MXPA06011419A - Profarmacos de compuestos moduladores de canales ionicos y usos de los mismos. - Google Patents

Profarmacos de compuestos moduladores de canales ionicos y usos de los mismos.

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Abstract

Se describen en la presente profarmacos de compuestos moduladores de canales ionicos que incluyen, por ejemplo, profarmacos del compuesto modulador de canal ionico de la siguiente formula (ver formula): Asi como metodos para hacer y utilizar dichos profarmacos, y composiciones farmaceuticas que contiene dichos profarmacos.

Description

PROFARMACOS DE LOS COMPUESTOS QUE MODULAN EL CANAL IÓNICO Y USOS DE LOS MISMOS CAMPO DE LA INVENCIÓN El campo de los compuestos y métodos descritos en la presente es generalmente los profármacos de compuestos que modulan el cana! iónico y sus usos, e incluye, de manera no exclusiva, profármacos de los compuestos que modulan el canal iónico y sus usos como antiarrítmicos, particularmente para el tratamiento y/o la prevención de la fibrilación atrial (AF) y para el tratamiento y/o prevención del aleteo atrial.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los canales iónicos son proteínas de la membrana ubicuas en las células de animales de sangre caliente, tales como los mamíferos. Sus papeles fisiológicos críticos incluyen el control del potencial eléctrico a través de la membrana, la mediación del equilibrio iónico y del fluido, facilitar la transmisión neuromuscuiar y neuronal, transducción rápida de la señal transmembranal y regulación de la secreción y contractibilidad. Por ejemplo, los canales iónicos cardiacos son proteínas que residen en la membrana de la célula y controlan la actividad eléctrica del tejido cardiaco. En respuesta a estímulos externos, tales como cambios en el potencial a través de la membrana de la célula, estos canales iónicos pueden formar un poro a través de la membrana de la célula, y permitir el movimiento de iones específicos hacia o fuera de la célula. El comportamiento integrado de miles de canales iónicos en una sola célula, resulta en una corriente iónica, y el comportamiento integrado de muchas de estas corrientes iónicas constituye el potencial de acción cardiaco característico. La arritmia es una variación del ritmo normal del latido del corazón, y generalmente representa el producto final de una estructura, número o función anormales del canal iónico. Se conocen tanto las arritmias atriales como las arritmias ventriculares. La causa principal de fatalidades que resultan de arritmias cardiacas es el subtipo de arritmias ventriculares, conocidas como fibrilación ventricuiar (VF). Los estimados conservadores indican que, únicamente en los Estados Unidos, cada año más de un millón de norteamericanos tendrán un nuevo ataque coronario o uno recurrente (definido como infarto al miocardio o enfermedad cardiaca coronaria fatal). Aproximadamente 650,000 de estos individuos tendrán el primer ataque cardiaco y 450,000 de estos individuos tendrán ataques recurrentes. Aproximadamente un tercio de individuos que experimentan estos ataques morirán como resultado. Al menos 250,000 personas al año mueren de la enfermedad cardiaca coronaria en el transcurso de 1 hora del inicio de los síntomas y antes de que alcancen una ayuda médica adecuada. Estas son muertes súbitas causadas por paro cardiaco, usualmente que resulta de la fibrilación ventricular.
La fibrilación atrial (AF), es la arritmia más común observada en la práctica clínica, y es una causa de morbilidad en muchos individuos (Pritchett E. L, N. Engl. J. Med. 327(14)1031 Octubre 1 , de 1992, discusión 1031-2; Kannel y Wolf, Am. Heart J. 123(1 ):264-7 Enero de 1992). Es probable que el predominio de la AF se incremente conforme la población se envejece, y se estima que 3-5% de los pacientes de más de 60 años tienen AF (Kannel W. B., Abbot R. D., Savage D. D., McNamara P. M., N. Engl. J. Med. 306(1 J):1018-22, 1982; Wolf P. A., Abbot R. D., Kannel W. B., Stroke 22(8):983-8, 1991). Aunque la AF es raramente fatal, puede disminuir ia función cardiaca y es una causa principal de la apoplejía (Hinton R. C, Kistier j. P., Fallón J. T., Friedlich A. L, Fisher C. M., Am. J. Cardiol. 40(4):509-13, 197J; Wolf P. A., Abbot R. D., Kannel W. B., Arch. Intern. Med. 14J(9):1561-4, 198J; Wolf P. A., Abbot R. D., Kannel W. B., Stroke 22(8):983-8, 1991; Cabin H. S., Clubb K. S., Hall C, Perlmutter R. A., Feinstein A. R., Am. J. Cardiol. 65(16):1112-6, 1990). Se han desarrollado agentes antiarrítmicos para evitar o aliviar la arritmia cardiaca. Por ejemplo, los compuestos antiarrítmicos de Clase I se han utilizado para tratar las arritmias supraventriculares y las arritmias ventriculares. El tratamiento de la arritmia ventricular es muy importante puesto que tal arritmia puede ser fatal. Las arritmias ventriculares serias (taquicardia ventricular y fibrilación ventricular), ocurren con más frecuencia en la presencia de isquemia y/o infarto al miocardio. La fibrilación ventricular ocurre con frecuencia en un entorno de isquemia miocárdica aguda, antes de que el infarto se desarrolle por completo. En la actualidad, no hay una farmacoterapia satisfactoria para el tratamiento y/o prevención de la fibrilación ventricular durante la isquemia aguda. De hecho, muchos compuestos antiarrítmicos de Clase I pueden incrementar realmente la mortalidad en pacientes que han tenido un infarto al miocardio. Los fármacos antiarrítmicos de Clase la, le y lll, se han utilizado para convertir la AF de inicio reciente a un ritmo sinusoidal y evitar la recurrencia de la arritmia (Fuch y Podrid, 1992; Nattel S., Hadjis T., Talajic (vi, Drugs 48(3):345-71 , 1994). Sin embargo, la terapia con fármacos está limitada con frecuencia por los efectos adversos, incluyendo la posibilidad de mortalidad incrementada y una eficacia inadecuada (Feld G. K., Circulation 83(6):2248-50, 1990; Copien S. E., Antrnan E. M., Berlin J. A., Hewitt P., Chalmers T. C, Circulation 1991 ; 83(2):714 y Circulation 82(4):1106-16, 1990; Raker G. C, Blackshear J. L., McBride R., Kronmal R. A., Halperin J. L., Hart R. G., J. Am. Coll. Cardiol. 20(3):527-32, 1992; CAST, N. Engl. J. Med. 321 :406, 1989; Nattel S., Cardiovasc. Res. 37(3):567-77, 1998). Las proporciones de conversión para los antiarrítmicos de Clase I varían entre 50-90% (Nattel S., Hadjis TM Talajic M., Drugs 48(3):345-71 , 1994; Steinbeck G., Remp T., Hoffmann E., J. Cardiovasc. Electrophysiol. 9(8 Supl):S104-8, 1998). Los antiarptmicos de Clase lll parecen ser más efectivos para terminar el aleteo atrial que para la AF y se consideran generalmente como menos efectivos que los fármacos de Clase I para terminar la AF (Nattel S., Hadjis T., Talajic M., Drugs 48(3):345-71 , 1994; Capucci A., Aschieri D., Villani G. Q., Drugs Aging 13(9):51-70, 1998). Los ejemplos de tales fármacos incluyen ibutilida, dofetilida y sotalol. Las proporciones de conversión de estos fármacos varían entre 30-50% para la AF de inicio reciente (Capucci A., Aschieri D., Villani G. Q., Drugs Aging 13(9):51-70, 1998), y también están asociados con un riesgo de inducción de taquicardias ventriculares de Torsades de Pointes. Para la ibutilida, el riesgo de proarritmia ventricular se estima a -4.4%, con -1.7% de los pacientes que requieren cardioversión para arritmias ventriculares difíciles de tratar (Kowey P. R., VanderLugt J. T., Luderer J, R., Am. J. Cardiol. 78(8A):46-52, 1996). Tales eventos son particularmente trágicos en el caso de la AF, puesto que esta arritmia raramente es fatal por sí misma. Permanece una necesidad en la técnica de identificar nuevos tratamientos antiarrítmicos, para arritmias ventriculares así como para arritmias atriales. La presente invención satisface esta necesidad, y proporciona además otras ventajas relacionadas.
Literatura relacionada Ciertos agentes que modulan el canal iónico se describen en la Solicitud de Patente Publicada del PCT No. WO 1999/50225; la Solicitud de Patente Publicada del PCT No. WO 2000/047547; la Solicitud de Patente Publicada del PCT No. WO 2004/098525; la Solicitud de Patente Publicada del PCT No. WO 2004/099137; la Solicitud de Patente Publicada del PCT No.
WO 2005/018635; y la Solicitud de Patente Publicada de E.U.A. No. WO 2005002693.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un aspecto, esta invención está dirigida a profármacos de compuestos que modulan el cana! iónico, en donde profármaco comprende un compuesto que modula el canal iónico unido a una o más porciones del profármaco. En otro aspecto, esta invención está dirigida a composiciones farmacéuticas que comprenden profármacos de los compuestos que modulan el canal iónico y excipientes farmacéuticamente aceptables. En otro aspecto, esta invención está dirigida a métodos para tratar la arritmia en un sujeto en necesidad de los mismos, en donde el método comprende administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un profármaco de un compuesto que modula el canal iónico o una composición farmacéutica que comprende un compuesto que modula el canal iónico y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, esta invención está dirigida a un método para modular la actividad del canal iónico en un sujeto en necesidad del mismo, en donde el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un profármacos de un compuesto que modula el canal iónico o una composición farmacéutica que comprende un compuesto que modula el canal iónico y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Estos aspectos se describen con más detalle a continuación.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como se describe dentro de la presente invención, una variedad de condiciones patológicas cardiacas pueden tratarse y/o prevenirse mediante el uso de uno o más de los compuestos descritos en la presente, que ya sea de manera individual o junto con uno o más agentes terapéuticos adicionales, son capaces de inhibir de manera selectiva ciertas combinaciones de corrientes iónicas cardiacas. De manera más específica, las corrientes cardiacas referidas anteriormente son las corrientes de sodio y las corrientes repolarizantes iniciales. Las corrientes repolarizantes iniciales corresponden a aquellas corrientes iónicas cardiacas que se activan rápidamente después de la despolarización del voltaje de la membrana y que efectúan la repolarización de la célula. Muchas de estas corrientes son corrientes de potasio y pueden incluir, de manera no exclusiva, la corriente hacia fuera transitoria lto?, tal como Kv4.2 y Kv4.3), y la corriente de rectificador retrasada ultrarrápida (l?Ur) tal como Kv1.5, Kv1.4 y Kv2.1 ). La corriente del rectificador retrasada ultrarrápida (l?Ur), también se ha descrito como lsus. También se ha descrito una segunda corriente hacia fuera transitoria que depende del calcio (lto2)- Las condiciones patológicas cardiacas que pueden tratarse y/o prevenirse mediante los compuestos de la presente invención pueden incluir, de manera no exclusiva, arritmias tales como los varios tipos de arritmias atriales y ventriculares. De particular interés para la presente invención son los compuestos que modulan el canal iónico, descritos en la Solicitud de Patente Publicada del PCT No. WO 1999/50225; la Solicitud de Patente Publicada del PCT No. WO 2000/047547; la Solicitud de Patente Publicada del PCT No. WO 2004/098525; la Solicitud de Patente Publicada del PCT No. WO 2004/099137; la Solicitud de Patente Publicada del PCT No. WO 2005/018635; y la Solicitud de Patente Publicada de E.U.A. No. WO 2005002693; las descripciones de las cuales se incorporan completamente en la presente como referencia en su totalidad.
A. Definiciones De acuerdo con la presente invención y como se utilizan en la presente, los siguientes términos se definen para tener los siguientes significados, a menos que se indique de manera explícita de otra manera: "Acilo" se refiere a fragmentos de hidrocarbono ramificados o no ramificados terminados por un grupo carbonilo -(C=O)-, que contiene el número especificado de átomos de carbono. Los ejemplos incluyen acetilo [CH3(C=0)-, un acilo de C2] y propionilo [CH3CH2(C=O)-, un acilo de C3].
"Alcanoiloxi" se refiere a un sustituyente éster, en donde el oxígeno del éter es el punto de unión a la molécula. Los ejemplos incluyen propanoiloxi [(CH3CH2(C=O)-O-, un alcanoiloxi de C3] y etanoiloxi [CH3(C=O)-0-, un alcanoiloxi de C2]. "Alcoxi" se refiere a un átomo de O- sustituido por un grupo alquilo, por ejemplo, metoxi [-OCH3, un alcoxi de C-i]. "Alcoxialquilo" se refiere a un grupo alquileno sustituido con un grupo alcoxi. Por ejemplo, metoxietilo [CH3OCH2CH2-] y etoximetilo (CH3CH2OCH2-], son ambos grupos alcoxialquilo de C3. "Alcoxicarbonilo" se refiere a un sustituyente éster, en donde el carbono del carbonilo es el punto de unión a la molécula. Los ejemplos incluyen etoxicarbonilo [CH3CH2O(C=O)-, un alcoxicarbonilo de C3] y metoxicarbonilo [CH3O(C=O)-, un alcoxicarbonilo de C2]. "Alquilo" se refiere a un fragmento de hidrocarbono ramificado o no ramificado que contiene el número especificado de átomos de carbono y que tienen un punto de unión. Los ejemplos incluyen n-propilo (un alquilo de C3), isopropilo (también un alquilo de C3), y t-butilo (un alquilo de C ). "Alquileno" se refiere a un radical divalente que es un fragmento de hidrocarbono ramificado o no ramificado que contiene el número específico de átomos de carbono, y que tiene dos puntos de unión. Un ejemplo es el propileno [-CH2CH2CH2-, un alquileno de C3]. "Alquilcarboxi" se refiere a un fragmento de hidrocarbono ramificado o no ramificado terminado por un grupo de ácido carboxílico [-COON]. Los ejemplos incluyen carboximetilo [HOOC-CH2-, un alquilcarboxi de C2] y carboxietilo [HOOC-CH2CH2-, un alquilcarboxi de C3]. "Arilo" se refiere a grupos aromáticos que tienen al menos un anillo que tiene un sistema conjugado de electrones pi, y que incluye un arilo carbocíclico, un arilo heterocíclico (también conocido como grupos heteroarilo) y grupos biarilo, todos los cuales pueden estar sustituidos opcionalmente. Los grupos arilo carbocíclicos se prefieren generalmente en los compuestos, en donde los grupos fenilo y naftilo son grupos arilo carbocíclicos preferidos. "Aralquilo" se refiere a un grupo alquileno, en donde uno de los puntos de unión es a un grupo arilo. Un ejemplo de un grupo aralquilo es el grupo bencilo [C6H5CH2-, un grupo aralquilo de C7]. "Cicloalquilo" se refiere a un anillo, que puede ser saturado o no saturado y monocíclico, bicíclico o tricíclico, formado enteramente de átomos de carbono. Un ejemplo de un grupo cicloalquilo es el grupo ciclopentenilo (C5H7-), que es un grupo cicloalquilo no saturado de cinco carbonos (C5). "Carbocíciico" se refiere a un anillo que puede ser un anillo de arilo o un anillo de cícloalquilo, ambos como se definió anteriormente. "Arilo carbocíclico" se refiere a grupos aromáticos, en donde los átomos que forman el anillo aromático son átomos de carbono. Los grupos arílo carbocíclicos incluyen grupos arilo carbocíclicos monocíclicos, tales como fenilo, y grupos arilo carbocíclicos bicíclicos tales como naftilo, todos los cuales pueden estar sustituidos opcionalmente.
"Heteroátomo" se refiere a un átomo que no es de carbono, en donde el boro, nitrógeno, oxígeno, azufre y fósforo son los heteroátomos preferidos, con el nitrógeno, oxígeno y azufre siendo heteroátomos particularmente preferidos. "Heteroarilo" se refiere a grupos arilo que tienen de 1 a 9 átomos de carbono y el resto de los átomos son heteroátomos, e incluyen aquellos sistemas heterocíclicos descritos en "Handbook of Chemistry and Physics", 49a edición, 1968, R. C. Weast, editor; The Chemical Rubber Co., Cleveland, OH. Véase particularmente la Sección C, Reglas para Nombrar los Compuestos Orgánicos, B. Sistemas Heterocíclicos Fundamentales. Los heteroarilos adecuados incluyen furanilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, pirimidilo, piracinilo, imidazolilo, y lo similar. "Hidroxialquilo" se refiere a un fragmento de hidrocarbono ramificado o no ramificado que porta un grupo hidroxi (-OH). Los ejemplos incluyen hidroximetilo (-CH2OH, un hidroxialquilo de C-¡) y 1 -hidroxietilo (-CHOHCH3, un hidroxialquilo de C2). "Tioalquilo" se refiere a un átomo de azufre sustituido por un grupo alquilo, por ejemplo, tiometilo (CH3S-, un tioalquilo de Ci). "Modular" con relación a la actividad de un canal iónico, significa que la actividad del canal ¡ónico puede incrementarse o disminuirse en respuesta a la administración de un compuesto o composición o método descrito en la presente. Así, el canal iónico puede activarse, para transportar más ¡ones, o puede bloquearse, de manera que menos iones o ningún ion se transportan por el canal. Como se utiliza en la presente, un "sujeto" puede generalmente ser cualquier humano o animal no humano que se beneficiaría de los métodos descritos en esta solicitud. En una versión de los métodos, un sujeto es un sujeto humano. En algunas versiones de los métodos, un sujeto es un animal de sangre caliente. En algunas versiones de los métodos, un sujeto es un mamífero. En algunas versiones, el sujeto es cualquier animal doméstico incluyendo, de manera no exclusiva, perros y gatos. En algunas versiones, el sujeto es cualquier animal de ganadería incluyendo, de manera no exclusiva, caballos, cerdos y ganado. En algunas versiones, el sujeto es un animal de zoológico incluyendo, de manera no exclusiva, tigres de Bengala. Como se utiliza en la presente, a menos que el contexto lo aclare de otra manera, "tratamiento" y palabras similares tales como "tratado", "para tratar", etc., es un procedimiento para obtener resultados benéficos o deseados, incluyendo y de manera preferida, resultados clínicos. El tratamiento puede involucrar opcionalmente ya sea la disminución de los síntomas de la enfermedad o condición, o el retardo en la progresión de la enfermedad o condición. Como se utiliza en la presente, a menos que el contexto lo aclare de otra manera, "prevención" y palabras similares tales como "prevenido", "para prevenir", etc., es un procedimiento para prevenir el inicio de una enfermedad o condición o prevenir la aparición de los síntomas de una enfermedad o condición, u opcionalmente un procedimiento para retardar el inicio de una enfermedad o condición o retardar la aparición de los síntomas de una enfermedad o condición. Como se utiliza en la presente, "prevención" y las palabras similares, también incluyen reducir la intensidad, efecto, síntomas y/o o carga de una enfermedad o condición antes del inicio de la enfermedad o condición. Como se utiliza en la presente, una "cantidad efectiva" o una "cantidad terapéuticamente efectiva" de una sustancia, es aquella cantidad suficiente para efectuar un efecto biológico deseado, tal como resultados benéficos, incluyendo resultados clínicos. Como se utiliza en la presente, a menos que el contexto lo aclare de otra manera, "inhibición" y palabras similares tales como "inhibir" de cualquier canal iónico significa cualquier disminución en la corriente a través de ese canal. Cuando "inhibición" se utiliza en el contexto de una concentración específica, se determina por la Cl50. Por ejemplo, un compuesto que modula el canal iónico que inhibe un canal iónico a una concentración de 1 µM, se puede decir que el canal iónico tiene una Cl50 de 1 µM para ese compuesto que modula el canal iónico. Este ejemplo es para propósitos ilustrativos únicamente y de ninguna manera pretende ser limitante. Como se utiliza en la presente, a menos que el contexto lo aclare de otra manera, "Cl50" o "concentración Cl50" significa una concentración del fármaco a la cual la amplitud de la corriente específica (pico o estado estacionario o corriente integrada) se inhibe por un 50%.
Como se utiliza en la presente, a menos que el contexto lo aclare de otra manera, "bloqueo" o "bloquear" de un canal iónico significa cualquier bloqueo o inhibición de la corriente a través de ese canal iónico. Como se utiliza en la presente, a menos que el contexto lo aclare de otra manera, "constante del tiempo de recuperación de la inhibición", se refiere a una constante de tiempo en la cual ocurre la recuperación de la amplitud de la corriente, supuestamente para reflejar la disociación de! fármaco de su sitio de unión, como por ejemplo, un canal de sodio cuando la velocidad del estímulo se disminuye de 10 Hz a 1 Hz. Los "portadores farmacéuticamente aceptables" para uso terapéutico son bien conocidos en la técnica farmacéutica, y se describen, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (edición actual). Por ejemplo, pueden utilizarse suero fisiológico estéril y suero fisiológico amortiguado con fosfato a pH fisiológico. Pueden proporcionarse conservadores, estabilizantes, tintes e incluso agentes saborizantes en la composición farmacéutica. Por ejemplo, el benzoato de sodio, el ácido sórbico y los esteres de ácido p-hidroxibenzoico pueden agregarse como conservadores. Además, pueden utilizarse antioxidantes y agentes de suspensión. "Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales de un compuesto de la invención, derivadas de la combinación de tales compuestos y un ácido orgánico o inorgánico farmacéuticamente aceptable (sales de adición de ácido), o una base orgánica o inorgánica farmacéuticamente aceptable (sales de adición de base), que mantienen la efectividad biológica y las propiedades de los compuestos de la presente invención y que no son biológicamente o de otra manera indeseables. Los compuestos de la invención descritos en la presente pueden utilizarse en las formas de la base o la sal libres, con ambas formas siendo consideradas como dentro del alcance pretendido en la presente. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención incluyen, de manera no exclusiva, sales de amina, tales como, de manera no exclusiva, N,N'-dibenciletiiendiamina, cloroprocaína, colina, amoniaco, dietanolamina y otras hidroxialquilaminas, etilendiamina, N-metilglucamina, procaína, N-bencilfenetilamina, 1-para-cloro-bencil-2-pirrol¡d¡n-1 '-ilmetilbencimidazol, dietilamina y otras alquilaminas, piperacina y tris(hidroximetil)aminometano; sales de metales alcalinos, tales como, de manera no exclusiva, litio, potasio y sodio; sales de metales alcalinotérreos, tales como, de manera no exclusiva, bario, calcio y magnesio; sales de metales de transición, tales como, de manera no exclusiva, zinc, aluminio, y otras sales metálicas, tales como, de manera no exclusiva, fosfato ácido de sodio y fosfato disódico; y también incluyendo, de manera no exclusiva, sales de ácidos minerales, tales como, de manera no exclusiva, clorhidrato y sulfatos; y sales de ácidos orgánicos, tales como, de manera no exclusiva, acetatos, lactatos, malatos, tartratos, citratos, ascorbatos, succinatos, butiratos, valeriatos y fumaratos. Otros ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, de manera no exclusiva, aquéllas descritas en, por ejemplo: "Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use", P. Heinrich Stahl y Camille G. Wermuth (Eds.), Publicado por VHCA (Suiza) y Wiley-VCH (FRG), 2002. Cuando los compuestos descritos en la presente contienen enlaces dobles olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, y a menos que se especifique de otra manera, se pretende que los compuestos incluyan tanto los isómeros geométricos E y Z. De igual manera, también se pretende que todas las formas tautoméricas estén incluidas. También se entenderá que los compuestos descritos en la presente pueden contener centros quirales. Tales centros quirales pueden ser de configuración (R) o (S), o pueden ser una mezcla de los mismos. Así, los compuestos proporcionados en la presente pueden ser enantioméricamente puros, o pueden ser mezclas estereoisoméricas o diastereoméricas. En el caso de residuos de aminoácidos, tales residuos pueden ser de la forma L o D. La configuración para los residuos de aminoácidos naturales es generalmente L. Cuando no se especifica, el residuo es la forma L. Como se utiliza en la presente, el término "aminoácido" se refiere a a aminoácidos que son racémicos, o de la configuración D o L. La designación "d" que precede a una designación de aminoácido (por ejemplo, dAla, dSer, dVal, etc.), se refiere a! isómero D del aminoácido. La designación "di" que precede a una designación de aminoácido (por ejemplo, dIPip), se refiere a una mezcla de los isómeros L y D del aminoácido. Se entenderá que los centros quirales de los compuestos proporcionados en la presente pueden someterse a epimerización in vivo. Por lo tanto, alguien con experiencia en la técnica reconocerá que la administración de un compuesto en su forma (R) es equivalente, para compuestos que se someten a epimerización in vivo, a la administración del compuesto en su forma (S). Para propósitos de esta invención, cuando un enlace se indica en una fórmula como una línea ondulada, tal como el enlace entre el átomo de oxígeno y la porción ciclopentilo en el compuesto de fórmula (lA), pretende indicar un enlace que puede dar lugar a estereoquímica R o S. Siguiendo la práctica de la descripción en la literatura química estándar y como se utiliza en la presente, un enlace de cuña completa significa por encima del plano del anillo, y un enlace de cuña en líneas punteadas significa por debajo del plano del anillo; un enlace completo y un enlace en líneas punteadas (es decir, — ), significa una configuración trans, mientras que dos enlaces completos o dos enlaces con líneas punteadas significan una configuración cis. En las fórmulas descritas en la presente, un enlace a un sustituyente y/o un enlace que une un fragmento molecular al resto del compuesto, puede mostrarse como que intersecta uno o más enlaces en una estructura anular. Esto indica que el enlace puede unirse a cualquiera de los átomos que constituyen la estructura anular, siempre que un átomo de hidrógeno pueda de otra manera estar presente en ese átomo. En donde ningún sustituyente particular se identifica para una posición particular en una estructura, entonces el hidrógeno está presente en esa posición.
Los isómeros óptimamente activos (+) y (-), (R) y (S), o (D) y (L) pueden prepararse utilizando sintonas quirales o reactivos quirales, o resolverse utilizando técnicas convencionales, tales como HPLC en fase inversa. Así, en la descripción de los compuestos de fórmulas (I), (IA) y (IX) y el Compuesto A, como se describe en la presente, están pretendidas todas las formas enantioméricas y diastereoméricas de los compuestos. Se describen los estereoisómeros puros, las mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros, y las mezclas de diferentes compuestos que modulan el canal ¡ónico. Los compuestos de fórmulas (I), (IA) y (IX) pueden aparecer, por lo tanto, como racematos, mezclas racémicas y como diastereómeros o enantiómeros individuales con todas las formas isoméricas incluidas en la presente invención. Un racemato o una mezcla racémica no implica una mezcla 50:50 de estereoisómeros. Cuando una fórmula estructural dada o un nombre químico se presenta para un compuesto de las fórmulas (I), (IA) y (IX), se pretende que todos los posibles solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, esteres, amidas, complejos, quelatos, estereoisómeros, isómeros geométricos, formas cristalinas o amorfas, metabolitos o precursores metabólicos del compuesto, también se describan de manera separada por la fórmula química estructural o el nombre químico. Como se utiliza en la presente, sustancialmente puro significa suficientemente homogéneo para aparecer libre de impurezas detectables fácilmente determinadas mediante métodos estándares de análisis, tales como cromatografía en capa fina (TLC), electroforesis en gel, cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) y espectrometría de masas (MS), utilizados por aquellos con experiencia en la técnica para valorar tal pureza, o suficientemente puros de manera que la purificación adicional no alteraría de manera detectable las propiedades físicas y químicas, tales como las actividades enzimáticas y biológicas de la sustancia. Los métodos para la purificación de los compuestos para producir compuestos químicamente puros de manera sustancial, se conocen por aquellos con experiencia en la técnica. Un compuesto químicamente puro de manera sustancial puede, sin embargo, ser una mezcla de estereoisómeros. En tales casos, la purificación adicional puede incrementar la actividad específica del compuesto. Los profármacos de la invención pueden contener una "porción de éter aminocicloalquílico", es decir, la siguiente porción: en donde n es 0, 1 , 2 ó 3. Como se utiliza en la presente, el término "porción de éter aminocicloalquílico" incluye compuestos en donde el grupo cicloalquilo es un grupo ciciohexilo, tal como en los compuestos de fórmula (I), fórmula (IA) y el Compuesto A descrito en la presente, e incluye compuestos en donde el grupo cicloalquilo es un grupo ciclopentilo, cicioheptilo o ciclooctilo, tal como en los compuestos de fórmula (IX) descritos en la presente. Como se utiliza en la presente, "inhibe de manera equivalente" e "inhibido de manera equivalente", significa que inhibe igualmente o es inhibido igualmente. En una versión, inhibe de manera equivalente significa que no hay una diferencia estadísticamente significativa en la inhibición de las corrientes que resultan de la aplicación de un compuesto que modula el canal iónico. Por ejemplo, las corrientes de sodio iniciales y sostenidas se inhiben de manera equivalente si no hay una diferencia estadísticamente significativa en el efecto de un compuesto que modula el canal iónico en las corrientes de sodio iniciales y sostenidas. Como se utiliza en la presente, "asociado y disociado rápidamente", significa que un compuesto tiene cinéticas de bloqueo y desbloqueo de la forma "activación rápida, desactivación rápida" tal como la cinética "activación rápida, desactivación rápida" definida por Carmeliet y Mubagwa (Prog. Biophys. Molec. Biol. 70, 1-72, 1998). Por ejemplo, un compuesto que modula el canal iónico se asocia y disocia rápidamente de los canales de sodio en donde el compuesto que modula el canal iónico tiene cinética de "activado rápidamente, desactivado rápidamente", como se define por Carmeliet y Mubagwa. Como se utiliza en la presente, inhibición "independiente de la velocidad e independiente de uso", significa una inhibición que es predominantemente independiente de la frecuencia cardiaca y/o de la velocidad del estímulo y del uso, de manera que no hay un efecto estadísticamente significativo de los cambios en estado estacionario o transitorios en la frecuencia cardiaca o la velocidad del estímulo con respecto a la inhibición. Por ejemplo, un compuesto que modula el canal ¡ónico que inhibe los canales Kv1 de una manera "independiente de la velocidad e independiente del uso", significa que no hay influencia de la frecuencia cardiaca o la velocidad del estímulo en la cantidad de inhibición producida por el compuesto que modula el canal ¡ónico en los canales Kv1. Como se utiliza en la presente, "afecta las corrientes repolarizantes atriales", significa que "tiene un efecto estadísticamente significativo en las amplitudes de la corriente repolarizante atrial". Como se utiliza en la presente, "prolonga la refractariedad atrial", significa que "tiene un efecto prolongante estadísticamente significativo en la refractariedad atrial". Como se utiliza en la presente, "no tiene sustancialmente efecto en el tejido ventricular" significa que "no tiene un efecto estadísticamente significativo en la duración potencial de la acción ventricular humana normal o refractariedad". Cualquier diferencia aparente en el efecto, por lo tanto, se atribuye a la variabilidad intrínseca, tal como en un aspecto, menor que una diferencia del 10%. Como se utiliza en la presente, "no disminuye sustancialmente la conducción" significa que "no tiene un efecto estadísticamente significativo en la disminución de la conducción en los ventrículos". Por lo tanto, cualquier diferencia aparente en el efecto, por lo tanto, se atribuye a la variabilidad intrínseca. En un aspecto, el compuesto que modula el canal iónico no tiene un efecto estadísticamente significativo en la disminución de la conducción, en donde el compuesto produce menos que un 15%, de manera preferida menos que un 10%, incremento en la duración QRS cardiaca a frecuencias cardiacas fisiológicas. Como se utiliza en la presente, "inhibición dependiente de la velocidad" de un canal iónico, significa que el nivel de inhibición del canal iónico cambia con la frecuencia de la estimulación. El término "intervalo QT" se utiliza como se conoce en la técnica; por ejemplo, el intervalo QT medido de un electrocardiograma. Como se utiliza en la presente, a menos que el contexto lo aclare de otra manera, el término "prolonga" o "prolongar" significa generalmente que extiende o alarga la duración. El término "antiarrírmico" se utiliza como se conoce en la técnica; por ejemplo, como un compuesto que evita o alivia las irregularidades en la frecuencia cardiaca. El término "induce" como se utiliza en la presente, a menos que el contexto lo indique de otra manera, significa generalmente estimular la aparición de. El término "inducido químicamente" o "induce químicamente" se utiliza como se conoce en la técnica. Como se utiliza en la presente, a menos que el contexto o aclare de otra manera, el término "terminando" o "termina", significa generalmente llevar al final o a la mitad.
B. Compuestos de fórmula (I), (1A), (IX) y Compuesto A En un aspecto, los profármacos de la invención comprenden un compuesto que modula el canal iónico y una porción del profármaco. Generalmente, cualquier compuesto que module la actividad del canal iónico puede ser un compuesto que modula el canal ¡ónico. Un compuesto que modula la actividad de! cana! ¡ónico puede ser un compuesto que incrementa o disminuye la actividad del canal iónico. Un compuesto que modula el canal iónico que disminuye la actividad del canal iónico puede ser un compuesto que bloquea la actividad del canal iónico de manera completa o parcial. En otra versión, cualquier compuesto que ya sea de manera individual o junto con uno o más compuestos adicionales inhiba de manera selectiva cierta combinación de corrientes iónicas cardiacas, es un compuesto que modula el canal iónico. Las corrientes cardiacas pueden ser corrientes de sodio y corrientes repolarizantes iniciales. Los compuestos que modulan el canal ¡ónico pueden bloquear las corrientes cardiacas de los sitios extracelulares. Tales compuestos actúan en un sitio externo del canal ¡ónico que es accesible desde la superficie extracelular. Esto facilita el acceso al canal ¡ónico y proporciona una cinética de inicio rápida y exhibe un bloqueo de las corrientes dependiente de la frecuencia. Tales propiedades son todas benéficas para los compuestos utilizados para tratar arritmias. Un compuesto que modula el canal iónico puede inhibir de manera selectiva las corrientes repolarizantes inicíales cardiacas y las corrientes de sodio cardiacas. Los compuestos que modulan el canal iónico pueden utilizarse para inhibir de manera selectiva las corrientes repolarizantes iniciales cardiacas y las corrientes de sodio cardiacas bajo condiciones en donde un "sustrato arritmogénico" está presente en el corazón. Un "sustrato arritmogénico" está caracterizado por una reducción en ia duración de! potencial de acción cardiaca y/o cambios en la morfología del potencial de acción, potenciales de acción prematuros, altas frecuencias cardiacas y puede incluir también una variabilidad incrementada en el tiempo entre los potenciales de acción y un incremento en la acidez del medio cardiaco debido a isquemia o inflamación. Cambios tales como estos se observan durante condiciones de isquemia miocárdica o inflamación y aquellas condiciones que preceden el inicio de arritmias, tales como fibrilación atrial. Un compuesto que modula el canal iónico puede ser un agente selectivo atrial. Un compuesto que modula el canal iónico puede tratar o prevenir la arritmia ventricular. Un compuesto que modula el canal iónico puede bloquear las corrientes de sodio cardiacas o las corrientes repolarizantes iniciales cardiacas. Un compuesto que modula el canal iónico puede inhibir múltiples corrientes iónicas cardiacas. Un compuesto que modula el canal iónico puede utilizarse para tratar o prevenir la arritmia, incluyendo la arritmia ventricular o atrial, particularmente la fibrilación atrial.
Los compuestos que modulan el canal iónico pueden bloquear los canales iónicos cardiacos responsables de las corrientes repolarizantes iniciales y las corrientes de sodio; y/o bloquear las corrientes repolarizantes iniciales cardiacas y las corrientes de sodio cardiacas bajo condiciones en donde un sustrato arritmogénico está presente en el corazón; y/o bloquear los canales iónicos cardiacos responsables de las corrientes repolarizantes iniciales y las corrientes de sodio bajo condiciones en donde un sustrato arritmogénico está presente en el corazón; y/o bloquear las corrientes repolarizantes iniciales cardiacas y las corrientes de sodio cardiacas de los sitios extracelulares en las células cardiacas. En una variación, las corrientes repolarizantes iniciales cardiacas referidas anteriormente comprenden corrientes iónicas que se activan rápidamente después de la despolarización del voltaje de la membrana y que afectan la repolarización de la célula. Las corrientes repolarizantes iniciales pueden comprender la corriente de potasio hacia fuera transitoria cardiaca (l 0) y/o la corriente del rectificador retrasada ultrarrápida (lKur)- La corriente de potasio hacia fuera transitoria cardiaca (lto) y/o la corriente del rectificador retrasada ultrarrápida (l?ur) pueden comprender al menos una de las corriente Kv4.2, Kv4.3, Kv2.1 , Kv1.4 y Kv1.5. Los compuestos que modulan el canal iónico, pueden generalmente tener cualquier pKa, sin embargo, los compuestos que modulan el canal iónico típicamente tienen valores de pKa de entre 4-9, y pueden tener valores de pKa que son menores que 8, incluyendo valores de pKa entre 5-7.5. Los métodos para determinar los valores de pKa son bien conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Perrin, "Díssociation Constants of Organic Bases ¡n Aqueous Solution", Butterworth, Londres, 1972). Para los compuestos que modulan el canal iónico con intervalos específicos de pKa descritos anteriormente, la fracción de las especies cargadas (protonadas), se incrementará bajo las condiciones patológicas tales como arritmias cardiacas y en la presencia de un sustrato arritmogénico en el corazón, como se describió anteriormente, debido a un incremento en la acidez del medio cardiaco. En donde la forma cargada de un compuesto es activa, su potencia se incrementa bajo condiciones asociadas con un incremento en la acidez del medio cardiaco. Los compuestos que modulan el canal iónico particulares, tienen características estructurales que pueden determinarse mediante varios métodos físicos, tales como cristalografía de rayos X de un solo cristal. Por ejemplo, algunos compuestos que modulan el canal iónico comprenden un anillo de cicloalcano y sustituyentes J y K como se muestra a continuación en la estructura T, en donde las posiciones relativas de J y K proporcionan un ángulo con forma de "C", en donde n = 1 , 2, 3 ó 4.
"C" Típicamente, uno de J y K comprenden una porción hidrofóbica, tal como, de manera no exclusiva, una porción que comprende porciones alquilo y/o arilo. En una variación, uno de J y K comprende una porción aromática hidrofóbica, que puede unirse al anillo de cicloalcano de la estructura T vía un enlace de éter. Típicamente, uno de J y K comprende una porción hidrofílica, tal como un heteroátomo que contiene una porción, incluyendo, de manera no exclusiva, una porción que contiene nitrógeno que está disponible para formar una sal cuaternaria y/o una porción de hidroxilo. En una variación, uno de J y K comprende una porción que contiene nitrógeno sustituido con una porción hidroxilo o lo similar, tal como una porción de pirrolidinilo. En una variación particular de la estructura T, n = 2, J comprende una porción aromática y K comprende una porción que comprende nitrógeno sustituida con una porción hidroxilo o lo similar. El anillo de cicloalcano puede estar sustituido opcionalmente. En una versión, el anillo de cicloalcano puede reemplazarse por una porción estructural que imparte rigidez a las posiciones relativas de los grupos J y K. Por ejemplo, si los grupos J y K se unen a los átomos L y M que están unidos directamente uno con el otro, cualquier grupo que no permita una rotación sustancial alrededor del enlace entre los átomos L y M, puede impartir rigidez a las posiciones relativas de los grupos J y K. Por ejemplo, el compuesto que modula el canal iónico puede ser un compuesto de fórmula en donde J y K son como se describió anteriormente, y los grupos P y R son porciones tales que no hay una rotación sustancial alrededor del enlace L-M. En un ejemplo, P y R se toman juntos para formar una porción cíclica que evita la rotación sustancial alrededor del enlace L-M. En una versión, el compuesto que modula el canal iónico comprende un anillo con 5, 6, 7 u 8 miembros sustituido con amino, que puede ser un anillo de cicloalquilo sustituido o no sustituido de 5, 6, 7 u 8 miembros. El anillo de cícloalcano sustituido con amino puede ser un anillo de aminociclohexilo y puede estar sustituido además con una o más porciones adicionales. En una versión, el anillo de cicloalcano sustituido con amino está sustituido además con una porción éter. En algunos casos, el compuesto que modula el canal iónico comprende un anillo de aminociclohexilo que está sustituido además con una porción éter. En otra versión, el compuesto que modula el canal iónico es una versión protonada de cualquiera de los compuestos que modulan el canal iónico, descritos en la presente. Esto es, para cada compuesto que modula el canal iónico descrito en la presente, la forma de amina protonada cuaternaria del compuesto también puede considerarse como un compuesto que modula el canal iónico de amino. Estas formas de amina cuaternaria protonada de los compuestos pueden estar presentes en la fase sólida, por ejemplo, en la forma cristalina o amorfa, o pueden estar presentes en solución. Estas formas de amina protonada cuaternaria de los compuestos pueden asociarse con contraiones aniónicos farmacéuticamente aceptables incluyendo, de manera no exclusiva, aquéllos descritos por ejemplo, en: "Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use", P. Heinrich Stahi y Camille G. Wermuth (Eds.), Publicado por VHCA (Suiza) y Wiley-VCH (FRG), 2002. Una modalidad preferida de la invención son aquellos profármacos en donde el compuesto que modula el canal iónico es un compuesto de fórmula (I), o solvatos o sales farmacéuticamente aceptables del mismo: en donde, de manera independiente de cada aparición, X se selecciona de un enlace directo, -C(R6,R?4)-Y- y -C(R-?3)=CH-, con la condición de que cuando X es un enlace directo y A es la fórmula (lll), entonces al menos uno de R7, R8 y R9 no es hidrógeno; Y se selecciona de un enlace directo, O, S y alquileno de C?-C4; R?3 se selecciona de hidrógeno, alquilo de CrC6, cicloalquilo de C3-C8, arilo y bencilo; Ri y R2 se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, alquilo de C C8, alcoxialquilo de C3-C8, hidroxialquilo de C C8, y aralquilo de C7-C-|2; o Ri y R2, cuando se toman junto con el átomo de nitrógeno al cua! están unidos directamente en la fórmula (I), forman un anillo denotado por la fórmula (II): (ü) en donde el anillo de fórmula (II) se forma de nitrógeno como se muestra, así como tres a nueve átomos anulares adicionales seleccionados de manera independiente de carbono, nitrógeno, oxígeno y azufre; en donde cualquiera de dos átomos del anillo adyacentes pueden unirse juntos mediante enlaces sencillos o dobles, y en donde uno cualquiera o más de los átomos del anillo de carbono adicionales pueden sustituirse con uno o dos sustituyentes seleccionados de hidrógeno, hidroxi, hidroxialquilo de C C3, oxo, acilo de C2-C4, alquilo de C C3, alquilcarboxi de C2-C , alcoxi de C C3, alcanoiloxi de C-?-C2o, o pueden sustituirse para formar un anillo heterocíclico espiro de cinco o seis miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de oxígeno y azufre; y cualquiera de dos átomos del anillo de carbono adicionales adyacentes puede fusionarse a un anillo carbocíclico de OCs, o cualquiera de uno o más átomos de anillo de nitrógeno adicionales pueden sustituirse con sustituyentes seleccionados de hidrógeno, alquilo de CrC6, acilo de C2-C4, hidroxialquilo de C2-C4 y alcoxialquilo de C3-C8; o Ri y R2, cuando se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos directamente en la fórmula (I), pueden formar un sistema anular bicíclico seleccionado de 3-azabicicIo[3.2.2]nonan-3-ilo, 2-azabicicIo[2.2.2]octan-2-ilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-ilo y 3-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-ilo; R3 y R se unen de manera independiente ai anillo de ciciohexano mostrado en la fórmula (I) en las posiciones 3, 4, 5 ó 6, y se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, hidroxi, alquilo de d-C6 y alcoxi de CrC6, y, cuando ambos de R3 y R se unen al mismo átomo del anillo de ciciohexano, pueden formar juntos un anillo heterocíclico espiro de cinco o seis miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de oxígeno y azufre; Rs, Rd y 14 se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, alquilo de CrC6, arilo y bencilo, o R& y R14, cuando se toman junto con el carbono al cual están unidos, pueden formar un cicloalquilo espiro de C3-C5; A se selecciona de alquilo de C5-C12, un anillo carbocíclico de C3-C13, y sistemas anulares seleccionados de las fórmulas (lll), (IV), (V), (VI), (Vil) y (VIII): en donde R7, R8 y R9 se seleccionan de manera independiente de bromo, cloro, flúor, carboxi, hidrógeno, hidroxi, hidroximetilo, metansulfonamido, nitro, sulfamilo, trifluorometilo, alcanoiloxi de C2-C7, alquilo de C C6, alcoxi de C-I-CT, alcoxicarbonilo de C2-C7, tioalquilo de C C6 y N(R15,R?6), en donde R 5 y R-?6 se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, acetilo, metansulfonilo y alquilo de CrC6; (IV) ÍV) en donde Río y Rn se seleccionan de manera independiente de bromo, cloro, flúor, carboxi, hidrógeno, hidroxi, hidroximetilo, metansulfonamido, nitro, sulfamilo, trifluorometilo, alcanoiloxi de C2-C7, alquilo de C C6, alcoxi de C-?-C6, alcoxicarbonilo de C2-C7, tioalquilo de C C6 y N(R-i5,Ri6), en donde R-|5 y R16 se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, acetilo, metansulfonilo y alquilo de CrC6; (VI) en donde R-?2 se selecciona de bromo, cloro, flúor, carboxi, hidrógeno, hidroxi, hidroximetilo, metansulfonamido, nitro, sulfamilo, trifluorometilo, alcanoiloxi de C2-C7, alquilo de CrC6, alcoxi de C Ce, alcoxicarbonilo de C2-C7, tioalquilo de C C6 y N(R15,R 6), en donde R15 y R16 se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, acetilo, metansulfonilo, y alquilo de CrC6; y Z se selecciona de CH, CH2, O, N y S, en donde Z puede estar unida directamente a "X" como se muestra en la fórmula (I), cuando Z es CH o N, o Z puede estar unida directamente a R17 cuando Z es N, y R-?7 se selecciona de hidrógeno, alquilo de CrC6, cicloalquilo de C3-C8, arilo y bencilo; (Vfl) (VIII) como isómeros enantioméricos, diastereoméricos y geométricos aislados de los mismos, y mezclas de los mismos. De particular interés son los profármacos en donde el compuesto que modula el canal ¡ónico de fórmula (I), se selecciona del grupo que consiste de lo siguiente: (1 R,2R)/(1 S,2SH2-(4-morfolinil)-1 -(2-naftenetoxi))ciclohexano; (1 R,2R)/(1S,2S)-[2-(4-morfolinil)-1-(1-naftenetoxi)]ciclohexano; (1 R,2R)/(1S,2SH2-(4-morfolinil)-1-(4-bromofenetoxi)]-ciclohexano; (1 R,2R)/(1S,2S)-[2-(4-morfol¡n¡l)-1-[2-(2-naftoxi)etox¡]]-ciclohexano; (1 R,2R)/(1 S,2S)-[2-(4-morfolinil)-1 -[2-(4-bromofenoxi)etoxi]]-ciclohexano; (1 R,2R)/(1 S,2S)-[2-(4-morfolinil)-1 -(3,4-dimetoxifenetoxi)]-ciciohexano; (1 R,2R)/(1 S,2S)-[2-(1 -pirrolidinil)-1 -(1 -naftenetoxi)]ciclohexano; (1 R,2R)/(1S,2S)-[2-(4-morfolinil)-1-(2-(benzo[b]tiofen-3-il)]ciclohexano; (1 R,2R)/(1 S,2S)-[2-(4-morfolinil)-1 -(2-(benzo[b]tiofen-4-il)]ciclohexano; (1 R,2R)/(1S,2SH2-(4-morfolinil)-1-(3-bromofenetoxi)]-ciclohexano; (1 R,2R)/(1 S,2S)-[2-(4-morfolinil)-1 -(2-bromofenetoxi)]-ciclohexano; (1 R,2R)/(1S,2S)-[2-(4-morfolinil)-1-(3-(3,4-dimetox¡fenil)-propoxi)]ciclohexano; (1 R,2R)/(1S,2S)-[2-[bis(2-metoxietil)aminil]-1-(2-naftenetox¡)]-ciclohexano; (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-(4-morfolinil)-1 -(3,4-diclorofenetoxi)-ciclohexano; (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-(3-cetopirrolidinil)-1 -(1 -naftenetoxi)-ciclohexano; (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-(1 -acetilpiperacinil)-1 -(2-naftenetoxi)-ciclohexano; (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-(3-cetopirroiidinil)-1 -(2,6-diclorofenetoxi)-ciclohexano; (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-[1 ,4-dioxa-7-azaespiro[4.4]non-7-il]-1 -(1 -naftenetoxi)ciclohexano; Monoclorhidrato de (1 R,2S)/(1S,2R)-2-(4-morfolinil)-1-[(2-trifluorometil)fenetoxi]ciclohexano; Monoclorhidrato de (1 R,2R)/(1S,2S)-2-(3-ceto?irrolidinil)-1-[3-(ciclohexil)propoxi]ciclohexano; Monoclorhidrato de (1 R,2R)/(1S,2S)-2-(3-acetoxipirrolidinil)-1-(1-naftenetoxi)ciclohexano; Monoclorhidrato de (1 R,2R)/(1S,2S)-2-(4-morfolinil)-1-[(2,6-diclorofenil)metoxi]ciclohexano; Monoclorhidrato de (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-(3-cetopirrolidinil)-1 -[(2,6-diclorofenil)metoxi]ciclohexano; Monoclorhidrato de (1 R,2R)/(1S,2S)-2-(3-hidroxipirrolidinil)-1-(2,6-diclorofenetoxi)ciclohexano; Monoclorhidrato de (1 R,2R)/(1S,2S)-2-(3-cetopirrolidinil)-1-(2,2-difeniletoxi)ciclohexano; Monoclorhidrato de (1 R,2R)/(1S,2S)-2-(3-tiazolidinil)-1-(2,6-diclorofenetoxi)ciclohexano; Monoclorhidrato de (1 R,2S)/(1S,2R)-2-(3-cetopirrolidinil)-1-(1-naftenetoxi)ciclohexano; y Monoclorhidrato de (1 R,2R)/(1S,2S)-2-(3-hidroxipirrolidinil)-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)ciclohexano. Otra modalidad preferida de los profármacos de la invención son aquellos profármacos en donde el compuesto que modula el canal iónico es un compuesto de fórmula (IA), o solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, esteres, amidas, complejos, quelatos, estereoisómeros, mezclas estereoisoméricas, isómeros geométricos, formas cristalinas o amorfas, metabolitos o precursores metabólicos de los mismos: en donde, R7, R8 y R9 se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, hidroxi y alcoxi de CrC6, como isómeros enantioméricos, diastereoméricos y geométricos aislados del mismo, y mezclas del mismo, con la condición de que R7, R8 y Rg no pueden ser todos hidrógeno.
De particular interés son aquellos profármacos en donde el compuesto que modula el canal iónico de fórmula (IA), se selecciona del grupo que consiste de lo siguiente: (1 R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-Hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano; (1 R,2R)l(1S,2S)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano; (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1 -(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano; (1 R,2R)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetox¡)-ciclohexano; (1 R,2R)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetox¡)-ciclohexano; (1 R,2S)-2-[(3R)-hidroxipirrolidin¡l]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciciohexano; (1 R,2S)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano; (1S,2R)-2-[(3R)-hídroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano; (1S,2R)-2-[(3S)-hidroxipirrol¡dinil]-1-(3,4-dimetoxifenetox¡)-ciclohexano; (1S,2S)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano; (1 S,2S)-2-[(3S)-h¡droxipipOlid¡nil]-1 -(3, 4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano; y (1 R,2S)/(1S,2R)-2-[(3R)/(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano. Otra modalidad preferida de los profármacos de la invención, son aquellos profármacos en donde el compuesto que modula el canal iónico es un compuesto de fórmula (IX) o solvatos o sales farmacéuticamente aceptables del mismo: en donde, de manera independiente en cada aparición, n se selecciona de 1 , 3 y 4; Q es ya sea O (oxígeno) u -O-C(O); X se selecciona de un enlace directo, -C(R6,Ri4)-Y-, y -C(R?3)=CH-; Y se selecciona de un enlace directo, O, S y alquileno de CrC4; R-|3 se selecciona de hidrógeno, alquilo de CrCd, cicloalquilo de C3-C8, arilo y bencilo; Ri y R2 se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, alquilo de C?-C8, alcoxialquilo de C3-C8, hidroxialquilo de C C8 y aralquilo de C7-C?2; o Ri y R2, cuando se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos directamente en la fórmula (IX), forman un anillo denotado por la fórmula (II): (I!) en donde el anillo de fórmula (II) se forma de nitrógeno como se muestra, así como tres a nueve átomos anulares adicionales seleccionados de manera independiente de carbono, nitrógeno, oxígeno y azufre; en donde cualquiera de dos átomos del anillo adyacentes pueden unirse juntos mediante enlaces sencillos o dobles, y en donde uno cualquiera o más de los átomos del anillo de carbono adicionales pueden sustituirse con uno o dos sustituyentes seleccionados de hidrógeno, hidroxi, hidroxialquilo de C C3, oxo, acilo de C2-C4, alquilo de CrC3, alquilcarboxi de C2-C4, alcoxi de C C3, alcanoiloxi de C?-C20, o pueden sustituirse para formar un anillo heterocíclico espiro de cinco o seis miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de oxígeno y azufre; y cualquiera de dos átomos del anillo de carbono adicionales adyacentes puede fusionarse a un anillo carbocíclico de C3-C8, o cualquiera de uno o más átomos de anillo de nitrógeno adicionales pueden sustituirse con sustituyentes seleccionados de hidrógeno, alquilo de CrC6, acilo de C2-C4, hidroxialquilo de C2-C4 y alcoxialquilo de C3-C8; o Ri y R2, cuando se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos directamente en la fórmula (IX), pueden formar un sistema anular bicíclico seleccionado de 3-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-ilo, 2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-ilo y 3-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-iio; R3 y R4 se unen de manera independiente al anillo de ciciohexano mostrado en la fórmula (IX) en las posiciones 3, 4, 5 ó 6, y se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, hidroxi, alquilo de CrCß y alcoxi de CrC6, y, cuando ambos de R3 y R4 se unen al mismo átomo del anillo de ciciohexano, pueden formar juntos un anillo heterocíclico espiro de cinco o seis miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de oxígeno y azufre; R5, R6 y RH se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, alquilo de C Cß, arilo y bencilo, o R6 y R14, cuando se toman junto con el carbono al cual están unidos, pueden formar un cicloalquilo espiro de A se selecciona de alquilo de C5-C 2, un anillo carbocíclico de C3-C?3, y sistemas anulares seleccionados de las fórmulas (lll), (IV), (V), (VI), (Vil) y (VIII): en donde R7, R8 y Rg se seleccionan de manera independiente de bromo, cloro, flúor, carboxi, hidrógeno, hidroxi, hidroximetilo, metansulfonamido, nitro, sulfamilo, trifluorometilo, alcanoiloxi de C2-C7, alquilo de CrC6, alcoxi de CrC6, alcoxicarbonilo de C2-C7, tioalquilo de CrC6 y N(Ri5,Ri6), en donde R15 y R-IT se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, acetilo, metansulfonilo y alquilo de CrC6; (IV) ÍV) en donde R10 y Rn se seleccionan de manera independiente de bromo, cloro, flúor, carboxi, hidrógeno, hidroxi, hidroximetilo, metansulfonamido, nitro, sulfamilo, trifluorometilo, alcanoiloxi de C2-C7, alquilo de CrC6, alcoxi de C C6, alcoxicarbonilo de C2-C7, tioalquilo de CrC6 y N(Ri5,R16), en donde R-?5 y R?6 se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, acetilo, metansulfonilo y alquilo de CrC6; (VI) en donde R 2 se selecciona de bromo, cloro, flúor, carboxi, hidrógeno, hidroxi, hidroximetilo, metansulfonamido, nitro, sulfamilo, trifluorometilo, alcanoiloxi de C2-C7, alquilo de CrC6, alcoxi de CrC6, alcoxicarbonilo de C2-C7, tioalquilo de CrCß y N(Ri5,R?e), en donde R15 y R16 se seleccionan de manera independíente de hidrógeno, acetilo, metansulfonilo, y alquilo de C C6; y Z se selecciona de CH, CH2, O, N y S, en donde Z puede estar unida directamente a "X" como se muestra en la fórmula (l), cuando Z es CH o N, o Z puede estar unida directamente a R17 cuando Z es N, y R 7 se selecciona de hidrógeno, alquilo de CrC6, cicloalquilo de C3-C8, arilo y bencilo; (Vil) (Vil como isómeros enantioméricos, diastereoméricos y geométricos aislados de los mismos, y mezclas de los mismos.
De particular interés son aquellos profármacos en donde el compuesto que modula el canal iónico de fórmula (IX), se selecciona del grupo que consiste de lo siguiente: Monoclorhidrato de (1 R,2R)/(1S,2S)-2-(4-morfolinil)-1-(2-naftalenetoxi)ciclopentano; y Monoclorhidrato de (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-(3-cetopirrolidinil)-1 -(2,6-dic!orofenetoxi)ciclopentano. Otra modalidad preferida de los profármacos de la invención son aquellos profármacos en donde el compuesto que modula el canal iónico es el Compuesto A: o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo. Este compuesto tiene el nombre químico de (1 R,2R)-2-[(3R)-hidroxipirrolidin¡l]-1-(3,4-dimetox¡fenetoxi)c¡clohexano y se refiere en la presente como "Compuesto A". Para los propósitos de esta invención, el término "Compuesto A" pretende incluir este compuesto y sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, esteres, amidas, complejos, quelatos, estereoisómeros, mezclas estereoisoméricas, isómeros geométricos, formas cristalinas o amorfas, metabolitos o precursores metabólicos del mismo.
C. Profármacos de los compuestos que modulan el canal iónico Los profármacos de los compuestos que modulan el canal iónico se describen en la presente. En las secciones siguientes, el término "profármaco", se refiere a un profármaco de un compuesto que modula el canal iónico como se describe en la presente. El término "profármacos de la invención" y "compuestos de la invención" se utilizan de manera indistinta. También se describen métodos para la preparación de los profármacos y usos terapéuticos de los mismos. Un profármaco es una variación modificada de un fármaco original y, en general, es biológicamente inactivo en su sitio de acción, pero puede degradarse, modificarse, rearreglarse, disociarse o escindirse por uno o más procedimientos enzimáticos, no enzimáticos u otros procedimientos in vivo o ex vivo a su forma bioactiva original o un derivado de la misma, en donde el derivado mantiene generalmente un componente bioactivo del fármaco original, pero puede proporcionar un componente bioactivo diferente. Un profármaco generalmente tiene un perfil farmacocinético diferente que su fármaco original de manera que, por ejemplo, es absorbido más fácilmente a través del epitelio de la mucosa, tiene mejor formación de sales o solubilidad y/o tiene mejor estabilidad sistémica (por ejemplo, una vida media incrementada en plasma). Los ejemplos de modificaciones a un fármaco original para proporcionar un profármaco, incluyen de manera no exclusiva: (1 ) derivados de éster o amida que son susceptibles de ser escindidos por esterasas o lipasas; (2) derivados peptídicos que pueden reconocerse por proteasas específicas o no específicas; o (3) derivados que causan que el profármaco se acumule en su sitio de acción a través de la selección de la membrana; y combinaciones de las técnicas anteriores. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de los derivados del profármaco se describen en H. Bundgaard, Design of Prodrugs, (1985), el contenido de la cual se incorpora en la presente como referencia en su totalidad. Cualquier derivado de un compuesto que modula el canal iónico que pueda degradarse, modificarse, rearreglarse, disociarse o escindirse por uno o más procedimientos enzimáticos, no enzimáticos u otros procedimientos ¡n vivo o ex vivo a su forma bioactiva original o una variación de la misma, puede ser un profármaco de un compuesto que modula el canal iónico. Un derivado de un compuesto que modula el canal ¡ónico puede ser un derivado modificado de manera covalente o modificado de manera no covalente del compuesto. Típicamente, un derivado es una versión modificada de manera covalente de un compuesto que modula el canal iónico. Una variación de una forma bioactiva original incluye cualquier variación de un compuesto que modula el canal iónico, en donde menos que una porción del profármaco completa, pero más que ninguna porción del profármaco, están unidas todavía al compuesto que modula el canal iónico después de que la porción del profármaco se degrada, modifica, rearregla, disocia o escinde. En una variación, un compuesto que modula el canal iónico original puede comprender una porción de ácido carboxílico, y cuando la porción de ácido carboxílico se convierte a una porción éster, el derivado de éster del compuesto que modula el canal iónico puede ser un profármaco. Un profármaco de un compuesto que modula el canal ¡ónico puede ser un profármaco de cualquier compuesto que modula el canal iónico, incluyendo los compuestos de fórmula (I), (IA), (IX) y el Compuesto A descritos en la presente. Un profármaco de un compuesto que modula el canal ¡ónico típicamente comprende una porción del profármaco unida a un compuesto que modula el canal iónico ya sea vía un enlace directo o vía un enlazante. Una porción del profármaco puede ser cualquier porción orgánica, inorgánica u organometálica, incluyendo, de manera no exclusiva, las porciones del profármaco descritas en la sección "Porciones del Profármaco" siguiente. Una porción del profármaco puede unirse a un compuesto que modula el canal ¡ónico en cualquier sitio del compuesto que modula el canal ¡ónico susceptible para su unión. Los sitios en las cuales las porciones del profármaco pueden unirse a un compuesto que modula el canal iónico para proporcionar un profármaco incluyen, de manera no exclusiva, aquellos sitios descritos en la sección de "sitios de unión del profármaco" siguiente. Una porción del profármaco puede unirse a un compuesto que modula el canal iónico, ya sea vía un enlace directo de la porción del profármaco al compuesto que modula el canal iónico o vía un enlace a un enlazante que a su vez se une al compuesto que modula el canal iónico. Los enlazantes que pueden utilizarse en el profármaco incluyen, de manera no exclusiva, los enlazantes descritos en la sección de "enlazante del profármaco" siguiente. Típicamente, un profármaco se forma por la unión de una porción del profármaco a un compuesto que modula el canal ¡ónico, produciendo por lo tanto un profármaco. De esta manera, se proporciona un profármaco, en donde el profármaco comprende una relación molar 1:1 de la porción del profármaco al compuesto que modula el canal iónico original. Sin embargo, un profármaco puede formarse por la unión de más de una porción del profármaco a un compuesto que modula el canal iónico. Por ejemplo, un profármaco puede tener una relación molar de 2:1 o mayor que 2:1 de la porción del profármaco al compuesto que modula el canal ¡ónico original. En otra variación, un profármaco puede formarse por la unión de más de un compuesto que modula el canal iónico a una sola porción del profármaco, produciendo por lo tanto un profármaco de un compuesto que modula el canal iónico. En otra variación, se proporciona un profármaco en donde la relación molar del compuesto que modula el canal ¡ónico a la porción del profármaco es de 2:1 o mayor que 2:1 , tal como 3:1 , 4:1 o mayor.
Modificación de un compuesto que modula en canal iónico a un profármaco Cualquier compuesto que module el canal iónico puede modificarse para formar un profármaco de un compuesto que modula el canal iónico, incluyendo compuestos de las fórmulas (I), (IA) o (IX) y el Compuesto A como se describe en la presente. El compuesto que modula el canal iónico a ser modificado a un profármaco, puede incrementar o disminuir la actividad del canal iónico del compuesto que modula el canal iónico. En algunos casos, el compuesto que modula el canal iónico puede utilizarse en el tratamiento de la arritmia. En aún otros casos, el compuesto que modula el canal iónico puede utilizarse en el tratamiento de la fibrilación atrial.
Sitio de unión de la porción del profármaco Una porción del profármaco puede unirse a un compuesto que modula el canal iónico en cualquier sitio del compuesto que modula el canal ¡ónico que es susceptible a tal unión. En general, cuando un compuesto que modula el canal iónico se modifica para formar un profármaco, al menos una valencia del compuesto que modula el canal ¡ónico se sustituye con un enlace a una porción del profármaco o con un enlace a un enlazante que a su vez se une a la porción del profármaco. Cuando se dice que una valencia se va a sustituir con un enlace, significa que cualquier átomo, electrón no apareado, par de electrones solos u orbital de electrones vacíos presentes en el compuesto que modula el canal iónico puede reemplazarse con un enlace a la porción del profármaco o a un enlazante. Por ejemplo, un compuesto que modula el canal ¡ónico que comprende un grupo funcional hidroxilo puede formar un profármaco por el reemplazo del átomo de hidrógeno de una porción -OH con un enlace a una porción del profármaco. En consecuencia, se proporciona un profármaco con una porción -OH. Un compuesto que modula el canal iónico puede unirse a un enlazante o a la porción del profármaco mediante cualquier enlace, incluyendo, de manera no exclusiva, enlaces covalentes, iónicos, de hidrógeno, semipolares, de van der Waals, u otros enlaces químicos o cualquier combinación de enlaces químicos. En una versión particular, el compuesto que modula el canal iónico se une al profármaco o al enlazante vía un enlace covalente. Un grupo funcional de un compuesto que modula el canal iónico puede utilizarse para unir directamente una porción del profármaco o enlazante, o puede convertirse a un grupo funcional posterior, que se une a continuación a la porción del profármaco o el enlazante. Los ejemplos ilustrativos de un grupo funcional en un compuesto que modula el canal iónico que pueden utilizarse para la asociación con una porción del profármaco o enlazante incluyen, de manera no exclusiva, un grupo hidroxilo, un amino, un éter, un éster, un tioéster, un tiol, un alqueno, un alquino, un alquilo, un carboxilo, una cetona, un aldehido, un tioaldehído, una tiocetona, un tiocarboxílo, un acil haluro, un tioacil haluro, un alcanoiloxi, un tioalcanoiloxi, un alcoxicarbonilo, un tioalcoxicarbonilo, un arilo, un aralquilo, una amida, una tioamida y un disulfuro. En una variación, una funcionalidad hidroxilo en un compuesto que modula el canal iónico se utiliza como un sitio de unión para una porción del profármaco o enlazante, por ejemplo, para crear un enlace de unión éter o un enlace de unión de éster o amida. En otra variación, una funcionalidad amino en un compuesto que modula el canal iónico, se utiliza como un sitio de unión para una porción del profármaco o enlazante, por ejemplo, para crear un enlace de unión de amino cuaternario que puede estar presente como una sal de amino cuaternaria. En otra variación, una funcionalidad éter en un compuesto que modula el canal iónico se utiliza como un sitio de unión para una porción del profármaco o enlazante, por ejemplo, para crear un enlace de unión de éter.
Porciones del profármaco Cualquier grupo o átomo orgánico, organometálico o inorgánico puede ser una porción del profármaco. Típicamente, una porción del profármaco se selecciona de manera que el profármaco es inactivo o menos activo que el compuesto que modula el canal iónico original hasta que la porción del profármaco se disocia, escinde, degrada, modifica, rearregla o lo similar, y el compuesto que modula el canal iónico activo o una variación del mismo se libera. Una porción del profármaco puede impartir en un compuesto que modula el canal iónico cualquiera o una combinación de farmacocinética alterada, transporte del fármaco alterado, biodisponibilidad mejorada a través de solubilidad en agua incrementada o estabilidad química incrementada. En una modalidad de la invención, se proporciona una porción del profármaco de manera que el profármaco es un derivado de éster de un compuesto que modula el canal iónico. En otra variación, se proporciona una porción del profármaco de manera que el profármaco es un derivado de carbamato de un compuesto que modula el cana! iónico. En aún otra modalidad, se proporciona una porción del profármaco de manera que el profármaco es un derivado de éter de un compuesto que modula el canal ¡ónico. En una modalidad de la invención, se proporciona una porción del profármaco para mejorar la solubilidad en agua del compuesto que modula el canal iónico. Un profármaco que comprende una porción que mejora la solubilidad en agua contiene típicamente más de un grupo funcional hidroxilo, y de manera preferida contiene 2-6 grupos funcionales hidroxilo. En una modalidad, un profármaco comprende una porción que mejora la solubilidad en agua tal como un monosacárido, incluyendo de manera no exclusiva, D o L-glucosa, o un derivado de ácido 6-carboxílico de un monosacárido tal como ácido D o L-glucurónico, y ácido D o L-glucónico y lo similar. En una modalidad, se proporciona una porción del profármaco, en donde la porción del profármaco se selecciona del grupo que consiste de: R en donde: R' y R" se seleccionan de manera independiente de hidrógeno y alquilo de CrC6; cada R se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo y alquinilo sustituido; Rw es una porción que se solubiliza en agua; cada X' se selecciona de manera independiente de O, NH, S o CH2; n es un entero de 1 a 10; y en donde el alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo y alquinilo sustituido son como se define en la presente.
Enlaces de unión al profármaco Cuando una porción del profármaco se une a un compuesto que modula el canal iónico, ya sea vía en enlace directo o vía un enlazante, se forma un enlace de unión que enlaza o une el compuesto que modula el canal iónico a la porción del profármaco o el enlazante. Típicamente, un enlace de unión es una enlace de unión covalente, tal como un enlace covalente escindible. El enlace covalente escindible se escinde usualmente por escisión enzimática o hidrolítica. Los enlaces de unión covalentes típicos que unen la porción del profármaco al compuesto que modula el canal iónico incluyen, de manera no exclusiva, amidas, carbamatos, carbonatos, ureas, disulfuros, sulfonamidas, sulfonatos, tiosulfonatos, tioéteres, tioésteres, éteres, esteres, aminas o lo similar. Una porción del profármaco puede unirse a un compuesto que modula el canal iónico en cualquier sitio adecuado para su unión, como se discutió anteriormente en la sección titulada "sitio de unión del profármaco". Típicamente, la posición del compuesto que modula el canal iónico que está asociado o unido a una porción del profármaco es un grupo funcional que, cuando se asocia con o se une a una porción del profármaco, forma un enlace químico que es susceptible a la escisión enzimática, no enzimática, no hidrolítíca o hidrolítica. El grupo funcional en el compuesto que modula el canal iónico puede asociarse directamente con una porción del profármaco, o puede convertirse en un grupo funcional posterior, que puede asociarse entonces con la porción del profármaco.
Los ejemplos ilustrativos de un grupo funcional en el compuesto que modula el canal iónico que pueden utilizarse para la asociación con una porción del profármaco incluyen, de manera no exclusiva, un hidroxilo, un amino, un éter, un éster, un tioéster, un tiol, un alqueno, un alquino, un alquilo, un carboxilo, una cetona, un aldehido, un tioaldehído, una tiocetona, un tiocarboxilo, un acil haluro, un tiocarboxilo, un acil haluro, un tioacil haluro, un alcanoiloxi, un tioalcanoiloxi, un alcoxicarbonilo, un tioalcoxicarbonilo, un arilo, un aralquilo, una amida, una tioamida, y un disulfuro. En una variación, el grupo funcional en el compuesto que modula el canal ¡ónico que se utiliza para la asociación con o la unión a una porción del profármaco o enlazante, se selecciona del grupo que consiste de un grupo amino, alcoxi o hidroxi.
Enlazantes del profármaco Una porción del profármaco puede unirse a un compuesto que modula el canal ¡ónico, ya sea de manera directa (es decir, mediante un enlace directo) o vía un enlazante. Típicamente, un enlazante se unirá a un compuesto que modula el canal ¡ónico vía un enlace covalente escindible. El enlace covalente escindible se escinde usualmente por escisión enzimática o hidrolítica. Un enlazante puede unirse a un compuesto que modula el canal ¡ónico vía cualquier enlace de unión, incluyendo de manera no exclusiva, aquéllos descritos en la sección previa. Los enlaces covalentes típicos que unen un enlazante a un compuesto que modula el canal iónico incluyen, de manera no exclusiva, amidas, carbamatos, carbonatos, ureas, disulfuros, sulfonamidas, sulfonatos, tiosulfonatos, tioéteres, tioésteres, éteres, esteres, aminas o lo similar. El enlazante puede ser de cualquier tamaño, desde una porción pequeña que se utiliza para facilitar la formación de un enlace de unión, a un grupo más grande que se emplea como un conector y/o grupo separador. Estos grupos se refieren de manera colectiva como "enlazantes". Los enlazantes pueden utilizarse como una molécula separadora para crear una separación entre el compuesto que modula el canal ¡ónico y el profármaco, y/o para evitar las interacciones esféricas no deseadas. La separación espacial puede ser deseada para una función modificada, mejorada u óptima del profármaco. Los enlazantes también pueden facilitar la preparación o uso del profármaco. En la síntesis de un profármaco que comprende un enlazante, puede ser útil emplear un enlazante que tiene al menos dos grupos funcionales (tal como un enlazante bifuncional), uno para unir el enlazante al compuesto que modula el canal ¡ónico y uno para unir el enlazante a la porción del profármaco. También puede utilizarse un enlazante multifuncional, de manera que 2, 3, 4 o más profármaco u otras porciones puedan unirse a un solo compuesto que modula el canal iónico. En una variación, un profármaco comprende un enlazante que es una molécula enlazante bifuncional. Una molécula enlazante bifuncional comprende dos términos reactivos, uno de los cuales está disponible para el enlace al compuesto que modula el canal iónico y uno de los cuales está disponible para el enlace a la porción del profármaco. Los grupos funcionales en los términos reactivos pueden ser los mismos o diferentes, y son típicamente grupos funcionales que son mutuamente reactivos, o complementarios a los grupos funcionales reactivos en el compuesto que modula el canal ¡ónico y la porción del profármaco que sirve como sitios de unión para el enlazante. Los grupos funcionales complementarios serán reconocidos fácilmente por alguien con experiencia en la técnica, y dependen del compuesto que modula el canal iónico y la porción del profármaco para utilizarse en el profármaco. Un enlazante puede ser principalmente de naturaleza hidrofóbica o puede ser principalmente de naturaleza hidrofílica, y puede contribuir así a la hidrofobicidad o hidrofilicídad general del profármaco. Un solo enlazante puede tener también tanto regiones hidrofóbicas como hidrofílicas contenidas dentro de un solo enlazante.
Profármacos específicos En una modalidad de la invención, el profármaco es un derivado de éster de un compuesto que modula un canal iónico. Un derivado de éster de un compuesto que modula el canal iónico es un derivado de un compuesto que modula el canal iónico, por lo que una porción del profármaco se une al compuesto que modula el canal iónico vía un enlace éster. Un diagrama esquemático ilustrativo de un derivado de éster de un compuesto que modula el canal iónico que comprende una funcionalidad hidroxilo se muestra a continuación, en donde R es como se definió anteriormente en la sección "porciones del profármaco". En una variación, el derivado de éster es un derivado de éster de un compuesto de las fórmulas (I), (IA) o (IX) y un Compuesto A como se describe en la presente.
Compuesto que modula el canal Derivado de éster de un Iónico que comprende una compuesto que modula en Funcionalidad hidroxilo canal ¡ónico En otra modalidad de la invención, el profármaco es un derivado de carbamato de un compuesto que modula el canal iónico. Un derivado de carbamato de un compuesto que modula el canal iónico es un derivado de un compuesto que modula el ion, por lo que una porción del profármaco se une al compuesto que modula el canal iónico vía un enlace de carbamato. En aún otra modalidad, el profármaco es un derivado de éter de un compuesto que modula el canal iónico. Un derivado de éter de un compuesto que modula el canal iónico es un derivado de un compuesto que modula el ion, por lo que una porción del profármaco se une al compuesto que modula el canal ¡ónico vía un enlace éter.
En una modalidad, el profármaco comprende un anillo de cicloalcano, en donde el anillo de cicloalcano puede ser un anillo de cicloalcano de 5, 6, J ó 8 miembros. En algunas modalidades, un profármaco que comprende un anillo de cicloalcano se sustituye además con una porción de éter o una porción amino o con ambas de una porción éter y una amino. En una modalidad particular, un profármaco comprende un anillo de éter ciclohexílico sustituido con amino. En otra modalidad, un profármaco comprende un anillo de cicloalcano sustituido con amino, en donde el grupo amino es un anillo de pirrolidinilo que puede estar sustituido opcionalmente, tal como con un grupo hidroxilo, para proporcionar un profármaco que comprende un anillo de pirrolidinilo sustituido con hidroxilo. En otra modalidad, un profármaco comprende un compuesto de las fórmulas (I), (IA) o (IX) y un Compuesto A como se describió en la presente con una porción del profármaco unida al mismo. Así, en una modalidad, se proporciona los profármacos de los compuestos de fórmula (I), es decir, los profármacos de la siguiente fórmula (PRO): en donde, de manera independiente de cada aparición, X se selecciona de un enlace directo, -C(R6,R-?4)-Y- y -C(R13)=CH-, Y se selecciona de un enlace directo, O, S y alquileno de CrC ; R-I3 se selecciona de hidrógeno, alquilo de CrC6, cicloalquilo de C3-C8, arilo y bencilo; Ri y R2 se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, alquilo de CrC8, alcoxialquilo de C3-C8, hidroxialquilo de CrC8, y aralquilo de C7-C12; o R-i y R2, cuando se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos directamente en la fórmula (PRO-I), forman un anillo denotado por la fórmula (PRO-II): (PRO-II) en donde el anillo de fórmula (PRO-!!) se forma de nitrógeno como se muestra, así como de tres a nueve átomos del anillo adicionales seleccionados de manera independiente de carbono, nitrógeno, oxígeno y azufre; en donde cualquiera de dos átomos del anillo adyacentes pueden unirse juntos mediante enlaces sencillos o dobles, y en donde uno cualquiera o más de los átomos del anillo de carbono adicionales pueden sustituirse con uno o dos sustituyentes seleccionados de hidrógeno, hidroxi, hidroxialquilo de CrC3, oxo, acilo de C2-C4, alquilo de CrC3, alquilcarboxi de C2-C4, alcoxi de C C3, alcanoiloxi de CrC20, o pueden sustituirse para formar un anillo heterocíclíco espiro de cinco o seis miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de oxígeno y azufre; y cualquiera de dos átomos del anillo de carbono adicionales adyacentes pueden fusionarse a un anillo carbocíclico de C3-C8, o cualquiera de uno o más átomos del anillo de nitrógeno adicionales pueden sustituirse con sustituyentes seleccionados de hidrógeno, alquilo de CrC6, acilo de C2-C4l hidroxialquilo de C2-C y alcoxialquilo de C3-C8; o Ri y R2, cuando se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos directamente en la fórmula (PRO-I), pueden formar un sistema anular bicíclico seleccionado de 3-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-ilo, 2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-ilo y 3-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-ilo; R3 y R se unen de manera independiente al anillo de ciciohexano mostrado en la fórmula (PRO-I) en las posiciones 3, 4, 5 ó 6, y se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, hidroxi, alquilo de C C6 y alcoxi de C C6, y, cuando ambos de R3 y R4 se unen al mismo átomo del anillo de ciciohexano, pueden formar juntos un anillo heterocíclico espiro de cinco o seis miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de oxígeno y azufre; Rs, Re y Ri4 se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, alquilo de C1-C6, arilo y bencilo, o R6 y R-? , cuando se toman junto con el carbono al cual están unidos, pueden formar un cicloalquilo espiro de C3-Cd; cada Z' se selecciona de manera independiente de hidrógeno o una porción del profármaco con la condición de que al menos una Z' en el profármaco de fórmula (PRO) sea una porción del profármaco; A se selecciona de alquilo de C5-C12, un anillo carbocíclico de C3-C?3, y sistemas anulares seleccionados de las fórmulas (lll), (IV), (V), (VI), en donde R7, R8 y R9 se seleccionan de manera independiente de bromo, cloro, flúor, carboxi, hidrógeno, hidroxi, hidroximetilo, metansulfonamido, nitro, sulfamilo, trifluorometilo, alcanoiloxi de C2-C7, alquilo de CrC6, alcoxi de CrC6, alcoxicarbonilo de C2-C7, tioalquilo de CrC6 y N(R-i5,Ri6), en donde R-|5 y R-iß se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, acetilo, metansulfonilo y alquilo de C C6; (PRO- V) (PRO-V) en donde R- y Rn se seleccionan de manera independiente de bromo, cloro, flúor, carboxi, hidrógeno, hidroxi, hidroximetilo, metansulfonamido, nitro, sulfamilo, trifluorometilo, alcanoiloxi de C2-C7, alquilo de d-Cß, alcoxl de CrC6, alcoxicarbonilo de C2-C7, tioalquilo de CrCß, y N(Ri5,R16), en donde R15 y R?6 se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, acetilo, metansulfonilo y alquilo de CrCe; (PRO-V!) en donde R12 se selecciona de bromo, cloro, flúor, carboxi, hidrógeno, hidroxi, hidroximetilo, metansulfonamido, nitro, sulfamilo, trifluorometilo, alcanoiloxi de C2-C7, alquilo de CrC6, alcoxi de CrC6, alcoxicarbonilo de C2-C7, tioalquilo de CrC6, y N(R?5,R16), en donde R?5 y R16 se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, acetilo, metansulfonilo, y alquilo de CrCe; y Z se selecciona de CH, CH2, O, N y S, en donde Z puede unirse directamente a "X" como se muestra en la fórmula (PRO-I), cuando Z es CH o N, o Z puede unirse directamente a R-?7 cuando Z es N, y R-I7 se selecciona de hidrógeno, alquilo de CrC6, cicloalquilo de C3-C8, arilo y bencilo; (PRO- il) (PRO- VIII) como isómeros enantioméricos, diastereoméricos y geométricos aislados del mismo y mezclas del mismo, o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo. En otra modalidad, se proporcionan profármacos de los compuestos de fórmula (I), es decir, profármacos de la siguiente fórmula en donde, de manera independiente de cada aparición, X se selecciona de un enlace directo, -C(R6,R?4)-Y- y -C(R13)=CH-, Y se selecciona de un enlace directo, O, S y alquileno de C C ; R?3 se selecciona de hidrógeno, alquilo de CrC3, cicloalquilo de C3-C8, arilo y bencilo; R-i y R2 se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, alquilo de CrC8, alcoxialquilo de C3-C8, hidroxialquilo de CrC8, y aralquilo de C7-C?2; o R1 y R2, cuando se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos directamente en la fórmula (PRO-I), forman un anillo denotado por la fórmula (PRO-II): (PRO-!!) en donde el anillo de fórmula (PRO-ll) se forma de nitrógeno como se muestra, así como de tres a nueve átomos del anillo adicionales seleccionados de manera independiente de carbono, nitrógeno, oxígeno y azufre; en donde cualquiera de dos átomos del anillo adyacentes pueden unirse juntos mediante enlaces sencillos o dobles, y en donde uno cualquiera o más de los átomos del anillo de carbono adicionales pueden sustituirse con uno o dos sustituyentes seleccionados de hidrógeno, hidroxi, hidroxialquilo de CrC3, oxo, acilo de C2-C , alquilo de CrC3, alquilcarboxi de C2-C , alcoxi de CrC3, alcanoiloxi de CrC20, o pueden sustituirse para formar un anillo heterocíclico espiro de cinco o seis miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de oxígeno y azufre; y cualquiera de dos átomos del anillo de carbono adicionales adyacentes pueden fusionarse a un anillo carbocíclico de C3-C8, o cualquiera de uno o más átomos del anillo de nitrógeno adicionales pueden sustituirse con sustituyentes seleccionados de hidrógeno, alquilo de CrCß, acilo de C2-C4, hidroxialquilo de C2-C y alcoxialquilo de C3-C8; o R-! y R2, cuando se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos directamente en la fórmula (PRO-I), pueden formar un sistema anular bicíclico seleccionado de 3-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-ilo, 2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ílo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-ilo y 3-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-ilo; R3 y R se unen de manera independiente al anillo de ciciohexano mostrado en la fórmula (PRO-I) en las posiciones 3, 4, 5 ó 6, y se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, hidroxi, alquilo de CrCß y alcoxi de CrC6, y, cuando ambos de R3 y R se unen al mismo átomo del anillo de ciciohexano, pueden formar juntos un anillo heterocíclico espiro de cinco o seis miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de oxígeno y azufre; R5, R6 y R-?4 se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, alquilo de CrC6, arilo y bencilo, o R6 y R?4, cuando se toman junto con el carbono ai cual están unidos, pueden formar un cicloalquilo espiro de C3-C5,' Z' es una porción del profármaco; A se selecciona de alquilo de C5-C-?2, un anillo carbocíclico de C3-C13, y sistemas anulares seleccionados de las fórmulas (lll), (IV), (V), (VI), (Vil) y (VIII): en donde R7, R8 y Rg se seleccionan de manera independiente de bromo, cloro, flúor, carboxi, hidrógeno, hidroxi, hidroximetilo, metansulfonamido, nitro, sulfamilo, trifluorometilo, alcanoiloxi de C2-C7, alquilo de CrCß, alcoxi de CrC6, alcoxicarbonilo de C2-C7, tioalquilo de CrC6 y N(R?5,Ri6), en donde R-|5 y R-iß se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, acetilo, metansulfonilo y alquilo de CrC6; (IV) IV) en donde R-io y Rn se seleccionan de manera independiente de bromo, cloro, flúor, carboxi, hidrógeno, hidroxi, hidroximetilo, metansulfonamido, nitro, sulfamilo, trifluorometilo, alcanoiloxi de C2-C7, alquilo de CrCe, alcoxi de d-Cß, alcoxicarbonilo de C2-C7, tioalquilo de CrC6 y N(Ri5,Ri6), en donde R-j5 y R16 se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, acetilo, metansulfonilo y alquilo de CrC6; (VI) en donde R12 se selecciona de bromo, cloro, flúor, carboxi, hidrógeno, hidroxi, hidroximetilo, metansulfonamido, nitro, sulfamilo, trifluorometilo, alcanoiloxi de C2-C7, alquilo de CrC6, alcoxi de CrC6, alcoxicarbonilo de C2-C , tioalquilo de CrC6 y N(R15,R16), en donde R15 y R16 se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, acetilo, metansulfonilo, y alquilo de C C6; y Z se selecciona de CH, CH2, O, N y S, en donde Z puede estar unida directamente a "X" como se muestra en la fórmula (PRO-I), cuando Z es CH o N, o Z puede estar unida directamente a R17 cuando Z es N, y R17 se selecciona de hidrógeno, alquilo de CrC6, cicloalquilo de C3-C8, arilo y bencilo; (Vfl) (viii) como isómeros enantioméricos, diastereoméricos y geométricos aislados de los mismos, y mezclas de los mismos. En otro aspecto, una o más porciones del profármaco, como se define en la presente, pueden unirse a cualquier posición adecuada del compuesto de fórmula (I) para formar profármacos adicionales de los compuestos de fórmula (I), como se ¡lustra a continuación en los siguientes profármacos (PRO-I), (PRO-la), (PRO-lb), (PRO-lc), (PRO-ld), (PRO-le), (PRO-lf), (PRO-lg), en donde Z', Za y Zb son cada uno de manera independiente, una porción del profármaco como se describe en la presente, y cada uno de A, X, Ri, R2, R3, R y R5 son como se definió anteriormente para los profármacos de fórmula (PRO-I): Profármacos adicionales de los compuestos de formula (i) RO-lg) En otra modalidad de la invención, se proporcionan profármacos de los compuestos de fórmula (IA), es decir, profármacos de la siguiente fórmula (PRO-IA): en donde: Z' es una porción del profármaco; y R7, R8 y Rg se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, hidroxi y alcoxi de CrCe, con la condición de que R7, R8 y R9 no pueden ser todos hidrógeno; como isómeros enantioméricos, diastereoméricos y geométricos aislados del mismo, y mezclas del mismo, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. En otra modalidad, una o más porciones del profármaco, como se define en la presente, pueden unirse a cualquier posición adecuada del compuesto de fórmula (IA) para formar profármacos adicionales de los compuestos de fórmula (IA), como se ¡lustra a continuación en los profármacos (PRO-lAa), (PRO-lAb), en donde cada Z' y Za son de manera independiente una porción del profármaco, y R7, R8 y R9 son como se describió anteriormente para los profármacos de fórmula (PRO-IA): Profármacos adicionales de los compuestos de formula (ia) En otra modalidad de la invención, se proporcionan los profármacos de los compuestos de fórmula (IX), es decir, profármacos de la siguiente fórmula (PRO-IX): en donde, de manera independiente de cada aparición, n se selecciona de 1 , 3 y 4; Q es ya sea O (oxígeno) u -O-C(O); X se selecciona de un enlace directo, -C(R6,R?4)-Y-, y -C(R13)=CH-; Y se selecciona de un enlace directo, O, S y alquileno de C C4; R-?3 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C C6, cicloalquilo de C3-C8, arilo y bencilo; Ri y R2 se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, alquilo de CrC8, alcoxialquilo de C3-C8, hidroxialquilo de CrC8 y aralquilo de C7-C-?2; o Ri y R2, cuando se toman junto con el átomo de nitrógeno al cua! están unidos directamente en la fórmula (PRO-IX), forman un anillo denotado por la fórmula (PRO-II): (PRO-li) en donde el anillo de fórmula (PRO-II) se forma de nitrógeno como se muestra, así como de tres a nueve átomos del anillo adicionales seleccionados de manera independiente de carbono, nitrógeno, oxígeno y azufre; en donde cualquiera de dos átomos del anillo adyacentes pueden unirse juntos mediante enlaces sencillos o dobles, y en donde uno cualquiera o más de los átomos del anillo de carbono adicionales pueden sustituirse con uno o dos sustituyentes seleccionados de hidrógeno, hidroxi, hidroxialquilo de CrC3, oxo, acilo de C2-C4, alquilo de d-C3, alquilcarboxi de C2-C4, alcoxi de CrC3, alcanoiloxi de CrC2o, o pueden sustituirse para formar un anillo heterocíclico espiro de cinco o seis miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de oxígeno y azufre; y cualquiera de dos átomos del anillo de carbono adicionales adyacentes pueden fusionarse a un anillo carbocíclico de C3-C8, o cualquiera de uno o más átomos del anillo de nitrógeno adicionales pueden sustituirse con sustituyentes seleccionados de hidrógeno, alquilo de CrCß, acilo de C2-C , hidroxialquilo de C2-C y alcoxialquilo de C3-C8; o Ri y 2, cuando se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos directamente en la fórmula (PRO-IX), pueden formar un sistema anular bicíclico seleccionado de 3-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-ilo, 2-azabicíclo[2.2.2]octan-2-ilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-ilo y 3-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-ilo; R3 y R4 se unen de manera independiente al anillo de ciciohexano mostrado en la fórmula (PRO-IX) en las posiciones 3, 4, 5 ó 6, y se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, hidroxi, alquilo de CrC6 y alcoxl de CrCß, y, cuando ambos de R3 y R4 se unen al mismo átomo del anillo de ciciohexano, pueden formar juntos un anillo heterocíclico espiro de cinco o seis miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de oxígeno y azufre; R5, R6 y R14 se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, alquilo de CrC6, arilo y bencilo, o R6 y R14, cuando se toman junto con el carbono al cual están unidos, pueden formar un cicloalquilo espiro de C3-C5," Z' es una porción del profármaco; A se selecciona de alquilo de C5-C?2, un anillo carbocícllco de C3-C13, y sistemas anulares seleccionados de las fórmulas (lll), (IV), (V), (VI), en donde R7, R8 y R9 se seleccionan de manera independiente de bromo, cloro, flúor, carboxi, hidrógeno, hidroxi, hidroximetilo, metansulfonamido, nitro, sulfamilo, trifluorometilo, alcanoiloxi de C2-C7, alquilo de CrC6, alcoxi de CrC6, alcoxicarbonilo de C2-C7, tioalquilo de CrC6 y N(Ri5,R-i6), en donde R-?5 y R-?6 se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, acetilo, metansulfonilo y alquilo de CrCe; (I ) (V) en donde R-?0 y Rn se seleccionan de manera independiente de bromo, cloro, flúor, carboxi, hidrógeno, hidroxi, hidroximetilo, metansulfonamido, nitro, sulfamilo, trifluorometilo, alcanoiloxi de C2-C7, alquilo de CrC6, alcoxi de CrC6, alcoxicarbonilo de C2-C7, tioalquilo de CrC6 y N(R?5,R?6), en donde R-?5 y R?6 se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, acetilo, metansulfonilo y alquilo de CrC6; (VI) en donde R12 se selecciona de bromo, cloro, flúor, carboxi, hidrógeno, hidroxi, hidroximetilo, metansulfonamido, nitro, sulfamilo, trifluorometilo, alcanoiloxi de C2-C , alquilo de CrCß, alcoxi de CrC6, alcoxicarbonilo de C2-C7, tioalquilo de CrCe y N Ris.R-ie), en donde R15 y R-ie se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, acetilo, metansulfonilo, y alquilo de CrCe; y Z se selecciona de CH, CH2, O, N y S, en donde Z puede estar unida directamente a "X" como se muestra en la fórmula (PRO-IX), cuando Z es CH o N, o Z puede estar unida directamente a R17 cuando Z es N, y R17 se selecciona de hidrógeno, alquilo de CrC6, cicloalquilo de C3-C8, arilo y bencilo; (Vfl) (VIII) como isómeros enantioméricos, diastereoméricos y geométricos aislados de los mismos, y mezclas de los mismos, o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otra modalidad de la invención, una o más porciones del profármaco, como se define en la presente, pueden unirse a cualquier posición adecuada del compuesto de fórmula (IX) para formar profármacos adicionales de los compuestos de fórmula (PRO-IX), como se ilustra a continuación en los siguientes profármacos (PRO-IXa), (PRO-lXb), (PRO-IXc), (PRO-lXd), (PRO-lXe), (PRO-IXf), en donde Z\ Za y Zb son cada uno de manera independiente, una porción del profármaco como se describe en la presente, y cada uno de n, A, Q, X, R-i, R2, R3, R4 y R5 son como se definió anteriormente para los profármacos de fórmula (PRO-IX): Profármacos adicionales de los compuestos de formula (ix) IXd) En otra modalidad de la invención, se proporcionan los profármacos de! Compuesto A, es decir, los profármacos de la siguiente fórmula (PRO-A), en donde Z' es una porción del profármaco: en donde Z' es una entidad del profármaco; o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo. En otro aspecto, una o más porciones del profármaco, como se define en la presente, pueden unirse a otras posiciones adecuadas en el compuesto de fórmula (A), para formar profármacos adicionales de los compuestos de fórmula (PRO-A), como se ilustra a continuación en los siguientes profármacos (PRO-A-Za), (PRO-A-Zb), en donde Za y Zb son cada uno de manera independiente, una porción del profármaco como se describe en la presente: Profármacos adicionales de los compuestos formula (a) La preparación de los profármacos anteriores de la invención, y su degradación en el compuesto que moduia el canal ¡ónico respectivo de las fórmulas (I), (IA), (IX) o el Compuesto A, se describe con más detalle a continuación en la sección titulada "Preparación de los Profármacos de los Compuestos que Modulan el Canal Iónico".
D. Administración de los profármacos de la invención La presente invención proporciona una composición o medicamento que incluye uno o más profármacos de la invención, seleccionados de cualquiera de los compuestos, o un solvato, sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida, complejo, quelato, estereoisómero, mezcla estereoisomérica, isómero geométrico, forma cristalina o amorfa, metabolito, precursor metabólico o profármaco del mismo, como isómeros enantioméricos, diastereoméricos y geométricos aislados del mismo, y mezclas de los mismos descritas anteriormente, en combinación con un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, y proporciona además un método para la fabricación de tal composición o medicamento. La presente invención proporciona además una composición o medicamento que incluye uno o más profármacos de la invención, seleccionados de cualquiera de los profármacos, o un solvato, sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida, complejo, quelato, estereoisómero, mezcla estereoisomérica, isómero geométrico, forma cristalina o amorfa, metabolito, precursor metabólico o profármaco del mismo, como isómeros enantioméricos, diastereoméricos y geométricos aislados del mismo, y mezclas de los mismos, descritos anteriormente en combinación con cantidades apropiadas de cloruro de sodio USP, ácido cítrico USP, hidróxido de sodio NF y agua para inyección USP, y proporciona además un método para la fabricación de tal composición o medicamento. En otras modalidades, la presente invención proporciona una composición o medicamento que incluye un compuesto que es el monoclorhidrato de (1 R,2R)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1 -(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciciohexano, o cualquiera solvato del mismo; en combinación con cantidades apropiadas de cloruro de sodio USP, ácido cítrico USP, hidróxido de sodio NF y agua para inyección USP; y proporciona además un método para la fabricación de tal composición o medicamento.
La presente invención proporciona además una composición o medicamento que incluye uno o más profármacos de la invención, seleccionados de cualquiera de los profármacos, o un solvato, sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida, complejo, quelato, estereoisómero, mezcla estereoisomérica, isómero geométrico, forma cristalina o amorfa, metabolito, precursor metabólico o profármaco del mismo, como isómeros enantioméricos, diastereoméricos y geométricos aislados del mismo, y mezclas de los mismos, descritos anteriormente en combinación con cantidades apropiadas de cloruro de sodio USP, ácido cítrico USP, hidróxido de sodio NF y agua para inyección USP, que resulte en una solución intravenosa ¡sotónica del compuesto a una concentración de aproximadamente 0.1 mg/mL a 100 mg/mL en citrato de sodio de aproximadamente 1 a 400 nM a un pH de aproximadamente 7.5 a 4.0; y proporciona además un método para la fabricación del tal composición o medicamento. La presente invención proporciona además una composición o medicamento que incluye uno o más profármacos de la invención, seleccionados de cualquiera de los profármacos, o un solvato, sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida, complejo, quelato, estereoisómero, mezcla estereoisomérica, isómero geométrico, forma cristalina o amorfa, metabolito o precursor metabólico, como isómeros enantioméricos, diastereoméricos y geométricos aislados y mezclas de los mismos, descritos anteriormente en combinación con cantidades apropiadas de cloruro de sodio USP, ácido cítrico USP, hidróxido de sodio NF y agua para inyección USP, que resulte en una solución intravenosa ¡sotónica del compuesto a una concentración de aproximadamente 5 mg/mL a 80 mg/mL en citrato de sodio de aproximadamente 10 a 80 nM a un pH de aproximadamente 6.5 a 4.5; y proporciona además un método para la fabricación de tal composición o medicamento. La presente invención proporciona además una composición o medicamento que incluye uno o más profármacos de la invención, seleccionados de cualquiera de los profármacos, o un solvato, sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida, complejo, quelato, estereoisómero, mezcla estereoisomérica, isómero geométrico, forma cristalina o amorfa, metabolito o precursor metabólico, como isómeros enantioméricos, diastereoméricos y geométricos del mismo, y mezclas de los mismos, descritos anteriormente en combinación con cantidades apropiadas de cloruro de sodio USP, ácido cítrico USP, hidróxido de sodio NF y agua para inyección USP, que resulta en una solución intravenosa isotónica del compuesto a una concentración de aproximadamente 10 mg/mL a 40 mg/mL en citrato de sodio de aproximadamente 20 a 60 nM a un pH de aproximadamente 6.0 a 5.0; y proporciona además un método para la fabricación de tal composición o medicamento. La presente invención proporciona además una composición o medicamento que incluye uno o más profármacos de la invención, seleccionados de cualquiera de los profármacos, o un solvato, sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida, complejo, quelato, estereoisómero, mezcla estereoisomérica, isómero geométrico, forma cristalina o amorfa, metabolito o precursor metabólico del mismo, como isómeros enantioméricos, diastereoméricos y geométricos aislados del mismo, y mezclas de los mismos, descritos anteriormente en combinación con cantidades apropiadas de cloruro de sodio USP, ácido cítrico USP, hidróxido de sodio NF y agua para inyección USP, que resulta en una solución intravenosa isotónica del compuesto a una concentración de aproximadamente 20 mg/mL en citrato de sodio de aproximadamente 40 nM a un pH de aproximadamente 5.5; y proporciona además un método para la fabricación de tal composición o medicamento. En otra modalidad, la presente invención proporciona composiciones que incluyen un compuesto de la presente invención en mezcla o de otra manera en asociación con uno o más portadores, excipientes y diluyentes, así como ingredientes opcionales si se desea. Estas composiciones son útiles como, por ejemplo, estándares para ensayo, medios convenientes para hacer envíos a granel o composiciones farmacéuticas. Una cantidad que se puede probar de un compuesto de la invención es una cantidad que se mide fácilmente mediante procedimientos y técnicas de ensayo estándar que son bien conocidas y apreciadas por aquellos con experiencia en la técnica. Las cantidades que se pueden probar de un compuesto de la invención variarán generalmente de aproximadamente 0.001 % en peso a aproximadamente 75% en peso del peso total de la composición. Los portadores inertes incluyen cualquier material que no se degrada o reaccione de otra manera covalentemente con un compuesto de la invención. Los ejemplos de portadores Inertes adecuados son agua; amortiguadores acuosos tales como aquéllos que son generalmente útiles en los análisis de Cromatografía Líquida de Alto Rendimiento (HPLC); solventes orgánicos tales como acetonitrilo, acetato de etilo, hexano y lo similar (que son adecuados para utilizarse en diagnósticos o ensayos in vitro, pero típicamente no son adecuados para la administración a un animal de sangre caliente); y portadores farmacéuticamente aceptables, tales como suero fisiológico. Así, la presente invención proporciona una composición farmacéutica o veterinaria (de aquí én adelante, referida simplemente como una composición farmacéutica) que contiene un compuesto de la presente invención, en mezcla con un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. La invención proporciona además una composición farmacéutica que contiene una cantidad efectiva de un compuesto de ia presente invención, en asociación con un portador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden estar en cualquier forma que permita que la composición se administre a un paciente. Por ejemplo, la composición puede estar en la forma de un sólido, líquido o gas (aerosol). Las rutas de administración típicas incluyen, de manera no exclusiva, oral, tópica, parenteral, sublingual, rectal, vaginal e intranasal. El término parenteral como se utiliza en la presente, incluye inyecciones subcutáneas, técnicas de inyección o infusión intravenosa, intramuscular, epldural, intraesternal. Las composiciones farmacéuticas de la invención se formulan de manera que permiten que los ingredientes activos contenidos en la misma sean biodisponibles tras la administración de la composición a un paciente. Las composiciones que se administrarán a un paciente toman la forma de una o más formas de unidades de dosificación, en donde, por ejemplo, una tableta, cápsula o bolsita puede ser una sola unidad de dosificación, y un recipiente del compuesto en forma de aerosol puede mantener una pluralidad de unidades de dosificación. Los materiales utilizados para preparar las composiciones farmacéuticas deben ser farmacéuticamente puros y no tóxicos en las cantidades utilizadas. Las composiciones inventivas pueden incluir uno o más compuestos (ingredientes activos) conocidos por un efecto particularmente deseable. Será evidente para aquellos con experiencia ordinaria en la técnica que la dosificación óptima de los ingredientes activos en la composición farmacéutica dependerá de una variedad de factores. Los factores relevantes incluyen de manera no exclusiva, el tipo de sujeto (por ejemplo, humano), la forma particular del ingrediente activo, la manera de administración y la composición empleada. En general, la composición farmacéutica incluye un compuesto de la presente invención como se describe en la presente, en mezcla con uno o más portadores. Los portadores pueden ser particulados, de manera que las composiciones están, por ejemplo, en forma de tableta o polvo. Los portadores pueden ser líquidos, con las composiciones siendo, por ejemplo, un jarabe oral o un líquido inyectable. Además, los portadores pueden ser gaseosos, para proporcionar una composición en aerosol útil en, por ejemplo, la administración por inhalación. Cuando se pretende para la administración oral, la composición está, de manera preferida en forma sólida o líquida, en donde las formas semisólidas, semüíquidas, de suspensión y gel se incluyen dentro de las formas consideradas en la presente como sólidas o líquidas. Como una composición sólida para la administración oral, la composición puede formularse en un polvo, granulo, tableta comprimida, pildora, cápsula, bolsita, goma de mascar, oblea, pastillas para chupar o una forma similar. Tal composición sólida contendrá típicamente uno o más diluyentes inertes o portadores comestibles. Además, uno o más de los siguientes adyuvantes pueden estar presentes: aglutinantes tales como jarabes, acacia, sorbitol, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa, etil celulosa, celulosa microcristalína, goma de tragacanto o gelatina y mezclas de los mismos; excipientes tales como almidón, lactosa o dextrinas, agentes desintegrantes tales como ácido algínico, alginato de sodio, Primogel, almidón de maíz y lo similar; lubricantes tales como estearato de magnesio o Sterotex; rellenos tales como lactosa, manitoles, almidón, fosfato de calcio, sorbitol, metilcelulosa, y mezclas de los mismos; lubricantes tales como estearato de magnesio, polímeros de alto peso molecular tales como polietilenglicol, ácidos grasos de alto peso molecular, tales como ácido esteárico, sílice, agentes humectantes tales como sulfato de laurilo sódico, deslizantes tales como dióxido de silicio coloidal; agentes edulcorantes tales como sacarosa o sacarina, un agente saborizante tal como menta piperita, salicilato de metilo o sabor a naranja y un agente colorante. Cuando la composición está en la forma de una cápsula, por ejemplo, una cápsula de gelatina, puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un portador líquido tal como polietilenglicol o un ácido graso. La composición puede estar en la forma de un líquido, por ejemplo, un elixir, jarabe, solución, emulsión o suspensión acuosa u oleosa, o incluso polvos secos que pueden reconstituirse con agua y/u otro medio líquido antes del uso. El líquido puede ser para la administración oral o para el suministro mediante inyección, como dos ejemplos. Cuando se pretenden para la administración oral, las composiciones preferidas contienen, además de los compuestos presentes, uno o más agentes edulcorantes, agente espesante, conservador (por ejemplo, p-hidroxibenzoato de alquilo), tinte/colorante y mejorador del sabor (saborizante). En una composición pretendida para la administración mediante inyección, uno o más de un tensioactivo, conservador (por ejemplo, p-hidroxibenzoato de alquilo), agente humectante, agente de dispersión, agente de suspensión (por ejemplo, sorbitol, glucosa u otros jarabes de azúcar), amortiguador, estabilizante y agente isotónico pueden incluirse. El agente emulsificante puede seleccionarse de lecitina o monooleato de sorbitol.
Las composiciones farmacéuticas líquidas de la invención, ya sea soluciones, suspensiones u otra forma similar, pueden incluir uno o más de los siguientes adyuvantes: diluyentes estériles, tales como agua para inyección, solución salina, de manera preferida suero fisiológico, solución de Ringer, cloruro de sodio isotónico, aceites fijos tales como mono o diglicéridos sintéticos que pueden servir como el solvente o el medio de suspensión, polietilengiicoles, glicerina, propilenglicol u otros solventes; agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico o metil parabeno; antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfito de sodio; agentes quelantes tales como ácido etilendiamintetraacético; amortiguadores tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para el ajuste de la tonicidad, tales como cloruro de sodio o dextrosa. La preparación parenteral puede encerrarse en ampollas, jeringas desechables o viales con dosis múltiples hechos de vidrio o plástico. El suero fisiológico es un adyuvante preferido. Una composición farmacéutica inyectable está de manera preferida estéril. Una composición líquida pretendida para la administración parenteral u oral debe contener una cantidad del compuesto inventivo, de manera que se obtendrá una dosificación adecuada. Típicamente, esta cantidad es de al menos 0.01 % de un compuesto de la Invención en la composición. Cuando se pretende para la administración oral, esta cantidad puede variarse para que este entre 0.1 y aproximadamente 70% en peso de la composición. Las composiciones orales preferidas contienen entre aproximadamente 4% y aproximadamente 50% del compuesto de éter aminociclohexílico activo. Las composiciones y preparaciones preferidas de acuerdo con la presente invención se preparan de manera que la unidad de dosificación parenteral contiene entre 0.01 al 10% en peso del compuesto activo. La composición farmacéutica puede pretenderse para la administración tópica, caso en el cual el portador puede comprender se manera adecuada una solución, emulsión, ungüento, crema o base de gel. La base, por ejemplo, puede comprender uno o más de lo siguiente: petrolato, lanolina, polietilenglicoles, cera de abeja, aceite mineral, diluyentes tales como agua y alcohol y emulsificantes y estabilizantes. Pueden estar presentes agentes espesantes en una composición farmacéutica para la administración tópica. Si se pretende para la administración transdérmica, la composición puede incluir un parche transdérmico o un dispositivo para iontoforesis. Las formulaciones tópicas pueden contener una concentración del compuesto inventivo de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 25% peso/volumen (peso por unidad de volumen). La composición puede pretenderse para la administración rectal, en la forma, por ejemplo, de un supositorio que se fundirá en el recto y liberará el fármaco. La composición para la administración rectal puede contener una base oleaginosa como un excipiente no irritante adecuado. Tales bases incluyen, de manera no exclusiva, lanolina, manteca de cacao y polietilenglicol. Las ceras que se funden a baja temperatura se prefieren para la preparación de un supositorio, en donde las mezclas de glicéridos de ácido graso y/o manteca de cacao son ceras adecuadas. Las ceras pueden fundirse, y el compuesto de éter aminociclohexílico se dispersa de manera homogénea en la misma mediante agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte a continuación en moldes de tamaño conveniente, se dejan enfriar y solidificar por lo tanto. La composición puede incluir varios materiales que modifican la forma física de una unidad de dosificación sólida o líquida. Por ejemplo, la composición puede incluir materiales que forman una cubierta de recubrimiento alrededor de los ingredientes activos. Los materiales que forman la cubierta de recubrimiento son típicamente inertes, o pueden seleccionarse de, por ejemplo, azúcar, laca, y otros agentes de recubrimiento entérico. De manera alterna, los ingredientes activos pueden encerrarse en una cápsula de gelatina o bolsita. La composición en forma sólida o líquida puede incluir un agente que se une al compuesto de éter aminociclohexílico y por lo tanto ayudar en el suministro de los componentes activos. Los agentes adecuados que pueden actuar en esta capacidad incluyen un anticuerpo monoclonal o policlonal, una proteína o un liposoma. La composición farmacéutica de la presente invención puede consistir de unidades de dosificación gaseosa, por ejemplo, pueden estar en la forma de un aerosol. El término aerosol se utiliza para denotar una variedad de sistemas que varían de aquéllos de naturaleza coloidal a sistemas que consisten de empaques presurizados. El suministro puede ser mediante un gas licuado o comprimido o mediante un sistema de bomba adecuado que distribuya los ingredientes activos. Los aerosoles de los profármacos de la invención pueden suministrarse en sistemas de una sola fase, bifásicos o trifásicos con el fin de suministrar los ingredientes activos. El suministro del aerosol incluye el recipiente, activadores, válvulas, subrrecipientes necesarios y lo similar, que juntos forman un equipo. Los aerosoles preferidos pueden determinarse por alguien con experiencia en la técnica, sin experimentación indebida. Ya sea en forma sólida, líquida o gaseosa, la composición farmacéutica de la presente invención puede contener uno o más agentes farmacológicos conocidos utilizados en los métodos para modular la actividad del canal iónico en un animal de sangre caliente o para modular la actividad del canal iónico in vitro, o utilizados en el tratamiento y/o prevención de la arritmia, incluyendo arritmia atrial/supraventricular y arritmia ventricular, fibrilación atrial, fibrilación ventricular, aleteo atrial, aleteo ventricular, enfermedades del sistema nervioso central, convulsiones, enfermedades cardiovasculares (por ejemplo, enfermedades causadas por niveles elevados en sangre de colesterol o triglicéridos), isquemias cerebrales o miocárdicas, hipertensión, síndrome de QT largo, apoplejía, migraña, enfermedades oftálmicas, diabetes mellitus, miopatías, miotonía de Becker, miastenia grave, paramiotonía congénita, hipertemia maligna, parálisis periódica hipercalémica, miotonía de Thomsen, trastornos autoinmunes, rechazo de injertos en transplantes de órganos o transplantes de médula ósea, falla cardiaca, disfunción contráctil atrial, hipotensión, enfermedad de Alzheimer, demencia y otros trastornos mentales, alopecia, disfunción sexual, impotencia, enfermedades desmiellnizantes, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, espasmos epilépticos, depresión, ansiedad, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, trastornos respiratorios, fibrosis quística, asma, tos, inflamación, artritis, alergias, incontinencia urinaria, síndrome del intestino irritable y trastornos gastrointestinales tales como inflamación gastrointestinal y úlcera u otras enfermedades. Otros agentes conocidos por causar mejora de la libido, analgesia o anestesia local, pueden combinarse con los compuestos de la presente invención. Las composiciones pueden prepararse mediante una metodología bien conocida en la técnica farmacéutica. Los compuestos de éter aminociclohexílico de la presente invención pueden estar en la forma de un solvato en un solvente farmacéuticamente aceptable tal como agua o suero fisiológico. De manera alterna, los compuestos pueden estar en la forma de una base libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, tal como clorhidrato, sulfato, fosfato, citrato, fumarato, metansulfonato, acetato, tartrato, maleato, lactato, mandelato, salicilato, succinato y otras sales conocidas en la técnica. La sal apropiada se elegiría para mejorar la biodisponibilidad o estabilidad del compuesto para el modo de empleo apropiado (por ejemplo, rutas de administración oral o parenteral). Una composición pretendida para administrarse mediante inyección puede prepararse combinando en compuesto de éter aminociclohexílico de la presente invención con agua, y de manera preferida agentes amortiguantes, para formar una solución. El agua es, de manera preferida, agua libre de pirógenos, estéril. Puede agregarse un tensioactivo para facilitar la formación de una solución o suspensión homogénea. Los tensioactívos son compuestos que no ¡nteractúan de manera covalente con el compuesto de éter aminociclohexílico para facilitar la disolución o suspensión homogénea del compuesto de éter aminocíclohexílico en el sistema de suministro acuoso. Los tensioactivos están presentes de manera deseada en las composiciones acuosas de la invención, debido a que los compuestos de éter aminociclohexílico de acuerdo con la presente invención pueden ser hidrofóbicos. Otros portadores para la inyección incluyen, de manera no exclusiva, oleato de etilo libre de peróxido estéril, alcoholes deshidratados, propilenglicol, así como mezclas de los mismos. Los adyuvantes farmacéuticos adecuados para las soluciones para inyección incluyen agentes estabilizantes, agentes solubilizantes, amortiguadores y reguladores de la viscosidad. Los ejemplos de estos adyuvantes incluyen etanol, ácido etilendiamintetraacétíco (EDTA), amortiguadores de tartrato, amortiguadores de citrato y reguladores de la viscosidad de óxido de polietileno de alto peso molecular. Estas formulaciones farmacéuticas pueden inyectarse de manera intramuscular, epidural, intraperitoneal o intravenosamente. Como se utiliza en la presente, "tratar la arritmia", se refiere a una terapia para la arritmia. Una cantidad efectiva de una composición de la presente invención se utiliza para tratar la arritmia en un animal de sangre caliente, tal como un humano. Los métodos para administrar cantidad efectivas de agentes antiarrítmicos son bien conocidos en la técnica, e incluyen la administración de una forma de dosificación oral o parenteral. Tales formas de dosificación incluyen, de manera no exclusiva, una forma de dosificación parenteral. Tales formas de dosificación incluyen, de manera no exclusiva, soluciones parenterales, tabletas, cápsulas, implantes de liberación sostenida y sistemas de suministro transdérmico. Generalmente, la administración oral o intravenosa se prefiere para algunos tratamientos. La cantidad de dosificación y la frecuencia se seleccionan para crear un nivel efectivo del agente sin efectos dañinos. Variará generalmente de una dosificación de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 100 mg/kg/día, y típicamente de aproximadamente 0.1 a 10 mg/kg cuando se administra oralmente o intravenosamente para efectuar la aplicación antiarrítmica u otra aplicación terapéutica. La administración de las composiciones de la presente invención puede llevarse a cabo en combinación con la administración de otros agentes. Por ejemplo, puede desearse administrar un antagonista opioide, tal como naloxona, si un compuesto exhibe actividad opioide, en donde tal actividad puede no ser deseada. La naloxona puede antagonizar la actividad opioide del compuesto administrado sin interferencia adversa con la actividad antiarrítmíca. Como otro ejemplo, un compuesto de éter aminociclohexílico de la invención, puede coadministrarse con epinefrina con el fin de inducir la anestesia local.
F. Utilidad y prueba de los profármacos de la presente invención La presente invención proporciona uno o más profármacos de compuestos que modulan el canal iónico, o solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, esteres, amidas, complejos, quelatos, estereoisómeros, mezclas estereoisoméricas, isómeros geométricos, formas cristalinas o amorfas, metabolitos o precursores metabólicos de los mismos, como isómeros enantioméricos, diastereoméricos y geométricos aislados de los mismos, y mezclas de los mismos; o una composición o medicamento que incluye el compuesto o mezcla que comprende los compuestos como se describió anteriormente, para utilizarse en métodos para modular la actividad del canal iónico en un animal de sangre caliente o para modular la actividad del canal iónico ¡n vitro. En una versión de esta modalidad, el animal de sangre caliente en el cual la actividad del canal iónico se modula, es un mamífero; en una versión, el animal de sangre caliente es un humano; en una versión, el animal de sangre caliente es un animal de granja. Como se describe dentro de la presente invención, una variedad de condiciones patológicas cardiacas puede tratarse y/o prevenirse mediante el uso de uno o más compuestos de la presente invención o solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, esteres, amidas, complejos, quelatos, estereoisómeros, mezclas estereoisoméricas, isómeros geométricos, formas cristalinas o amorfas, metabolitos o precursores metabólicos de los mismos, como isómeros enantioméricos, diastereoméricos y geométricos aislados de los mismos, y mezclas de los mismos; o una composición o medicamento que incluye el compuesto o mezcla que comprende los compuestos como se describió anteriormente. Estos compuestos de la presente invención son compuestos que modulan el canal iónico que de manera individual o junto con uno o más compuestos adicionales, son capaces de modular selectivamente ciertas corrientes iónicas. Las corrientes iónicas referidas en la presente son generalmente corrientes cardiacas y más específicamente, son corrientes de sodio y corrientes repolarizantes iniciales. Las corrientes repolarizantes iniciales corresponden a aquellas corrientes iónicas cardiacas que se activan rápidamente después de la despolarización del voltaje de la membrana y que efectúan la repolarización de la célula. Muchas de estas corrientes son corrientes de potasio y pueden incluir, de manera no exclusiva, la corriente hacia fuera transitoria l o?, tal como Kv4.2 y Kv4.3), y la corriente del rectificador retrasada ultrarrápida (l?ur), tal como Kv1.5, Kv1.4 y Kv2.1 ). La corriente del rectificador retrasada ultrarrápida (l?Ur), también se ha descrito como lsus- También se ha descrito una segunda corriente hacia fuera transitoria dependiente del calcio (lt02). Las condiciones patológicas que pueden tratarse y/o prevenirse mediante la presente invención pueden incluir, de manera no exclusiva, varias enfermedades cardiovasculares.
Las condiciones patológicas cardiacas que pueden tratarse y/o prevenirse mediante la presente invención pueden incluir, de manera no exclusiva, arritmias tales como varios tipos de arritmias atriales y ventriculares, por ejemplo, fibrilación atrial, aleteo atrial, fibrilación ventricular y aleteo ventricular. En una modalidad, la presente invención proporciona profármacos de los compuestos que modulan el canal iónico que pueden utilizarse para inhibir de manera selectiva las corrientes repolarizantes iniciales cardiacas y las corrientes de sodio cardiacas. En otra modalidad, la presente invención proporciona profármacos de los compuestos que modulan el canal iónico que pueden utilizarse para inhibir selectivamente las corrientes repolarizantes iniciales cardiacas y las corrientes de sodio cardiacas bajo condiciones en donde está presente un "sustrato arritmogénico" en el corazón. Un "sustrato arritmogénico" está caracterizado por una reducción en la duración del potencial de acción cardiaca y/o cambios en la acción de la morfología potencial, potenciales de acción prematuros, altas frecuencias cardiacas y pueden incluir también una variabilidad incrementada en el tiempo entre los potenciales de acción y un incremento en la acidez del medio cardiaco que resulta de la isquemia o inflamación. Cambios tales como estos se observan durante condiciones de isquemia o inflamación miocárdica, y aquellas condiciones que preceden el inicio de las arritmias, tales como la fibrilación atrial.
En otras modalidades, la presente invención proporciona un método para modular la actividad del canal ¡ónico en un animal de sangre caliente, que comprende administrar a un animal de sangre caliente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la presente invención o solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, esteres, amidas, complejos, quelatos, estereoisómeros, mezclas estereoisoméricas, isómeros geométricos, formas cristalinas o amorfas, metabolitos o precursores metabólicos de los mismos, como isómeros enantioméricos, diastereoméricos y geométricos aislados de los mismos, y mezclas de los mismos; o una composición o medicamento que incluye el compuesto o mezcla que comprende los compuestos como se describió anteriormente. En otras modalidades, la presente invención proporciona un método para modular la actividad del canal iónico en un entorno in vitro, que comprende administrar in vitro, una cantidad efectiva de uno o más profármacos de la presente invención o solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, esteres, amidas, complejos, quelatos, estereoisómeros, mezclas estereoisoméricas, isómeros geométricos, formas cristalinas o amorfas, metabolitos o precursores metabólicos de los mismos, como isómeros enantioméricos, diastereoméricos y geométricos aislados de los mismos, y mezclas de los mismos; o una composición o medicamento que incluye el profármaco o mezcla que comprende los compuestos como se describió anteriormente.
En otras modalidades, la presente invención proporciona un método para bloquear/inhibir la actividad/conductancia del canal iónico en un animal de sangre caliente, que comprende administrar a un animal de sangre caliente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de uno o más profármacos de la presente invención o solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, esteres, amidas, complejos, quelatos, estereoisómeros, mezclas estereoisoméricas, isómeros geométricos, formas cristalinas o amorfas, metabolitos o precursores metabólicos, como isómeros enantioméricos, diastereoméricos y geométricos aislados de los mismos, y mezclas de los mismos; o una composición o medicamento que incluye el profármaco o mezcla que comprende los compuestos como se describió anteriormente. En otras modalidades, la presente invención proporciona un método para bloquear/inhibir la actividad/conductancia de un canal ¡ónico en un entorno in vitro, que comprende administrar in vitro una cantidad efectiva de uno o más profármacos de la presente invención o solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, esteres, amidas, complejos, quelatos, estereoisómeros, mezclas estereoisoméricas, isómeros geométricos, formas cristalinas o amorfas, metabolitos o precursores metabólicos de los mismos, como isómeros enantioméricos, diastereoméricos y geométricos aislados de los mismos, y mezclas de los mismos; o una composición o medicamento que incluye el compuesto o mezcla que comprende los compuestos como se describió anteriormente.
En otras modalidades, la presente invención proporciona un método para modular la actividad del canal ion potasio en un animal de sangre caliente, que comprende administrar a un animal de sangre caliente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la presente invención o solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, esteres, amidas, complejos, quelatos, estereoisómeros, mezclas estereoisoméricas, isómeros geométricos, formas cristalinas o amorfas, metabolitos o precursores metabólicos de los mismos, como isómeros enantioméricos, diastereoméricos y geométricos aislados de los mismos, y mezclas de los mismos; o una composición o medicamento que incluye el compuesto mezcla que comprende los compuestos como se describió anteriormente. En otras modalidades, la presente invención proporciona un método para modular la actividad del canal ¡ónico de potasio por el control del voltaje en un animal de sangre caliente, que comprende administrar a un animal de sangre caliente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la presente invención o solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, esteres, amidas, complejos, quelatos, estereoisómeros, mezclas estereoisoméricas, isómeros geométricos, formas cristalinas o amorfas, metabolitos o precursores metabólicos de los mismos, y mezcias de los mismos; o una composición o medicamento que incluye el compuesto o mezcla que comprende los compuestos como se describió anteriormente.
En otras modalidades, la presente invención proporciona un método para modular la actividad de las corrientes de sodio cardiacas en un animal de sangre caliente, que comprende administrar a un animal de sangre caliente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la presente invención o solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, esteres, amidas, complejos, quelatos, estereoisómeros, mezclas estereoisoméricas, isómeros geométricos, formas cristalinas o amorfas, metabolitos o precursores metabólicos de los mismos, y mezclas de los mismos; o una composición o medicamento que incluye el compuesto o mezcla que incluye los compuestos como se describió anteriormente. En otras modalidades, la presente invención proporciona un método para modular las corrientes repolarizantes iniciales cardiacas y la actividad del canal ¡ónico de las corrientes de sodio en un animal de sangre caliente, que comprende administrar a un animal de sangre caliente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la presente invención o solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, esteres, amidas, complejos, quelatos, estereoisómeros, mezclas estereoisoméricas, isómeros geométricos, formas cristalinas o amorfas, metabolitos o precursores metabólicos de los mismos, como isómeros enantioméricos, diastereoméricos y geométricos aislados de los mismos, y mezclas de los mismos; o una composición o medicamento que incluye el compuesto o mezcla que comprende los compuestos como se describió anteriormente.
En otras modalidades, la presente invención proporciona un método para bloquear/inhibir las corrientes repolarizantes iniciales cardiacas y la actividad del canal iónico de las corrientes de sodio cardiacas en un animal de sangre caliente, que comprende administrar a un animal de sangre caliente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la presente invención o solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, esteres, amidas, complejos, quelatos, estereoisómeros, mezclas estereoisoméricas, isómeros geométricos, formas cristalinas o amorfas, metabolitos o precursores metabólicos de los mismos, como isómeros enantioméricos, diastereoméricos y geométricos aislados de los mismos, y mezclas de los mismos; o una composición o medicamento que incluye el compuesto o mezcla que comprende los compuestos como se describió anteriormente. En otras modalidades, la presente invención proporciona un método para bloquear/inhibir los canales iónicos cardiacos responsables de las corrientes repolarizantes iniciales cardiacas y la actividad del canal iónico de las corrientes de sodio cardiacas en un animal de sangre caliente, que comprende administrar a un animal de sangre caliente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la presente invención o solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, esteres, amidas, complejos, quelatos, estereoisómeros, mezclas estereoisoméricas, isómeros geométricos, formas cristalinas o amorfas, metabolitos o precursores metabólicos de los mismos, como isómeros enantioméricos, diastereoméricos y geométricos aislados de los mismos, y mezclas de los mismos; o una composición o medicamento que incluye el compuesto o mezcla que comprende los compuestos como se describió anteriormente. En otras modalidades, la presente invención proporciona un método para bloquear/inhibir las corrientes repolarizantes iniciales cardiacas y la actividad del canal iónico de las corrientes de sodio cardiacas en un animal de sangre caliente bajo condiciones en donde un sustrato arritmogénico está presente en el corazón del animal de sangre caliente, que comprende administrar a un anima! de sangre caliente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la presente invención o solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, esteres, amidas, complejos, quelatos, estereoisómeros, mezclas estereoisoméricas, isómeros geométricos, formas cristalinas o amorfas, metabolitos o precursores metabólicos de los mismos, y mezclas de los mismos; o una composición o medicamento que incluye el compuesto o mezcla que comprende los compuestos como se describió anteriormente. En otras modalidades, la presente invención proporciona un método para bloquear/inhibir los canales iónicos cardiacos responsables de las corrientes repolarizantes iniciales cardiacas y la actividad del canal iónico de las corrientes de sodio cardiacas en un animal de sangre caliente, bajo condiciones en donde un sustrato arritmogénico está presente en el corazón del animal de sangre caliente, que comprende administrar a un animal de sangre caliente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la presente invención o solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, esteres, amidas, complejos, quelatos, estereoisómeros, mezclas estereoisoméricas, isómeros geométricos, formas cristalinas o amorfas, metabolitos o precursores metabólicos de los mismos, y mezclas de los mismos; o una composición o medicamento que incluye el compuesto o mezcla que comprende los compuestos como se describió anteriormente. En otras modalidades, las corrientes repolarizantes iniciales cardiacas referidas en la presente invención, comprenden corrientes iónicas que se activan rápidamente después de la despolarización de! voltaje de la membrana y que efectúan la repolarización de la célula. En otras modalidades, las corrientes repolarizantes iniciales cardiacas referidas en la presente invención, comprende la corriente de potasio hacia fuera transitoria cardiaca (Ito) y/o la corriente del rectificador retrasada ultrarrápida (l?ur)- En otras modalidades, la corriente de potasio hacia fuera transitoria cardiaca (ito) y/o la corriente del rectificador retrasada ultrarrápida O?ur)> referidas en la presente invención, comprenden al menos una de las corrientes Kv4.2, Kv4.3, Kv2.1 , Kv1.4 y Kv1.5. En otras modalidades, la presente invención proporciona un método para tratar y/o prevenir la arritmia en un animal de sangre caliente, que comprende administrar a un animal de sangre caliente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la presente invención o solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, esteres, amidas, complejos, quelatos, estereoisómeros, mezclas estereoisoméricas, isómeros geométricos, formas cristalinas o amorfas, metabolitos o precursores metabólicos de los mismos, como isómeros enantioméricos, diastereoméricos y geométricos aislados de los mismos, y mezclas de los mismos; o una composición o medicamento que incluye el compuesto o mezcla que comprende los compuestos como se describió anteriormente. En otras modalidades, la presente invención proporciona un método para tratar y/o prevenir la arritmia atrial en un animal de sangre caliente, que comprende administrar a un animal de sangre caliente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la presente invención o solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, esteres, amidas, complejos, quelatos, estereoisómeros, mezclas estereoisoméricas, isómeros geométricos, formas cristalinas o amorfas, metabolitos o precursores metabólicos de los mismos, como isómeros enantioméricos, diastereoméricos y geométricos aislados de los mismos, y mezclas de los mismos; o una composición o medicamento que incluye el compuesto o mezcla que comprende los compuestos como se describió anteriormente. En otras modalidades, la presente invención proporciona un método para tratar y/o prevenir la arritmia ventricular en un animal de sangre caliente, que comprende administrar a un animal de sangre caliente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la presente invención o solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, esteres, amidas, complejos, quelatos, estereoisómeros, mezclas estereoisoméricas, isómeros geométricos, formas cristalinas o amorfas, metabolítos o precursores metabólicos de los mismos, como isómeros enantioméricos, diastereoméricos y geométricos aislados de los mismos, y mezclas de los mismos; o una composición o medicamento que incluye el compuesto o mezcla que comprende los compuestos como se describió anteriormente. En otras modalidades, la presente invención proporciona un método para tratar y/o prevenir la fibrilación atriai en un animal de sangre caliente, que comprende administrar a un animal de sangre caliente en necesidad de! mismo, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la presente invención o solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, esteres, amidas, complejos, quelatos, estereoisómeros, mezclas estereoisoméricas, isómeros geométricos, formas cristalinas o amorfas, metabolitos o precursores metabólicos de los mismos, como isómeros enantioméricos, diastereoméricos y geométricos aislados de los mismos, y mezclas de los mismos; o una composición o medicamento que incluye el compuesto o mezcla que comprende los compuestos como se describió anteriormente. En otras modalidades, la presente invención proporciona un método para tratar y/o prevenir la fibrilación ventricular en un animal de sangre caliente, que comprende administrar a un animal de sangre caliente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la presente invención o solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, esteres, amidas, complejos, quelatos, estereoisómeros, mezclas estereoisoméricas, isómeros geométricos, formas cristalinas o amorfas, metabolitos o precursores metabólicos de los mismos, como isómeros enantioméricos, diastereoméricos y geométricos aislados de los mismos, y mezclas de los mismos; o una composición o medicamento que incluye el compuesto o mezcla que comprende los compuestos como se describió anteriormente. En otras modalidades, la presente invención proporciona un método para tratar y/o prevenir el aleteo atrial en un animal de sangre caliente, que comprende administrar a un animal de sangre caliente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la presente invención o solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, esteres, amidas, complejos, quelatos, estereoisómeros, mezclas estereoisoméricas, isómeros geométricos, formas cristalinas o amorfas, metabolitos o precursores metabólicos de los mismos, como isómeros enantioméricos, diastereoméricos y geométricos aislados de los mismos, y mezclas de los mismos; o una composición o medicamento que incluye el compuesto o mezcla que comprende los compuestos como se describió anteriormente. En otras modalidades, la presente invención proporciona un método para tratar y/o prevenir el aleteo ventricular en un animal de sangre caliente, que comprende administrar a un animal de sangre caliente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la presente invención o solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, esteres, amidas, complejos, quelatos, estereoisómeros, mezclas estereoisoméricas, isómeros geométricos, formas cristalinas o amorfas, metabolitos o precursores metabólicos de los mismos, como isómeros enantioméricos, diastereoméricos y geométricos aislados de los mismos, y mezclas de los mismos; o una composición o medicamento que incluye el compuesto o mezcla que comprende los compuestos como se describió anteriormente. Como se indicó anteriormente, la presente invención proporciona el uso de los compuestos descritos anteriormente en métodos in vitro e in vivo. En una modalidad, los canales iónicos, tales como los canales de potasio cardiacos, se bloquean in vitro o in vivo. Los canales iónicos son proteínas de la membrana ubicuas en las células de animales de sangre caliente tales como los mamíferos. Sus papeles fisiológicos críticos incluyen el control del potencial eléctrico a través de la membrana, la mediación del equilibrio iónico y de fluidos, facilitar la transmisión neuromuscuiar y neuronal, transducción rápida de la señal transmembranal y regulación de la secreción y contractibilidad. En consecuencia, los compuestos que son capaces de modular la actividad o función de los canales iónicos apropiados serán útiles para tratar y/o prevenir una variedad de enfermedades o trastornos causados por una función defectuosa o inadecuada de los canales iónicos. Se encuentra que los profármacos de la invención tienen una actividad significativa en modular varias actividades del canal iónico tanto in vivo como in vitro. En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención o una composición que contiene el compuesto, para utilizarse en métodos para modular la acfividad del canal iónico en un animal de sangre caliente o para modular la actividad del canal iónico in vitro. Algunos de los canales iónicos a los cuales los compuestos, composiciones y métodos de la presente invención tienen un efecto modulante, son varios canales de potasio y sodio. Estos canales iónicos de potasio y sodio pueden ser activados por el voltaje (también conocidos como controlados por el voltaje) o activados por el ligando (también conocidos como controlados por el ligando), y pueden estar presentes en los sistemas cardiacos y/o neuronales. En una modalidad, la invención proporciona un compuesto de la presente invención, o una composición que contiene el compuesto, para utilizarse en los métodos para modular la actividad de los canales iónicos en un animal de sangre caliente o para modular la actividad de los canal iónicos in vitro, en donde los canales iónicos corresponden a algunos de los canales iónicos cardiacos y/o neuronales que son responsables de una o más corrientes repolarizantes iniciales que comprenden aquéllas que se activan rápidamente después de la despolarización de la membrana y que efectúan la repolarización de las células. En otra modalidad de la presente invención, las corrientes repolarizantes iniciales mencionadas anteriormente, comprenden la corriente de potasio hacia fuera transitoria (lt0 para cardiaco o IA para neuronal), y/o la corriente del rectificador retrasada ultrarrápida (IKUG); e incluyen al menos una de las corrientes Kv4.2, Kv4.3, Kv2.1 , Kv1.3, Kv1.4 y Kv1.5. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención, o composición que contiene el compuesto, para utilizarse en métodos para modular la actividad de los canales iónicos en un animal de sangre caliente o para modular la actividad de los canales iónicos in vitro, en donde los canales iónicos corresponden a los canales iónicos cardiacos o neuronales que son responsables de la corriente Kv1.5. En aún otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención, o composición que contiene el compuesto, para utilizarse en métodos para modular la actividad de los canales iónicos en un animal de sangre caliente o para modular la actividad de los canales iónicos in vitro, en donde los canales iónicos corresponden a los canales de potasio que son responsables de la corriente Kv4.2. Además, los canales iónicos de sodio activados por el voltaje, comprenden la serie Nav1, Nav2 o Nav3 y pueden estar presentes en los sistemas cardiaco, neuronal, del músculo esquelético, nervioso central y/o nervioso periférico (por ejemplo, hH1 Na). Para los canales de sodio cardiacos, en los estudios en los canaies iónicos en miocitos atriales humanos aislados, los compuestos de la presente invención han mostrado producir un bloqueo dependiente de la frecuencia de los canales de sodio cardiacos. En estos estudios se observó un bloqueo mejorado de los canales de sodio cardiacos a velocidades más rápidas de estimulación con el bloqueo del sodio que se incrementa varias veces durante velocidades de estimulación rápidas. Estos protocolos se han diseñado para imitar los intervalos de recuperación cortos durante la fibrilación. Como se indicó anteriormente, la modulación de la actividad de un canal iónico como se utilizó anteriormente, puede implicar, pero no limitarse al bloqueo o inhibición de la conductancia de la corriente a través del canal iónico. Así, la presente invención proporciona métodos para tratar una enfermedad o condición en un animal de sangre caliente que sufre de o que tiene una enfermedad o condición, y/o prevenir una enfermedad o condición de que surja en un animal de sangre caliente, en donde una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, o una composición que contiene un compuesto de la presente invención se administra a un animal de sangre caliente en necesidad del mismo. Algunas de las enfermedades y condiciones para los cuales los compuestos, composiciones y métodos de la presente invención pueden aplicarse, son como sigue: arritmia incluyendo arritmia atrial/supraventrícular y arritmia ventricular, fibrilación atrial, fibrilación ventricular, aleteo atrial, aleteo ventricular, enfermedades del sistema nervioso central, convulsiones, enfermedades cardiovasculares (por ejemplo, enfermedades causadas por niveles elevados en sangre de colesterol o triglicéridos), isquemias cerebrales o miocárdicas, hipertensión, síndrome de QT largo, apoplejía, migraña, enfermedades oftálmicas, diabetes mellitus, miopatías, miotonía de Becker, miastenia grave, paramiotonía congénita, hipertemia maligna, parálisis periódica hipercalémica, miotonía de Thomsen, trastornos autoinmunes, rechazo de injertos en transplantes de órganos o transplantes de médula ósea, falla cardiaca, disfunción contráctil atrial, hipotensión, enfermedad de Alzheimer, demencia y otros trastornos mentales, alopecia, disfunción sexual, impotencia, enfermedades desmielinizantes, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, espasmos epilépticos, depresión, ansiedad, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, trastornos respiratorios, fibrosis quística, asma, tos, inflamación, artritis, alergias, incontinencia urinaria, síndrome del intestino irritable y trastornos gastrointestinales tales como inflamación gastrointestinal y úlcera. Además, la presente invención proporciona un método para producir analgesia o anestesia local en un animal de sangre caliente, que incluye administrar a un animal de sangre caliente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica que contiene el compuesto. Estos métodos pueden utilizarse para aliviar o impedir la sensación de dolor en un animal de sangre caliente. La invención proporciona además un método para mejorar la libido en un animal de sangre caliente que incluye administrar a un animal de sangre caliente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica que contiene el compuesto. Estas composiciones y métodos pueden utilizarse, por ejemplo, para tratar una disfunción sexual, por ejemplo, impotencia en hombres, y/o para mejorar el deseo sexual de un paciente sin una disfunción sexual. Como otro ejemplo, la cantidad terapéuticamente efectiva puede administrarse a un toro (u otro ganado de cría), para fomentar la eyaculación incrementada de semen, en donde el semen eyaculado se recolecta y almacena para utilizarse conforme se necesite para preñar vacas para fomentar un programa de cría. Además, la presente invención proporciona un método en un entorno in vitro, en donde una preparación que contiene los canales iónicos se pone en contacto con una cantidad efectiva de un compuesto de éter aminociclohexílico de la invención. Las preparaciones adecuadas que contienen los canales de sodio cardiacos y/o los canales de potasio cardiacos incluyen células aisladas de tejido cardiaco, así como líneas celulares cultivadas. El paso de poner en contacto incluye, por ejemplo, incubación de los canales iónicos con un compuesto bajo condiciones y durante un tiempo suficiente para permitir la modulación de la actividad de los canales por el compuesto. La administración de las composiciones de la presente invención puede llevarse a cabo en combinación con la administración de otros agentes. Por ejemplo, puede desearse administrar un antagonista opioide, tal como naloxona, si un compuesto exhibe actividad opioide, en donde tal actividad puede no desearse. La naloxona puede antagonizar la actividad opioide del compuesto administrado sin interferencia adversa con la actividad antiarrítmica. Como otro ejemplo, un compuesto de éter aminociclohexílico de la invención puede coadministrarse con epinefrina con el fin de inducir anestesia local. Con el fin de valorar si un compuesto tiene la actividad farmacológica deseada con la presente invención, puede someterse a una serie de pruebas. La prueba precisa para emplearse dependerá de la respuesta fisiológica de interés. La literatura publicada contiene numerosos protocolos para probar la eficacia de un agente terapéutico potencial, y estos protocolos pueden emplearse con los presentes compuestos y composiciones. Por ejemplo, con relación al tratamiento o prevención de la arritmia, puede realizarse una serie de cuatro pruebas. En la primera de estas pruebas, un compuesto de la presente invención se proporciona como una infusión intravenosa que se incrementa (duplicando cada dosis) cada 5 minutos a una rata consciente. Los efectos del compuesto en la presión sanguínea, la frecuencia cardiaca y el ECG se miden de manera continua. La dosis que se incrementan, se proporcionan hasta que ocurre un evento adverso severo. El evento adverso relacionado con el fármaco se identifica como de origen respiratorio, del sistema nervioso central o del sistema cardiovascular. Esta prueba proporciona una indicación de si el compuesto está modulando la actividad de los canales de sodio y/o los canales de potasio, y además proporciona información sobre la toxicidad aguda. Los índices de bloqueo del canal de sodio son el intervalo P-R que se incrementa y ampliación de QRS del ECG. El bloqueo del canal de potasio resulta en la prolongación del intervalo Q-T del ECG.
Una segunda prueba involucra la administración de un compuesto como una infusión a ratas anestesiadas con pentobarbital, en los cuales el ventrículo izquierdo se somete a una estimulación de la onda cuadrada eléctrica, realizada de acuerdo con un protocolo preestablecido descrito con mayor detalle a continuación. Este protocolo incluye la determinación de umbrales para la inducción de sístoles adicionales y la fibrilación ventricular. Además, los efectos en la refractariedad eléctrica se valoran mediante una sola técnica de latido adicional. Además, los efectos en la presión sanguínea, la frecuencia cardiaca y el ECG se registran. En esta prueba, los bloqueadores del canal de sodio producen los cambios del ECG esperados de la primera prueba. Además, los bloqueadores del canal de sodio también elevan los umbrales para la inducción de sístoles adicionales y la fibrilación ventricular. El bloqueo del canal de potasio se revela incrementando la refractariedad y ampliando los intervalos Q-T del ECG. Una tercera prueba involucra exponer a corazones de rata aislados para incrementar las concentraciones de un compuesto. Las presiones ventriculares, la frecuencia cardiaca, la velocidad de conducción y el ECG se registran en el corazón aislado en la presencia de concentraciones variables del compuesto. La prueba proporciona evidencia de los efectos tóxicos directos en el miocardio. Además, la selectividad, potencia y eficacia de acción de un compuesto puede determinarse bajo condiciones que estimulan ia isquemia. Se espera que las concentraciones encontradas como efectivas en esta prueba sean eficaces en los estudios electrofisiológicos.
Una cuarta prueba es una estimación de la actividad antiarrítmica de un compuesto contra las arritmias inducidas por la oclusión de la actividad coronaria en ratas anestesiadas. Se espera que un buen compuesto antiarrítmico tenga una actividad antiarrítmica a dosis que tengan efectos mínimos en el ECG, la presión sanguínea o la frecuencia cardiaca bajo condiciones normales. Todas las pruebas anteriores pueden realizarse utilizando tejido de rata. Con el fin de asegurar que un compuesto no tiene efectos que son sólo específicos a un tejido de rata, pueden realizarse experimentos adicionales en perros y primates. Con el fin de valorar la posible acción del bloqueo del canal de sodio y el canal de potasio in vivo en perros, un compuesto se prueba para los efectos en el ECG, la velocidad de la conducción epicárdica ventricular y las respuestas al estímulo eléctrico. Un perro anestesiado se somete a un procedimiento a pecho abierto para exponer el epicardio ventricular izquierdo. Después de que el pericardio se retira del corazón, un electrodo de registro/estimulación se cose en la superficie epicárdica del ventrículo izquierdo. Utilizando este arreglo y protocolos de estimulación adecuados, la velocidad de conducción a través del epicardio, así como la capacidad de respuesta a la estimulación eléctrica puede valorarse. Esta información, junto con las mediciones del ECG permite a alguien valorar si ocurre un bloqueo del canal de sodio y/o de potasio. Como en la primera prueba en ratas, un compuesto se proporciona como una serie de dosis de bolo que se incrementan. Al mismo tiempo, los posibles efectos tóxicos de un compuesto en el sistema cardiovascular del perro se valoran. Los efectos de un compuesto en el ECG y las respuestas a la esfimulación eléctrica también se valoran en monos (Macaca fascicularis) intactos, anestesiados. En esta preparación, una cánula para la presión sanguínea y electrodos para ECG se colocan de manera adecuada en un mono anestesiado. Además, un electrodo estimulante se coloca en el atrio y/o ventrículo derecho, junto con el electrodo del potencial de acción monofásico. Como en las pruebas descritas anteriormente, el ECG y la respuesta a la estimulación eléctrica a un compuesto, revela la posible presencia de un bloqueo del canal de sodio y/o potasio. El potencial de acción monofásico también revela si un compuesto amplía el potencial de acción, una acción esperada de un bloqueador del canal de potasio. Como otro ejemplo, con relación a la mitigación o prevención de la sensación del dolor, puede realizarse la siguiente prueba. Para determinar los efectos de un compuesto de la presente invención en la respuesta de un animal a una sensación de dolor agudo, los efectos de un ligero pinchazo de una jeringa que pesa 7.5 g equipada con una aguja 23G aplicada a la espalda rasurada de un cobayo (Cavia porcellus), se valoró después de la administración subcutánea de suficiente solución (50 µL, 10 mg/mL) en suero fisiológico, para dar lugar a una ampolla visible en la piel. Cada prueba se realizó en el área central de la ampolla y también en su periferia para verificar la difusión de la solución de prueba desde el punto de administración. Si el animal de prueba produce un titubeo en respuesta al estímulo, esto demuestra la ausencia del bloqueo de la sensación de dolor. Las pruebas pueden llevarse a cabo a intervalos de hasta 8 horas o más posteriores a ia administración. Los sitios de la formación de la ampolla se examinan después de 24 horas para verificar anormalidades en la piel en consecuencia a la administración local de las sustancias de prueba o ai vehículo utilizado para la preparación de las soluciones de prueba.
F. Preparación de los Compuestos de Fórmula (I), (lA), (IX) y Compuesto A Los compuestos que modulan el canal ¡ónico de las fórmulas (I), (IA) y/o (IX) y/o el Compuesto A, utilizados en la presente invención pueden prepararse como se describió en la Solicitud de Patente Publicada del PCT No. WO 1999/50225; Solicitud de Patente Publicada del PCT No. WO 2000/047547; Solicitud de Patente Publicada del PCT No. WO 2004/098525; Solicitud de Patente Publicada del PCT No. WO 20041099137; Solicitud de Patente Publicada dei PCT No. WO 2005/018635; y Solicitud de Patente Publicada de E.U.A. No. WO 2005002693; o pueden prepararse mediante métodos conocidos por aquellos con experiencia en la técnica.
G. Preparación de los Profármacos de los Compuestos que Modulan el Canal Iónico Los profármacos de los compuestos que modulan el canal iónico descritos anteriormente, se preparan generalmente tratando el compuesto que modula ei canal iónico respectivo, en particular, un compuesto de fórmula (I), fórmula (IA), fórmula (IX) o el Compuesto A, con una entidad química que permita la unión del grupo Z', Za o Zb ai compuesto que modula el canal iónico. Los métodos pueden comprender la conjugación de un compuesto que modula el canal iónico a una porción del fármaco adiciona! vía un enlazante. El esquema siguiente para los compuestos de fórmula (!) es aplicable generalmente a todos los compuestos que modulan el canal iónico, descritos anteriormente, que comprenden una porción de éter aminocicloalquílico. En el esquema siguiente, Z', Za' y Zb representan porciones del profármaco como se describe en la presente.
Los profármacos descritos en la presente pueden estar en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable. En una variación, el profármaco comprende una sal de amina cuaternaria. Tras la administración del compuesto a un sujeto, los profármacos de la invención se someten a una degradación enzimática para producir el compuesto que modula el canal iónico correspondiente, en particular, el compuesto de fórmula (I), fórmula (IA), fórmula (IX) o el Compuesto A como se describió anteriormente y con más detalle a continuación. En general, un profármaco de la invención puede formarse por la reacción del profármaco o el enlazante con un compuesto que modula el canal iónico, bajo condiciones apropiadas para formar un enlace de unión entre el compuesto que modula el canal iónico y la porción del profármaco o el enlazante. Si se utiliza un enlazante, puede requerirse un paso posterior de hacer reaccionar una porción del profármaco con el enlazante bajo condiciones apropiadas para atacar la porción del profármaco al enlazante, o de manera alterna, la unión de la porción del profármaco al enlazante puede tener lugar antes de la unión del enlazante al compuesto que modula el canal iónico. Se entenderá que en la siguiente descripción, son permisibles las combinaciones de sustituyentes y/o variables de cualesquier fórmulas, sólo sí tales contribuciones resultan en compuestos estables.
También se apreciará por aquellos con experiencia en la técnica que en los procedimientos descritos a continuación, los grupos funcionales de los compuestos intermediarios, pueden necesitar ser protegidos mediante grupos protectores adecuados. Tales grupos funcionales incluyen hidroxi, amino, mercapto y ácido carboxílico. Los grupos protectores adecuados para hidroxi incluyen trialquilsililo o diarilalquilsililo (por ejemplo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo o trimetilsililo), tetrahidropiranilo, bencilo y lo similar. Los grupos protectores adecuados para amino, amidino y guanidina incluyen t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo y lo similar. Los grupos protectores adecuados para mercapto incluyen -C(0)-R" (en donde R" es alquilo, arilo o arilalquilo), p-metoxibencilo, trifilo y lo similar. Los grupos protectores adecuados para el ácido carboxílico incluyen esteres de alquilo, arilo o arilalquilo. Los grupos protectores pueden agregarse o eliminarse de acuerdo con las técnicas estándar, que son bien conocidas por aquellos con experiencia en la técnica y como se describe en la presente. El uso de grupos protectores se describe con detalle en Green, T.W. y P.G.M. Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis (1999), 3a Ed., Wiley. El grupo protector también puede ser una resina polimérica tal como la una resina Wang o una resina de cloruro de 2-clorotritilo. Se apreciará por aquellos con experiencia en la técnica, que aunque los derivados protegidos de los compuestos de esta invención pueden no poseer actividad farmacológica como tales, pueden administrarse a un mamífero y por lo tanto, metabolizarse en el cuerpo para formar los compuestos de la invención que son farmacológicamente activos. Tales derivados pueden por lo tanto, describirse como "profármacos". Todos los profármacos de los compuestos de esta invención se incluyen dentro del alcance de la invención. Los siguientes Esquemas de Reacción ¡lustran los métodos para hacer los compuestos de esta invención. Se entiende que alguien con experiencia en la técnica sería capaz de hacer estos compuestos mediante métodos similares o mediante métodos conocidos por alguien con experiencia en la técnica. En general, los componentes iniciales pueden obtenerse de fuentes tales como Sigma Aldrich, Lancaster Synthesis, Inc., Maybridge, Matrix Scientific, TCI y Fluorochem USA, etc., o sintetizarse de acuerdo con las fuentes conocidas por aquellos con experiencia en la técnica (véase, por ejemplo, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5a edición (Wiley, Diciembre del 2000)) o prepararse como se describe en esta invención. Si es aplicable, se determinaron los siguientes parámetros: los puntos de fusión se determinaron en un aparato Fisher-Johns y están sin corregir. Los espectros de RMN se adquirieron en el solvente indicado en un Brucker AC-200, Varian XL-300, Brucker AV-300 o AV-400. Los espectros de masa se registraron para El en un Kratos MS50, para FAB/LSIMS en un Kratos Concept IIHQ y para ES en un Micromass (Waters) Quattro (I) MSMS, conectado a un HP1090 Serie 2 LC (Agilent), controlado por el programa Masslynx versión 3.3. Los análisis elementales se realizaron en un Element Analyzer 1108 por D. & H. Malhow, Universidad de Alberta, Edmonton, AB (en donde los análisis se indicaron sólo por símbolos de los elementos, los resultados analíticos están dentro de ± 0.4% de los valores teóricos). Cuando los análisis elementales no estaban disponibles, la pureza se determinó mediante HPLC y electroforesis capilar (CE). Los análisis de HPLC se realizaron utilizando un sistema HPLC Gilson (Gilson, Middleton, Wl) con detección UV a 200 nm. Se utilizó una columna C-?8 con 150 x 4.6 mm; tamaño de partícula de 5 µ. La fase móvil se suministró ¡socráticamente o como un gradiente a una velocidad de flujo de 1 mL/minuto y consistió de una combinación de amortiguador de fosfato (pH alto o bajo) y acetonitrilo. Las muestras se prepararon a -100 µg/mL en una fase móvil y se inyectaron 20 µL en la HPLC. La pureza se expresó en % de área. Los análisis CE se realizaron utilizando un Sistema P/ACE System MDQ (Beckman Coulter, Fullerton, CA). Se utilizaron capilares de sílice sin recubrir con 60 (50 al detector) cm de largo y 75 µm de diámetro interno. El amortiguador de la corrida utilizado fue fosfato de sodio 100 mM (pH 2.5). El voltaje de separación fue 23 ó 25 kV (polaridad normal) y la temperatura del cartucho del capilar se mantuvo a 20°C. Las muestras (-0.5 mg/mL en agua) se inyectaron mediante presión a 0.035 kgf/cm2 (0.5 psi) durante 6 segundos. La detección fue mediante UV a 200 ó 213 nm. La pureza se expresó en % del área. Los datos de los espectros IR se registraron en un espectrofotómetro Perkin-Elmer 983G. Las rotaciones ópticas se realizaron por F. Hoffman-La Roche Ltd (CH, Basilea). La cromatografía en capa fina (TLC) se realizó en hojas de aluminio para TLC de E. Merck, de 20 x 20 cm, placas de gel de sílice 60 F254. La cromatografía instantánea se realizó en gel de sílice 60 de E.M. Science (70-230 mallas). La cromatografía instantánea en seco se realizó con gel de sílice tipo H de Sigma. La cromatografía en cromatotrón (Harisson Research, EUA) se realizó en una placa de 4 mm con gel de sílice 60P F2 4 con yeso u óxido de aluminio 60P F25 con Yeso (tipo E). La HPLC preparativa se realizó en una Delta Prep 4000 Waters con una columna del cartucho (porasil, 10 µm, 125 A, 40 mm X 100 mm). Los análisis de GC se realizaron en un HP 6890 Hewlett Packard equipado con una columna capilar de 30 m x 0.25 mm x 0.25 µm HP-35 (reticulada con 35% de siloxano PH ME) y un detector de ionización de la llama. Los solventes con alto punto de ebullición (DMF, DMSO) fueron Sure/Seal™ de Aldrich, y el tetrahidrofurano (THF) y el éter dimetílico de etilen glicol (DME) se destilaron de cetil benzofenona sódica. Los extractos orgánicos se secaron con Na2S0 a menos que se indique de otra manera. Todas las reacciones sensibles a la humedad se realizaron en material de vidrio seco bajo una atmósfera de nitrógeno o argón. Aunque cualquiera con experiencia en la técnica es capaz de preparar los compuestos de la invención de acuerdo con las técnicas generales descritas anteriormente, detalles más específicos de las técnicas sintéticas para las composiciones de la invención se proporciona en otro lugar en esta especificación por conveniencia. Nuevamente, todos los reactivos y condiciones de reacción empleados en la síntesis son conocidos por aquellos con experiencia en la técnica y están disponibles de fuentes comerciales ordinarias. La síntesis de los compuestos de esta invención y su degradación en los compuestos que modulan el canal iónico, respectivos, se ilustran de manera no exclusiva, por los siguientes ejemplos y esquemas de reacción.
EJEMPLO 1 El siguiente Esquema de Reacción 1 ¡lustra la transformación por la reacción de ciclización-eliminación intramolecular de un profármaco derivado de carbamato de la presente invención (PRO-A1) al Compuesto A respectivo y una porción del profármaco: ESQUEMA DE REACCIÓN 1 El Esquema de Reacción 1 muestra un procedimiento de transformación que puede ocurrir en la liberación de un compuesto que modula el canal iónico, tal como el Compuesto A, de un profármaco, tal como el profármaco de fórmula (PRO-A1 ). En este ejemplo, se describe una transformación con una reacción de ciclización-eliminación intramolecular. De esta manera, la generación del compuesto que modula el canal iónico original, tal como el Compuesto A, no depende solamente del medio ambiente hospedero, sino también depende normalmente de la velocidad de la reacción de ciclización, que depende generalmente de factores tales como: pH del medio ambiente, longitud del enlace entre los dos átomos de nitrógeno (NR' y NHR") y la naturaleza de los grupos R' y R" en los átomos de nitrógeno (NR' y NHR" como se reporta por Saari et al. (Saari, W. S.; Schwering, J. E.; Lyle, P. A.; Smith, S. J.; Engelhardt, E. L. J. Med. Chem. 1990, 33, 97-101), una serie de carbamatos básicos de 4-hidroxianisol se sintetizó y evaluó como progenitores de este fenol melanocitotóxico. En todos los casos, el 4-hidroxianisol se generó de manera pura, pero a diferentes velocidades, dependiendo de la estructura del carbamato específico. Además, los datos cinéticos indicaron que la velocidad de la hidrólisis sigue una cinética de primer orden). En el Esquema de Reacción 1 , que es aplicable generalmente a profármacos que comprenden un derivado de carbamato de un compuesto que modula el canal iónico, R' y R" en el grupo funcional enlazante del carbamato del profármaco de fórmula (PRO-A1 ), se seleccionan de hidrógeno y alquilo de C-rC6. En un aspecto, R' y R" del profármaco de fórmula (PRO-A1 ) son ambos grupos metilo.
La síntesis de un profármaco, tal como aquél mostrado anteriormente en la fórmula (PRO-A1 ) con el grupo funcional del enlazante del carbamato básico, puede llevarse a cabo de acuerdo con un procedimiento mostrado a continuación en el Esquema de Reacción 1A. El procedimiento es aplicable generalmente para cualquier compuesto que module el canal iónico, que comprende una funcionalidad hidroxilo, aunque también pueden llevarse a cabo procedimientos alternos.
ESQUEMA DE REACCIÓN 1A En el primer paso del Esquema de Reacción 1A, la activación de la funcionalidad de 3-pirrolidinol del Compuesto A al carbonato (PRO-A2) con cloroformiato de 4-nitrofenilo (PRO-1 ) puede llevarse a cabo en una mezcla de THF anhidro-diclorometano en la presencia de piridina (3 equivalentes) a 0°C durante 2 horas y a continuación a temperatura ambiente durante 18 horas (véase, de Groot, F. M. H. et al. J. Org. Chem. 2001 , 66, 8815-8830). La reacción de! carbonato (PRO-A2) con diaminas protegidas con BOC (PRO-2) en la presencia de N,N-diisopropilamina (1 equivalente) en THF a 0°C durante 30 minutos y a continuación a temperatura ambiente durante 20 horas adicionales puede resultar en la formación del carbamato protegido con BOC (PRO-A3). Los intermediarios de diamina monoprotegida (PRO-2) que finalmente pueden desbloquearse en el último paso sin la destrucción de la funcionalidad del carbamato, pueden prepararse de acuerdo con los métodos de la literatura (véase, Saari, W. S.; Schwering, J. E.; Lyle, P. A.; Smith, S. J.; Engelhardt, E. L. J. Med. Chem. 1990, 33, 97-101 ). El grupo ter-butoxicarbonílo (BOC) puede utilizarse para ese procedimiento. La síntesis de las diaminas protegidas con monoalcoxicarbonilo se reportan extensamente en la literatura (Hansen, J. B.; Nielsen, M. O; Erhbar, U.; Buchardt, O. Synthesis 1982, 404; Fuchs, S.; Klinger, W.; Voelter, W. Liebigs Ann. Chem. 1977, 602; Geiger, R. Justus Liebigs Ann. Chem. 1971 , 750, 165; Herrin, T. R.; Pauvlik, J. M.; Schuber, E. V.; Geiszler, A. O. J. Med. Chem. 1975, 18, 1216; Houssin, R.; Bernier, J. L; Henichart, J. P. Synthesis 1988, 259; Atwell, G. J.; Denny, W. A. Synthesis 1984, 1032). En un experimento típico, la acilación directa de una diamina en exceso con bicarbonato de di-ter-butilo (1/3 de equivalente molar) en THF es una fuente conveniente de las diaminas protegidas (PRO-2). El carbamato protegido con BOC (PRO-A3) puede aislarse mediante procedimiento estándar bien conocidos en la técnica. Los carbamatos básicos (PRO-A1 ) pueden obtenerse mediante el tratamiento de un compuesto (PRO-A3) con cloruro de hidrógeno anhidro en un solvente adecuado tal como acetato de etilo.
EJEMPLO 2 El siguiente Esquema de Reacción 2 ilustra la transformación con la reacción de ciclización-eliminación intramolecular de un profármaco de un derivado de éster (PRO-A5) al Compuesto A respectivo y una porción del profármaco: ESQUEMA DE REACCIÓN 2 ' El Esquema de Reacción 2, que es generalmente aplicable a los profármacos que comprenden un derivado de éster de un compuesto que modula el canal ¡ónico, muestra un procedimiento de transformación que puede ocurrir en la liberación de un compuesto que modula el canal iónico, tal como el Compuesto A, de un profármaco del derivado de éster, tal como la fórmula (PRO-A5). En este caso, la transformación involucra una reacción de ciclización-eliminación intramolecular. R' y R" de un profármaco de fórmula (PRO-A5) se selecciona de hidrógeno y alquilo de C C5. La síntesis del profármaco de fórmula (PRO-A5) anterior con un grupo funcional de un enlazante de éster básico puede llevarse a cabo de acuerdo con el procedimiento mostrado en el Esquema de Reacción 2A: ESQUEMA DE REACCIÓN 2A El procedimiento descrito anteriormente en el Esquema de Reacción 2A es aplicable generalmente para cualquier compuesto que modula el canal iónico que comprende una funcionalidad hidroxilo, aunque también pueden llevarse a cabo procedimientos alternos. En general, la síntesis de esteres básicos tales como (PRO-A5) puede prepararse por la esterificación de la base libre de un compuesto que modula el canal iónico que contiene hidroxilo, tal como el Compuesto A con un dipéptido protegido con N-boc activado, tal como (PRO-3). Los dipéptidos activados (PRO-3) están comercialmente disponibles o pueden prepararse mediante una reacción del dipéptido protegido con N-boc correspondiente con tetrafluoroborato de N,N,N,N'-tetrameti!-0-(N-succinimidil)uronio (TSTU), de acuerdo con el procedimiento general de Knorr et al. (véase, Knorr, R.; Trzeciak, A.; Bannwarth, W.; Gillessen, D. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1927). En un experimento típico, el éster activado puede hacerse reaccionar con excesos molares de un compuesto que modula el canal iónico que contiene hidroxilo, tal como el Compuesto A y trietilamina en un solvente polar tal como DMF a temperatura ambiente durante aproximadamente 20 horas. Pueden utilizarse procedimientos de tratamiento estándar bien conocidos en la técnica, en el aislamiento de los derivados tales como (PRO-A6). La escisión del grupo protector del carbamato en la presencia de cloruro de hidrógeno etéreo proporciona profármacos tales como la fórmula (PRO-A5). En una variación, R' y R" de un profármaco tal como aquél en la fórmula (PRO-A5) son grupos metilo.
EJEMPLO 3 El siguiente Esquema de Reacción 3 ilustra la escisión de un enlace éster en un profármaco derivado de un éster (PRO-A7) al Compuesto A respectivo y una porción del profármaco: ESQUEMA DE REACCIÓN 3 Esterasa { Compuesto A El Esquema de Reacción 3, que es generalmente aplicable a los profármacos que comprenden un derivado de éster de un compuesto que modula el canal iónico, muestra un procedimiento de transformación que puede ocurrir en la liberación de un fármaco que modula el canal ¡ónico tal como el Compuesto A de un profármaco derivado de un éster tal como aquél de fórmula (PRO-A7). En este caso, la transformación involucra una escisión enzimática del enlace éster, tal como aquél en (PRO-A7). La síntesis de profármacos derivados de un éster tales como (PRO-A7) puede llevarse a cabo mediante procedimientos estándar bien conocidos en la técnica, como se describe en el Esquema de Reacción 3A, que es aplicable generalmente a los profármacos que comprenden un derivado de éster de un compuesto que modula el canal iónico. Ei procedimiento es aplicable generalmente para cualquier compuesto que modula el canal iónico que comprende una funcionalidad hidroxilo, aunque pueden llevarse a cabo procedimientos alternos.
ESQUEMA DE REACCIÓN 3A En el Esquema de Reacción 3A, cualquier grupo R que proporcione un éster es adecuado en esta reacción (véase, Bursi, R.; Grootenhuis, A.; van der Louw, J.; Verhagen, J.; de Gooyer, M.; Jacobs, P.; Leysen, D., Steriod 2003, 213-220.). Los grupos R más particulares incluyen grupos alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo y alquinilo sustituido, como se lista en la sección "porciones del profármaco" anterior. En una variación, el grupo R es un grupo alquilo o alquilo sustituido, como se lista en la sección "porciones del profármaco" anterior. Los siguientes ejemplos ilustran el uso de las porciones dei profármaco de la literatura, que se han reportado que tienen buenos perfiles farmacocinéticos y de seguridad. Cualquier porción del profármaco puede utilizarse en combinación con un compuesto que modula el canal iónico para formar un profármaco como se describe en la presente, incluyendo, de manera no exclusiva, aquéllos descritos en la sección "Porciones del Profármaco" anterior y en los ejemplos siguientes. Los esquemas de reacción siguientes que describen compuestos que modulan el canal iónico son generalmente aplicables a los compuestos que modulan el canal iónico con los mismos grupos funcionales o similares y los esquemas de reacción siguientes que describen los profármacos son aplicables generalmente a los profármacos con los mismos enlaces de unión o similares y/o porciones del profármaco.
EJEMPLO 4 El siguiente Esquema de Reacción 4 ilustra la escisión de un enlace éster en un profármaco derivado de un éster (PRO-A8) al Compuesto A respectivo y una porción del profármaco: ESQUEMA DE REACCIÓN 4 H°. > El Esquema de Reacción 4 muestra un procedimiento de transformación que puede ocurrir en la liberación de un compuesto que modula el canal iónico tal como el Compuesto A de un profármaco derivado de un éster, tal como aquél de la fórmula (PRO-A8).
La síntesis de un profármaco de éster de dimetilglicina tal como aquél del compuesto de fórmula (PRO-A8), es decir, acetato de (R)-1-((1 R,2R)-2-(3,4-dimetoxifenetoxi)ciclohexil)p¡rrol¡din-3-¡l-2-(dimet¡lamino), puede lograse mediante los procedimientos de la literatura estándar, como se ilustra a continuación en el Esquema de Reacción 4A. El procedimiento es generalmente aplicable para cualquier compuesto que modula el canal iónico que comprende una funcionalidad hidroxilo, aunque también pueden llevarse a cabo procedimientos alternos.
ESQUEMA DE REACCIÓN 4A En general, la reacción del Compuesto A con 4- (dimefilamino)piridina, N,N-dimetilglicina y clorhidrato de 1-[3(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida con N,N-dimetilacetamida puede proporcionar el compuesto (PRO-A8) (véase, Gingrich, D. E.; Reddy, D. R.; Iqbal, M. A.; Singh, J.; Aimone, L. D.; Angeles, T. S.; Albom, M.; Yang, S.; Aíor, M. A.; Meyer, S. L.; Robinson, C; Ruggeri, B. A.; Dionne, C.A.; Vaught, J.L.; Mallamo, J. P.; Hudkins, R. L. J. Med. Chem. 2003, 46, 5375-5388). De manera alterna, el profármaco de fórmula (PRO-A8), es decir, acetato de (R)-1-((1 R,2R)-2-(3,4-dimetoxifenetoxi)ciclohexil)pirrolidin-3-il-2- (dimetilamino), se preparó como sigue, como se ilustra a continuación en el Esquema de Reacción 4B: ESQUEMA DE REACCIÓN 4B De manera específica, un matraz de fondo redondo se cargó con la sal de clorhidrato del Compuesto A (2 g, 5.18 mmoles). Se evacuó el aire y el sistema se lavó abundantemente con nitrógeno. Se agregó diclorometano seco (26 mL) a través del septo bajo nitrógeno, y la solución se enfrió a 0°C. A la solución fría se le agregó cloruro de cloroacetilo (1.76 g, 1.24 mL, 15.55 mmoles) lentamente. La mezcla se agitó entonces a 0°C durante 7 horas, y a temperatura ambiente durante ia noche (17 horas). La reacción se extinguió agregando bicarbonato de sodio acuoso saturado. Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (4 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con agua (3 x 50 mL) y salmuera (3 x 50 mL), se secaron sobre Na2SO anhidro y se filtraron y concentraron para proporcionar el compuesto de fórmula (PRO-A9) (2.20 g, 99.5% de rendimiento) como un aceite marrón. MS (ES+, MeOH): [M+H]+ 426.0. A una solución del compuesto de fórmula (PRO-A9) (2.09 g, 4.91 mmoles) en diclorometano (10 mL) se le agregó dimetilamina (solución 2.0 M en THF, 1.10 g, 24.49 mmoles, 12.24 mL). La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche, a continuación se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con diclorometano (4 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con NaHC03 saturado acuoso (3 x 50 mL), agua (10 x 50 mL) y salmuera (2 x 75 mL), se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y concentraron para proporcionar el compuesto de fórmula (PRO-A8) (1.53 g, 71.6% de rendimiento) como un aceite marrón claro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 6.75 (m, 3H); 5.14 (m, 1 H); 3.85 (s, 3H); 3.83 (s, 3H); 3J3 (m, 1 H); 3.55 (m, 1 H); 3.30 (s amplio, 1 H); 3.12 (s, 2H); 2J9 (m amplio, 4H); 2.56 (s amplio, 1 H); 2.32 (m, 7H); 2.19 -1.15 (m, 10H); 13C RMN (100 MHz, CDCI3): d 170.61 (C=0), 148.77, 147.47, 131.98, 120.79, 12.45, 111.24, 79.47, 74.14, 69.76, 63.86, 60.48, 56.89, 55.95, 55.86, 49.93, 45.63, 45.28, 35.51 , 31.32, 28.90, 27.44, 23.34, 22.93; MS (ES+, MeOH): [M+H]+ 435.2, [M+2H]2+ 218.1. De manera alterna, el profármaco de la fórmula (PRO-A8a), es decir, diclorhidrato de carbamato de (R)-1-((1 R,2R)-2-(3,4-dimetoxifenetoxi) ciclohexil)pirrolidin-3-il-2-(2-aminoetilo), se preparó como sigue, como se ilustra en el Esquema de Reacción 4C: ESQUEMA DE REACCIÓN 4C -A3) Compuesto A H2NCH2CH2NH2 De manera específica, un matraz de fondo redondo se cargó con sal de clorhidrato del Compuesto A (2 g, 5.18 mmoles). El aire se evacuó y el sistema se lavó abundantemente con nitrógeno. Se agregó diclorometano seco (22 mL) a través del septo bajo nitrógeno. A esta solución se le agregó una solución de carbonildiimidazol (1.23 g, 7.75 mmoles) en diclorometano (5 mL) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó a continuación etilendiamina (1.56 g, 1.73 mL, 25.91 mmoles) lentamente y se agitó durante 24 horas y a continuación la mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (4 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con NaHC03 saturado acuoso (3 x 50 mL), agua ( 0 x 50 mL) y salmuera (3 x 50mL). La fase orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto de fórmula (PRO-A10a) (1.81 g, 80% de rendimiento) como un aceite marrón. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 6.75 (m, 3H); 5.16 (s amplio, 1 H); 5.05 (m, 1 H); 3.85 (s, 3H); 3.83 (s, 3H); 3.73 (m, 1 H); 3.55 (m, 1 H); 3.29 (m, 1 H), 3.19 (m, 2H); 2.79 (m, 6H); 2.50 (m, 1 H); 2.32 (m, 1 H); 2.09 (m, 1 H); 2.02-1.55 (m amplio, 8H); 1.40-1.12 (m amplio, 4H); 13C RMN (100 MHz, CDCI3) d 156.64 (C=0), 148.65, 147.34, 131.91 , 120.72, 112.33, 111.09, 79.73, 74.22, 69.68, 63.83, 57.19, 55.89, 55.84/55.80, 49.70, 43.47, 41.65, 36.44/36.32, 31.36, 28.99, 27.52/27.45, 23.42, 23.01 ; MS (ES+, MeOH): [M+H]+ 436.2, [M+2H]2+ 218.6. A una solución del compuesto de fórmuia (PRO-A10) (1.81 g, 4.14 mmoles) en diclorometano (10 mL) se le agregó HCl (solución 2.0 M en éter, 14 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La solución se concentró entonces y el residuo se disolvió en agua. La solución acuosa se lavó repetidamente con diclorometano y las fases se separaron. La fase acuosa se concentró entonces y el residuo se recristalizó (i-PrOH/Hexanos) para proporcionar el compuesto de fórmula (PRO-A8a), es decir, diclorhidrato del carbamato de (R)-1-((1 R,2R)-2-(3,4-dimetoxifenetoxi) ciclohexil)pirrolidin-3-il-2-(2-aminoetilo), (1.28 g, 60.7% de rendimiento) como un aceite marrón claro. MS (ES+, MeOH): [M+H]+ 436.2, [M+2H]2+ 218.6. De una manera similar a la descrita anteriormente, pueden prepararse los siguientes profármacos de la invención: acetato de (S)-1-((1 R,2R)-2-(3,4-dimetoxifenetoxi)ciclohexil)-pirrolidin-3-i!-2-(dimetilamino); acetato de (R)-1-((1S,2S)-2-(3,4-dlmetoxifenetoxi)ciclohexil)-pirrolidin-3-il-2-(dimetilamino); acetato de (S)-1-((1S,2S)-2-(3,4-dimetoxifenetoxi)ciclohexíl)-pirrolidin-3-il-2-(dimetilamino); acetato de (R)-1-((1S,2R)-2-(3,4-dimetoxifenetoxi)c¡clohex¡l)-pirrolidin-3-il-2-(d¡metilamino); acetato de (S)-1-((1S,2R)-2-(3,4-dimetoxifenetoxi)ciclohexil)-pirrol¡din-3-il-2-(dimetilamino); acetato de (R)-1-((1 R,2S)-2-(3,4-dimetoxifenetoxi)ciclohexil)-pirrolidin-3-il-2-(dimetilam¡no); y acetato de (S)-1-((1 R,2S)-2-(3,4-dimetoxifenetoxi)ciclohexil)-pirrolidin-3-il-2-(dimetilamino).
EJEMPLO 5 El siguiente Esquema de Reacción 5 ilustra un procedimiento de transformación que puede ocurrir en la liberación de un compuesto tal como un derivado de hidroxi de un Compuesto A del profármaco del derivado del éster tal como aquél de la (PRO-A-Za1 ), es decir, 2-(dimetilamino)acetato de 4-(2-((1 R,2R)-2-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)cic!ohexiloxi)etil)-2-metoxifeniIo: ESQUEMA DE REACCIÓN 5 El Esquema de Reacción 5 muestra, a manera de ejemplo pero no a manera de limitación, un procedimiento de transformación que puede ocurrir en la liberación de un compuesto tal como un derivado de hidroxi del Compuesto A de un profármaco derivado de un éster tal como aquél de fórmula (PRO-A-Za1). En este caso, la transformación involucra una escisión enzimática del enlace éster tal como aquélla en (PRO-A-Za1 ). La síntesis de un profármaco de éster de dímetiiglicina tal como aquél de fórmula (PRO-A-Za1 ) anterior, puede lograrse mediante los procedimientos de la literatura estándar, como se ilustra a continuación en el Esquema de Reacción 5A: ESQUEMA DE REACCIÓN 5A ,. Derivado de Hidroxi del Compuesto A (PRO-A-Za1> M^ O El proceso ilustrado anteriormente en el Esquema de Reacción 5A es generalmente aplicable para cualquier compuesto que comprenda una funcionalidad hidroxilo, aunque también pueden llevarse a cabo procedimientos alternos. En un experimento típico, la reacción del derivado 0 de hidroxi del Compuesto A con 4-(dimetilamino)piridina, N,N-dímetiiglicina y clorhidrato de 1-[3(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida con N,N- dimetilacetamida puede proporcionar el profármaco de fórmula (PRO-A-Za1 ), es decir, 2-(dimetilamino)acetato de 4-(2-((1 R,2R)-2-((R)-3-hidroxipirrolidin-1- il)ciclohexilox¡)etil)-2-metoxifenilo (véase, Gingrich, D. E.; Reddy, D. R.; Iqbal, 5 M. A.; Singh, J.; Aimone, L. D.; Angeles, T. S.; Albom, M.; Yang, S.; Ator, M. A.; Meyer, S. L.; Robinson, C; Ruggeri, B. A.; Dionne, C. A.; Vaught, J. L.; Mallamo, J. P.; Hudkins, R. L. J. Med. Chem. 2003, 46, 5375-5388).
EJEMPLO 6 0 El siguiente Esquema de Reacción 6 ilustra y muestra un procedimiento de transformación que puede ocurrir en la liberación de un compuesto que modula el canal iónico, tal como el Compuesto A de un profármaco derivado de un éster tal como aquél de la fórmula (PRO-A11 ), es decir, ácido 2-(7-((R)-1 -((1 R,2R)-2-(3,4-dimetoxifenetoxi)c¡clohexil)pirrolid¡n-3-íloxi)-N-metil-7-oxoheptanamido)etansulfónico): ESQUEMA DE REACCIÓN 6 En este caso, la transformación ¡lustrada anteriormente en el Esquema de Reacción 6 involucra una escisión enzimática del enlace éster en el profármaco de fórmula (PRO-A11 ), es decir, ácido 2-(7-((R)-1-((1 R,2R)-2-(3,4-dimetoxífenetoxi)ciclohexil)pirrolidin-3-iloxi)-N-metil-7-oxoheptanamido)-etansulfónico). El grupo suleptanato en el profármaco de fórmula (PRO-A11 ) se utiliza como un profármaco en el fármaco para el asma de Pharmacia Corp's, Promedrol (Paggiaro, P.; Current Opinión in investigational Drugs. 2000, 1 , 97-103). Este éster puede ser estable en solución salina y puede tener un buen perfil farmacocinético y de seguridad. El profármaco de fórmuia (PRO-A11 ) puede prepararse mediante procedimientos conocidos, por ejemplo, puede prepararse del Compuesto A vía condensación con semisuberato o mediante la condensación del Compuesto A con ácido suleptánico protegido (Drug Future. 1997, 22, 833-840. The Synthesis of etilprednisolone Suleptenate and a Review of its Biological Data). La escisión enzimática de este grupo liberará el agente que modula el canal iónico, Compuesto A. De una manera similar, pueden prepararse los siguientes profármacos de ios compuestos que modulan el canal iónico: ácido 2-(7-((S)-1-((1 R,2R)-2-(3,4-dimetoxifenetoxi)ciclohexil)-pirrolidin-3-iloxi)-N-metil-7-oxoheptanamido)etansulfónico; ácido 2-(7-((R)-1 -((1 S,2S)-2-(3,4-dimetoxifenetoxi)ciclohexil)-pirrolidin-3-iloxi)-N-metil-7-oxoheptanamido)etansulfónico; ácido 2-(7-((S)-1-((1S,2S)-2-(3,4-dimetoxifenetoxi)ciclohexll)-pirrolidin-3-iloxi)-N-metil-7-oxoheptanamido)etansulfóníco; ácido 2-(7-((R)-1 -((1 S,2R)-2-(3,4-dimetoxifenetoxi)ciclohexil)-pirrolidin-3-iloxi)-N-metil-7-oxoheptanamido)etansulfón¡co; ácido 2-(7-((S)-1-((1S,2R)-2-(3,4-dimetoxifenetoxi)ciclohexi[)-pirroIidin-3-iloxi)-N-metil-7-oxoheptanamido)etansulfónico; ácido 2-(7-((R)-1 -((1 R,2S)-2-(3,4-dimetoxifenetoxi)ciclohexil)-pirrolidin-3-iloxi)-N-metil-7-oxoheptanamido)etansulfónico; y ácido 2-(7-((S)-1-((1 R,2S)-2-(3,4-dimetoxifenetoxi)ciclohexil)-pirrolidin-3-iloxi)-N-metil-7-oxoheptanamido)etansulfónico.
EJEMPLO 7 Una estrategia que puede emplearse en la preparación de los profármacos de la invención es utilizar una porción del profármaco soluble en agua con un enlazante autoescindible, tal como se observa con la porción que se solubiliza en agua del profármaco con una funcionalidad amino ionizada, tal como la que se observa en el siguiente Esquema de Reacción 7: O Separador auioes-einditile X'( A N-h--R O La estrategia anterior se ha ufilizado en el desarrollo de profármacos solubles en agua del inhibidor de la proteasa del VIH-1 KNl-727 (Sohma, Y.; Hayashi, Y.; Ito, T.; Matsumoto, H.; Kimura, T.; Kiso, Y. J. Med. Chem. 2003, 46, 4124-4135). Una estrategia similar puede utilizarse en la aplicación de profármacos intravenosos tales como aquéllos de los profármacos de fórmula (PRO-A12), como se ilustra en el Esquema de Reacción 7A: ESQUEMA DE REACCIÓN 7A El compuesto que modula el canal iónico puede liberarse mediante una reacción de ciclización-eliminación intramolecular, tal como la descrita en el Esquema de Reacción 7A. La porción que se solubiliza en agua es generalmente una porción que comprende uno o más, típicamente 1 a 6, 2 a 6, 3 a 6 ó 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 más grupos hidroxilo.
EJEMPLO 8 La formación de los profármacos de la invención, tales como los profármacos de fórmula (PRO-A13), como se ilustra en el Esquema de Reacción 8, puede realizarse por la esterificación de la base libre de un compuesto que modula el canal iónico que contiene hidroxilo, tal como el Compuesto A con un péptido activado tal como el compuesto de fórmula (PRO-4): ESQUEMA DE REACCIÓN 8 p Los péptidos activados son comercialmente disponibles o pueden prepararse mediante una reacción del péptido correspondiente con tetrafluo robo rato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(N-succinimidil)uronio (TSTU), de acuerdo con el procedimiento general de Knorr et al. (véase, Knorr, R.; Trzeciak, A.; Bannwarth, W.; Gillessen, D. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1927). En un experimento típico, un éster activado puede hacerse reaccionar con un exceso molar de un compuesto que modula el canal ¡ónico que contiene hidroxilo, tal como el Compuesto A y trietilamina en un solvente polar, tal como DMF a temperatura ambiente durante 20 horas. Los procedimientos de tratamiento estándar bien conocidos en la técnica pueden permitir el aislamiento de los profármacos de fórmula (PRO-A13).
EJEMPLO 9 El siguiente Esquema de Reacción 9 ¡lustra los procedimientos de transformación que pueden ocurrir en la liberación de un compuesto que modula el canal iónico, tal como el Compuesto A de un profármaco derivado de un éster tal como aquél de la fórmula (PRO-A14). En este caso, la transformación involucra una escisión enzimática del enlace éster en el profármaco de fórmula (PRO-A14): ESQUEMA DE REACCIÓN 9 Compuesto A ? -2 -i Hiáról sis •sn?imdtkg H dr?! ¡sis En el Esquema de Reacción 9 anterior, el compuesto que modula el canal ¡ónico tal como el Compuesto A puede liberarse por la hidrólisis espontánea o enzimática del enlace éster, dependiendo de la naturaleza de este grupo, tal como el descrito en el profármaco de fórmula (PRO-A14) o el profármaco de fórmula (PRO-A15). Esta estrategia se ha demostrado como un método promisorio para obtener un profármaco de un fármaco antiinflamatorio no esferoidal (véase, NSAID, Rautio, J.; Nevalainen, T.; Taipale, H.; Vepsáláinen.; Gynther, J.; Laine, K.; Járvinen, T. J. Med. Chem. 2000, 43, 1489-1494). La síntesis del profármaco de fórmula (PRO-A14) involucra la formación de un derivado de éster hidroxílo tal como el profármaco de fórmula (PRO-A15) utilizando procedimientos de formación de un enlace éster estándar bien conocidos en la técnica, como se ilustra a continuación en el Esquema de Reacción 9A: ESQUEMA DE REACCIÓN 9A Compuesto A P = grupo protector HOoc-rr-N x: DCC, DMAP Como se ilustra en el Esquema de Reacción 9A anterior, los profármacos de morfolinilo (X' = O) y metilpiperacinilaciloxialquilo (X' = N) de fórmula (PRO-A14) pueden prepararse mediante el acoplamiento del éster de hidroxialquilo del profármaco de fórmula (PRO-A15) con el cloruro de morfolinil- y (4-metil-1-piperaciníl)acilo en la presencia de diciclohexilcarbodiimida (DCC) y 4-(d¡met¡lam¡no)-piridina (DMAP) en diclorometano seco.
EJEMPLO 10 El Esquema de Reacción 10 muestra los procedimientos de transformación que pueden ocurrir en la liberación de un compuesto que modula el canal iónico tal como el Compuesto A de un profármaco de sacárido, tal como aquél de la fórmula (PRO-A16), es decir, ácido 6-(2-am¡no-4-(((2-((((R)-1-((1 R,2R)-2-(3,4-dimetoxifenetoxi)ciclohexil)pirrolidin-3-¡lox¡)-carbonil)(met¡l)amino)etil)(metil)carbamoilox¡)metil)fenoxi)-3,4,5-trihidroxi-tetrahidro-2H-piran-2-carboxílico) que involucra una escisión enzimática del enlace en el profármaco de fórmula (PRO-A16), en donde el Compuesto A' es el radical de la siguiente fórmula: ESQUEMA DE REACCIÓN 10 Compuesto A' puesto A' Compuesto A En este ejemplo, que es aplicable generalmente a los compuestos similares, la liberación del fármaco que modula el canal ¡ónico del profármaco de fórmula (PRO-A16) puede involucrar hidrólisis enzimática del profármaco por la ß-D-glucuronidasa como se muestra anteriormente en el Esquema de Reacción 10 (véase, Bouvier, E.; Thirot, S.; Schmidt, F.; Monneret, C. Org. Biol. Chem. 2003, 1 , 3343-3352). La síntesis del profármaco de fórmula (PRO-A16) se ¡lustra a continuación en el Esquema de Reacción 10A: ESQUEMA DE REACCIÓN 10A Co puesto A DMAP. - CHpCI2 Compuesto A' JPRO-A16) Como se ilustra anteriormente en el Esquema de Reacción 10A, la síntesis de un profármaco de fórmula (PRO-A16), es decir, el ácido 6-(2- amino-4-(((2-((((R)-1 -((1 R,2R)-2-(3,4-dimetoxifenetoxi)ciclohexil)pirrolidin-3- iloxi)carbonil)(metil)amino)etil)(metil)carbamoiloxi)metil)fenoxi)-3,4,5-trihidroxi-tetrahidro-2H-piran-2-carboxílico, puede involucrar el acoplamiento de un compuesto tal como (PRO-5) con un compuesto que modula el canal iónico, tal como el Compuesto A bajo condiciones básicas catalíticas en diclorometano, para proporcionar el compuesto de fórmula (PRO-A17). La eliminación de los grupos protectores de TBS con fluoruro de hidrógeno en piridina, seguido por paladio, puede catalizar la hidrogenación del compuesto de fórmula (PRO-A17) para proporcionar el profármaco de fórmula (PRO-A16) (véase, Rautio, J.; Nevalainen, T.; Taipale, H.; Vepsáláinen.; Gynther, J.; Laine, K.; Járvinen, T. J. Med. Chem. 2000, 43, 1489-1494). El compuesto de fórmula (PRO-5) puede sintetizarse de acuerdo con el método de Florent et al. (Florent, J-C; Dong, X.; Gaudel, G.; Mitaku, S.; Monneret, C; Gesson, J-P.; Jacquesy, J-O; Mondón, M.; Renoux, B.; Andrianomenjanahary, S.; Michel, S.; Koch, M.; Tillequin, F.; Gerken, M.; Czech, J.; Straub, R.; Bosslet, K. J. Med. Chem. 1998, 41 , 3572-3581 ). De una manera similar, pueden prepararse los siguientes profármacos de los compuestos que modulan el canal iónico: ácido 6-(2-amino-4-(((2-((((S)-1-((1 R,2R)-2-(3,4-dimetox¡-fenetoxi)ciclohex¡l)pirrolid¡n-3-iloxi)carbon¡l)(metil)amino)etil)(metil)-carbamo¡loxi)metil)fenoxi)-3,4,5-trihidroxi-tetrahidro-2H-piran-2-carboxílico; 6-(2-amino-4-(((2-((((R)-1-((1S,2S)-2-(3,4-dimetoxi-fenetoxi)ciclohexil)pirrolidin-3-iloxi)carbonil)(metil)amino)etil)(metil)-carbamoiloxi)metil)fenoxi)-3,4,5-trihidroxi-tetrahidro-2H-piran-2-carboxílico; 6-(2-amino-4-(((2-((((S)-1 -((1 S,2S)-2-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexiI)pirrolidin-3-iloxi)carbonil)(metil)amino)etil)metil)carbamoiloxi)-metil)fenoxi)-3,4,5-trihidroxi-tetrahidro-2H-piran-2-carboxílico; 6-(2-amino-4-(((2-((((R)-1-((1 S,2R)-2-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexil)pirrolidin-3-iloxi)carbonil)(metil)am¡no)et¡l)(met¡l)carbamoilox¡)-met¡l)fenoxi)-3,4,5-tr¡h¡droxi-tetrah¡dro-2H-piran-2-carboxíl¡co; 6-(2-amino-4-(((2-((((S)-1 -((1 S,2R)-2-(3,4-dimetoxifenetox¡)-ciclohex¡l)p¡rrolidin-3-iloxi)carbon¡l)(met¡l)am¡no)etil)(metil)carbamo¡loxi)met¡l)-fenoxi)-3,4,5-tr¡hidroxi-tetrah¡dro-2H-piran-2-carboxílico; 6-(2-amino-4-(((2-((((R)-1-((1 R,2S)-2-(3,4-dimetoxifenetoxi)-c¡clohexil)pirrolidin-3-ilox¡)carbon¡l)(metil)amino)etil)(metil)carbamoilox¡)-metil)fenoxi)-3,4,5-tr¡hidroxi-tetrahidro-2H-piran-2-carboxílico; y 6-(2-amino-4-(((2-((((S)-1-((1 R,2S)-2-(3,4-dimetox¡fenetoxi)-c¡clohex¡l)p¡rrol¡d¡n-3-ilox¡)carbon¡l)(met¡l)amino)etil)(metil)carbamoilox¡)-met¡l)fenoxi)-3,4,5-trihidroxi-tetrah¡dro-2H-piran-2-carboxílico.
EJEMPLO 11 Otra porción del profármaco que puede utilizarse en un profármaco de la invención es un éster de fosfato (véase, Schuitz, C; Bioorg.
Med. Chem. 2003, 11 , 885-898. Egron, D.; Imbach, J-L.; Gosselin, G.; Auberfin, A-M.; Périgaud, O; J. Med. Chem. 2003, 46, 4564-4571. ProQuest Pharmaceutical, INC. PHOS™ Prodrugs of Alcohols and Phenols. 1201 Wakarusa Drive, E2 Lawrence, Kansas 66049). Este grupo funcional es ampliamente utilizado para fármacos que contienen funcionalidades hidroxilo (-OH) o funcionalidades amino, tales como compuestos que modulan el canal ¡ónico que contienen hidroxilo o amino, como el Compuesto A. En un aspecto, se proporciona un profármaco derivado de un éster de fosfato tal como aquél de fórmula (PRO-A19), es decir, (1S,3R)-1-((1 R,2R)-2-(3,4-dimetoxifenetoxi)ciclohexil)-3-hidroxi-1 -(fosfonooximefil)pirrolidinio). En otro aspecto, se proporciona un profármaco de un derivado de un éster de fosfato tal como aquél de fórmula (PRO-A20), es decir, fosfato diácido de ((R)-1-((1 R,2R)-2-(3,4-dimetoxifenetoxi)ciclohexil)pirrolidin-3-iloxi)metilo). Las estructuras de estos dos ejemplos se describen en los siguientes profármacos (PRO-A19), (PRO-A20). La liberación del compuesto que modula el canal iónico original, el Compuesto A, ocurrirá generalmente tras la degradación enzimática del enlace del éster de fosfato.
Profármacos del ester de fosfato De una manera similar, pueden prepararse los siguientes profármacos de los compuestos que modulan el canal iónico: (1S,3S)-1-((1R,2R)-2-(3,4-dimetoxifenetoxi)ciclohexil)-3-hidroxi-1 -(fosfonooximetil)pirrolidinio; (1 R,3R)-1-((1S,2S)-2-(3,4-dimetoxifenetoxi)ciclohexil)-3-hidroxi-1 -(fosfonooximetil)pirrolidinio; (1 R,3S)-1-((1S,2S)-2-(3,4-dimetoxifenetoxi)ciclohexil)-3-hidroxi- 1 -(fosfonooximetil)pirrolidinio; (1 R,3R)-1 -((1 S,2R)-2-(3,4-dimetoxifenetoxi)ciclohexil)-3-hidrox¡-1 -(fosfonooximetil)pirrolidinio; (1 R,3S)-1 -((1 S,2R)-2-(3,4-dimetoxifenetoxi)ciclohexil)-3-hidroxi-1 -(fosfonooximetil)pirrolidinio; (1S,3R)-1-((1R,2S)-2-(3,4-dlmetoxifenetoxi)ciclohexil)-3-hidroxi-1 -(fosfonooximetil)pirrolidinio; (1 S,3S)-1-((1 R,2S)-2-(3,4-dimetoxifenetoxi)ciclohexil)-3-hidroxi-1-(fosfonooximetil)pirrolidinio; fosfato diácido de ((S)-1-((1 R,2R)-2-(3,4-dimetoxifenetoxi)ciclohexil)pirrolidin-3-iloxi)metilo; fosfato diácido de ((R)-1S,2S)-2-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexil)pirrolidin-3-¡loxi)metilo; fosfato diácido de ((S)-1-((1 S,2S)-2-(3,4-dimetoxifenetoxi)-cíclohexil)pirroiidin-3-ilox¡)metilo; fosfato diácido de ((R)-1-((1S,2R)-2-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexil)pirrolidin-3-iloxi)metilo; fosfato diácido de ((S)-1-((1S,2R)-2-(3,4-dimetoxifenetox¡)-ciclohexil)p¡rrolidin-3-iloxi)metilo; fosfato diácido de ((R)-1-((1 R,2S)-2-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexil)pirrolidin-3-iloxi)metilo; y fosfato diácido de ((S)-1 R,2S)-2-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexil)pirrolidin-3-iloxi)metilo.
EJEMPLO BIOLÓGICO 1 Valoración de la eficacia antiarrítmica La eficacia antiarrítmica puede valorarse investigando el efecto de un compuesto de la invención en la incidencia de arritmias cardiacas en ratas anestesiadas sometidas a oclusión de la arteria coronaria. Ratas que pesan 200-300 g se someten a cirugía preparatoria y se asignan a grupos en un diseño de bloque aleatorio. En cada caso, el animal es anestesiado con pentobarbital durante la preparación quirúrgica. La arteria carótida izquierda es canulada para la medición de la presión arterial sanguínea media y la extracción de muestras sanguíneas. La vena yugular izquierda también se cánula para la inyección de los fármacos. La cavidad toráxica se abre y un oclusor de polietileno se coloca de manera suelta alrededor de la arteria coronaria descendente anterior izquierda. La cavidad toráxica se cierra entonces. Un ECG se registra mediante la inserción de electrodos colocados a lo largo del eje anatómico del corazón. De una manera aleatoria y con doble anonimato, se proporciona una infusión del vehículo o del compuesto a ser probado aproximadamente 15 minutos posteriores a la cirugía. Después de 5 minutos de infusión, el oclusor se jala para producir una oclusión de la arteria coronaria. El ECG, las arritmias, la presión sanguínea, la frecuencia cardiaca y la mortalidad se verifican durante 15 minutos después de la oclusión. Las arritmias se registran como taquicardia ventricular (VT) y fibrilación ventricular (VF) y se califican de acuerdo con Curtís, M. J. y Walker, M. J. A., Cardiovasc. Res. 22;656 (1988). Las ratas se excluyen del estudio si no exhiben concentraciones de potasio en suero preoclusión dentro del intervalo de 2.9-3.9 mM. La oclusión está asociada con incrementos en la altura de la onda R y elevación del segmento "S-T"; y una zona ocluida (medida después de la muerte mediante perfusión de un tinte cardioverde) en el intervalo de 25%-50% del peso total del ventrículo izquierdo. Los resultados de los compuestos de prueba pueden expresarse como valores de una velocidad de infusión dada en micromol/kg/minuto. La (ED50AA) que reducirá la calificación de la arritmia en los animales tratados a un 50% de aquélla mostrada por los animales tratados sólo con el vehículo en el cual el compuesto de prueba se disuelve.
EJEMPLO BIOLÓGICO 2 Medición de los efectos cardiovasculares y del comportamiento Se realizó cirugía preparativa en ratas Sprague Dawley que pesan 200-300 g y anestesiadas con 65mg/kg (i.p.) de pentobarbital. La arteria y la vena femorales se canularon utilizando tubería de polietileno (PE)-10. Antes de la cirugía, esta tubería de PE-10 se había recocido a una tubería con un calibre más amplio (PE-50) para la externalización. La tubería de PE-10/PE-50 canulada se pasó a través de un trocar y se exteriorizó junto con tres conductores para ECG de los miembros (conductor II) (véase a continuación). El trocar se roscó bajo la piel de la espalda y hacia fuera a través de una pequeña incisión en ia región escapular media. Un electrodo para ECG a tierra se insertó subcutáneamente utilizando una aguja calibre 20 con un alambre conductor enroscado a través de la misma. Para colocar los electrodos para el ECG, se hizo una pequeña incisión en la región pectoral anterior sobre el corazón y los conductores del ECG se insertaron en la capa muscular subcutánea en la región del corazón utilizando una aguja calibre 20. Otros conductores para el ECG se insertaron en la capa muscular subcutánea en la región cerca de la base del cuello y el hombro (lado derecho). El animal se regresó a una jaula limpia de recuperación con libre acceso al alimento y al agua. El periodo de tratamiento y de observación para cada animal comenzó después de un periodo de recuperación de 24 horas.
Se registró un periodo de observación de 15 minutos, seguido por un régimen de infusión intravenosa del compuesto de prueba a una dosis inicial de 2.0 µmol/kg/minuto (a 1 ml/hora). Esta velocidad se duplica cada 5 minutos hasta que se observa uno de los siguientes efectos: a) convulsiones parciales o completas b) severas arritmias c) bradicardia por debajo de 120 latidos/minuto d) hipotensión por debajo de 50 mmHg e) la dosis excede 32 veces la dosis inicial (es decir, 64 µmol/kg/minuto). La presión sanguínea (BP), la frecuencia cardiaca (HR) y las variables del ECG se registran de manera continua mientras que las respuestas en el comportamiento también se verifican y se registró la dosis del fármaco acumulativa total y la velocidad de infusión del fármaco a las cuales ocurrió la respuesta (tal como convulsión, piloerección, ataxia, inquietud, mascado compulsivo, chasquido de labios, sacudidas como de perro mojado, etc.). Los estimados de las concentraciones del plasma del compuesto de prueba se determinan retirando una muestra de sangre de 0.5 mL al final del experimento. Las muestras de sangre se centrifugan durante 5 minutos a 4600 x g y el plasma se decantó. También se extrajeron muestras del tejido cerebral y se mantuvieron congeladas (-20°C) junto con las muestras de plasma para los análisis químicos.
Los parámetros del electrocardiógrafo (ECG): PR, ORS, QTi (pico de la onda T), QT2 (punto medio de la deflexión de la onda T) y los parámetros hemodinámicos: BP y HR se analizaron utilizando la función de análisis automática en un LabView (National Instruments) con un programa de autoanálisis a la medida (Nortran Pharmaceuticals). Se determinó la dosis infundida que produce 25% del control (D25) para todas las variables del ECG. Los resultados de las pruebas pueden expresarse como D25 (micromol/kg), que son las dosis requeridas para producir un incremento del 25% en el parámetro del ECG medido. Los incrementos en el intervalo P-R y el intervalo QRS indican un bloqueo del canal de sodio cardiaco, mientras que un incremento en el intervalo Q-T indica un bloqueo del canal de potasio cardiaco.
EJEMPLO BIOLÓGICO 3 Prueba electrofisiológica (In Vivo) Se utilizaron ratas Sprague-Dawley macho que pesan entre 250-350 g. Se seleccionaron de manera aleatoria de un solo grupo y se anestesiaron con pentobarbital (65mg/kg, ¡p.), con anestésico adicional si es necesario. La traquea se canuló y la rata se ventiló artificialmente con un volumen de la corrida de 10 ml/kg, 60 corridas/minuto. La vena yugular externa derecha y la arteria carótida izquierda se canularon para las inyecciones intravenosas de los compuestos y el registro de la presión sanguínea (BP), respectivamente. Los electrodos de aguja se insertaron subcutáneamente a lo largo del eje anatómico sospechado (atrio derecho al vértice) del corazón para la medición del ECG. El electrodo superior se colocó al nivel de la clavícula derecha aproximadamente a 0.5 cm de la línea media, mientras que el electrodo inferior se colocó en el lado izquierdo del tórax, a 0.5 cm de la línea media y al nivel de la novena costilla. Dos electrodos de plata recubiertos con teflón se insertan a través de la pared del pecho ufilizando agujas 27G como guías y se implantaron en el epicardio del ventrículo izquierdo (separados 4-5 mm). Se proporciona estimulación con impulsos cuadrados mediante un estimulador controlado por una computadora. Se utilizó un programa interno para determinar lo siguiente: corriente de umbral (iT) para la inducción de sístoles adicionales, frecuencia de seguimiento máxima (MFF), período refractario efectivo (ERP) y umbral del aleteo ventricular (VTt). Brevemente, la iT se midió como la corriente mínima (en µA) de un estímulo de onda cuadrada requerida para capturar e indicar el ritmo del corazón a una frecuencia de 7.5 Hz y un ancho del impulso de 0.5 msegundos; ERP es el retraso mínimo (en msegundos) para un segundo estímulo requerido para causar una sístole adicional con el corazón retenido a una frecuencia de 7.5 Hz (1.5 x iT y ancho del impulso de 0.2 msegundos), MFF es la frecuencia de estimulación máxima (en Hz) a la cual el corazón es incapaz de seguir la estimulación (1.5x iT y ancho del impulso de 0.2 msegundos); VTt es la corriente del impulso mínima (en µA) para provocar un episodio sostenido de VT (ancho del impulso de 0.2 msegundos y 50 Hz) (Howard, P. G. y Walker, M. J. A., Proc. West. Pharmacol. Soc. 33:123-127 (1990)). La presión sanguínea (BP) y los parámetros electrocardiográficos (ECG) se registraron y analizaron utilizando un LabView (National Instruments) con un programa de autoanálisis a la medida (Nortran Pharmaceuticals Inc.) para calcular la BP media (mmHg, presión sanguínea 2/3 diastólica + 1/3 sistólica), HR (bpm, 60/intervalo R-R); PR (msegundos, el intervalo desde el inicio de la onda P al pico de la onda R), QRS (msegundos, el intervalo desde el inicio de la onda R debido a una falta de la onda Q en el ECG de la rata, al pico de la onda S), QT (msegundos, el intervalo desde el inicio de la onda R al pico de la onda T). La dosis de infusión inicial se elige basándose en une estudio de toxicología previo del compuesto de prueba en ratas conscientes. Esta es una dosis de la infusión que no produce un cambio del 10% de los niveles prefármaco en la hemodinámica o los parámetros del ECG. Se deja estabilizar al animal antes del tratamiento con la infusión, de acuerdo con un cuadro aleatorio y con anonimato predeterminado. El tratamiento con la infusión inicial se inició a una velocidad de 0.5 mL/hora/300 g (es decir, 0.5 µmol/kg/minuto). Cada dosis de la infusión se duplicó (en velocidad) cada 5 minutos. Todos los experimentos se terminaron a 32 mL/hora/300 g (es decir, 32 µmol/kg/minuto). Los protocolos de estimulación eléctrica se iniciaron durante los últimos dos minutos de cada nivel de infusión. Las respuestas a los compuestos de prueba se calcularon como el porcentaje de cambios de los valores preinfusión; esta normalización se utiliza para reducir la variación individual. Los valores medios de la BP y los parámetros del ECG inmediatamente antes del periodo de estimulación eléctrica (es decir, 3 minutos postinfusión) se utilizaron para construir las curvas de dosis acumulativa-respuesta. Los puntos de datos se ajustan utilizando líneas de mejor ajuste con la suma residual mínima de los cuadrados (mínimos cuadrados; programa SlideWrite; Advanced Graphics Software, Inc.). Las D25 (dosis infundida que produce un cambio del 25% del valor preinfusión) se interpolan de las curvas individuales de dosis acumulativa-respuesta y se utilizan como indicadores para determinar la potencia de los compuestos de la presente invención. Todas las patentes de E.U.A., las publicaciones de solicitudes de patente de E.U.A., las solicitudes de patente de E.U.A., patentes extranjeras, solicitudes de patentes extranjeras y publicaciones que no son de patentes referidas en esta especificación, se incorporan en la presente como referencia, en su totalidad. De lo anterior, se apreciará que aunque se han descrito en la presente las modalidades específicas de la invención, para propósitos de ilustración, pueden hacerse varias modificaciones, sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. En consecuencia, la invención no está limitada excepto por las reivindicaciones anexas.

Claims (25)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un profármaco, que comprende un compuesto que modula el canal iónico unido a una porción del profármaco.
2.- El profármaco de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque el profármaco es un derivado de éster del compuesto que modula el canal iónico.
3.- El profármaco de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el profármaco es un derivado de carbamato del compuesto que modula el canal ¡ónico.
4.- El profármaco de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el profármaco es un derivado de éter del compuesto que modula el canal iónico.
5.- El profármaco de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el profármaco comprende una porción de éter aminocicloalquílico.
6.- El profármaco de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque la porción de éter aminocicloalquílico es una porción de éter aminociclopentílico, una porción de éter aminociclohexílico, una porción de éter aminocicloheptílico o una porción de éter aminociclooctílico.
7.- El profármaco de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto que modula el canal iónico es un compuesto de fórmula (I): en donde, de manera independiente de cada aparición, X se selecciona de un enlace directo, -C(R6,R1 )-Y- y -C(R13)=CH-, con la condición de que cuando X es un enlace directo y A es la fórmula (lll), entonces al menos uno de R7, R8 y R9 no es hidrógeno; Y se selecciona de un enlace directo, O, S y alquileno de CrC4; R13 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C?-C6, cicloalquilo de C3-C8, arilo y bencilo; Ri y R2 se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, alquilo de d-C8, alcoxialquilo de C3-C8, hidroxialquilo de C-?-C8, y aralquilo de C7-C12; o Ri y R2, cuando se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos directamente en la fórmula (I), forman un anillo denotado por la fórmula (II): (SI) en donde el anillo de fórmula (II) se forma de nitrógeno como se muestra, así como tres a nueve átomos anulares adicionales seleccionados de manera independiente de carbono, nitrógeno, oxígeno y azufre; en donde cualquiera de dos átomos del anillo adyacentes pueden unirse juntos mediante enlaces sencillos o dobles, y en donde uno cualquiera o más de los átomos del anillo de carbono adicionales pueden sustituirse con uno o dos sustituyentes seleccionados de hidrógeno, hidroxi, hidroxíalquilo de C C3, oxo, acilo de C2-C4, alquilo de d-C3, alquilcarboxi de C2-C4, alcoxi de C C3, aicanoiloxi de C-?-C2o, o pueden sustituirse para formar un anillo heterocíclico espiro de cinco o seis miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de oxígeno y azufre; y cualquiera de dos átomos del anillo de carbono adicionales adyacentes puede fusionarse a un anillo carbocíclico de C3-C8, o cualquiera de uno o más átomos de anillo de nitrógeno adicionales pueden sustituirse con sustituyentes seleccionados de hidrógeno, alquilo de C-?-C6, acilo de C2-C , hidroxialquilo de C2-C4 y alcoxialquilo de C3-C8; o ^ y R2, cuando se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos directamente en la fórmula (I), pueden formar un sistema anular bicíclico seleccionado de 3-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-ilo, 2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-ílo y 3-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-ilo; R3 y R4 se unen de manera independiente al anillo de ciciohexano mostrado en la fórmula (I) en las posiciones 3, 4, 5 ó 6, y se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, hidroxi, alquilo de C C6 y alcoxi de C-j-Cß, y, cuando ambos de R3 y R se unen al mismo átomo del anillo de ciciohexano, pueden formar juntos un anillo heterocíclico espiro de cinco o seis miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de oxígeno y azufre; R5, R6 y R se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, alquilo de C-1-C6, arilo y bencilo, o R6 y R , cuando se toman junto con el carbono al cual están unidos, pueden formar un cicloalquilo espiro de C3-C5; A se selecciona de alquilo de C5-C-?2, un anillo carbocíclico de C3-C-|3, y sistemas anulares seleccionados de las fórmulas (lll), (IV), (V), (VI), (VI!) y (VIII): en donde R7, R8 y R9 se seleccionan de manera independiente de bromo, cloro, flúor, carboxi, hidrógeno, hidroxi, hidroximetilo, metansulfonamido, nitro, sulfamilo, trifluorometilo, alcanoiloxi de C2-C7, alquilo de C Ce, alcoxi de d-Cß, alcoxicarbonilo de C2-C7, tioalquilo de C C6 y N(R15,R16), en donde R15 y Ríe se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, acetilo, metansulfonilo y alquilo de C C6; (IV) ÍV) en donde R10 y Rn se seleccionan de manera independiente de bromo, cloro, flúor, carboxi, hidrógeno, hidroxi, hidroximetilo, metansulfonamido, nitro, sulfamilo, trifluorometilo, alcanoiloxi de C2-C7, alquilo de O?-C6, alcoxi de C?-C6, alcoxicarbonilo de C2-C7, fioalquilo de C C6 y N(R?5,R16), en donde R-|5 y Ríe se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, acetilo, metansulfonilo y alquilo de C C6; (Vi) en donde R-|2 se selecciona de bromo, cloro, flúor, carboxi, hidrógeno, hidroxi, hidroximetilo, metansulfonamido, nitro, sulfamilo, trifluorometilo, alcanoiloxi de C2-C7, alquilo de CrC6, alcoxi de C C6, alcoxicarbonilo de C2-C7, tioalquilo de C C6 y N(R15,R16), en donde R-?5 y R16 se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, acetilo, metansulfonilo, y alquilo de CrC6; y Z se selecciona de CH, CH2, O, N y S, en donde Z puede estar unida directamente a "X" como se muestra en la fórmula (I), cuando Z es CH o N, o Z puede estar unida directamente a R-?7 cuando Z es N, y R17 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C Cß, cicloalquilo de C3-C8, arilo y bencilo; (Vil) (Vii!) como isómeros enantioméricos, diastereoméricos y geométricos aislados de los mismos, y mezclas de los mismos, en donde al menos una valencia del compuesto de fórmula (I) se sustituye con un enlace a la porción del profármaco.
8.- El profármaco de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque el compuesto que modula el canal iónico de órmuia (I) se selecciona del grupo que consiste de lo siguiente: 1 R,2R)/(1S,2S)- [2-(4-morfolinil)-1-(2-naftenetox¡))ciclohexano; 1 R,2R)/(1 S,2S) [2-(4-morfolinil)-1-(1-naftenetoxi)]ciclohexano; 1 R,2R)/(1 S,2S) [2-(4-morfolinil)-1-(4-bromofenetoxi)]-ciclohexano; 1 R,2R)/(1S,2S) [2-(4-morfolinil)-1-[2-(2-naftoxi)etoxí]]-ciclohexano; 1 R,2R)/(1S,2S)-¡ [2-(4-morfolinil)-1-[2-(4-bromofenoxi)etoxi]]-ciclohexano; 1 R,2R)/(1 S,2S) [2-(4-morfolinil)-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)]-c¡clohexano; 1 R,2R)/(1S,2S) [2-(1-pirrolidinil)-1-(1-naftenetoxi)]ciclohexano; 1 R,2R)/(1S,2S) [2-(4-morfolinil)-1-(2-(benzo[b]tiofen-3-il)]ciclohexano; 1 R,2R)/(1 S,2S)- [2-(4-morfolinil)-1-(2-(benzo[b]tiofen-4-il)]ciclohexano; 1 R,2R)/(1S,2S) [2-(4-morfolinil)-1-(3-bromofenetoxi)]-ciclohexano; 1 R,2R)/(1S,2S) [2-(4-morfolinil)-1-(2-bromofenetoxi)]-ciclohexano; 1 R,2R)/(1S,2S) [2-(4-morfolinil)-1-(3-(3,4-dimetoxifenil)-propoxi)]ciclohexano; 1 R,2R)/(1S,2S) [2-[bis(2-metoxietil)aminil]-1-(2-naftenetoxi)]-ciclohexano; 1 R,2R)/(1 S,2S)-2-(4-morfolinil)-1 -(3,4-diclorofenetoxi)-ciclohexano; 1 R,2R)/(1S,2S)-2-(3-cetopirrolidinil)-1-(1-naftenetoxi)-ciclohexano; 1 R,2R)/(1 S,2S)-2-(1 -acetilpiperacinil)-1 -(2-naftenetoxi)-ciclohexano; (1 R,2R)/(1S,2S)-2-(3-cetopirrolid¡nil)-1-(2,6-diclorofenetoxi)-c¡clohexano; ( 1 R,2R)/(1 S,2S)-2-[1 ,4-dioxa-7-azaespiro[4.4]non-7-il]-1 -(1 -naftenetoxi)ciclohexano; Monoclorhidrato de (1 R,2S)/(1 S,2R)-2-(4-morfolinil)-1 -[(2-trifluorometil)fenetoxi]ciclohexano; Monoclorhidrato de (1 R,2R)/(1S,2S)-2-(3-cetopirrolidinil)-1-[3-(ciclohexil)propoxi]ciclohexano; Monoclorhidrato de (1 R,2R)/(1S,2S)-2-(3-acetoxipirrolidinil)-1-(1-naftenetoxi)ciclohexano; Monoclorhidrato de (1 R,2R)/(1S,2S)-2-(4-morfolinil)-1-[(2,6-diclorofenil)metoxi]ciclohexano; Monoclorhidrato de (1 R,2R)/(1S,2S)-2-(3-cetopirrolidini!)-1 -[(2,6-diclorofenil)metoxi]ciclohexano; Monoclorhidrato de (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-(3-hidroxipirrolidinil)-1 -(2,6-diclorofenetoxi)ciclohexano; Monoclorhidrato de (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-(3-cetopirrolidinil)-1 -(2,2-difeniletoxi)ciclohexano; Monoclorhidrato de (1 R,2R)/(1S,2S)-2-(3-tiazolidinil)-1 -(2,6-diclorofenetoxi)ciclohexano; Monoclorhidrato de (1 R,2S)/(1S,2R)-2-(3-cetopirrolidinil)-1-(1-naftenetoxi)ciclohexano; y Monoclorhidrato de (1 R,2R)/(1S,2S)-2-(3-hidroxipirrolidinil)-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)ciclohexano; como un enantiómero, diastereómero o isómero geométrico aislado del mismo, o como una mezcla de los mismos.
9.- El profármaco de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto que modula el canal iónico es un compuesto de fórmula (IA), o solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, esteres, amidas, complejos, quelatos, estereoisómeros, mezclas estereoisoméricas, isómeros geométricos, formas cristalinas o amorfas, metabolitos o precursores metabólicos del mismo: en donde, R7, R8 y R9 se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, hidroxi y alcoxi de C Cß, con ia condición de que R7, R8 y R9 no pueden ser todos hidrógeno; en donde al menos una valencia del compuesto de fórmula (IA) se sustituye con un enlace a la porción del profármaco.
10.- El profármaco de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque el compuesto de fórmula (IA) está unido a ia porción del profármaco por la sustitución de la valencia ocupada por el hidrógeno en el grupo hidroxi en el anillo de pirrolidinilo con un enlace a la porción del profármaco.
11.- El profármaco de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque el compuesto que modula el canal iónico de fórmula (IA) se selecciona del grupo que consiste de lo siguiente: (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-[(3R)/(3S)-Hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano; (1 R,2R)I(1 S,2S)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1 -(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano; (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-[(3S)-hidroxipirroiidinil]-1 -(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano; (1 R,2R)-2-[(3R)-hídroxipirrolidinil]-1 -(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano; (1 R,2R)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano; (1 R,2S)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1 -(3,4- dimetoxifenetoxi)-ciclohexano; (1 R,2S)-2-[(3S)-hidroxipirrolidin¡l]-1 -(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano; (1 S,2R)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1 -(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano; (1 S,2R)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1 -(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano; (1 S,2S)-2-[(3R)-hidroxipirrolid¡nil]-1 -(3,4-dimetoxifenetoxi)-cicIohexano; (1S,2S)-2-[(3S)-hidroxipirroIidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano; y (1 R,2S)/(1 S,2R)-2-[(3R)/(3S)-hidroxipirror?dinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-cic!ohexano.
12.- El profármaco de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto que modula el canal iónico es un compuesto de fórmula (IX), o solvatos o sales farmacéuticamente aceptables del mismo: en donde, de manera independiente en cada aparición, n se selecciona de 1 , 3 y 4; Q es ya sea O (oxígeno) u -O-C(O); X se selecciona de un enlace directo, -C(R6,Ru)-Y-, y -C(R?3)=CH-; Y se selecciona de un enlace directo, O, S y alquileno de CrC4; R?3 se selecciona de hidrógeno, alquilo de cicloalquilo de C3-C8, arilo y bencilo; RT y R2 se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, alquilo de C C8, alcoxialquilo de C3-C8, hidroxialquilo de CrC8 y aralquilo de C7-C-?2; o RT y R2, cuando se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos directamente en la fórmula (IX), forman un anillo denotado por la fórmula (II): (») en donde el anillo de fórmula (II) se forma de nitrógeno como se muestra, así como tres a nueve átomos anulares adicionales seleccionados de manera independiente de carbono, nitrógeno, oxígeno y azufre; en donde cualquiera de dos átomos del anillo adyacentes pueden unirse juntos mediante enlaces sencillos o dobles, y en donde uno cualquiera o más de los átomos del anillo de carbono adicionales pueden sustituirse con uno o dos sustituyentes seleccionados de hidrógeno, hidroxi, hidroxialquilo de CrC3, oxo, acilo de C2-C , alquilo de C C3, alquilcarboxi de C2-C4, alcoxi de CrC3, alcanoiloxi de C C20, o pueden sustituirse para formar un anillo heterocíclico espiro de cinco o seis miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de oxígeno y azufre; y cualquiera de dos átomos del anillo de carbono adicionales adyacentes puede fusionarse a un anillo carbocíclico de C3-C8, o cualquiera de uno o más átomos de anillo de nitrógeno adicionales pueden sustituirse con sustituyentes seleccionados de hidrógeno, alquilo de CrCß, acilo de C2-C4, hidroxialquilo de C2-C y alcoxialquilo de C3-C8; o Ri y R2l cuando se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos directamente en la fórmula (IX), pueden formar un sistema anular bicíclico seleccionado de 3-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-ilo, 2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-ilo y 3-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-ilo; R3 y R4 se unen de manera independiente al anillo de ciciohexano mostrado en la fórmula (IX) en las posiciones 3, 4, 5 ó 6, y se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, hidroxi, alquilo de C C6 y alcoxi de CrC6, y, cuando ambos de R3 y R se unen al mismo átomo del anillo de ciciohexano, pueden formar juntos un anillo heterocíclíco espiro de cinco o seis miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de oxígeno y azufre; R5, R6 y Ru se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, alquilo de CrCe, arilo y bencilo, o Re y Ru, cuando se toman junto con el carbono al cual están unidos, pueden formar un cicloalquilo espiro de C3-C5; A se selecciona de alquilo de C5-C12, un anillo carbocíclico de C3-C-|3, y sistemas anulares seleccionados de las fórmulas (lll), (IV), (V), (VI), (VII) y (VIII): en donde R7, R8 y R9 se seleccionan de manera independiente de bromo, cloro, flúor, carboxi, hidrógeno, hidroxi, hidroximetilo, metansulfonamido, nitro, sulfamilo, trifluorometilo, alcanoiloxi de C2-C , alquilo de CrC6, alcoxi de C C6, alcoxicarbonilo de C2-C7, tioalquilo de C C6 y N(R15,R?6), en donde R15 y R-i6 se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, acetilo, metansulfonilo y alquilo de C C6; (IV) (V) en donde Río y Rn se seleccionan de manera independiente de bromo, cloro, flúor, carboxi, hidrógeno, hidroxi, hidroximetilo, metansulfonamido, nitro, sulfamilo, trifluorometilo, alcanoiloxi de C2-C7, alquilo de CrCß, alcoxi de CrC6, alcoxicarbonilo de C2-C7, tioalquilo de CrC6 y N(R?5,R 6), en donde R15 y Ri6 se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, acetilo, metansulfonilo y alquilo de C C6; (VI) en donde R12 se selecciona de bromo, cloro, flúor, carboxi, hidrógeno, hidroxi, hidroximetilo, metansulfonamido, nitro, sulfamilo, trifluorometilo, alcanoiloxi de C2-C7, alquilo de CrCd, alcoxi de C C6, alcoxicarbonilo de C2-C7, tioalquilo de CrC6 y N(R?5,R?6), en donde R-?5 y Ríe se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, acetilo, metansulfonilo, y alquiio de CrC6; y Z se selecciona de CH, CH2, O, N y S, en donde Z puede estar unida directamente a "X" como se muestra en la fórmula (IX), cuando Z es CH o N, o Z puede estar unida directamente a R? cuando Z es N, y R?7 se selecciona de hidrógeno, alquilo de ß, cicloalquilo de C3-C8, arilo y bencilo; (Vil) (VIII) como isómeros enantioméricos, diastereoméricos y geométricos aislados de los mismos, y mezclas de los mismos, en donde al menos una valencia del compuesto de fórmula (IA) está sustituida con un enlace en la porción del profármaco.
13.- El profármaco de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque el compuesto que modula el canal ¡ónico de fórmula (IX) se selecciona del grupo que consiste de lo siguiente: monoclorhidrato de (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-(4-morfolinil)-1-(2-naftalenetoxi)ciclopentano y monoclorhidrato de (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-(3-cetopirrolidinil)-1-(2,6-diclorofenetoxi)ciclopentano.
14.- El profármaco de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto que modula el canal iónico es el Compuesto A de la siguiente fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde al menos una valencia del compuesto A está sustituida con un enlace a la porción del profármaco.
15.- El profármaco de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque el Compuesto A está unido a la porción del profármaco por la sustitución de la valencia ocupada por el hidrógeno en el grupo hidroxi en el anillo de pirrolidinilo con un enlace a la porción del profármaco.
16.- El profármaco de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la porción del profármaco se selecciona del grupo que consiste de lo siguientes: R y en donde, de manera independiente en cada aparición: R' y R" se seleccionan de manera independiente de hidrógeno y alquilo de CrCe; cada R se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo y alquinilo sustituido; Rw es una porción que se solubiliza en agua; cada X' se selecciona de manera independiente de O, NH, S o CH2; y n es un entero de 1 a 10.
17.- El profármaco de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la porción del profármaco se une al compuesto que modula el canal iónico vía un enlazante.
18.- El profármaco de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la siguiente fórmula (PRO-I): en donde, de manera independiente de cada aparición, X se selecciona de un enlace directo, -C(R6,R )-Y- y -C(R13)=CH-, Y se selecciona de un enlace directo, O, S y alquileno de C C ; R-?3 se selecciona de hidrógeno, alquilo de d-C3, cicloalquilo de C3-C8, arilo y bencilo; Ri y R2 se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, alquilo de C C8, alcoxialquilo de C3-C8, hidroxialquilo de C C8, y aralquilo de C7-C12; o Ri y R2, cuando se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos directamente en la fórmula (PRO-I), forman un anillo denotado por la fórmula (PRO-II): (PRO-II) en donde el anillo de fórmula (PRO-II) se forma de nitrógeno como se muestra, así como de tres a nueve átomos del anillo adicionales seleccionados de manera independiente de carbono, nitrógeno, oxígeno y azufre; en donde cualquiera de dos átomos del anillo adyacentes pueden unirse juntos mediante enlaces sencillos o dobles, y en donde uno cualquiera o más de los átomos del anillo de carbono adicionales pueden sustituirse con uno o dos sustituyentes seleccionados de hidrógeno, hidroxi, hidroxíalquilo de CrC3, oxo, acilo de C -C , alquilo de CrC3, alquilcarboxi de C2-C4, alcoxi de C C3, alcanoiloxi de CrC2o, o pueden sustituirse para formar un anillo heterocíclico espiro de cinco o seis miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de oxígeno y azufre; y cualquiera de dos átomos del anillo de carbono adicionales adyacentes pueden fusionarse a un anillo carbocíclico de C3-C8, o cualquiera de uno o más átomos del anillo de nitrógeno adicionales pueden sustituirse con sustituyentes seleccionados de hidrógeno, alquilo de CrC6, acilo de C2-C , hidroxialquilo de C2-C4 y alcoxialquilo de C3-C8; o R-i y R2, cuando se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos directamente en la fórmula (PRO-I), pueden formar un sistema anular bicíclico seleccionado de 3-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-ilo, 2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-ilo y 3-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-ilo; R3 y R4 se unen de manera independiente al anillo de ciciohexano mostrado en la fórmula (PRO-I) en las posiciones 3, 4, 5 ó 6, y se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, hidroxi, alquilo de CrCß y alcoxi de CrCß, y, cuando ambos de R3 y R se unen al mismo átomo del anillo de ciciohexano, pueden formar juntos un anillo heterocíclico espiro de cinco o seis miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de oxígeno y azufre; R5, Rß y Ru se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, alquilo de CrC6, arilo y bencilo, o R6 y Ru, cuando se toman junto con el carbono al cual están unidos, pueden formar un cicloalquilo espiro de C3-C5; Z' es una porción del profármaco; A se selecciona de alquilo de C5-C12, un anillo carbocíclico de C3-C13, y sistemas anulares seleccionados de las fórmulas (lll), (IV), (V), (VI), (Vil) y (VIII): en donde R7, R8 y R9 se seleccionan de manera independiente de bromo, cloro, flúor, carboxi, hidrógeno, hidroxi, hidroximetilo, metansulfonamido, nitro, sulfamilo, trifluorometilo, alcanoiloxi de C2-C7, alquilo de CrC6, alcoxi de CrCe, alcoxicarbonilo de C2-C7, tioalquilo de CrC6 y N(R15,R16), en donde R15 y R-I6 se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, acetilo, metansulfonilo y alquilo de CrC6; en donde R10 y Ru se seleccionan de manera independiente de bromo, cloro, flúor, carboxi, hidrógeno, hidroxi, hidroximetilo, metansulfonamido, nitro, sulfamilo, trifluorometilo, alcanoiloxi de C2-C7, alquilo de CrC6, alcoxi de C C6, alcoxícarbonilo de C2-C7, tioalquilo de C C6 y N(R15lR?6), en donde R15 y Ríe se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, acetilo, metansulfonilo y alquilo de CrC6; (VI) en donde R12 se selecciona de bromo, cloro, flúor, carboxi, hidrógeno, hidroxi, hidroximetilo, metansulfonamido, nitro, sulfamilo, trifluoromefilo, alcanoiloxi de C2-C7, alquilo de CrC6, alcoxi de CrCß, aicoxicarbonilo de C2-C , tioalquilo de CrCß y N(Ri5,R 6), en donde R15 y R-ie se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, acetilo, metansulfonilo, y alquilo de CrCß; y Z se selecciona de CH, CH2, O, N y S, en donde Z puede estar unida directamente a "X" como se muestra en la fórmula (PRO-I), cuando Z es CH o N, o Z puede estar unida directamente a R17 cuando Z es N, y R-?7 se selecciona de hidrógeno, alquilo de CrC6, cicloalquilo de C3-C8, arilo y bencilo; ( il) (VIII) como isómeros enantioméricos, diastereoméricos y geométricos aislados de los mismos, y mezclas de los mismos, o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
19.- El profármaco de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la siguiente fórmula (PRO-IA): (PRO-IA) en donde: Z' es una porción del profármaco; y R7, R8 y R9 se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, hidroxi y alcoxi de CrC6, con la condición de que R7, R8 y R9 no pueden ser todos hidrógeno; como isómeros enantioméricos, diastereoméricos y geométricos aislados del mismo, y mezclas del mismo, o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.
20.- El profármaco de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la siguiente fórmula (PRO-IX): en donde, de manera independiente de cada aparición, n se selecciona de 1 , 3 y 4; Q es ya sea O (oxígeno) u -O-C(O); X se selecciona de un enlace directo, -C(R6,Ru)-Y-, y -C(R13)=CH-; Y se selecciona de un enlace directo, O, S y alquileno de CrC ; R-?3 se selecciona de hidrógeno, alquilo de CrC6, cicloalquilo de C3-C8, arilo y bencilo; RT y R se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, alquilo de CrC8, alcoxialquilo de C3-C8, hidroxialquilo de CrC8 y aralquilo de C7-C12; o R-i y R2, cuando se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos directamente en la fórmula (PRO-IX), forman un anillo denotado por la fórmula (PRO-II): (PRO-II) en donde el anillo de fórmula (PRO-II) se forma de nitrógeno como se muestra, así como de tres a nueve átomos del anillo adicionales seleccionados de manera independiente de carbono, nitrógeno, oxígeno y azufre; en donde cualquiera de dos átomos del anillo adyacentes pueden unirse juntos mediante enlaces sencillos o dobles, y en donde uno cualquiera o más de los átomos del anillo de carbono adicionales pueden sustituirse con uno o dos sustituyentes seleccionados de hidrógeno, hidroxi, hidroxialquilo de d-C3, oxo, acilo de C2-C , alquilo de C C3, alquilcarboxi de C2-C , alcoxi de CrC3, alcanoiloxi de CrC2o, o pueden sustituirse para formar un anillo heterocíclico espiro de cinco o seis miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de oxígeno y azufre; y cualquiera de dos átomos del anillo de carbono adicionales adyacentes pueden fusionarse a un anillo carbocíclico de C3-C8, o cualquiera de uno o más átomos del anillo de nitrógeno adicionales pueden sustituirse con sustituyentes seleccionados de hidrógeno, alquilo de CrCe, acilo de C2-C , hidroxialquilo de C2-C4 y alcoxialquilo de C3-C8; o R-i y R2, cuando se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos directamente en la fórmula (PRO-IX), pueden formar un sistema anular bicíclico seleccionado de 3-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-ilo, 2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-ilo y 3-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-ilo; R3 y R4 se unen de manera independiente al anillo de ciciohexano mostrado en la fórmula (PRO-IX) en las posiciones 3, 4, 5 ó 6, y se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, hidroxi, alquilo de CrC6 y alcoxi de C Cß, y, cuando ambos de R3 y R4 se unen al mismo átomo del anillo de ciciohexano, pueden formar juntos un anillo heterocíclico espiro de cinco o seis miembros que confiene uno o dos heteroátomos seleccionados de oxígeno y azufre; R5, R6 y Ru se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, alquilo de CrC6, arilo y bencilo, o R6 y Ru, cuando se toman junto con el carbono al cual están unidos, pueden formar un cicloalquilo espiro de C3-C5; Z' es una porción dei profármaco; A se selecciona de alquilo de C5-C-?2, un anillo carbocíclico de C3-C13, y sistemas anulares seleccionados de las fórmulas (lll), (IV), (V), (VI), (Vil) y (VIII): en donde R7, R8 y R9 se seleccionan de manera independiente de bromo, cloro, flúor, carboxi, hidrógeno, hidroxi, hidroximetilo, metansulfonamido, nitro, sulfamilo, trifluorometilo, alcanoiloxi de C2-C7, alquilo de CrCß, alcoxi de CrC6, aicoxicarbonilo de C2-C7, tioalquilo de C C6 y N(R?5,Ri6), en donde R15 y Ríe se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, acetilo, metansulfonilo y alquilo de CrC6; (IV) (V) en donde R10 y Rn se seleccionan de manera independiente de bromo, cloro, flúor, carboxi, hidrógeno, hidroxi, hidroximetilo, metansulfonamido, nitro, sulfamilo, trifluorometilo, alcanoiloxi de C2-C7l alquilo de CrC6, alcoxi de C Cd, alcoxicarbonilo de C2-C7, tioalquilo de CrC6 y N(R-?5,Ri6), en donde R15 y R-I6 se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, acetilo, metansulfonilo y alquilo de CrCe; (VI) en donde R12 se selecciona de bromo, cloro, flúor, carboxi, hidrógeno, hidroxi, hidroximetilo, metansulfonamido, nitro, sulfamilo, trifluorometilo, alcanoiloxi de C2-C7, alquilo de CrCß, alcoxi de CrCß, alcoxicarbonilo de C2-C7, tioalquilo de CrCß y N(R?5,Ri6), en donde R-?5 y R?6 se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, acetilo, metansulfonilo, y alquilo de C C6; y Z se selecciona de CH, CH2, O, N y S, en donde Z puede estar unida directamente a "X" como se muestra en la fórmula (PRO-IX), cuando Z es CH o N, o Z puede estar unida directamente a R17 cuando Z es N, y R-?7 se selecciona de hidrógeno, alquilo de CrC6, cicloalquilo de C3-C8, arilo y bencilo; (VII) (VIII) como isómeros enantioméricos, diastereoméricos y geométricos aislados de los mismos, y mezclas de los mismos, o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de ios mismos.
21.- El profármaco de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la siguiente fórmula (PRO-A): en donde Z' es una entidad del profármaco; o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.
22.- El profármaco de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado además porque Z' es -C(0)-CH2-N(CH3)2.
23.- Una composición farmacéutica, que comprende un profármaco de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-22 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
24.- El uso de un profármaco de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-22 o una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 23 en la elaboración de un medicamento para tratar o prevenir la arritmia en un sujeto.
25.- El uso de un profármaco de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-22 o una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 23 en la elaboración de un medicamento para modular actividad del canal ¡ónico en un sujeto.
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