Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York NY (1991))에 제시되어 있다.
상기 기술된 반응 순서(도 5)는 화학식(57)의 화합물을 유리 염기로서 생성한다. 유리 염기는, 경우에 따라, 공지된 방법에 의해 모노하이드로클로라이드 염으로 전환되거나, 또는 경우에 따라, 적절한 조건하에 무기 또는 유기산과의 반응에 의해 다른 산 부가염으로 전환될 수 있다. 산 부가염은 또한 하나의 산 부가염과 처음 염을 생성한 것보다 더 강한 산과의 반응에 의해 상호교환적으로 제조될 수 있다.
본 명세서에 언급된 모든 문헌 및 특허 출원은 각각의 개개 문헌 또는 특허 출원이 참조로 특별히 개별적으로 포함된 것과 같이 동일한 정도로 본 명세서에서 참조로 인용된다.
한 양태로, 본 발명은 모노할로벤젠(49)(여기서, X는 F, Cl, Br 또는 I이다)으로 출발한 다음, 적절한 조건하에 도 5에 제시된 바와 같은 반응 순서를 따르는 단계를 포함하는, 화학식 (57)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물의 제조방법 을 제공한다:
상기 식에서,
R1 및 R2는 이들이 화학식 (57)에서 직접 결합되는 질소 원자와 함께 결합되는 경우, 화학식 II의 환을 형성하며,
R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 하이드록시 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되고, 단 R3, R4 및 R5는 모두 수소일 수 없으며,
-O-Q는 에테르 화합물의 형성시 하이드록시 작용기의 입체화학적 배위를 보유하면서, 하이드록시 작용기와의 반응시 양호한 이탈 그룹을 나타내고,
-O-J는 도 5에 제시된 바와 같이 입체화학적 배위의 전환과 함께 친핵성 반응물과의 반응시 양호한 이탈 그룹을 나타내며, 모든 화학식 및 심볼은 상기 정의한 바와 같다.
다른 양태로, 본 발명은 도 6에 제시된 바와 같은 적절한 조건하에 단계를 포함(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)하는, 화학식 (66)의 입체화학적으로 거의 순수한 화합물의 제조방법을 제공한다. 도 6에 제시된 바와 같이, 화학식 (66)의 입체화학적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 미생물[예: 슈도모나스 푸티다(Pseudomonas putida) 39/D]에 의한 클로로벤젠(58)의 화합물 (59)로의 생물학적 전환을 시작으로 하여 수행할 수 있다. 생물학적 전환을 위한 실험적 조건이 잘 정립되어 있다(참조: Organic Synthesis, Vol. 76, 77 및 T. Hudlicky et al., Aldrichimica Acta, 1999, 32, 35: 및 이에 인용된 문헌들). 별도의 단계에서, 화합물 (59)는 적절한 조건하에 화합물 (60)으로 선택적으로 환원시킨다(예: H2-Rh/Al2O3; Boyd et al. JCS Chem. Commun. 1996, 45-46; Ham and Coker, J. Org. Chem. 1964, 29, 194-198; 및 이에 인용된 문헌). 다른 별도의 단계에서, 화학식 (60)의 덜 장애된 하이드록시 그룹은 적절한 조건하에 화학식 (61)의 토실레이트(TsO-)(예: 피리딘의 존재하에 TsCl)과 같은 활성화 형태로 선택적으로 전환시킨다. 별도의 단계에서, 화합물 (61)은 적절한 조건하에 촉매의 존재하에 수소화 및 가수소분해와 같은 환원에 의해 화합물 (62)로 전환시킨다. 활성탄상 팔라듐이 촉매의 한 예이다. 화합물 (61)의 환원은 염기성 조건하에, 예를 들면, 염기(예: 나트륨 에톡시드, 중탄산나트륨, 아세트산나트륨 또는 탄산칼슘)의 존재하에 수행할 수 있다. 염기는 한번에 또는 증감적으로 반응 과정 도중에 가할 수 있다. 다른 별도의 단계로, 화합물 (62)중 유리 하이드록시 그룹은 적절한 조건하에 알킬화시켜 화합물 (64)를 형성한다. 트리클로로아세트이미데이트(63)는 트리클로로아세토니트릴을 사용한 처리에 의해 시판중인(예: Aldrich) 상응하는 알콜인 3,4-디메톡시펜에틸 알콜로부터 용이하게 제조한다. 트리클로로아세트이미데이트(63)에 의한 화합물 (62)의 알킬화는 브뢴스테드 산 또는 루이스 산(예: HBF4)의 존재하에 수행할 수 있다. 별도의 단계에서, 화합물 (64)의 토실레이트 그룹은 배위의 전환과 함께 아미노 화합물(예: 3R-피롤리디놀(65))에 의해 대체된다. 3R-피롤리디놀(65)은 시판중(예: Aldrich)이거나, 공개된 방법(예: Chem. Ber./Recueil 1997, 130, 385-397)에 따라 제조할 수 있다. 반응은 용매의 존재 또는 부재하에, 적절한 속도로 생성물 (66)을 형성할 수 있도록 하는 적절한 온도 범위에서 수행할 수 있다. 과량의 아미노 화합물(65)은 화합물 (64)를 생성물 (66)으로 최대한 전환시키기 위하여 사용될 수 있다. 반응은 생성물의 형성을 용이하게 할 수 있는 염기의 존재하에 수행할 수 있다. 일반적으로, 부가 염기는 화학적 반응성에서 비-친핵성이다. 반응이 실질적으로 완결된 경우에, 목적 생성물은 통상의 유기화학 기술에 의해 반응 혼합물로부터 회수하고, 그에 따라 정제한다.
상기 기술된 반응 순서(도 6)는 일반적으로 화학식(66)의 화합물을 유리 염기로서 생성한다. 유리 염기는, 경우에 따라, 공지된 방법에 의해 모노하이드로클로라이드 염으로 전환되거나, 또는 경우에 따라, 적절한 조건하에 무기 또는 유기산과의 반응에 의해 다른 산 부가염으로 전환될 수 있다. 산 부가염은 또한 하나의 산 부가염과 처음 염을 생성한 것보다 더 강한 산과의 반응에 의해 상호교환적으로 제조될 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (66)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 적절한 조건하에 클로로벤젠(58)으로 출발한 다음, 화합물 (64)를 유도하는 상기 도 6에 기술된 적용 가능한 부분(즉, 화합물 (58)로부터 화합물 (64)로)과 유사한 반응 순서를 따르는 단계를 포함하는, 도 7에 제시된 바와 같은 방법에 의해 수행할 수 있다. 화합물(4)는 적절한 조건하에 화학식 (65A)의 아미노 화합물(여기서, Bn은 3R-피롤리디놀의 하이드록시 작용기의 벤질 보호 그룹을 나타낸다)과 반응시켜 화합물 (67)을 형성한다. 화합물 (65A)는 시판중(예: Aldrich)이거나, 공개된 방법(예: Chem. Ber./Recueil 1997, 130, 385-397)에 따라 제조할 수 있다. 반응은 용매의 존재 또는 부재하에, 적절한 속도로 생성물 (67)을 형성할 수 있도록 하는 적절한 온도 범위에서 수행할 수 있다. 과량의 아미노 화합물 (65A)가 화합물 (64)을 생성물 (67)로 최대 전환시키기 위해 사용될 수 있다. 반응은 생성물의 형성을 용이하게 할 수 있는 염기의 존재하에 수행될 수 있다. 일반적으로, 부가 염기는 화학적 반응성에서 비-친핵성이다. 화합물 (67)의 벤질(Bn) 보호 그룹은 표준 방법(예: 적절한 조건하에 촉매의 존재하에 수소화)에 의해 제거할 수 있다. 활성탄상 팔라듐은 촉매의 한 예이다. 다른 적절한 조건이 문헌(참조: Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York NY (1991))에 제시되어 있다. 생성물은 화학식 (66)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물이며, 일반적으로 유리 염기로서 형성된다. 유리 염기는, 경우에 따라, 공지된 방법에 의해 모노하이드로클로라이드 염으로 전환되거나, 또는 경우에 따라, 적절한 조건하에 무기 또는 유기산과의 반응에 의해 다른 산 부가염으로 전환될 수 있다. 산 부가염은 또한 하나의 산 부가염과 처음 염을 생성한 것보다 더 강한 산과의 반응에 의해 상호교환적으로 제조될 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (69)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 클로로벤젠(58)으로 출발한 다음, 화학식 (64)의 화합물을 유도하는 상기 도 6에 기술된 바와 같은 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계를 포함하는, 도 8에 제시된 바와 같은 방법에 의해 적절한 조건하에 수행할 수 있다. 화합물 (64)는 화학식 (68)의 아미노 화합물과 반응시킨다. 화합물 (68)인, 3S-피롤리디놀은 시판중(예: Aldrich)이거나, 공개된 방법(예: Chem. Ber./Recueil 1997, 130, 385-397)에 따라 제조할 수 있다. 반응은 용매의 존재 또는 부재하에, 적절한 속도로 생성물 (69)를 형성할 수 있도록 하는 적절한 온도 범위에서 수행할 수 있다. 과량의 아미노 화합물(68)은 화합물 (64)를 생성물 (69)로 최대한 전환시키는데 사용될 수 있다. 반응은 생성물의 형성을 용이하게 할 수 있는 염기의 존재하에 수행할 수 있다. 일반적으로, 부가 염기는 화학적 반응성에서 비-친핵성이다. 생성물은 화학식 (69)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물이며, 유리 염기로서 형성된다. 유리 염기는, 경우에 따라, 공지된 방법에 의해 모노하이드로클로라이드 염으로 전환되거나, 또는 경우에 따라, 적절한 조건하에 무기 또는 유기산과의 반응에 의해 다른 산 부가염으로 전환될 수 있다. 산 부가염은 또한 하나의 산 부가염과 처음 염을 생성한 것보다 더 강한 산과의 반응에 의해 상호교환적으로 제조될 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (69)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 적절한 조건하에 클로로벤젠(58)으로 출발한 다음, 화학식 (64)의 화합물을 유도하는 상기 도 7에 기술된 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계를 포함하는, 도 9에 제시된 바와 같은 방법에 의해 수행할 수 있다. 화합물 (64)는 화학식 (70)의 아미노 화합물(여기서, Bn은 3S-피롤리디놀의 하이드록시 작용기의 벤질 보호 그룹을 나타낸다)과 반응시켜 화합물 (71)을 형성한다. 화합물 (70)는 시판중(예: Aldrich)이거나, 공개된 방법(예: Chem. Ber./Recueil 1997, 130, 385-397)에 따라 제조할 수 있다. 반응은 용매의 존재 또는 부재하에, 적절한 속도로 생성물 (71)을 형성할 수 있도록 하는 적절한 온도 범위에서 수행할 수 있다. 과량의 아미노 화합물(70)은 화합물 (64)를 생성물 (71)로 최대한 전환시키는데 사용될 수 있다. 반응은 생성물의 형성을 용이하게 할 수 있는 염기의 존재하에 수행할 수 있다. 일반적으로, 부가 염기는 화학적 반응성에서 비-친핵성이다. 화합물 (71)의 벤질(Bn) 보호 그룹은 표준 방법(예: 적절한 조건하에 촉매의 존재하에 수소화)에 의해 제거할 수 있다. 활성탄상 팔라듐은 촉매의 한 예이다. 다른 적절한 조건이 문헌(참조: Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York NY (1991))에 제시되어 있다. 생성물은 화학식 (69)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물이며, 일반적으로 유리 염기로서 형성된다. 유리 염기는, 경우에 따라, 공지된 방법에 의해 모노하이드로클로라이드 염으로 전환되거나, 또는 경우에 따라, 적절한 조건하에 무기 또는 유기산과의 반응에 의해 다른 산 부가염으로 전환될 수 있다. 산 부가염은 또한 하나의 산 부가염과 처음 염을 생성한 것보다 더 강한 산과의 반응에 의해 상호교환적으로 제조될 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (57)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 적절한 조건하에 화학식 (50)의 화합물로 출발 한 다음, 도 5에 기술된 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 10에 제시된 바와 같은 방법에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (66)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 적절한 조건하에 화학식 (59)의 화합물로 출발한 다음, 도 6에 기술된 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 11에 제시된 바와 같은 방법에 의해 수행할 수 있다. 화학식 (59)의 3-클로로-(1S,2S)-3,5-사이클로헥사디엔-1,2-디올은 시판 생성물(예: Aldrich)이거나, 공개된 방법(예: Organic Synthesis, Vol. 76, 77 및 T. Hudlicky et al., Aldrichimica Acta, 1999, 32, 35: 및 이에 인용된 문헌들)에 따라 합성한다.
다른 양태로, 화학식 (66)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 적절한 조건하에 화학식 (59)의 화합물로 출발한 다음, 도 7에 기술된 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 12에 제시된 바와 같은 방법에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (69)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 적절한 조건하에 화학식 (59)의 화합물로 출발한 다음, 도 8에 기술된 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 13에 제시된 바와 같은 방법에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (69)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 적절한 조건하에 화학식 (59)의 화합물로 출발한 다음, 도 9에 기술된 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 14에 제시된 바와 같은 방법에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (57)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 적절한 조건하에 화학식 (51)의 화합물로 출발한 다음, 도 5에 기술된 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 15에 제시된 바와 같은 방법에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (66)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 적절한 조건하에 화학식 (60)의 화합물로 출발한 다음, 도 6에 기술된 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 16에 제시된 바와 같은 방법에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (66)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 적절한 조건하에 화학식 (60)의 화합물로 출발한 다음, 도 7에 기술된 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 17에 제시된 바와 같은 방법에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (69)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 적절한 조건하에 화학식 (60)의 화합물로 출발한 다음, 도 8에 기술된 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 18에 제시된 바와 같은 방법에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (69)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 적절한 조건하에 화학식 (60)의 화합물로 출발한 다음, 도 9에 기술된 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 19에 제시된 바와 같은 방법에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (57)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 적절한 조건하에 화학식 (52)의 화합물로 출발한 다음, 도 5에 기술된 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 20에 제시된 바와 같은 방법에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (66)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 적절한 조건하에 화학식 (61)의 화합물로 출발한 다음, 도 6에 기술된 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 21에 제시된 바와 같은 방법에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (66)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 적절한 조건하에 화학식 (61)의 화합물로 출발한 다음, 도 7에 기술된 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 22에 제시된 바와 같은 방법에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (69)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 적절한 조건하에 화학식 (61)의 화합물로 출발한 다음, 도 8에 기술된 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 23에 제시된 바와 같은 방법에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (69)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 적절한 조건하에 화학식 (61)의 화합물로 출발한 다음, 도 9에 기술된 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 24에 제시된 바와 같은 방법에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (57)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 적절한 조건하에 화학식 (53)의 화합물로 출발한 다음, 도 5에 기술된 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 25에 제시된 바와 같은 방법에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (66)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 적절한 조건하에 화학식 (62)의 화합물로 출발한 다음, 도 6에 기술된 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 26에 제시된 바와 같은 방법에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (66)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 적절한 조건하에 화학식 (62)의 화합물로 출발한 다음, 도 7에 기술된 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 27에 제시된 바와 같은 방법에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (69)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 적절한 조건하에 화학식 (62)의 화합물로 출발한 다음, 도 8에 기술된 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 28에 제시된 바와 같은 방법에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (69)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 적절한 조건하에 화학식 (62)의 화합물로 출발한 다음, 도 9에 기술된 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 29에 제시된 바와 같은 방법에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (57)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 적절한 조건하에 화학식 (55)의 화합물로 출발한 다음, 도 5에 기술된 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 30에 제시된 바와 같은 방법에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (66)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 적절한 조건하에 화학식 (64)의 화합물로 출발한 다음, 도 6에 기술된 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 31에 제시된 바와 같은 방법에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (66)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 적절한 조건하에 화학식 (64)의 화합물로 출발한 다음, 도 7에 기술된 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 32에 제시된 바와 같은 방법에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (69)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 적절한 조건하에 화학식 (64)의 화합물로 출발한 다음, 도 8에 기술된 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 33에 제시된 바와 같은 방법에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (69)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 적절한 조건하에 화학식 (64)의 화합물로 출발한 다음, 도 9에 기술된 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 34에 제시된 바와 같은 방법에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (66)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 적절한 조건하에 화학식 (67)의 화합물로 출발한 다음, 도 7에 기술된 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 35에 제시된 바와 같은 방법에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (69)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 적절한 조건하에 화학식 (71)의 화합물로 출발한 다음, 도 9에 기술된 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 36에 제시된 바와 같은 방법에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (55)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물의 제조는 적절한 조건하에 화학식 (49)의 화합물로 출발한 다음, 도 5에 기술된 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 37에 제시된 바와 같은 방법에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (64)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물의 제조는 적절한 조건하에 화학식 (58)의 화합물로 출발한 다음, 도 6에 기술된 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 38에 제시된 바와 같은 방법에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (67)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 적절한 조건하에 화학식 (58)의 화합물로 출발한 다음, 도 7에 기술된 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 39에 제시된 바와 같은 방법에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (71)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 적절한 조건하에 화학식 (58)의 화합물로 출발한 다음, 도 9에 기술된 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 40에 제시된 바와 같은 방법에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (53)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물의 제조는 적절한 조건하에 화학식 (49)의 화합물로 출발한 다음, 도 5에 기술된 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 41에 제시된 바와 같은 방법에 의해 수행할 수 있 다.
다른 양태로, 화학식 (62)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물의 제조는 적절한 조건하에 화학식 (58)의 화합물로 출발한 다음, 도 6에 기술된 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 42에 제시된 바와 같은 방법에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (52)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물의 제조는 적절한 조건하에 화학식 (49)의 화합물로 출발한 다음, 도 5에 기술된 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 43에 제시된 바와 같은 방법에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (61)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물의 제조는 적절한 조건하에 화학식 (58)의 화합물로 출발한 다음, 도 6에 기술된 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 44에 제시된 바와 같은 방법에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 본 발명은 화학식 (52)의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 이때 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다.
다른 양태로, 본 발명은 화학식 (53)의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약 제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 이때 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다.
다른 양태로, 본 발명은 화학식 (54)의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 이때 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같으며, 단 R3, R4 및 R5는 모두 수소일 수 없다.
다른 양태로, 본 발명은 화학식 (55)의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 이때 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같으며, 단 R3, R4 및 R5가 모두 수소인 경우, J는 메탄설포닐 그룹이 아니다.
다른 양태로, 본 발명은 화학식 (61)의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 이때 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다.
다른 양태로, 본 발명은 화학식 (62)의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 이때 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다.
다른 양태로, 본 발명은 화학식 (64)의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 이때 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다.
다른 양태로, 본 발명은 화학식 (67)의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 이때 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바 와 같다.
다른 양태로, 본 발명은 에테르 및 아미노 작용기에 대해 트랜스-(1S, 2S) 배위를 갖는 화학식 (75)의 화합물이 입체이성체적으로 거의 순수한 형태로 제조될 수 있는 합성법을 제공한다. 화학식 (79), (80), (81) 및 (82)의 화합물은 화학식 (75)로 표시되는 화합물의 일부 예이다. 본 발명은 또한 화학식 (72), (73) 및 (74)의 화합물이 입체이성체적으로 거의 순수한 형태로 제조될 수 있는 합성법을 제공한다. 화합물 (76), (77) 및 (78)은 각각 화학식 (72), (73) 및 (74)의 예이다.
도 45에 제시된 바와 같이, 화학식 (75)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 모노할로벤젠(49)(여기서, X는 F, Cl, Br 또는 I이다)으로부터 출발하는 방법에 따라 수행할 수 있다.
제1 단계로, 화합물 (49)는 잘 정립된 미생물 산화에 의해 입체이성체적으로 거의 순수한 형태인 시스-사이클로헥산디엔디올(50)로 전환시킨다(참조: T. Hudlicky et al., Aldrichimica Acta, 1999, 32, 35: 및 이에 인용된 문헌). 별도의 단계에서, 화합물 (50)은 적절한 조건하에 화합물 (51)로 선택적으로 환원시킬 수 있다(예: H2-Rh/Al2O3; Boyd et al. JCS Chem. Commun. 1996, 45-46; Ham and Coker, J. Org. Chem. 1964, 29, 194-198; 및 이에 인용된 문헌). 다른 별도의 단계에서, 화합물 (51)은 적절한 조건하에 화합물 (54)와의 반응에 의해 화합물 (72)로 전환시키며, 이때 -O-Q는 에테르 화합물의 형성시 하이드록시 작용기의 입체화학적 배위를 보유하면서 하이드록시 작용기와의 반응시 양호한 이탈 그룹을 나타낸다. 트리클로로아세트이미데이트는 -O-Q 작용기에 대한 한 예이다. 화합물 (54)에 있어서, 이는 이 단계를 수행하기 전에 적절한 보호 그룹을 도입시킬 필요가 있을 수 있다. 적절한 보호 그룹은, 예를 들면, 문헌(참조: Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York NY (1991))에 제시되어 있다.
별도의 단계에서, 화합물 (73)으로의 화합물 (72)의 전환은 적절한 조건하에 촉매의 존재하에 수소화 및 가수소분해로 수행할 수 있다. 활성탄상 팔라듐이 촉매의 한 예이다. 알킬 또는 알케닐 할라이드(예: 화합물 (72))의 가수소분해는 염기성 조건하에 수행할 수 있다. 염기(예: 나트륨 에톡시드, 중탄산나트륨, 아세트산나트륨 또는 탄산칼슘)의 존재는 어느정도 가능한 예이다. 염기는 한번에 또는 증감적으로 반응 과정 도중 부가할 수 있다. 다른 별도의 단계에서, 화합물 (73)의 하이드록시 그룹은 적절한 조건하에 화합물 (74)로 표시되는 바와 같은 활성화 형태로 선택적으로 전환시킨다. 본 명세서에 사용된 바와 같은, "활성화 형태"는 하이드록시 그룹이 적절한 친핵체와의 반응시, 입체화학적 배위가 전환된 치환 생성물을 생성하는 양호한 이탈 그룹(-O-J)으로 전환됨을 의미한다. 이탈 그룹은 메실레이트(MsO-) 그룹, 토실레이트 그룹(TsO-) 또는 노실레이트(NsO-) 그룹이다. 하이드록시 그룹은 또한 당해 분야에 잘 공지된 방법에 따라 다른 적절한 이탈 그룹으로 전환될 수 있다. 토실레이트의 형성을 위한 통상의 반응에서, 화합물 (73)은 염기(예: 피리딘 또는 트리에틸아민)의 존재하에 하이드록시 활성화 시약(예: 토실 클로라이드(TsCl))으로 처리한다. 반응은 일반적으로 약 0 ℃에서 만족스럽게 수행하지만, 목적 생성물의 수율을 최대화하기 위하여 필요한 바 대로 조절할 수 있다. 화합물 (73)에 비하여, 과량의 하이드록시 활성화 시약(예: 토실 클로라이드)은 하이드록시 그룹을 활성화 형태로 최대한 전환시키기 위하여 사용될 수 있다.
별도의 단계에서, 생성된 화합물 (74)는 적절한 조건하에 화학식 (56)의 아미노 화합물로 처리하여 생성물로서 화학식 (75)를 형성한다. 반응은 용매의 존재 또는 부재하에, 적절한 속도로 생성물 (75)를 형성할 수 있도록 하는 적절한 온도 범위에서 수행할 수 있다. 과량의 아미노 화합물(56)은 화합물 (74)를 생성물 (75)로 최대한 전환시키는데 사용될 수 있다. 반응은 생성물의 형성을 용이하게 할 수 있는 염기의 존재하에 수행할 수 있다. 일반적으로, 염기는 화학적 반응성에 있어서 비-친핵성이다. 반응이 실질적으로 완결된 경우에, 생성물은 통상의 유기 화학 기술에 의해 반응 혼합물로부터 회수되고, 그에 따라 정제된다. 보호 그룹은 반응 순서의 적절한 단계에서 제거될 수 있다. 적절한 방법이, 예를 들면, 문헌(참조: Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York NY (1991))에 제시되어 있다.
상기 기술된 반응 순서(도 45)는 화학식(75)의 화합물을 유리 염기로서 생성한다. 유리 염기는, 경우에 따라, 공지된 방법에 의해 모노하이드로클로라이드 염으로 전환되거나, 또는 경우에 따라, 적절한 조건하에 무기 또는 유기산과의 반응에 의해 다른 산 부가염으로 전환될 수 있다. 산 부가염은 또한 하나의 산 부가염과 처음 염을 생성한 것보다 더 강한 산과의 반응에 의해 상호교환적으로 제조될 수 있다.
본 명세서에 언급된 모든 문헌 및 특허 출원은 각각의 개개 문헌 또는 특허 출원이 참조로 특별히 개별적으로 포함된 것과 같이 동일한 정도로 본 명세서에 참조로 인용된다.
한 양태로, 본 발명은 모노할로벤젠(49)(여기서, X는 F, Cl, Br 또는 I이다)으로 출발한 다음, 적절한 조건하에 도 45에 제시된 바와 같은 반응 순서를 따르는 단계를 포함하는, 화학식 (75)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물의 제조방법을 제공한다:
상기 식에서,
R1 및 R2는 이들이 화학식 (57)에서 직접 결합되는 질소 원자와 함께 결합되는 경우, 화학식 II의 환을 형성하며,
화학식 II
R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 하이드록시 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되고, 단 R3, R4 및 R5는 모두 수소일 수 없으며,
-O-Q는 에테르 화합물의 형성시 하이드록시 작용기의 입체화학적 배위를 보유하면서, 하이드록시 작용기와의 반응시 양호한 이탈 그룹을 나타내고,
-O-J는 도 45에 제시된 바와 같이 입체화학적 배위의 전환과 함께 친핵성 반응물과의 반응시 양호한 이탈 그룹을 나타내며, 모든 화학식 및 심볼은 상기 정의한 바와 같다.
다른 양태로, 본 발명은 도 46에 제시된 바와 같은 적절한 조건하에 단계를 포함(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)하는, 화학식 (79)의 입체화학적으로 거의 순수한 화합물의 제조방법을 제공한다. 도 46에 제시된 바와 같이, 화학식 (79)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 미생물(예: 슈도모나스 푸티다 39/D)에 의한 클로로벤젠(58)의 화합물 (59)로의 생물학적 전환을 시작으로 하여 수행할 수 있다. 생물학적 전환을 위한 실험적 조건이 잘 정립되어 있다(참조: Organic Synthesis, Vol. 76, 77 및 T. Hudlicky et al., Aldrichimica Acta, 1999, 32, 35: 및 이에 인용된 문헌들). 별도의 단계에서, 화합물 (59)는 적절한 조건하에 화합물 (60)으로 선택적으로 환원시킨다(예: H2-Rh/Al2O3; Boyd et al. JCS Chem. Commun. 1996, 45-46; Ham and Coker, J. Org. Chem. 1964, 29, 194-198; 및 이에 인용된 문헌). 다른 별도의 단계에서, 화합물 (60)은 적절한 조건하에 화합물 (63)과의 반응에 의해 화합물 (76)으로 전환시킨다. 트리클로로아세트이미데이트(63)는 트리클로로아세토니트릴을 사용한 처리에 의해 시판중인(예: Aldrich) 상응하는 알콜 3,4-디메톡시펜에틸 알콜로부터 용이하게 제조한다. 트리클로로아세트이미데이트(63)에 의한 화합물 (60)의 알킬화는 브뢴스테드 산 또는 루이스 산(예: HBF4)의 존재하에 수행할 수 있다. 반응 온도는 목적 생성물의 수율을 최대화하는데 필요한 바대로 조절할 수 있다. 별도의 단계에서, 화합물 (76)은 적절한 조건하에 촉매의 존재하에 수소화 및 가수소분해와 같은 환원에 의해 화합물 (77)로 전환시킨다. 활성탄상 팔라듐이 촉매의 한 예이다. 화합물 (76)의 환원은 염기성 조건하에, 예를 들면, 염기(예: 나트륨 에톡시드, 중탄산나트륨, 아세트산나트륨 또는 탄산칼슘)의 존재하에 수행할 수 있다. 염기는 한번에 또는 증감적으로 반응 과정 도중에 가할 수 있다. 다른 별도의 단계에서, 화합물 (77)의 하이드록시 그룹은 적절한 조건하에 화학식 (78)의 토실레이트(TsO-)(예: 피리딘의 존재하에 TsCl)와 같은 활성화 형태로 전환시킨다. 별도의 단계에서, 화학식 (78)의 토실레이트 그룹은 배위가 전환된 아미노 화합물(예: 3R-피롤리디놀(65))에 의해 대체된다. 3R-피롤리디놀(65)은 시판중(예: Aldrich)이거나, 공개된 방법(예: Chem. Ber./Recueil 1997, 130, 385-397)에 따라 제조할 수 있다. 반응은 용매의 존재 또는 부재하에, 적절한 속도로 생성물 (79)를 형성할 수 있도록 하는 적절한 온도 범위에서 수행할 수 있다. 과량의 아미노 화합물(65)은 화합물 (78)을 생성물 (79)로 최대한 전환시키기 위하여 사용될 수 있다. 반응은 생성물의 형성을 용이하게 할 수 있는 염기의 존재하에 수행할 수 있다. 일반적으로, 부가 염기는 화학적 반응성에서 비-친핵성이다. 반응이 실질적으로 완결된 경우에, 목적 생성물은 통상의 유기화학 기술에 의해 반응 혼합물로부터 회수하고, 그에 따라 정제한다.
상기 기술된 반응 순서(도 46)는 일반적으로 화학식 (79)의 화합물을 유리 염기로서 생성한다. 유리 염기는, 경우에 따라, 공지된 방법에 의해 모노하이드로클로라이드 염으로 전환되거나, 또는 경우에 따라, 적절한 조건하에 무기 또는 유기산과의 반응에 의해 다른 산 부가염으로 전환될 수 있다. 산 부가염은 또한 하나의 산 부가염과 처음 염을 생성한 것보다 더 강한 산과의 반응에 의해 상호교환적으로 제조될 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (79)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 적절한 조건하에 클로로벤젠(58)으로 출발한 다음, 화학식 (78)의 화합물을 유도하는 상기 도 46에 기술된 적용 가능한 부분(즉, 화합물 (58)로부터 화합물 (78)로)과 유사한 반응 순서를 따르는 단계를 포함하는, 도 47에 제시된 바와 같은 방법에 의해 수행할 수 있다. 화합물 (78)는 적절한 조건하에 화학식 (65A)의 아미노 화합물(여기서, Bn은 3S-피롤리디놀의 하이드록시 작용기의 벤질 보호 그룹을 나타낸다)과 반응시켜 화합물 (80)을 형성한다. 화합물 (65A)는 시판중(예: Aldrich)이거나, 공개된 방법(예: Chem. Ber./Recueil 1997, 130, 385-397)에 따라 제조할 수 있다. 반응은 용매의 존재 또는 부재하에, 적절한 속도로 생성물 (80)을 형성할 수 있도록 하는 적절한 온도 범위에서 수행할 수 있다. 과량의 아미노 화합물(65A)는 화합물 (78)을 생성물 (80)으로 최대한 전환시키는데 사용될 수 있다. 반응은 생성물의 형성을 용이하게 할 수 있는 염기의 존재하에 수행할 수 있다. 일반적으로, 부가 염기는 화학적 반응성에서 비-친핵성이다. 화합물 (80)의 벤질(Bn) 보호 그룹은 표준 방법(예: 적절한 조건하에 촉매의 존재하에 수소화)에 의해 제거할 수 있다. 활성탄상 팔라듐은 촉매의 한 예이다. 다른 적절한 조건이 문헌(참조: Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York NY (1991))에 제시되어 있다. 생성물은 화학식 (79)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물이며, 일반적으로 유리 염기로서 형성된다. 유리 염기는, 경우에 따라, 공지된 방법에 의해 모노하이드로클로라이드 염으로 전환되거나, 또는 경우에 따라, 적절한 조건하에 무기 또는 유기산과의 반응에 의해 다른 산 부가염으로 전환될 수 있다. 산 부가염은 또한 하나의 산 부가염과 처음 염을 생성한 것보다 더 강한 산과의 반응에 의해 상호교환적으로 제조될 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (81)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 클로로벤젠(58)으로 출발한 다음, 화학식 (78)의 화합물을 유도하는 상기 도 46에 기술된 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계를 포함하는, 도 48에 제시된 바와 같은 방법에 의해 적절한 조건하에 수행할 수 있다. 화합물 (78)은 화학식 (68)의 아미노 화합물과 반응시킨다. 화합물 (68)인, 3S-피롤리디놀은 시판중(예: Aldrich)이거나, 공개된 방법(예: Chem. Ber./Recueil 1997, 130, 385-397)에 따라 제조할 수 있다. 반응은 용매의 존재 또는 부재하에, 적절한 속도로 생성물 (81)을 형성할 수 있도록 하는 적절한 온도 범위에서 수행할 수 있다. 과량의 아미노 화합물(68)은 화합물 (78)을 생성물 (81)로 최대한 전환시키는데 사용될 수 있다. 반응은 생성물의 형성을 용이하게 할 수 있는 염기의 존재하에 수행할 수 있다. 일반적으로, 부가 염기는 화학적 반응성에서 비-친핵성이다. 생성물은 화학식 (81)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물이며, 유리 염기로서 형성된다. 유리 염기는, 경우에 따라, 공지된 방법에 의해 모노하이드로클로라이드 염으로 전환되거나, 또는 경우에 따라, 적절한 조건하에 무기 또는 유기산과의 반응에 의해 다른 산 부가염으로 전환될 수 있다. 산 부가염은 또한 하나의 산 부가염과 처음 염을 생성한 것보다 더 강한 산과의 반응에 의해 상호교환적으로 제조될 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (81)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 적절한 조건하에 클로로벤젠(58)으로 출발한 다음, 화학식 (78)의 화합물을 유도하는 상기 도 47에 기술된 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계를 포함하는, 도 49에 제시된 바와 같은 방법에 의해 수행할 수 있다. 화합물 (78)은 화학식 (70)의 아미노 화합물(여기서, Bn은 3S-피롤리디놀의 하이드록시 작용기의 벤질 보호 그룹을 나타낸다)과 반응시켜 화합물 (82)를 형성한다. 화합물 (70)는 시판중(예: Aldrich)이거나, 공개된 방법(예: Chem. Ber./Recueil 1997, 130, 385-397)에 따라 제조할 수 있다. 반응은 용매의 존재 또는 부재하에, 적절한 속도로 생성물 (82)를 형성할 수 있도록 하는 적절한 온도 범위에서 수행할 수 있다. 과량의 아미노 화합물(70)은 화합물 (78)을 생성물 (82)로 최대한 전환시키는데 사용될 수 있다. 반응은 생성물의 형성을 용이하게 할 수 있는 염기의 존재하에 수행할 수 있다. 일반적으로, 부가 염기는 화학적 반응성에서 비-친핵성이다. 화합물 (82)의 벤질(Bn) 보호 그룹은 표준 방법(예: 적절한 조건하에 촉매의 존재하에 수소화)에 의해 제거할 수 있다. 활성탄상 팔라듐은 촉매의 한 예이다. 다른 적절한 조건이 문헌(참조: Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York NY (1991))에 제시되어 있다. 생성물은 화학식 (81)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물이며, 일반적으로 유리 염기로서 형성된다. 유리 염기는, 경우에 따라, 공지된 방법에 의해 모노하이드로클로라이드 염으로 전환되거나, 또는 경우에 따라, 적절한 조건하에 무기 또는 유기산과의 반응에 의해 다른 산 부가염으로 전환될 수 있다. 산 부가염은 또한 하나의 산 부가염과 처음 염을 생성한 것보다 더 강한 산과의 반응에 의해 상호교환적으로 제조될 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (75)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 적절한 조건하에 화학식 (50)의 화합물로 출발한 다음, 도 45에 기술된 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 50에 제시된 바와 같은 방법에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (79)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 적절한 조건하에 화학식 (59)의 화합물로 출발한 다음, 도 46에 기술된 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 51에 제시된 바와 같은 방법에 의해 수행할 수 있다. 화학식 (59)의 3-클로로-(1S,2S)-3,5-사이클로헥사디엔-1,2-디올은 시판 생성물(예: Aldrich)이거나, 공개된 방법(예: Organic Synthesis, Vol. 76, 77 및 T. Hudlicky et al., Aldrichimica Acta, 1999, 32, 35: 및 이에 인용된 문헌들)에 따라 합성한다.
다른 양태로, 화학식 (79)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사 이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 적절한 조건하에 화학식 (59)의 화합물로 출발한 다음, 도 47에 기술된 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 52에 제시된 바와 같은 방법에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (81)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 적절한 조건하에 화학식 (59)의 화합물로 출발한 다음, 도 48에 기술된 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 53에 제시된 바와 같은 방법에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (81)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 적절한 조건하에 화학식 (59)의 화합물로 출발한 다음, 도 49에 기술된 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 54에 제시된 바와 같은 방법에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (75)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 적절한 조건하에 화학식 (51)의 화합물로 출발한 다음, 도 45에 기술된 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 55에 제시된 바와 같은 방법에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (79)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사 이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 적절한 조건하에 화학식 (60)의 화합물로 출발한 다음, 도 46에 기술된 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 56에 제시된 바와 같은 방법에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (79)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 적절한 조건하에 화학식 (60)의 화합물로 출발한 다음, 도 47에 기술된 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 57에 제시된 바와 같은 방법에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (81)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 적절한 조건하에 화학식 (60)의 화합물로 출발한 다음, 도 48에 기술된 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 58에 제시된 바와 같은 방법에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (81)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 적절한 조건하에 화학식 (60)의 화합물로 출발한 다음, 도 49에 기술된 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 59에 제시된 바와 같은 방법에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (75)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사 이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 적절한 조건하에 화학식 (72)의 화합물로 출발한 다음, 도 45에 기술된 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 60에 제시된 바와 같은 방법에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (79)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 적절한 조건하에 화학식 (76)의 화합물로 출발한 다음, 도 46에 기술된 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 61에 제시된 바와 같은 방법에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (79)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 적절한 조건하에 화학식 (76)의 화합물로 출발한 다음, 도 47에 기술된 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 62에 제시된 바와 같은 방법에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (81)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 적절한 조건하에 화학식 (76)의 화합물로 출발한 다음, 도 48에 기술된 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 63에 제시된 바와 같은 방법에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (81)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사 이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 적절한 조건하에 화학식 (76)의 화합물로 출발한 다음, 도 49에 기술된 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 64에 제시된 바와 같은 방법에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (75)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 적절한 조건하에 화학식 (73)의 화합물로 출발한 다음, 도 45에 기술된 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 65에 제시된 바와 같은 방법에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (79)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 적절한 조건하에 화학식 (77)의 화합물로 출발한 다음, 도 46에 기술된 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 66에 제시된 바와 같은 방법에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (79)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 적절한 조건하에 화학식 (77)의 화합물로 출발한 다음, 도 47에 기술된 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 67에 제시된 바와 같은 방법에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (81)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사 이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 적절한 조건하에 화학식 (77)의 화합물로 출발한 다음, 도 48에 기술된 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 68에 제시된 바와 같은 방법에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (81)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 적절한 조건하에 화학식 (77)의 화합물로 출발한 다음, 도 49에 기술된 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 69에 제시된 바와 같은 방법에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (75)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 적절한 조건하에 화학식 (74)의 화합물로 출발한 다음, 도 45에 기술된 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 70에 제시된 바와 같은 방법에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (79)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 적절한 조건하에 화학식 (78)의 화합물로 출발한 다음, 도 46에 기술된 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 71에 제시된 바와 같은 방법에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (79)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사 이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 적절한 조건하에 화학식 (78)의 화합물로 출발한 다음, 도 47에 기술된 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 72에 제시된 바와 같은 방법에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (81)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 적절한 조건하에 화학식 (78)의 화합물로 출발한 다음, 도 48에 기술된 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 73에 제시된 바와 같은 방법에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (81)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 적절한 조건하에 화학식 (78)의 화합물로 출발한 다음, 도 49에 기술된 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 74에 제시된 바와 같은 방법에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (79)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 적절한 조건하에 화학식 (80)의 화합물로 출발한 다음, 도 47에 기술된 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 75에 제시된 바와 같은 방법에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (81)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물의 제조는 적절한 조건하에 화학식 (82)의 화합물로 출발한 다음, 도 49에 기술된 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 76에 제시된 바와 같은 방법에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (74)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물의 제조는 적절한 조건하에 화학식 (49)의 화합물로 출발한 다음, 도 45에 기술된 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 77에 제시된 바와 같은 방법에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (78)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물의 제조는 적절한 조건하에 화학식 (58)의 화합물로 출발한 다음, 도 46에 기술된 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 78에 제시된 바와 같은 방법에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (80)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 적절한 조건하에 화학식 (58)의 화합물로 출발한 다음, 도 47에 기술된 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 79에 제시된 바와 같은 방법에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (82)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사 이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 적절한 조건하에 화학식 (58)의 화합물로 출발한 다음, 도 49에 기술된 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 80에 제시된 바와 같은 방법에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (73)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물의 제조는 적절한 조건하에 화학식 (49)의 화합물로 출발한 다음, 도 45에 기술된 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 81에 제시된 바와 같은 방법에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (77)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물의 제조는 적절한 조건하에 화학식 (58)의 화합물로 출발한 다음, 도 46에 기술된 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 82에 제시된 바와 같은 방법에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (72)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물의 제조는 적절한 조건하에 화학식 (49)의 화합물로 출발한 다음, 도 45에 기술된 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 83에 제시된 바와 같은 방법에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (76)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물의 제조는 적절한 조건하에 화학식 (58)의 화합물로 출발한 다음, 도 46에 기술된 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 84에 제시된 바와 같은 방법에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 본 발명은 화학식 (72)의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 이때 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다.
다른 양태로, 본 발명은 화학식 (73)의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 이때 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다.
다른 양태로, 본 발명은 화학식 (73)의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 이때 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같으며, 단 R3, R4 및 R5는 모두 수소일 수 없다.
다른 양태로, 본 발명은 화학식 (74)의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 이때 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같으며, 단 R3, R4 및 R5가 모두 수소인 경우, J는 메탄설포닐 그룹이 아니다.
다른 양태로, 본 발명은 화학식 (76)의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 이때 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다.
다른 양태로, 본 발명은 화학식 (77)의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 이때 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다.
다른 양태로, 본 발명은 화학식 (78)의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 이때 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다.
다른 양태로, 본 발명은 화학식 (80)의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 이때 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다.
본 발명은 에테르 및 아미노 작용기에 대해 트랜스-(1R,2R) 배위를 갖는 화학식 (57)의 화합물이 입체이성체적으로 거의 순수한 형태로 제조될 수 있는 합성법을 제공한다. 화학식 (66)의 화합물은 화학식 (57)로 표시되는 화합물의 예이다. 본 발명은 또한 에테르 및 아미노 작용기에 대해 트랜스-(1S, 2S) 배위를 갖는 화학식 (75)의 화합물이 입체이성체적으로 거의 순수한 형태로 제조될 수 있는 합성법을 제공한다. 화학식 (79)의 화합물은 화학식 (75)로 표시되는 화합물의 예이다. 본 발명은 또한 화학식 (85), (86), (55)및 (74)의 화합물이 입체이성체적으로 거의 순수한 형태로 제조될 수 있는 합성법을 제공한다. 화합물 (62) 및 (90)은 화학식 (85)의 예이다. 화합물 (87) 및 (89)는 화학식 (86)의 예이다. 화합물 (64)는 화학식 (55)의 한 예이다. 화합물 (78)은 화학식 (74)의 예이다. 본 발명의 아미노사이클로헥실 에테르 화합물은, 예를 들면, 심방 부정맥 및 심실 부정맥과 같은 심부정맥을 포함한 의학적 용도에 사용될 수 있다.
도 85에 제시된 바와 같이, 화학식 (57)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 메조-시스-1,2-사이클로헥산디올(83)의 라세미 혼합물로부터 출발하는 방법에 따라 수행할 수 있다. 화합물 (83)은 시판중(예: Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri)이거나, 공개된 방법(예: J.E. Taylor et al., Org. Process Res & Dev., 1998, 2, 147; Organic Syntheses, CV6, 342)에 의해 용이하게 합성할 수 있다.
제1 단계로, 화합물 (83)의 하이드록시 그룹중 하나는 적절한 조건하에 화학식 (53) 및 (84)로 구성된 라세미 혼합물로 표시되는 바와 같은 활성화 형태로 전환시킨다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 "활성화 형태"는 하이드록시 그룹이 적절한 친핵체와의 반응시 입체화학적 배위가 전환된 치환 생성물을 생성하는 양호한 이탈 그룹(-O-J)으로 전환됨을 의미한다. 이탈 그룹은 이로써 제한되는 것은 아니지만, 문헌(참조: M.B. Smith and J. March in "March's Advanced Organic Chemistry", Fifth edition, Chapter 10, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY. (2001))에 기술된 화합물을 포함한, 당해 분야에 공지된 입체화학적 배위가 전환된 친핵성 반응물과의 반응시 적절한 이탈 그룹일 수 있다. 이러한 이탈 그룹의 특정 예로는 메실레이트(MsO-) 그룹, 토실레이트 그룹(TsO-), 2-브로모페닐설포네이트 그룹, 4-브로모페닐설포네이트 그룹 또는 노실레이트(NsO-) 그룹이 포함된다. 하이드록시 그룹은 또한 이로써 제한되는 것은 아니지만, 문헌(참조: M.B. Smith and J. March in "March's Advanced Organic Chemistry", Fifth edition, Chapter 10, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY. (2001))에 기술된 화합물을 포함한, 적절한 활성화제를 사용하여, 당해 분야에 잘 공지된 방법에 따라 다른 적절한 이탈 그룹으로 전환시킬 수 있다. 토실레이트의 형성을 위한 통상의 반응에서, 화합물 (83)은 염기(예: 피리딘 또는 트리에틸아민)의 존재하에 조절된 양의 하이드록시 활성화 시약(예: 토실 클로라이드(TsCl))으로 처리한다. 반응은 모니터링할 수 있으며 일반적으로 약 0 ℃에서 만족스럽게 수행하지만, 목적 생성물의 수율을 최대화하기 위하여 필요한 바 대로 조건을 조절할 수 있다. 모노토실레이트의 형성을 용이하게 하는 다른 시약의 부가가 유용하게 사용될 수 있다(예: M.J. Martinelli et al. "Selective monosulfonylation of internal 1,2-diols catalyzed by di-n-butyltin oxide" Tetrahedron Letters, 2000, 41, 3773). 이어서, 화학식 (53) 및 (84)로 구성된 라세미 혼합물은 분할 공정에 적용시켜, 두 개의 광학 활성 이성체를 입체이성체적으로 거의 순수한 형태인 생성물(예: (85) 및 (86))(여기서, G 및 G1은 독립적으로 수소, C1-C8 아실 및 두 이성체의 분리에 필요한 분할 공정의 일부로서 도입되는 다른 적절한 작용기로부터 선택된다)로 분리한다. 어떤 경우에, 분할 공정은 합성 공정의 후속 단계에서 적용을 위해 이들의 광학적 순도가 충분히 풍부한 화학식 (85) 및 (86)의 화합물을 생성하는 것이 적절할 수 있다. 라세미 혼합물의 분할 방법은 당해 분야에 잘 공지되어 있다(참조: E. L. Eliel and S.H. Wilen, in Stereochemistry of Organic Compounds; John Wiley & Sons, New York, 1994; Chapter 7, 및 이에 인용된 문헌들). 효소적 분할(예: 리파제 매개된) 및 크로마토그래피 분리(예: 키랄성 정지상에 의해 및/또는 모의 이동상 기술에 의한 HPLC)와 같은 적절한 공정이 적용될 수 있는 일부 예이다.
G가 수소인 화학식 (85)의 화합물에 있어서, 화합물 (85)는 화합물 (53)과 동일하며, 별도의 반응 단계에서, 화합물 (55)를 형성하기 위한 화합물 (85)중 유리 하이드록시 그룹의 알킬화는 적절한 조건하에 화합물 (54)(여기서, -O-Q는 에테르 화합물의 형성시 하이드록시 작용기의 입체화학적 배위를 보유하면서 하이드록시 작용기와의 반응시 양호한 이탈 그룹을 나타낸다)를 사용하여 수행한다. 이탈 그룹은 이로써 제한되는 것은 아니지만, 문헌(참조: Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York NY (1991))에 기술된 화합물을 포함한, 당해 분야에 공지된 적절한 이탈 그룹일 수 있다. 특정한 -O-Q 그룹의 예로는 트리클로로아세트이미데이트가 포함된다. 화합물 (54)에 있어서, 이는 이 단계를 수행하기 전에 적절한 보호 그룹을 도입시킬 필요가 있을 수 있다. 적절한 보호 그룹은, 예를 들면, 문헌(참조: Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York NY (1991))에 제시되어 있다. G가 수소가 아닌 화학식 (85)의 화합물에 있어서, 화합물 (85)를 화합물 (53)으로 전환시키기 위하여 적절한 방법이 사용된다. 예를 들면, G가 C2 아실 작용기인 경우에, 온화한 염기-촉매화된 가메탄올분해(참조: G. Zemplen et al., Ber., 1936, 69, 1827)가 화합물 (85)를 화합물 (53)으로 전환하기 위하여 사용될 수 있다. 화합물 (53)은 이어서 화합물 (54)와 동일한 반응을 수행하여 상기 기술된 바와 같은 화합물 (55)를 생성할 수 있다.
별도의 단계에서, 생성된 화합물 (55)는 적절한 조건하에 화학식 (56)의 아미노 화합물로 처리하여 생성물로서 화학식 (57)을 형성한다. 반응은 용매의 존재 또는 부재하에, 적절한 속도로 생성물 (57)을 형성할 수 있도록 하는 적절한 온도 범위에서 수행할 수 있다. 과량의 아미노 화합물(56)은 화합물 (55)를 생성물 (57)로 최대한 전환시키는데 사용될 수 있다. 반응은 생성물의 형성을 용이하게 할 수 있는 염기의 존재하에 수행할 수 있다. 일반적으로, 염기는 화학적 반응성에 있어서 비-친핵성이다. 반응이 실질적으로 완결된 경우에, 생성물은 통상의 유기 화학 기술에 의해 반응 혼합물로부터 회수되고, 그에 따라 정제된다. 보호 그룹은 반응 순서의 적절한 단계에서 제거될 수 있다. 적절한 방법이, 예를 들면, 문헌(참조: Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York NY (1991))에 제시되어 있다.
상기 기술된 반응 순서(도 85)는 화학식(57)의 화합물을 유리 염기로서 생성한다. 유리 염기는, 경우에 따라, 공지된 방법에 의해 모노하이드로클로라이드 염으로 전환되거나, 또는 경우에 따라, 적절한 조건하에 무기 또는 유기산과의 반응에 의해 다른 산 부가염으로 전환될 수 있다. 산 부가염은 또한 하나의 산 부가염과 처음 염을 생성한 것보다 더 강한 산과의 반응에 의해 상호교환적으로 제조될 수 있다.
한 양태로, 본 발명은 모노할로벤젠(49)(여기서, X는 F, Cl, Br 또는 I이다)으로 출발한 다음, 적절한 조건하에 도 45에 제시된 바와 같은 반응 순서를 따르는 단계를 포함하거나, 화학식 (83)의 화합물로 출발한 다음, 적절한 조건하에 도 85 에 제시된 바와 같은 반응 순서를 따르는 단계를 포함하는, 화학식 (57)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물의 제조방법을 제공한다:
화학식 57
상기 식에서,
R1 및 R2는 이들이 화학식 (57)에서 직접 결합되는 질소 원자와 함께 결합되는 경우, 화학식 II의 환을 형성하며,
화학식 II
R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 하이드록시 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되고, 단 R3, R4 및 R5는 모두 수소일 수 있으며,
도 45에서, -O-Q는 에테르 화합물의 형성시 하이드록시 작용기의 입체화학적 배위를 보유하면서, 하이드록시 작용기와의 반응시 양호한 이탈 그룹을 나타내고,
-O-J는 도 45에 제시된 바와 같이 입체화학적 배위가 전환된 친핵성 반응물과의 반응시 양호한 이탈 그룹을 나타내며, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같고,
도 85에서는, G 및 G1은 독립적으로 수소, C1-C8 아실 및 두 이성체의 분리에 필요한 분할 공정의 일부로서 도입되는 다른 적절한 작용기로부터 선택되며,
-O-Q는 이로써 제한되는 것은 아니지만, 문헌(참조: "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York NY (1991))에 기술된 화합물을 포함한, 에테르 화합물의 형성시 하이드록시 작용기의 입체화학적 배위를 보유하면서, 하이드록시 작용기와의 반응시 양호한 이탈 그룹을 나타내고,
-O-J는 도 85에 제시된 바와 같이, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 문헌(참조: "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York NY (1991))에 기술된 화합물을 포함한, 입체화학적 배위가 전환된 친핵성 반응물과의 반응시 양호한 이탈 그룹을 나타내며, 모든 화학식 및 심볼은 상기 정의한 바와 같다.
다른 양태로, 본 발명은 적절한 조건하에 도 86에 제시된 바와 같은 단계를 포함하는, 화학식 (66)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물의 제조방법을 제공하며, 이때 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다. 도 86에 제시된 바와 같이, 화학식 (66)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 적절한 조건하에 Bu2SnO 및 트리에틸아민의 존재하에 TsCl에 의한 시스-1,2-사이클로헥산디올(83)의 모노토실화를 시작으로 수행할 수 있다(참조: M.J. Martinelli et al. "Selective monosulfonylation of internal 1,2-diols catalyzed by di-n-butyltin oxide" Tetrahedron Letters, 2000, 41, 3773). 80 내지 90%의 초기의 최적화되지 않은 수율이 성취되며, 다시 최적화가 수행된다. 생성된 하이드록시토실레이트의 라세미 혼합물은 화합물 (62) 및 (87)로 구성되며, 슈도모나스 종으로부터 유도된 리파제의 존재하에 비닐 아세테이트(88)에 의한 라세메이트 (62) 및 (87)의 처리(참조: N. Boaz et al., Tetra. Asymmetry, 1994, 5, 153)와 같은 적절한 조건하에 리파제-매개된 분할 공정에 적용시켜 화합물 (62) 및 (89)를 제공한다. 별도의 단계에서, 분할 공정으로부터 수득한 화학식 (62)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물은 적절한 조건하에 트리클로로아세트이미데이트로 처리하여 알킬화시킴으로써 화합물 (64)를 형성한다. 60 내지 70%의 초기 비최적화 수율이 성취되고, 다시 최적화가 수행된다. 트리클로로아세트이미데이트(63)는 트리클로로아세토니트릴을 사용하는 처리에 의해 시판중(예: Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri)인 상응하는 알콜 3,4-디메톡시펜에틸 알콜로부터 용이하게 제조한다. 트리클로로아세트이미데이트(63)에 의한 화합물 (62)의 알킬화는 루이스산(예: HBF4)의 존재하에 수행할 수 있다.
다른 별도의 단계에서, 화학식 (64)의 토실레이트 그룹은 배위가 전환된 3R-피롤리디놀(65)과 같은 아미노 화합물에 의해 대체된다. 3R-피롤리디놀(65)은 시판중(예: Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri)이거나, 공개된 방법(예: Chem. Ber./Recueil 1997, 130, 385-397)에 따라 제조할 수 있다. 반응은 용매의 존재 또는 부재하에, 적절한 속도로 생성물 (66)을 형성할 수 있도록 하는 적절한 온도 범위에서 수행할 수 있다. 과량의 아미노 화합물(65)은 화합물 (64)를 생성물 (66)으로 최대한 전환시키는데 사용될 수 있다. 반응은 생성물의 형성을 용이하게 할 수 있는 염기의 존재하에 수행할 수 있다. 일반적으로, 부가 염기는 화학적 반응성에서 비-친핵성이다. 반응이 실질적으로 완결된 경우에, 목적 생성물은 통상의 유기화학 기술에 의해 반응 혼합물로부터 회수하고, 그에 따라 정제한다. 대략 40%의 초기 비최적화 수율이 성취되며, 다시 최적화를 수행한다.
다른 양태로, 화학식 (66)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 적절한 조건하에 도 87에 제시된 바와 같은 단계를 포함하는, 도 87에 제시된 바와 같은 공정에 의해 제조하며, 이때 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다. 도 87에 제시된 바와 같이, 화학식 (66)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 적절한 조건하에 Bu2SnO 및 트리에틸아민의 존재하에 TsCl에 의한 시스-1,2-사이클로헥산디올(83)의 모노토실화를 시작으로 수행할 수 있다(참조: M.J. Martinelli et al. "Selective monosulfonylation of internal 1,2-diols catalyzed by di-n-butyltin oxide" Tetrahedron Letters, 2000, 41, 3773). 화합물 (62) 및 (87)로 구성되는 생성된 하이드록시토실레이트의 라세미 혼합물은 슈도모나스 종으로부터 유도된 리파제의 존재하에 비닐 아세테이트(88)에 의한 라세메이트 (62) 및 (87)의 처리(참조: N. Boaz et al., Tetra. Asymmetry, 1994, 5, 153)와 같은 적절한 조건하에 리파제-매개된 분할 공정에 적용시켜 화합물 (90) 및 (87)을 제공한다.
별도의 단계에서, 분할 공정으로부터 수득한 화학식 (90)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물은 온화한 염기 촉매화된 가메탄올분해(참조: G. Zemplen et al., Ber., 1936, 69, 1827)에 적용시켜 화합물 (62)를 형성한다. 후자는 적절한 조건하에 트리클로로아세트이미데이트(63)에 의한 처리로 알킬화시킴으로써 화합물 (64)를 형성한다. 트리클로로아세트이미데이트(63)는 트리클로로아세토니트릴에 의한 처리에 의해 시판중(예: Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri)인 상응하는 알콜 3,4-디메톡시펜에틸 알콜로부터 용이하게 제조한다. 트리클로로아세트이미데이트(63)에 의한 화합물 (88)의 알킬화는 루이스산(예: HBF4)의 존재하에 수행할 수 있다.
다른 별도의 단계에서, 화학식 (64)의 토실레이트 그룹은 배위가 전환된 3R-피롤리디놀(65)과 같은 아미노 화합물에 의해 대체시킨다. 3R-피롤리디놀(65)은 시판중(예: Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri)이거나, 공개된 방법(예: Chem. Ber./Recueil 1997, 130, 385-397)에 따라 제조할 수 있다. 반응은 용매의 존재 또는 부재하에, 적절한 속도로 생성물 (66)을 형성할 수 있도록 하는 적절한 온도 범위에서 수행할 수 있다. 과량의 아미노 화합물(65)은 화합물 (64)를 생성물 (66)으로 최대한 전환시키는데 사용될 수 있다. 반응은 생성물의 형성을 용이하게 할 수 있는 염기의 존재하에 수행할 수 있다. 일반적으로, 부가 염기는 화학적 반응성에서 비-친핵성이다. 반응이 실질적으로 완결된 경우에, 목적 생성물은 통상의 유기화학 기술에 의해 반응 혼합물로부터 회수하고, 그에 따라 정제한다.
다른 양태로, 본 발명은 적절한 조건하에 도 88에 제시된 바와 같은 단계를 포함하는, 화학식 (66)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물의 제조방법을 제공하며, 이때 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다. 도 88에 제시된 바와 같이, 화학식 (66)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 적절한 조건하에 Bu2SnO 및 트리에틸아민의 존재하에 TsCl에 의한 시스-1,2-사이클로헥산디올(83)의 모노토실화를 시작으로 수행할 수 있다(참조: M.J. Martinelli et al. "Selective monosulfonylation of internal 1,2-diols catalyzed by di-n-butyltin oxide" Tetrahedron Letters, 2000, 41, 3773). 화합물 (62) 및 (87)로 구성되는 생성된 하이드록시토실레이트의 라세미 혼합물은 적절한 키랄성 정지상 및 모의 이동상 기술에 의한 HPLC와 같은 적절한 조건하에 크로마토그래피 분할 공정에 적용시켜 입체이성체적으로 거의 순수한 형태인 화합물 (62) 및 (87)을 제공한다.
별도의 단계에서, 분할 공정으로부터 수득한 화학식 (62)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물은 적절한 조건하에 트리클로로아세트이미데이트(63)에 의한 처리로 알킬화시킴으로써 화합물 (64)를 형성한다. 트리클로로아세트이미데이트(63)는 트리클로로아세토니트릴에 의한 처리에 의해 시판중(예: Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri)인 상응하는 알콜 3,4-디메톡시펜에틸 알콜로부터 용이하게 제조한다. 트리클로로아세트이미데이트(63)에 의한 화합물 (62)의 알킬화는 루이스산(예: HBF4)의 존재하에 수행할 수 있다.
다른 별도의 단계에서, 화학식 (64)의 토실레이트 그룹은 배위가 전환된 3R-피롤리디놀(65)과 같은 아미노 화합물에 의해 대체시킨다. 3R-피롤리디놀(65)은 시판중(예: Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri)이거나, 공개된 방법(예: Chem. Ber./Recueil 1997, 130, 385-397)에 따라 제조할 수 있다. 반응은 용매의 존재 또는 부재하에, 적절한 속도로 생성물 (66)을 형성할 수 있도록 하는 적절한 온도 범위에서 수행할 수 있다. 과량의 아미노 화합물(65)은 화합물 (64)를 생성물 (66)으로 최대한 전환시키는데 사용될 수 있다. 반응은 생성물의 형성을 용이하게 할 수 있는 염기의 존재하에 수행할 수 있다. 일반적으로, 부가 염기는 화학적 반응성에서 비-친핵성이다. 반응이 실질적으로 완결된 경우에, 목적 생성물은 통상의 유기화학 기술에 의해 반응 혼합물로부터 회수하고, 그에 따라 정제한다.
상기 기술된 반응 순서(도 86, 도 87 및 도 88)는 일반적으로 화학식 (66)의 화합물을 유리 염기로서 생성한다. 유리 염기는, 경우에 따라, 공지된 방법에 의해 모노하이드로클로라이드 염으로 전환시키거나, 또는 적절한 조건하에 무기 또는 유기산과의 반응에 의해 다른 산 부가염으로 전환시킬 수 있다. 산 부가염은 또한 하나의 산 부가염과 처음 염을 생성한 것보다 더 강한 산과의 반응에 의해 상호교환적으로 제조될 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (57)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 적절한 조건하에 화학식 (53) 및 (84)로 구성된 라세미 혼합물로 출발한 다음, 도 85에 기술된 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 89에 제시된 바와 같은 방법에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (66)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 적절한 조건하에 화학식 (62) 및 (87)로 구성 된 라세미 혼합물로 출발한 다음, 도 86에 기술된 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 90에 제시된 바와 같은 방법에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (66)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 적절한 조건하에 화학식 (62) 및 (87)로 구성된 라세미 혼합물로 출발한 다음, 도 87에 기술된 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 91에 제시된 바와 같은 방법에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (66)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 적절한 조건하에 화학식 (62) 및 (87)로 구성된 라세미 혼합물로 출발한 다음, 도 88에 기술된 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 92에 제시된 바와 같은 방법에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (57)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 적절한 조건하에 G가 수소가 아닌 화학식 (85)의 화합물로 출발한 다음, 도 85에 기술된 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 93에 제시된 바와 같은 방법에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (66)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 적절한 조건하에 화학식 (90)의 화합물로 출발 한 다음, 도 87에 기술된 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 94에 제시된 바와 같은 방법에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (55)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물의 제조는 적절한 조건하에 화학식 (83)의 화합물로 출발한 다음, 도 85에 기술된 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 95에 제시된 바와 같은 방법에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (55)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물의 제조는 적절한 조건하에 화학식 (83)의 화합물로 출발한 다음, 도 85에 기술된 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 96에 제시된 바와 같은 방법에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (64)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물의 제조는 적절한 조건하에 화학식 (83)의 화합물로 출발한 다음, 도 86에 기술된 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 97에 제시된 바와 같은 방법에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (64)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물의 제조는 적절한 조건하에 화학식 (83)의 화합물로 출발한 다음, 도 87에 기술된 적용 가능 한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 98에 제시된 바와 같은 방법에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (64)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물의 제조는 적절한 조건하에 화학식 (83)의 화합물로 출발한 다음, 도 88에 기술된 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 99에 제시된 바와 같은 방법에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (85) 및 (86)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물의 제조는 적절한 조건하에 화학식 (83)의 화합물로 출발한 다음, 도 85에 기술된 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 100에 제시된 바와 같은 방법에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (62) 및 (89)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물의 제조는 적절한 조건하에 화학식 (83)의 화합물로 출발한 다음, 도 86에 기술된 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 101에 제시된 바와 같은 방법에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (90) 및 (87)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물의 제조는 적절한 조건하에 화학식 (83)의 화합물로 출발한 다음, 도 87에 기술된 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 102에 제시된 바와 같은 방법에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (62) 및 (87)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물의 제조는 적절한 조건하에 화학식 (83)의 화합물로 출발한 다음, 도 88에 기술된 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 103에 제시된 바와 같은 방법에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 본 발명은 또한, 에테르 및 아미노 작용기에 대해 트랜스-(1S, 2S) 배위를 갖는 화학식 (75)의 화합물이 입체이성체적으로 거의 순수한 형태로 제조될 수 있는 합성법을 제공한다. 도 104에 제시된 바와 같이, 화학식 (75)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 메조-시스-1,2-사이클로헥산디올(83)의 라세미 혼합물로부터 출발하는 공정에 따라 수행할 수 있다. 화합물 (83)은 시판중(예: Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri)이거나, 공개된 방법(예: J.E. Taylor et al., Org. Process Res. & Dev., 1998, 2, 147; Organic Syntheses, CV6, 342)에 의해 용이하게 합성할 수 있다.
제1 단계에서, 화합물 (83)의 하이드록시 그룹중 하나는 적절한 조건하에 화학식 (53) 및 (84)로 구성된 라세미 혼합물로 표시되는 활성화 형태로 전환된다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 "활성화 형태"는 하이드록시 그룹이 적절한 친핵체와의 반응시, 입체화학적 배위가 전환된 치환 생성물을 생성하는 양호한 이탈 그룹(-O-J)으로 전환됨을 의미한다. 이탈 그룹은 이로써 제한되는 것은 아니지만, 문헌(참조: M.B. Smith and J. March in "March's Advanced Organic Chemistry", Fifth edition, Chapter 10, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY. (2001))에 기술된 화합물을 포함한, 당해 분야에 공지된 입체화학적 배위가 전환된 친핵성 반응물과의 반응시 적절한 이탈 그룹일 수 있다. 이러한 이탈 그룹의 특정 예로는 메실레이트(MsO-) 그룹, 토실레이트(TsO-) 그룹, 2-브로모페닐설포네이트 그룹, 4-브로모페닐설포네이트 그룹 또는 노실레이트(NsO-) 그룹이 포함된다. 하이드록시 그룹은 또한 이로써 제한되는 것은 아니지만, 문헌(참조: M.B. Smith and J. March in "March's Advanced Organic Chemistry", Fifth edition, Chapter 10, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY. (2001))에 기술된 화합물을 포함한, 적절한 활성화제를 사용하여 당해 분야에 잘 공지된 방법에 따라 다른 적절한 이탈 그룹으로 전환될 수 있다. 토실레이트의 형성을 위한 통상의 반응에서, 화합물 (83)은 염기(예: 피리딘 또는 트리에틸아민)의 존재하에 조절된 양의 하이드록시 활성화 시약(예: 토실 클로라이드(TsCl))으로 처리한다. 반응을 모니터할 수 있고, 일반적으로 약 0 ℃에서 만족스럽게 수행하지만, 목적 생성물의 수율을 최대화하기 위하여 필요한 바 대로 조절할 수 있다. 모노토실레이트의 형성을 용이하게 하는 다른 시약의 부가가 유용하게 사용될 수 있다(예: M.J. Martinelli et al. "Selective monosulfonylation of internal 1,2-diols catalyzed by di-n-butyltin oxide" Tetrahedron Letters, 2000, 41, 3773). 이어서, 화학식 (53) 및 (84)로 구성된 라세미 혼합물은 분할 공정에 적용시켜, 두 개의 광학 활성 이성체를 입체이성체적으로 거의 순수한 형태인 생성물(예: (85) 및 (86))(여기서, G 및 G1은 독립적으로 수소, C1-C8 아실 및 두 이성체의 분리에 필요한 분할 공정의 일부로서 도입되는 다른 적절한 작용기로부터 선택된다)로 분리한다. 어떤 경우에, 분할 공정은 합성 공정의 후속 단계에서 적용을 위해 이들의 광학적 순도가 충분히 풍부한 화학식 (85) 및 (86)의 화합물을 생성하는 것이 적절할 수 있다. 라세미 혼합물의 분할 방법은 당해 분야에 잘 공지되어 있다(참조: E. L. Eliel and S.H. Wilen, in stereochemistry of Organic Compounds; John Wiley & Sons, New York, 1994; Chapter 7, 및 이에 인용된 문헌들). 효소적 분할(예: 리파제 매개된) 및 크로마토그래피 분리(예: 키랄성 정지상에 의해 및/또는 모의 이동상 기술에 의한 HPLC)와 같은 적절한 공정은 적용될 수 있는 일부 방법이다.
G1이 수소인 화학식 (86)의 화합물에 있어서, 화합물 (86)은 화합물 (84)와 동일하며, 별도의 반응 단계에서, 화합물 (74)를 형성하기 위한 화합물 (86)중 유리 하이드록시 그룹의 알킬화는 적절한 조건하에 화합물 (54)(여기서, -O-Q는 에테르 화합물의 형성시 하이드록시 작용기의 입체화학적 배위를 보유하면서 하이드록시 작용기와의 반응시 양호한 이탈 그룹을 나타낸다)를 사용하여 수행한다. 이탈 그룹은 이로써 제한되는 것은 아니지만, 문헌(참조: Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York NY (1991))에 기술된 화합물을 포함한, 당해 분야에 공지된 적절한 이탈 그룹일 수 있다. 트리클로로아세트이미데이트는 -O-Q 작용기에 대한 한 예이다. 화합물 (54)에 있어서, 이는 이 단계를 수행하기 전에 적절한 보호 그룹을 도입시킬 필요가 있을 수 있다. 적절한 보호 그룹은, 예를 들면, 문헌(참조: Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York NY (1991))에 제시되어 있다. G1이 수소가 아닌 화학식 (86)의 화합물에 있어서, 화합물 (86)을 화합물 (84)로 전환시키기 위하여 적절한 방법이 사용된다. 예를 들면, G1이 C2 아실 작용기인 경우에, 온화한 염기-촉매화된 가메탄올분해(참조: G. Zemplen et al., Ber., 1936, 69, 1827)가 화합물 (86)을 화합물 (84)로 전환하기 위하여 사용될 수 있다. 화합물 (84)는 이어서 화합물 (54)와 동일한 반응을 수행하여 상기 기술된 바와 같은 화합물 (74)를 생성할 수 있다.
별도의 단계에서, 생성된 화합물 (74)는 적절한 조건하에 화학식 (56)의 아미노 화합물로 처리하여 생성물로서 화학식 (75)를 형성한다. 반응은 용매의 존재 또는 부재하에, 적절한 속도로 생성물 (75)를 형성할 수 있도록 하는 적절한 온도 범위에서 수행할 수 있다. 과량의 아미노 화합물(56)은 화합물 (74)를 생성물 (75)로 최대한 전환시키는데 사용될 수 있다. 반응은 생성물의 형성을 용이하게 할 수 있는 염기의 존재하에 수행할 수 있다. 일반적으로, 염기는 화학적 반응성에 있어서 비-친핵성이다. 반응이 실질적으로 완결된 경우에, 생성물은 통상의 유기 화학 기술에 의해 반응 혼합물로부터 회수되고, 그에 따라 정제된다. 보호 그룹은 반응 순서의 적절한 단계에서 제거될 수 있다. 적절한 방법이, 예를 들면, 문헌(참조: Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York NY (1991))에 제시되어 있다.
상기 기술된 반응 순서(도 104)는 화학식(75)의 화합물을 유리 염기로서 생성한다. 유리 염기는, 경우에 따라, 공지된 방법에 의해 모노하이드로클로라이드 염으로 전환되거나, 또는 경우에 따라, 적절한 조건하에 무기 또는 유기산과의 반응에 의해 다른 산 부가염으로 전환될 수 있다. 산 부가염은 또한 하나의 산 부가염과 처음 염을 생성한 것보다 더 강한 산과의 반응에 의해 상호교환적으로 제조될 수 있다.
한 양태로, 본 발명은 화학식 (83)의 화합물로 출발한 다음, 적절한 조건하에 도 104에 제시된 바와 같은 반응 순서를 따르는 단계를 포함하는, 화학식 (75)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물의 제조방법을 제공한다:
화학식 75
상기 식에서,
R1 및 R2는 이들이 화학식 (75)에서 직접 결합되는 질소 원자와 함께 결합되는 경우, 화학식 II의 환을 형성하며,
화학식 II
R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 하이드록시 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되고, 단 R3, R4 및 R5는 모두 수소일 수 없으며,
G 및 G1은 독립적으로 수소, C1-C8 아실 및 두 이성체의 분리에 필요한 분할 공정의 일부로서 도입되는 다른 적절한 작용기로부터 선택되고,
-O-Q는 이로써 제한되는 것은 아니지만, 문헌(참조: "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York NY (1991))에 기술된 화합물을 포함한, 에테르 화합물의 형성시 하이드록시 작용기의 입체화학적 배위를 보유하면서, 하이드록시 작용기와의 반응시 양호한 이탈 그룹을 나타내며,
-O-J는 도 104에 제시된 바와 같이, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 문헌(참조: "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York NY (1991))에 기술된 화합물을 포함한, 입체화학적 배위가 전환된 친핵성 반응물과의 반응시 양호한 이탈 그룹을 나타내고, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다.
다른 양태로, 본 발명은 적절한 조건하에 도 105에 제시된 바와 같은 단계를 포함하는, 화학식 (79)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물의 제조방법을 제공하며, 이때 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다. 도 105에 제시된 바와 같이, 화학식 (79)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 적절한 조건하에 Bu2SnO 및 트리에틸아민의 존재하에 TsCl에 의한 시스-1,2-사이클로헥산디올(83)의 모노토실화를 시작으로 수행할 수 있다(참조: M.J. Martinelli et al. "Selective monosulfonylation of internal 1,2-diols catalyzed by di-n-butyltin oxide" Tetrahedron Letters, 2000, 41, 3773). 화합물 (62) 및 (87)로 구성되는 생성된 하이드록시토실레이트의 라세미 혼합물은 슈도모나스 종으로부터 유도된 리파제의 존재하에 비닐 아세테이트(88)에 의한 라세메이트 (62) 및 (87)의 처리(참조: N. Boaz et al., Tetra. Asymmetry, 1994, 5, 153)와 같은 적절한 조건하에 리파제-매개된 분할 공정에 적용시켜 화합물 (87) 및 (90)을 제공한다. 별도의 단계에서, 분할 공정으로부터 수득한 화학식 (87)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물은 적절한 조건하에 트리클로로아세트이미데이트(63)로 처리하여 알킬화시킴으로써 화합물 (78)을 형성한다. 트리클로로아세트이미데이트(63)는 트리클로로아세토니트릴에 의한 처리에 의해 시판중(예: Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri)인 상응하는 알콜 3,4-디메톡시펜에틸 알콜로부터 용이하게 제조한다. 트리클로로아세트이미데이트(63)에 의한 화합물 (87)의 알킬화는 루이스산(예: HBF4)의 존재하에 수행할 수 있다.
다른 별도의 단계에서, 화학식 (78)의 토실레이트 그룹은 배위가 전환된 3R-피롤리디놀(65)과 같은 아미노 화합물에 의해 대체시킨다. 3R-피롤리디놀(65)은 시판중(예: Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri)이거나, 공개된 방법(예: Chem. Ber./Recueil 1997, 130, 385-397)에 따라 제조할 수 있다. 반응은 용매의 존재 또는 부재하에, 적절한 속도로 생성물 (79)를 형성할 수 있도록 하는 적절한 온도 범위에서 수행할 수 있다. 과량의 아미노 화합물(65)은 화합물 (78)를 생성물 (79)로 최대한 전환시키는데 사용될 수 있다. 반응은 생성물의 형성을 용이하게 할 수 있는 염기의 존재하에 수행할 수 있다. 일반적으로, 부가 염기는 화학적 반응성에서 비-친핵성이다. 반응이 실질적으로 완결된 경우에, 목적 생성물은 통상의 유기화학 기술에 의해 반응 혼합물로부터 회수하고, 그에 따라 정제한다.
다른 양태로, 화학식 (79)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 적절한 조건하에 도 106에 제시된 바와 같은 단계를 포함하는, 도 106에 제시된 바와 같은 공정에 의해 제조하며, 이때 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다. 도 106에 제시된 바와 같이, 화학식 (79)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 적절한 조건하에 Bu2SnO 및 트리에틸아민의 존재하에 TsCl에 의한 시스-1,2-사이클로헥산디올(83)의 모노토실화를 시작으로 수행할 수 있다(참조: M.J. Martinelli et al. "Selective monosulfonylation of internal 1,2-diols catalyzed by di-n-butyltin oxide" Tetrahedron Letters, 2000, 41, 3773). 화합물 (62) 및 (87)로 구성되는 생성된 하이드록시토실레이트의 라세미 혼합물은 슈도모나스 종으로부터 유도된 리파제의 존재하에 비닐 아세테이트(88)에 의한 라세메이트 (62) 및 (87)의 처리(참조: N. Boaz et al., Tetra. Asymmetry, 1994, 5, 153)와 같은 적절한 조건하에 리파제-매개된 분할 공정에 적용시켜 화합물 (89) 및 (62)를 제공한다.
별도의 단계에서, 분할 공정으로부터 수득한 화학식 (89)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물은 온화한 염기 촉매화된 가메탄올분해(참조: G. Zemplen et al., Ber., 1936, 69, 1827)에 적용시켜 화합물 (87)을 형성한다. 화합물 (87)은 적절한 조건하에 트리클로로아세트이미데이트(63)으로 처리하여 알킬화시켜 화합물 (78)을 수득한다. 트리클로로아세트이미데이트(63)는 트리클로로아세토니트릴에 의한 처리에 의해 시판중(예: Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri)인 상응하는 알콜 3,4-디메톡시펜에틸 알콜로부터 용이하게 제조한다. 트리클로로아세트이미데이트(63)에 의한 화합물 (87)의 알킬화는 루이스 산(예: HBF4)의 존재하에 수행할 수 있다.
다른 별도의 단계에서, 화학식 (78)의 토실레이트 그룹은 배위가 전환된 3R-피롤리디놀(65)과 같은 아미노 화합물에 의해 대체시킨다. 3R-피롤리디놀(65)은 시판중(예: Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri)이거나, 공개된 방법(예: Chem. Ber./Recueil 1997, 130, 385-397)에 따라 제조할 수 있다. 반응은 용매의 존재 또는 부재하에, 적절한 속도로 생성물 (79)을 형성할 수 있도록 하는 적절한 온도 범위에서 수행할 수 있다. 과량의 아미노 화합물(65)은 화합물 (78)을 생성물 (79)로 최대한 전환시키는데 사용될 수 있다. 반응은 생성물의 형성을 용이하게 할 수 있는 염기의 존재하에 수행할 수 있다. 일반적으로, 부가 염기는 화학적 반응성에서 비-친핵성이다. 반응이 실질적으로 완결된 경우에, 목적 생성물은 통상의 유기화학 기술에 의해 반응 혼합물로부터 회수하고, 그에 따라 정제한다.
다른 양태로, 본 발명은 적절한 조건하에 도 107에 제시된 바와 같은 단계를 포함하는, 화학식 (79)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물의 제조방법을 제공하며, 여기서 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다. 도 107에 제시된 바와 같이, 화학식 (79)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 적절한 조건하에 Bu2SnO 및 트리에틸아민의 존재하에 TsCl에 의한 시스-1,2-사이클로헥산디올(83)의 모노토실화를 시작으로 수행할 수 있다(참조: M.J. Martinelli et al. "Selective monosulfonylation of internal 1,2-diols catalyzed by di-n-butyltin oxide" Tetrahedron Letters, 2000, 41, 3773). 화합물 (62) 및 (87)로 구성되는 생성된 하이드록시토실레이트의 라세미 혼합물은 적절한 키랄성 정지상 및 모의 이동상 기술에 의한 HPLC와 같은 적절한 조건하에 크로마토그래피 분할 공정에 적용시켜 입체이성체적으로 거의 순수한 형태의 화합물 (62) 및 (87)을 제공한다.
별도의 단계에서, 분할 공정으로부터 수득한 화학식 (87)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물은 적절한 조건하에 트리클로로아세트이미데이트(63)로 처리하여 알킬화시킴으로써 화합물 (64)를 형성한다. 트리클로로아세트이미데이트(63)는 트리클로로아세토니트릴에 의한 처리에 의해 시판중(예: Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri)인 상응하는 알콜 3,4-디메톡시펜에틸 알콜로부터 용이하게 제조한다. 트리클로로아세트이미데이트(63)에 의한 화합물 (87)의 알킬화는 루이스산(예: HBF4)의 존재하에 수행할 수 있다.
다른 별도의 단계에서, 화학식 (78)의 토실레이트 그룹은 배위가 전환된 3R-피롤리디놀(65)과 같은 아미노 화합물에 의해 대체시킨다. 3R-피롤리디놀(65)은 시판중(예: Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri)이거나, 공개된 방법(예: Chem. Ber./Recueil 1997, 130, 385-397)에 따라 제조할 수 있다. 반응은 용매의 존재 또는 부재하에, 적절한 속도로 생성물 (79)를 형성할 수 있도록 하는 적절한 온도 범위에서 수행할 수 있다. 과량의 아미노 화합물(65)은 화합물 (78)를 생성물 (79)로 최대한 전환시키는데 사용될 수 있다. 반응은 생성물의 형성을 용이하게 할 수 있는 염기의 존재하에 수행할 수 있다. 일반적으로, 부가 염기는 화학적 반응성에서 비-친핵성이다. 반응이 실질적으로 완결된 경우에, 목적 생성물은 통상의 유기화학 기술에 의해 반응 혼합물로부터 회수하고, 그에 따라 정제한다.
상기 기술된 반응 순서(도 105, 도 106 및 도 107)는 일반적으로 화학식 (79)의 화합물을 유리 염기로서 생성한다. 유리 염기는, 경우에 따라, 공지된 방법에 의해 모노하이드로클로라이드 염으로 전환되거나, 또는 경우에 따라, 적절한 조건하에 무기 또는 유기산과의 반응에 의해 다른 산 부가염으로 전환될 수 있다. 산 부가염은 또한 하나의 산 부가염과 처음 염을 생성한 것보다 더 강한 산과의 반응에 의해 상호교환적으로 제조될 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (75)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 화학식 (53) 및 (84)로 구성된 라세미 화합물을 출발로 한 다음, 도 104에 기술된 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 108에 제시된 바와 같은 공정에 의해 적절한 조건하에 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (79)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 화학식 (62) 및 (87)로 구성된 라세미 화합물을 출발로 한 다음, 도 105에 기술된 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르 는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 109에 제시된 바와 같은 공정에 의해 적절한 조건하에 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (79)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 화학식 (62) 및 (87)로 구성된 라세미 화합물을 출발로 한 다음, 도 106에 기술된 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 110에 제시된 바와 같은 공정에 의해 적절한 조건하에 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (79)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 화학식 (62) 및 (87)로 구성된 라세미 화합물을 출발로 한 다음, 도 107에 기술된 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 111에 제시된 바와 같은 공정에 의해 적절한 조건하에 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (75)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 G1이 수소인 화학식 (86)의 화합물을 출발로 한 다음, 도 104에 기술된 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 112에 제시된 바와 같은 공정에 의해 적절한 조건하에 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (75)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 G1이 수소가 아닌 화학식 (86)의 화합물을 출발로 한 다음, 도 104에 기술된 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 113에 제시된 바와 같은 공정에 의해 적절한 조건하에 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (75)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 G1이 수소가 아닌 화학식 (86)의 화합물을 출발로 한 다음, 도 104에 기술된 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 113에 제시된 바와 같은 공정에 의해 적절한 조건하에 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (79)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 화학식 (87)의 화합물을 출발로 한 다음, 도 105에 기술된 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 114에 제시된 바와 같은 공정에 의해 적절한 조건하에 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (79)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 화학식 (89)의 화합물을 출발로 한 다음, 도 106에 기술된 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 115에 제시된 바와 같은 공정에 의해 적절한 조건하에 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (74)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물의 제조는 화학식 (83)의 화합물을 출발로 한 다음, 도 104에 기술된 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 116에 제시된 바와 같은 공정에 의해 적절한 조건하에 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (74)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물의 제조는 화학식 (83)의 화합물을 출발로 한 다음, 도 104에 기술된 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 117에 제시된 바와 같은 공정에 의해 적절한 조건하에 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (78)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물의 제조는 화학식 (83)의 화합물을 출발로 한 다음, 도 105에 기술된 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 118에 제시된 바와 같은 공정에 의해 적절한 조건하에 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (78)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물의 제조는 화학식 (83)의 화합물을 출발로 한 다음, 도 106에 기술된 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 119에 제시된 바와 같은 공정에 의해 적절한 조건하에 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (78)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물의 제조는 화학식 (83)의 화합물을 출발로 한 다음, 도 107에 기술된 적용 가능한 부분과 유사한 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 120에 제시된 바와 같은 공정에 의해 적절한 조건하에 수행할 수 있다.
다른 양태로, 본 발명은 화학식 (85)의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 이때 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다.
다른 양태로, 본 발명은 화학식 (86)의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 이때 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다.
다른 양태로, 본 발명은 화학식 (54)의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 이때 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바 와 같으며, 단 R3, R4 및 R5는 모두 수소일 수 없다.
다른 양태로, 본 발명은 화학식 (55)의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 이때 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같으며, 단 R3, R4 및 R5가 모두 수소인 경우, J는 메탄설포닐 그룹이 아니다.
다른 양태로, 본 발명은 화학식 (87)의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 이때 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다.
다른 양태로, 본 발명은 화학식 (62)의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 이때 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다.
다른 양태로, 본 발명은 화학식 (89)의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 이때 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다.
다른 양태로, 본 발명은 화학식 (90)의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 이때 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다.
다른 양태로, 본 발명은 화학식 (64)의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 이때 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다.
다른 양태로, 본 발명은 화학식 (74)의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 이때 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같고, 단 R3, R4 및 R5가 모두 수소인 경우, J는 메탄설포닐 그룹이 아니다.
다른 양태로, 본 발명은 화학식 (78)의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 이때 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다.
한 양태로, 본 발명은 모노할로벤젠(49)(여기서, X는 F, Cl, Br 또는 I이다)으로부터 출발하여, 적절한 조건하에 도 121에 제시된 바와 같은 반응 순서를 따르는 단계를 포함하는, 화학식 (57)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물의 제조방법을 제공한다.
화학식 57
상기 식에서,
R1 및 R2는 이들이 화학식 (57)에서 직접 결합되는 질소 원자와 함께 결합되는 경우, 화학식 II의 환을 형성하며,
화학식 II
R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 하이드록시 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되고, 단 R3, R4 및 R5는 모두 수소일 수 없으며,
Pro는 입체화학이 유지된 하이드록시 작용기의 적절한 보호 그룹을 나타내고,
-O-Q는 에테르 화합물의 형성시 하이드록시 작용기의 입체화학적 배위를 보유하면서, 하이드록시 작용기와의 반응시 양호한 이탈 그룹을 나타내며,
-O-J는 도 121에 제시된 바와 같이 입체화학적 배위가 전환된 친핵성 반응물과의 반응시 양호한 이탈 그룹을 나타내고, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다.
다른 양태로, 본 발명은 적절한 조건하에 도 122에 제시된 바와 같은 단계를 포함하는, 화학식 (66)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물의 제조방법을 제공하며, 이때 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다. 도 122에 제시된 바와 같이, 화학식 (66)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 슈도모나스 푸티다 39/D와 같은 미생물에 의한 화합물 (59)로의 클로로벤젠(58)의 생물학적 전환을 시작으로 수행할 수 있다. 생물학적 전환에 대한 실험 조건은 잘 정립되어 있다(참조: Organic Synthesis, Vol. 76, 77 및 T. Hudlicky et al., Aldrichimica Acta, 1999, 32, 35: 및 이에 인용된 문헌). 별도의 단계에서, 화합물 (59)중 덜 장애된 하이드록시 작용기는 적절한 조건(예: CH2Cl2중 이미다졸)하에 실릴화 시약(예: 3급 부틸디페닐실릴 클로라이드(TBDPSCl)와의 반응에 의해 화합물 (95)로 선택적으로 모노실릴화시킬 수 있다(참조: T. Hudlicky et al., Aldrichimica Acta, 1999, 32, 35; S.M. Brown and T. Hudlicky, In Organic Synthesis: Theory and Applications; T. Hudlicky, Ed.; JAI Press: Greenwich, CT, 1993; Vol. 2, p 113 및 이에 인용된 문헌). 다른 별도의 단계에서, 화합물 (95)는 적절한 조건하에 촉매의 존재하에 수소화 및 가수소분해와 같은 환원에 의해 화합물 (96)으로 전환시킨다. 활성탄상 팔라듐이 촉매의 한 예이다. 화합물 (95)의 환원은 염기성 조건하에, 예를 들면, 염기(예: 나트륨 에톡시드, 중탄산나트륨, 아세트산나트륨 또는 탄산칼슘)의 존재하에 수행할 수 있다. 염기는 한번에 또는 증감적으로 반응 과정 도중 부가할 수 있다. 별도의 단계에서, 화합물 (96)중 유리 하이드록시 그룹은 적절한 조건하에 알킬화시켜 화합물 (97)을 형성한다. 트리클로로아세트이미데이트(63)는 트리클로로아세토니트릴에 의한 처리에 의해 시판중인(예: Aldrich) 상응하는 알콜 3,4-디메톡시펜에틸 알콜로부터 용이하게 제조한다. 트리클로로아세트이미데이트(63)에 의한 화합물 (96)의 알킬화는 루이스 산(예: HBF4)의 존재하에 수행할 수 있다. 다른 별도의 단계에서, 화합물 (97)중 3급 부틸디페닐실릴(TBDPS) 보호 그룹은 표준 방법(예: 테트라하이드로푸란(THF)중 테트라부틸암모늄 플루오라이드 또는, 문헌: Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York NY (1991)에 기술된 바와 같이)에 의해 제거하여 하이드록시에테르 화합물 (98)을 수득한다. 별도의 단계에서, 화합물 (98)의 하이드록시 그룹은 화학식 (64)의 토실레이트와 같은 활성화 형태로 적절한 조건하에 전환시킨다. 다른 별도의 단계에서, 화학식 (64)의 토실레이트 그룹은 배위가 전환된 3R-피롤리디놀(65)과 같은 아미노 화합물에 의해 대체한다. 3R-피롤리디놀(65)은 시판중(예: Aldrich)이거나, 공개된 방법(예: Chem. Ber./Recueil 1997, 130, 385-397)에 따라 제조할 수 있다. 반응은 용매의 존재 또는 부재하에, 적절한 속도로 생성물 (66)을 형성할 수 있도록 하는 적절한 온도 범위에서 수행할 수 있다. 과량의 아미노 화합물(65)은 화합물 (64)를 생성물 (66)으로 최대한 전환시키는데 사용될 수 있다. 반응은 생성물의 형성을 용이하게 할 수 있는 염기의 존재하에 수행할 수 있다. 일반적으로, 부가 염기는 화학적 반응성에서 비-친핵성이다. 반응이 실질적으로 완결된 경우에, 목적 생성물은 통상의 유기화학 기술에 의해 반응 혼합물로부터 회수하고, 그에 따라 정제한다.
상기 기술된 반응 순서(도 122)는 화학식(66)의 화합물을 유리 염기로서 생성한다. 유리 염기는, 경우에 따라, 공지된 방법에 의해 모노하이드로클로라이드 염으로 전환되거나, 또는 경우에 따라, 적절한 조건하에 무기 또는 유기산과의 반응에 의해 다른 산 부가염으로 전환될 수 있다. 산 부가염은 또한 하나의 산 부가염과 처음 염을 생성한 것보다 더 강한 산과의 반응에 의해 상호교환적으로 제조될 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (69)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 클로로벤젠(58)을 출발로 한 다음, 화학식 (64)의 화합물을 유도하는 상기 도 122에 기술한 적용 가능한 부분과 유사한 적절한 조건하에 반응 순서를 따르는 단계를 포함하는, 도 123에 제시된 바와 같은 공정에 의해 수행할 수 있다. 화합물 (64)는 화학식 (68)의 아미노 화합물과 반응시킨다. 화합물 (68)인 3S-피롤리디놀은 시판중(예: Aldrich)이거나, 공개된 방법(예: Chem. Ber./Recueil 1997, 130, 385-397)에 따라 제조할 수 있다. 반응은 용매의 존재 또는 부재하에, 적절한 속도로 생성물 (69)를 형성할 수 있도록 하는 적절한 온도 범위에서 수행할 수 있다. 과량의 아미노 화합물(68)은 화합물 (64)를 생성물 (69)로 최대한 전환시키는데 사용될 수 있다. 반응은 생성물의 형성을 용이하게 할 수 있는 염기의 존재하에 수행할 수 있다. 일반적으로, 부가 염기는 화학적 반응성에서 비-친핵성이다. 생성물은 화학식 (69)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물이고, 유리 염기로서 형성된다. 유리 염기는, 경우에 따라, 공지된 방법에 의해 모노하이드로클로라이드 염으로 전환되거나, 또는 경우에 따라, 적절한 조건하에 무기 또는 유기산과의 반응에 의해 다른 산 부가염으로 전환될 수 있다. 산 부가염은 또한 하나의 산 부가염과 처음 염을 생성한 것보다 더 강한 산과의 반응에 의해 상호교환적으로 제조될 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (57)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 화학식 (50)의 화합물을 출발로 한 다음, 도 121에 기술한 적용 가능한 부분과 유사한 적절한 조건하에 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 124에 제시된 바와 같은 공정에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (66)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 화학식 (59)의 화합물을 출발로 한 다음, 도 122에 기술한 적용 가능한 부분과 유사한 적절한 조건하에 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 125에 제시된 바와 같은 공정에 의해 수행할 수 있다. 화학식 (59)의 3-클로로-(1S,2S)-3,5-사이클로헥사디엔-1,2-디올은 시판 생성물(예: Aldrich)이거나, 공개된 방법(예: Organic Synthesis, Vol. 76, 77 및 T. Hudlicky et al., Aldrichimica Acta, 1999, 32, 35: 및 이에 인용된 문헌)에 따라 합성한다.
다른 양태로, 화학식 (69)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 화학식 (59)의 화합물을 출발로 한 다음, 도 123에 기술한 적용 가능한 부분과 유사한 적절한 조건하에 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 126에 제시된 바와 같은 공정에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (57)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 화학식 (91)의 화합물을 출발로 한 다음, 도 121에 기술한 적용 가능한 부분과 유사한 적절한 조건하에 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 127에 제시된 바와 같은 공정에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (66)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 화학식 (95)의 화합물을 출발로 한 다음, 도 122에 기술한 적용 가능한 부분과 유사한 적절한 조건하에 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 128에 제시된 바와 같은 공정에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (69)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 화학식 (95)의 화합물을 출발로 한 다음, 도 123에 기술한 적용 가능한 부분과 유사한 적절한 조건하에 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 129에 제시된 바와 같은 공정에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (57)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 화학식 (92)의 화합물을 출발로 한 다음, 도 121에 기술한 적용 가능한 부분과 유사한 적절한 조건하에 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 130에 제시된 바와 같은 공정에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (66)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 화학식 (96)의 화합물을 출발로 한 다음, 도 122에 기술한 적용 가능한 부분과 유사한 적절한 조건하에 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 131에 제시된 바와 같은 공정에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (69)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 화학식 (96)의 화합물을 출발로 한 다음, 도 123에 기술한 적용 가능한 부분과 유사한 적절한 조건하에 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 132에 제시된 바와 같은 공정에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (57)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사 이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 화학식 (93)의 화합물을 출발로 한 다음, 도 121에 기술한 적용 가능한 부분과 유사한 적절한 조건하에 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 133에 제시된 바와 같은 공정에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (66)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 화학식 (97)의 화합물을 출발로 한 다음, 도 122에 기술한 적용 가능한 부분과 유사한 적절한 조건하에 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 134에 제시된 바와 같은 공정에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (69)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 화학식 (97)의 화합물을 출발로 한 다음, 도 123에 기술한 적용 가능한 부분과 유사한 적절한 조건하에 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 135에 제시된 바와 같은 공정에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (57)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 화학식 (94)의 화합물을 출발로 한 다음, 도 121에 기술한 적용 가능한 부분과 유사한 적절한 조건하에 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 136에 제시된 바와 같은 공정에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (66)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사 이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 화학식 (98)의 화합물을 출발로 한 다음, 도 122에 기술한 적용 가능한 부분과 유사한 적절한 조건하에 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 137에 제시된 바와 같은 공정에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (69)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 화학식 (98)의 화합물을 출발로 한 다음, 도 123에 기술한 적용 가능한 부분과 유사한 적절한 조건하에 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 138에 제시된 바와 같은 공정에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (55)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물의 제조는 화학식 (49)의 화합물을 출발로 한 다음, 도 121에 기술한 적용 가능한 부분과 유사한 적절한 조건하에 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 139에 제시된 바와 같은 공정에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (64)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물의 제조는 화학식 (58)의 화합물을 출발로 한 다음, 도 122에 기술한 적용 가능한 부분과 유사한 적절한 조건하에 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 140에 제시된 바와 같은 공정에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (94)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물의 제조는 화학식 (49)의 화합물을 출발로 한 다음, 도 121에 기술한 적용 가능한 부분과 유사한 적절한 조건하에 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 141에 제시된 바와 같은 공정에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (98)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물의 제조는 화학식 (58)의 화합물을 출발로 한 다음, 도 122에 기술한 적용 가능한 부분과 유사한 적절한 조건하에 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 142에 제시된 바와 같은 공정에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (93)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물의 제조는 화학식 (49)의 화합물을 출발로 한 다음, 도 121에 기술한 적용 가능한 부분과 유사한 적절한 조건하에 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 143에 제시된 바와 같은 공정에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (97)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물의 제조는 화학식 (58)의 화합물을 출발로 한 다음, 도 122에 기술한 적용 가능한 부분과 유사한 적절한 조건하에 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 144에 제시된 바와 같은 공정에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (92)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물의 제조는 화학식 (49)의 화합물을 출발로 한 다음, 도 121에 기술한 적용 가능한 부분과 유사한 적절한 조건하에 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 145에 제시된 바와 같은 공정에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (96)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물의 제조는 화학식 (58)의 화합물을 출발로 한 다음, 도 122에 기술한 적용 가능한 부분과 유사한 적절한 조건하에 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 146에 제시된 바와 같은 공정에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 본 발명은 화학식 (92)의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 이때 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다.
다른 양태로, 본 발명은 화학식 (54)의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 이때 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같고, 단 R3, R4 및 R5는 모두 수소일 수 없다.
다른 양태로, 본 발명은 화학식 (93)의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 이때 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같고, 단 R3, R4 및 R5는 모두 수소일 수 없다.
다른 양태로, 본 발명은 화학식 (94)의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약 제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 이때 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같고, 단 R3, R4 및 R5는 모두 수소일 수 없다.
다른 양태로, 본 발명은 화학식 (55)의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 이때 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같고, 단 R3, R4 및 R5가 모두 수소인 경우, J는 메탄설포닐 그룹이 아니다.
다른 양태로, 본 발명은 화학식 (96)의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 이때 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다.
다른 양태로, 본 발명은 화학식 (63)의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 이때 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다.
다른 양태로, 본 발명은 화학식 (97)의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 이때 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다.
다른 양태로, 본 발명은 화학식 (98)의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 이때 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다.
다른 양태로, 본 발명은 화학식 (64)의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 이때 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바 와 같다.
다른 양태로, 본 발명은 에테르 및 아미노 작용기에 대해 트랜스-(1S, 2S) 배위를 갖는 화학식 (75)의 화합물이 입체이성체적으로 거의 순수한 형태로 제조될 수 있는 합성법을 제공한다. 화학식 (79) 및 (81)의 화합물은 화학식 (75)로 표시되는 화합물의 일부 예이다. 본 발명은 또한 화학식 (92), (99), (84) 및 (74)의 화합물이 입체이성체적으로 거의 순수한 형태로 합성될 수 있는 합성법을 제공한다. 화합물 (96), (100), (62) 및 (78)은 각각 화학식 (92), (99), (84) 및 (74)의 예이다.
도 147에 제시된 바와 같이, 화학식 (75)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 모노할로벤젠(49)(여기서, X는 F, Cl, Br 또는 I이다)을 시작으로 하는 공정을 따라 수행할 수 있다.
제1 단계에서, 화합물 (49)는 입체이성체적으로 거의 순수한 형태인 시스-사이클로헥산디엔디올(50)로 잘 정립된 미생물 산화에 의해 전환시킨다(참조: T. Hudlicky et al., Aldrichimica Acta, 1999, 32, 35: 및 이에 인용된 문헌들). 별도의 단계에서, 화합물 (50)중 덜 장애된 하이드록시 작용기는 화합물 (91)(여기서, Pro는 입체화학적 배위를 보유하는 하이드록시 작용기의 적절한 보호 그룹을 나타낸다)로서 선택적으로 모노 보호시킬 수 있다(참조: T. Hudlicky et al., Aldrichimica Acta, 1999, 32, 35; S.M. Brown and T. Hudlicky, In Organic Synthesis: Theory and Applications; T. Hudlicky, Ed.; JAI Press: Greenwich, CT, 1993; Vol. 2, p 113 및 이에 인용된 문헌). 트리-알킬-실릴 그룹(예: 트리-이소프로필-실릴(TIPS) 및 3급 부틸디메틸실릴(TBDMS)) 및 알킬-디아릴-실릴 그룹(예: 3급 부틸디페닐실릴(TBDPS))은 Pro에 대한 가능한 일부 예이다. 적절한 반응 조건은, 예를 들면, 문헌(참조: Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York NY (1991))에 제시되어 있다. 별도의 단계에서, 화합물 (91)의 화합물 (92)로의 전환은 적절한 조건하에 촉매의 존재하에 수소화 및 가수소분해에 의해 수행할 수 있다. 활성탄상 팔라듐이 촉매의 한 예이다. 화합물 (91)과 같은 알킬 또는 알케닐 할라이드의 가수소분해는 염기성 조건하에 수행할 수 있다. 나트륨 에톡시드, 중탄산나트륨, 아세트산나트륨 또는 탄산칼슘과 같은 염기의 존재가 가능한 예이다. 염기는 한번에 또는 증감적으로 반응 과정 도중에 가할 수 있다. 별도의 단계로, 화합물 (92)의 유리 하이드록시 그룹은 적절한 조건하에 화학식 (99)로 표시되는 바와 같은 활성화 형태로 전환시킨다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 "활성화 형태"는 하이드록시 그룹이 양호한 이탈 그룹(-O-J)으로 전환됨을 의미한다. 이탈 그룹은 메실레이트(MsO-) 그룹, 토실레이트(TsO-) 그룹 또는 노실레이트(NsO-) 그룹일 수 있다. 하이드록시 그룹은 또한 당해 분야에 잘 공지된 방법에 따라 다른 적절한 이탈 그룹으로 전환시킬 수 있다. 토실레이트의 형성을 위한 통상의 반응에서, 화합물 (92)는 염기(예: 피리딘 또는 트리에틸아민)의 존재하에 토실 클로라이드(TsCl)와 같은 하이드록시 활성화 시약으로 처리한다. 반응은 일반적으로 약 0 ℃에서 만족스럽게 수행하지만, 목적 생성물의 수율을 최대화하기 위하여 필요한 바 대로 조절할 수 있다. 화합물 (92)에 비하여, 과량의 하이드록시 활성화 시약(예: 토실 클로라이드)은 하이드록시 그룹을 활성화 형태로 최대한 전환시키기 위하여 사용될 수 있다. 별도의 단계에서, 표준 방법[예: 테트라하이드로푸란중 테트라부틸암모늄 플루오라이드 또는 문헌(참조: Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York NY (1991))에 기술된 바와 같이]에 의해 화합물 (99)중 보호 그룹(Pro)의 제거로 화합물 (84)가 수득된다. 별도의 단계에서, 화합물 (74)를 형성하기 위한 화합물 (84)중 유리 하이드록시 그룹의 알킬화는 적절한 조건하에 화합물 (54)(여기서, -O-Q는 에테르 화합물의 형성시 하이드록시 작용기의 입체화학적 배위를 보유하면서 하이드록시 작용기와의 반응시 양호한 이탈 그룹을 나타낸다)를 사용하여 수행한다. 트리클로로아세트이미데이트는 -O-Q 작용기의 한 예이다. 화합물 (54)에 있어서, 이 단계를 수행하기 전에, 적절한 보호 그룹을 도입시킬 필요가 있을 수 있다. 적절한 보호 그룹은, 예를 들면, 문헌(참조: Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York NY (1991))에 제시되어 있다.
별도의 단계에서, 생성된 화합물 (74)는 적절한 조건하에 화학식 (56)의 아미노 화합물로 처리하여 생성물로서 화학식 (75)를 형성한다. 반응은 용매의 존재 또는 부재하에, 적절한 속도로 생성물 (75)를 형성할 수 있도록 하는 적절한 온도 범위에서 수행할 수 있다. 과량의 아미노 화합물(56)은 화합물 (74)를 생성물 (75)로 최대한 전환시키는데 사용될 수 있다. 반응은 생성물의 형성을 용이하게 할 수 있는 염기의 존재하에 수행할 수 있다. 일반적으로, 염기는 화학적 반응성에 있어서 비-친핵성이다. 반응이 실질적으로 완결된 경우에, 생성물은 통상의 유기 화학 기술에 의해 반응 혼합물로부터 회수하고, 그에 따라 정제된다. 보호 그룹은 반응 순서의 적절한 단계에서 제거될 수 있다. 적절한 방법이, 예를 들면, 문헌(참조: Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York NY (1991))에 제시되어 있다.
상기 기술된 반응 순서(도 147)는 일반적으로 화학식(75)의 화합물을 유리 염기로서 생성한다. 유리 염기는, 경우에 따라, 공지된 방법에 의해 모노하이드로클로라이드 염으로 전환되거나, 또는 경우에 따라, 적절한 조건하에 무기 또는 유기산과의 반응에 의해 다른 산 부가염으로 전환될 수 있다. 산 부가염은 또한 하나의 산 부가염과 처음 염을 생성한 것보다 더 강한 산과의 반응에 의해 상호교환적으로 제조될 수 있다.
본 명세서에서 언급된 모든 문헌 및 특허출원은 마치 각각의 개개 문헌 또는 특허출원이 본 명세서에 특별히 개별적으로 포함되는 것과 동일한 정도로 본 명세서에 참조로 인용된다.
한 양태로, 본 발명은 모노할로벤젠(49)(여기서, X는 F, Cl, Br 또는 I이다)으로부터 출발하여, 적절한 조건하에 도 147에 제시된 바와 같은 반응 순서를 따르는 단계를 포함하는, 화학식 (75)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물의 제조방법을 제공한다.
화학식 75
상기 식에서,
R1 및 R2는 이들이 화학식 (75)에서 직접 결합되는 질소 원자와 함께 결합되는 경우, 화학식 II의 환을 형성하며,
화학식 II
R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 하이드록시 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되고, 단 R3, R4 및 R5는 모두 수소일 수 없으며,
Pro는 입체화학이 유지된 하이드록시 작용기의 적절한 보호 그룹을 나타내고,
-O-Q는 에테르 화합물의 형성시 하이드록시 작용기의 입체화학적 배위를 보유하면서, 적절한 조건하에 하이드록시 작용기와의 반응시 양호한 이탈 그룹을 나타내며,
-O-J는 적절한 조건하에 도 147에 제시된 바와 같이 입체화학적 배위가 전환된 친핵성 반응물과의 반응시 양호한 이탈 그룹을 나타내고, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다.
다른 양태로, 본 발명은 적절한 조건하에 도 148에 제시된 바와 같은 단계를 포함하는, 화학식 (79)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물의 제조방법을 제공하며, 이때 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다. 도 148에 제시된 바와 같이, 화학식 (79)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 슈도모나스 푸티다 39/D와 같은 미생물에 의한 화합물 (59)로의 클로로벤젠(49)의 생물학적 전환을 시작으로 수행할 수 있다. 생물학적 전환에 대한 실험 조건은 잘 정립되어 있다(참조: Organic Synthesis, Vol. 76, 77 및 T. Hudlicky et al., Aldrichimica Acta, 1999, 32, 35: 및 이에 인용된 문헌). 별도의 단계에서, 화합물 (59)중 덜 장애된 하이드록시 작용기는 적절한 조건(예: CH2Cl2중 이미다졸)하에 실릴화 시약(예: 3급 부틸디페닐실릴 클로라이드(TBDPSCl))와의 반응에 의해 화합물 (95)로 선택적으로 모노실릴화시킬 수 있다(참조: T. Hudlicky et al., Aldrichimica Acta, 1999, 32, 35; S.M. Brown and T. Hudlicky, In Organic Synthesis: Theory and Applications; T. Hudlicky, Ed.; JAI Press: Greenwich, CT, 1993; Vol. 2, p 113 및 이에 인용된 문헌). 다른 별도의 단계에서, 화합물 (95)는 적절한 조건하에 촉매의 존재하에 수소화 및 가수소분해와 같은 환원에 의해 화합물 (96)으로 전환시킨다. 활성탄상 팔라듐이 촉매의 한 예이다. 화합물 (95)의 환원은 염기성 조건하에, 예를 들면, 염기(예: 나트륨 에톡시드, 중탄산나트륨, 아세트산나트륨 또는 탄산칼슘)의 존재하에 수행할 수 있다. 염기는 한번에 또는 증감적으로 반응 과정 도중 부가할 수 있다. 별도의 단계에서, 화합물 (96)중 하이드록시 그룹은 적절한 조건하에 피리딘의 존재하에 토실 클로라이드(TsCl)에 의한 처리로 화학식 (100)의 토실레이트와 같은 활성화 형태로 전환시킨다. 다른 별도의 단계에서, 화합물 (100)중 3급 부틸디페닐실릴(TBDPS) 보호 그룹은 표준 방법[예: 테트라하이드로푸란중 테트라부틸암모늄 플루오라이드 또는 문헌(참조: Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York NY (1991))에 기술된 바와 같이]에 의해 제거하여 하이드록시토실레이트 화합물 (62)을 수득할 수 있다. 별도의 단계에서, 화합물 (62) 중 유리 하이드록시 그룹은 적절한 조건하에 알킬화시켜 화합물 (78)을 형성한다. 트리클로로아세트이미데이트(63)는 트리클로로아세토니트릴에 의한 처리에 의해 시판중인(예: Aldrich) 상응하는 알콜 3,4-디메톡시펜에틸 알콜로부터 용이하게 제조한다. 트리클로로아세트이미데이트(63)에 의한 화합물 (62)의 알킬화는 루이스 산(예: HBF4)의 존재하에 수행할 수 있다. 다른 별도의 단계에서, 화학식 (78)의 토실레이트 그룹은 배위가 전환된 3R-피롤리디놀(65)과 같은 아미노 화합물에 의해 대체한다. 3R-피롤리디놀(65)은 시판중(예: Aldrich)이거나, 공개된 방법(예: Chem. Ber./Recueil 1997, 130, 385-397)에 따라 제조할 수 있다. 반응은 용매의 존재 또는 부재하에, 적절한 속도로 생성물 (79)을 형성할 수 있도록 하는 적절한 온도 범위에서 수행할 수 있다. 과량의 아미노 화합물(65)은 화합물 (78)을 생성물 (79)로 최대한 전환시키는데 사용될 수 있다. 반응은 생성물의 형성을 용이하게 할 수 있는 염기의 존재하에 수행할 수 있다. 일반적으로, 부가 염기는 화학적 반응성에서 비-친핵성이다. 반응이 실질적인 완결된 경우에, 목적 생성물은 통상의 유기화학 기술에 의해 반응 혼합물로부터 회수하고, 그에 따라 정제한다.
상기 기술된 반응 순서(도 148)는 화학식(79)의 화합물을 유리 염기로서 생성한다. 유리 염기는, 경우에 따라, 공지된 방법에 의해 모노하이드로클로라이드 염으로 전환되거나, 또는 경우에 따라, 적절한 조건하에 무기 또는 유기산과의 반응에 의해 다른 산 부가염으로 전환될 수 있다. 산 부가염은 또한 하나의 산 부가염과 처음 염을 생성한 것보다 더 강한 산과의 반응에 의해 상호교환적으로 제조될 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (81)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 클로로벤젠(58)을 출발로 한 다음, 화학식 (78)의 화합물을 유도하는 상기 도 148에 기술한 적용 가능한 부분과 유사한 적절한 조건하에 반응 순서를 따르는 단계를 포함하는, 도 149에 제시된 바와 같은 공정에 의해 수행할 수 있다. 화합물 (78)은 화학식 (68)의 아미노 화합물과 반응시킨다. 화합물 (68)인 3S-피롤리디놀은 시판중(예: Aldrich)이거나, 공개된 방법(예: Chem. Ber./Recueil 1997, 130, 385-397)에 따라 제조할 수 있다. 반응은 용매의 존재 또는 부재하에, 적절한 속도로 생성물 (81)을 형성할 수 있도록 하는 적절한 온도 범위에서 수행할 수 있다. 과량의 아미노 화합물(68)은 화합물 (78)을 생성물 (81)로 최대한 전환시키는데 사용될 수 있다. 반응은 생성물의 형성을 용이하게 할 수 있는 염기의 존재하에 수행할 수 있다. 일반적으로, 부가 염기는 화학적 반응성에서 비-친핵성이다. 생성물은 화학식 (81)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물이고, 유리 염기로서 형성된다. 유리 염기는, 경우에 따라, 공지된 방법에 의해 모노하이드로클로라이드 염으로 전환되거나, 또는 경우에 따라, 적절한 조건하에 무기 또는 유기산과의 반응에 의해 다른 산 부가염으로 전환될 수 있다. 산 부가염은 또한 하나의 산 부가염과 처음 염을 생성한 것보다 더 강한 산과의 반응에 의해 상호교환적으로 제조될 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (75)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 화학식 (50)의 화합물을 출발로 한 다음, 도 147에 기술한 적용 가능한 부분과 유사한 적절한 조건하에 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 150에 제시된 바와 같은 공정에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (79)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 화학식 (59)의 화합물을 출발로 한 다음, 도 148에 기술한 적용 가능한 부분과 유사한 적절한 조건하에 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 151에 제시된 바와 같은 공정에 의해 수행할 수 있다. 화학식 (59)의 3-클로로-(1S,2S)-3,5-사이클로헥사디엔-1,2-디올은 시판 생성물(예: Aldrich)이거나, 공개된 방법(예: Organic Synthesis, Vol. 76, 77 및 T. Hudlicky et al., Aldrichimica Acta, 1999, 32, 35: 및 이에 인용된 문헌)에 따라 합성한다.
다른 양태로, 화학식 (81)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 화학식 (59)의 화합물을 출발로 한 다음, 도 149에 기술한 적용 가능한 부분과 유사한 적절한 조건하에 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 152에 제시된 바와 같은 공정에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (75)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 화학식 (91)의 화합물을 출발로 한 다음, 도 147에 기술한 적용 가능한 부분과 유사한 적절한 조건하에 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 153에 제시된 바와 같은 공정에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (79)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 화학식 (95)의 화합물을 출발로 한 다음, 도 148에 기술한 적용 가능한 부분과 유사한 적절한 조건하에 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 154에 제시된 바와 같은 공정에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (81)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 화학식 (95)의 화합물을 출발로 한 다음, 도 149에 기술한 적용 가능한 부분과 유사한 적절한 조건하에 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 155에 제시된 바와 같은 공정에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (75)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 화학식 (92)의 화합물을 출발로 한 다음, 도 147에 기술한 적용 가능한 부분과 유사한 적절한 조건하에 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 156에 제시된 바와 같은 공정에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (79)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 화학식 (96)의 화합물을 출발로 한 다음, 도 148에 기술한 적용 가능한 부분과 유사한 적절한 조건하에 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 157에 제시된 바와 같은 공정에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (81)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 화학식 (96)의 화합물을 출발로 한 다음, 도 149에 기술한 적용 가능한 부분과 유사한 적절한 조건하에 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 158에 제시된 바와 같은 공정에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (75)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 화학식 (99)의 화합물을 출발로 한 다음, 도 147에 기술한 적용 가능한 부분과 유사한 적절한 조건하에 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 159에 제시된 바와 같은 공정에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (79)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 화학식 (100)의 화합물을 출발로 한 다음, 도 148에 기술한 적용 가능한 부분과 유사한 적절한 조건하에 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 160에 제시된 바와 같은 공정에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (81)의 입체이성체적으로 거의 순수한 트랜스 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 제조는 화학식 (100)의 화합물을 출발로 한 다음, 도 149에 기술한 적용 가능한 부분과 유사한 적절한 조건하에 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 161에 제시된 바와 같은 공정에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (74)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물의 제조는 화학식 (49)의 화합물을 출발로 한 다음, 도 147에 기술한 적용 가능한 부분과 유사한 적절한 조건하에 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 162에 제시된 바와 같은 공정에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (78)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물의 제조는 화학식 (58)의 화합물을 출발로 한 다음, 도 148에 기술한 적용 가능한 부분과 유사한 적절한 조건하에 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 163에 제시된 바와 같은 공정에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (84)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물의 제조는 화학식 (49)의 화합물을 출발로 한 다음, 도 147에 기술한 적용 가능한 부분과 유사한 적절한 조건하에 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 164에 제시된 바와 같은 공정에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (62)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물의 제조는 화학식 (58)의 화합물을 출발로 한 다음, 도 148에 기술한 적용 가능한 부분과 유사한 적절한 조건하에 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 165에 제시된 바와 같은 공정에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (99)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물의 제조는 화학식 (49)의 화합물을 출발로 한 다음, 도 147에 기술한 적용 가능한 부분과 유사한 적절한 조건하에 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 166에 제시된 바와 같은 공정에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 화학식 (100)의 입체이성체적으로 거의 순수한 화합물의 제조는 화학식 (58)의 화합물을 출발로 한 다음, 도 148에 기술한 적용 가능한 부분과 유사한 적절한 조건하에 반응 순서를 따르는 단계(여기서, 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다)를 포함하는, 도 167에 제시된 바와 같은 공정에 의해 수행할 수 있다.
다른 양태로, 본 발명은 화학식 (92)의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 이때 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다.
다른 양태로, 본 발명은 화학식 (99)의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 이때 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다.
다른 양태로, 본 발명은 화학식 (84)의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 이때 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다.
다른 양태로, 본 발명은 화학식 (54)의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 이때 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같고, 단 R3, R4 및 R5는 모두 수소일 수 없다.
다른 양태로, 본 발명은 화학식 (74)의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 이때 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같고, 단 R3, R4 및 R5가 모두 수소인 경우, J는 메탄설포닐 그룹이 아니다.
다른 양태로, 본 발명은 화학식 (96)의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 이때 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다.
다른 양태로, 본 발명은 화학식 (100)의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 이때 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다.
다른 양태로, 본 발명은 화학식 (62)의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 이때 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다.
다른 양태로, 본 발명은 화학식 (63)의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 이때 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다.
다른 양태로, 본 발명은 화학식 (78)의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약 제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 이때 모든 화학식 및 심볼은 상기 기술한 바와 같다.
상기 기술된 반응 순서(도 1 및 도 2)는 본 발명의 아미노사이클로헥실 에테르 화합물을 먼저 유리 염기로서 생성한다. 유리 염기는, 경우에 따라, 공지된 방법에 의해 모노하이드로클로라이드 염으로 전환되거나, 또는 경우에 따라, 적절한 조건하에 무기 또는 유기산과의 반응에 의해 다른 산 부가염으로 전환될 수 있다. 산 부가염은 또한 하나의 산 부가염과 처음 염을 생성한 것보다 더 강한 산과의 반응에 의해 상호교환적으로 제조될 수 있다.
본 발명의 범위내에 사용되는 화합물중 하나 이상의 키랄성 중심이 존재할 수 있으므로, 이러한 화합물은 다양한 입체이성체 형태로서 존재할 수 있음을 인지해야 한다. 본 출원인은 모든 다양한 입체이성체를 본 발명의 범위에 포함시키고자 한다. 화합물이 라세메이트로서 제조되어 편의상 그 자체로 사용될 수 있지만, 개개 에난티오머는 또한, 경우에 따라, 공지된 기술에 의해 분리하거나, 우선적으로 합성할 수 있다. 이러한 라세메이트 및 개개 에난티오머와 이들의 혼합물도 본 발명의 범위에 포함시키고자 한다. 제조되는 경우, 순수한 에난티오머 형태는 분취 키랄 HPLC로 분리할 수 있다. 유리 염기는, 경우에 따라, 공지된 방법에 의해 모노하이드로클로라이드 염으로 전환되거나, 또는 경우에 따라, 적절한 조건하에 무기 또는 유기산과의 반응에 의해 다른 산 부가염으로 전환될 수 있다. 산 부가염은 또한 하나의 산 부가염과 처음 염을 생성한 것보다 더 강한 산과의 반응에 의해 상호교환적으로 제조될 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 착화합물, 킬레이트, 용매화물, 결정성 또는 무정형 형태, 대사물질, 대사 전구체 또는 프로드럭을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 에스테르 및 아미드는 각각 하이드록시 또는 아미노 작용기와 하기에서 확인되는 바와 같은, 약제학적으로 허용되는 유기산과의 반응에 의해 제조할 수 있다. 프로드럭은 화학적으로 개질되고, 이의 작용 부위에서 생물학적으로 비활성일 수 있지만, 하나 이상의 효소적 또는 다른 생체내 공정에 의해 모 생체활성 형태로 분해되거나 개질되는 약제이다. 일반적으로, 프로드럭은 모 약제와 상이한 약동학적 프로파일을 가짐으로써, 예를 들면, 점막 상피를 통해 보다 용이하게 흡수되고, 보다 양호한 염 형성 또는 용해도를 갖고/갖거나, 보다 양호한 전신 안정성(예: 증가된 혈장 반감기)을 갖는다.
당해 분야의 숙련가는 프로드럭을 수득하기 위한 모 약제의 화학적 변형에 (1) 에스테라제 또는 리파제에 의해 분해되기 쉬운 말단 에스테르 또는 아미드 유도체; (2) 특이적 또는 비특이적 프로테아제에 의해 인지될 수 있는 말단 펩티드 또는 (3) 막 선택을 통해 작용 부위에 프로드럭을 축적할 수 있는 유도체, 및 상기 기술의 조합이 포함됨을 인지할 것이다. 프로드럭의 선택 및 제조에 대한 통상적인 방법이 문헌(참조: H. Bundgaard, Design of Prodrugs, (1985))에 기술되어 있다. 당해 분야의 숙련가는 프로드럭의 제조에 능통하며, 이의 의미를 잘 알 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 착화합물, 킬레이트, 대사물질 또는 대사 전구체를 포함한다. 이들 용어의 의미에 대한 정보 및 이들 제조에 대한 참조문헌은 다양한 데이타베이스, 예를 들면, 케미칼 앱스트랙(Chemical Abstracts) 및 미국 식약청(FDA; Food and Drug Administration) 웹사이트를 조사하여 수득할 수 있다. 다음과 같은 문서들이 FDA로부터 입수가능하다: Guidance for Industry, "In Vivo Drug Metabolism/Drug Interaction Studies - Study Design, Data Analysis, and Recommendations for Dosing and Labeling", U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Center for Biologics Evaluation and Research(CBER), November 1999. Guidance for Industry, "In Vivo Drug Metabolism/Drug Interaction Studies in the DRUG DEVELOPMENT PROCESS: STUDIES IN VITRO", U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Center for Biologics Evaluation and Research(CBER), April 1997.
본 명세서에 기술된 합성 방법은 특히 당해 분야의 일반적인 지식과 함께 취하는 경우에, 본 발명의 화합물의 합성, 분리 및 정제를 수행하기 위한 충분한 가이드를 당해 분야의 통상의 숙련가에게 제공한다.
조성물 및 투여 형태
다른 양태로, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께, 이의 분리된 에난티오머, 부분입체 이성체 또는 기하 이성체 및 이들의 혼합물을 포함하는, 상기 기술한 화합물로부터 선택되는 하나 이상의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 착화합물, 킬레이트, 입체 이성체, 입체 이성체 혼합물, 기하 이성체, 결정성 또는 무정형 형태, 대사물질, 대사 전구체 또는 프로드럭을 포함하는 조성물 또는 약제를 제공하며, 이러한 조성물 또는 약제의 제조방법을 또한 제공한다.
다른 양태로, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께, 이의 분리된 에난티오머, 부분입체 이성체 또는 기하 이성체 및 이들의 혼합물을 포함하는, 화학식 IA, IB, IC, ID 또는 IE에 따르는 하나 이상의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 착화합물, 킬레이트, 입체 이성체, 입체 이성체 혼합물, 기하 이성체, 결정성 또는 무정형 형태, 대사물질, 대사 전구체 또는 프로드럭을 포함하는 조성물 또는 약제를 제공하며, 이러한 조성물 또는 약제의 제조방법을 또한 제공한다.
다른 양태로, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께, 이의 분리된 에난티오머, 부분입체 이성체 또는 기하 이성체 및 이들의 혼합물을 포함하는, 화학식 IA, IB, IC, ID 또는 IE에 따르는 하나 이상의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 입체 이성체, 입체 이성체 혼합물, 기하 이성체, 결정성 또는 무정형 형태나 대사물질을 포함하는 조성물 또는 약제를 제공하며, 이러한 조성물 또는 약제의 제조방법을 또한 제공한다.
다른 양태로, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께, 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함하는 조성물 또는 약제를 제공하며, 당해 조성물 또는 약제의 제조방법을 또한 제공한다:
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1R,2R)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1R,2R)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1S,2S)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1S,2S)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1R,2S)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1R,2S)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1S,2R)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1S,2R)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물; 또는
(1R,2S)/(1S,2R)-2-[(3R)/(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물.
다른 양태로, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께, 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함하는 조성물 또는 약제를 제공하며, 당해 조성물 또는 약제의 제조방법을 또한 제공한다:
(1R,2R)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1R,2R)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1S,2S)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물; 또는
(1S,2S)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물.
다른 양태로, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께, (1R,2R)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물인 화합물을 포함하는 조성물 또는 약제를 제공하며, 당해 조성물 또는 약제의 제조방법을 또한 제공한다.
다른 양태로, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께, (1R,2R)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 모노하이드로클로라이드 또는 이의 용매화물인 화합물을 포함하는 조성물 또는 약제를 제공하며, 당해 조성물 또는 약제의 제조방법을 또한 제공한다.
다른 양태로, 본 발명은 적절한 양의 염화나트륨 USP, 시트르산 USP, 수산화나트륨 NF 및 주입용수 USP와 함께, 화학식 IA, IB, IC, ID 또는 IE에 따르는 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 입체 이성체, 입체 이성체 혼합물, 기하 이성체, 결정성 또는 무정형 형태나 대사물질을 포함하는 조성물 또는 약제를 제공하며, 이러한 조성물 또는 약제의 제조방법을 또한 제공한다.
다른 양태로, 본 발명은 적절한 양의 염화나트륨 USP, 시트르산 USP, 수산화나트륨 NF 및 주입용수 USP와 함께, 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함하는 조성물 또는 약제를 제공하며, 당해 조성물 또는 약제의 제조방법을 또한 제공한다:
(1R,2R)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1R,2R)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1S,2S)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물; 또는
(1S,2S)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물.
다른 양태로, 본 발명은 적절한 양의 염화나트륨 USP, 시트르산 USP, 수산화나트륨 NF 및 주입용수 USP와 함께, (1R,2R)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 모노하이드로클로라이드나, 이의 용매화물인 화합물을 포함하는 조성물 또는 약제를 제공하며, 당해 조성물 또는 약제의 제조방법을 또한 제공한다.
다른 양태로, 본 발명은 pH 약 7.5 내지 4.0에서 약 1 내지 400 mM인 시트르산나트륨중 약 0.1 내지 100 ㎎/㎖의 농도인 화합물의 등장성 정맥내 투여용 용액을 생성하는 적절한 양의 염화나트륨 USP, 시트르산 USP, 수산화나트륨 NF 및 주입용수 USP와 함께, 화학식 IA, IB, IC, ID 또는 IE에 따르는 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 입체 이성체, 입체 이성체 혼합물, 기하 이성체, 결정성 또는 무정형 형태나 대사물질을 포함하는 조성물 또는 약제를 제공하며, 이러한 조성물 또는 약제의 제조방법을 또한 제공한다.
다른 양태로, 본 발명은 pH 약 7.5 내지 4.0에서 약 1 내지 400 mM인 시트르산나트륨중 약 0.1 내지 100 ㎎/㎖의 농도인 화합물의 등장성 정맥내 투여용 용액을 생성하는 적절한 양의 염화나트륨 USP, 시트르산 USP, 수산화나트륨 NF 및 주입용수 USP와 함께, 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함하는 조성물 또는 약제를 제공하며, 당해 조성물 또는 약제의 제조방법을 또한 제공한다:
(1R,2R)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1R,2R)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1S,2S)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물; 또는
(1S,2S)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물.
다른 양태로, 본 발명은 pH 약 7.5 내지 4.0에서 약 1 내지 400 mM인 시트르산나트륨중 약 0.1 내지 100 ㎎/㎖의 농도인 화합물의 등장성 정맥내 투여용 용액을 생성하는 적절한 양의 염화나트륨 USP, 시트르산 USP, 수산화나트륨 NF 및 주입용수 USP와 함께, (1R,2R)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 모노하이드로클로라이드나, 이의 용매화물인 화합물을 포함하는 조성물 또는 약제를 제공하며, 당해 조성물 또는 약제의 제조방법을 또한 제공한다.
다른 양태로, 본 발명은 pH 약 6.5 내지 4.5에서 약 10 내지 80 mM인 시트르산나트륨중 약 5 내지 80 ㎎/㎖의 농도인 화합물의 등장성 정맥내 투여용 용액을 생성하는 적절한 양의 염화나트륨 USP, 시트르산 USP, 수산화나트륨 NF 및 주입용수 USP와 함께, 화학식 IA, IB, IC, ID 또는 IE에 따르는 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 입체 이성체, 입체 이성체 혼합물, 기하 이성체, 결정성 또는 무정형 형태나 대사물질을 포함하는 조성물 또는 약제를 제공하며, 당해 조성물 또는 약제의 제조방법을 또한 제공한다.
다른 양태로, 본 발명은 pH 약 6.5 내지 4.5에서 약 10 내지 80 mM인 시트르산나트륨중 약 5 내지 80 ㎎/㎖의 농도인 화합물의 등장성 정맥내 투여용 용액을 생성하는 적절한 양의 염화나트륨 USP, 시트르산 USP, 수산화나트륨 NF 및 주입용수 USP와 함께, 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함하는 조성물 또는 약제를 제공하며, 당해 조성물 또는 약제의 제조방법을 또한 제공한다:
(1R,2R)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1R,2R)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1S,2S)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물; 또는
(1S,2S)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물.
다른 양태로, 본 발명은 pH 약 6.5 내지 4.5에서 약 10 내지 80 mM인 시트르산나트륨중 약 5 내지 80 ㎎/㎖의 농도인 화합물의 등장성 정맥내 투여용 용액을 생성하는 적절한 양의 염화나트륨 USP, 시트르산 USP, 수산화나트륨 NF 및 주입용수 USP와 함께, (1R,2R)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 모노하이드로클로라이드나, 이의 용매화물인 화합물을 포함하는 조성물 또는 약제를 제공하며, 당해 조성물 또는 약제의 제조방법을 또한 제공한다.
다른 양태로, 본 발명은 pH 약 6 내지 5에서 약 20 내지 60 mM인 시트르산나트륨중 약 10 내지 40 ㎎/㎖의 농도인 화합물의 등장성 정맥내 투여용 용액을 생성하는 적절한 양의 염화나트륨 USP, 시트르산 USP, 수산화나트륨 NF 및 주입용수 USP와 함께, 화학식 IA, IB, IC, ID 또는 IE에 따르는 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 입체 이성체, 입체 이성체 혼합물, 기하 이성체, 결정성 또는 무정형 형태나 대사물질을 포함하는 조성물 또는 약제를 제공하며, 당해 조성물 또는 약제의 제조방법을 또한 제공한다.
다른 양태로, 본 발명은 pH 약 6 내지 5에서 약 20 내지 60 mM인 시트르산나트륨중 약 10 내지 40 ㎎/㎖의 농도인 화합물의 등장성 정맥내 투여용 용액을 생성하는 적절한 양의 염화나트륨 USP, 시트르산 USP, 수산화나트륨 NF 및 주입용수 USP와 함께, 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함하는 조성물 또는 약제를 제공하며, 당해 조성물 또는 약제의 제조방법을 또한 제공한다:
(1R,2R)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1R,2R)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1S,2S)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물; 또는
(1S,2S)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물.
다른 양태로, 본 발명은 pH 약 6 내지 5에서 약 20 내지 60 mM인 시트르산나트륨중 약 10 내지 40 ㎎/㎖의 농도인 화합물의 등장성 정맥내 투여용 용액을 생성하는 적절한 양의 염화나트륨 USP, 시트르산 USP, 수산화나트륨 NF 및 주입용수 USP와 함께, (1R,2R)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 모노하이드로클로라이드나, 이의 용매화물인 화합물을 포함하는 조성물 또는 약제를 제공하며, 당해 조성물 또는 약제의 제조방법을 또한 제공한다.
다른 양태로, 본 발명은 pH 약 5.5에서 약 40 mM인 시트르산나트륨중 약 20 ㎎/㎖의 농도인 화합물의 등장성 정맥내 투여용 용액을 생성하는 적절한 양의 염화나트륨 USP, 시트르산 USP, 수산화나트륨 NF 및 주입용수 USP와 함께, 화학식 IA, IB, IC, ID 또는 IE에 따르는 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 입체 이성체, 입체 이성체 혼합물, 기하 이성체, 결정성 또는 무정형 형태나 대사물질을 포함하는 조성물 또는 약제를 제공하며, 당해 조성물 또는 약제의 제조방법을 또한 제공한다.
다른 양태로, 본 발명은 pH 약 5.5에서 약 40 mM인 시트르산나트륨중 약 20 ㎎/㎖의 농도인 화합물의 등장성 정맥내 투여용 용액을 생성하는 적절한 양의 염화나트륨 USP, 시트르산 USP, 수산화나트륨 NF 및 주입용수 USP와 함께, 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함하는 조성물 또는 약제를 제공하며, 당해 조성물 또는 약제의 제조방법을 또한 제공한다:
(1R,2R)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1R,2R)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1S,2S)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물; 또는
(1S,2S)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물.
다른 양태로, 본 발명은 pH 약 5.5에서 약 40 mM인 시트르산나트륨중 약 20 ㎎/㎖의 농도인 화합물의 등장성 정맥내 투여용 용액을 생성하는 적절한 양의 염화나트륨 USP, 시트르산 USP, 수산화나트륨 NF 및 주입용수 USP와 함께, (1R,2R)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 모노하이드로클로라이드나, 이의 용매화물인 화합물을 포함하는 조성물 또는 약제를 제공하며, 당해 조성물 또는 약제의 제조방법을 또한 제공한다.
다른 양태로, 본 발명은, 경우에 따라, 임의 성분 뿐만 아니라, 하나 이상의 불활성 담체, 부형제 및 희석제와 혼합되어 또는 달리 이와 함께, 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 이들 조성물은, 예를 들면, 검정용 표준물, 벌키한 선적물의 용이한 제조 수단 또는 약제학적 조성물로서 유용하다. 본 발명의 화합물의 검정 가능한 양은 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지되고 이해되는 표준 검정법 및 기술에 의해 용이하게 측정할 수 있는 양이다. 본 발명의 검정 가능한 양은 일반적으로 조성물의 전체 중량의 약 0.001 내지 약 75 중량%로 변한다. 불활성 담체에는 본 발명의 화합물을 분해시키지 않거나, 또는 이와 공유적으로 반응하지 않는 물질이 포함된다. 적절한 불활성 담체의 예로는 물; 일반적으로 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 분석에 유용한 것과 같은 수성 완충액; 유기 용매(예: 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 헥산 등)(이는 시험관내 진단 또는 검정에 사용하기에 적합하지만, 통상 온혈 동물에 투여하는데 적합치는 않다) 및 약제학적으로 허용되는 담체(예: 생리 식염수)가 있다.
따라서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 함께, 본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 또는 수의학적 조성물(이후에는, 약제학적 조성물로서 간단히 언급함)을 제공한다. 본 발명은 또한 약제학적으로 허용되는 담체와 함께, 유효량의 본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 조성물을 환자에 투여할 수 있도록 하는 특정 형태일 수 있다. 예를 들면, 조성물은 고체, 액체 또는 기체(에어로졸)의 형태일 수 있다. 통상의 투여 경로에는 제한없이, 경구, 국소, 비경구, 설하, 직장내, 질내 및 비내 투여가 포함된다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 비경구 투여에는 피하 주사, 정맥내 투여, 근육내 투여, 경막외 투여, 흉골내 주사 또는 주입 기술이 포함된다. 본 발명의 약제학적 조성물은 그 안에 함유된 활성 성분이 환자에 조성물의 투여시 생체이용 가능할 수 있도록 제형화한다. 환자에 투여되는 조성물은, 예를 들면, 정제, 캅셀제 또는 카세제가 단일 용량 단위일 수 있는 하나 이상의 용량 단위 형태를 가지며, 에어로졸 형태인 화합물의 용기는 다수의 용량 단위를 보유할 수 있다.
약제학적 조성물의 제조시 사용되는 물질은 사용되는 양에서 약제학적으로 순수하고, 무독성이어야 한다. 본 발명의 조성물은 특히 바람직한 효과를 위해 공지된 하나 이상의 화합물(활성 성분)을 포함할 수 있다. 당해 분야의 통상의 숙련가는 약제학적 조성물중 활성 성분(들)의 최적 용량이 다양한 요인에 따라 좌우됨을 알 것이다. 관련 요인에는, 제한없이, 대상의 형태(예: 사람), 활성 성분의 특별한 형태, 투여 방법 및 사용되는 조성물이 포함된다.
일반적으로, 약제학적 조성물은 하나 이상의 담체와 혼합된, 본 명세서에 기술된 바와 같은 본 발명의 화합물을 포함한다. 담체(들)는 미립자여서, 조성물이, 예를 들면, 정제 또는 분말 형태일 수 있다. 담체(들)는 액체일 수 있으며, 조성물은, 예를 들면, 경구용 시럽 또는 주사용 액체이다. 또한, 담체(들)는, 예를 들면, 흡입 투여에 유용한 에어로졸 조성물을 제공하기 위하여 기체상일 수 있다.
경구 투여하고자 하는 경우에, 조성물은 바람직하게는 고체 또는 액체 형태이고, 이때, 반고체, 반액체, 현탁액 및 겔 형태가 고체 또는 액체로서 본 명세서 에서 고려되는 형태내에 포함된다.
경구 투여용 고체 조성물로서, 조성물은 분말, 과립, 압착 정제, 환제, 캅셀제, 카세제, 츄잉검, 웨이퍼, 함당정제 또는 유사한 형태로 제형화될 수 있다. 이러한 고체 조성물은 통상 하나 이상의 불활성 희석제 또는 식용 가능한 담체를 함유한다. 또한, 다음의 보조제중 하나 이상이 존재할 수 있다: 결합제(예: 시럽, 아카시아, 소르비톨, 폴리비닐피롤리돈, 카복시메틸셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈, 미세결정성 셀룰로즈, 트라가칸트 검 또는 젤라틴 및 이들의 혼합물); 부형제(예: 전분, 락토즈 또는 덱스트린); 붕해제(예: 알긴산, 알긴산나트륨, 프리모겔 및 옥수수 전분 등); 윤활제(예: 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로텍스(Sterotex)); 충전제(예: 락토즈, 만니톨, 전분, 인산칼슘, 소르비톨, 메틸셀룰로즈 및 이들의 혼합물); 윤활제[예: 마그네슘 스테아레이트, 고분자량 중합체(예: 폴리에틸렌 글리콜), 고분자량 지방산(예: 스테아르산, 실리카)], 습윤제(예: 나트륨 라우릴 설페이트), 활탁제(예: 콜로이드성 이산화규소); 감미료(예: 수크로즈 또는 사카린), 향미제(예: 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 향) 및 착색제.
조성물이 캅셀제의 형태(예: 젤라틴 캅셀제)인 경우에, 이는 상기 형태의 물질 이외에, 액체 담체(예: 폴리에틸렌 글리콜 또는 지방 오일)를 함유할 수 있다.
조성물은 액체의 형태, 예를 들면, 엘릭서, 시럽, 용액, 수성 또는 유성 에멀젼이나 현탁액, 또는 심지어 사용 전에 물 및/또는 다른 액체 매질을 사용하여 재구성될 수 있는 건조 분말로 존재할 수 있다. 액체는 두가지 예로서 경구 투여용 또는 주사에 의한 전달용으로 존재할 수 있다. 경구 투여하고자 하는 경우에, 바람직한 조성물은 본 화합물 이외에, 하나 이상의 감미료, 농후화제, 방부제(예: 알킬 p-하이드록시벤조에이트), 염료/착색제 및 향미 증진제(방향제)를 함유한다. 조성물을 주사로 투여하고자 하는 경우에, 하나 이상의 계면 활성제, 방부제(예: 알킬 p-하이드록시벤조에이트), 습윤제, 분산제, 현탁제(예: 소르비톨, 글루코즈 또는 다른 당 시럽), 완충제, 안정화제 및 등장성 제제가 포함될 수 있다. 유화제는 레시틴 또는 소르비톨 모노올레에이트로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 액체 약제학적 조성물은, 이들이 용액, 현탁액 또는 다른 유사 형태이든지 간에, 다음의 보조제중 하나 이상을 포함할 수 있다: 멸균 희석제(예: 주사용수, 식염수 용액, 바람직하게는 생리 식염수, 링거액, 등장성 염화나트륨, 불휘발성 오일(예: 용매 또는 현탁 매질로서 사용될 수 있는 합성 모노 또는 디글리세라이드), 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 용매); 항균제(예: 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤); 산화 방지제(예: 아스코르브산 또는 중아황산나트륨); 킬레이트화제(예: 에틸렌디아민테트라아세트산); 완충제(예: 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트) 및 강장 조절제(예: 염화나트륨 또는 덱스트로즈). 비경구용 제제는 앰풀, 1회용 주사기 또는 유리나 플라스틱으로 제조된 다용량 바이알에 담길 수 있다. 생리 식염수가 바람직한 보조제이다. 주사 가능한 약제학적 조성물은 바람직하게는 멸균시킨다.
비경구 또는 경구 투여하고자 하는 액체 조성물은 적절한 용량이 수득될 수 있도록 하는 양의 본 발명의 화합물을 함유해야 한다. 통상, 이 양은 조성물중 본 발명의 화합물 0.01% 이상이다. 경구 투여하고자 하는 경우에, 이 양은 조성물의 중량의 0.1 내지 약 70%로 변할 수 있다. 바람직한 경구용 조성물은 활성 아미노사이클로헥실 에테르 화합물을 약 4 내지 약 50%로 함유한다. 본 발명에 따르는 바람직한 조성물 및 제제는 비경구 용량 단위가 0.01 내지 10 중량%의 활성 화합물을 함유하도록 제조된다.
약제학적 조성물은 국소 투여하고자 할 수 있으며, 이 경우에 담체는 용액, 에멀젼, 연고, 크림 또는 겔 기재를 적절히 포함할 수 있다. 기재는, 예를 들면, 다음중 하나 이상을 포함할 수 있다: 와셀린, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 밀랍, 광유, 희석제(예: 물 및 알콜) 및, 유화제와 안정화제. 농후화제가 국소 투여용 약제학적 조성물에 존재할 수 있다. 경피 투여하고자 하는 경우에, 조성물은 경피용 패치 또는 이온도입 장치를 포함할 수 있다. 국소 제형은 약 0.1 내지 약 25% w/v(중량/단위 용적)의 본 발명의 화합물의 농도를 함유할 수 있다.
조성물은, 예를 들면, 직장에서 용융되어 약제를 방출하는 좌제의 형태로 직장내 투여될 수 있다. 직장내 투여용 조성물은 적절한 무자극성 부형제와 같은 유지성 기재를 함유할 수 있다. 이러한 기재에는 제한없이, 라놀린, 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 저융점 왁스가 좌제의 제조시 바람직하며, 이때 지방산 글리세라이드 및/또는 코코아 버터의 혼합물이 적합한 왁스이다. 왁스는 용융될 수 있고, 아미노사이클로헥실 에테르 화합물은 교반에 의해 내부에서 균질하게 분산된다. 그 다음에, 용융된 균질 혼합물은 용이한 크기의 금형으로 부어, 냉각시킴으로써 고형화한다.
조성물은 고체 또는 액체 용량 단위의 물리적 형태를 변형하는 다양한 물질을 포함할 수 있다. 예를 들면, 조성물은 활성 성분 주위에 피복 쉘을 형성하는 물질을 포함할 수 있다. 피복 쉘을 형성하는 물질은 통상 불활성이고, 예를 들면, 당, 쉘락 및 다른 장용성 제피제로부터 선택될 수 있다. 또한, 활성 성분은 젤라틴 캅셀제 또는 카세제에 포함시킬 수 있다.
고체 또는 액체 형태인 조성물은 아미노사이클로헥실 에테르 화합물에 결합됨으로써, 활성 성분의 전달을 돕는 작용제를 포함할 수 있다. 이러한 입장(capacity)으로 작용할 수 있는 적절한 작용제에는 모노클로날 또는 폴리클로날 항체, 단백질 또는 리포좀이 포함된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 기체상 용량 단위로 이루어질 수 있으며, 예를 들면, 이는 에어로졸 형태일 수 있다. 용어 에어로졸은 콜로이드성 특성의 것으로부터 가압 패키지로 이루어진 시스템의 범위인 다양한 시스템을 나타내는데 사용된다. 액화 또는 압축 기체에 의해 또는 활성 성분을 분배하는 적절한 펌프 시스템에 의해 전달될 수 있다. 본 발명의 화합물의 에어로졸은 활성 성분(들)을 전달하기 위하여 단일 상, 이-상 또는 삼-상 시스템으로 전달될 수 있다. 에어로졸의 전달에는 함께 키트를 형성할 수 있는, 필요한 용기, 활성화제, 밸브 및 서브 용기 등이 포함된다. 바람직한 에어로졸은 과도한 실험없이 당해 분야의 숙련가에 의해 결정될 수 있다.
고체, 액체 또는 기체상 형태이든지 간에, 본 발명의 약제학적 조성물은 온혈 동물에서 이온 채널 활성을 조절하거나, 시험관내 이온 채널 활성을 조절하는 방법에 사용되거나, 심방/심실위 부정맥 및 심실 부정맥, 심방 세동, 심실 세동, 심방 조동, 심실 조동, 중추신경계 질환, 경련, 심혈관계 질환(예: 증가된 혈중 콜레스테롤 또는 트리글리세라이드 수준에 의해 유발되는 질병), 뇌 또는 심근 허혈, 고혈압, QT 간격연장 증후군, 졸중, 편두통, 안 질환, 진성 당뇨병, 근질환, 벡커 근긴장증(Becker's myotonia), 중증 근무력증, 선천성 이상 근긴장증, 악성 고열, 과칼륨성 주기적 마비, 톰센(Thomsen) 근긴장증, 자가면역 질환, 기관 이식 또는 골수 이식시 이식편 거부, 심부전, 저혈압, 알쯔하이머 병, 치매 및 다른 정신 질환, 탈모증, 성적 이상, 발기부전, 탈수초성 질환, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 간질성 경련, 우울증, 불안, 정신분열증, 파킨슨씨 병, 호흡기 질환, 낭포성 섬유증, 천식, 기침, 염증, 관절염, 알러지, 요실금, 과민성 장 증후군, 및 위장 질환(예: 위장 염증 및 궤양이나 다른 질환)의 치료 및/또는 예방시 사용되는 하나 이상의 공지된 약물학적 제제를 함유할 수 있다. 리비도 개선, 진통 또는 국소 마취를 유발하는 것으로 공지된 다른 제제는 본 발명의 화합물과 함께 혼합할 수 있다.
조성물은 약제학적 분야에 잘 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 본 발명의 아미노사이클로헥실 에테르 화합물은 약제학적으로 허용되는 용매(예: 물 또는 생리 식염수)중 용매화물의 형태로 존재할 수 있다. 또한, 화합물은 유리 염기의 형태로 또는 약제학적으로 허용되는 염(예: 염산염, 황산염, 인산염, 시트레이트, 푸마레이트, 메탄설포네이트, 아세테이트, 타르트레이트, 말레에이트, 락테이트, 만델레이트, 살리실레이트, 석시네이트 및 당해 분야에 공지된 다른 염)의 형태로 존재할 수 있다. 적절한 염은 적합한 사용 형태(예: 경구 또는 비경구 투여 경로)를 위한 화합물의 생물학적이용 가능성 또는 안정성을 개선하도록 선택되어야 한다.
주사에 의해 투여하고자 하는 조성물은 본 발명의 아미노사이클로헥실 에테르 화합물을 물 및, 바람직하게는 완충제와 혼합하여 용액을 형성하도록 함으로써 제조할 수 있다. 물은 바람직하게는 멸균 발열물질-부재 물이다. 계면 활성제는 균질한 용액 또는 현탁액의 형성을 용이하게 하기 위하여 가할 수 있다. 계면 활성제는 아미노사이클로헥실 에테르 화합물과 비공유적으로 상호작용하여 수성 전달 시스템중 아미노사이클로헥실 에테르 화합물의 용해 또는 균질한 현탁을 용이하게 하도록 하는 화합물이다. 계면 활성제는 바람직하게는 본 발명의 수성 조성물에 존재하는데, 이는 본 발명에 따르는 아미노사이클로헥실 에테르 화합물이 소수성일 수 있기 때문이다. 주사를 위한 다른 담체에는 제한없이, 멸균 과산화물-부재 에틸 올레에이트, 탈수 알콜, 프로필렌 글리콜 및 이들의 혼합물이 포함된다.
주사용액을 위한 적합한 약제학적 보조제에는 안정화제, 가용화제, 완충제 및 점도 조절제가 포함된다. 이들 보조제의 예로는 에탄올, 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 타르트레이트 완충액, 시트레이트 완충액, 및 고분자량 폴리에틸렌 옥사이드 점도 조절제가 포함된다. 이들 약제학적 제형은 근육내, 경막내, 복강내 또는 정맥내 주사할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "부정맥 치료"는 부정맥에 대한 치료법을 의미한다. 유효량의 본 발명의 화합물이 온혈 동물(예: 사람)에서 부정맥을 치료하는데 사용된다. 유효량의 항부정맥제를 투여하는 방법은 당해 분야에 잘 공지되어 있으며, 경구 또는 비경구 용량 형태의 투여를 포함한다. 이러한 용량 형태에는 이로써 제한되는 것은 아니지만, 비경구 용량 형태가 포함된다. 이러한 용량 형태에는 이로써 제한되는 것은 아니지만, 비경구용 액제, 정제, 캅셀제, 서방출 이식물 및 경피 전달 시스템이 포함된다. 일반적으로, 경구 또는 정맥내 투여가 일부 치료에 바람직하다. 투여 용량 및 빈도는 유해한 효과없이 제제의 효과적인 수준을 생성하도록 선택한다. 이는 항부정맥 효과나 다른 치료학적 용도를 위해 경구 또는 정맥내 투여되는 경우에, 일반적으로 약 0.01 내지 약 100 ㎎/㎏/일이고, 통상 약 0.1 내지 10 ㎎/㎏의 용량 범위이다.
본 발명의 조성물의 투여는 다른 제제의 투여와 함께 수행할 수 있다. 예를 들면, 화합물이 바람직하지 않을 수 있는 아편양 제제 활성을 나타내는 경우에, 아편양 제제 길항제(예: 날록손)를 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 날록손은 항부정맥 활성에 역 간섭없이, 투여되는 화합물의 아편양 제제 활성을 길항시킬 수 있다. 다른 예로서, 본 발명의 아미노사이클로헥실 에테르 화합물은 국소 마취를 유도하기 위하여 에피네프린과 함께 투여될 수 있다.
다른 조성물
본 발명은 또한 화학식 IA, IB, IC, ID 또는 IE의 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 함유하는 키트를 제공한다. 키트는 또한 이온 채널의 활성을 조절하거나, 부정맥의 치료를 위해 또는 진통 및/또는 국소 마취를 유도하기 위하여, 및 본 명세서에 기술된 다른 용도를 위해 약제학적 조성물의 사용 지시서를 포함한다. 바람직하게는, 시판용 패키지는 약제학적 조성물의 하나 이상의 단위 용량을 함유한다. 예를 들면, 이러한 단위 용량은 정맥내 주사 제제를 위해 충분한 양일 수 있다. 당해 분야의 통상의 숙련가는 빛 및/또는 공기 민감성인 화합물이 특별한 포장 및/또는 제형화를 필요로 할 수 있음을 알 것이다. 예를 들면, 빛에 대해 불투명하고/하거나, 주위 공기와의 접촉으로부터 밀봉시키고/시키거나, 적합한 피복제 또는 부형제와 제형화하는 포장이 사용될 수 있다.
약물학적 양태
다른 양태로, 본 발명은 온혈 동물에서 이온 채널 활성을 조절하거나, 시험관내 이온 채널 활성을 조절하는 방법에 사용하기 위한, 이의 분리된 에난티오머, 부분입체 이성체 또는 기하 이성체 및 이들의 혼합물을 포함하는, 화학식 IA, IB, IC, ID 또는 IE에 따르는 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 착화합물, 킬레이트, 입체 이성체, 입체 이성체 혼합물, 기하 이성체, 결정성 또는 무정형 형태, 대사물질, 대사 전구체 또는 프로드럭과 같은 본 발명의 하나 이상의 화합물; 또는 상기 기술된 바와 같은 화합물 또는 이를 포함하는 혼합물을 포함하는 조성물 또는 약제를 제공한다. 이 양태의 한 설명으로, 이온 채널 활성이 조절되는 온혈 동물은 포유동물이며, 한 특성으로, 온혈 동물은 사람이며, 한 특성으로, 온혈 동물은 농장 동물이다.
다른 양태로, 본 발명은 온혈 동물에서 이온 채널 활성을 조절하거나, 시험관내 이온 채널 활성을 조절하는 방법에 사용하기 위한, 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물; 또는 다음 화합물 또는 이들의 혼합물을 포함하는 조성물 또는 약제를 제공한다:
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1R,2R)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1R,2R)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1S,2S)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1S,2S)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1R,2S)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1R,2S)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1S,2R)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1S,2R)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물 및
(1R,2S)/(1S,2R)-2-[(3R)/(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물.
이 양태의 한 설명으로, 이온 채널 활성이 조절되는 온혈 동물은 포유동물이며, 한 특성으로, 온혈 동물은 사람이고, 한 특성으로, 온혈 동물은 농장 동물이다.
본 발명에서 기술한 바와 같이, 다양한 심장 병리학적 상태는 이의 분리된 에난티오머, 부분입체 이성체 또는 기하 이성체 및 이들의 혼합물을 포함하는, 화학식 IA, IB, IC, ID 또는 IE에 따르는 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 착화합물, 킬레이트, 입체 이성체, 입체 이성체 혼합물, 기하 이성체, 결정성 또는 무정형 형태, 대사물질, 대사 전구체 또는 프로드럭과 같은 본 발명의 하나 이상의 화합물; 또는 상기 기술된 바와 같은 화합물 또는 이를 포함하는 혼합물을 포함하는 조성물 또는 약제의 사용에 의해 치료하고/하거나 예방할 수 있다. 본 발명의 이들 화합물은 단독으로 또는 하나 이상의 부가 화합물과 함께 특정한 이온 전류를 선택적으로 조절할 수 있는 이온 채널 조절 화합물이다. 본 명세서에서 언급되는 이온 전류는 일반적으로 심장 전류이며, 보다 특히는, 나트륨 전류 및 초기 재분극 전류이다.
초기 재분극 전류는 막 전압의 탈분극후 신속히 활성화되어, 세포의 재분극화에 영향을 주는 심장의 이온 전류에 상응한다. 이들 전류중 많은 것이 칼륨 전류이며, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 일과성 외향 전류(Ito1)(예: Kv4.2 및 Kv4.3) 및 초급성 지발 정류기 전류(Ikur)(예: Kv1.5, Kv1.4 및 Kv2.1)를 포함할 수 있다. 초급성 지발 정류기 전류(Ikur)는 또한 Isus로서 기술되어 왔다. 제2 칼슘 의존성 일과성 외향 전류(Ito2)가 또한 기술되어 왔다.
본 발명에 의해 치료되고/되거나 예방될 수 있는 병리학적 상태는 이로써 제한되는 것은 아니지만, 다양한 심혈관계 질환을 포함할 수 있다.
본 발명에 의해 치료되고/되거나 예방될 수 있는 심장의 병리학적 상태는 이로써 제한되는 것은 아니지만, 다양한 형태의 심방 및 심실 부정맥(예: 심방 세동, 심방 조동, 심실 세동, 심실 조동)과 같은 부정맥을 포함할 수 있다.
한 양태로, 본 발명은 심장의 초기 재분극 전류 및 심장 나트륨 전류를 선택적으로 억제하는데 사용될 수 있는 이온 채널 조절 화합물을 제공한다.
다른 양태로, 본 발명은 "부정맥 야기성 기질"이 심장에 존재하는 상태하에 심장의 초기 재분극 전류 및 심장 나트륨 전류를 선택적으로 억제하는데 사용될 수 있는 이온 채널 조절 화합물을 제공한다. "부정맥 야기성 기질"은 심장 활동 전위 지속기간의 감소 및/또는 활동 전위 형태, 조기 활동 전위, 높은 심박동수의 변화를 특징으로 하며, 허혈 또는 염증으로 인하여 활동 전위와 심장의 환경 산도의 증가사이의 증가된 시간 가변성을 또한 포함할 수 있다. 이들과 같은 변화는 심근 허혈 또는 염증 상태와 부정맥(예: 심방 세동)의 개시를 진행하는 상태 도중 관찰된다.
다른 양태로, 본 발명은 이온 채널 활성의 조절을 필요로 하는 온혈 동물에게 이의 분리된 에난티오머, 부분입체 이성체 또는 기하 이성체 및 이들의 혼합물을 포함하는, 화학식 IA, IB, IC, ID 또는 IE에 따르는 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 착화합물, 킬레이트, 입체 이성체, 입체 이성체 혼합물, 기하 이성체, 결정성 또는 무정형 형태, 대사물질, 대사 전구체 또는 프로드럭과 같은 본 발명의 유효량의 하나 이상의 화합물; 또는 상기 기술된 바와 같은 화합물 또는 이를 포함하는 혼합물을 포함하는 조성물 또는 약제를 투여하는 단계를 포함하는, 온혈 동물에서의 이온 채널 활성의 조절 방법을 제공한다.
다른 양태로, 본 발명은 이의 분리된 에난티오머, 부분입체 이성체 또는 기하 이성체 및 이들의 혼합물을 포함하는, 화학식 IA, IB, IC, ID 또는 IE에 따르는 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 착화합물, 킬레이트, 입체 이성체, 입체 이성체 혼합물, 기하 이성체, 결정성 또는 무정형 형태, 대사물질, 대사 전구체 또는 프로드럭과 같은 본 발명의 유효량의 하나 이상의 화합물; 또는 상기 기술된 바와 같은 화합물 또는 이를 포함하는 혼합물을 포함하는 조성물 또는 약제를 시험관내 투여하는 단계를 포함하는, 시험관내 세팅에서 이온 채널 활성의 조절 방법을 제공한다.
다른 양태로, 본 발명은 이온 채널의 활성/전도도의 차단/억제를 필요로 하는 온혈 동물에게 이의 분리된 에난티오머, 부분입체 이성체 또는 기하 이성체 및 이들의 혼합물을 포함하는, 화학식 IA, IB, IC, ID 또는 IE에 따르는 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 착화합물, 킬레이트, 입체 이성체, 입체 이성체 혼합물, 기하 이성체, 결정성 또는 무정형 형태, 대사물질, 대사 전구체 또는 프로드럭과 같은 본 발명의 유효량의 하나 이상의 화합물; 또는 상기 기술된 바와 같은 화합물 또는 이를 포함하는 혼합물을 포함하는 조성물 또는 약제를 투여하는 단계를 포함하는, 온혈 동물에서 이온 채널의 활성/전도도의 차단/억제 방법을 제공한다.
다른 양태로, 본 발명은 이의 분리된 에난티오머, 부분입체 이성체 또는 기하 이성체 및 이들의 혼합물을 포함하는, 화학식 IA, IB, IC, ID 또는 IE에 따르는 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 착화합물, 킬레이트, 입체 이성체, 입체 이성체 혼합물, 기하 이성체, 결정성 또는 무정형 형태, 대사물질, 대사 전구체 또는 프로드럭과 같은 본 발명의 유효량의 하나 이상의 화합물; 또는 상기 기술된 바와 같은 화합물 또는 이를 포함하는 혼합물을 포함하는 조성물 또는 약제를 시험관내 투여하는 단계를 포함하는, 시험관내 세팅에서 이온 채널의 활성/전도도의 차단/억제 방법을 제공한다.
다른 양태로, 본 발명은 칼륨 이온 채널 활성의 조절을 필요로 하는 온혈 동물에게 이의 분리된 에난티오머, 부분입체 이성체 또는 기하 이성체 및 이들의 혼합물을 포함하는, 화학식 IA, IB, IC, ID 또는 IE에 따르는 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 착화합물, 킬레이트, 입체 이성체, 입체 이성체 혼합물, 기하 이성체, 결정성 또는 무정형 형태, 대사물질, 대사 전구체 또는 프로드럭과 같은 본 발명의 유효량의 하나 이상의 화합물; 또는 상기 기술된 바와 같은 화합물 또는 이를 포함하는 혼합물을 포함하는 조성물 또는 약제를 투여하는 단계를 포함하는, 온혈 동물에서 칼륨 이온 채널 활성의 조절 방법을 제공한다.
다른 양태로, 본 발명은 전압 감응성 칼륨 이온 채널 활성의 조절을 필요로 하는 온혈 동물에게 이의 분리된 에난티오머, 부분입체 이성체 또는 기하 이성체 및 이들의 혼합물을 포함하는, 화학식 IA, IB, IC, ID 또는 IE에 따르는 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 착화합물, 킬레이트, 입체 이성체, 입체 이성체 혼합물, 기하 이성체, 결정성 또는 무정형 형태, 대사물질, 대사 전구체 또는 프로드럭과 같은 본 발명의 유효량의 하나 이상의 화합물; 또는 상기 기술된 바와 같은 화합물 또는 이를 포함하는 혼합물을 포함하는 조성물 또는 약제를 투여하는 단계를 포함하는, 온혈 동물에서 전압 감응성 칼륨 이온 채널 활성의 조절 방법을 제공한다.
다른 양태로, 본 발명은 심장 나트륨 활성 전류의 조절을 필요로 하는 온혈 동물에게 이의 분리된 에난티오머, 부분입체 이성체 또는 기하 이성체 및 이들의 혼합물을 포함하는, 화학식 IA, IB, IC, ID 또는 IE에 따르는 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 착화합물, 킬레이트, 입체 이성체, 입체 이성체 혼합물, 기하 이성체, 결정성 또는 무정형 형태, 대사물질, 대사 전구체 또는 프로드럭과 같은 본 발명의 유효량의 하나 이상의 화합물; 또는 상기 기술된 바와 같은 화합물 또는 이를 포함하는 혼합물을 포함하는 조성물 또는 약제를 투여하는 단계를 포함하는, 온혈 동물에서 심장 나트륨 전류 활성의 조절 방법을 제공한다.
다른 양태로, 본 발명은 심장의 초기 재분극 전류 및 심장 나트륨 전류 이온 채널 활성의 조절을 필요로 하는 온혈 동물에게 이의 분리된 에난티오머, 부분입체 이성체 또는 기하 이성체 및 이들의 혼합물을 포함하는, 화학식 IA, IB, IC, ID 또는 IE에 따르는 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 착화합물, 킬레이트, 입체 이성체, 입체 이성체 혼합물, 기하 이성체, 결정성 또는 무정형 형태, 대사물질, 대사 전구체 또는 프로드럭과 같은 본 발명의 유효량의 하나 이상의 화합물; 또는 상기 기술된 바와 같은 화합물 또는 이를 포함하는 혼합물을 포함하는 조성물 또는 약제를 투여하는 단계를 포함하는, 온혈 동물에서 심장의 초기 재분극 전류 및 심장 나트륨 전류 이온 채널 활성의 조절 방법을 제공한다.
다른 양태로, 본 발명은 심장 초기 재분극 전류 및 심장 나트륨 전류 이온 채널 활성의 차단/억제를 필요로 하는 온혈 동물에게 이의 분리된 에난티오머, 부분입체 이성체 또는 기하 이성체 및 이들의 혼합물을 포함하는, 화학식 IA, IB, IC, ID 또는 IE에 따르는 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 착화합물, 킬레이트, 입체 이성체, 입체 이성체 혼합물, 기하 이성체, 결정성 또는 무정형 형태, 대사물질, 대사 전구체 또는 프로드럭과 같은 본 발명의 유효량의 하나 이상의 화합물; 또는 상기 기술된 바와 같은 화합물 또는 이를 포함하는 혼합물을 포함하는 조성물 또는 약제를 투여하는 단계를 포함하는, 온혈 동물에서 심장 초기 재분극 전류 및 심장 나트륨 전류 이온 채널 활성의 차단/억제 방법을 제공한다.
다른 양태로, 본 발명은 온혈 동물에서 심장 초기 재분극 전류 및 심장 나트륨 전류 이온 채널 활성의 원인이 되는 심장 이온 채널의 차단/억제를 필요로 하는 온혈 동물에게 이의 분리된 에난티오머, 부분입체 이성체 또는 기하 이성체 및 이들의 혼합물을 포함하는, 화학식 IA, IB, IC, ID 또는 IE에 따르는 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 착화합물, 킬레이트, 입체 이성체, 입체 이성체 혼합물, 기하 이성체, 결정성 또는 무정형 형태, 대사물질, 대사 전구체 또는 프로드럭과 같은 본 발명의 유효량의 하나 이상의 화합물; 또는 상기 기술된 바와 같은 화합물 또는 이를 포함하는 혼합물을 포함하는 조성물 또는 약제를 투여하는 단계를 포함하는, 온혈 동물에서 심장 초기 재분극 전류 및 심장 나트륨 전류 이온 채널 활성의 원인이 되는 심장 이온 채널의 차단/억제 방법을 제공한다.
다른 양태로, 본 발명은 부정맥 야기성 기질이 온혈 동물의 심장에 존재하는 상태하에 심장 초기 재분극 전류 및 심장 나트륨 전류 이온 채널 활성의 차단/억제를 필요로 하는 온혈 동물에게 이의 분리된 에난티오머, 부분입체 이성체 또는 기하 이성체 및 이들의 혼합물을 포함하는, 화학식 IA, IB, IC, ID 또는 IE에 따르는 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 착화합물, 킬레이트, 입체 이성체, 입체 이성체 혼합물, 기하 이성체, 결정성 또는 무정형 형태, 대사물질, 대사 전구체 또는 프로드럭과 같은 본 발명의 유효량의 하나 이상의 화합물; 또는 상기 기술된 바와 같은 화합물 또는 이를 포함하는 혼합물을 포함하는 조성물 또는 약제를 투여하는 단계를 포함하는, 온혈 동물에서 부정맥 야기성 기질이 심장에 존재하는 상태하에 심장 초기 재분극 전류 및 심장 나트륨 전류 이온 채널 활성의 차단/억제 방법을 제공한다.
다른 양태로, 본 발명은 부정맥 야기성 기질이 온혈 동물의 심장에 존재하는 상태하에 심장 초기 재분극 전류 및 심장 나트륨 전류 이온 채널 활성의 원인이 되는 심장 이온 채널의 차단/억제를 필요로 하는 온혈 동물에게 이의 분리된 에난티오머, 부분입체 이성체 또는 기하 이성체 및 이들의 혼합물을 포함하는, 화학식 IA, IB, IC, ID 또는 IE에 따르는 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 착화합물, 킬레이트, 입체 이성체, 입체 이성체 혼합물, 기하 이성체, 결정성 또는 무정형 형태, 대사물질, 대사 전구체 또는 프로드럭과 같은 본 발명의 유효량의 하나 이상의 화합물; 또는 상기 기술된 바와 같은 화합물 또는 이를 포함하는 혼합물을 포함하는 조성물 또는 약제를 투여하는 단계를 포함하는, 온혈 동물에서 부정맥 야기성 기질이 심장에 존재하는 상태하에 심장 초기 재분극 전류 및 심장 나트륨 전류 이온 채널 활성의 원인이 되는 심장 이온 채널의 차단/억제 방법을 제공한다.
다른 양태로, 본 발명에서 언급되는 심장의 초기 재분극 전류는 막 전압의 탈분극후 신속히 활성화되어 세포의 재분극화에 영향을 주는 이온 전류를 포함한다.
다른 양태로, 본 발명에서 언급되는 심장의 초기 재분극 전류는 심장의 일과성 외향 칼륨 전류(Ito) 및/또는 초급성 지발 정류기 전류(Ikur)를 포함한다.
다른 양태로, 본 발명에서 언급되는 심장의 일과성 외향 칼륨 전류(Ito) 및/또는 초급성 지발 정류기 전류(Ikur)는 하나 이상의 Kv4.2, Kv4.3, Kv2.1, Kv1.4 및 Kv1.5 전류를 포함한다.
다른 양태로, 본 발명은 부정맥의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 온혈 동물에게 이의 분리된 에난티오머, 부분입체 이성체 또는 기하 이성체 및 이들의 혼합물을 포함하는, 화학식 IA, IB, IC, ID 또는 IE에 따르는 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 착화합물, 킬레이트, 입체 이성체, 입체 이성체 혼합물, 기하 이성체, 결정성 또는 무정형 형태, 대사물질, 대사 전구체 또는 프로드럭과 같은 본 발명의 유효량의 하나 이상의 화합물; 또는 상기 기술된 바와 같은 화합물 또는 이를 포함하는 혼합물을 포함하는 조성물 또는 약제를 투여하는 단계를 포함하는, 온혈 동물에서 부정맥의 치료 및/또는 예방법을 제공한다.
다른 양태로, 본 발명은 심방 부정맥의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 온혈 동물에게 이의 분리된 에난티오머, 부분입체 이성체 또는 기하 이성체 및 이들의 혼합물을 포함하는, 화학식 IA, IB, IC, ID 또는 IE에 따르는 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 착화합물, 킬레이트, 입체 이성체, 입체 이성체 혼합물, 기하 이성체, 결정성 또는 무정형 형태, 대사물질, 대사 전구체 또는 프로드럭과 같은 본 발명의 유효량의 하나 이상의 화합물; 또는 상기 기술된 바와 같은 화합물 또는 이를 포함하는 혼합물을 포함하는 조성물 또는 약제를 투여하는 단계를 포함하는, 온혈 동물에서 심방 부정맥의 치료 및/또는 예방법을 제공한다.
다른 양태로, 본 발명은 심실 부정맥의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 온혈 동물에게 이의 분리된 에난티오머, 부분입체 이성체 또는 기하 이성체 및 이들의 혼합물을 포함하는, 화학식 IA, IB, IC, ID 또는 IE에 따르는 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 착화합물, 킬레이트, 입체 이성체, 입체 이성체 혼합물, 기하 이성체, 결정성 또는 무정형 형태, 대사물질, 대사 전구체 또는 프로드럭과 같은 본 발명의 유효량의 하나 이상의 화합물; 또는 상기 기술된 바와 같은 화합물 또는 이를 포함하는 혼합물을 포함하는 조성물 또는 약제를 투여하는 단계를 포함하는, 온혈 동물에서 심실 부정맥의 치료 및/또는 예방법을 제공한다.
다른 양태로, 본 발명은 심방 세동의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 온혈 동물에게 이의 분리된 에난티오머, 부분입체 이성체 또는 기하 이성체 및 이들의 혼합물을 포함하는, 화학식 IA, IB, IC, ID 또는 IE에 따르는 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 착화합물, 킬레이트, 입체 이성체, 입체 이성체 혼합물, 기하 이성체, 결정성 또는 무정형 형태, 대사물질, 대사 전구체 또는 프로드럭과 같은 본 발명의 유효량의 하나 이상의 화합물; 또는 상기 기술된 바와 같은 화합물 또는 이를 포함하는 혼합물을 포함하는 조성물 또는 약제를 투여하는 단계를 포함하는, 온혈 동물에서 심방 세동의 치료 및/또는 예방법을 제공한다.
다른 양태로, 본 발명은 심실 세동의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 온혈 동물에게 이의 분리된 에난티오머, 부분입체 이성체 또는 기하 이성체 및 이들의 혼합물을 포함하는, 화학식 IA, IB, IC, ID 또는 IE에 따르는 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 착화합물, 킬레이트, 입체 이성체, 입체 이성체 혼합물, 기하 이성체, 결정성 또는 무정형 형태, 대사물질, 대사 전구체 또는 프로드럭과 같은 본 발명의 유효량의 하나 이상의 화합물; 또는 상기 기술된 바와 같은 화합물 또는 이를 포함하는 혼합물을 포함하는 조성물 또는 약제를 투여하는 단계를 포함하는, 온혈 동물에서 심실 세동의 치료 및/또는 예방법을 제공한다.
다른 양태로, 본 발명은 심방 조동의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 온혈 동물에게 이의 분리된 에난티오머, 부분입체 이성체 또는 기하 이성체 및 이들의 혼합물을 포함하는, 화학식 IA, IB, IC, ID 또는 IE에 따르는 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 착화합물, 킬레이트, 입체 이성체, 입체 이성체 혼합물, 기하 이성체, 결정성 또는 무정형 형태, 대사물질, 대사 전구체 또는 프로드럭과 같은 본 발명의 유효량의 하나 이상의 화합물; 또는 상기 기술된 바와 같은 화합물 또는 이를 포함하는 혼합물을 포함하는 조성물 또는 약제를 투여하는 단계를 포함하는, 온혈 동물에서 심방 조동의 치료 및/또는 예방법을 제공한다.
다른 양태로, 본 발명은 심실 조동의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 온혈 동물에게 이의 분리된 에난티오머, 부분입체 이성체 또는 기하 이성체 및 이들의 혼합물을 포함하는, 화학식 IA, IB, IC, ID 또는 IE에 따르는 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 착화합물, 킬레이트, 입체 이성체, 입체 이성체 혼합물, 기하 이성체, 결정성 또는 무정형 형태, 대사물질, 대사 전구체 또는 프로드럭과 같은 본 발명의 유효량의 하나 이상의 화합물; 또는 상기 기술된 바와 같은 화합물 또는 이를 포함하는 혼합물을 포함하는 조성물 또는 약제를 투여하는 단계를 포함하는, 온혈 동물에서 심실 조동의 치료 및/또는 예방법을 제공한다.
다른 양태로, 본 발명은 부정맥의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 온혈 동물에게 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물과 같은 본 발명의 유효량의 하나 이상의 화합물; 또는 다음 화합물 또는 이를 포함하는 혼합물을 포함하는 조성물 또는 약제를 투여하는 단계를 포함하는, 온혈 동물에서 부정맥의 치료 및/또는 예방법을 제공한다:
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1R,2R)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1R,2R)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1S,2S)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1S,2S)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1R,2S)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1R,2S)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1S,2R)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1S,2R)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물 및
(1R,2S)/(1S,2R)-2-[(3R)/(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물.
다른 양태로, 본 발명은 심방 부정맥의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 온혈 동물에게 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물과 같은 본 발명의 유효량의 하나 이상의 화합물; 또는 다음 화합물 또는 이를 포함하는 혼합물을 포함하는 조성물 또는 약제를 투여하는 단계를 포함하는, 온혈 동물에서 심방 부정맥의 치료 및/또는 예방법을 제공한다:
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1R,2R)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1R,2R)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1S,2S)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1S,2S)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1R,2S)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1R,2S)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1S,2R)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1S,2R)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물 및
(1R,2S)/(1S,2R)-2-[(3R)/(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물.
다른 양태로, 본 발명은 심실 부정맥의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 온혈 동물에게 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물과 같은 본 발명의 유효량의 하나 이상의 화합물; 또는 다음 화합물 또는 이를 포함하는 혼합물을 포함하는 조성물 또는 약제를 투여하는 단계를 포함하는, 온혈 동물에서 심실 부정맥의 치료 및/또는 예방법을 제공한다:
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1R,2R)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1R,2R)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1S,2S)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1S,2S)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1R,2S)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1R,2S)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1S,2R)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1S,2R)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물 및
(1R,2S)/(1S,2R)-2-[(3R)/(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물.
다른 양태로, 본 발명은 심방 세동의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 온혈 동물에게 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물과 같은 본 발명의 유효량의 하나 이상의 화합물; 또는 다음 화합물 또는 이를 포함하는 혼합물을 포함하는 조성물 또는 약제를 투여하는 단계를 포함하는, 온혈 동물에서 심방 세동의 치료 및/또는 예방법을 제공한다:
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1R,2R)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1R,2R)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1S,2S)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1S,2S)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1R,2S)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1R,2S)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1S,2R)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1S,2R)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물 및
(1R,2S)/(1S,2R)-2-[(3R)/(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물.
다른 양태로, 본 발명은 심실 세동의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 온혈 동물에게 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물과 같은 본 발명의 유효량의 하나 이상의 화합물; 또는 다음 화합물 또는 이를 포함하는 혼합물을 포함하는 조성물 또는 약제를 투여하는 단계를 포함하는, 온혈 동물에서 심실 세동의 치료 및/또는 예방법을 제공한다:
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1R,2R)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1R,2R)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1S,2S)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1S,2S)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1R,2S)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1R,2S)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1S,2R)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1S,2R)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물 및
(1R,2S)/(1S,2R)-2-[(3R)/(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물.
다른 양태로, 본 발명은 심방 조동의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 온혈 동물에게 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물과 같은 본 발명의 유효량의 하나 이상의 화합물; 또는 다음 화합물 또는 이를 포함하는 혼합물을 포함하는 조성물 또는 약제를 투여하는 단계를 포함하는, 온혈 동물에서 심방 조동의 치료 및/또는 예방법을 제공한다:
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1R,2R)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1R,2R)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1S,2S)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1S,2S)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1R,2S)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1R,2S)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1S,2R)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1S,2R)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물 및
(1R,2S)/(1S,2R)-2-[(3R)/(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물.
다른 양태로, 본 발명은 심실 조동의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 온혈 동물에게 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물과 같은 본 발명의 유효량의 하나 이상의 화합물; 또는 다음 화합물 또는 이를 포함하는 혼합물을 포함하는 조성물 또는 약제를 투여하는 단계를 포함하는, 온혈 동물에서 심실 조동의 치료 및/또는 예방법을 제공한다:
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1R,2R)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1R,2R)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1S,2S)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1S,2S)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1R,2S)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1R,2S)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1S,2R)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물;
(1S,2R)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물 및
(1R,2S)/(1S,2R)-2-[(3R)/(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 유리 염기 또는 이의 염이나, 이의 용매화물.
상기 제시된 바와 같이, 본 발명은 시험관내 및 생체내 방법으로 상기 기술한 화합물을 사용하기 위하여 제공된다. 한 양태로, 이온 채널(예: 심장 칼륨 채널)은 시험관내 또는 생체내에서 차단된다.
이온 채널은 포유동물과 같은 온혈 동물의 세포에 편재하는 막 단백질이다. 이들의 주요 생리학적 역할에는 막에 대한 전위 조절, 이온 및 유체 밸런스의 매개, 신경근육 및 신경 전달의 촉진, 신속한 막전위 신호 전달 및 분비와 수축성의 조절이 포함된다.
따라서, 적절한 이온 채널의 활성 또는 기능을 조절할 수 있는 화합물이 이온 채널 결함 또는 이의 부적절한 기능에 의해 유발되는 다양한 질병 또는 질환을 치료하고/하거나, 예방하는데 유용하다. 본 발명의 화합물은 시험관내 및 생체내에서 모두 다양한 이온 채널 활성을 조절하는데 상당한 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
한 양태로, 본 발명은 온혈 동물에서 이온 채널 활성을 조절하거나, 시험관내에서 이온 채널 활성을 조절하는 방법에 사용하기 위한, 본 발명의 화합물 또는 당해 화합물을 함유하는 조성물을 제공한다. 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법이 조절 효과를 갖는 이온 채널에는 다양한 칼륨 및 나트륨 채널이 있다. 이들 칼륨 및 나트륨 이온 채널은 전압-활성화(또한, 전압-감응성(voltage-gated)으로 공지됨) 또는 리간드-활성화(또한, 리간드-감응성으로 공지됨)될 수 있으며, 심장 및/또는 신경계에 존재할 수 있다.
한 양태로, 본 발명은 온혈 동물에서 이온 채널(들) 활성을 조절하거나, 시험관내에서 이온 채널(들) 활성을 조절하는 방법에 사용하기 위한, 화학식 IA, IB, IC, ID 또는 IE에 따르는 화합물과 같은 본 발명의 화합물, 또는 당해 화합물을 함유하는 조성물을 제공하며, 이때 이온 채널(들)은 막 탈분극화 후에 신속히 활성화되어, 세포의 재분극화에 영향을 주는 것을 포함한 하나 이상의 초기 재분극 전류의 원인이 되는 심장 및/또는 신경 이온 채널에 상응한다.
본 발명의 다른 양태로, 상기 언급한 초기 재분극 전류는 일과성 외향 칼륨 전류(심장의 경우 Ito 또는 신경의 경우 IA) 및/또는 초급성 지발 정류기 전류(IKur)를 포함하며, 하나 이상의 Kv4.2, Kv4.3, Kv2.1, Kv1.3, Kv1.4 및 Kv1.5 전류를 포함한다.
다른 양태로, 본 발명은 온혈 동물에서 이온 채널(들) 활성을 조절하거나, 시험관내에서 이온 채널(들) 활성을 조절하는 방법에 사용하기 위한, 화학식 IA, IB, IC, ID 또는 IE에 따르는 화합물과 같은 본 발명의 화합물, 또는 당해 화합물을 함유하는 조성물을 제공하며, 이때 이온 채널(들)은 Kv1.5 전류에 반응하는 심장 또는 신경 이온 채널(들)에 상응한다.
또 다른 양태로, 본 발명은 온혈 동물에서 이온 채널(들) 활성을 조절하거나, 시험관내에서 이온 채널(들) 활성을 조절하는 방법에 사용하기 위한, 화학식 IA, IB, IC, ID 또는 IE에 따르는 화합물과 같은 본 발명의 화합물, 또는 당해 화합물을 함유하는 조성물을 제공하며, 이때 이온 채널(들)은 Kv4.2 전류에 반응하는 칼륨 채널(들)에 상응한다.
더욱이, 전압-활성화 나트륨 이온 채널은 Nav1, Nav2 또는 Nav3 그룹을 포함하며, 심장, 신경, 골격 근육, 중추 신경 및/또는 말초 신경계에 존재할 수 있다(예: hH1Na).
심장 나트륨 채널의 경우, 분리된 사람 동맥 근세포에서 이온 채널에 대한 연구시, 본 발명의 화합물은 심장 나트륨 채널의 주파수-의존성 차단을 유발하는 것으로 밝혀졌다. 이들 연구에서, 심장 나트륨 채널의 증진된 차단은 신속한 자극 속도 동안 몇 배 증가되는 나트륨 차단에 의한 보다 신속한 자극 속도에서 관찰된다. 이들 프로토콜은 세동 도중 짧은 회복 간격을 모의하도록 고안되었다.
앞서 알 수 있는 바와 같이, 상기 사용된 바와 같은 이온 채널의 활성 조절은 이로써 제한되는 것은 아니지만, 이온 채널을 통한 전류의 전도도를 차단하거나 억제함을 포함할 수 있다.
따라서, 본 발명은 질환 또는 상태로 고생하거나 이를 갖고 있는 온혈 동물에서 질환 또는 상태를 치료하고/하거나, 온혈 동물에서 유발되는 질환 또는 상태를 예방하는 방법을 제공하며, 이때 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 본 발명의 화합물을 함유하는 조성물을 이를 필요로 하는 온혈 동물에 투여된다. 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법이 적용될 수 있는 질환 및 상태는 다음과 같다: 심방/심실위 부정맥과 심실 부정맥을 포함하는 부정맥, 심방 세동, 심실 세동, 심방 조동, 심실 조동, 중추신경계 질환, 경련, 심혈관계 질환(예: 증가된 혈중 콜레스테롤 또는 트리글리세라이드 수준에 의해 유발되는 질병), 뇌 또는 심근 허혈, 고혈압, QT 간격연장 증후군, 졸중, 편두통, 안 질환, 진성 당뇨병, 근질환, 벡커 근긴장증, 중증 근무력증, 선천성 이상 근긴장증, 악성 고열, 과칼륨성 주기적 마비, 톰센 근긴장증, 자가면역 질환, 기관 이식 또는 골수 이식시 이식편 거부, 심부전, 저혈압, 알쯔하이머 병, 치매 및 다른 정신 질환, 탈모증, 성적 이상, 발기부전, 탈수초성 질환, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 간질성 경련, 우울증, 불안, 정신분열증, 파킨슨씨 병, 호흡기 질환, 낭포성 섬유증, 천식, 기침, 염증, 관절염, 알러지, 요실금, 과민성 장 증후군, 및 위장 질환(예: 위장 염증 및 궤양).
더욱이, 본 발명은 진통 또는 국소 마취 유발을 필요로 하는 온혈 동물에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 당해 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하여, 온혈 동물에서 진통 또는 국소 마취를 유발하는 방법을 제공한다. 이들 방법은 온혈 동물에서 통증 감각을 완화시키거나 제압하는데 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 리비도 개선을 필요로 하는 온혈 동물에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 당해 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하여, 온혈 동물에서 리비도를 개선하는 방법을 제공한다. 이들 조성물 및 방법은, 예를 들면, 성적 이상(예: 남성의 발기부전)을 치료하고/하거나, 성적 이상없이, 환자의 성적 욕구를 개선하는데 사용될 수 있다. 다른 예로서, 치료학적 유효량을 황소(또는 다른 번식용 가축)에 투여하여 정액 사정 증가를 촉진시킬 수 있고, 이때 사정된 정액은 수거하여, 번식 프로그램의 촉진시 암소를 수태시키는데 필요한 경우 사용하기 위하여 저장한다.
더욱이, 본 발명은 시험관내 세팅되는 방법을 제공하며, 이때 이온 채널을 함유하는 제제는 유효량의 본 발명의 아미노사이클로헥실 에테르 화합물과 접촉시킨다. 심장 나트륨 채널 및/또는 심장 칼륨 채널을 함유하는 적절한 제제에는 배양된 세포주 뿐만 아니라, 심장 조직으로부터 분리된 세포가 포함된다. 접촉 단계는, 예를 들면, 이온 채널을 화합물에 의해 채널의 활성을 조절할 수 있도록 하기에 충분한 상태하 및 시간 동안 화합물과 함께 항온처리하는 것을 포함한다.
본 발명의 조성물의 투여는 다른 제제의 투여와 함께 수행할 수 있다. 예를 들면, 화합물이 바람직하지 않을 수 있는 아편양 제제 활성을 나타내는 경우에, 아편양 제제 길항제(예: 날록손)를 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 날록손은 항부정맥 활성에 역 간섭없이 투여되는 화합물의 아편양 제제 활성을 길항할 수 있다. 다른 예로서, 본 발명의 아미노사이클로헥실 에테르 화합물은 국소 마취를 유도하기 위하여 에피네프린과 함께 투여할 수 있다.
화합물이 본 발명에서 바람직한 약리학적 활성을 갖는 지를 평가하기 위하여, 일련의 시험을 할 수 있다. 사용되는 정밀 시험은 관심있는 생리학적 반응에 따라 좌우된다. 공개된 문헌에는 잠재적인 치료제의 효능을 시험하기 위한 수많은 프로토콜들이 포함되며, 이들 프로토콜은 본 화합물 및 조성물과 함께 사용될 수 있다.
예를 들면, 부정맥의 치료 또는 예방과 관련하여, 일련의 4개의 시험을 수행할 수 있다. 이들 시험중 첫 번째로, 본 발명의 화합물을 의식있는 래트에 5분 마다 정맥내 주입을 증가(각 용량의 2배)함으로써 투여한다. 혈압, 심박동수 및 ECG에 대한 화합물의 효과를 계속해서 측정한다. 심한 역효과가 발생될 때 까지 용량을 증가시켜 투여한다. 약제 관련 역효과는 호흡기, 중추신경계 또는 심혈관계 기원인 것으로 확인된다. 이 시험은 화합물이 나트륨 채널 및/또는 칼륨 채널의 활성을 조절할 수 있는 지에 대한 척도이고, 또한 급성 독성에 대한 정보를 제공한다. 나트륨 채널 차단의 지표는 P-R 간격의 증가 및 ECG의 QRS 확대이다. 칼륨 채널 차단으로 ECG의 Q-T 간격 연장이 유발된다.
두 번째 시험은 펜토바비탈 마취된 래트에 대한 주입으로서 화합물의 투여를 포함하며, 이때 좌심실은 하기 더욱 상세히 기술되는 미리 조절된 프로토콜에 따라 수행되는 전기적 네모파 자극에 적용시킨다. 이 프로토콜은 기외 수축 및 심실 세동의 유도에 대한 임계 측정을 포함한다. 또한, 전기적 내화성(electrical refractoriness)에 대한 효과는 단일 특별 박동 기술에 의해 평가한다. 또한, 혈압, 심박동수 및 ECG에 대한 효과를 기록한다. 이 시험에서, 나트륨 채널 차단제는 첫 번째 시험으로부터 예상되는 ECG 변화를 발생시킨다. 또한, 나트륨 채널 차단제는 또한 기외 수축 및 심실 세동의 유도에 대한 임계치를 유발한다. 칼륨 채널 차단은 내화도의 증가 및 ECG의 Q-T 간격의 확대에 의해 나타난다.
세 번째 시험은 증가된 농도의 화합물에 대한 분리된 래트 심장의 노출을 포함한다. 심실 압력, 심박동수, 전도 속도 및 ECG는 다양한 농도의 화합물의 존재하에 분리된 심장에서 기록한다. 시험은 심근에 대한 직접적인 독성 효과에 대한 증거를 제공한다. 또한, 화합물의 작용 선택성, 효험 및 효능은 허혈을 자극하는 상태하에 확인할 수 있다. 이 시험에서 효과적인 것으로 밝혀진 농도는 전기생리학적 연구에서 효능이 있는 것으로 예상된다.
네 번째 시험은 마취된 래트에서 관상동맥 폐색에 의해 유도되는 부정맥에 대한 화합물의 항부정맥 활성의 측정이다. 양호한 항부정맥 화합물은 정상적인 상태하에 ECG, 혈압 또는 심박동수에 대한 최소한의 효과를 갖는 용량에서 항부정맥 활성을 가지리라 예상된다.
상기 시험들은 모두 래트 조직을 사용하여 수행한다. 화합물이 오직 래트 조직에 대해서만 특이적인 효과를 갖지 않는 지를 확인하기 위하여, 개 및 영장류에서 추가 실험을 수행한다. 개에서 생체내 가능한 나트륨 채널 및 칼륨 채널 차단 작용을 평가하기 위하여, 화합물은 ECG에 대한 효과, 심실 외심막 전도 속도 및 전기 자극에 대한 반응에 대해 시험한다. 마취한 개에 개방 흉부법을 적용시켜 좌심실 외심막을 노출시킨다. 심막을 심장으로부터 제거한 후에, 기록/자극 전극을 좌심실의 외심막 표면 위에 꿰맨다. 이 어레이 및 적절한 자극 프로토콜을 사용하여, 전기 자극에 대한 반응성 뿐만 아니라, 외심막에 대한 전도 속도를 평가할 수 있다. ECG의 측정과 결합된 이 정보는 나트륨 및/또는 칼륨 채널 차단이 발생되는 지를 평가할 수 있도록 한다. 래트에서 첫 번째 시험에서와 같이, 화합물을 일련의 증가된 환약 용량으로 투여한다. 동시에, 개의 심혈관계에 대한 화합물의 가능한 독성 효과를 평가한다.
ECG에 대한 화합물의 효과 및 전기 자극에 대한 반응을 또한 완전한 마취된 원숭이(Macaca fascicularis)에서 평가한다. 이 제제에서, 혈압 캐뉼라 및 ECG 전극을 마취한 원숭이에 적절히 배치한다. 또한, 자극 전극은 단상 활동 전위 전극과 함께, 우심방 및/또는 심실에 위치시킨다. 상기 기술한 시험에서와 같이, ECG 및 화합물에 대한 전기자극 반응은 나트륨 및/또는 칼륨 채널 차단의 가능한 존재를 나타낸다. 단상 활동 전위는 또한 화합물의 활동 전위가 확대되었는 지를 나타내며, 활동은 칼륨 채널 차단제임이 예상된다.
통증 감각의 경감 또는 예방과 관련된, 다른 예로서, 다음 시험을 수행할 수 있다. 격렬한 통증 감각에 대한 동물의 반응에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 측정하기 위하여, 기니아 피그(Cavia porcellus)의 면도한 등에 적용되는 바와 같이 23G 니들이 부착된 중량이 7.5 g인 주사기로부터 살짝 찌르는 효과는 피부에 가시적인 수포를 형성하기 위하여 염수중 충분한(50 ㎕, 10 ㎎/㎖) 용액을 피하 투여한 다음 평가한다. 각 시험은 수포의 중심 부위 및 또한 이의 주변에서 수행하여 투여 싯점으로부터 시험 용액의 확산을 체크한다. 시험 동물이 자극에 대한 반응으로 플린치(flinch)를 생성하는 경우에, 이는 통증 감각의 차단 부재를 나타낸다. 시험은 투여후 8시간 또는 그 이상 동안 일정 간격으로 수행할 수 있다. 수포 형성 부위는 시험 물질 또는 시험 용액의 제조에 사용되는 비이클의 국소 투여에 이어지는 피부 이상에 대해 체크하기 위하여 24시간 후에 검사한다.
하기의 실시예는 제한없이 기술을 위해 제공되는 것이다. 실시예에서, 달리 명시되지 않는 한, 출발 물질은 잘 알려진 시판 공급처(예: Aldrich Chemical Company; Milwaukee, WI)로부터 입수하며, 표준 등급 및 순도를 갖는다. "에테르" 및 "에틸 에테르"는 각각 디에틸 에테르를 의미하며, "h"는 시간을 의미하고, "min"은 분을 의미하며, "GC"는 기체 크로마토그래피를 의미하고, "v/v"는 용적/용적을 의미하며, 비는 달리 제시되지 않는 한, 중량비이다.
실시예
1
(1R,2R)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)사이클로헥산 모노하이드로클로라이드(화합물 1)
본 명세서에 기술된 화합물 1의 제조를 위한 반응식은 도 1에 제시되어 있다.
<중간체의 제조>
N-3급
부톡시카보닐
-3R-
피롤리디놀
(1R)
무수 THF(800 ㎖)중 (R)-3-피롤리디놀(20.6 g, 236 mmol; Omega cat. # HP-2113)의 찬(0 ℃) 교반 용액에, THF(200 ㎖)중 디-3급 부틸디카보네이트(56.7 g, 260 mmol, Aldrich cat. # 20,524-9)의 용액을 적가하고, 생성된 용액을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물의 진공중 농축 및 맑은 황색 잔사의 진공중 단거리 증류로 1R(42 g, 95% 수율)이 맑은 무색 오일로서 수득되며, 이는 방치시 결정화된다.
특성화: Rf 0.58 (CHCl3-MeOH, 4:1, v/v), 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 4.4 (br s, 1H), 3.5-3.2 (m, 4H), 2.5 (br s, 1H), 2.0-1.9 (m, 2H), 1.4 (s, 9H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 154.7, 79.3, 70.6, 69.8, 54.1, 53.9, 43.9, 43.4, 33.8, 33.3, 28.4 ; IR (필름) 3411, 1678cm-1; EIMS m/z (상대 강도) 187 (M+, 8), 169 (M-H2O, 0.5), 132 (25), 114 (39), 87 (13), 57 (100); C9H17NO3(M+)에 대한 HRMS m/z 계산치 187.12081, 실측치 187.12084.
N-3급
부톡시카보닐
-3R-
벤질옥시피롤리딘
(2R)
무수 THF(100 ㎖)중 수소화나트륨(8.08 g, 269 mmol, 80%, Aldrich cat. #25,399-5)의 현탁액을 교반한 다음 방치시키고, 상등액을 폐기한다. 회색 잔사는 THF 50 ㎖씩으로 2회 세척한 다음, THF(700 ㎖)에 재현탁시킨다. 수소화나트륨의 찬(0 ℃) 교반 현탁액에, THF(200 ㎖)중 1R(41.7 g, 223 mmol)의 용액을 적가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에, 벤질 브로마이드(26.5 ㎖, 223 mmol) 및 테트라부틸암모늄 요오다이드(8.20 g, 22.3 mmol, Aldrich cat. #14,077-5)를 계속해서 가한다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 감압하에 농축시킨다. 잔사에 염수(300 ㎖) 및 물(50 ㎖)을 가하고, 생성된 혼합물의 pH를 1M 수성 HCl에 의해 중성으로 조절한다. 이 혼합물을 헥산(100 ㎖)으로 추출하고, 헥산 추출물은 건조(무수 MgS04)시켜, 감압하에 농축시킴으로써, 황색 오일 64.3 g(> 98% 수율)을 수득하며, 이는 GC 분석으로 거의 오로지 목적 생성물로만 이루어졌음을 알 수 있다. 소량의 오일은 헥산-에틸 아세테이트(3:1)로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피하여, 2R을 무색 오일로서 수득하며, 이는 방치시 결정화된다.
2R의 특성화: Rf 0.58 (CHCl3-MeOH, 4:1, v/v), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.25 (m, 5H), 4. 58-4.47 (m, 2H), 4.12 (br s, 1H), 3.55-3.40 (m, 4H), 2.10-2.00 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.48 (s, 9H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 154.5, 138.0, 128.3, 127.6, 79.1, 77.7, 76.8, 70.8, 51.4, 50.7, 44.0, 43.6, 31.4, 30.4, 28.4; IR (필름) 2975, 1691, 1410cm-1; C16H23NO3(M+)에 대한 HRMS m/z 계산치 277.16779, 실측치 277.16790.
3R-
벤질옥시피롤리딘
(3R)
트리플루오로아세트산(50 ㎖, Aldrich cat. #T6,220-0) 및 2R(20 g, 72 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 감압하에 농축시킨다. 잔사 를 물(250 ㎖)에 용해시키고, 생성된 산성 수용액은 Et2O 150 ㎖씩으로 2회 추출한다. 산성 수성층에 고체 NaHCO3를 포화될 때 까지 획분으로 주의해서 가한다. 그 다음에, 염기성 수용액을 CH2Cl2 150 ㎖씩으로 2회 추출하고, 합한 유기 추출물은 건조(무수 Na2SO4)시킨다. 진공하에 용매를 증발시켜 3R(62% 수율) 8.0 g을 수득한다.
3R의 특성화: Rf 0.24 (CHCl3-MeOH, 9:1, v/v), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.17 (m, 5H), 4.43 (s, 2H), 4.09-4.03 (m, 1H), 3.10-2.98 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 2H), 2.46 (s, 1H), 1.90-1.78 (m, 2H); IR (필름) 3400, 1452, 1100, 1068cm-1.
(1R,2R)/(1S,2S)-1-[(3R)-벤질옥시피롤리디닐]사이클로헥산-2-올(4R)
사이클로헥산 옥사이드(12.5 ㎖, 120.9 mmol, Aldrich cat. #C10,250-4), 3R(14.3 g, 80.6 mmol) 및 물(6 ㎖)의 혼합물을 80 ℃에서 9.5 시간 동안 가열한 다음, GC 분석으로 3R의 완전한 소비를 확인한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(140 ㎖)로 희석한다. 1M 수성 HCl(55 ㎖)을 가하여, pH를 4.6으로 조절하고, 혼합물은 Et2O 200 ㎖씩으로 2회 추출한다. 수성층을 40% 수성 NaOH(NaCl은 2개의 맑은 층으로 분리를 수행하기 위하여 가할 수 있다)를 가하여 pH 12.5로 조절하고, 이는 Et2O 400 ㎖로 1회, 200 ㎖로 1회 추출한다. 합한 Et2O 추출물(염기성 수성층으로부터)은 건조(무수 Na2SO4)시키고, 감압하 및 진공하에 55 ℃에서 교반하에 농축시켜, 96% 순도(GC)의 4R을 오렌지색 오일(15.9 g, 72%)로서 수득한다.
4R의 특성화: Rf 0.24 (EtOAc-iPrNH2, 98:2, v/v); 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.4-7.2 (m, 5H), 4.5 (s, 2H), 4.2-4.0 (m, 1H), 3.9 (br s, 1H), 3.4-3.2 (m, 1H), 3.0-2.5 (m, 4H), 2.4 (t, J 10 Hz, 1H), 2.2-1.9 (m, 2H), 1.9-1.6 (m, 4H), 1.3-1.1 (m, 4H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 138.30, 128.35, 127.61, 127.55, 77.98, 77.71, 71.07, 71.01, 70.52, 70.45, 64.96, 64.89, 54.16, 52.74, 46.83, 45.43, 33.24, 31.53, 31.34, 25.20, 24.13, 21.40, 21.33; IR (필름) 3450 (넓음)cm-1.
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-벤질옥시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)사이클로헥산(5R)
(a) CH2Cl2(210 ㎖)중 4R(32.7 g, GC 분석으로 88% 순도, 104 mmol) 및 Et3N(13.8 g, 135 mmol, Aldrich cat. #13,206-3)의 찬(0 ℃) 교반 용액에, 메탄설포닐 클로라이드(15.8 g, 135 mmol, Aldrich cat. #M880-0)를 적가한다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안, 이어서 실온에서 2시간 15분 동안 교반한다. 그 다음에, 반응 혼합물을 H2O-포화 수성 NaHCO3(200 ㎖)의 1:1 혼합물로 세척한다. 수성층을 CH2Cl2 200 ㎖로 1회, 150 ㎖로 2회 추출하고, 유기 추출물은 합하여 황산나트륨으로 건조시킨다. 진공하에 유기층을 농축시켜, 조질의 메실레이트를 점성 오일로서 수득하고, 이는 고진공하에 3시간 동안 교반하여 휘발성 물질의 잔류 미량을 제거한 다음, 추가의 정제없이 다음 단계에 사용한다.
(b) 무수 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(350 ㎖)중 NaH(3.75 g, 광유중 80% 분산액, 125 mmol, Aldrich cat. #25,399-5)의 현탁액에, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(100 ㎖)중 3,4-디메톡시펜에틸 알콜(23.2 g, 125 mmol, Aldrich cat. #19,765-3)의 용액을 가한다. 그 다음에, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하여 나트륨 알콕시드의 형성을 완결한다.
무수 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(100 ㎖)중 메실레이트(참조: 상기 부분 a)의 용액을 신속히 알콕시드 혼합물(참조: 상기 부분 b)에 가하고, 생성된 혼합물을 아르곤하에 17시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 물(200 ㎖)로 급냉시키고, 감압하에 농축시킨다. 생성된 수용액을 물(400 ㎖)로 희석하고, 이의 pH는 10% 수성 HCl을 가하여 pH 0.5로 조절한다. 반응하지 않은 3,4-디메톡시펜에틸 알콜을 제거하기 위하여, 산성 수성층은 Et2O 600 ㎖씩으로 2회 추출한다. 그 다음에, 수용액의 pH는 5M 수성 NaOH를 가하여 pH 6.3으로 조절하며, 생성된 수성층은 Et2O(600 ㎖)로 추출한다. 수성층에 Et2O(600 ㎖)를 가하고, pH를 6.4로 조절하여, 층을 분리한다. 이 작업은 6.5 및 6.7로의 pH 조절을 위해 반복한다. 6.3 내지 6.7의 pH 조절에 이어지는 에테르 추출물은 합하여, 감압하에 ∼800 ㎖ 용적으로 농축시키고, 건조(무수 Na2SO4)시킨다. 진공하에 용매의 제거로 표제 화합물 34.4 g(GC 분석으로 95% 순도)을 갈색 오일로서 수득한다. 이 물질을 0.5% v/v i-PrNH2를 함유하는 헥산-EtOAc(6.6:1 → 2:1)의 구배 용매 시스템으로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 부분입체 이성체 혼합물 5R을 두 분획으로 황색 오일(70% 수율)로서 수득한다: 7.9 g(GC 분석으로 97% 순도) 및 25.5 g(GC 분석으로 95% 순도).
특성화: Rf 0.14 (헥산-EtOAc, 2:1; 0.5% i-PrNH2 함유); 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 148.94, 147.59, 138.77, 132.30, 128.30, 127.62, 127.42, 120.90, 112.77, 111.55, 79.18, 78.07, 70.93, 69.82, 63.93, 57.46, 56.02, 55.90, 49. 22, 36.59, 31.37, 28.70, 26.97, 23.08, 22.82; EIMS m/z (상대 강도) 440 (M+, 2) 333 (15) 274 (67) 165 (40) 91 (100).
(1S,2S)- 및 (1R,2R)-2-[(3R)-벤질옥시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)사이클로헥산(5RRR 및 5SSR)의 분할
부분입체 이성체 혼합물 5R은 내경이 110 ㎜이고, 상 길이가 850 ㎜이며, 최대 상 길이는 400 ㎜(충전 칼럼)인 칼럼 바디가 장착된 프로크롬 110 HPLC를 사용하여 분리한다. 칼럼은 크로마실 실리카(10 μ, 100 Å, 정상상)로 충전한다. 5RRR은 부분입체 선택성이 99.5%이고, 화학적 순도는 97%로 분리된다.
<화합물 (1), (1R,2R)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)사이클로헥산 모노하이드로클로라이드의 제조>
22 ℃에서 24/40 연결부가 장착되고, 이소프로필 알콜(70 ㎖, HPLC 등급; EM science로부터 입수, cat. No. PX1838-1)중 5RRR(12.7 mmol)의 교반된 용액으로 충전된 500 ㎖ 삼각 플라스크에, 염산 용액(5 ㎖, 37%, Aldrich # 25,814-8)을 적가한다. 용액을 10분 동안 교반한 후에, Pd-C 촉매(1.5 g, 10%, Aldrich # 20,569-9)를 가하고, 반응 용기에 물 아스피레이터에 연결된 기체 주입 어댑터(24/40 연결부, Kontes cat. no. KT185030-2440)를 장착한다. 반응 플라스크는 물 아스피레이터로 1분 동안 배기시킨 다음, 기체 주입구에 결합된 풍선을 통해 H2를 충전시킨다. 반응 혼합물을 H2의 정압하에 22 ℃에서 1시간 동안 강력하게 교반한 후에, TLC 및 GC 분석으로 기질(substrate)의 전체 소비 및 목적 생성물로의 확실한 전환을 알 수 있다. 반응 혼합물은 Celite 545R(Fisher)-충전 칼럼(직경 45 ㎜ 및 높이 35 ㎜, 흡인하에 메탄올로 예비 습윤시켜 에어 포켓을 제거하고, 여과 동안 효율적인 목탄 트래핑을 보장한다)을 통해 여과하고, Pd-C 촉매를 메탄올 40 ㎖씩으로 3회 세정한다. 산성 메탄올성 용액을 감압하에 벤젠 또는 톨루엔과 공비적으로 농축시켜, 잔사를 수득하고, 이는 에틸 아세테이트속에서 1 내지 2일 동안 강력히 교반하여 고체 또는 결정의 형성을 용이하게 한다.
특성화 : 융점: 144-150℃; Rf 0.37 (AcOEt/이소PrNH2, 95:5); IR 1514, 1263, 1111cm-1; MS (ES) m/z 350.5 ; 13C NMR (75 MHz, CDC13) δ 148.84, 147.57, 131.10, 120.54, 112.14, 111.26, 69.41, 68.81, 67.51, 66.32, 59.48, 55.88, 52.35, 35.80, 32.32, 30.06, 28.05, 24.23, 22.95; C20H31NO4. HCl에 대한 계산치: C 62.24% ; H 8.36%; N 3.63%, 실측치: C 62.00% ; H 8.42% ; N 3.57%; [α]D- 46.7°(c 1.52, CH30H); [α]D-39.6°(c 1.00, CHCl3)
X-선 결정학을 위한 화합물 1의 단결정의 제조
화합물 1(200 ㎎)을 따뜻한 EtOH(3 ㎖)에 용해시킨 다음, 용액을 실온에서 3일 동안 서서히 증발시킨다. 결정이 형성되며, 잔류하는 용매(∼1 ㎖)는 다시 2일 동안 증발시켜 X-선 회절 측정을 위한 적절한 결정을 제공한다. 샘플을 아르곤하에 저장한다.
화합물 1의 X-선 구조 측정
실험
데이터 회수
대략 칫수가 0.25 x 0.20 x 0.04 ㎜인 C20H32NO4Cl의 투명한 작은 판 결정을 유리 섬유 위에 고정한다. 모든 측정은 흑연 단색 Mo-Kα 방사선에 의한 Rigaku AFC7 회절계가 결합된 ADSC CCD 지역(area) 검출기에서 수행한다.
데이터 회수에 대한 셀 상수 및 배향 매트릭스는 다음의 치수를 갖는 단사 셀에 상응한다:
a = 8.4333(7) Å
b = 9.4675(9) Å β = 93.125(7)°
c = 12.581(1) Å
V = 1003.0(1) Å3
Z = 2이고, F.W. = 385.93인 경우에, 계산된 밀도는 1.28 g/㎤이다. 다음과 같은 시스템 결여, 세기 분포의 통계학적 분석 및 구조의 성공적인 해석과 구별을 근거로 하여:
0k0: k ± 2n
공간군은 다음과 같이 측정되었다:
P2l(#4)
데이터를 50.2°의 최대 2θ 값으로 -100 ± 1 ℃의 온도에서 회수한다. 데이터를 60.0초 노출에 의해 0.50°진동으로 회수한다. 데이터 스위프는 χ = 90.0°에서 -18.0 내지 23.0°의 ω 진동을 사용하여 수행한다. 제2 스위프는 χ = 90.0°에서 0.0 내지 190.0°의 φ 진동을 사용하여 수행한다. 결정 대 검출기 거리는 39.68 ㎜이다. 검출기 회전각은 -5.50°이다.
데이터 정리
회수된 7703개 반사중, 3390은 독특하며(Rint = 0.053, Friedels은 통합되지 않음); 대등한 반사는 통합된다. 데이터를 회수하고, d*TREK1. Net 세기를 사용하여 처리하며, 시그마는 다음과 같이 유도한다:
상기 식에서,
Pi는 i 번째 픽셀의 값(카운트)이고,
m은 통합 영역에서 픽셀의 수이며,
Bave는 배경 평균이고,
Lp는 로렌츠(Lorentz) 및 분극화 인자이다.
상기 식에서,
n은 배경 영역의 픽셀의 수이고,
Bj는 j 번째 픽셀의 값(카운트)이다.
상기 식에서,
erradd = 0.05이고,
errmul = 1.40이다.
Mo-Kα 방사선에 대한 선형 흡수 계수 μ은 2.1 ㎝-1이다. 0.73 내지 1.00 범위의 투과 인자를 생성하는 경험적 흡수 보정을 적용시킨다. 데이터는 로렌츠 및 분극화 효과에 대해 보정한다.
구조 해석 및 구별
구조는 직접법2으로 해석하고, 푸리에 기술3을 사용하여 전개한다. 비-수소 원자는 이방성으로 구별한다. 이 배위는 두 가능한 배위의 평행 구별의 결과를 기준으로 하여 선택하며, 구별된 플랙(Flack) 파라미터에 의해 다시 확인한다. 수소 결합에 관여하는 수소 원자는 등방성으로 구별하고, 나머지는 고정된 위치에 포함된다. F2에 대한 전체-매트릭스 최소 제곱법 구별4의 최종 사이클은 3390 관찰된 반사 및 242개 변수 파라미터를 기준으로 하고, 다음과 같은 중량을 재지 않은 것 및 중량을 잰 동의 인자에 의해 수렴한다(최대 파라미터 이동은 이의 esd의 0.00배이다):
단위 중량5의 표준 관찰 편차는 0.97이다. 칭량식은 계수 통계학을 기준으로 한다. Σw(｜Fo｜- ｜Fc｜)2 대 ｜Fo｜의 플롯, 데이터 회수시 반사 순서, sin θ/λ 및 다양한 지수 그룹은 특별한 경향을 보이지 않는다. 최종 차이 푸리에 맵에 대한 최대 및 최소 피크는 각각 0.30 및 -0.32 e-/Å3에 상응한다.
중성 원자 산란 인자는 크로머(Cromer) 및 웨이버(Waber)로부터 취한다6. 변칙적인 분산 효과는 Fcalc에 포함되고7; Δf' 및 Δf"에 대한 값은 크리프(Creagh) 및 맥아울리(McAuley)의 것이다8. 질량 감쇠 계수에 대한 값은 크리프 및 후벨(Hubbell)의 것이다9. 모든 계산은 분자 구조 협회의 teXsan10 결정학 소프트웨어 패키지를 사용하여 수행한다.
참조 문헌
(1) d*TREK : Area Detector Software. Version 4.13. Molecular Structure Corporation. (1996-1998).
(2) SIR97: Altomare, A., Burla, M. C., Cammalli, G. Cascarano, M., Giacovazzo, C., Guagliardi, A, Moliterni, A. G. G., Polidori, G., Spagna, A. SIR97: a new tool for crystal structure determination and refinement. (1990). J. Appl. Cryst. , 32, 115-119.
(3) DIRDIF94 : Beurskens, P. T. , Admiraal, G. , Beurskens, G., Bosman, W. P., de Gelder, R. , Israel, R. and Smits, J. M. M. (1994). The DIRDIF-94 program system, Technical Report of the Crystallography Laboratory, University of Nijmegen, The Netherlands.
(4) 최소화되는 최소 제곱 함수:
(5) 단위 중량의 표준 관찰 편차:
(여기서, No는 관찰의 수이고, Nv는 변수의 수이다)
(6) Cromer, D. T. & Waber, J. T.; "International Tables for X-ray Crystallography", Vol. IV, The Kynoch Press, Birmingham, England, Table 2.2 A (1974).
(7) Ibers, J. A. & Hamilton, W. C.; Acta Crystallogr. , 17, 781 (1964).
(8) Creagh, D. C. & McAuley, W. J.; "International Tables for Crystallography", Vol C, (A. J. C. Wilson, ed. ), Kluwer Academic Publishers, Boston, Table 4.2. 6. 8, pages 219-222 (1992).
(9) Creagh, D. C. & Hubbell, J. H..; "International Tables for Crystallography", Vol C, (A. J. C. Wilson, ed. ), Kluwer Academic Publishers, Boston, Table 4.2. 4.3, pages 200-206 (1992).
(10) teXsan for Windows version 1.06 : Crystal Structure Analysis Package, Molecular Structure Corporation (1997-9).
실험적 사항
A. 결정 데이터
실험식 C20H32NO4Cl
화학식 중량 385.93
결정 색상, 외형 투명, 작은 판
결정 치수 0.25 X 0.20 X 0.04 ㎜
결정계 단사
격자 형태 원시 격자
격자 파라미터 a = 8.4333(7) Å
b = 9.4675(9) Å
c = 12.581(1) Å
β = 93.125(7)°
V = 1003.0(1) Å3
공간군 P2l(#4)
Z 값 2
Dcalc 1.278 g/㎤
F000 416.00
μ(MoKα) 2.15 ㎝-1
B. 세기 측정치
검출기 ADSC Quantum 1 CCD
측각기 Rigaku AFC7
방사선 MoKα(λ= 0.71069 Å)
흑연 단상
흑연 단상
검출기 천공 94mm x 94mm
데이터 상 462 노출, 60.0초
ω 진동 범위(χ=-90.0) -18.0 내지 -23.0°
φ 진동 범위(χ=-90.0) 0.0 내지 -190.0°
검출기 위치 39.68 ㎜
검출기 회전각 -5.50°
2θmax 50.2°
측정된 반사수 총: 7703회
독특함: 3390(Rint = 0.053, Friedels은 통합되지 않음)
보정 로렌츠-분극화
흡수/붕괴/축적
(trans. 인자: 0.7295 - 1.0000)
C. 구조 해석 및 구별
구조 해석 직접법(SIR97)
구별 F2에 대한 완전-매트릭스 최소 제곱법
최소화 함수 Σw(Fo2 - Fc2)2
최소 제곱법 중량 1/σ2(Fo2) = 4Fo2/σ2(Fo2)
변칙 분산 모든 비-수소 원자
관찰 수(I>0.00σ(I)) 3390
변수의 수 242
반사/파라미터 비 14.01
잔류물(F2에 대해 구별, 모든 데이터): R1; wR2 0.057; 0.082
적합도 지시계 0.97
최종 사이클에서 최대 이동/오차 0.00
관찰 수(I>3.00σ(I)) 2624
잔류물(F>3.00σ(I)에 대해 구별): R1; wR2 0.033; 0.038
최종 회절 맵에서 최대 피크 0.30 e-/Å3
최종 회절 맵에서 최소 피크 -0.32 e-/Å3
화합물 1의 X-선 구조
화합물 1에 대한 X-선 구조 측정 결과, (1R,2R)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 모노하이드로클로라이드로서 절대 배위 및 구조 지정이 확인되었다. 따라서, 추리 및 분광 분석으로, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6 및 화합물 7에 대한 절대 배위 및 구조 지정이 확인되었다.
실시예
2
(1S,2S)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)사이클로헥산 모노하이드로클로라이드(화합물 2)
5SSR, (1S,2S)-2-[(3R)-벤질옥시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)사이클로헥산은 실시예 1에 따라 제조하고, 분할한다. 그 다음에, 화합물 2는 화합물 1의 제조에 관해 실시예 1에서 상기 기술한 방법을 사용하여 5SSR로부터 수득한다.
특성화: C20H31NO4. HCl에 대한 계산치: C 62.24, H 8.36, N 3.63, 실측치: C 62.20, H 8.46, N 3.55; [α]D + 26.69°(c 13.04 g/L, CHCl3)
실시예
3
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)사이클로헥산 모노하이드로클로라이드(화합물 3)
<중간체의 제조>
N-
벤질옥시카보닐
-3-
피롤리디놀
(1b)
CH2Cl2(200 ㎖)중 1a(20.0 g, 225 mmol) 및 Et3N(79 ㎖, 560 mmol)의 찬(-60 ℃) 용액에, CH2Cl2(80 ㎖)중 벤질 클로로포르메이트(34 ㎖, 225 mmol)의 용액을 적가한다. 부가를 45분 내에 마친 후에, 반응 혼합물(황색 현탁액)을 실온으로 가온하고, 아르곤하에 실온에서 밤새 교반한다. 그 다음에, 반응 혼합물을 1M 수성 HCl(350 ㎖)로 급냉시키고, 유기층을 수거한다. 산성 수성층을 CH2Cl2 150 ㎖씩으로 2회 추출하고, 합한 유기층은 건조시킨다. 진공하에 용매를 증발시켜 엷은 황색 오일 59.6 g을 제공하고, 이는 고진공하에 15분 동안 다시 펌핑시켜 추가의 정제없이 다음 단계에 적합한 화합물 1b를 58.2 g(이론치 수율에 대해 17%) 수득한다.
Rf 0.42 (EtOAc-iPrNH2, 98:2, v/v); 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.30 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 4.40 (br s, 1H), 3.60-3.40 (m, 4H), 2.80 (d, J 15 Hz, 1H), 2.00-1.90 (m, 2H); 13C NMR (50 MHz, APT, CDCl3) δ 137.0 (+), 128.5 (-), 127.5 (-), 71.0 (-), 70.0 (-), 66.5 (+), 55.0 (+), 54.5 (+), 44.0 (+), 43.5 (+), 34.0 (+), 33.5 (+); IR (필름) 3415 (넓음), 1678cm-1.
N-
벤질옥시카보닐
-3-
피롤리디논
(1c)
CH2Cl2(400 ㎖)중 옥살릴 클로라이드(23 ㎖, 258.6 mmol)의 찬(-60 ℃) 용액에, 온도를 -40 ℃로 유지하는 속도로 CH2Cl2(20 ㎖)중 DMSO(36.7 ㎖, 517.3 mmol)의 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 -60 ℃에서 15분 동안 교반한다. 그 다음에, CH2Cl2(80 ㎖)중 1b(58.2 g, 225 mmol 이하)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 -50 ℃ 미만인 온도에서 유지한다. 이어서, 반응 혼합물은 Et3N(158.3 ㎖, 1.125 mmol)을 가하기 전에, -60 ℃에서 30분 동안 교반한다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 물(600 ㎖), 1M 수성 HCl(580 ㎖) 및 물(400 ㎖)로 세척한다. 유기층을 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 호박색 오일 54.5 g을 수득하며, 이는 다시 고진공하에 실온에서 25분 동안 교반하면서 펌핑시켜, 추가의 정제없이 다음 단계에 적합한 화합물 1c를 52 g(이론치 수율에 대해 5.6%) 수득한다.
Rf 0.81 (EtOAc-iPrNH2, 98:2, v/v); 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.30 (m, 5H), 5.20 (s, 2H), 3.90-3.80 (m, 4H), 2.60 (t, J 7Hz, 2H); 13C NMR (50 MHz, APT, CDCl3) δ 136.0 (+), 128.5 (-), 128.0 (-), 67.0 (+), 52.5 (+), 42.5 (+), 36.5 (+); IR (필름) 1759, 1708 cm-1.
7-
벤질옥시카보닐
-1,4-
디옥사
-7-아자스피로[4.4]
노난
(1d)
촉매량의 p-TsOH·H2O(1.0 g, 5.4 mmol)와 함께, 톨루엔(180 ㎖)중 1c(52 g, 225 mmol 이하) 및 에틸렌 글리콜(18.8 ㎖, 337.4 mmol)의 혼합물을 딘 앤드 스탁 장치에서 16시간 동안 환류시킨다. 그 다음에, 반응 혼합물을 추가량의 톨루엔(250 ㎖)으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3(150 ㎖) 및 염수 150 ㎖씩으로 2회 세척한다. 합한 수성층은 톨루엔(100 ㎖)으로 역추출한다. 합한 유기층은 건조시키고, 진공하에 농축시켜 암색 오일 79.6 g을 남긴다. 조 생성물을 EtOH(500 ㎖)에 용해시키고, 이를 활성탄(80 g)의 상을 통해 통과시켜, 생성된 용액을 탈색시킨다. 목탄은 추가량의 EtOH(1000 ㎖) 및 톨루엔(500 ㎖)으로 세척한다. 여액을 진공하에 농축시키고, 고진공하에 1시간 동안 다시 펌핑시켜, 추가의 정제없이 다음 단계에 적합한 화합물 1d를 63.25 g(이론치 수율에 대해 6.8%) 수득한다.
Rf 0.78 (EtOAc-iPrNH2, 98:2, v/v); 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.20 (m, 5H), 5.20 (s, 2H), 4.00 (s, 4H), 3.60-3.50 (m, 2H), 3.50-3.40 (m, 2H), 2.10-2.00 (m, 2H); 13C NMR (50 MHz, APT, CDCl3) δ 137. 0 (+), 128.5 (-), 128 (-), 67.0 (+), 65.0 (+), 5.5 (+), 45.0 (+), 34.5 (+); IR (필름) 1703 cm-1.
1,4-
디옥사
-7-아자스피로[4.4]
노난
(1e)
EtOH(90 ㎖)중 1d(34.8 g, 124 mmol 이하) 및 10% Pd-C(14 g)의 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 파르 교반기 장치로 가수소분해(60 psi)한다. 촉매를 여과하고, 용매는 진공하에 증발시키며, 잔사는 고진공하에 20분 동안 펌핑시켜 1e(15.9 g, 정량적 수율)를 수득한다.
Rf 0.14 (EtOAc-iPrNH2, 95:5, v/v); 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 4.00 (s, 4H), 3.10 (t, J 7Hz, 2H), 2.90 (s, 2H), 2.00 (t, J 7Hz, 2H); 13C NMR (50 MHz, APT, CDCl3) δ 64.5 (+), 55.0 (+), 45.5 (+), 37.0 (+); IR (필름) 3292 cm-1.
(1R,2R)/(1S,2S)-1-(1,4-디옥사-7-아자스피로[4.4]논-7-일)사이클로헥산-2-올(2e)
1e(23.5 g, 182 mmol 이하), 사이클로헥센 옥사이드(23 ㎖, 220 mmol) 및 물(8 ㎖)의 혼합물을 80 ℃에서 2시간 동안 가열한다. 그 다음에, 반응 혼합물을 40% 수성 NaOH(60 ㎖) 및 Et2O(120 ㎖) 사이로 분배한다. 염기성 수성 층을 Et2O(2 x 120㎖)로 2회 추출한다. 합한 유기 추출물을 건조시키고, 진공하에 농축시킨다. 그 다음에, 잔사는 교반(과량의 사이클로헥산 옥사이드를 제거하기 위하여)하면서 고진공하에 50 ℃에서 1시간 동안 가열하여 화합물 2e를 32.8 g(79% 수율) 수득한다.
Rf 0.33 (EtOAc-iPrNH2, 98:2, v/v); 13C NMR (50 MHz, APT, CDCl3) δ 115.5 (+), 70.0 (-), 65.0 (-), 64.5 (+), 57.0 (+), 46.5 (+), 36.0 (+), 33.5 (+), 25.0 (+), 24.0 (+), 21.5 (+); IR (필름) 3457 cm-1.
Et2O중 (1R,2R)/(1S,2S)-1-[1,4-디옥사-7-아자스피로[4.4]논-7-일]-2-(3,4-디메톡시펜옥시)사이클로헥산(80 ㎖)을 에테르성 HCl로 처리한다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔사는 Et2O에 용해시켜 연마한다. (1R,2R)/(1S,2S)-1-[1,4-디옥사-7-아자스피로[4.4]논-7-일]-2-(3,4-디메톡시펜옥시)사이클로헥산 모노하이드로클로라이드가 CH2Cl2-Et2O의 혼합물로부터 침전된다. 2-부타논(200 ㎖)중 6M 수성 HCl과 함께 (1R,2R)/(1S,2S)-1-[1,4-디옥사-7-아자스피로[4.4]논-7-일]-2-(3,4-디메톡시펜옥시)사이클로헥산(50 ㎖)의 용액을 12시간 동안 환류시킨다. 부타논을 진공하에 증발시키고, 잔류하는 수용액은 물 250 ㎖로 희석한다. 수용액을 Et2O 200 ㎖씩으로 2회에 이어서, CH2Cl2 200 ㎖씩으로 2회 추출한다. 풀링(pooled) CH2Cl2 추출물을 건조시키고, 용매는 진공하에 증발시킨다. 잔류 오일은 톨루엔과 공비적으로 건조시킨다. 생성된 점성 생성물은 Et2O(500 ㎖)로 연마하고, 생성된 고체를 수거하여, 소량의 CH2Cl2(∼10 ㎖)에 용해시킨 다음, 다량의 Et2O(∼400 ㎖)를 가하여 재결정화를 일으킨다. 고체를 수거하고, 고진공하에 3시간 동안 건조시켜, (1R,2R)/(1S,2S)-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-2-(3-케토피롤리디닐)사이클로헥산 모노하이드로클로라이드(화합물 18)(1.9 g, 56% 수율)를 수득한다.
1H NMR (400 MHz, 유리 염기, CDCl3) δ 6.70 (m, 3H, Ar), 3.85 (2 s, 6H, 2 x CH3O), 3.80-1.10 (m, 20H, 지방족); 13C NMR (75 MHz, APT, 유리 염기, CDCl3) δ 215.21 (+), 148.57 (+), 147.27 (+), 131.64 (+), 120.61 (-), 112.11 (-), 111.03 (-), 79.40 (-), 69.43 (+), 63.64 (-), 58.90 (+), 55.76 (-), 55.70 (-), 48.00 (+), 37.63 (+), 36.31 (+), 29.00 (+), 27.07 (+), 23.54 (+), 23.01 (+); C20H2904N에 대한 HRMS (EI) 질량 계산치 : 347.20966, 실측치: 347.21046 (21.1%); (C20H3004NCl)에 대한 분석치: H, N; C: 계산치: 62.57 ; 실측치, C 60.32.
<(1R,2R)/(1S,2S)-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-2-(3-(R/S)-하이드록시피롤리디닐)사이클로헥산 모노하이드로클로라이드(화합물 3)의 제조>
이소프로판올(60 ㎖)중 나트륨 보로하이드라이드(1.53 g, 40 mmol)의 찬(0 ℃) 현탁액에, 이소프로판올(40 ㎖)중 화합물 18(6.14 g, 16 mmol)의 용액을 서서히 가한다. 반응 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하고, 실온으로 1시간 동안 가온한다. 반응 혼합물을 0 ℃로 다시 냉각시키고, 1M 수성 HCl(80 ㎖)로 서서히 가수분해한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반한다. 유기 용매를 진공하에 증발시키고, 잔류하는 수성층은 물을 사용하여 150 ㎖로 희석한 다음, 디에틸 에테르 150 ㎖씩으로 1회 및 디클로로메탄 150 ㎖씩으로 3회 추출한다. 합한 디클로로메탄 추출물을 120 ㎖로 농축시키고, 0.25M 수성 수산화나트륨(100 ㎖)으로 처리한다. 수성층을 분리하고, 디클로로메탄 150 ㎖씩으로 2회씩, 2회 이상 추출한다. 합한 디클로로메탄 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 증발시킨다. 건식-칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트-1 내지 4:1 + 0.5% v/v 이소프로필아민)로 정제하여 표제 화합물 2.0 g(36% 수율)을 유리 염기로서 제공한다. 유리 염기 1.9 g을 디클로로메탄(24 ㎖)과 0.5M 수성 HCl(24 ㎖) 사이에 분배한다. 수성층을 분리하고, 디클로로메탄 24 ㎖씩으로 3회, 3회 이상 추출한다. 합한 디클로로메탄 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시킨다. 벤젠(2 x 25 ㎖)과 공비증류 및 고진공하에 건조시켜, 표제 화합물을 회백색 흡습성 고체(1.58 g)로서 제공한다.
1H NMR (400 MHz, 유리 염기, CDCl3) δ 6.80-6.70 (m, 3H, Ar), 4.20-1.10 (m, 22H, 지방족), 3.80 (2 x s, 6H, 2 x CH30); 13C NMR (75 MHz, APT, 유리 염기, CDCl3) δ 148.56 (+), 147.25 (+), 131.83 (+), 120.66 (-), 112.25 (-), 111.00 (-), 79.30 (-), 79.11 (-), 70.96 (-), 70.73 (-), 69.62 (+), 69.50 (+), 63.28 (-), 59.67 (+), 59.35 (+), 55.80 (-), 55.71 (-), 48.70 (+), 48.44 (+), 36.35 (+), 34.33 (+), 34.17 (+), 28.81 (+), 28.76 (+), 27.09 (+), 27.03 (+), 23.30 (+), 23.22 (+), 22.92 (+), 22.86 (+); C20H31N20에 대한 HRMS (EI) 질량 계산치: 349.22531, 실측치: 349.22578 (100%); HPLC [조르박스 연장(Zorbax Extend) C18, 150 x 4.6 mmm, 5μ; 20-70% 아세토니트릴: 10 mM 인산염 완충액 (pH 2.5)) 95.8% ; CE 99.8%.
실시예
4
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)사이클로헥산 모노하이드로클로라이드(화합물 4)
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-벤질옥시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)사이클로헥산을 실시예 1에 따라 제조한다. 표제 화합물은 실시예 1에 기술된 조건하에 (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-벤질옥시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)사이클로헥산을 가수소분해시켜 형성한다.
실시예
5
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)사이클로헥산 모노하이드로클로라이드(화합물 5)
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-벤질옥시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)사이클로헥산을 실시예 1에 따라 제조한다. 표제 화합물은 실시예 1에 기술된 조건하에 (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-벤질옥시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)사이클로헥산을 가수소분해시켜 형성한다.
실시예
6
(1R,2R)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)사이클로헥산 모노하이드로클로라이드(화합물 6)
(1R,2R)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)사이클로헥산 모노하이드로클로라이드(화합물 6)를 실시예 1의 방법에 따라 제조하되, 단 3-(S)-하이드록시피롤리딘으로부터 출발한다.
실시예
7
(1S,2S)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)사이클로헥산 모노하이드로클로라이드(화합물 7)
(1S,2S)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)사이클로헥산 모노하이드로클로라이드(화합물 7)를 실시예 1 및 2의 방법에 따라 제조하되, 단 3-(S)-하이드록시피롤리딘으로부터 출발한다.
비교
실시예
8
(1R,2R)/(1S,2S)-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-2-(1,4-디옥사-7-아자스피로[4,4]논-7-일)사이클로헥산 모노하이드로클로라이드(화합물 9)
디클로로메탄(40 ㎖)중 2e(4.62 g, 20 mmol) 및 트리에틸아민(2.64 g, 26 mmol)의 찬(0 ℃) 용액에, 메탄설포닐 클로라이드(3.0 g, 26 mmol)를 적가한다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 45분 동안, 이어서 실온에서 2시간 동안 교반한다. 그 다음에, 반응 혼합물을 물-포화 수성 중탄산나트륨의 혼합물(1:1, v/v, 30 ㎖)로 세척한다. 수성층을 수거하여, 디클로로메탄 30 ㎖씩으로 2회 역추출한다. 합한 유기 추출물은 황산나트륨으로 건조시키고, 용매는 진공하에 증발시켜, 추가의 정제없이 다음 단계에 적합한 조질의 메실레이트를 수득한다.
DME(20 ㎖)에 현탁된 수소화나트륨(0.72 g, 광유중 80% 분산액, 24 mmol)에, DME(20 ㎖)중 3,4-디메톡시펜에틸 알콜(4.46 g, 24 mmol)의 용액을 가한다. 그 다음에, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다.
DME(40 ㎖)중 메실레이트를 신속히 알콕시드에 가하고, 생성된 혼합물을 아르곤하에 20시간 동안 환류시킨다. 냉각된 반응 혼합물을 물(60 ㎖)로 급냉시키고, 유기 용매는 진공하에 증발시킨다. 잔류하는 수용액은 10% 수성 HCl을 가하여 pH 0.3으로 산성화시키고, 디에틸 에테르 70 ㎖씩으로 2회 추출한다. 그 다음에, 수성 층을 수거하고, 5M 수성 NaOH로 pH 7.0으로 염기성화하고, 디에틸 에테르(3 x 70 ㎖)로 추출한다. 합한 디에틸 에테르 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매는 진공하에 증발시켜, 표제 화합물 7.1 g(89% 수율)을 유리 염기로서 수득한다.
유리 아민(0.58 g, 1.48 mmol)을 디클로로메탄(8 ㎖)과 0.5 M 수성 HCl(8 ㎖) 사이에 분배한다. 수성층을 회수하고, 디클로로메탄 8 ㎖씩으로 2회씩, 2회 이상 추출한다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물 0.62 g(98% 수율)을 수득한다.
Rf 0.13 (EtOAc-헥산; 1:4, v/v, + 0.5% v/v iPrNH2); 1H NMR (400 MHz, 유리 아민, CDCl3) δ 6.75 (m, 3H, Ar), 3.86-1.16 (m, 24H, 지방족); 13C NMR (75 MHz, APT, 유리 아민, CDCl3) δ 148.59 (+), 147.2 (+), 131.95 (+), 120.74 (-), 115.24 (+), 112.26 (-), 111.04 (-), 79.10 (-), 69.78 (+), 64.22 (+), 64.00 (-), 60.48 (+), 55.84 (-), 55.74 (-), 49.92 (+), 36.48 (+), 35.84 (+), 28.60 (+), 26.92 (+), 23.01 (+), 22.74 (+); C22H33NO5에 대한 HRMS (EI) 질량 계산치: 391.23587, 실측치: 391.23546 (100%); HPLC (조르박스 연장 C18, 150 x 4.6 mm, 5μ; 20-7-% 아세토니트릴: 10 mM 인산염 완충액 (pH 2.5)) 84.2% ; CE 98.5%.
비교
실시예
9
(1R,2R)/(1S,2S)-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-2-(피롤리디닐)사이클로헥산 모노하이드로클로라이드(화합물 10)
피롤리딘(10.5 g, 148 mmol), 사이클로헥센 옥사이드(15 ㎖, 148 mmol) 및 물(5 ㎖)을 질소하에 7시간 동안 환류시킨다. 냉각된 오렌지색 혼합물을 포화 수산화나트륨(150 ㎖, 수성)과 디에틸 에테르(150 ㎖) 사이에 분배한다. 수성층을 디에틸 에테르(75 ㎖)로 역세척하고, 합한 디에틸 에테르 층은 황산나트륨으로 건조시킨다. 디에틸 에테르를 진공하에 제거하고, 잔류 오일은 진공 증류(비점 51℃, 완전 진공)하여, (1R,2R)/(1S,2S)-2-(피롤리디닐)사이클로헥산-1-올(21.9 g, 87%)을 수득한다.
13C NMR (50 MHz, APT, CDCl3) δ 70.47 (-), 64.82 (-), 47.44 (+), 33.15 (+), 25.11 (+), 24.23 (+), 24.00 (+), 21.12 (+).
디클로로메탄(50 ㎖)중 (1R,2R)/(1S,2S)-2-(피롤리디닐)사이클로헥산-1-올(1.7 g, 10 mmol), 트리에틸아민(1.8㎖, 13mmol)의 찬(0 ℃) 용액에, 순수 메탄설포닐 클로라이드(1.0 ㎖, 13 mmol)를 가한다. 생성된 혼합물을 0 ℃에서 다시 45분 동안 교반한 다음, 실온으로 3시간 동안 가온한다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(50 ㎖)으로 희석하고, 물 50 ㎖씩으로 2회 세척한다. 합한 세척액을 디클로로메탄(50 ㎖)으로 역추출하고, 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 진공하에 증발시켜, 추가의 정제없이 다음 단계에 적합한 조질의 메실레이트를 수득한다.
DME(15 ㎖)중 NaH(0.33 g, 11 mmol)에, DME(15 ㎖)중 3,4-디메톡시펜에틸 알콜(2.0 g, 11 mmol)의 용액을 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 아르곤하에 2시간 동안 교반한다.
DME(20 ㎖)중 메실레이트를 알콕시드에 가하고, 생성된 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시킨다. 용매는 진공하에 증발시키고, 잔사는 물(100 ㎖)에 용해시켜, 1M 수성 HCl을 가하여 pH 1로 조절한다. 그 다음에, 산성 수용액을 디에틸 에테르(100 ㎖)로 추출하고, pH는 pH 13으로 조절한다. 디에틸 에테르 100 ㎖씩으로 2회 추출하여, 표제 화합물의 유리 염기를 제공한다. 에테르성 염화수소에 의한 처리에 이어서, 디에틸 에테르로 연마하여, 표제 화합물 1.0 g(27% 수율)을 하이드로클로라이드 염으로서 수득한다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.60 (br s, 1H, HN+), 6.70 (m, 3H, Ar), 3.80 (2 x d, 2 x 6H, CH30), 3.70-1.05 (m, 22H, 지방족); 13C NMR (75 MHz, APT, CDCl3) δ 148.72 (+), 147.41 (+), 131.32 (+), 120.69 (-), 112.04 (-), 111.07 (-), 77.82 (-), 68.83 (+), 66.94 (-), 55.87 (-), 53.12 (+), 51.76 (+), 35.92 (+), 30.25 (+), 28.30 (+), 24.34 (+), 23.44 (+), 23.01 (+), 22.13 (+); MS (+LSIMS) M++ H 334 (100%); (C20H32O3NCl)에 대한 분석치 H, N; C: 계산치 64.94; 실측치, 63.04.
비교
실시예
10
(1R,2R)-1-(3-(R)-아세틸옥시피롤리디닐)-2-(3,4-디메톡시펜에톡시)사이클로헥산 모노하이드로클로라이드(화합물 17)
아세틸 클로라이드(5 ㎖, 70.31 mmol)를 1 ℃에서 메틸렌 클로라이드(50 ㎖)중 (3R)-1-{(1R,2R)-2-[2-(3,4-디메톡시페닐)에톡시]사이클로헥실}피롤리딘-3-올 유리 염기(2.12 g, 5.49 mmol)의 용액에 적가한다. 반응물을 실온으로 밤새 가온한다. 반응물을 TLC하고, 요오드로 가시화한다. (1R,2R)-1-(3-(R)-아세틸옥시피롤리디닐)-2-(3,4-디메톡시펜에톡시)사이클로헥산의 Rf는 메탄올-메틸렌 클로라이드(0.5:95, v/v)에서 0.36이다. 과량의 아세틸 클로라이드 및 용매는 감압하에 제거하고, DCM(30 ㎖)을 나머지 혼합물에 가한다. 유기층을 중탄산나트륨(30 ㎖)의 포화 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켜, 농축시킨 다음, 유리 염기 아세테이트(1.3 g, 4.35 mmol)를 61% 수율로 수득한다.
비교
실시예
11
(1R,2S)/(1S,2R)-1-(3-(R/S)-하이드록시피롤리디닐)-2-(1-나프탈렌에톡시)사이클로헥산 모노하이드로클로라이드(화합물 25)
<중간체 화합물의 제조>
(1R,2S)/(1S,2R)-1-(3-케토피롤리디닐)-2-(1-나프탈렌에톡시)사이클로헥산 모노하이드로클로라이드
진공 불꽃-건조되고, 냉각되어 아르곤으로 충전된 Mg(ClO4)2(2.14 g, 0.95 mmol)를 함유하는 플라스크에, CH3CN(15 ㎖)중 1-나프탈렌에탄올(21.6 g, 125 mmol)의 용액을 캐뉼라를 통해 가한다. 생성된 혼합물을 모든 물질이 용해될 때 까지 환류시킨 다음, 사이클로헥센 옥사이드(1.0 g, 10 mmol)를 2.5시간 동안 가한다. 그 다음에, 반응 혼합물을 16시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시켜, 물(150 ㎖), 포화 수성 NaHCO3(50 ㎖) 및 Et2O(100 ㎖) 사이로 분배한다. 수성층을 수거하고, Et2O 100 ㎖씩으로 2회씩, 2회 추출한다. 합한 Et2O 추출물을 염수(50 ㎖)로 역세척하고, 건조시켜, 진공하에 농축시킴으로써 조 물질 25.2 g을 수득하며, 이는 방치시 고형화된다. 과량의 1-나프탈렌에탄올은 Et2O-헥산(1:1 v/v)중 연속적인 재결정화로 회수한다. 3회의 재결정화 후에 수득된 생성 모액(7.5 g)은 EtOAc-헥산(1:5 v/v + 0.5% v/v iPrNH2)의 혼합물을 사용하여 크로마토그래피로 정제함으로써, 추가의 정제없이 다음 단계에 사용되는 조질의 (1R,2R)/(1S,2S)-2-(1-나프탈렌에톡시)사이클로헥산-1-올 1.5 g(55% 수율)을 수득한다.
CH2Cl2(35 ㎖)중 피리디늄 클로로크로메이트(PCC)(4.78 g, 22.2 mmol)의 현탁액에 CH2Cl2(5 ㎖)중 (1R,2R)/(1S,2S)-2-(1-나프탈렌에톡시)사이클로헥산-1-올(1.5 g, 5.5 mmol)의 용액을 한 번에 가한다. 생성된 암갈색 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, Na2SO4으로 탑핑된 실리카 겔 플러그를 통해 여과한다. 플러그는 다시 Et2O 40 ㎖씩으로 3회 세정하고, 여액을 진공하에 농축시켜 조 물질 2.0 g을 수득한다. 조 물질을 실리카 겔의 건식 칼럼에 적용시키고, EtOAc-헥산(1:6 v/v + 0.5% v/v iPrNH2)의 혼합물로 용출시켜, (2R/2S)-2-(1-나프탈렌에톡시)사이클로헥산-1-온 1.0 g(68% 수율)을 수득한다.
13C NMR (50 MHz, APT, CDCl3) δ 203.0 (+), 135.0 (+), 134.0 (+), 132 (+), 129.0 (-), 127.0 (-), 125.5 (-), 125.0 (-), 123.5 (-), 113.0 (-), 83.0 (-), 70.0 (+), 40.0 (+), 34.5 (+), 33.5 (+), 28.0 (+), 23.0 (+); IR (필름) 1720 cm-1.
벤젠(10 ㎖)중 (2R/2S)-2-(1-나프탈렌에톡시)사이클로헥산-1-온(1.0 g, 3.7 mmol), 2e(1.2 g, 9.3 mmol) 및 폴리(4-비닐피리딘) 또는 PVP(0.4 g)를 딘-스탁 장치에서 5시간 동안 환류시킨다. 냉각된 반응 혼합물을 파르 교반기 장치로 신속히 옮기고, 활성탄상 Pd(0.2 g)을 가하여, 혼합물 16시간 동안 수소화한다. 촉매는 여과하여 제거하고, 여액은 진공하에 농축시키며, 생성된 조 물질(시스-트랜스, 87:13, 부분 %/GC)은 EtOAc-헥산(1:2 v/v + 0.5% v/v iPrNH2)의 혼합물을 사용하여 건식-칼럼 크로마토그래피로 정제하여, (1R,2S)/(1S,2R)-1-(1,4-디옥소-7-아자스피로[4.4]논-7-일)-2-(1-나프탈렌에톡시)사이클로헥산 1.0 g(70% 수율)을 수득하고, 이는 2-부타논(80 ㎖)중 6M 수성 HCl(20 ㎖)로 16시간 동안 환류시킨다. 냉각된 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔사는 물(90 ㎖)로 희석한다. 그 다음에, 수용액을 Et2O 50 ㎖씩으로 2회 및 CH2Cl2 70 ㎖씩으로 3회 추출한다. 합한 CH2Cl2 추출물을 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시킨다. Et2O에 의한 연마로 (1R,2S)/(1S,2R)-1-(3-케토피롤리디닐)-2-(1-나프탈렌에톡시)사이클로헥산 모노하이드로클로라이드(0.82 g, 84% 수율)가 제공된다.
융점: 176-178℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.53 (br s, 1H, HN+), 8.06-7.32 (m, 7H, Ar), 4.05-1.16 (m, 20H, 지방족); 13C NMR (75 MHz, APT, CDCl3) δ 204.19 (+), 204.02 (+), 134.99 (+), 134.90 (+), 133.65 (+), 131.94 (+), 131.85 (+), 128.71 (-), 127.12 (-), 127.04 (-), 125.92 (-), 125.84 (-), 125.53 (-), 125.45 (-), 123.75 (-), 123.68 (-), 72.49 (-), 71.79 (-), 68.39 (+), 68.24 (+), 65.50 (-), 64.92 (-), 54.73 (+), 54.33 (+), 48.86 (+), 48.22 (+), 35.56 (+), 35.12 (+), 32.91 (+), 26.81 (+), 26.77 (+), 24.00 (+), 22.53 (+), 21.97 (+), 18.3 (+); (C22H28NO2Cl)에 대한 HRMS (EI) 질량 분석치: C, H, N.
<(1R,2S)/(1S,2R)-1-(3-(R/S)-하이드록시피롤리디닐)-2-(1-나프탈렌에톡시)사이클로헥산 모노하이드로클로라이드(화합물 25)의 제조>
이소프로판올(15 ㎖)중 (1R,2S)/(1S,2R)-1-(3-케토피롤리디닐)-2-(1-나프탈렌에톡시)사이클로헥산 모노하이드로클로라이드(0.55 g, 1.5 mmol)의 용액에 나트륨 보로하이드라이드(0.3 g, 7.9 mmool)를 획분으로 가한다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 6M 수성 HCl(4 ㎖)로 2시간 동안 급냉시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 잔류 고체를 디클로로메탄(20 ㎖)에 용해시키고, 불용성 물질은 여과하여, 디클로로메탄(20 ㎖)으로 1회 더 세척하고, 합한 여액은 에테르성 염화수소(20 ㎖)로 처리한다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔류 오일은 디에틸 에테르(80 ㎖)로 연마하여, 흡습성 고체 0.32 g(57% 수율)을 수득한다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.30 (br s, 1H, HN+), 8.10-7.30 (m, 7H, Ar), 5.40-1.00 (m, 22H, 지방족); 13C NMR (75 MHz, APT, CDCl3) δ 135.15 (+), 133.59 (+), 131.92 (+), 128.53 (-), 127.05 (-), 126.85 (-), 125. 80 (-), 125.40 (-), 123.87 (-), 72.51 (-), 72.17 (-), 68.81 (-), 68.76 (-), 68.57 (+), 66.41 (-), 66.25 (-), 65.19 (-), 59.75 (+), 59.08-58.68 (+), 50.43-49.82 (+), 33.02 (+), 32.98 (+), 26.75 (+), 23.96 (+), 22.93-22.42 (+), 18.23 (+); MS (ES+) M++ H 340.1 (100%); HPLC (조르박스 연장 C18, 150 x 4.6 mm, 5μ; 20-70% 아세토니트릴: 10 mM 인산염 완충액(pH 2.5)) 96.7% ; CE 98.7%.
비교
실시예
12
(1R,2R)/(1S,2S)-[2-(4-모르폴리닐)-1-(2-나프탈렌에톡시)]사이클로헥산 모노하이드로클로라이드(화합물 30)
(i) 모르폴린(5㎖, 57 mmol), 사이클로헥센 옥사이드(5.8 ㎖, 57 mmol) 및 물(3 ㎖)을 1.5시간 동안 환류시킨다. GC 분석으로 반응이 완결되었음을 알 수 있다. 냉각된 혼합물을 포화 NaOH 용액(50 ㎖) 및 에테르(75 ㎖) 사이로 분배한다. 수성층을 에테르(30 ㎖)로 역세척하고, 합한 에테르 층은 황산나트륨으로 건조시킨다. 에테르를 진공하에 제거하여 황색 오일(9.83 g)을 남긴다. 조 생성물, (1R,2R)/(1S,2S)-[2-(4-모르폴리닐)]사이클로헥산올을 진공 증류(완전 진공에서 비점 75 내지 80 ℃)로 정제하여, 투명한 액체(8.7 g)를 수득한다. 수율 82.5%.
(ii) 디클로로메탄(100 ㎖)중 (1R,2R)/(1S,2S)-[2-(4-모르폴리닐)]사이클로헥산올(6.0 g, 32.4 mmol) 및 트리에틸아민(6.8 ㎖, 48 mmol)의 찬(0 ℃) 용액에, 캐뉼라를 통해 디클로로메탄(50 ㎖)중 메탄설포닐 클로라이드(3.10 ㎖, 40 mmol)의 용액을 가한다. 부가를 10분 이내 마치고, 반응 혼합물을 0 ℃에서 다시 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 4시간 동안 교반한다. 디클로로메탄 혼합물을 물 50 ㎖씩으로 2회 세척하고, 합한 수성 세척액은 디클로로메탄(50 ㎖)으로 역추출한다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 조질의 메실레이트 8.5 g(100% 수율)을 수득한다.
(iii) 무수 디메틸포름아미드(50 ㎖)중 헥산(3 x 20 ㎖)으로 미리 세척한 수소화나트륨, 80% 오일 분산액에, 캐뉼라를 통해 무수 디메틸포름아미드(50 ㎖)중 2-나프텐에탄올(6.8 g, 40 mmol)의 용액을 가한다. 부가에 이어 기체가 방출되고, 반응 혼합물이 실온에서 교반될 때, 겔이 되기 시작한다. 상기 (ii)에서 제조된 메실레이트를 디메틸포름아미드(50 ㎖)에 용해시키고, 생성된 용액을 캐뉼라를 통해 신속히 알콜레이트의 슬러리로 가한다. 반응 혼합물을 80 ℃로 가열한 다음, 40 ℃로 온도를 감소시킨다. 생성된 황색 용액은 빙수(1500 ㎖)로 붓고, 에틸 아세테이트 300 ㎖씩으로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 포화 염화나트륨 수용액(500 ㎖)으로 역세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 진공하에 증발시켜 호박색 오일 13.4 g을 수득하고, 이는 물(150 ㎖)에 용해시킨 다음, 1M 수성 HCl을 사용하여 용액의 pH를 2로 조절한다. 산성 수용액을 에틸 에테르 100 ㎖씩으로 2회 추출한 다음, 50% 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 10으로 염기성화시킨다. 염기성 수용액은 에틸 에테르 100 ㎖씩으로 2회 추출하고, 합한 유기층은 황산나트륨으로 건조시켜, 진공하에 농축시킴으로써, 조질의 유리 아미노에테르 7.16 g을 남긴다. 조 생성물은 용출제로서 에틸 아세테이트-클로로포름(1:1, v/v)의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 60(70 내지 230 메시) 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 순수한 유리 염기 4.37 g을 수득한다. 생성물을 에틸 에테르(80 ㎖)에 용해시키고, 에틸 에테르(80 ㎖)중 HCl의 포화 용액을 가하여 모노하이드로클로라이드 염으로 전환시킨다. 오일을 용액으로부터 수거하고, 용매는 진공하에 증발시켜, 잔사를 최소량의 따뜻한 에틸 알콜에 용해시키고, 다량의 에틸 에테르를 가하여 결정화를 유발한다. 결정을 수거하여 표제 화합물 3.83 g(31% 수율)을 수득한다, 융점 158 내지 160 ℃.
비교
실시예
13
(1R,2R)/(1S,2S)-[2-(4-모르폴리닐)-1-(4-브로모펜에톡시)]사이클로헥산 모노하이드로클로라이드(화합물 32)
(i) 출발 트랜스-아미노사이클로헥산올을 비교 실시예 12에 따라 제조한다.
(ii) 디클로로메탄(25 ㎖)중 (±)-트랜스-[2-모르폴리닐]사이클로헥산올(3.0 g, 16.2 mmol) 및 트리에틸아민(3.4 ㎖, 24 mmol)의 찬(0 ℃) 용액에, 캐뉼라를 통해 디클로로메탄(25 ㎖)중 메탄설포닐 클로라이드(1.55 ㎖, 20.0 mmol)의 용액을 가한다. 부가를 5분 이내 마치고, 반응 혼합물을 0 ℃에서 다시 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(50 ㎖)으로 희석하고, 물 50 ㎖씩으로 2회 세척한 다음, 합한 수성 세척액은 디클로로메탄(25 ㎖)으로 역추출한다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 조질의 메실레이트 4.7 g을 수득한다.
(iii) 무수 디메틸포름아미드(25 ㎖)중 헥산(3 x 10 ㎖)으로 미리 세척한 수소화나트륨, 80% 오일 분산액(0.062 g, 25.8 mmol)에, 캐뉼라를 통해 디메틸포름아미드(50 ㎖)중 4-브로모펜에틸알콜(4.0 g, 20 mmol)의 용액을 가한다. 부가에 이어 기체가 방출되고, 반응 혼합물이 실온에서 4시간 동안 교반한다. 상기 (ii)에서 제조된 메실레이트를 무수 디메틸포름아미드(50 ㎖)에 용해시키고, 생성된 용액을 캐뉼라를 통해 신속히(3분) 알콜레이트의 슬러리로 가한다. 반응 혼합물을 2시간 동안 80 ℃로 가열한 다음, 35 ℃로 온도를 감소시키고, 반응물을 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 빙수(800 ㎖)로 붓고, 에틸 아세테이트 200 ㎖씩으로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물은 포화 염화나트륨 수용액(150 ㎖)으로 역세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 진공하에 증발시켜 오일 7.4 g을 수득하고, 이는 에테르(80 ㎖)에 용해시킨 다음, 에테르중 HCl의 포화 용액으로 처리한다. 오일을 용액으로부터 수거하고, 용매는 진공하에 증발시켜, 잔사를 물(100 ㎖)에 용해시킨다. 산성 수용액을 에틸 에테르 50 ㎖씩으로 2회 추출한 다음, 50% 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 10으로 염기성화시킨다. 염기성 수용액은 에틸 에테르 50 ㎖씩으로 2회 추출하고, 합한 유기층은 황산나트륨으로 건조시켜, 진공하에 농축시킴으로써, 조질의 유리 아미노 에테르 3.67 g을 남긴다. 조 생성물은 용출제로서 에틸 아세테이트-클로로포름(1:1, v/v)의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 60(70 내지 230 메시) 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 순수한 유리 염기를 수득한다. 생성물을 에틸 에테르(30 ㎖)에 용해시키고, 에틸 에테르(30 ㎖)중 HCl의 포화 용액을 가하여 모노하이드로클로라이드 염으로 전환시킨다. 용매를 증발시키고, 잔사는 최소량의 에틸 알콜에 용해시킨 다음, 다량의 에틸 에테르를 가하여 결정화를 유발한다. 결정을 수거하여 표제 화합물 1.31 g을 수득한다, 융점 148 내지 151 ℃.
비교
실시예
14
(1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-케토피롤리디닐)-1-(2,6-디클로로펜에톡시)사이클로헥산 모노하이드로클로라이드(화합물 41)
(vi) 디클로로메탄(240 ㎖)중 (1R,2R)/(1S,2S)-2-(1,4-디옥사-7-아자스피로[4.4]논-7-일)사이클로헥산올(2e)(27.77 g, 120 mmol) 및 트리에틸아민(22 ㎖, 156 mmol)의 찬(0 ℃) 용액에, 메탄설포닐 클로라이드(12.32 ㎖, 156 mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 45분 동안 교반한 다음, 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물 100 ㎖씩으로 2회 세척한 다음, 합한 세척액은 디클로로메탄(120 ㎖)으로 역추출한다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켜, 조질의 메실레이트를 수득하며, 이는 하기 단계 (ix)에 사용하기 전에, 고진공하에 다시 4시간 동안 펌핑시킨다.
(vii) 2,6- 디클로로펜에틸 알콜: 무수 디에틸 에테르(500 ㎖)중 수소화리튬알루미늄(13.75 g, 365.75 mmol)의 현탁액을 분말 부가 펀낼을 통해 2,6-디클로로페닐아세트산(50 g, 243.75 mmol)으로 가한다. 생성된 반응 혼합물을 16시간 동안 환류시킨 다음, 황산나트륨 포화 수용액(25 ㎖)을 서서히 가하여 급냉시킨다. 생 성된 슬러리는 3시간 동안 교반한 다음 여과하고, 불용성 물질은 주의해서 디에틸 에테르 100 ㎖씩으로 2회 세척한다. 합한 에테르 여액을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매는 진공하에 증발시켜 표제 화합물 38.6 g(85% 수율)을 수득한다.
(viii) 무수 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(80 ㎖)중 수소화나트륨(144 mmol, 4.32 g, 80% 오일 분산액)에 무수 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(80 ㎖)중 2,6-디클로로펜에틸 알콜(27.65 g, 144 mmol)의 용액을 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 아르곤 대기하에 4시간 동안 교반한다.
(ix) (1R,2R)/(1S,2S)-2-[1,4-디옥사-7-아자스피로[4.4]논-7-일]-1-(2,6-디클로로펜에톡시)사이클로헥산: 무수 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(80 ㎖)중 (vi)으로부터 수득한 메실레이트를 알콕시드 혼합물(viii)로 신속히 가하고, 생성된 혼합물을 66시간 동안 환류시킨다. 냉각된 반응 혼합물을 물(200 ㎖)로 붓고, 유기 용매는 진공하에 증발시킨다. 잔류하는 수용액은 추가량의 물을 사용하여 700 ㎖의 용적으로 희석하고, 6M HCl 수용액을 사용하여 pH 0.5로 산성화한 다음, 디에틸 에테르 600 ㎖씩으로 2회 추출한다. 수성층의 pH는 pH 5.9로 조절하고, 수용액은 디에틸 에테르(700 ㎖)로 추출한다. 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매는 진공하에 증발시켜 표제 화합물 34.0 g(70% 수율)을 수득한다.
(x) (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-케토피롤리디닐)-1-(2,6-디클로로펜에톡시)사이클로헥산 모노하이드로클로라이드: 2-부타논(400 ㎖)중 (1R,2R)/(1S,2S)-2-[1,4-디옥사-7-아자스피로[4.4]논-7-일]-1-(2,6-디클로로펜에톡시)사이클로헥산(15.85 g, 38.9 mmol, 단계 ix) 및 6M HCl 수용액(100 ㎖)의 혼합물을 16시간 동안 환류시킨다. 냉각된 반응 혼합물을 물(100 ㎖)로 희석하고, 유기 용매를 진공하에 증발시킨다. 유기층을 다시 물(400 ㎖)로 희석하고, 디에틸 에테르(500 ㎖) 및 디클로로메탄 600 ㎖씩으로 2회 추출한다. 합한 디클로로메탄 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시킨다. 톨루엔과의 공비 증류로 표제 화합물이 제공되며, 이는 고진공하에 다시 15분 동안 건조시킨다. 하이드로클로라이드 염은 디에틸 에테르로 연마하여 결정화시키고, 결정을 수거하여, 에탄올-디에틸 에테르의 혼합물로부터 재결정화한 다음, 옳은 원소 분석을 갖는, 순수 생성물 11.85 g(77% 수율)을 수득한다.
비교
실시예
15
(1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-아세톡시피롤리디닐)-1-(1-나프텐에톡시)사이클로헥산 모노하이드로클로라이드(화합물 43)
(i) (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-하이드록시피롤리디닐)-1-(1-나프텐에톡시)사이클로헥산 모노하이드로클로라이드: 이소프로판올(20 ㎖)중 나트륨 보로하이드라이드의 찬(0 ℃) 용액에, 이소프로판올(30 ㎖)중 (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-케토피롤리디닐)-1-(1-나프텐에톡시)사이클로헥산 모노하이드로클로라이드(1.4 g, 3.75 mmol)의 용액을 가한다. 생성된 혼합물을 0 ℃에서 15분 동안 교반한 다음, 실온에서 30분 동안 교반한다. 반응물은 물을 가하여 급냉시키고, 반응 혼합물을 증발 건조시킨 다음, 잔사는 디클로로메탄 20 ㎖씩으로 2회 세척한다. 디클로로메탄 세척액을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켜, 표제 화합물을 수득한다.
(ii) (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-아세톡시피롤리디닐)-1-(1-나프텐에톡시)사이클로헥산 모노하이드로클로라이드: 이어서, 중간체 알콜(i)은 아세트산 무수물(15 ㎖)에서 2시간 동안 환류시킨다. 과량의 아세트산 무수물을 진공하에 제거하고, 잔사는 물(100 ㎖)에 용해시킨 다음, 디에틸 에테르 30 ㎖씩으로 2회 추출한다. 수용액을 pH 8.0으로 염기성화시키고, 디에틸 에테르 50 ㎖씩으로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시킨다. 잔류 오일을 소량의 디클로로메탄에 용해시키고, 다량의 디에틸 에테르를 가하여 표제 화합물 1.0 g(65% 수율)의 결정화를 유발한다.
비교
실시예
16
(1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-티아졸리디닐)-1-(2,6-디클로로펜에톡시)사이클로헥산 모노하이드로클로라이드(화합물 48)
(i) (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-티아졸리디닐)사이클로헥산올: 무수 과염소산마그네슘(12.93 g, 53.3 mmol)에 무수 아세토니트릴(25 ㎖)중 사이클로헥센 옥사이드(6.1 ㎖, 58.6 mmol)의 용액을 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한다. 그 다음에, 무수 아세토니트릴중 티아졸리딘(5.16 g, 55.0 mmol)의 용액을 가하고, 반응 혼합물을 35 ℃에서 16시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔사는 물(350 ㎖)과 디에틸 에테르(350 ㎖) 사이에 분배한다. 수성층을 분리하고, 디에틸 에테르(350 ㎖)로 1회 더 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시켜 조 생성물을 수득한다. 조 아미노알콜은 용출제로서 에틸 아세테이트-헥산(1:1, v/v)의 혼합물을 사용하여 건식-칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 4.83 g(47% 수율)을 수득한다.
(ii) 디클로로메탄(30 ㎖)중 (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-티아졸리디닐)사이클로헥산올(3.17 g, 16.9 mmol) 및 트리에틸아민(3.08 ㎖, 22.0 mmol)의 찬(0 ℃) 용액에, 메탄설포닐 클로라이드(1.74 ㎖, 22.0 mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 주위온도에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(20 ㎖)으로 희석하고, 물 30 ㎖씩으로 2회 세척한다. 합한 세척액을 디클로로메탄(25 ㎖)으로 역추출하고, 합한 유기 추출물은 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 진공하에 증발시켜, 추가의 정제없이 다음 단계에 적합한 메실레이트를 수득한다.
(iii) 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(30 ㎖)중 수소화나트륨, 80% 오일 분산액(608 ㎎, 20.28 mmol)에 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(15 ㎖)중 2,6-디클로로펜에틸 알콜(3.87 g, 20.28 mmol, 실시예 4, 단계 vii)의 용액을 가한다. 생성된 혼합물을 아르곤 대기하에 실온에서 2시간 동안 교반한다.
(iv) (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-티아졸리디닐)-1-(2,6-디클로로펜에톡시)사이클로헥산 모노하이드로클로라이드: 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(15 ㎖)중 메실레이트(ii)를 신속히 알콕시드(iii)로 가하고, 반응 혼합물을 40시간 동안 환류시킨다. 냉각된 반응 혼합물을 물(100 ㎖)로 붓고, 유기 용매를 진공하에 증발시킨다. 잔류 수용액은 추가량의 물(100 ㎖)로 희석하고, pH를 pH 1.5로 조절한다. 산성 수용액을 디에틸 에테르 100 ㎖씩으로 3회 추출하고, 합한 유기 추출물은 황산나트륨으로 건조시켜, 용매를 진공하에 제거함으로써, 조질의 유리 염기를 수득한다. 생성물은 용출제로서 에틸 아세테이트-헥산(1:10, v/v)의 혼합물을 사용하여 건식-칼럼 크로마토그래피로 정제하여 조질의 유리 아미노에테르 2.4 g을 수득한다. 조 생성물(1.0 g)은 에테르성 HCl로 처리하여 하이드로클로라이드 염으로 전환시키고, 생성된 염은 아세톤-디에틸 에테르의 혼합물로부터 재결정화하여 표제 화합물 0.69 g을 수득한다.
비교
실시예
17
(1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-케토피롤리디닐)-1-(2,2-디페닐에톡시)사이클로헥산 모노하이드로클로라이드(화합물 47)
(vi) 디클로로메탄(30 ㎖)중 (1R,2R)/(1S,2S)-2-(1,4-디옥사-7-아자스피로[4.4]논-7-일)사이클로헥산올(2e)(2.0 g, 8.8 mmol) 및 트리에틸아민(2.1 ㎖, 15 mmol)의 찬(0 ℃) 용액에, 메탄설포닐 클로라이드(0.9 ㎖, 11.44 mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 45분 동안 교반한 다음, 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(25 ㎖)으로 희석하고, 물 25 ㎖씩으로 2회 세척한 다음, 합한 세척액은 디클로로메탄(25 ㎖)으로 역추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켜, 조질의 메실레이트를 수득하며, 이는 하기 단계 (ix)에 사용하기 전에, 고진공하에 다시 30분 동안 펌핑시킨다.
(vii) (2,2- 디페닐 )에틸 알콜: 무수 디에틸 에테르(150 ㎖)중 수소화리튬알루미늄(2.85 g, 23.56 mmol)에 분말로서 디페닐아세트산(5.0 g, 56 mmol)을 가한다. 생성된 반응 혼합물을 1시간 동안 부드럽게 환류시킨다. 반응물을 황산나트륨 포화 수용액으로 급냉시키고, 생성된 침전은 여과한다. 여액을 진공하에 농축시켜 표제 화합물 4.0 g(86% 수율)을 수득한다.
(viii) 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(15 ㎖)중 헥산으로 미리 세척한 수소화나트륨(253 ㎎, 10.56 mmol)의 현탁액에 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(15 ㎖)중 2,2-디페닐에틸 알콜(2.09 g, 10.56 mmol, 단계 vii)의 용액을 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 아르곤 대기하에 30분 동안 교반한다.
(ix) (1R,2R)/(1S,2S)-2-(1,4-디옥사-7-아자스피로[4.4]논-7-일)-1-(2,2-디페닐에톡시)사이클로헥산: 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(20 ㎖)중 (vi)으로부터 수득한 메실레이트를 알콕시드(viii)로 신속히 가하고, 반응 혼합물을 5일 동안 환류시킨다. 냉각된 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔사는 물(50 ㎖)에 용해시켜, 6M HCl 수용액을 사용하여 pH 1.0으로 조절한다. 산성 수용액을 디에틸 에테르 50 ㎖씩으로 2회 추출하고, 수성층을 수거하여, pH 6.0으로 염기성화시킨다. 디에틸 에테르 50 ㎖씩으로 2회 추출한 다음, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매는 진공하에 증발시켜 표제 화합물 1.55 g(43% 수율)을 수득한다.
(x) (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-케토피롤리디닐)-1-(2,2-디페닐에톡시)사이클로헥산 모노하이드로클로라이드: 6M HCl-부타논(1:4, v/v, 50 ㎖)중 (1R,2R)/(1S,2S)-2-(1,4-디옥사-7-아자스피로[4.4]논-7-일)-1-(2,2-디페닐에톡시)사이클로헥산(1.55 g, 3.8 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 부타논을 진공하에 증발시키고, 잔사는 물(50 ㎖)에 용해시킨다. 수용액을 디에틸 에테르 50 ㎖씩으로 2회 추출하고, 수성층은 수거하여, 디클로로메탄 50 ㎖씩으로 2회 추출한다. 합한 디클로로메탄 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시켜 조 표제 화합물을 수득한다. 생성물은 디에틸 에테르로 연마하여 결정화시키고, 디클로로메탄-디에틸 에테르의 혼합물로부터 재결정화한 다음, 옳은 원소 분석을 갖는, 표제 화합물 1.21 g(80% 수율)을 수득한다.
일반적인 실험 방법
융점은 피서-존스(Fisher-Johns) 장치 위에서 측정하고, 보정하지 않는다. NMR 스펙트럼은 Brucker AC-200, Varian XL-300, Brucker AV-300 또는 AV-400 상에서 제시된 용매중 수득한다. 질량 스펙트럼은 Masslynx 버젼 3.3 소프트웨어로 조절되는, HP1090 시리즈 2 LC(Agilent)에 연결된, Kratos MS50 상에서는 EI에 대해, Kratos Concept IIHQ 상에서는 FAB/LSIMS에 대해, 그리고 Micromass(Waters) Quattro (I) MSMS 상에서는 ES에 대해 기록한다. 원소 분석은 원소 분석기 1108(제조원: D. & H. Malhow, University of Alberta, Edmonton, AB)로 수행한다. 이때 분석은 단지 원소 기호로 제시되며, 분석 결과는 이론치의 ±0.4% 이내이다. 원소 분석이 가능하지 않은 어떠한 경우라도, 순도는 HPLC 및 모세관 전기영동법(CE)으로 측정한다. HPLC 분석은 200 ㎚에서 UV 감지되는 Gilson HPLC 시스템(Gilson, Middleton, WI)을 사용하여 수행한다. 150 x 4.6 ㎜, 5 μ 입자 크기인 C18 칼럼이 사용된다. 이동상은 동등하게 또는 1 ㎖/min의 유량으로 구배로서 전달되며, 인산염 완충액(낮거나 높은 pH) 및 아세토니트릴의 배합물로 이루어진다. 샘플은 이동상에서는 ∼100 ㎍/㎖로 제조되며, 20 ㎕를 HPLC로 주입한다. 순도는 면적%로 나타낸다. CE 분석은 P/ACE 시스템 MDQ(Beckman Coulter, Fullerton, CA)를 사용하여 수행한다. 길이가 60(검출기까지 50) ㎝이고, 내경이 75 ㎛인 비피복 실리카 모세관이 사용된다. 사용되는 수행 완충액은 100 mM 인산나트륨(pH 2.5)이다. 분리 전압은 23 또는 25 kV(정상 극성)이며, 모세관 카트리지 온도는 20 ℃로 유지한다. 샘플(물중 ∼0.5 ㎎/㎖)은 0.5 psi의 압력에 의해 6초 동안 주입한다. 검출은 200 또는 213 ㎚에서 UV로 수행한다 순도는 면적%로 나타낸다. IR은 Perkin-Elmer 983G 분광계로 기록한다. 광학 회전은 에프. 호프만-라 로슈 리미티드(F. Hoffman-La Roche Ltd.)(CH, Basel)에 의해 수행되었다. 박층 크로마토그래피(TLC)는 E. Merck, TLC 알루미늄 시트 20 x 20 ㎝, 실리카 겔 60 F254 플레이트에서 수행한다. 플래시 크로마토그래피41는 E.M. Science 실리카 겔 60(70 내지 230 메시)에서 수행한다. 건식 플래시 크로마토그래피42는 시그마 실리카 겔 형태 H로 수행한다. 크로마토트론 크로마토그래피(Harisson Research, USA)는 석고를 사용하는 EM Science 실리카 겔 60P F254 또는 석고를 사용하는 산화알루미늄 60P F254(형태 E)에 의해 4 ㎜ 플레이트에서 수행한다. 예비 HPLC는 카트리지 칼럼(포라실, 10 ㎛, 125 Å, 40 ㎜ x 100 ㎜)이 있는 워터스 델타 Prep 4000으로 수행한다. GC 분석은 30 m x 0.25 ㎜ x 0.25 ㎜ 모세관 칼럼 HP-35(가교결합된 35% PH ME 실록산) 및 불꽃-이온화 검출기가 장착된 Hewlett Packard HP 6890으로 수행한다. 고비등 용매(DMF, DMSO)는 Sure/SealTM(제조원: Aldrich) 및 테트라하이드로푸란(THF)이고, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(DME)는 나트륨 벤조페논 케틸로부터 증류된다. 유기 추출물은 달리 제시되지 않는 한, Na2SO4로 건조시킨다. 모든 수분 민감성 반응은 질소 또는 아르곤 대기하에 건조된 유리 기구에서 수행한다.
생물학적 활성 데이터
항부정맥
효능의 평가
항부정맥 효능은 관상 동맥 폐색증에 있는 마취된 래트에서 심장 부정맥의 발생에 대한 화합물의 효과를 조사함으로써 평가할 수 있다. 중량이 200 내지 300 gms인 래트에 예비 수술을 하고, 랜덤한 블록 디자인으로 그룹으로 나눈다. 각 경우에, 동물은 수술 준비 도중 펜토바비탈로 마취시키다. 좌측 경동맥은 평균 동맥 혈압의 측정 및 혈액 샘플의 회수를 위해 캐뉼라 삽입한다. 좌측 경정맥에 또한 약제의 주입을 위해 캐뉼라 삽입한다. 흉강을 개방하고, 폴리에틸렌 폐색기를 좌전 하행 관상 동맥 주변에 느슨하게 배치한다. 그 다음에, 흉강을 폐쇄한다. ECG는 심장의 해부학적 축을 따라 배치되는 전극의 삽입에 의해 기록한다. 랜덤하고, 이중-블라인드 방식으로, 비이클 또는 시험되는 화합물의 주입은 수술한 지 약 15분 후에 투여한다. 5분 주입 후에, 폐색기를 당겨 관상 동맥 폐색을 유발한다. ECG, 부정맥, 혈압, 심박동수 및 사망을 폐색 후 15분 동안 모니터한다. 부정맥은 심실성 빈맥(VT) 및 심실 세동(VF)으로 기록되며, 문헌(참조: Curtis, M.J. and Walker, M.J.A., Cardiovasc. Res. 22:656 (1988))에 따라 등급을 매긴다(참조: 표 1).
| 등급 | 설명 |
| 0 | 0-49회 VPB |
| 1 | 50-499회 VPB |
| 2 | > 499회 VPS 및/또는 자발적으로 회복되는 VT 또는 VF의 1 에피소드 |
| 3 | VT 또는 VF나, 이 둘 모두의 > 1 에피소드(> 60초 총 합한 지속기간) |
| 4 | VT 또는 VF나, 이 둘 모두(60-119초 총 지속 기간) |
| 5 | VT 또는 VF나, 이 둘 모두(> 119초 총 지속 기간) |
| 6 | 폐색후 > 15분에 시작되는 치명적인 VF |
| 7 | 폐색후 4분 내지 14분 59초 후에 시작되는 치명적인 VF |
| 8 | 폐색후 1분 내지 3분 59초 후에 시작되는 치명적인 VF |
| 9 | 폐색후 < 1분에 시작되는 치명적인 VF |
여기서,
VPB = 심실 조기 박동이고,
VT = 심실성 빈맥이며,
VF = 심실 세동이다.
래트는 이들이 폐색전 혈청 칼륨 농도가 2.9 내지 3.9 mM의 범위를 나타내지 않는 경우에 연구로부터 배제한다. 폐색증은 R-파 높이의 증가 및 "S-T" 단편 상승; 및 총 죄심실 중량의 25 내지 50%의 범위인 폐색 영역(카디오그린 염료 관류에 의해 사망후 측정함)과 관련이 있다.
시험 화합물의 결과는 처리한 동물의 부정맥 등급이 시험 화합물(들)이 용해된 비이클 만으로 처리한 동물에 의해 보여지는 값을 50% 감소시키는 제시되는 주입 속도(단위: micromol/㎏/min)의 값(ED50AA)으로서 표현할 수 있다.
표 4, 칼럼 6은 본 발명에 따르는 화합물 1 내지 7의 시험의 ED50AA 결과(micromol/㎏/min 단위)를 나타낸 것이고, 표 5, 칼럼 6은 비교 실시예 화합물 8 내지 48의 시험의 ED50AA 결과(micromol/㎏/min 단위)를 나타낸 것이다.
심혈관 및 거동 효과의 측정
예비 수술은 중량이 200 내지 300 gm인 스프라그 다우리 래트에서 수행하며, 65 ㎎/㎏(복강내)의 펜토바비탈로 마취시킨다. 대퇴부 동맥 및 정맥은 폴리에틸렌(PE)-10 튜빙을 사용하여 캐뉼라 삽입한다. 수술 전에 이러한 PE-10 튜빙은 외향화(externalization)를 위한 보다 넓은 게이지(PE-50)의 튜빙으로 어닐링한다. 캐뉼라 삽입된 PE-10/PE-50 튜빙은 투관침을 통해 통과시키고, 세 개의(리드 II)의 사지 ECG 리드와 함께 외재화한다(하기 참조). 투관침은 등의 피부 아래에, 중간-견갑골 부위에 작은 절개부를 통해 연결한다. 접지 ECG 전극은 이를 통해 연결한 도선과 함께 20 게이지 니들을 사용하여 피하 삽입한다. 다른 ECG 전극을 배치하기 위하여, 작은 절개부를 심장 위의 전방 가슴 부위에 만들고, ECG 리드(lead)를 20 게이지 니들을 사용하여 심장 부위에 피하 근육층으로 삽입한다. 다른 ECG 리드는 목과 어깨(우측)의 아래 근처 부위에 피하 근육층으로 삽입한다. 동물은 먹이와 물에 대한 접근이 자유로운 깨끗한 회복-케이지로 보낸다. 각 동물에 대한 처리 및 관찰 기간은 24시간의 회복기 후에 수행한다.
15분의 관찰 기간은 시험 화합물을 2.0 μmol/㎏/min(1 ㎖/hr 단위)의 초기 용량으로 정맥내 주입 섭생한 후 기록한다. 이 속도는 다음의 효과중 하나가 관찰될 때 까지 5분 마다 2배로 한다:
a) 부분적 또는 완전한 경련
b) 심한 부정맥
c) 120 박동수/min 미만의 서맥
d) 50 mmHg 미만의 저혈압
e) 용량은 초기 출발 용량의 32배로 초과된다(즉, 64 μmol/㎏/min).
혈압(BP), 심박동수(HR) 및 ECG 변수는 거동 반응을 또한 모니터하면서 계속해서 기록하고, 반응(예: 경련, 입모, 운동실조, 안절부절증, 강박성 저작, 입맛다심, 머리털기(wet dog shake) 등)이 일어나는 총 누적 약제 용량 및 약제 주입 속도를 기록한다.
혈액 샘플
시험 화합물의 혈장 농도의 예상치는 실험이 끝날 무렵 혈액 샘플 0.5 ㎖를 제거하여 측정한다. 혈액 샘플은 4600 x g에서 5분 동안 원심분리하고, 혈장을 경사한다. 뇌조직 샘플을 또한 적출하고, 화학 분석을 위해 혈장 샘플과 함께 동결(-20 ℃) 유지한다.
데이터 분석
심전도 검사법(ECG) 파라미터: PR, QRS, QT1(T-파의 피크), QT2(T-파 편향의 중간 지점) 및 혈류역학 파라미터: BP와 HR은 상용화된 자동분석 소프트웨어(Nortran Pharmaceuticals)에 의해 LabView(National Instruments)에서 자동화 분석 기능을 사용하여 분석한다. 모든 기록된 ECG 변수에 대해 대조용(D25)으로부터 25%를 생성하는 주입 용량을 측정한다.
시험 결과는 측정된 ECG 파라미터에서 25% 증가를 생성하는데 필요한 용량인 D25(μmol/㎏)로서 나타낼 수 있다. P-R 간격 및 QRS 간격의 증가는 심장의 나트륨 채널 차단을 나타내는 반면에, Q-T 간격의 증가는 심장의 칼륨 채널 차단을 나타낸다.
전기생리학적 시험(
생체내
)
이 실험은 비-허혈 상태하에 혈류역학 및 전기생리학적 파라미터에 대한 이의 효과에 대해 시험 화합물의 효능을 측정한다.
방법
수술 준비
중량이 250 내지 350 g인 수컷 스프라그-다우리 래트를 사용한다. 이들은 랜덤하게 단일 그룹으로부터 선택하고, 펜토바비탈(65 ㎎/㎏, 복강내)로 마취시키며, 필요한 경우 추가로 마취제를 투여한다.
기관에 캐뉼라 삽입하고, 래트는 60회 맥박/분, 10 ㎖/㎏의 스트로크 용량으로 인공적으로 산소를 공급한다. 우측 외부 경정맥 및 좌측 경동맥에 화합물의 정맥내 주입 및 혈압(BP) 기록을 위해 각각 캐뉼라 삽입한다.
니들 전극을 ECG 측정을 위해 심장의 예상되는 해부학적 축(우측 심방에서 첨단부)을 따라 피하 삽입한다. 우위 전극을 중심선으로부터 약 0.5 ㎝에 우측 쇄골 수준에 배치하고, 하위 전극은 중심선으로부터 0.5 ㎝인 좌측 흉곽부위의 9번째 갈비뼈에 배치한다.
두 개의 테플론-피복 은 전극은 도파관으로서 27G 니들을 사용하여 가슴벽을 통해 삽입하고, 좌심실(4 내지 5 ㎜ 떨어져서)의 외심막에 삽입한다. 스퀘어 맥 자극을 컴퓨터에 의해 조절된 자극기로 제공한다. 집에서 프로그램된 소프트웨어가 다음을 측정하기 위하여 사용된다: 기외 수축의 유도를 위한 임계 전류(iT), 최대 후행 주파수(MFF; maximum following frequency), 유효 불응기(ERP; effective refractory period) 및 심실 조동 임계(VTt). 간단하게, iT는 7.5 ㎐의 주파수 및 0.5 msec의 펄스 너비에서 심장을 포착하고 속도 조절하는데 필요한 네모파 자극의 최소 전류(㎂)로서 측정하며; ERP는 7.5 ㎐의 주파수(1.5 x iT 및 0.2 msec의 펄스 너비)에서 도입되는 심장에 의한 기외 수축을 유발하는데 필요한 제2 자극의 최소 지연(msec 단위)이며; MFF는 심장이 자극을(1.5 x iT 및 0.2 msec의 펄스 너비)을 따를 수 없는 최대 자극 주파수(㎐ 단위)이고; VTt는 VT(0.2 msec 펄스 너비 및 50 ㎐)의 유지되는 에피소드를 일으키는 최소 펄스 전류(㎂ 단위)이다(참조: Howard, P.G. and Walker, M.J.A., Proc. West. Pharmacol. Soc. 33:123-127 (1990)).
혈압(BP) 및 심전도 검사법(ECG) 파라미터를 기록하고, 상용화된 자동분석 소프트웨어(Nortran Pharmaceuticals Inc.)에 의해 LabView(National Instruments)를 사용하여 분석함으로써, 평균 BP(mmHg, 2/3 이완기 + 1/3 수축기 혈압), HR(bpm, 60/R-R 간격); PR(msec, P-파의 시작으로부터 R-파의 피크까지의 간격), QRS(msec, 래트 ECG에서 Q 파의 결여로 인한 R-파의 시작으로부터, S-파의 피크까지의 간격), QT(msec, R-파의 시작으로부터 T-파의 피크까지의 간격)를 계산한다.
실험 방법
초기 주입 용량은 의식있는 래트에서 시험 화합물의 선행 독성 연구를 근거로 선택된다. 이는 혈류역학 또는 ECG 파라미터에서 예비-약제 수준으로부터 10%의 변화를 유발하지 않는 주입 용량이다.
동물은 소정의 랜덤 및 블라인드 테이블에 따라 주입 처리하기 전에 안정화되도록 놔둔다. 초기 주입 처리는 0.5 ㎖/hr/300g(즉, 0.5 μmol/㎏/min)의 속도로 시작한다. 각각의 주입 용량을 5분 마다 2배(래트에서)로 한다. 모든 실험은 32 ㎖/hr/300g(즉, 32 μmol/㎏/min)에서 종결짓는다. 전기 자극 프로토콜은 각 주입 수준의 마지막 2분 동안 개시한다.
데이터 분석
시험 화합물에 대한 반응은 예비-주입 값으로부터의 % 변화로서 계산되고; 이러한 규격화는 개개 변화를 감소하기 위하여 사용된다. 전기 자극기 직전(즉, 주입후 3분)에 BP 및 ECG 파라미터의 평균값은 누적 용량-반응 곡선을 만드는데 사용된다. 데이터 지점은 네모의 최소 잔류 합계와 함께 최상의 적합한 선을 사용하여 고정한다(최소 제곱법; SlideWrite program; Advanced Graphics Software, Inc.). D25(예비 주입값으로부터 25% 변화를 일으키는 주입 용량)는 개개 누적 용량-반응 곡선으로부터 내삽되며, 본 발명의 화합물의 효능을 측정하기 위한 척도로서 사용된다.
개 미주신경-
AF
모델
일반적인 방법
중량이 15 내지 49 ㎏인 어느 한 성의 잡종 개에 모르핀(먼저 2 ㎎/㎏에 이어서, 2시간 마다 IV 0.5 ㎎/㎏) 및 α-클로랄로즈(120 ㎎/㎏의 IV에 이어서, 29.25 ㎎/㎏/h의 주입; St.-Georges et al., 1997)로 마취시킨다. 개는 모노그램으로부터 수득한 일회 환기량으로 20 내지 25회 호흡/분으로 기관내 관을 통해 산소가 보충된 실내 공기로 기계적으로 산소를 공급한다. 동맥 혈액 기체를 측정하고, 생리학적 범위에서 유지한다(SAO2 > 90%, pH 7.30-7.45). 카테터를 혈압 기록 및 혈액 기체 측정을 위해 대퇴부 동맥으로 삽입하고, 약제 투여 및 정맥 샘플링을 위해 대퇴부 정맥에 모두 삽입한다. 카테터는 헤파린화된 0.9% 염수 용액으로 개방된 채로 유지한다. 체온은 가열된 담요를 사용하여 37 내지 40 ℃로 유지한다.
심장은 의료 개흉술을 통해 노출시키고, 심막 크레이들을 생성한다. 세 개의 양극 스테인레스 스틸, 테플론TM-피복된 전극을 기록 및 자극을 위해 우측 심방에 삽입하고, 하나는 기록을 위해 좌측 심방 부속기에 삽입한다. 프로그램될 수 있는 자극기(Digital Cardiovascular Instruments, Berkeley, CA)는 2ms, 2배 심장확장기 임계 펄스로 우심방을 자극하는데 사용된다. 두 개의 스테인레스 스틸, 테플론TM-피복된 전극을 하나는 기록을 위해, 다른 하나는 자극을 위해 좌심실로 삽입한다. 심실 요구 페이스메이커(GBM 5880, Medtronics, Minneapolis, MN)는 심실 박동수가 지나치게 느린 경우(특히, 미주신경-AF 동안), 90 박동수/분으로 심실을 자극하는데 사용된다. A P23 ID 변환기, 전기생리학적 증폭기(Bloom Associates, Flying Hills, PA) 및 종이 기록기(Astromed MT-95000, Toronto, ON, Canada)는 ECG 리드 II 및 III, 심방 및 심실 전기곡선도, 혈압 및 자극 인공음영을 기록하기 위하여 사용된다. 미주 신경을 목에서 분리하고, 2배로 결합시키고 분해하며, 전극을 각 신경에 삽입한다(하기 참조). 심장에 대한 β-아드레날린성 효과의 변화를 차단하기 위하여, 나돌롤을 0.5 ㎎/㎏(정맥내)의 초기 용량으로 투여한 다음, 2시간 마다 IV 0.25 ㎎/㎏을 투여한다.
심방
세동
모델
연속적인 미주신경 자극 동안 유지되는 지속성 AF를 종결하는 약제 효과를 평가한다. 단극성 후크 전극(테플론TM으로 절연시킨 스테인레스 스틸, 단, 원위 1 내지 2 ㎝만 피복시킴)을 각 신경축 내에 및 이와 평행하게 21 게이지 니들을 사용하여 삽입한다. 대부분의 실험에서, 단극성 자극은 10 ㎐ 및 무수축을 일으키는데 필요한 전압의 60%에서 0.1 ms 네모파 펄스를 전달하기 위한 자극기(모델 DS-9F, Grass Instruments, Quincy, MA) 세트를 사용하여 적용시킨다. 어떤 실험에서, 양극성 자극이 사용된다. 무수축을 일으키는데 필요한 전압은 3 내지 20 volt의 범위이다. 대조용 조건하에, 신속한 심방 조율의 단기 방출(10 ㎐, 심장 확장 임계치의 4배)은 20분 이상 동안 통상 유지되는 AF를 유도하기 위하여 전달된다. 미주신경 자극 전압은 대조용 조건하에 조절한 다음, 동일한 서맥 효과를 유지하기 위한 각 처리 후에 다시 조절한다. AF는 전기곡선도 형태가 변화되는 신속한(대조용 조건하에 > 500분), 불규칙한 심방 리듬으로서 정의된다.
전기생리학적 변수 및 미주신경 반응의 측정
심장 확장 임계 전류는 안정한 포착이 수득될 때 까지 증감적으로 전류 0.1 ㎃를 증가시킴으로써 300 ms의 기본 사이클 길이에서 측정한다. 후속되는 프로토콜에서, 전류는 심장 확장 임계치의 2배로 조절한다. 심방 및 심실 ERP는 300 ms의 기본 사이클 길이에서 S1S2 간격의 범위에 대해 외부자극법으로 측정한다. 조기 외부 자극 S2는 매 15 기본 자극으로 도입한다. S1S2 간격은 포착이 될 때 까지 5 ms 증감으로 증가시키며, 가장 긴 S1S2 간격은 ERP를 한정하는 전파 반응을 지속적으로 일으킬 수 없다. 심장 확장 임계치 및 ERP는 2회 측정하고, 단일 값을 수득하기 위하여 평균한다. 이들 값은 일반적으로 5 ms 이내이다. 자극 인공물과 국소 전기곡선도의 피크 사이 간격은 전도도 속도의 지수로서 측정한다. AF 사이클 길이(AFCL)는 각 심방 기록 부위에서 2초 간격으로 사이클 수(박동수-1)를 계수함으로써 미주신경-AF 동안 측정한다. 세 개의 AFCL 측정치를 평균하여 각 실험 조건에 대한 전체 평균 AFCL을 수득한다.
미주신경 자극에 대한 자극 전압-심박동수 관계는 대부분의 실험에서 대조용 조건하에 측정한다. 미주신경은 무수축(3초 초과의 사인 포즈(sinus pause)로서 정의됨)을 유발하는 전압을 측정하기 위하여 다양한 전압내에서 상기 기술한 바와 같이 자극한다. 미주신경 자극에 대한 반응은 각 실험 조건하에 확인하며, 전압은 미주신경 자극에 대한 심박동수를 일정하게 유지하도록 조절한다. 무수축을 일으킬 수 없는 경우에, 미주신경 자극은 미주신경-AF의 두 개의 20분 에피소드가 대조용 조건하에 유지될 수 있도록 하는 전압으로 조절한다(하기 참조).
실험 프로토콜
연구되는 실험 그룹중 하나가 표 3에 요약되어 있다. 각각의 개는 표 3에 제시된 용량으로 단지 하나의 약제만을 투여한다. 실험의 제1 그룹은 용량 범위 연구에 이어서, 1 내지 3회 용량이 투여되는 블라인드 연구를 수행한다. 모든 약제는 주입용 펌프를 통해 정맥내 투여하며, 약제 용액은 실험하는 날 플라스틱 용기에 새로이 제조한다. 미주신경 자극 파라미터는 상기 기술한 바와 같은 대조용 조건하에 정의되며, 대조적 조건하에 20분의 미주신경 자극 동안 AF의 유지가 입증된다. AF의 종결 후에, 심방 및 심실의 심장 수축 임계치 및 ERP를 측정한다. 이어서, 이들 변수는 미주신경 자극하에 심방에서 재평가된다. 전기생리학적 시험은 대개 15 내지 20분간 수행한다. 미주신경 자극에 대한 심박동수 반응을 확인하고, 미주신경-AF/전기생리학적 시험 프로토콜을 반복한다. 예비-약제 혈액 샘플을 수득하고, 미주신경-AF를 다시 개시한다. 5분 후에, 처리중 하나에 표 2에 제시된 용량을 투여한다. 전체 용량은 5분 동안 주입하며, 혈액 샘플은 직후 수득된다. 주입의 유지는 제공되지 않는다. AF가 15분내에 종결된다면, 대조용 조건하에 수득되는 전기생리학적 측정을 반복하고, 혈액 샘플을 수득한다. AF가 처음 용량에 의해 종결되지 않는다면(15분 이내), 혈액 샘플을 수득하고, 미주신경 자극을 중단하여 사인 리듬으로 돌아간다. 전기생리학적 측정을 반복하고, 이 용량에 대해 세 번째 및 최종 혈액 샘플을 수득한다. AF가 다시 개시되며, 미주신경-AF/약제 주입/전기생리학적 시험 방법은 AF가 약제에 의해 종결될 때 까지 반복한다.
통계학적 분석
그룹 데이터는 평균 ± SEM으로 표시한다. 통계학적 분석은 다중 비교를 위해 본페로이니(Bonferroini) 보정으로 t-시험을 사용하여 AFCL 및 ERP에 대한 유효 용량을 위해 수행한다. 혈압, 심박동수, 심장 확장 임계치 및 ECG 간격에 대한 약제 효과는 AF의 종결을 위한 중간 용량에서 평가한다. 두 개의 테일드 시험을 사용하며, p<0.05는 통계학적 유의성을 나타내는 것으로 여겨진다.
| 약제 | 시험되는 용량 범위 (μmol/㎏) |
AF를 종결하기 위한 유효 용량 (μmol/㎏) |
AF를 종결하는데 필요한 평균 용량 (μmol/㎏) |
AF를 종결하는데 필요한 중간 용량 (μmol/㎏) |
| 플레카이니드 | 1.25-10 | 4-2.5:1-10 | 4±2 | 2.5 |
단일 약제를 AF가 종결될 때 까지 명시되는 용량 범위에 대해 각각의 개에 투여한다. AF가 각 용량에서 종결되는 개의 수를 나타낸다(개의 수-용량, μmol/㎏ 단위). AF를 종결하는데 필요한 중간 용량 뿐만 아니라, 평균 ± SEM이 제시되어 있다. 각각의 개에 단지 하나의 약제만을 투여한다.
본 발명의 화합물은 이 방법에 의해 평가할 수 있다. 본 연구에서 대조용으로서 플레카이니드의 유효성은 이미 보고된 것과 견줄만 하다.
개의 무균성
심막염
모델
이 모델은 AF 및 심방 조동(AFL)의 메카니즘을 특성화하는데 사용되어 왔다. 왈도(Waldo)와 동료들은 AF가 재도입에 의존하며, 종결 부위는 대개 느린 전도 부위임을 밝혔다. 이 개 모델은 노출된 심방을 탤컴 분말로 살포한 다음, 회복후 며칠 동안 심방을 "방출" 조율함으로써 준비한다. AF가 수술 준비 2일 후에 유도될 수 있지만, 수술 준비 4일째에 유도될 수 있고, 지속성 심방 조동은 압도적인 유도 가능한 리듬이다. 2일째에 AF의 유도성은 다소 변하여, 개의 단지 50%만이 필요한 30분 동안 AF(일반적으로 < 60분)를 유지할 수 있다. 그러나, 4일째에 발생되는 지속성 심방 조동은 대부분에서 유도될 수 있다. 심방 조동은 약제 메카니즘을 측정하기 위하여 보다 용이하게 "맵핑(mapped)"된다. AF의 유도성은 수술후 4일째 후에 무균성 심막염 모델을 모의하는 심장 수술 후에 종종 발생하는 AF의 것과 유사하게 진정된다. 허혈증 또는 산 선택성 약제에 대한 선택도를 제공하는 수술후 AF의 병원학에 관여하는 염증성 성분이 존재할 수 있다. 유사하게, 관상동맥 바이패스 이식편(CABG) 수술은 심실 허혈증을 완화하기 위하여 수행되는 반면에, 이러한 환자는 또한 관상동맥 질환(CAD)으로 인한 경미한 심방 허혈의 위험을 가질 수 있다. 심방 경색은 드물지만, AV 결절성 동맥협착증과, CABG 수술후 AF에 대한 위험 사이에 관련이 있다. 심방의 자동 신경지배의 수술적 파괴는 또한 CABG에 이어지는 AF에서 역할을 할 수 있다.
방법
심방 세동/조동을 종결하는 본 발명의 화합물의 잠재성 및 효능을 측정하기 위하여 무균성 심막염의 개 모델로 연구를 수행한다. 심방 조동 또는 세동은 중량이 19 내지 25 ㎏인 어른 잡종 개에서 무균성 심막염을 일으킨지 2 내지 4일 후에 유도된다. 모든 경우에, 심방 세동 또는 조동은 10분 보다 길게 지속된다.
무균성
심막염
심방
세동
/
조동
모델의 생성
개의 무균성 심막염 모델은 앞서 기술한 바와 같이 생성한다. 수술시, 팁을 제외하고 FEP 중합체로 피복한 한 쌍의 스테인레스 스틸 와이어 전극(O Flexon, Davis and Geck)을 우측 심방 부속기, 바흐만 속(Bachman's bundle) 및 관상정맥동의 근위 부분에 근접한 후하방 좌심방에 봉합시킨다. 각 쌍중 각각의 전극 사이의 거리는 대략 5 ㎜이다. 이들 와이어 전극은 가슴벽을 통해 꺼내고, 후속 사용을 위해 견갑골 사이에 후방으로 외재화시킨다. 수술을 마친후, 개에 항생제 및 진통제를 투여한 다음, 회복될 수 있도록 한다. 수술후 처치에는 항생제 및 진통제의 투여를 포함한다.
모든 개에서, 수술후 2일째에 시작하여, 안정한 심방 세동/조동의 유도가 심방 세동/조동의 유도성 및 안정성을 확인하고, 약제의 효능을 시험하기 위하여 의식있는 진정되지 않은 상태에서 시도된다. 심방 조율은 초기 수술 동안 봉합된 전극을 통해 수행한다. 수술후 4일째, 안정한 심방 조동이 유도되는 경우에, 개방된 가슴 연구를 수행한다.
개방-가슴 연구시, 각각의 개는 펜토바비탈(30 ㎎/㎏ IV)로 마취시키고, 보일(Boyle) 모델 50 마취기(Harris-Lake, Inc.)를 사용하여 100% 산소로 기계적으로 산소를 공급한다. 각각의 개의 체온은 가열 패드를 사용하여 연구내내 정상적인 생리학적 범위로 유지한다. 마취된, 그러나 가슴이 개방되기 전인 개의 경우, 히스속(His bundle)의 고주파 제거를 수행하여 표준 전극 카테터 기술에 의해 완전한 방실계(AV; atrioventicular) 차단을 유발한다. 이는 심방 조동의 유도후 단극성 심방 전기곡선도의 후속 기록 도중 심방 및 심실 복합체의 충적(superimposition)을 최소화하기 위하여 수행한다. 완전한 AV 차단이 생성된 후에, 효과적인 심실 박동수는 초기 수술 도중 우심실에 봉합된 전극을 통해 자극을 전달하기 위하여 메드트로닉(Medtronic) 5375 펄스 생성기(Medtronic Inc.)를 사용하여 분당 60 내지 80회의 박동수로 심실을 조율함으로써 유지한다.
조율 도중 자극 임계치 및 불응기의 측정
AF/AFL의 유도를 위해, 앞서 기술한 두 방법중 하나를 사용한다: (1) 400 ms, 300 ms, 200 ms 또는 150 ms의 사이클 길이에서 8회의 조율된 심방 박동수의 트레인 후에 하나 또는 두 개의 조기 심방 박동을 유도 또는 (2) 심방 조동이 유도되거나, 1:1 심방 포착의 손실이 존재할 때 까지, 자발성 사인 박동수보다 10 내지 50회 박동수/분씩 점차적으로 빠른 속도로 1 내지 10초의 신속한 심방 주기 조율. 심방 조율은 우심방 부속기 전극 또는 후하방 좌심방 전극으로부터 수행한다. 모든 조율은 펄스 너비가 1.8 ms인, 변형된 Medtronic 5325 프로그램 가능하고, 배터리-포어드(batter poared) 자극기를 사용하여 각각의 기본 구동 트레인에 대한 임계치의 2배 자극을 사용하여 수행한다.
안정한 심방 세동/조동의 유도 후에(10분 보다 길게 지속), 심방 세동/조동 사이클 길이를 측정하고, 초기 맵핑 및 분석을 수행하여 심방 세동/조동 재진입 회로의 위치를 측정한다. 심방 조동은 일정한 박동-대-박동 사이클 길이, 극성, 형태학 및 기록되는 양극 전기곡선도의 진폭을 특징으로 하는 신속한 심방 리듬(속도, > 240 박동수/분)으로서 정의된다.
약제 효능 시험 프로토콜
1. 유효 불응기(ERP)는 두 개의 기본적인 사이클 길이 200 및 400 ms에서, 세 부위로부터 측정한다: 우심방 부속기(RAA), 후방 좌심방(PLA) 및 바흐만 속(BB).
2. 조율은 A-Fib 또는 AFL을 유도한다. 이는 1시간 동안 시도한다. 부정맥이 유도되지 않으면, 다른 연구는 그 날 수행하지 않는다.
3. 유도되면, AF가 10분 동안 지속되어야만 한다. 이어서, 어떤 것이 먼저이든지 간에, 대기 시간으로 자발적인 종결 또는 20분을 허용한다.
4. 그 다음에, AF를 다시 유도하고, 약제 주입을 개시하기 전에 5분을 허용한다.
5. 이어서, 약제는 5분 이내에 환약으로 주입한다.
6. AF가 첫 번째 용량으로 종결된다면, 혈액 샘플을 취하고, ERP 측정을 반복한다.
7. 약제를 종결시키기 위하여 5분을 허용한다. 종결되지 않는다면, 제2 약제를 5분 동안 투여한다.
8. 종결 및 ERP를 측정한 후에, AF를 재유도하는 2차 시도를 10분 동안 시도한다.
9. 10분 동안 재유도 및 지속한 경우에, 혈액 샘플을 취하고, 연구를 상기 #3으로부터 반복한다.
10. 재유도가 되지 않으면, 연구를 끝낸다.
본 발명의 화합물은 이 방법에 의해 평가할 수 있다.
통증 차단의 평가
CD-1 마우스(20 내지 30 g)를 적절한 홀더로 제한한다. 지혈대를 꼬리 아래에 두고, 시험 화합물의 용액(50 ㎕, 5 ㎎/㎖)을 측면 꼬리 정맥으로 주사한다. 지혈대를 주사한 지 10분 후에 제거한다. 화합물 용액의 적절한 희석액을 사용하여 주사후 다양한 시간에 통증 차단에 대한 ED50을 수득한다. 통증 반응은 주사한 지 4시간까지 일정 간격으로 핀 찌르기에 의해 평가하며, 통증 차단의 지속기간은 각 시험 화합물에 대해 세 마리의 동물에 대해 기록한다. 본 발명의 화합물은 상기 방법에 따라 평가할 수 있다.
상이한 심장 이온 전류에 대한 이온 채널 조절 화합물의 억제 활성의
시험관내
평가
세포 배양:
관련 클론화 이온 채널(예: 심장의 hH1Na, Kv1.4, Kv1.5, Kv4.2, Kv2.1, HERG 등)은 포유동물 발현 벡터 pCDNA3을 사용하여 HEK 세포로의 일시적 형질 전환에 의해 연구한다. 각 채널 형태에 대한 형질 전환은 관심있는 이온 채널의 개개 연구를 허용하도록 별도로 수행한다. 세포 발현 채널 단백질은 벡터 pHook-1((Invitrogen, San Diego, CA, USA)으로 세포를 공형질 전환시켜 검출한다. 이 플라스미드는 헵텐 phOX로 항체의 생성을 암호화하며, 이때 발현되는 경우에, 세포 표면 위에 나타난다. 동일한 농도의 개개 채널 및 pHook DNA를 개질된 이글 배지(MEM; Modified Eagle's Medium, Canadian Life Technologies)에서 10x 농도의 lipofectAce와 함께 항온처리하고, 25 ㎜ 배양접시 위에 평판배양된 모 HEK 세포와 함께 항온처리한다. 3 내지 4시간 후에, 용액을 표준 배양 배지 + 20% 태아 소 혈청 및 1% 항진균제로 대체한다. 형질감염된 세포는 유리 커버슬립 위에 평판배양된 25 ㎜ 페트리 접시에서 공기/5% CO2 항온처리기 속에서 37 ℃로 24 내지 48시간 동안 유지하여, 채널 발현이 일어날 수 있도록 한다. 실험하기 20분 전에, 세포를 phOX로 피복된 비드로 처리한다. 15분 후에, 과량의 비드를 세포 배양 배지와 함께 제거하고, 이들에 비드 부착된 세포는 전기생리학적 시험을 위해 사용한다.
용액:
전세포 기록을 위해, 대조용 피펫 충전액은 다음을 함유하며(mM 단위): KCl, 130; EGTA, 5; MgCl2, 1: HEPES, 10; Na2ATP, 4; GTP, 0.1; KOH를 사용하여 pH 7.2로 조절한다. 대조용 조 용액은 다음을 함유하며(mM 단위): NaCl, 135; KCl, 5; 아세트산나트륨, 2.8; MgCl2, 1: HEPES, 10; CaCl2 1; NaOH를 사용하여 pH 7.4로 조절한다. 시험 이온 채널 조절 화합물을 물중 10 mM 스톡 용액에 용해시키고, 0.5 내지 100 μM의 농도로 사용한다.
전기생리학적 방법:
세포를 함유하는 커버슬립을 실험 전에 항온처리기로부터 제거하고, 22 내지 23C에서 대조용 조 용액을 함유하는 초주입용 챔버(용적 250 ㎕)에 배치한다. 모든 기록은 Axopatch 200A 증폭기(Axon Instruments, CA)를 사용하여 패치-클램프 기술의 변환을 통해 수행한다. 패치 전극은 화이어-폴리싱하고, 적절한 용액으로 충전시킨 수평 마이크로피펫 풀러 위에 얇은 벽의 보로실리케이트 유리(World Precision Instruments; FL)로부터 당긴다. 전극은 대조용 충전액으로 충전시 저항이 1.0 내지 2.5 μohm이다. 아날로그 용량 보상은 모든 전세포 측정에 사용된다. 어떤 실험에서는, 누출 감법이 데이터에 적용된다. 막 전위는 피펫과 조 용액 사이에 발생되는 접점 전위에 대해 보정하지 않는다. 데이터는 디지틀화 전에 5 내지 10 ㎑에서 거르고, pClamp6 소프트웨어(Axon Instruments, Foster City, CA)를 사용하여 이후 분석을 위해 마이크로컴퓨터에 저장한다. HEK 세포중 채널 cDNA의 높은 발현 수준으로 인하여, 신호 평균화가 필요없다. 평균 세포 전기용량은 아주 작고, 네가티브 막 전위에서 이온 전류의 부재로 데이터의 믿을만한 누출 감법을 허용한다.
데이터 분석:
시험 화합물에 의해 발생되는 피크 및 정상-상태 전류의 변화에 대한 농도-반응 곡선은 Hill 식으로 컴퓨터 보정된다:
상기 식에서, f는 약제 농도[D]에서 분별 전류(f=I약제/I대조용)이며, IC50은 반-최대 억제를 유발하는 농도이고, n은 Hill 계수이다.
본 발명의 화합물은 이 방법으로 평가할 수 있다. 결과로부터, 시험한 본 발명의 화합물은 다양한 이온 채널 차단시 상이한 정도의 유효성을 가짐을 알 수 있다. 차단은 약제의 존재하에 피크 hH1 Na+ 전류 또는 정상-상태 Kv1.5 및 통합 Kv4.2 전류에서의 감소로 결정된다. Na+ 전류를 기록하기 위하여, 세포는 -100 ㎷의 보유 전위로부터 -30 ㎷의 전압으로 10 ms 동안 탈분극시켜, 채널을 완전히 개방하고 비활성화한다. Kv1.5 및 Kv4.2 전류를 기록하기 위하여, 세포는 -80 ㎷의 보유 전위로부터 +60 ㎷의 전압으로 200 ms 동안 탈분극시켜, 채널을 완전히 개방한다. 전류는 자극 동안 4초 마다 약제 농도의 범위에서 정상-상태에서 기록한다. -30 ㎷(Na+ 채널) 또는 +60 ㎷(Kv1.5 및 Kv4.2 채널)의 시험 전위에서 피크 전류(Na+ 채널), 정상-상태 전류(Kv1.5 채널) 또는 통합 전류(Kv4.2)의 감소는 대조용 전류에 대해 규정화한 다음, 시험 화합물의 농도에 대해 플롯팅한다. 데이터는 4 내지 6개 세포로부터 평균한다. 실선은 Hill 계산식을 사용하여 데이터로 보정한다. 연구된 다양한 이온 채널에 대한 본 발명의 일부 화합물의 IC50 값이 하기의 표에 요약되어 있다(표 3):
| 화합물 번호 | Kv1.5 | hERG | Kv4.2 | H1Na | Kv2.1 |
| 1 | 3.2 | 7 | 50 | 18.6 | |
| 2 | 6 | 20 | 36.4 | ||
| 3 | 5 | 35 | 30.3 | ||
| 6 | 6 | 20 | 25.4 | ||
| 7 | 6 | 35 | 37.2 |
관심있는 다양한 이온 전류를 조절하는 본 발명의 다른 화합물의 활성을 유사하게 연구할 수 있다.
영장류중 이온 채널 조절 화합물의 부정맥 조장성(Torsade de Pointes) 위험 평가
방법
일반적인 수술 준비:
모든 연구는 중량이 4 내지 5.5 ㎏인 수컷 마카카 파시쿨라리스(Macaca fascicularis)에서 수행한다. 동물을 밤새 단식시키고, 케타민(10 ㎎/㎏ im)으로 미리 투여한다. 복재정맥 모두에 캐뉼라 삽입하고, 염수 드립은 라인을 개방되게 유지하기 위하여 구성한다. 할로탄 마취제(산소중 1.5%)를 얼굴 마스크를 통해 투여한다. 리도카인 스프레이(10% 스프레이)는 관 삽입을 용이하게 하기 위하여 사용한다. 충분한 깊이의 마취를 성취한 후, 동물은 4 또는 5개의 프렌치 기관내막 관으로 관 삽입한다. 관 삽입 후, 할로탄을 기관내막 관을 통해 투여하고, 농도는 0.75 내지 1%로 감소시킨다. 인공호흡은 사용되지 않으며, 모든 동물은 실험내내 자발적으로 계속해서 호흡한다. 혈액 기체 농도 및 혈액 pH는 혈액 기체 분석기(AVO OPTII)를 사용하여 측정한다. 대퇴부 동맥에 캐뉼라 삽입하여 혈압을 기록한다.
혈압 및 변형된 리드 II ECG는 매킨토시 파워북(Macintosh PowerBook; 2400c/180)이 있는 MACLAB 4S 기록 시스템을 사용하여 기록한다. 1 ㎑의 샘플링 속도가 모든 신호에 사용되며, 모든 데이터는 후속 분석을 위해 Jazz 디스크로 얻는다.
미주신경 자극:
미주신경중 하나를 둔적박리에 의해 분리하고, 한 쌍의 전극을 신경원 줄기로 삽입한다. 신경의 근위 말단은 혈관 클램프를 사용하여 부수고, 신경은 MACLAB 자극기로부터 전달되는 1 ms 펄스 너비를 갖는 20 ㎐의 주파수에서 네모파 펄스를 사용하여 자극한다. 전압(2 내지 10 V 범위)은 원하는 서맥 반응을 제공하기 위하여 조절한다. 표적 서맥 반응은 심박동수가 반으로 감소되는 것이다. 충분한 서맥 반응이 수득될 수 없는 경우에, 10 ㎍/㎏의 네오스티그민(iv)을 투여한다. 이 용량의 네오스티그민은 또한 시험 약제가 미주신경 억제작용을 갖는 경우에, 시험 약제의 투여 후에 투여한다.
시험 화합물:
1분 동안 주입(iv)되는 시험 화합물의 근 최대 내성 대형 환제 용량이 각 시험 화합물에 의해 유발되는 부정맥 조장성의 위험을 평가하기 위하여 사용된다. 실제 용량은 동물의 중량에 따라 다소 변한다. 클로필륨 30 μmol/㎏이 이들 연구에서 포지티브 비교용(대조용)으로서 사용된다. 예상은 높은 용량의 약제가 높은 부정맥 유발성을 야기한다는 것이다. 시험 화합물은 투여 직전 염수에 용해시킨다.
실험 프로토콜:
각 동물에 단일 용량의 제시된 약제를 정맥내 투여한다. 실험을 개시하기 전에, 미주신경 자극의 두 개의 30초 에피소드를 기록한다. 5분의 휴지기를 에피소드와 실험 개시전 사이에 허용한다. 시험 용액은 주입 펌프(총 용적 5 ㎖)를 사용하여 1분 동안 5 ㎖/min의 속도로 대형 환제로서 정맥내 투여한다. ECG 및 혈압 반응을 60분 동안 계속해서 모니터하고, 부정맥의 발생을 주시한다. 미주신경은 약제의 주사후 다음의 시간에 30초 동안 자극한다: 30초, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30 및 60분.
혈액 샘플(총 용적 1 ㎖)을 약제 투여한 후 다음의 시간에 각각의 처리 동물로부터 취한다: 30초, 5, 10, 20, 30 및 60분과, 3, 6, 24 및 48시간. 약제 투여한 지 60분 후까지 취한 혈액 샘플은 동맥인 반면에, 이후에 취한 것은 정맥이다. 샘플을 원심분리하고, 혈장을 경사하여 동결시킨다. 샘플은 약제 및 칼륨의 혈장 농도 분석 전에 동결로 유지한다.
통계:
혈압, 심박동수 및 ECG 분석에 대한 약제의 효과는 "n"의 그룹 크기에 대해 평균 ± SEM으로 기술한다.
본 발명의 화합물은 이 방법으로 평가할 수 있다.
CNS 독성의 측정
생체내 이온 채널 화합물의 활성을 평가하기 위하여, 최대 내성 용량을 아는 것이 중요하다. 여기서, CNS 독성은 의식있는 래트에서 부분 또는 완전 경련을 유도하는 화합물의 최소 용량을 조사하여 평가한다. 방법은 이것이 마치 나타나면 실험을 종결해야 하는 불필요한 고통을 피할 뿐만 아니라, 최종 시점으로서 치사작용의 사용을 피한다. 약제가 생명 위협 상태(예: 심한 저혈압 또는 심부정맥)를 촉진하는 경우, 동물은 과량의 펜토바비탈을 통해 죽인다.
중량이 200 내지 250 g인 래트를 펜토바비탈 마취제로 마취시키고, 예비 수술한다. 대퇴부 동맥에 혈압 측정 및 혈액 샘플 회수를 위해 캐뉼라 삽입한다. 대퇴부 정맥에는 약제 주입을 위해 캐뉼라 삽입한다. ECG 리드는 심장 부근 및 목과 어깨 아래 근처 부위의 피하 근육층으로 삽입한다. 모든 캐뉼라 및 ECG 리드는 중간 견갑골 부위로 외재화시킨다. 수술후 통증을 완화하기 위하여, 마취제 및 국소 마취제를 사용한다. 동물은 실험을 수행하기 적어도 24시간 전에 회복 케이지로 보낸다. 그 다음에, 화합물의 주입은 대퇴부 정맥 캐뉼라를 통해 수행한다. 초기 주입 속도는 1 ㎖/hr의 속도에서 2.0 μmole/㎏/min으로 조절한다. 주입 속도는 부분 또는 완전한 경련이 관찰될 때 까지 매 분마다 2배로 한다. 최대 주입 속도는 64 μmole/㎏/min이다. 래트는 계속해서 모니터하고, 주입 속도에서 최종 시간을 주시한다.
표 4, 칼럼 4는 부분 또는 완전한 경련이 관찰되는 최소 주입 속도인 제시되는 주입 속도값(μmole/㎏/min 단위)(경련 용량)으로서 본 명세서에 기술된 화합물에 대해 시험 결과를 기술한다. 표 4, 칼럼 5는 부분 또는 완전한 경련이 처음 관찰되는 시점에서 주입되는 약제의 총 양인 누적 경련 용량값으로서 기술된 화합물의 시험 결과를 제공한다.
유사하게, 표 5, 칼럼 4는 부분 또는 완전한 경련이 관찰되는 최소 주입 속도인 제시되는 주입 속도값(μmole/㎏/min 단위)(경련 용량)으로서 본 명세서에 기술된 비교 실시예 화합물에 대해 시험 결과를 기술한다. 표 5, 칼럼 5는 부분 또는 완전한 경련이 처음 관찰되는 시점에서 주입되는 약제의 총 양인 누적 경련 용량값으로서 기술된 비교 실시예 화합물의 시험 결과를 제공한다.
치료학적 지수의 측정
본 발명에 따르는 화합물 1 내지 7(표 4) 및 비교 실시예 화합물 8 내지 49(표 5)에 대한 치료학적 지수는 다음과 같은 식을 사용하여 계산한다:
누적 경련 용량/(20 x ED50AA)
표 4 및 5, 칼럼 7은 본 명세서에 기술된 화합물의 치료학적 지수에 대한 계산값을 제시한 것이다.
| 화합물 번호 |
구조식 | 화학명 | 경련 용량 (umol/ kg/ min) |
누적 경련 용량 (umol/ kg) |
ED50AA (umol/ kg/ min) |
치료 학적 지수* |
| 1 |
 |
(1R,2R)-2-[(3R)-하이드록시 피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시 펜에톡시)-사이클로헥산 모노하이드로클로라이드 |
64 | 507 | 1.4 | 18.1 |
| 2 |
 |
(1R,2S)-2-[(3R)-하이드록시 피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시 펜에톡시)-사이클로헥산 모노하이드로클로라이드 |
64 | 500.67 | 1.2 | 20.9 |
| 3 |
 |
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/ 3(S)-하이드록시피롤리디닐]- 1-(3,4-디메톡시펜에톡시)- 사이클로헥산 모노하이드로클로라이드 |
64 | 502 | 1.3 | 19.3 |
| 4 |
 |
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)- 하이드록시피롤리디닐]-1- (3,4-디메톡시펜에톡시)- 사이클로헥산 모노하이드로클로라이드 |
64 | 502 | 0.8 | 31.4 |
| 5 |
 |
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)- 하이드록시피롤리디닐]-1- (3,4-디메톡시펜에톡시)- 사이클로헥산 모노하이드로클로라이드 |
64 | 438 | 0.7 | 31.3 |
| 6 |
 |
(1R,2R)-2-[(3S)-하이드록시 피롤리디닐]-1-(3,4- 디메톡시펜에톡시)-사이클로 헥산 모노하이드로클로라이드 |
64 | 472.24 | 1.6 | 14.8 |
| 7 |
 |
(1S,2S)-2-[(3S)-하이드록시 피롤리디닐]-1-(3,4- 디메톡시펜에톡시)-사이클로 헥산 모노하이드로클로라이드 |
64 | 451.67 | 0.9 | 25.1 |
상기 표 4로부터 알 수 있는 바와 같이, 사이클로헥실 환의 1번 위치에는 특정한 디메톡시페닐에톡시 그룹 및 사이클로헥실 환의 2번 위치에는 하이드록시피롤리딘 그룹을 갖는 본 발명에 따르는 화합물은 높은 항부정맥 활성과 함께 낮은 CNS 독성을 나타낸다. 상기 인용한 실험 결과는 부정맥의 효과적인 치료를 위해 본 발명의 화합물을 확실히 제시하고 있다. 반면에, 사이클로헥실 환의 1번 위치에 특정한 디메톡시페닐에톡시 그룹만을 함유하는 비교 실시예 화합물 8 내지 22 및 사이클로헥실 환의 2번 위치에 특정한 하이드록시피롤리딘 그룹만을 갖는 비교 실시예 화합물 23 내지 29는 본 발명의 화합물(표 4에 제시된 화합물 1 내지 7)과 비교시, 보다 낮은 항부정맥 활성과 함께 보다 높은 CNS 독성을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 화합물의 치료학적 지수가 훨씬 양호하다. 부가의 비교 실시예 화합물 30 내지 48은 제WO 99/50225호에 기술된 실시예에 상응한다. 이들 화합물에 의한 시험 결과는 본 발명의 화합물보다 낮은 항부정맥 활성과 함께, 보다 높은 CNS 독성을 다시 보여준다.
| 비교 실시예 화합물 번호 |
구조식 | 화학명 | 경련 용량 (umol/ kg/ min) |
누적 경련 용량 (umol/ kg) |
ED50AA (umol/ kg/ min) |
치료 학적 지수* |
| 8 |
 |
4-{(1R,2R)/(1S,2S)-2-[2- (3,4-디메톡시페닐)에톡시] 사이클로헥실}모르폴린 하이드로클로라이드 |
16 | 113 | 1.5 | 38 |
| 9 |
 |
7-{(1R,2R)/(1S,2S)-2-[2- (3,4-디메톡시페닐)에톡시] 사이클로헥실}-1,4-디옥사- 7-아자스피로[4.4]노난 하이드로클로라이드 |
16 | 91.33 | 1.6 | 2.9 |
| 10 |
 |
1-{(1R,2R)/(1S,2S)-2-[2- (3,4-디메톡시페닐)에톡시] 사이클로헥실}피롤리딘 하이드로클로라이드 |
21.33 | 118 | 1.33 | 4.4 |
| 11 |
 |
(3S)-3-벤질옥시-1-{(1R,2R)/ (1S,2S)-2-[2-(3,4- 디메톡시페닐)에톡시] 사이클로헥실}피롤리딘 하이드로클로라이드 |
8 | 38.13 | 0.5 | 3.8 |
| 12 |
 |
(3R)-3-벤질옥시-1-{(1R,2R)/(1S,2S)-2-[2- (3,4-디메톡시페닐)에톡시] 사이클로헥실}피롤리딘 하이드로클로라이드 |
8 | 51.1 | 1 | 2.6 |
| 13 |
 |
(3S)-1-{(1R,2R)/(1S,2S)-2-[2-(3,4-디메톡시페닐) 에톡시]사이클로헥실} 피롤리딘-3-일 아세테이트 하이드로클로라이드 |
8 | 51.9 | 1.3 | 2 |
| 14 |
 |
(3R)/(3S)-1-{(1R,2R)/(1S,2S)-2-[2- (3,4-디메톡시페닐)에톡시] 사이클로헥실}-3-플루오로 피롤리딘 하이드로클로라이드 |
10.67 | 63.33 | 1.4 | 2.3 |
| 15 |
 |
{(2R)-1-{(1R,2R)/(1S,2S)- 2-[2-(3,4-디메톡시페닐) 에톡시]사이클로헥실}- 피롤리딘-2-일}메탄올 하이드로클로라이드 |
16 | 142.33 | 0.8 | 8.9 |
| 16 |
 |
1-{(1R,2R)/(1S,2S)-2-[2- (3,4-디메톡시페닐)에톡시] 사이클로헥실}-2,5- 디하이드로-1H-피롤 하이드로클로라이드 |
8 | 44.4 | 2.4 | 0.9 |
| 17 |
 |
(3R)-1-{(1R,2R)-2-[2- (3,4-디메톡시페닐)에톡시] 사이클로헥실}-피롤리딘- 3-일 아세테이트 하이드로클로라이드 |
13.33 | 74.3 | 2.1 | 1.8 |
| 18 |
 |
1-{(1R,2R)/(1S,2S)-2-[2- (3,4-디메톡시페닐)에톡시] 사이클로헥실}-피롤리딘-3- 온 하이드로클로라이드 |
32 | 235 | 4.5 | 2.6 |
| 19 |
 |
4-{(1R,2R)/(1S,2S)-2-[3- (3,4-디메톡시페닐)프로폭시] 사이클로헥실}모르폴린 하이드로클로라이드 |
16 | 109 | 1.5 | 3.6 |
| 20 |
 |
4-{(1R,2R)/(1S,2S)-2-[4- (3,4-디메톡시페닐)부톡시] 사이클로헥실}모르폴린 하이드로클로라이드 |
10.7 | 66.8 | 1.5 | 2.2 |
| 21 |
 |
(3R)-1-{(1R,2R)/(1S,2S)- 2-[3-(3-클로로-4,5- 디메톡시페닐)프로폭시] 사이클로헥실}-피롤리딘- 3-올 하이드로클로라이드 |
13.33 | 90.9 | 0.6 | 7.6 |
| 22 |
 |
1-[(3,4-디메톡시페닐) 아세틸]-4-{(1R,2R)/ (1S,2S)-2-[2-(3,4-디메톡시 페닐)에톡시]사이클로헥실}- 피페라진 하이드로클로라이드 |
21.33 | 133 | 0.6 | 11.1 |
| 23 |
 |
(3R)/(3S)-1-{(1R,2R)/(1S,2S)-2-[2- (2,6-디클로로페닐)-에톡시] 사이클로헥실}-피롤리딘-3- 올 하이드로클로라이드 |
8 | 65 | 0.6 | 5.4 |
| 24 |
 |
(3R)/(3S)-1-{(1R,2R)/(1S,2S)-2-[2- (2-브로모페닐)-에톡시] 사이클로헥실}-피롤리딘- 3-올 하이드로클로라이드 |
13 | 67 | 0.4 | 8.4 |
| 25 |
 |
(3R)/(3S)-1-{(1R,2S)/(1S,2R)-2-[2- (1-나프틸)에톡시]- 사이클로헥실}-피롤리딘-3- 올 하이드로클로라이드 |
16 | 70 | 0.4 | 8.8 |
| 26 |
 |
(3R)/(3S)-1-{(1R,2R)/ (1S,2S)-2-[2-(1-나프틸) 에톡시]-사이클로헥실}- 피롤리딘-3-올 하이드로클로라이드 |
8 | 67.33 | 0.78 | 4.3 |
| 27 |
 |
(3R)-1-{(1R,2R)/(1S,2S)- 2-[2-(2-트리플루오로 메틸페닐)에톡시]- 사이클로헥실}-피롤리딘- 3-올 하이드로클로라이드 |
16 | 101.93 | 0.7 | 7.3 |
| 28 |
 |
(3R)/(3S)-1-{(1R,2R)/ (1S,2S)-2-[2-(1H-인돌- 1-일)에톡시]사이클로헥실} 피롤리딘-3-올 하이드로클로라이드 |
16 | 113 | 0.6 | 9.4 |
| 29 |
 |
(3R)-1-{(1R,2R)/(1S,2S)- 2-[2-(1-벤조푸란-2-일) 에톡시]-사이클로헥실}- 피롤리딘-3-올 하이드로클로라이드 |
10.67 | 65.67 | 1 | 3.3 |
| 30 |
 |
(1R,2R)/(1S,2S)-[2- (4-모르폴리닐)-1-(2- 나프텐에톡시)]- 사이클로헥산 |
13.3 | 85 | 0.8 | 53 |
| 31 |
 |
(1R,2R)/(1S,2S)-[2-(4- 모르폴리닐)-1-(1-나프텐 에톡시)]-사이클로헥산 |
16 | 93 | 1 | 4.7 |
| 32 |
 |
(1R,2R)/(1S,2S)-[2- (4-모르폴리닐)-1-(4- 브로모펜에톡시)]- 사이클로헥산 |
12 | 91 | 2.1 | 2.2 |
| 33 |
 |
(1R,2R)/(1S,2S)-[2- (4-모르폴리닐)-1-[2- (2-나프톡시)에톡시]]- 사이클로헥산 |
8 | 61.63 | 2 | 1.5 |
| 34 |
 |
(1R,2R)/(1S,2S)-[2- (4-모르폴리닐)-1-[2-(4- 브로모페녹시)-에톡시]]- 사이클로헥산 |
10.7 | 83 | 3 | 1.4 |
| 35 |
 |
(1R,2R)/(1S,2S)-[2- (4-모르폴리닐)-1-(3,4- 디메톡시-펜에톡시)]- 사이클로헥산 |
16 | 113 | 4 | 1.4 |
| 36 |
 |
(1R,2R)/(1S,2S)-[2- (4-모르폴리닐)-1-(2- (벤조[b]티오펜-3-일)] 사이클로헥산 |
8 | 65 | 1 | 3.3 |
| 37 |
 |
(1R,2R)/(1S,2S)-[2- (4-모르폴리닐)-1-(2- (벤조[b]티오펜-4-일) 사이클로헥산 |
8 | 54 | 1 | 2.7 |
| 38 |
 |
(1R,2R)/(1S,2S)-[2- (4-모르폴리닐)-1-(3- 브로모펜에톡시)]- 사이클로헥산 |
16 | 131 | 2 | 3.3 |
| 39 |
 |
(1R,2R)/(1S,2S)-[2- (4-모르폴리닐)-1-(2- 브로모펜에톡시)]-사이클로헥산 |
16 | 125 | 1 | 6.3 |
| 40 |
 |
(1R,2R)/(1S,2S)-2-(4- 모르폴리닐)-1-(3,4- 디클로로펜에톡시)-사이클로헥산 |
16 | 118 | 1.5 | 3.9 |
| 41 |
 |
(1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-케토 피롤리디닐)-1-(2,6-디클로로 펜에톡시)사이클로헥산 모노하이드로클로라이드 |
32 | 190 | 1.1 | 8.6 |
| 42 |
 |
(1R,2S)/(1S,2R)-2-(4- 모르폴리닐)-1-[(2-트리 플루오로메틸)-펜에톡시]- 사이클로헥산 모노하이드로클로라이드 |
16 | 102 | 1.4 | 3.6 |
| 43 |
 |
(1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-아세톡시 피롤리디닐)-1-(1-나프텐 에톡시)사이클로헥산 모노하이드로클로라이드 |
8 | 65 | 1.4 | 2.3 |
| 44 |
 |
(1R,2R)/(1S,2S)-2-(4- 모르폴리닐)-1-[(2,6-디클로로 페닐)메톡시]사이클로헥산 모노하이드로클로라이드 |
16 | 97 | 1.8 | 2.7 |
| 45 |
 |
(1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-케토 피롤리디닐)-1-[(2,6- 디클로로페닐)메톡시] 사이클로헥산 모노하이드로클로라이드 |
32 | 214 | 2.1 | 5.1 |
| 46 |
 |
(1R,2R)/(1S,2S)-2-(3- 하이드록시피롤리디닐)-1- (2,6-디클로로펜에톡시) 사이클로헥산 모노하이드로클로라이드 |
8 | 65 | 0.6 | 5.4 |
| 47 |
 |
(1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-케토 피롤리디닐)-1-(2,2- 디페닐에톡시)사이클로헥산 모노하이드로클로라이드 |
21 | 155 | 2.5 | 3.1 |
| 48 |
 |
(1R,2R)/(1S,2S)-2-(3- 티아졸리디닐)-1-(2,6- 디클로로펜에톡시) 사이클로헥산 모노하이드로클로라이드 |
43 | 331 | 6.5 | 2.5 |
본 명세서에 언급된 모든 문헌 및 특허출원은 마치 각각의 개개 문헌 또는 특허출원이 본 명세서에 특별히 개별적으로 포함된 것과 동일한 정도로 본 명세서에 참조로 인용된다.
상기로부터, 본 발명의 특정 양태가 기술을 목적으로 본 명세서에 기술되었지만, 다양한 변형이 본 발명의 취지 및 범위를 벗어남이 없이 가능할 수 있음을 알 것이다. 따라서, 본 발명은 본 특허에 포함된 특별한 양태 및 실시예로 제한되지 않는다.
Claims (121)
- 분리된 에난티오머, 부분입체이성체 또는 기하 이성체, 또는 이들의 혼합물을 포함하는, 화학식 IE의 화합물 또는 이의 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 입체 이성체, 입체 이성체 혼합물 또는 기하 이성체.화학식 IE
위의 화학식 IE에서,R4 및 R5는 독립적으로 C1-C6 알콕시로부터 선택된다. - 제1항에 있어서, R4 및 R5가 독립적으로 C1-C3 알콕시로부터 선택되는 화학식 IE의 화합물.
- 제1항에 있어서, R4 및 R5가 C1 알콕시인 화학식 IE의 화합물.
- 제1항에 있어서, 다음 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 IE의 화합물.
화학식 화학명 
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 
(1R,2R)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 
(1R,2R)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 
(1R,2S)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 
(1R,2S)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 
(1S,2R)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 
(1S,2R)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 
(1S,2S)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 
(1S,2S)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 
(1R,2S)/(1S,2R)-2-[(3R)/(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 
(1R,2R)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 모노하이드로클로라이드 
(1S,2S)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산모노하이드로클로라이드 
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 모노하이드로클로라이드 
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 모노하이드로클로라이드 
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 모노하이드로클로라이드 
(1R,2R)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 모노하이드로클로라이드 
(1S,2S)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 모노하이드로클로라이드 - 제1항에 있어서,(1R,2R)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물,(1R,2R)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물,(1S,2S)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물,(1S,2S)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물,(1R,2R)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 모노하이드로클로라이드 또는 이의 용매화물,(1R,2R)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 모노하이드로클로라이드 또는 이의 용매화물,(1S,2S)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 모노하이드로클로라이드 또는 이의 용매화물, 및(1S,2S)-2-[(3S)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 모노하이드로클로라이드 또는 이의 용매화물로부터 선택되는 화합물.
- 제1항에 있어서, (1R,2R)-2-[(3R)-하이드록시피롤리디닐]-1-(3,4-디메톡시펜에톡시)-사이클로헥산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 따르는 유효량의 화합물을 시험관내 투여함을 포함하는, 시험관내 세팅에서 이온 채널 활성의 조절 방법.
- 제7항에 있어서, 조절이 차단/억제를 의미하고, 활성이 이온 채널의 활성/전도도를 의미하는 방법.
- 제7항에 있어서, 이온 채널이 칼륨 채널인 방법.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제4항에 따르는 화합물을 포함하는, 온혈동물에서의 부정맥, 심방 부정맥, 온혈 동물에서의 심실 부정맥, 온혈 동물에서의 심방 세동, 온혈 동물에서의 심방 조동, 온혈 동물에서의 심실 세동, 또는 온혈 동물에서의 심실 조동 치료 및/또는 예방용 약제학적 조성물.
- 제5항에 따르는 화합물을 포함하는, 온혈동물에서의 부정맥, 심방 부정맥, 온혈 동물에서의 심실 부정맥, 온혈 동물에서의 심방 세동, 온혈 동물에서의 심방 조동, 온혈 동물에서의 심실 세동, 또는 온혈 동물에서의 심실 조동 치료 및/또는 예방용 약제학적 조성물.
- 제6항에 따르는 화합물을 포함하는, 온혈동물에서의 부정맥, 심방 부정맥, 온혈 동물에서의 심실 부정맥, 온혈 동물에서의 심방 세동, 온혈 동물에서의 심방 조동, 온혈 동물에서의 심실 세동, 또는 온혈 동물에서의 심실 조동 치료 및/또는 예방용 약제학적 조성물.
- 화학식 55 또는 74의 화합물을 화학식 56의 화합물과 반응시켜 각각 화학식 57 또는 75의 화합물을 수득함을 포함하여, 아미노사이클로헥실 에테르를 입체 선택적으로 제조하는 방법.화학식 55
화학식 74
화학식 56
화학식 57
화학식 75
위의 화학식 55, 56, 57, 74 및 75에서,R1 및 R2는 화학식 57 또는 75에서 이들이 직접 결합된 질소 원자와 함께, 화학식 II의 환을 형성하며,화학식 II
R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 하이드록시 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되고, 단 R3, R4 및 R5는 모두 수소일 수 없으며,O-J는 이탈 그룹이다. - 제19항에 있어서, 반응 단계 전에, 화학식 53 또는 84의 화합물을 화학식 54의 화합물로 알킬화시켜 각각 화학식 55 또는 74의 화합물을 수득하고,알킬화 단계 전에, 화학식 53 또는 84의 화합물을 임의로 보호하는 단계를 추가로 포함하는 방법.화학식 53
화학식 84
화학식 54
위의 화학식 53, 54 및 84에서,O-J는 메실레이트 그룹, 토실레이트 그룹, 노실레이트 그룹, 2-브로모페닐설포네이트 그룹 또는 4-브로모페닐설포네이트 그룹이고,O-Q는 화학식 53 또는 84의 화합물의 입체 화학 배위가 각각 화학식 55 또는 74의 화합물에 유지되도록, 화학식 55 또는 74의 화합물을 형성하기 위해 화학식 53 또는 84에서 -OH와 반응하는 이탈 그룹이다. - 제20항에 있어서, R3, R4 및 R5 중의 하나 이상이 C1-C6 알콕시인 방법.
- 제21항에 있어서,화학식 56의 화합물이 화학식 65의 화합물이고,O-J가 메실레이트 그룹, 토실레이트 그룹, 노실레이트 그룹, 2-브로모페닐설포네이트 그룹 또는 4-브로모페닐설포네이트 그룹이고,화학식 66 또는 79의 화합물이 제조되는, 방법.화학식 65
화학식 66
화학식 79
- 제22항에 있어서, 화학식 66의 화합물이 제조되는, 방법.화학식 66
- 제20항에 있어서,O-J가 메실레이트 그룹, 토실레이트 그룹, 노실레이트 그룹, 2-브로모페닐설포네이트 그룹 또는 4-브로모페닐설포네이트 그룹이고,R3, R4 및 R5 중의 하나 이상이 C1-C6 알콕시이고,O-Q가 트리클로로아세트이미데이트인 방법.
- 제24항에 있어서, 화학식 54의 화합물이 화학식 63의 화합물이고, 화학식 53의 화합물이 화학식 62의 화합물이고, 화학식 84의 화합물이 화학식 87의 화합물이고, 화학식 55의 화합물이 화학식 64의 화합물이고, 화학식 74의 화합물이 화학식 78의 화합물인 방법.화학식 63
화학식 62
화학식 87
화학식 64
화학식 78
- 제19항에 있어서, 반응 단계 전에, 화학식 73 또는 94의 화합물을 하이드록시 활성화 시약으로 활성화시켜 각각 화학식 74 또는 55의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.화학식 73
화학식 94
- 제26항에 있어서, R3, R4 및 R5 중의 하나 이상이 C1-C6 알콕시이고, 하이드록시 활성화 시약이 토실 클로라이드인 방법.
- 제27항에 있어서, 화학식 73 또는 화학식 94의 화합물이 각각 화학식 77 또는 98의 화합물이고, 화학식 74의 화합물이 화학식 78의 화합물이고, 화학식 55의 화합물이 화학식 64의 화합물인 방법.화학식 77
화학식 98
화학식 78
화학식 64
- 제26항에 있어서, 활성화 단계 전에, 화학식 72의 화합물을 수소화 및 가수소 분해시켜 화학식 73의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.화학식 72
위의 화학식 72에서,X는 할라이드이다. - 제29항에 있어서, 화학식 72의 화합물이 화학식 76의 화합물인 방법.화학식 76
- 제29항에 있어서, 수소화 및 가수소분해 단계 전에, 화학식 51의 화합물을 화학식 54의 화합물로 알킬화시켜 화학식 72의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.화학식 51
화학식 54
- 제26항에 있어서, 활성화 단계 전에, 화학식 93의 화합물을 탈보호하여 화학식 94의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.화학식 93
위의 화학식 93에서,Pro는 보호 그룹이다. - 제32항에 있어서, 화학식 93의 화합물이 화학식 97의 화합물인 방법.화학식 97
- 제32항에 있어서, 탈보호 단계 전에, 화학식 92의 화합물을 화학식 54의 화합물로 알킬화시켜 화학식 93의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.화학식 92
화학식 54
- 제34항에 있어서, 화학식 92의 화합물이 화학식 96의 화합물이고, 화학식 54의 화합물이 화학식 63의 화합물이고, 화학식 93의 화합물이 화학식 97의 화합물인 방법.화학식 96
화학식 63
화학식 97
- 제34항에 있어서, 알킬화 단계 전에, 화학식 91의 화합물을 수소화 및 가수소분해시켜 화학식 92의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.화학식 91
- 제20항에 있어서, 알킬화 단계 전에 화학식 52의 화합물을 수소화 및 가수소분해시켜 화학식 53의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.화학식 52
위의 화학식 52에서,X는 할라이드이다. - 제37항에 있어서, 화학식 52의 화합물이 화학식 61의 화합물인 방법.화학식 52
화학식 61
- 제37항에 있어서, 수소화 및 가수소분해 전에, 화학식 51의 화합물을 하이드록시 활성화 시약으로 활성화시켜 화학식 52의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.화학식 51
- 제20항에 있어서, 알킬화 단계 전에, 화학식 99의 화합물을 탈보호하여 화학식 84의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.화학식 99
위의 화학식 99에서,Pro는 보호 그룹이다. - 제40항에 있어서, 탈보호 단계 전에, 화학식 92의 화합물을 하이드록시 활성화 시약으로 활성화시켜 화학식 99의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.화학식 92
위의 화학식 99에서,Pro는 보호 그룹이다. - 제41항에 있어서, 활성화 단계 전에, 화학식 91의 화합물을 수소화 및 가수소분해시켜 화학식 92의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.화학식 91
- 제41항에 있어서, 하이드록시 활성화 시약이 토실 클로라이드이고, 화학식 92의 화합물이 화학식 96의 화합물이고, 화학식 99의 화합물이 화학식 100의 화합물인 방법.화학식 96
화학식 100
- 제19항에 있어서, 화학식 56의 화합물이 화학식 65A의 화합물이고, 화학식 67 또는 80의 화합물이 제조되는, 방법.화학식 65A
화학식 67
화학식 80
- 제20항에 있어서, 알킬화 단계 전에, 화학식 85 또는 86의 화합물로부터 작용성 그룹 G 또는 G1을 제거하여 각각 화학식 53 또는 84의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.화학식 85
화학식 86
화학식 53
화학식 84
- 제20항에 있어서, 알킬화 단계 전에, 화학식 53 및 84의 화합물의 라세믹 혼합물을 분리하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제46항에 있어서, 분리 단계가 화합물을 분할할 수 있도록 화학식 53 및 84의 화합물 중 어느 하나 또는 둘 다를 작용화하고, 분할하여 화합물을 분리한 다음, 작용화된 화합물 중 어느 하나 또는 둘 다의 작용성 그룹을 임의로 제거하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제46항에 있어서, 분리 단계 전에, 화학식 83의 화합물을 하이드록시 활성화 시약으로 활성화시켜 화학식 53 및 84의 화합물의 라세믹 혼합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.화학식 83
- 제47항에 있어서, 화학식 53의 화합물이 화학식 62의 화합물이고, 화학식 84의 화합물이 화학식 87의 화합물이고 화학식 88의 화합물로 효소적으로 작용화하여 화학식 89의 화합물을 제조하는 방법.화학식 62
화학식 87
화학식 88
화학식 89
- 제47항에 있어서, 화학식 84의 화합물이 화학식 87의 화합물이고, 화학식 53의 화합물이 화학식 62의 화합물이고 화학식 88의 화합물로 작용화하여 화학식 90의 화합물을 수득하고, 분할하여 화학식 87의 화합물로부터 화학식 90의 화합물을 분리하고, 화학식 90의 화합물로부터 작용성 그룹을 제거하여 화학식 62의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.화학식 87
화학식 62
화학식 88
화학식 90
- 제46항에 있어서, 분리 단계 전에, 화학식 83의 화합물을 하이드록시 활성화 시약으로 활성화시켜 라세믹 혼합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.화학식 83
- 화학식 53 또는 84의 화합물을 화학식 54의 화합물로 알킬화시켜 각각 화학식 55 또는 74의 화합물을 수득하는 단계, 및알킬화 단계 전에, 화학식 53 또는 84의 화합물을 임의로 보호하는 단계를 포함하는, 화학식 55 또는 74의 화합물의 제조 방법.화학식 55
화학식 74
화학식 53
화학식 84
화학식 54
위의 화학식 53, 54, 55, 74 및 84에서,O-Q는 화학식 53 또는 84의 화합물의 입체 화학 배위가 각각 화학식 55 또는 74의 화합물에 유지되도록, 화학식 55 또는 74의 화합물을 형성하기 위해 화학식 53 또는 84에서 -OH와 반응하는 이탈 그룹이고,R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 하이드록시 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되고, 단 R3, R4 및 R5는 모두 수소일 수 없고,O-J는 이탈 그룹이다. - 화학식 73 또는 94의 화합물을 하이드록시 활성화 시약으로 활성화시켜 각각 화학식 74 또는 55의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 화학식 74 또는 55의 화합물의 제조 방법.화학식 74
화학식 55
화학식 73
화학식 94
위의 화학식 55, 73, 74 및 94에서,R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 하이드록시 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되고, 단 R3, R4 및 R5는 모두 수소일 수 없고,O-J는 이탈 그룹이다. - 화학식 72의 화합물을 수소화 및 가수소분해시켜 화학식 73의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 화학식 73의 화합물의 제조 방법.화학식 73
화학식 72
위의 화학식 72 및 73에서,R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 하이드록시 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되고, 단 R3, R4 및 R5는 모두 수소일 수 없고,X는 할라이드이다. - 화학식 51의 화합물을 화학식 54의 화합물로 알킬화시켜 화학식 72의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 화학식 72의 화합물의 제조 방법.화학식 72화학식 51
화학식 54
위의 화학식 51, 54 및 72에서,X는 할라이드이고,R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 하이드록시 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되고, 단 R3, R4 및 R5는 모두 수소일 수 없고,O-Q는 화학식 51의 화합물의 입체 화학 배위가 화학식 72의 화합물에 유지되도록, 화학식 72의 화합물을 형성하기 위해 화학식 51에서 -OH와 반응하는 이탈 그룹이다. - 화학식 92의 화합물을 화학식 54의 화합물로 알킬화시켜 화학식 93의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 화학식 93의 화합물의 제조 방법.화학식 93
화학식 92
화학식 54
위의 화학식 54, 92 및 93에서,Pro는 보호 그룹이고,R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 하이드록시 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되고, 단 R3, R4 및 R5는 모두 수소일 수 없고,O-Q는 화학식 92의 화합물의 입체 화학 배위가 화학식 93의 화합물에 유지되도록, 화학식 93의 화합물을 형성하기 위해 화학식 92에서 -OH와 반응하는 이탈 그룹이다. - 화학식 91의 화합물을 수소화 및 가수소분해시켜 화학식 92의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 화학식 92의 화합물의 제조 방법.화학식 92
화학식 91
위의 화학식 91 및 92에서,Pro는 보호 그룹이고,X는 할라이드이다. - 화학식 52의 화합물을 수소화 및 가수소분해시켜 화학식 53의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 화학식 53의 화합물의 제조 방법.화학식 53
화학식 52
위의 화학식 52 및 53에서,X는 할라이드이고,O-J는 이탈 그룹이다. - 화학식 51의 화합물을 하이드록시 활성화 시약으로 활성화시켜 화학식 52의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 화학식 52의 화합물의 제조 방법.화학식 52
화학식 51
위의 화학식 51 및 52에서,X는 할라이드이고,O-J는 이탈 그룹이다. - 화학식 92의 화합물을 하이드록시 활성화 시약으로 활성화시켜 화학식 99의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 화학식 99의 화합물의 제조 방법.화학식 99
화학식 92
위의 화학식 92 및 99에서,Pro는 보호 그룹이고,O-J는 이탈 그룹이다. - 화학식 85 또는 86의 화합물로부터 작용성 그룹 G 또는 G1을 제거하여 각각 화학식 53 또는 84의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 화학식 53 또는 84의 화합물의 제조 방법.화학식 53
화학식 84
화학식 85
화학식 86
위의 화학식 53, 84, 85 및 86에서,O-J는 이탈 그룹이다. - 화학식 53 및 84의 화합물의 라세믹 혼합물을 분리함을 포함하는 방법.화학식 53
화학식 84
- 제62항에 있어서, 분리 단계가 화합물을 분할할 수 있도록 화학식 52 및 84의 화합물 중 어느 하나 또는 둘 다를 작용화하고, 분할하여 화합물을 분리한 다음, 작용화된 화합물 중 어느 하나 또는 둘 다의 작용성 그룹을 임의로 제거하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 화학식 83의 화합물을 하이드록시 활성화 시약으로 활성화시켜 화학식 53 및 84의 화합물의 라세믹 혼합물을 수득하는 단계를 포함하는, 화학식 53 및 84의 화합물의 라세믹 혼합물의 제조 방법.화학식 53
화학식 84
화학식 83
위의 화학식 53, 83 및 84에서,O-J는 이탈 그룹이다. - (a) 화학식 53의 화합물을 화학식 54의 화합물과 반응시키는 단계,(b) 제1 반응 단계(a) 전에, 화학식 53의 화합물을 임의로 보호하는 단계, 및(c) 화학식 55의 화합물을 화학식 56의 화합물과 반응시켜 화학식 57의 아미노사이클로헥실 에테르를 수득하는 단계를 포함하여, 화학식 57의 아미노사이클로헥실 에테르를 입체 선택적으로 제조하는 방법.화학식 57
화학식 53
화학식 54
화학식 55
화학식 56
위의 화학식 53 내지 57에서,R1 및 R2는 화학식 57에서 이들이 직접 결합되는 질소 원자와 함께, 화학식 II의 환을 형성하며,화학식 II
R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 하이드록시 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되고, 단 R3, R4 및 R5는 모두 수소일 수 없으며,O-J는 이탈 그룹이고,O-Q는 화학식 53의 화합물의 입체 화학 배위가 화학식 55의 화합물에 유지되도록, 화학식 55의 화합물을 형성하기 위해 화학식 53에서 하이드록시 그룹(-OH)과 반응하는 이탈 그룹이다. - 제65항에 있어서, 제1 반응 단계(a) 전에, 화학식 52의 화합물을 수소화 및 가수소분해시켜 화학식 53의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.화학식 52
화학식 53
위의 화학식 52에서,X는 할라이드이다. - 제66항에 있어서, 수소화 및 가수소분해 전에, 화학식 51의 화합물을 하이드록시 활성화 시약으로 활성화시켜 화학식 52의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.화학식 51
화학식 52
- 제65항에 있어서,제1 반응 단계(a) 전에, 화학식 53 및 84의 화합물의 라세믹 혼합물을 분리하여 화학식 53의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하고,분리 단계가 화합물을 분할할 수 있도록 화학식 53 및 84의 화합물 중의 어느 하나 또는 둘 다를 임의로 작용화하고, 분할하여 화합물을 분리하고, 작용화된 화합물 중의 어느 하나 또는 둘 다의 작용성 그룹을 임의로 제거하는 단계를 추가로 포함하는 방법.화학식 53
화학식 84
- 제68항에 있어서, 분리 단계가 효소적 분할, 결정화 및/또는 크로마토그래피 분할을 포함하는 방법.
- 제68항에 있어서, 분할이 리파제 매개되는 방법.
- 제65항에 있어서, 반응 단계(a) 전에, 화학식 85의 화합물로부터 작용성 그룹 G를 제거하여 화학식 53의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.화학식 85
- 제65항 내지 제70항 중 어느 하나의 항에 있어서,R3, R4 및 R5 중의 하나 이상이 C1-C6 알콕시이고,O-J가 메실레이트 그룹, 토실레이트 그룹, 노실레이트 그룹, 2-브로모페닐설포네이트 그룹 또는 4-브로모페닐설포네이트 그룹이고,O-Q가 트리클로로아세트이미데이트이고,존재하는 경우, X가 Cl인 방법.
- 제65항 내지 제70항 중 어느 하나의 항에 있어서,화학식 56의 화합물이 화학식 65 또는 65A의 화합물이고,R3이 수소이고, R4 및 R5가 C1-C6 알콕시이고,O-J가 메실레이트 그룹, 토실레이트 그룹, 노실레이트 그룹, 2-브로모페닐설포네이트 그룹 또는 4-브로모페닐설포네이트 그룹이고,O-Q가 트리클로로아세트이미데이트이고,존재하는 경우, X가 Cl인 방법.화학식 65
화학식 65A
- 제65항 내지 제70항 중 어느 하나의 항에 있어서,화학식 56의 화합물이 화학식 65의 화합물이고,R3이 수소이고, R4가 페닐 그룹의 C3에서 메톡시이고, R5가 페닐 그룹의 C4에서 메톡시이고,O-J가 메실레이트 그룹, 토실레이트 그룹, 노실레이트 그룹, 2-브로모페닐설포네이트 그룹 또는 4-브로모페닐설포네이트 그룹이고,O-Q가 트리클로로아세트이미데이트이고,존재하는 경우, X가 Cl이어서,화학식 57의 아미노사이클로헥실 에테르가 화학식 66의 화합물인 방법.화학식 65
화학식 66
- (a) 화학식 84의 화합물을 화학식 54의 화합물과 반응시키는 단계,(b) 제1 반응 단계(a) 전에, 화학식 84의 화합물을 임의로 보호하는 단계, 및(c) 화학식 74의 화합물을 화학식 56의 화합물과 반응시켜 화학식 75의 아미노사이클로헥실 에테르를 수득하는 단계를 포함하여, 화학식 75의 아미노사이클로헥실 에테르를 입체 선택적으로 제조하는 방법.화학식 75
화학식 84
화학식 54
화학식 74
화학식 56
위의 화학식 54, 56, 74, 75 및 84에서,R1 및 R2는 화학식 75에서 이들이 직접 결합되는 질소 원자와 함께, 화학식 II의 환을 형성하며,화학식 II
R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 하이드록시 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되고, 단 R3, R4 및 R5는 모두 수소일 수 없으며,O-J는 이탈 그룹이고,O-Q는 화학식 84의 화합물의 입체 화학 배위가 화학식 74의 화합물에 유지되도록, 화학식 74의 화합물을 형성하기 위해 화학식 54에서 하이드록시 그룹(-OH)과 반응하는 이탈 그룹이다. - 제75항에 있어서, 제1 반응 단계(a) 전에, 화학식 99의 화합물을 탈보호하여 화학식 84의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.화학식 99
위의 화학식 99에서,Pro는 보호 그룹이다. - 제76항에 있어서, 탈보호 반응 단계 전에, 화학식 92의 화합물을 하이드록시 활성화 시약으로 활성화시켜 화학식 99의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하고, 상기 활성화 반응 전에, 화학식 91의 화합물을 수소화 및 가수소분해시켜 화학식 92의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.화학식 92
화학식 91
위의 화학식 91에서,X는 할라이드이다. - 제75항에 있어서, 제1 반응 단계(a) 전에, 화학식 53 및 84의 화합물의 라세믹 혼합물을 분리하여 화학식 84의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하고,분리 단계가 화합물을 분할할 수 있도록 화학식 53 및 84의 화합물 중의 어느 하나 또는 둘 다를 임의로 작용화하고, 분할하여 화합물을 분리하고, 작용화된 화합물 중의 어느 하나 또는 둘 다의 작용성 그룹을 임의로 제거하는 단계를 추가로 포함하는 방법.화학식 53
- 제78항에 있어서, 분리 단계가 효소적 분할, 결정화 및/또는 크로마토그래피 분할을 포함하는 방법.
- 제78항에 있어서, 분할이 리파제 매개되는 방법.
- 제75항에 있어서, 제1 반응 단계(a) 전에, 화학식 86의 화합물로부터 작용성 그룹 G1을 제거하여 화학식 84의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.화학식 86
- 제75항 내지 제80항 중 어느 하나의 항에 있어서,R3, R4 및 R5 중의 하나 이상이 C1-C6 알콕시이고,O-J가 메실레이트 그룹, 토실레이트 그룹, 노실레이트 그룹, 2-브로모페닐설포네이트 그룹 또는 4-브로모페닐설포네이트 그룹이고,O-Q가 트리클로로아세트이미데이트이고,존재하는 경우, Pro가 3급 부틸디페닐실릴(TBDPS)이고,존재하는 경우, X가 Cl인 방법.
- 제75항 내지 제80항 중 어느 하나의 항에 있어서,화학식 56의 화합물이 화학식 65 또는 65A의 화합물이고,R3이 수소이고, R4 및 R5가 C1-C6 알콕시이고,O-J가 메실레이트 그룹, 토실레이트 그룹, 노실레이트 그룹, 2-브로모페닐설포네이트 그룹 또는 4-브로모페닐설포네이트 그룹이고,O-Q가 트리클로로아세트이미데이트이고,존재하는 경우, Pro가 3급 부틸디페닐실릴(TBDPS)이고,존재하는 경우, X가 Cl인 방법.화학식 65
화학식 65A
- 제75항 내지 제80항 중 어느 하나의 항에 있어서,화학식 56의 화합물이 화학식 65의 화합물이고,R3이 수소이고, R4가 페닐 그룹의 C3에서 메톡시이고, R5가 페닐 그룹의 C4에서 메톡시이고,O-J가 메실레이트 그룹, 토실레이트 그룹, 노실레이트 그룹, 2-브로모페닐설포네이트 그룹 또는 4-브로모페닐설포네이트 그룹이고,O-Q가 트리클로로아세트이미데이트이고,존재하는 경우, Pro가 3급 부틸디페닐실릴(TBDPS)이고,존재하는 경우, X가 Cl이어서,화학식 75의 아미노사이클로헥실 에테르가 화학식 79의 화합물인 방법.화학식 65
화학식 79
- (a) 화학식 73의 화합물을 하이드록시 활성화 시약과 반응시켜 화학식 74의 화합물을 수득하는 단계, 및(b) 제1 반응 단계(a)의 생성물인 화학식 74의 화합물을 화학식 56의 화합물과 반응시켜 화학식 75의 아미노사이클로헥실 에테르를 수득하는 단계를 포함하여, 화학식 75의 아미노사이클로헥실 에테르를 입체 선택적으로 제조하는 방법.화학식 75
화학식 73
화학식 74
화학식 56
위의 화학식 56, 73, 74 및 75에서,R1 및 R2는 화학식 75에서 이들이 직접 결합되는 질소 원자와 함께, 화학식 II의 환을 형성하며,화학식 II
R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 하이드록시 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되고, 단 R3, R4 및 R5는 모두 수소일 수 없으며,O-J는 이탈 그룹이다. - 제85항에 있어서, 제1 반응 단계(a) 전에, 화학식 72의 화합물을 수소화 및 가수소분해시켜 화학식 73의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.화학식 72
위의 화학식 72에서,X는 할라이드이다. - 제86항에 있어서, 수소화 및 가수소분해 반응 전에 화학식 51의 화합물을 화학식 54의 화합물과 반응시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.화학식 51
화학식 54
위의 화학식 51 및 54에서,O-Q는 화학식 51의 화합물의 입체 화학 배위가 화학식 72의 화합물에 유지되도록, 화학식 72의 화합물을 형성하기 위해 화학식 51에서 하이드록시 그룹(-OH) 중의 하나와 우선적으로 반응하는 이탈 그룹이다. - 제85항 내지 제87항 중 어느 하나의 항에 있어서,R3, R4 및 R5 중의 하나 이상이 C1-C6 알콕시이고,O-J가 메실레이트 그룹, 토실레이트 그룹, 노실레이트 그룹, 2-브로모페닐설포네이트 그룹 또는 4-브로모페닐설포네이트 그룹이고,O-Q가 트리클로로아세트이미데이트이고,존재하는 경우, X가 Cl인 방법.
- 제85항 내지 제87항 중 어느 하나의 항에 있어서,화학식 56의 화합물이 화학식 65 또는 65A의 화합물이고,R3이 수소이고, R4 및 R5가 C1-C6 알콕시이고,O-J가 메실레이트 그룹, 토실레이트 그룹, 노실레이트 그룹, 2-브로모페닐설포네이트 그룹 또는 4-브로모페닐설포네이트 그룹이고,O-Q가 트리클로로아세트이미데이트이고,존재하는 경우, X가 Cl인 방법.화학식 65
화학식 65A
- 제85항 내지 제87항 중 어느 하나의 항에 있어서,화학식 56의 화합물이 화학식 65의 화합물이고,R3이 수소이고, R4가 페닐 그룹의 C3에서 메톡시이고, R5가 페닐 그룹의 C4에서 메톡시이고,O-J가 메실레이트 그룹, 토실레이트 그룹, 노실레이트 그룹, 2-브로모페닐설포네이트 그룹 또는 4-브로모페닐설포네이트 그룹이고,O-Q가 트리클로로아세트이미데이트이고,존재하는 경우, X가 Cl이어서,화학식 75의 아미노사이클로헥실 에테르가 화학식 79의 화합물인 방법.화학식 65
화학식 79
- (a) 화학식 91의 화합물을 수소화 및 가수소분해시켜 화학식 92의 화합물을 수득하는 단계,(b) 화학식 92의 화합물을 화학식 54의 화합물로 알킬화시키는 단계,(c) 화학식 93의 화합물을 탈보호하여 화학식 94의 화합물을 수득하는 단계,(d) 화학식 94의 화합물을 활성화시켜 화학식 55의 화합물을 수득하는 단계,(e) 화학식 55의 화합물을 화학식 56의 화합물과 반응시켜 화학식 57의 아미노사이클로헥실 에테르를 수득하는 단계를 포함하여, 화학식 57의 아미노사이클로헥실 에테르를 입체 선택적으로 제조하는 방법.화학식 57
화학식 91
화학식 92
화학식 54
화학식 93
화학식 94
화학식 55
화학식 56
위의 화학식 54, 55, 56, 57, 91, 92, 93 및 94에서,R1 및 R2는 화학식 57에서 이들이 직접 결합되는 질소 원자와 함께, 화학식 II의 환을 형성하며,화학식 II
R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 하이드록시 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되고, 단 R3, R4 및 R5는 모두 수소일 수 없으며,Pro는 보호 그룹이고,X는 할라이드이고,O-Q는 화학식 92의 화합물의 입체 화학 배위가 화학식 93의 화합물에 유지되도록, 화학식 93의 화합물을 형성하기 위해 화학식 92에서 하이드록시 그룹(-OH)과 반응하는 이탈 그룹이고,O-J는 이탈 그룹이다. - 제91항에 있어서, 반응 단계 (a) 전에, 화학식 50의 화합물에서 하이드록시 그룹 중의 하나를 보호하여 화학식 91의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.화학식 50
- 제91항 또는 제92항에 있어서,O-J가 메실레이트 그룹, 토실레이트 그룹, 노실레이트 그룹, 2-브로모페닐설포네이트 그룹 또는 4-브로모페닐설포네이트 그룹이고,O-Q가 트리클로로아세트이미데이트이고,존재하는 경우, Pro가 3급 부틸디페닐실릴(TBDPS)이고,존재하는 경우, X가 Cl인 방법.
- 제91항 또는 제92항에 있어서,R3, R4 및 R5 중의 하나 이상이 C1-C6 알콕시이고,O-J가 메실레이트 그룹, 토실레이트 그룹, 노실레이트 그룹, 2-브로모페닐설포네이트 그룹 또는 4-브로모페닐설포네이트 그룹이고,O-Q가 트리클로로아세트이미데이트이고,존재하는 경우, Pro가 3급 부틸디페닐실릴(TBDPS)이고,존재하는 경우, X가 Cl인 방법.
- 제91항 또는 제92항에 있어서,화학식 56의 화합물이 화학식 65 또는 화학식 65A의 화합물이고,R3이 수소이고, R4 및 R5가 C1-C6 알콕시이고,O-J가 메실레이트 그룹, 토실레이트 그룹, 노실레이트 그룹, 2-브로모페닐설포네이트 그룹 또는 4-브로모페닐설포네이트 그룹이고,O-Q가 트리클로로아세트이미데이트이고,존재하는 경우, Pro가 3급 부틸디페닐실릴(TBDPS)이고,존재하는 경우, X가 Cl인 방법.화학식 65
화학식 65A
- 제91항 또는 제92항에 있어서,화학식 56의 화합물이 화학식 65의 화합물이고,R3이 수소이고, R4가 페닐 그룹의 C3에서 메톡시이고, R5가 페닐 그룹의 C4에서 메톡시이고,O-J가 메실레이트 그룹, 토실레이트 그룹, 노실레이트 그룹, 2-브로모페닐설포네이트 그룹 또는 4-브로모페닐설포네이트 그룹이고,O-Q가 트리클로로아세트이미데이트이고,존재하는 경우, Pro가 3급 부틸디페닐실릴(TBDPS)이고,존재하는 경우, X가 Cl이어서,화학식 57의 화합물이 화학식 66의 화합물인 방법.화학식 65
화학식 66
- (a) 화학식의 화합물을 적합한 조건하에 (Boc)2O와 반응시켜 화학식 1R의 화합물을 수득하는 단계,
(b) 화합물 1R을 적합한 조건하에 벤질 브로마이드와 반응시켜 화학식 2R의 화합물을 수득하는 단계,(c) 화합물 2R을 적합한 조건하에 가수분해시켜 화학식 3R의 화합물을 수득하는 단계,(d) 화합물 3R을 적합한 조건하에와 반응시켜 화학식 4R의 화합물을 수득하는 단계,
(e) 화합물 4R을 적합한 조건하에와 반응시켜 화학식 5R의 화합물을 수득하는 단계,
(f) 화합물 5R을 적합한 조건하에 분할하여 화학식 5RRR 및 5SSR의 화합물을 수득하는 단계, 및(g) 화합물 5RRR을 적합한 조건하에 가수소분해시켜 화학식 1의 화합물을 수득하고, 화합물 5SSR을 적합한 조건하에 가수소분해시켜 화학식 2의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 화학식 1 또는 2의 화합물의 제조 방법.화학식 1
화학식 2화학식 1R
화학식 2R
화학식 3R
화학식 4R
화학식 5R
화학식 5RRR
화학식 5SSR
- (a) 화학식의 화합물을 적합한 조건하에 (Boc)2O와 반응시켜 화학식 1R의 화합물을 수득하는 단계,
(b) 화합물 1R을 적합한 조건하에 벤질 브로마이드와 반응시켜 화학식 2R의 화합물을 수득하는 단계,(c) 화합물 2R을 적합한 조건하에 가수분해시켜 화학식 3R의 화합물을 수득하는 단계,(d) 화합물 3R을 적합한 조건하에와 반응시켜 화학식 4R의 화합물을 수득하는 단계,
(e) 화합물 4R을 적합한 조건하에와 반응시켜 화학식 5R의 화합물을 수득하는 단계, 및
(f) 화합물 5R을 적합한 조건하에 분할하여 화학식 5RRR 및 5SSR의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 화학식 5RRR 또는 5SSR의 화합물의 제조 방법.화학식 5RRR
화학식 5SSR
화학식 1R
화학식 2R
화학식 3R
화학식 4R
화학식 5R
- 제98항에 있어서, 화합물 5RRR을 적합한 조건하에 반응시켜 화학식 17의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.화학식 17
- (a) 화학식의 화합물을 적합한 조건하에 (Boc)2O와 반응시켜 화학식 1R의 화합물을 수득하는 단계,
(b) 화합물 1R을 적합한 조건하에 벤질 브로마이드와 반응시켜 화학식 2R의 화합물을 수득하는 단계,(c) 화합물 2R을 적합한 조건하에 가수분해시켜 화학식 3R의 화합물을 수득하는 단계,(d) 화합물 3R을 적합한 조건하에와 반응시켜 화학식 4R의 화합물을 수득하는 단계, 및
(e) 화합물 4R을 적합한 조건하에와 반응시켜 화학식 5R의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 화학식 5R의 화합물의 제조 방법.
화학식 5R
화학식 1R
화학식 2R
화학식 3R
화학식 4R
- 제100항에 있어서, 화합물 5R을 적합한 조건하에 환원시켜 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.화학식 4
- 제100항에 있어서, 화합물 5R을 적합한 조건하에 반응시켜 화학식 12의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.화학식 12
- (a) 화학식의 화합물을 적합한 조건하에 (Boc)2O와 반응시켜 화학식 1R의 화합물을 수득하는 단계,
(b) 화합물 1R을 적합한 조건하에 벤질 브로마이드와 반응시켜 화학식 2R의 화합물을 수득하는 단계,(c) 화합물 2R을 적합한 조건하에 가수분해시켜 화학식 3R의 화합물을 수득하는 단계, 및(d) 화합물 3R을 적합한 조건하에와 반응시켜 화학식 4R의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 화학식 4R의 화합물의 제조 방법.
화학식 4R
화학식 1R
화학식 2R
화학식 3R
- (a) 화학식의 화합물을 적합한 조건하에 (Boc)2O와 반응시켜 화학식 1R의 화합물을 수득하는 단계,
(b) 화합물 1R을 적합한 조건하에 벤질 브로마이드와 반응시켜 화학식 2R의 화합물을 수득하는 단계, 및(c) 화합물 2R을 적합한 조건하에 가수분해시켜 화학식 3R의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 화학식 3R의 화합물의 제조 방법.화학식 3R
화학식 1R
화학식 2R
- 화학식 5RRR의 화합물을 적합한 조건하에 가수소분해시켜 화학식 1의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 화학식 1의 화합물의 제조 방법.화학식 1
화학식 5RRR
- 제105항에 있어서, 가수소분해 단계 전에, 화학식 5R의 화합물을 적합한 조건하에 분할하여 화학식 5RRR의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.화학식 5R
- 제106항에 있어서, 분할 단계 전에, 화학식 4R의 화합물을 적합한 조건하에와 반응시켜 화학식 5R의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
화학식 4R
- 제107항에 있어서, 반응 단계 전에, 화학식 3R의 화합물을 적합한 조건하에와 반응시켜 화학식 4R의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
화학식 3R
- 제108항에 있어서, 화학식 3R의 화합물과의 반응 전에, 화학식 2R의 화합물을 적합한 조건하에 가수분해시켜 화학식 3R의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
화학식 2R
- 화학식 5SSR의 화합물을 적합한 조건하에 가수소분해시켜 화학식 2의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 화학식 2의 화합물의 제조 방법.화학식 2
화학식 5SSR
- 제110항에 있어서, 가수소분해 단계 전에, 화학식 5R의 화합물을 적합한 조건하에 분할하여 화학식 5SSR의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.화학식 5R
- 제111항에 있어서, 분할 단계 전에, 화학식 4R의 화합물을 적합한 조건하에와 반응시켜 화학식 5R의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
화학식 4R
- 제112항에 있어서, 반응 단계 전에, 화학식 3R의 화합물을 적합한 조건하에와 반응시켜 화학식 4R의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
화학식 3R
- 제113항에 있어서, 화학식 3R의 화합물과의 반응 전에, 화학식 2R의 화합물을 적합한 조건하에 가수분해시켜 화학식 3R의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
화학식 2R
- (a) 화학식의 화합물을 적합한 조건하에 (Boc)2O와 반응시켜 화학식
의 화합물을 수득하는 단계,
(b) 단계(a)에서 수득한 화합물을 적합한 조건하에 벤질 브로마이드와 반응시켜 화학식의 화합물을 수득하는 단계,
(c) 단계(b)에서 수득한 화합물을 적합한 조건하에 가수분해시켜 화학식의 화합물을 수득하는 단계,
(d) 단계(c)에서 수득한 화합물을 적합한 조건하에와 반응시켜 화학식
의 화합물을 수득하는 단계,
(e) 단계(d)에서 수득한 화합물을 적합한 조건하에와 반응시켜 화학식
의 화합물을 수득하는 단계,
(f) 단계(e)에서 수득한 화합물을 적합한 조건하에 분할하여 화학식및
의 화합물을 수득하는 단계, 및
(g) 단계(f)에서 수득한 화학식의 화합물을 적합한 조건하에 가수소분해시켜 화학식 6의 화합물을 수득하고, 단계(f)에서 수득한 화학식
의 화합물을 적합한 조건하에 가수소분해시켜 화학식 7의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 화학식 6 또는 7의 화합물의 제조 방법.
화학식 6
화학식 7
- 제115항에 있어서, 단계(e)에서 수득한 화합물을 적합한 조건하에 환원시켜 화학식 5의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.화학식 5
- (a) 화학식의 화합물을 적합한 조건하에 (Boc)2O와 반응시켜 화학식
의 화합물을 수득하는 단계,
(b) 단계(a)에서 수득한 화합물을 적합한 조건하에 벤질 브로마이드와 반응시켜 화학식의 화합물을 수득하는 단계,
(c) 단계(b)에서 수득한 화합물을 적합한 조건하에 가수분해시켜 화학식의 화합물을 수득하는 단계,
(d) 단계(c)에서 수득한 화합물 3R을 적합한 조건하에와 반응시켜 화학식
의 화합물을 수득하는 단계,
(e) 단계(d)에서 수득한 화합물을 적합한 조건하에와 반응시켜 화학식
의 화합물을 수득하는 단계, 및
(f) 단계(e)에서 수득한 화학식의 화합물을 적합한 조건하에 가수소분해시켜 화학식 3의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 화학식 3의 화합물의 제조 방법.
화학식 3
- 화학식 5RRR의 화합물.화학식 5RRR
- 화학식 5SSR의 화합물.화학식 5SSR
- 화학식 5R의 화합물.화학식 5R
- 화학식 4R의 화합물.화학식 4R
Applications Claiming Priority (15)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US46715903P | 2003-05-02 | 2003-05-02 | |
| US60/467,159 | 2003-05-02 | ||
| US47608303P | 2003-06-04 | 2003-06-04 | |
| US60/476,083 | 2003-06-04 | ||
| US47644703P | 2003-06-05 | 2003-06-05 | |
| US47588403P | 2003-06-05 | 2003-06-05 | |
| US47591203P | 2003-06-05 | 2003-06-05 | |
| US60/475,912 | 2003-06-05 | ||
| US60/476,447 | 2003-06-05 | ||
| US60/475,884 | 2003-06-05 | ||
| US48965903P | 2003-07-23 | 2003-07-23 | |
| US60/489,659 | 2003-07-23 | ||
| US49339203P | 2003-08-07 | 2003-08-07 | |
| US60/493,392 | 2003-08-07 | ||
| PCT/US2003/034655 WO2004099137A1 (en) | 2003-05-02 | 2003-10-31 | Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20060057531A KR20060057531A (ko) | 2006-05-26 |
| KR101059379B1 true KR101059379B1 (ko) | 2011-08-26 |
Family
ID=33437310
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020057020862A KR101059379B1 (ko) | 2003-05-02 | 2003-10-31 | 아미노사이클로헥실 에테르 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20070099983A1 (ko) |
| EP (3) | EP1666459B1 (ko) |
| JP (2) | JP4919661B2 (ko) |
| KR (1) | KR101059379B1 (ko) |
| AT (2) | ATE325789T1 (ko) |
| AU (2) | AU2003287378B2 (ko) |
| BR (2) | BR122018009866B8 (ko) |
| CA (1) | CA2524323C (ko) |
| CY (1) | CY1105137T1 (ko) |
| DE (1) | DE60305200T2 (ko) |
| DK (1) | DK1560812T3 (ko) |
| ES (2) | ES2264776T3 (ko) |
| HK (1) | HK1091814A1 (ko) |
| IL (2) | IL171653A (ko) |
| NO (1) | NO334094B1 (ko) |
| NZ (1) | NZ543921A (ko) |
| PL (1) | PL227937B1 (ko) |
| PT (1) | PT1560812E (ko) |
| RU (1) | RU2478617C2 (ko) |
| SG (2) | SG167670A1 (ko) |
| SI (1) | SI1560812T1 (ko) |
| WO (1) | WO2004099137A1 (ko) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TR200002796T2 (tr) * | 1998-04-01 | 2000-12-21 | Nortran Pharmaceuticals Inc. | Aminosikloheksil eter bileşikleri ve bunların kullanımları. |
| US7507545B2 (en) | 1999-03-31 | 2009-03-24 | Cardiome Pharma Corp. | Ion channel modulating activity method |
| US7057053B2 (en) | 2000-10-06 | 2006-06-06 | Cardiome Pharma Corp. | Ion channel modulating compounds and uses thereof |
| US7524879B2 (en) | 2000-10-06 | 2009-04-28 | Cardiome Pharma Corp. | Ion channel modulating compounds and uses thereof |
| US7345086B2 (en) | 2003-05-02 | 2008-03-18 | Cardiome Pharma Corp. | Uses of ion channel modulating compounds |
| US20070099983A1 (en) * | 2003-05-02 | 2007-05-03 | Cardiome Pharma Corp. | Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof |
| US20080063707A1 (en) * | 2003-05-02 | 2008-03-13 | Cardiome Pharma Corp. | Controlled release tablet formulations for the prevention of arrhythmias |
| WO2005018635A2 (en) | 2003-08-07 | 2005-03-03 | Cardiome Pharma Corp. | Ion channel modulating activity i |
| US7345087B2 (en) | 2003-10-31 | 2008-03-18 | Cardiome Pharma Corp. | Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof |
| CA2561733A1 (en) | 2004-04-01 | 2005-10-13 | Cardiome Pharma Corp. | Pegylated ion channel modulating compounds |
| US8058304B2 (en) | 2004-04-01 | 2011-11-15 | Cardiome Pharma Corp. | Merged ion channel modulating compounds and uses thereof |
| US7705036B2 (en) * | 2004-04-01 | 2010-04-27 | Cardiome Pharma Corp. | Deuterated aminocyclohexyl ether compounds and processes for preparing same |
| MXPA06011419A (es) | 2004-04-01 | 2007-04-20 | Cardiome Pharma Corp | Profarmacos de compuestos moduladores de canales ionicos y usos de los mismos. |
| WO2006053037A2 (en) | 2004-11-08 | 2006-05-18 | Cardiome Pharma Corp. | A new dosing regimen for ion channel modulating compounds for treating acute atrial fibrillation in a human |
| EP1828099B1 (en) | 2004-11-18 | 2020-01-22 | Correvio International Sàrl | Synthetic process for aminocyclohexyl ether compounds |
| CA2594680A1 (en) * | 2005-01-12 | 2006-07-20 | Astellas Pharma Inc. | Production method of optically active cyclohexane ether compounds |
| CA2612375C (en) | 2005-06-15 | 2013-08-06 | Cardiome Pharma Corp. | Synthetic processes for the preparation of aminocyclohexyl ether compounds |
| EP1947083B1 (en) | 2005-08-23 | 2010-11-10 | Kaneka Corporation | Process for production of aralkyloxypyrrolidine derivative |
| JP2007131597A (ja) * | 2005-11-11 | 2007-05-31 | Toray Fine Chemicals Co Ltd | ベンジルオキシピロリジン誘導体の製造方法 |
| CA2627502C (en) | 2005-10-31 | 2014-04-01 | Toray Fine Chemicals Co., Ltd. | Process for production of benzyloxypyrrolidine derivative, and process for production of hydrochloride salt powder of optically active benzyloxypyrrolidine derivative |
| JP5004073B2 (ja) * | 2006-06-13 | 2012-08-22 | 東レ・ファインケミカル株式会社 | 光学活性ベンジルオキシピロリジン誘導体塩酸塩粉体及びその製造法 |
| JP5004067B2 (ja) * | 2005-10-31 | 2012-08-22 | 東レ・ファインケミカル株式会社 | ベンジルオキシ含窒素環状化合物の製造法 |
| EP2462933A1 (en) * | 2007-05-04 | 2012-06-13 | Cardiome Pharma Corp. | Controlled release oral formulations of ion channel modulating compounds and related methods for preventing arrhythmia |
| WO2012024104A2 (en) | 2010-08-16 | 2012-02-23 | Codexis, Inc. | Biocatalysts and methods for the synthesis of (1r,2r)-2-(3,4-dimethoxyphenethoxy)cyclohexanamine |
| US9006460B2 (en) | 2010-08-16 | 2015-04-14 | Cardiome International Ag | Process for preparing aminocyclohexyl ether compounds |
| US10323145B2 (en) * | 2014-08-01 | 2019-06-18 | Covestro Deutschland Ag | Copolycarbonate compositions with cyclic and linear oligomers and improved optical properties |
Family Cites Families (67)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2954380A (en) * | 1958-11-26 | 1960-09-27 | Us Vitamin Pharm Corp | Piperazinocyclohexyl esters |
| US3218328A (en) * | 1963-02-18 | 1965-11-16 | U S Vitamin & Pharmacentical C | Heterocyclic amino phenoxyacetic acids, acid addition salts and quaternary ammonium salts thereof |
| DE2259260A1 (de) | 1972-12-04 | 1974-06-06 | Merck Patent Gmbh | Neue amine |
| US4145435A (en) * | 1976-11-12 | 1979-03-20 | The Upjohn Company | 2-aminocycloaliphatic amide compounds |
| US4179501A (en) * | 1976-11-12 | 1979-12-18 | The Upjohn Company | Analgesic N-(2-aminocycloaliphatic)azidobenzamides |
| DE2658401A1 (de) | 1976-12-23 | 1978-07-06 | Merck Patent Gmbh | Cyclopentan-1-amine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel |
| US4656182A (en) | 1983-12-06 | 1987-04-07 | Warner-Lambert Company | Substituted trans-1,2-diaminocyclohexyl amide compounds |
| US4598087A (en) * | 1983-12-06 | 1986-07-01 | Warner-Lambert Company | Substituted trans-1,2-diaminocyclohexyl amide compounds |
| NL8501429A (nl) * | 1984-05-18 | 1985-12-16 | Glaxo Group Ltd | Aminocyclopentylethers, hun bereiding en farmaceutische preparaten ervan. |
| US4663343A (en) * | 1985-07-19 | 1987-05-05 | Warner-Lambert Company | Substituted naphthalenyloxy-1,2-diaminocyclohexyl amide compounds |
| JPS63501152A (ja) | 1985-10-25 | 1988-04-28 | ジ・アップジョン・カンパニ− | シス−ｎ−（２−アミノシクロ脂肪族）ベンゼンアセトアミドおよびベンズアミド鎮痙剤 |
| US5059620A (en) * | 1985-12-27 | 1991-10-22 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Aryl substituted aminomethyl benzene derivatives |
| US4855316A (en) * | 1988-02-18 | 1989-08-08 | Warner-Lambert Company | 1,2-diamino-4,5-dimethoxycyclohexyl amide analgesic compounds |
| US5051428A (en) * | 1988-12-06 | 1991-09-24 | Warner-Lambert Company | 2-amino-4 or 5-methoxycyclohexyl amides useful as analgesics |
| AU626949B2 (en) | 1988-12-06 | 1992-08-13 | Warner-Lambert Company | 2-amino-4 or 5-methoxycyclohexyl amides useful as analgesics |
| US4906655A (en) * | 1989-01-24 | 1990-03-06 | Warner-Lambert Company | Novel 1,2-cyclohexylaminoaryl amides useful as analgesic agents |
| JPH02270864A (ja) | 1989-04-12 | 1990-11-05 | Asahi Glass Co Ltd | フルオロカルバサイクリックヌクレオシドおよびその製造法 |
| US5428031A (en) | 1991-12-03 | 1995-06-27 | Merck & Co., Inc. | Methods of treating cardiac arrhythmia |
| ZA929008B (en) | 1991-12-13 | 1993-05-21 | Bristol Myers Squibb Co | Piperazinyl- and piperidinyl-cyclohexanols. |
| CA2058502A1 (en) | 1991-12-27 | 1993-06-28 | David C. Horwell | 2-amino-mono-methoxycyclohexyl amides useful as analgesics |
| EP0552386A1 (en) | 1992-01-13 | 1993-07-28 | Warner-Lambert Company | 2-Amino-3 or 6-methoxycyclohexyl amide derivatives |
| US5506257A (en) * | 1992-03-26 | 1996-04-09 | University Of British Columbia | Aminocyclohexylamides for antiarrhythmic and anaesthetic uses |
| ATE154934T1 (de) | 1992-03-26 | 1997-07-15 | Univ British Columbia | Aminocyclohexylamide für antiarrhythmische und anästhetische verwendungen |
| GB9220286D0 (en) | 1992-09-25 | 1992-11-11 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| US5451596A (en) | 1992-12-29 | 1995-09-19 | Rhone Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Cycloalkyl amine bis-aryl squalene synthase inhibitors |
| US5747278A (en) * | 1993-05-21 | 1998-05-05 | California Institute Of Technology | DNA encoding inward rectifier, G-protein activated, mammalian, potassium KGA channel and uses thereof |
| US5492825A (en) * | 1993-08-06 | 1996-02-20 | The Regents Of The University Of California | Mammalian inward rectifier potassium channel cDNA, IRK1, corresponding vectors, and transformed cells |
| ATE211135T1 (de) | 1993-09-24 | 2002-01-15 | Univ British Columbia | Aminocyclohexylester und ihre anwendung |
| GB9406043D0 (en) * | 1994-03-26 | 1994-05-18 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| US5441946A (en) | 1994-04-14 | 1995-08-15 | Rhone-Poulenc-Rorer Pharmaceuticals, Inc. | Phosphonate derivatives of lipophilic amines |
| CA2195107A1 (en) * | 1994-08-02 | 1996-02-15 | Richard Alexander Jelley | Azetidine, pyrrolidine and piperidine derivatives |
| AU3354895A (en) * | 1994-09-19 | 1996-04-09 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel medicinal use of 5ht3 antagonist |
| US5556990A (en) | 1994-12-16 | 1996-09-17 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Polyarylcarbamoylaza- and -carbamoylalkanedioic acids |
| DK0801683T3 (da) | 1995-02-03 | 2002-06-17 | Basf Ag | Racematspaltning af primære og sekundære heteroatomsubstituerede aminer ved enzymkatalyseret acylering |
| CZ234898A3 (cs) | 1996-01-25 | 1998-11-11 | Schering Aktiengesellschaft | Zdokonalené koncentrované injekční a infusní roztoky pro intravazální použití |
| US5763445A (en) | 1996-03-08 | 1998-06-09 | Adolor Corporation | Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith |
| US5646151A (en) | 1996-03-08 | 1997-07-08 | Adolor Corporation | Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof |
| AU3409197A (en) | 1996-06-27 | 1998-01-14 | Smithkline Beecham Corporation | Il-8 receptor antagonists |
| US5935945A (en) * | 1996-10-31 | 1999-08-10 | Merck & Co., Inc. | Methods of treating or preventing cardiac arrhythmia |
| US6180632B1 (en) * | 1997-05-28 | 2001-01-30 | Aventis Pharmaceuticals Products Inc. | Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases |
| US6399618B1 (en) | 1997-07-09 | 2002-06-04 | Cardiome Pharma Corp | Compositions and methods for modulating sexual activity |
| TW536401B (en) | 1997-09-03 | 2003-06-11 | Cardiome Pharma Corp | A pharmaceutical composition of N,N-bis(phenylcarbamoylmethyl)dimethylammomum chloride and derivatives for the treatment of pain |
| AU9248698A (en) | 1997-09-26 | 1999-04-23 | Nortran Pharmaceuticals Inc. | Mixtures of enantiomers of aminocyclohexylamides to produce simultaneous analgesia with local anaesthesia or antiarrhythmia |
| JP3773644B2 (ja) * | 1998-01-06 | 2006-05-10 | 芝府エンジニアリング株式会社 | 接点材料 |
| US6013830A (en) | 1998-03-30 | 2000-01-11 | Sepracor Inc. | Asymmetric grignard synthesis with cyclic 1,2 aminoalcohols |
| TR200002796T2 (tr) * | 1998-04-01 | 2000-12-21 | Nortran Pharmaceuticals Inc. | Aminosikloheksil eter bileşikleri ve bunların kullanımları. |
| US6624761B2 (en) * | 1998-12-11 | 2003-09-23 | Realtime Data, Llc | Content independent data compression method and system |
| WO2000047547A2 (en) | 1999-02-12 | 2000-08-17 | Nortran Pharmaceuticals Inc. | Cycloalkyl amine compounds and uses thereof |
| US6979685B1 (en) * | 1999-02-12 | 2005-12-27 | Cardiome Pharma Corp. | Cycloalkyl amine compounds and uses thereof |
| AU2899400A (en) | 1999-03-04 | 2000-09-21 | Nortran Pharmaceuticals Inc. | Aminocycloalkyl cinnamide compounds for arrhythmia and as analgesics and anesthetics |
| US7507545B2 (en) * | 1999-03-31 | 2009-03-24 | Cardiome Pharma Corp. | Ion channel modulating activity method |
| CA2268590A1 (en) * | 1999-04-12 | 2000-10-12 | Nortran Pharmaceuticals Inc. | Ion channel modulating compounds and uses thereof |
| US6150357A (en) | 1999-05-10 | 2000-11-21 | Merck & Co., Inc. | Potassium channel agonists |
| CN1178911C (zh) * | 2000-04-20 | 2004-12-08 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 吡咯烷与哌啶衍生物和它们用于治疗神经变性疾病的用途 |
| CA2311483A1 (en) | 2000-06-12 | 2001-12-12 | Gregory N Beatch | IMIDAZO [1,2-A] PYRIDINIC ETHERS AND USES THEREOF |
| US6521619B2 (en) * | 2000-06-29 | 2003-02-18 | Icos Corporation | Aryl phenylcyclopropyl sulfide derivatives and their use as cell adhesion inhibiting anti-inflammatory and immune suppressive agents |
| US6498170B2 (en) * | 2000-07-17 | 2002-12-24 | Wyeth | Cyclamine sulfonamides as β-3 adrenergic receptor agonists |
| US7057053B2 (en) * | 2000-10-06 | 2006-06-06 | Cardiome Pharma Corp. | Ion channel modulating compounds and uses thereof |
| AU2003248647A1 (en) * | 2002-06-14 | 2003-12-31 | Johnson Matthey Pharmaceutical Materials, Inc. | Stereoselective synthesis of 1,2-disubstituted cycloalkyls |
| GB2407093A (en) | 2002-07-12 | 2005-04-20 | Cardiome Inc | Mutations of voltage-gated potassium channels |
| US20070099983A1 (en) | 2003-05-02 | 2007-05-03 | Cardiome Pharma Corp. | Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof |
| WO2004098525A2 (en) | 2003-05-02 | 2004-11-18 | Cardiome Pharma Corp. | Uses of ion channel modulating compounds |
| US7345086B2 (en) * | 2003-05-02 | 2008-03-18 | Cardiome Pharma Corp. | Uses of ion channel modulating compounds |
| WO2005016242A2 (en) * | 2003-06-04 | 2005-02-24 | Cardiome Pharma Corp. | Synthetic process for trans-aminocyclohexyl ether compounds |
| WO2005018635A2 (en) * | 2003-08-07 | 2005-03-03 | Cardiome Pharma Corp. | Ion channel modulating activity i |
| US7345087B2 (en) * | 2003-10-31 | 2008-03-18 | Cardiome Pharma Corp. | Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof |
| US20070197632A1 (en) | 2003-10-31 | 2007-08-23 | Cardiome Pharma Corp | Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof |
-
2003
- 2003-10-31 US US10/555,364 patent/US20070099983A1/en not_active Abandoned
- 2003-10-31 SI SI200330358T patent/SI1560812T1/sl unknown
- 2003-10-31 PT PT03781611T patent/PT1560812E/pt unknown
- 2003-10-31 SG SG200716599-6A patent/SG167670A1/en unknown
- 2003-10-31 EP EP06000750A patent/EP1666459B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-31 DK DK03781611T patent/DK1560812T3/da active
- 2003-10-31 SG SG2010079697A patent/SG2010079697A/en unknown
- 2003-10-31 BR BR122018009866A patent/BR122018009866B8/pt active IP Right Grant
- 2003-10-31 ES ES03781611T patent/ES2264776T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-31 WO PCT/US2003/034655 patent/WO2004099137A1/en active Application Filing
- 2003-10-31 EP EP10014986A patent/EP2298735A1/en not_active Withdrawn
- 2003-10-31 AU AU2003287378A patent/AU2003287378B2/en not_active Expired
- 2003-10-31 CA CA2524323A patent/CA2524323C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-31 AT AT03781611T patent/ATE325789T1/de active
- 2003-10-31 AT AT06000750T patent/ATE529401T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-10-31 BR BRPI0318278A patent/BRPI0318278B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-10-31 NZ NZ543921A patent/NZ543921A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-10-31 KR KR1020057020862A patent/KR101059379B1/ko active IP Right Grant
- 2003-10-31 PL PL378918A patent/PL227937B1/pl unknown
- 2003-10-31 JP JP2005510835A patent/JP4919661B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-31 DE DE60305200T patent/DE60305200T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-31 EP EP03781611A patent/EP1560812B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-31 ES ES06000750T patent/ES2375820T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-10-30 IL IL171653A patent/IL171653A/en active IP Right Grant
- 2005-11-02 NO NO20055130A patent/NO334094B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-08-09 CY CY20061101114T patent/CY1105137T1/el unknown
- 2006-10-30 JP JP2006294918A patent/JP2007077162A/ja not_active Withdrawn
- 2006-11-08 HK HK06112250.4A patent/HK1091814A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-03-23 US US11/690,361 patent/US7767830B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2008
- 2008-02-04 RU RU2008104198/04A patent/RU2478617C2/ru active
-
2010
- 2010-07-09 US US12/833,423 patent/US8163938B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2011
- 2011-03-08 AU AU2011201015A patent/AU2011201015B2/en not_active Expired
- 2011-11-24 IL IL216579A patent/IL216579A/en active IP Right Grant
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101059379B1 (ko) | 아미노사이클로헥실 에테르 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| US7345087B2 (en) | Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof | |
| US7875611B2 (en) | Ion channel modulating compounds and uses thereof | |
| JP2006525227A5 (ko) | ||
| US7259184B2 (en) | Ion channel modulating compounds and uses thereof | |
| US20070197632A1 (en) | Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof | |
| WO2005016242A2 (en) | Synthetic process for trans-aminocyclohexyl ether compounds | |
| ZA200509759B (en) | Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof | |
| RU2330017C2 (ru) | Соединения простого аминоциклогексилового эфира и способы их применения | |
| MXPA05011809A (en) | Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20140806 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20150805 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20160808 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20170809 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20180808 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20190807 Year of fee payment: 9 |