JP4954864B2 - イオンチャネル調節化合物のプロドラッグおよびその使用 - Google Patents

イオンチャネル調節化合物のプロドラッグおよびその使用 Download PDF

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Description

（発明の分野）
本明細書に記載される化合物および方法の分野は、一般にイオンチャネル調節化合物およびそれらの使用であり、限定されるものではないが、イオンチャネル調節化合物のプロドラッグ、および特に心房細動（ＡＦ）の処置および／または予防のため、ならびに心房粗動の処置および／または予防のための抗不整脈剤としてのそれらの使用を含む。
（発明の背景）
イオンチャネルは、哺乳動物のような温血動物の細胞において遍在する膜タンパク質である。それらの重要な生理学的役割としては、膜を横切っての電位の制御、イオンおよび流体バランスの媒介、神経筋およびニューロン伝達の促進、迅速な膜貫通シグナル伝達、および分泌および収縮の調節が挙げられる。
例えば、心臓イオンチャネルは、細胞膜に存在し、心臓組織の電気的活動を制御するタンパク質である。細胞膜を横切っての電位の変化のような外部刺激に応答して、これらのイオンチャネルは、細胞膜を通って孔を形成し得、細胞内へ、または細胞外への特異的イオンの移動を可能とし得る。単一細胞における何千ものイオンチャネルの統合された挙動の結果、イオン電流がもたらされ、これらのイオン電流の多くの統合された挙動は特徴的な心臓活動電位をなす。
不整脈は心拍の正常なリズムからの変動であって、一般には、異常なイオン−チャネルの構造、数または機能の最終産物を表す。心房不整脈および心室不整脈は共に公知である。心臓不整脈に由来する致死の主な原因は、心室細動（ＶＦ）として知られた心室不整脈のサブタイプである。保存的評価は、合衆国単独において、毎年、１００万を超える米国人が新規または再発の冠状動脈性発作（ｃｏｒｏｎａｒｙ ａｔｔａｃｋ）（心筋梗塞または致死的な冠状動脈性心臓疾患と定義される）を有することを示している。約６５０，０００のこれらの症例は、初めての心臓発作であり、これらの症例の４５０，０００は再発発作である。これらの発作を経験している約１／３の個体は、結果として死亡する。毎年少なくとも２５０，０００の人々が、症状の発症から１時間以内に、そして彼らが適切な医療的援助に達する前に冠状動脈性心臓疾患で死亡する。これらは、通常、心室細動に由来する心臓停止によって引き起こされる突然死である。
心房細動（ＡＦ）は臨床診療で観察される最も一般的な不整脈であって、多くの個体において罹患率の原因である（非特許文献１；非特許文献２）。ＡＦの有病率は集団が老化すると共に増大するようであり、６０歳の年齢を超える患者の３〜５％がＡＦを有すると見積もられている（非特許文献３；非特許文献４）。ＡＦは稀にしか致命的でないが、ＡＦは心臓機能を損ない得、発作（ｓｔｒｏｋｅ）の主な原因である（非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７；非特許文献８）。
抗不整脈剤は、心臓不整脈を予防し、または軽減するために開発されてきた。例えば、クラスＩ抗不整脈化合物は、上室性不整脈および心室不整脈を処置するのに用いられてきた。心室不整脈の処置は非常に重要である。なぜならば、不整脈は致命的となり得るからである。重篤な心室不整脈（心室頻脈および心室細動）は、心筋虚血および／または心筋梗塞の存在下で最もしばしば起こる。心室細動は、しばしば、梗塞が十分に発達する前に、急性心筋虚血の状況で起こる。現在、急性虚血の間に心室細動を処置および／または予防するための満足し得る医薬療法はない。事実、多くのクラスＩ抗不整脈化合物は、現実には、心筋梗塞を有した患者において死亡率を増加し得る。
クラスＩａ、ＩｃおよびＩＩＩ抗不整脈薬物は、最近開始したＡＦを洞調律に変換し、不整脈の再発を予防するのに用いられてきた（ＦｕｃｈおよびＰｏｄｒｉｄ，１９９２；非特許文献９）。しかしながら、薬物療法は、しばしば、増大した死亡率、および不適切な効果の可能性を含めた副作用によって制限される（非特許文献１０；非特許文献１１；非特許文献１２；非特許文献１３；非特許文献１４；非特許文献１５）。クラスＩ抗不整脈剤についての変換率は５０〜９０％の間の範囲である（非特許文献１６；非特許文献１７）。クラスＩＩＩ抗不整脈剤は、ＡＦについてよりも心房粗動を停止させるのにより効果的であって、一般には、ＡＦの終了のためのクラスＩ薬物よりも効果的ではないと見なされている（非特許文献１８；非特許文献１９）。そのような薬物の例としては、イブチリド、ドフェチリドおよびソタロールが挙げられる。これらの薬物についての変換率は、最近の発症ＡＦに対して３０〜５０％の間の範囲であり（非特許文献１９）、それらはトルサード・ド・ポワント心室頻脈不整脈の誘導のリスクにも関連付けられている。イブチリドについては、心室催不整脈（ｐｒｏａｒｒｈｙｔｈｍｉａ）のリスクは約４．４％と見積もられており、患者の約１．７％は難治性心室不整脈についてのカルジオバージョンを必要とする（非特許文献２０）。そのような事象は、ＡＦの場合には特に悲劇である。なぜならば、この不整脈は、本質的および自然に、稀には致死的であるからである。
（関連文献）
特定のイオンチャネル調節剤は、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、および特許文献６に開示されている。
国際公開第１９９９／５０２２５号パンフレット 国際公開第２０００／０４７５４７号パンフレット 国際公開第２００４／０９８５２５号パンフレット 国際公開第２００４／０９９１３７号パンフレット 国際公開第２００５／０１８６３５号パンフレット 国際公開第２００５／００２６９３号パンフレット Ｐｒｉｔｃｈｅｔｔ Ｅ．Ｌ．，「Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．」１９９２年１０月，第３２７巻（１４）：１０３１，ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ １０３１−２ ＫａｎｎｅｌおよびＷｏｌｆ，「Ａｍ．Ｈｅａｒｔ Ｊ．」１９９２年１月，第１２３巻（１）：２６４−７ Ｋａｎｎｅｌ Ｗ．Ｂ．，Ａｂｂｏｔ Ｒ．Ｄ．，Ｓａｖａｇｅ Ｄ．Ｄ．，ＭｃＮａｍａｒａ Ｐ．Ｍ．，「Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．」１９８２年，第３０６巻（１７）：１０１８−２２ Ｗｏｌｆ Ｐ．Ａ．，Ａｂｂｏｔ Ｒ．Ｄ．，Ｋａｎｎｅｌ Ｗ．Ｂ．，「Ｓｔｒｏｋｅ」１９９１年，第２２巻（８）：９８３−８ Ｈｉｎｔｏｎ Ｒ．Ｃ．，Ｋｉｓｔｌｅｒ Ｊ．Ｐ．，Ｆａｌｌｏｎ Ｊ．Ｔ．，Ｆｒｉｅｄｌｉｃｈ Ａ．Ｌ．，Ｆｉｓｈｅｒ Ｃ．Ｍ．，「Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．」１９７７年，第４０巻（４）：５０９−１３ Ｗｏｌｆ Ｐ．Ａ．，Ａｂｂｏｔ Ｒ．Ｄ．，Ｋａｎｎｅｌ．Ｗ．Ｂ．，「Ａｒｃｈ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．」１９８７年，第１４７巻（９）：１５６１−４ Ｗｏｌｆ Ｐ．Ａ．，Ａｂｂｏｔ Ｒ．Ｄ．，Ｋａｎｎｅｌ Ｗ．Ｂ．，「Ｓｔｒｏｋｅ」１９９１年，第２２巻（８）：９８３−８ Ｃａｂｉｎ Ｈ．Ｓ．，Ｃｌｕｂｂ Ｋ．Ｓ．，Ｈａｌｌ Ｃ．，Ｐｅｒｌｍｕｔｔｅｒ Ｒ．Ａ．，Ｆｅｉｎｓｔｅｉｎ Ａ．Ｒ．，「Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．」１９９０年，第６５巻（１６）：１１１２−６ Ｎａｔｔｅｌ Ｓ．，Ｈａｄｊｉｓ Ｔ．，Ｔａｌａｊｉｃ Ｍ．，「Ｄｒｕｇｓ」１９９４年，第４８巻（３）：３４５−７１ Ｆｅｌｄ Ｇ．Ｋ．，「Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ」１９９０年，第８３巻（６）：２２４８−５０ Ｃｏｐｌｅｎ Ｓ．Ｅ．，Ａｎｔｍａｎ Ｅ．Ｍ．，Ｂｅｒｌｉｎ Ｊ．Ａ．，Ｈｅｗｉｔｔ Ｐ．，Ｃｈａｌｍｅｒｓ Ｔ．Ｃ．，「Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ」１９９１年；第８３巻（２）：７１４ Ｃｏｐｌｅｎ Ｓ．Ｅ．，Ａｎｔｍａｎ Ｅ．Ｍ．，Ｂｅｒｌｉｎ Ｊ．Ａ．，Ｈｅｗｉｔｔ Ｐ．，Ｃｈａｌｍｅｒｓ Ｔ．Ｃ．，「Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ」１９９０年，第８２巻（４）：１１０６−１６ Ｆｌａｋｅｒ Ｇ．Ｃ．，Ｂｌａｃｋｓｈｅａｒ Ｊ．Ｌ．，ＭｃＢｒｉｄｅ Ｒ．，Ｋｒｏｎｍａｌ Ｒ．Ａ．，Ｈａｌｐｅｒｉｎ Ｊ．Ｌ．，Ｈａｒｔ Ｒ．Ｇ．，「Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．」１９９２年，第２０巻（３）：５２７−３２ ＣＡＳＴ，「Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．」１９８９年，第３２１巻：４０６ Ｎａｔｔｅｌ Ｓ．，「Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．」１９９８年，第３７巻（３）：５６７−７７ Ｎａｔｔｅｌ Ｓ．，Ｈａｄｊｉｓ Ｔ．，Ｔａｌａｊｉｃ Ｍ．，「Ｄｒｕｇｓ」１９９４年，第４８巻（３）：３４５−７１ Ｓｔｅｉｎｂｅｃｋ Ｇ．，Ｒｅｍｐ Ｔ．，Ｈｏｆｆｍａｎｎ Ｅ．，「Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．」１９９８年，第９巻（補遺８）：Ｓ１０４−８ Ｎａｔｔｅｌ Ｓ．，Ｈａｄｊｉｓ Ｔ．，Ｔａｌａｊｉｃ Ｍ．，「Ｄｒｕｇｓ」１９９４年，第４８巻（３）：３４５−７１ Ｃａｐｕｃｃｉ Ａ．，Ａｓｃｈｉｅｒｉ Ｄ．，Ｖｉｌｌａｎｉ Ｇ．Ｑ．，「Ｄｒｕｇｓ Ａｇｉｎｇ」１９９８年，第１３巻（１）：５１−７０ Ｋｏｗｅｙ Ｐ．Ｒ．，ＶａｎｄｅｒＬｕｇｔ Ｊ．Ｔ．，Ｌｕｄｅｒｅｒ Ｊ．Ｒ．，「Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．」１９９６年，第７８巻（８Ａ）：４６−５２
心室不整脈ならびに心房不整脈双方について、新しい抗不整脈処置を同定する要望が依然として当該分野で存在する。本発明はこの要望を満足させ、さらに、他の関連利点を提供する。
（発明の要旨）
１つの局面において、本発明は、イオンチャネル調節化合物のプロドラッグに関し、ここで、上記プロドラッグは、１つまたは複数のプロドラッグ部分に結合したイオンチャネル調節化合物を含む。
別の局面において、本発明は、イオンチャネル調節化合物のプロドラッグと薬学的に受容可能な賦形剤とを含む薬学的組成物に関する。
別の局面において、本発明は、不整脈の処置を必要とする被験体において不整脈を処置する方法に関し、ここで、上記方法は、治療有効量のイオンチャネル調節化合物のプロドラッグ、またはイオンチャネル調節化合物のプロドラッグと薬学的に受容可能な賦形剤とを含む薬学的組成物を上記被験体に投与する工程を包含する。
別の局面において、本発明はイオンチャネル活性の調節を必要とする被験体においてイオンチャネル活性を調節するための方法に関し、ここで、上記方法は、治療有効量のイオンチャネル調節化合物のプロドラッグ、またはイオンチャネル調節化合物のプロドラッグと薬学的に受容可能な賦形剤とを含む薬学的組成物を上記被験体に投与する工程を包含する。
これらの局面は、以下により詳細に記載される。
（発明の詳細な説明）
本発明の範囲内で開示されるように、種々の心臓病理学的状態は、単独でか、または１つまたは複数のさらなる治療剤と一緒に、心臓イオン電流のある種の組合せを選択的に阻害し得る本明細書中に開示された１つまたは複数の化合物の使用によって、処置および／または予防され得る。より詳細には、前記にて言及された心臓電流は、ナトリウム電流、および初期再分極電流（ｅａｒｌｙ ｒｅｐｏｌａｒｉｓｉｎｇ ｃｕｒｒｅｎｔ）である。
初期再分極電流は、膜電圧の脱分極後に迅速に活性化され、細胞の再分極を行う心臓イオン電流に対応する。これらの電流の多くはカリウム電流であり、限定されるものではないが、Ｋｖ４．２およびＫｖ４．３のような一過性外向き電流Ｉｔｏ１、およびＫｖ１．５、Ｋｖ１．４およびＫｖ２．１のような超迅速遅延整流電流（ｕｌｔｒａｒａｐｉｄ ｄｅｌａｙｅｄ ｒｅｃｔｉｆｉｅｒ ｃｕｒｒｅｎｔ）（ＩＫｕｒ）を含み得る。超迅速遅延整流電流（ＩＫｕｒ）もまたＩＳＵＳと記載されてきた。第二のカルシウム依存性の一過性外向き電流（Ｉｔｏ２）もまた記載されてきた。
本発明の化合物によって処置および／または予防され得る心臓病理学的状態は、限定されるものではないが、種々のタイプの心房および心室の不整脈のような不整脈を含み得る。
本発明で特に興味深いのは、以下において開示されるイオンチャネル調節化合物である：ＰＣＴ公開特許出願番号ＷＯ １９９９／５０２２５；ＰＣＴ公開特許出願番号ＷＯ ２０００／０４７５４７；ＰＣＴ公開特許出願番号ＷＯ ２００４／０９８５２５；ＰＣＴ公開特許出願番号ＷＯ ２００４／０９９１３７；ＰＣＴ公開特許出願番号ＷＯ ２００５／０１８６３５；および米国公開特許出願番号ＵＳ２００５００２６９３（その開示は、本明細書においてその全体が参考として援用される）。
（Ａ．定義）
本発明に関連し、かつ本明細書中で使用される場合、以下の用語は、明示的に特記しない限り、以下の意味を有すると定義される。
「アシル」とは、特定の数の炭素原子を含有するカルボニル−（Ｃ＝Ｏ）−基によって停止される分岐または非分岐の炭化水素フラグメントをいう。例としては、アセチル［ＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）−、Ｃ２アシル］およびプロピオニル［ＣＨ３ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、Ｃ３アシル］が挙げられる。
「アルカノイルオキシ」とは、エーテル酸素が分子に対する結合点であるエステル置換基をいう。例としては、プロパノイルオキシ［（ＣＨ３ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｃ３アルカノイルオキシ］およびエタノイルオキシ［ＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｃ２アルカノイルオキシ］が挙げられる。
「アルコキシ」とは、アルキル基によって置換されたＯ−原子、例えば、メトキシ［−ＯＣＨ３、Ｃ１アルコキシ］をいう。
「アルコキシアルキル」とは、アルコキシ基で置換されたアルキレン基を言う。例えば、メトキシエチル［ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２−］およびエトキシメチル［ＣＨ３ＣＨ２ＯＣＨ２−］は共にＣ３アルコキシアルキル基である。
「アルコキシカルボニル」とは、カルボニル炭素が分子に対する結合点であるエステル置換基をいう。例としては、エトキシカルボニル［ＣＨ３ＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、Ｃ３アルコキシカルボニル］およびメトキシカルボニル［ＣＨ３Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、Ｃ２アルコキシカルボニル］が挙げられる。
「アルキル」とは、特定の数の炭素原子を含有し、そして１つの結合点を有する分岐または非分岐の炭化水素フラグメントをいう。例としては、ｎ―プロピル（Ｃ３アルキル）、イソ−プロピル（これもまた、Ｃ３アルキル）、およびｔ−ブチル（Ｃ４アルキル）が挙げられる。
「アルキレン」とは、特定の数の炭素原子を含有し、そして２つの結合点を有する分岐または非分岐の炭化水素フラグメントである二価ラジカルをいう。例としては、プロピレン［−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、Ｃ３アルキレン］が挙げられる。
「アルキルカルボキシ」とは、カルボン酸基［−ＣＯＯＨ］によって停止される分岐または非分岐の炭化水素フラグメントをいう。例としては、カルボキシメチル［ＨＯＯＣ−ＣＨ２−、Ｃ２アルキルカルボキシ］およびカルボキシエチル［ＨＯＯＣ−ＣＨ２ＣＨ２−、Ｃ３アルキルカルボキシル］が挙げられる。
「アリール」とは、共役パイ電子系を有する少なくとも１つの環を有する芳香族基をいい、炭素環アリール、複素環アリール（ヘテロアリール基としても知られている）およびビアリール基を含み、その全ては、必要に応じて置換され得る。炭素環アリール基は、一般には、フェニルおよびナフチル基が好ましい炭素環アリール基である化合物において好ましい。
「アラルキル」とは、結合点の１つがアリール基であるアルキレン基をいう。アラルキル基の例は、ベンジル基［Ｃ６Ｈ５ＣＨ２−、Ｃ７アラルキル基］である。
「シクロアルキル」とは、全部が炭素原子から形成された飽和または不飽和であって単環、二環または三環であり得る環をいう。シクロアルキル基の例は、シクロペンテニル基（Ｃ５Ｈ７−）であり、これは５炭素（Ｃ５）の不飽和シクロアルキル基である。
「炭素環」とは、共に前記で定義された、アリール環またはシクロアルキル環いずれかであり得る環をいう。
「炭素環アリール」とは、芳香族環を形成する原子が炭素原子である芳香族基をいう。炭素環アリール基は、フェニルのような単環炭素環アリール基、およびナフチルのような二環炭素環アリール基を含み、その全ては必要に応じて置換され得る。
「ヘテロ原子」とは非炭素原子をいい、ここで、ホウ素、窒素、酸素、硫黄およびリンは好ましいヘテロ原子であり、窒素、酸素および硫黄は特に好ましいヘテロ原子である。
「ヘテロアリール」とは、１〜９個の炭素原子を有し、残りの原子がヘテロ原子であるアリール基をいい、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ」，第４９版，１９６８，Ｒ．Ｃ．Ｗｅａｓｔ（編）；Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｕｂｂｅｒ Ｃｏ．，Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，ＯＨに記載されている複素環系を含む。特に、セクションＣ，Ｒｕｌｅｓ ｆｏｒ Ｎａｍｉｎｇ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｂ．Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｓｙｓｔｅｍｓを参照のこと。適当なヘテロアリールとしては、フラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリルなどが挙げられる。
「ヒドロキシアルキル」とは、ヒドロキシ（−ＯＨ）基を有する分岐または非分岐の炭化水素フラグメントをいう。例としては、ヒドロキシメチル（−ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１ヒドロキシアルキル）および１−ヒドロキシエチル（−ＣＨＯＨＣＨ３、Ｃ２ヒドロキシアルキル）が挙げられる。
「チオアルキル」とは、アルキル基によって置換された硫黄原子、例えば、チオメチル（ＣＨ３Ｓ−、Ｃ１チオアルキル）をいう。
イオンチャネルの活性の関連で「調節する」とは、イオンチャネルの活性が、本明細書中に記載された化合物もしくは組成物の投与または方法の実行に応答して増加または減少し得ることを意味する。従って、より多くのイオンを輸送するようにイオンチャネルは活性化され得るか、あるいはチャネルによって輸送されるイオンがより少ないかまたは全くないようにブロックされ得る。
本明細書で使用される場合、「被験体」は、一般には、本出願に記載された方法から利益を受ける任意のヒト動物または非ヒト動物であり得る。上記方法の１つのバージョンにおいて、被験体はヒト被験体である。上記方法のいくつかのバージョンにおいて、被験体は温血動物である。上記方法のいくつかのバージョンにおいて、被験体は哺乳動物である。いくつかのバージョンにおいて、被験体は、限定されるものではないが、イヌおよびネコを含む任意の家庭用（ｄｏｍｅｓｔｉｃ）動物である。いくつかのバージョンにおいて、被験体は、限定されるものではないが、ウマ、ブタおよびウシを含む任意の家畜動物である。いくつかのバージョンにおいて、被験体は、限定されるものではないが、ベンガルトラを含む任意の動物園の動物である。
本明細書で使用される場合、文脈が明瞭に他のことを示さない限り、「処置」、および「処置された」、「処置する」などのような同様な用語は、臨床的結果を含めた有益であるかまたは所望の結果を得るため、好ましくは、臨床的結果を得るためのアプローチである。処置は、必要に応じて、疾患または状態の症候の軽減、あるいは疾患または状態の進行の遅延いずれかに関連し得る。
本明細書で使用される場合、文脈が明瞭に他のことを示さない限り、「予防」、および「予防された」、「予防する」などのような同様な用語は、疾患もしくは状態の発症を予防するための、または疾患もしくは状態の症候の発生を予防するためのアプローチであり、あるいは疾患または状態の発症を遅延させるための、または疾患または状態の症候の発生を遅延させるための任意のアプローチである。本明細書中で使用される場合、「予防」および同様な用語は、疾患または状態の発症に先立って、疾患または状態の強さ、効果、症候および／または負荷を軽減させることも含む。
本明細書で使用される場合、物質の「有効量」または「治療有効量」は、臨床結果を含む有益な結果のような所望の生物学的効果を達成するのに十分な量である。
本明細書で使用される場合、文脈が他のことを明瞭に示さない限り、「阻害」およびいずれかのイオンチャネルを「阻害する」のような同様な用語は、そのチャネルを通っての電流の任意の減少を意味する。「阻害」が特定の濃度の関係で用いられる場合、それはＩＣ５０によって決定される。例えば、１μＭの濃度においてイオンチャネルを阻害するイオンチャネル調節化合物では、イオンチャネルは、そのイオンチャネル調節化合物につき１μＭのＩＣ５０を有するということがし得る。この例は説明目的のみであり、決して限定されることが意図されるものではない。
本特許出願で使用されるように、文脈が明瞭に他のことを示さない限り、「ＩＣ５０」または「ＩＣ５０濃度」は、特定の電流振幅（ピークまたは定常状態、または統合された電流）が５０％だけ阻害される薬物濃度を意味する。
本明細書で使用される場合、文脈が明瞭に他のことを示さない限り、イオンチャネルの「ブロッキング」または「ブロック」は、そのイオンチャネルを通じての電流の任意のブロックまたは阻害を意味する。
本明細書で使用される場合、文脈が明瞭に他のことを示さない限り、「阻害の回復時間定数」とは、刺激速度が１０Ｈｚから１Ｈｚに減少する場合に、その結合部位、例えば、ナトリウムチャネルからの薬物の解離を反映すると推定される、電流振幅の回復が起こる時間定数をいう。
治療的使用のための「薬学的に受容可能なキャリア」は薬学的分野において周知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．（現在の版）に記載されている。例えば、生理学的ｐＨでの滅菌生理食塩水およびリン酸緩衝生理食塩水が使用され得る。保存剤、安定化剤、色素および着香剤でさえ、薬学的組成物中に提供され得る。例えば、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸およびｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルが、保存剤として添加され得る。加えて、抗酸化剤および懸濁剤が使用され得る。
「薬学的に受容可能な塩」とは、本発明の化合物と、有機酸もしくは無機酸（酸付加塩）または有機塩基もしくは無機塩基（塩基付加塩）との組合せに由来する本発明の化合物の塩をいい、これは、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を維持し、生物学的に望ましくないものでも、他の点で望ましくないものでもない。本明細書中に記載される本発明の化合物は、遊離塩基または塩形態いずれかで使用され得、双方の形態は本明細書において意図される範囲内にあると考えられる。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩は、限定されるものではないが、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、アンモニア、ジエタノールアミンおよび他のヒドロキシルアルキルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−パラ−クロロ−ベンジル−２−ピロリジン−１’−イルメチルベンズイミダゾール、ジエチルアミンおよび他のアルキルアミン、ピペラジンおよびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンのようなアミン塩；限定されるものではないが、リチウム、カリウムおよびナトリウムのようなアルカリ金属塩；限定されるものではないが、バリウム、カルシウムおよびマグネシウムのようなアルカリ土類金属塩；限定されるものではないが、亜鉛、アルミニウムのような遷移金属塩、および限定されるものではないが、リン酸水素ナトリウムおよびリン酸二ナトリウムのような他の金属塩を含み；また、限定されるものではないが、塩酸塩および硫酸塩のような鉱酸の塩；および限定されるものではないが、酢酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸、コハク酸塩、酪酸塩、吉草酸塩、およびフマル酸塩のような有機酸の塩を含む。薬学的に受容可能な塩の他の例は、限定されるものではないが、例えば、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ」，Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ ＳｔａｈｌおよびＣａｍｉｌｌｅ Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（編）（ＶＨＣＡ（Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）およびＷｉｌｅｙ−ＶＣＨ（ＦＲＧ）によって刊行，２００２）に記載されているものを含む。
本明細書中に記載される化合物がオレフィン性二重結合または幾何不斉の他の中心を含む場合、特別の定めのない限り、その化合物はＥ幾何異性体およびＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。同様に、全ての互変異性体形態も含まれることが意図される。
また、本明細書中に記載される化合物はキラル中心を含み得ることが理解される。このようなキラル中心は、（Ｒ）立体配置または（Ｓ）立体配置のいずれであってもよく、またはその混合物であってもよい。従って、本明細書中において提供される化合物は、鏡像異性的に純粋であり得るか、または立体異性体またはジアステレオマーの混合物であり得る。アミノ酸残基の場合には、このような残基はＬ−形態またはＤ−形態いずれかであり得る。天然に存在するアミノ酸残基についての立体配置は一般にはＬである。特に示さない限り、残基はＬ形態である。本明細書中で使用される場合、用語「アミノ酸」とは、ラセミ体であるか、またはＤ−立体配置またはＬ−立体配置のいずれかであるα−アミノ酸をいう。アミノ酸表示に先立っての表示「ｄ」（例えば、ｄＡｌａ、ｄＳｅｒ、ｄＶａｌなど）とは、アミノ酸のＤ−異性体をいう。アミノ酸表示に先立っての表示「ｄｌ」（例えば、ｄｌＰｉｐ）とは、アミノ酸のＬ−異性体およびＤ−異性体の混合物をいう。本明細書中で提供される化合物のキラル中心はインビボにてエピマー化を受け得ることが理解されるべきである。それ自体、当業者であれば、その（Ｒ）形態である化合物の投与は、インビボでのエピマー化を受ける化合物については、その（Ｓ）形態の化合物の投与と同等であることを認識する。
本発明の目的のために、結合が、式（ＩＡ）の化合物における酸素原子とシクロペンチル部分との間の結合のような、波線としての式で示される場合、Ｒ立体化学またはＳ立体化学のいずれかを生じさせ得る結合を示すことが意味される。
標準的な化学文献の記載の実践に従って、本特許において使用される場合、完全なクサビ結合は環平面上方を意味し、破線のクサビ結合は環平面の下方を意味し；１つの完全な結合および１つの破線結合（すなわち、−−−−）は、トランス立体配置を意味し、他方、２つの完全な結合または２つの破線結合はシス立体配置を意味する。
本明細書中で示される式において、置換基に対する結合および／または化合物の残りに対して分子フラグメントを連結する結合は、環構造における１つまたは複数の結合を横切るものとして示され得る。これは、水素原子が他の状態でその原子に存在し得る限り、その結合は環構造を構成する原子のいずれかの１つに結合され得ることを示す。構造中の特定の位置に特定の置換基が同定されない場合、水素はその位置に存在する。
光学活性（＋）および（−）、（Ｒ）−異性体および（Ｓ）−異性体、または（Ｄ）−異性体および（Ｌ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて調製され得るか、あるいは逆相ＨＰＬＣのような慣用的技術を用いて分離され得る。
従って、本明細書中に記載される式（Ｉ）、（ＩＡ）および（ＩＸ）の化合物、ならびに化合物Ａの記載において、上記化合物の全てのエナンチオマー形態およびジアステレオマー形態が意図される。純粋な立体異性体、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物、および異なるイオンチャネル調節化合物の混合物が記載される。従って、式（Ｉ）、（ＩＡ）および（ＩＸ）の化合物は、ラセミ体、ラセミ混合物として、および個々のジアステレオマーまたはエナンチオマーとして生じ得、全ての異性体形態は本発明に含まれる。ラセミ体またはラセミ混合物は、立体異性体の５０：５０混合物を意味しない。所定の構造式または化学名が式（Ｉ）、（ＩＡ）および（ＩＸ）の化合物で提示される場合、上記化合物の全ての可能な溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、幾何異性体、結晶性形態またはアモルファス形態、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグもまた、化学構造式または化学名称によって別々に記載されることが意図される。
本明細書中で使用される場合、「実質的に純粋な」とは、純度を評価するために当業者によって用いられる薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、ゲル電気泳動、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）および質量分析（ＭＳ）のような分析の標準方法によって測定される場合に、容易に検出可能な不純物がないように見えるように十分に均質であるか、あるいは物質の酵素および生物学的活性のような物理的特性および化学的特性をさらなる精製が検出可能に変化させないように十分に純粋であることを意味する。実質的に化学的に純粋な化合物を生成するための化合物の精製の方法は当業者に公知である。しかしながら、実質的に化学的に純粋な化合物は、立体異性体の混合物であってもよい。そのような場合、さらなる精製は、その化合物の比活性を増加させる。
本発明のプロドラッグは、「アミノシクロアルキルエーテル部分」、すなわち、以下の部分：
Figure 0004954864
 （ここで、ｎは０、１、２または３である）を含み得る。本明細書中で使用される場合、用語「アミノシクロアルキルエーテル部分」は、本明細書中に開示される式（Ｉ）、式（ＩＡ）および化合物Ａの化合物におけるように、シクロアルキル基がシクロヘキシル基である化合物を含み、本明細書中で開示される式（ＩＸ）の化合物におけるように、シクロアルキル基がシクロペンチル基、シクロヘプチル基またはシクロオクチル基である化合物を含む。
本明細書で使用される場合、「同等に阻害する」および「同等に阻害された」は、等しく阻害するか、または等しく阻害されることを意味する。１つのバージョンにおいて、同等に阻害するは、イオンチャネル調節化合物の適用に由来する電流の阻害において統計学的に有意な差がないことを意味する。例えば、初期ナトリウム電流および維持されたナトリウム電流に対するイオンチャネル調節化合物の効果に統計学的に有意な差がなければ、初期ナトリウム電流および維持されたナトリウム電流は同等に阻害される。
本明細書で使用される場合、「迅速に会合および解離した」は、化合物が、ＣａｒｍｅｌｉｅｔおよびＭｕｂａｇｗａ（Ｐｒｏｇ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．７０，１−７２，１９９８）によって定義された「ファスト−オン、ファスト−オフ」速度論のような「ファスト−オン、ファスト−オフ」形態のブロッキング速度論および非ブロッキング速度論を有することを意味する。例えば、イオンチャネル調節化合物がＣａｒｍｅｌｉｅｔおよびＭｕｂａｇｗａによって定義される「ファスト−オン、ファスト−オフ」速度論を有する場合、そのイオンチャネル調節化合物はナトリウムチャネルから迅速に会合および解離する。
本明細書で使用される場合、「速度−独立および使用−独立」阻害は、阻害に関して心拍または刺激速度の定常状態または一過的変化の統計学的に有意な効果がないような、主に心拍および／または刺激速度および使用−独立性である阻害を意味する。例えば、「速度−独立および使用−独立」様式でＫｖ１チャネルを阻害するイオンチャネル調節化合物は、Ｋｖ１チャネルに対して、イオンチャネル調節化合物によって生じた阻害の量についての心拍または刺激速度の影響がないことを意味する。
本明細書で使用される場合、「心房再分極電流に影響する」は、「心房再分極電流振幅に対して統計学的に有意な効果を有する」を意味する。
本明細書で使用される場合、「心房難治性（ａｔｒｉａｌ ｒｅｆｒａｃｔｏｒｉｎｅｓｓ）を延長する」は、「心房難治性に対して統計学的に有意な延長効果を有する」を意味する。
本明細書で使用される場合、「心室組織に対して実質的に効果を有しない」は、「正常なヒト心室作用電位の持続または難治性に対して統計学的に有意な効果を有しない」を意味する。従って、効果におけるいずれの見かけの差も、例えば、１つの局面において、１０％差未満の、固有の変動に帰される。
本明細書で使用される場合、「実質的に伝導を遅らせない」は、「心室における伝導の遅延に対して統計学的に有意な効果を有しない」を意味する。従って、それ自体、効果におけるいずれの見かけの差も、固有の変動に帰される。１つの局面において、イオンチャネル調節化合物は、伝導の遅延に対して統計学的に有意な効果を有さず、ここで、上記化合物は生理学的心拍において心臓ＱＲＳ持続の１５％未満、好ましくは１０％未満の増加を生じる。
本明細書で使用される場合、イオンチャネルの「速度依存性阻害」は、イオンチャネルの阻害のレベルが刺激の頻度で変化することを意味する。
用語「ＱＴ間隔」は当該分野で公知のように用いられる；例えば、心電図から測定されたＱＴ間隔。本明細書中で使用される場合、文脈が明らかに他のことを示さない限り、用語「遅延」または「遅延させる」は、一般には、持続期間の場合、延ばすことまたは延長することを意味する。
用語「抗不整脈」は当該分野で公知のように用いられる；例えば、心拍における不規則性を予防または軽減する化合物。
本明細書中で使用される場合、用語「誘導する」は、文脈が他のことを示さない限り、一般には、発生を刺激することを意味する。
用語「化学的に誘導される」または「化学的に誘導する」は、当該分野で公知のように用いられる。本明細書中で使用される場合、文脈が明瞭に他のことを示さない限り、用語「停止する」または「停止させる」は、一般には、終わりにする、または止めることを意味する。
（Ｂ．式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＸ）の化合物および化合物Ａ）
１つの局面において、本発明のプロドラッグは、イオンチャネル調節化合物およびプロドラッグ部分を含む。一般に、イオンチャネル活性を調節するいずれの化合物もイオンチャネル調節化合物であり得る。イオンチャネル活性を調節する化合物は、イオンチャネル活性を増加または減少させる化合物であり得る。イオンチャネル活性を減少させるイオンチャネル調節化合物は、イオンチャネル活性を完全にまたは部分的にブロックする化合物であり得る。
別のバージョンにおいて、単独でか、または１つまたは複数のさらなる化合物と共に、心臓イオン電流の特定の組合せを選択的に阻害するいずれの化合物も、イオンチャネル調節化合物である。心臓電流は、ナトリウム電流および初期再分極電流であり得る。イオンチャネル調節化合物は、細胞外の箇所からの心臓電流をブロックし得る。そのような化合物は、細胞外表面から接近可能なイオンチャネルの外部箇所に作用する。これはイオンチャネルに対する接近性を促進し、迅速な開始速度論を提供し、電流の周波数依存性ブロックを呈する。そのような特性は不整脈を処置するのに用いられる化合物にとって全て有益である。イオンチャネル調節化合物は、心臓初期再分極電流および心臓ナトリウム電流を選択的に阻害し得る。イオンチャネル調節化合物を用いて、「不整脈惹起基質」が心臓に存在する条件下で、心臓初期再分極電流および心臓ナトリウム電流を選択的に阻害し得る。「不整脈惹起基質」は、心臓作用電位の持続の低下および／または作用電位形態の変化、未熟作用電位、高い心拍によって特徴付けられ、作用電位の間の時間の増大した変動、および虚血症または炎症に起因する心臓環境の酸性の増加も含み得る。これらのような変化は、心筋虚血または炎症の状態、および心房細動のような不整脈の発症に先行する状態の間に観察される。イオンチャネル調節化合物は心房選択剤であり得る。イオンチャネル調節化合物は、心室不整脈を処置または予防し得る。イオンチャネル調節化合物は、心臓ナトリウム電流または心臓初期再分極電流をブロックし得る。イオンチャネル調節化合物は、複数の心臓イオン電流を阻害し得る。イオンチャネル調節化合物を用いて、心室または心房の不整脈、特に、心房細動を含む不整脈を処置または予防し得る。
イオンチャネル調節化合物は、初期再分極電流およびナトリウム電流に帰せられる心臓イオンチャネルをブロックし得；そして／または不整脈惹起基質が心臓に存在する条件下で心臓初期再分極電流および心臓ナトリウム電流をブロックし得；そして／または不整脈惹起基質が心臓に存在する条件下で初期再分極電流およびナトリウム電流に帰せられる心臓イオンチャネルをブロックし得；そして／または心臓細胞中の細胞外箇所からの心臓初期再分極電流および心臓ナトリウム電流をブロックし得る。
１つのバリエーションにおいて、上記に言及された心臓初期再分極電流は、膜電圧の脱分極後に迅速に活性化し、細胞の再分極を達成するイオン電流を含む。初期再分極電流は、心臓一過性外向きカリウム電流（Ｉｔｏ）および／または超迅速遅延整流電流（ＩＫｕｒ）を含み得る。心臓一過性外向きカリウム電流（Ｉｔｏ）および／または超迅速遅延整流電流（ＩＫｕｒ）は、Ｋｖ４．２、Ｋｖ４．３、Ｋｖ２．１、Ｋｖ１．４およびＫｖ１．５の電流のうちのうちの少なくとも１つを含み得る。
イオンチャネル調節化合物は、一般には、いずれかのｐＫａを有し得るが、イオンチャネル調節化合物は、代表的には、４〜９の間のｐＫａ値を有し、５〜７．５の間のｐＫａ値を含む、８未満であるｐＫａ値を有し得る。ｐＫａ値を決定するための方法は当該分野で周知である（例えば、Ｐｅｒｒｉｎ，「Ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｃｏｎｓｔａｎｔｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｂａｓｅｓ ｉｎ Ａｑｕｅｏｕｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ」，Ｂｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９７２を参照のこと）。上記したｐＫａの特定の範囲を持つイオンチャネル調節化合物では、荷電した（プロトン化）種の画分は、心臓不整脈のような病理学的状態、および心臓環境酸性の増加に起因する上記したような心臓中の不整脈惹起基質の存在下で増加する。化合物の荷電形態が活性である場合、その効力は、心臓環境酸性の増加に関連する条件下で増加する。
特定のイオンチャネル調節化合物は、単結晶Ｘ線結晶学のような種々の物理的方法によって決定され得る構造的特徴を有する。例えば、いくつかのイオンチャネル調節化合物は、構造Ｔにおいて以下に示されるシクロアルカン環および置換基ＪおよびＫを含み、ここで、ＪおよびＫの相対的位置は「Ｃ」形状の角度を提供し、ここで、ｎ＝１、２、３または４である。
Figure 0004954864
 代表的には、ＪおよびＫの１つは、限定されるものではないが、アルキルおよび／またはアリール部分を含む部分のような疎水性部分を含む。１つのバリエーションにおいて、ＪおよびＫの一方は疎水性芳香族部分を含み、これは、エーテル結合を介して構造Ｔのシクロアルカン環に結合され得る。代表的には、ＪおよびＫの一方は、限定されるものではないが、第四級塩および／またはヒドロキシル部分を形成するために利用可能な窒素含有部分を含む、ヘテロ原子含有部分のような親水性部分を含む。１つのバリエーションにおいて、ＪおよびＫの一方は、ピロリジニル部分のような、ヒドロキシル部分などで置換された窒素含有部分を含む。構造Ｔ、ｎ＝２の特別なバリエーションにおいて、Ｊは芳香族部分を含み、Ｋはヒドロキシル部分などで置換された窒素含有部分を含む。シクロアルカン環は、必要に応じて、置換され得る。１つのバージョンにおいて、シクロアルカン環は、Ｊ基およびＫ基の相対的位置に対して剛性を付与する構造部分によって置換され得る。例えば、もしＪ基およびＫ基が相互に直接的に結合した原子Ｌおよび原子Ｍに結合される場合、原子Ｌと原子Ｍとの間の結合の周りの実質的回転を可能としないいずれの基も、Ｊ基およびＫ基の相対的位置に対して剛性を付与し得る。例えば、イオンチャネル調節化合物は、式：
Figure 0004954864
 （式中、ＪおよびＫは上記した通りであり、基ＰおよびＲはＬ−Ｍ結合の周りに実質的な回転がないような部分である）の化合物であり得る。１つの例において、ＰおよびＲは一緒になって、Ｌ−Ｍ結合の周りの実質的回転を妨げる環状部分を形成する。
１つのバージョンにおいて、イオンチャネル調節化合物はアミノ置換された５員、６員、７員または８員の環を含み、これは、５員、６員、７員または８員の置換シクロアルキル環または非置換シクロアルキル環であり得る。アミノ置換シクロアルカン環は、アミノシクロヘキシル環であり得、さらに、１つまたは複数のさらなる部分で置換され得る。１つのバージョンにおいて、アミノ置換シクロアルカン環は、さらにエーテル部分で置換されている。いくつかの例において、イオンチャネル調節化合物は、さらにエーテル部分で置換されたアミノシクロヘキシル環を含む。
別の場合において、イオン調節化合物は、本明細書中に記載されたイオンチャネル調節化合物のいずれかのプロトン化バージョンである。すなわち、本明細書中に記載された各イオンチャネル調節化合物については、その化合物の第四級プロトン化アミン形態も、アミノイオンチャネル調節化合物と考えられ得る。上記化合物のこれらの第四級プロトン化アミン形態は、固相で存在し得、例えば、結晶形態またはアモルファス形態で存在し得、そして溶液中で存在し得る。上記化合物のこれらの第四級プロトン化アミン形態は、限定されるものではないが、例えば：「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ」，Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（編）（ＶＨＣＡ（Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）およびＷｉｌｅｙ−ＶＣＨ（ＦＲＧ）によって刊行，２００２）に記載されたものを含めた薬学的に受容可能なアニオン対イオンと会合し得る。
本発明の１つの好ましい実施形態は、それらのプロドラッグであり、ここで、上記イオンチャネル調節化合物は式（Ｉ）の化合物、あるいはその溶媒和物または薬学的に受容可能な塩であり：
Figure 0004954864
 式中、各出現において独立して、
Ｘは直接的結合、−Ｃ（Ｒ６，Ｒ１４）−Ｙ−および−Ｃ（Ｒ１３）＝ＣＨ−から選択され、但し、Ｘが直接的結合であって、Ａが式（ＩＩＩ）である場合、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちの少なくとも１つは水素ではなく；
Ｙは直接的結合、Ｏ、ＳおよびＣ１−Ｃ４アルキレンから選択され；
Ｒ１３は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリールおよびベンジルから選択され；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、およびＣ７−Ｃ１２アラルキルから選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）において直接的にそれらが結合する窒素原子と一緒になった場合、式（ＩＩ）によって示される環を形成し；
Figure 0004954864
 ここで、式（ＩＩ）の環は示された窒素、ならびに独立して炭素、窒素、酸素および硫黄から選択される３個〜９個のさらなる環原子から形成され；ここで、いずれかの２つの隣接環原子は単結合または二重結合によって一緒に連結され得、ここで、さらなる炭素環原子のいずれかの１つまたは複数は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、オキソ、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキルカルボキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２０アルカノイルオキシから選択される１個または２個の置換基で置換され得るか、あるいは酸素および硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を含有するスピロ５員または６員の複素環を形成するように置換され得；そしていずれかの２つの隣接するさらなる炭素環原子はＣ３−Ｃ８炭素環に縮合され得、そしてさらなる窒素環原子のいずれかの１つまたは複数は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ２−Ｃ４ヒドロキシアルキルおよびＣ３−Ｃ８アルコキシアルキルから選択される置換基で置換され得るか、あるいは
Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）においてそれらが直接結合する窒素原子と一緒になった場合、３−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルおよび３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イルから選択される二環系を形成し得；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、３位、４位、５位または６位において式（Ｉ）に示されたシクロヘキサン環に結合し、独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され、そしてＲ３およびＲ４の両方が同一のシクロヘキサン環原子に結合する場合、酸素および硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を含有するスピロ５員または６員の複素環を一緒に形成し得；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ１４は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールおよびベンジルから選択されるか、あるいはＲ６およびＲ１４は、それらが結合する炭素と一緒になった場合、スピロＣ３−Ｃ５シクロアルキルを形成し得；
ＡはＣ５−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ１３炭素環、ならびに式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）から選択される環系から選択され：
Figure 0004954864
 ここで、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメチル、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ９チオアルキル、およびＲ１５およびＲ１６が独立して水素、アセチル、メタンスルホニルおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるＮ（Ｒ１５，Ｒ１６）から選択され；
Figure 0004954864
 ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメチル、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、ならびにＲ１５およびＲ１６が、独立して水素、アセチル、メタンスルホニルおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるＮ（Ｒ１５，Ｒ１６）から選択され；
Figure 0004954864
 ここで、Ｒ１２は臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメチル、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、およびＲ１５およびＲ１６が独立して水素、アセチル、メタンスルホニルおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるＮ（Ｒ１５，Ｒ１６）から選択され；そしてＺはＣＨ、ＣＨ２、Ｏ、ＮおよびＳから選択され、ここで、Ｚは、ＺがＣＨまたはＮである場合には式（Ｉ）に示される「Ｘ」に直接結合され得るか、あるいはＺは、ＺがＮである場合にはＲ１７に直接結合され得、そしてＲ１７は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリールおよびベンジルから選択される。
Figure 0004954864
 。
特に興味深いのは、以下からなる群より選択される式（Ｉ）の化合物である：
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−［２−（４−モルホリニル）−１−（２−ナフテンエトキシ）］シクロヘキサン；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−［２−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフテンエトキシ）］シクロヘキサン；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−［２−（４−モルホリニル）−１−（４−ブロモフェネトキシ）］シクロヘキサン；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−［２−（４−モルホリニル）−１−［２−（２−ナフトキシ）エトキシ］］シクロヘキサン；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−［２−（４−モルホリニル）−１−［２−（４−ブロモフェノキシ）エトキシ］］シクロヘキサン；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−［２−（４−モルホリニル）−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）］シクロヘキサン；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−［２−（１−ピロリジニル）−１−（１−ナフテンエトキシ）］シクロヘキサン；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−［２−（４−モルホリニル）−１−（２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル））シクロヘキサン；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−［２−（４−モルホリニル）−１−（２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル））シクロヘキサン；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−［２−（４−モルホリニル）−１−（３−ブロモフェネトキシ）］シクロヘキサン；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−［２−（４−モルホリニル）−１−（２−ブロモフェネトキシ）］シクロヘキサン；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−［２−（４−モルホリニル）−１−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロポキシ）］シクロヘキサン；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−［２−［ビス（２−メトキシエチル）アミニル］−１−（２−ナフテンエトキシ）］シクロヘキサン；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−モルホリニル）−１−（３，４−ジクロロフェネトキシ）シクロヘキサン；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−ケトピロリジニル）−１−（１−ナフテンエトキシ）シクロヘキサン；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１−アセチルピペラジニル）−１−（２−ナフテンエトキシ）シクロヘキサン；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−ケトピロリジニル）−１−（２，６−ジクロロフェネトキシ）シクロヘキサン；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−［１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナ−７−イル］−１−（１−ナフテンエトキシ）シクロヘキサン；
（１Ｒ，２Ｓ）／（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−モルホリニル）−１−［（２−トリフルオロメチル）フェネトキシ］シクロヘキサン一塩酸塩；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−ケトピロリジニル）−１−［３−（シクロヘキシル）プロポキシ］シクロヘキサン一塩酸塩；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−アセトキシピロリジニル）−１−（１−ナフテンエトキシ）シクロヘキサン一塩酸塩；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−モルホリニル）−１−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］シクロヘキサン一塩酸塩；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−ケトピロリジニル）−１−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］シクロヘキサン一塩酸塩；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−ヒドロキシピロリジニル）−１−（２，６−ジクロロフェネトキシ）シクロヘキサン一塩酸塩；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−ケトピロリジニル）−１−（２，２−ジフェニルエトキシ）シクロヘキサン一塩酸塩；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−チアゾリジニル）−１−（２，６−ジクロロフェネトキシ）シクロヘキサン一塩酸塩；
（１Ｒ，２Ｓ）／（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−ケトピロリジニル）−１−（１−ナフテンエトキシ）シクロヘキサン一塩酸塩；および
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−ヒドロキシピロリジニル）−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキサン一塩酸塩。
本発明のプロドラッグの別の好ましい実施形態は、これらのプロドラッグであり、ここで、上記イオンチャネル調節化合物は、式（ＩＡ）の化合物、あるいはその溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶形態またはアモルファス形態、代謝産物、または代謝前駆体であり：
Figure 0004954864
 式中、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され、その単離されたエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体、ならびにその混合物を含み、但し、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は全てが水素ではあり得ない。
特に興味深いのは、以下からなる群より選択される式（ＩＡ）の化合物である：
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）／（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロへキサン；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン；および
（１Ｒ，２Ｓ）／（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）／（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン。
本発明のプロドラッグの別の好ましい実施形態は、これらのプロドラッグであり、ここで、上記イオンチャネル調節化合物は、式（ＩＸ）の化合物、あるいはその溶媒和物または薬学的に受容可能な塩であり：
Figure 0004954864
 式中、各出現において独立して、
ｎは１、３および４から選択され；
ＱはＯ（酸素）または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）いずれかであり；
Ｘは直接的結合、−Ｃ（Ｒ６，Ｒ１４）−Ｙ−、および−Ｃ（Ｒ１３）＝ＣＨ−から選択され；
Ｙは直接的結合、Ｏ、Ｓ、およびＣ１−Ｃ４アルキレンから選択され；
Ｒ１３は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、およびベンジルから選択され；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、およびＣ７−Ｃ１２アラルキルから選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、式（ＩＸ）においてそれらが直接結合する窒素原子と一緒になった場合、式（ＩＩ）によって示される環を形成し：
Figure 0004954864
 ここで、式（ＩＩ）の環は、示された窒素、ならびに炭素、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される３個〜９個のさらなる環原子から形成され；ここで、いずれかの２つの隣接環原子は単結合または二重結合によって一緒に連結され得、ここで、さらなる炭素環原子のいずれかの１つまたは複数は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、オキソ、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキルカルボキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２０アルカノイルオキシから選択される１個または２個の置換基で置換され得るか、あるいは酸素および硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を含有するスピロ５員または６員の複素環を形成するように置換され得；そしていずれかの２つの隣接するさらなる炭素原子環はＣ３−Ｃ８炭素環に縮合され得、そしてさらなる窒素環原子のいずれかの１つまたは複数は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ２−Ｃ４ヒドロキシアルキル、およびＣ３−Ｃ８アルコキシアルキルから選択される置換基で置換され得るか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、式（ＩＸ）においてそれらが直接結合する窒素原子と一緒になった場合、３−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルおよび３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イルから選択される二環の環系を形成し得；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、３位、４位、５位または６位において式（ＩＸ）に示されるシクロヘキサン環に結合し、独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され、Ｒ３およびＲ４の両方が同一のシクロヘキサン環原子に結合される場合、酸素および硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を含有するスピロ５員または６員の複素環を一緒に形成し得；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ１４は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールおよびベンジルから選択されるか、あるいはＲ６およびＲ１４は、それらが結合する炭素と一緒になった場合、スピロＣ３−Ｃ５シクロアルキルを形成し得；
ＡはＣ５−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ１３炭素環、ならびに式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）から選択される環系から選択され：
Figure 0004954864
 ここで、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメチル、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、およびＲ１５およびＲ１６が独立して水素、アセチル、メタンスルホニルおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるＮ（Ｒ１５，Ｒ１６）から選択され；
Figure 0004954864
 ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメチル、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、およびＲ１５およびＲ１６が独立して水素、アセチル、メタンスルホニルおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるＮ（Ｒ１５，Ｒ１６）から選択され；
Figure 0004954864
 ここで、Ｒ１２は臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメチル、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、およびＲ１５およびＲ１６が独立して水素、アセチル、メタンスルホニルおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるＮ（Ｒ１５，Ｒ１６）から選択され；そしてＺはＣＨ、ＣＨ２、Ｏ、ＮおよびＳから選択され、ここで、Ｚは、ＺがＣＨまたはＮである場合、式（ＩＸ）に示される「Ｘ」に直接結合され得るか、あるいはＺは、ＺがＮである場合にはＲ１７に直接結合され得、そしてＲ１７は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリールおよびベンジルから選択される。
Figure 0004954864
 。
特に興味深いのは、以下からなる群より選択される式（ＩＸ）の化合物である：
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−モルホリニル）−１−（２−ナフタレンエトキシ）シクロプロパン一塩酸塩；および
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−ケトピロリジニル）−１−（２，６−ジクロロフェネトキシ）シクロプロパン一塩酸塩。
本発明のプロドラッグの別の好ましい実施形態は、これらのプロドラッグであり、ここで、上記イオンチャネル調節化合物は、化合物Ａ、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である。
Figure 0004954864
 。
この化合物は（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキサンの化学名を有し、本明細書中においては「化合物Ａ」という。本発明の目的では、用語「化合物Ａ」は、この化合物、およびその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶形態またはアモルファス形態、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグを含むことが意図される。
（Ｃ．イオンチャネル調節化合物のプロドラッグ）
イオンチャネル調節化合物のプロドラッグは本明細書で述べられている。以下の節では、「プロドラッグ」という用語は、本明細書で記載されるようなイオンチャネル調節化合物のプロドラッグを指す。「本発明のプロドラッグ」および「本発明の化合物」という用語は本明細書では置き換え可能である。プロドラッグの調製方法およびその治療用途についても記載される。
プロドラッグは親ドラッグ（ｐａｒｅｎｔ ｄｒｕｇ）の改変されたバリエーションであり、一般にその作用部位において生物学的に不活性であるが、１つ以上の酵素、非酵素あるいはインビボまたはエキソビボプロセスによってその親生物活性形またはその誘導体に分解、改変、再配列、分解または開裂可能であり、該誘導体は一般に親ドラッグの生物活性成分を保持するが、異なる生物活性成分を提供しうる。プロドラッグは一般に、それが粘膜上皮を介してより容易に吸収される、それがより優れた塩形成または溶解性を有し、および／またはそれがより優れた全身安定性を有する（たとえば血漿半減期の延長）ような、その親ドラッグとは異なる薬物動態学的特性を有する。
プロドラッグを生成するための親ドラッグの改変の例は、これに限定されるわけではないが：（１）エステラーゼまたはリパーゼによる開裂を受けやすい、エステルまたはアミド誘導体；（２）特異性または非特異性プロテアーゼによって認識し得る、ペプチド誘導体；または（３）膜選択によって、プロドラッグを作用部位に蓄積させる誘導体；および上の技法の組合せが挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグ誘導体の選択および調製の従来手順は、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，（１９８５）に述べられており、その内容は参考としてその全体が本明細書に援用される。
１つ以上の酵素、非酵素あるいは他のインビボまたはエキソビボプロセスによって、その親生物活性形またはそのバリエーションに分解、改変、再配列、解離または開裂されうるイオンチャネル調節化合物の誘導体は、イオンチャネル調節化合物のプロドラッグでありうる。イオンチャネル調節化合物の誘導体は、化合物の共有改変または非共有改変誘導体でありうる。通例、誘導体はイオンチャネル調節化合物の共有改バリエーションである。親生物活性形のバリエーションは、プロドラッグ部分全体未満だが、非プロドラッグ部分より大きいものがプロドラッグ部分が分解、改変、再配列、解離または開裂された後に、イオンチャネル調節化合物になお結合している、イオンチャネル調節化合物のいずれのバリエーションも含む。１つのバリエーションにおいて、親イオンチャネル調節化合物は、カルボン酸部分を含み、カルボン酸部分がエステル部分に変換されるとき、イオンチャネル調節化合物のエステル誘導体はプロドラッグでありうる。イオンチャネル調節化合物のプロドラッグは、本明細書で述べた式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＸ）の化合物および化合物Ａを含む、いずれかのイオンチャネル調節化合物のプロドラッグを含みうる。イオンチャネル調節化合物のプロドラッグは通例、直接結合を介して、またはリンカーを介してのいずれかでイオンチャネル調節化合物に結合されたプロドラッグ部分を含む。
プロドラッグ部分は、これに限定されるわけではないが、以下の「プロドラッグ部分」の節に述べられているプロドラッグ部分を含む、いずれかの有機、無機または有機金属部分でありうる。
プロドラッグ部分は、その結合を受けやすいイオンチャネル調節化合物の任意の部位にて、イオンチャネル調節化合物に結合し得る。プロドラッグ部分がイオンチャネル調節化合物に結合してプロドラッグを産生し得る部位は、これに限定されるわけではないが、以下の「プロドラッグ結合部位」の節で述べられている部位を含む。プロドラッグ部分は、プロドラッグ部分からイオンチャネル調節化合物への直接結合を介して、または次にイオンチャネル調節化合物に結合するリンカーへの結合を介してのいずれかで、イオンチャネル調節化合物へ結合し得る。プロドラッグで使用されるリンカーは、これに限定されるわけではないが、以下の「プロドラッグリンカー」の節で述べられているリンカーを含む。
通例、プロドラッグは、１個のプロドラッグ部分のイオンチャネル調節化合物への結合によって生成される、それによりプロドラッグが産生される。このようにして、プロドラッグ部分：親イオンチャネル調節化合物の１：１のモル比を含むプロドラッグが提供される。しかしながらプロドラッグは、１個より多いプロドラッグ部分のイオンチャネル調節化合物への結合によって生成し得る。たとえばプロドラッグは、プロドラッグ部分：親イオンチャネル調節化合物の２：１または２：１を超えるモル比を有し得る。
別のバリエーションにおいて、プロドラッグは、１個より多いイオンチャネル調節化合物の、１個のプロドラッグ部分への結合によって生成し得、それによりイオンチャネル調節化合物のプロドラッグが産生される。別のバリエーションにおいて、イオンチャネル調節化合物のプロドラッグ部分に対するモル比が２：１または２：１よりも大きい（たとえば３：１、４：１またはそれ以上）プロドラッグが提供される。
（イオンチャネル調節化合物のプロドラッグへの改変）
本明細書で記載されるような式（Ｉ）、（ＩＡ）または（ＩＸ）の化合物および化合物Ａを含む、いずれのイオンチャネル調節化合物も改変されて、イオンチャネル調節化合物のプロドラッグを生成し得る。プロドラッグに改変されるイオンチャネル調節化合物は、イオンチャネル調節化合物のイオンチャネル活性を上昇または低下させる。ある例において、イオンチャネル調節化合物は不整脈の処置に使用し得る。なお他の例において、イオンチャネル調節化合物は心房性細動の処置に使用し得る。
（プロドラッグ部分結合部位）
プロドラッグ部分は、そのような結合を受けやすいイオンチャネル調節化合物の任意の部位にて、イオンチャネル調節化合物に結合し得る。
一般に、イオンチャネル調節化合物が改変されてプロドラッグを生成するとき、イオンチャネル調節化合物の少なくとも１個の結合価がプロドラッグ部分への結合と、または次にプロドラッグ部分と結合するリンカーへの結合と置換される。結合価が結合と置換されると言われるとき、それはイオンチャネル調節化合物内に存在する任意の原子、不対電子、非共有原子対、空の電子軌道をプロドラッグ部分への、またはリンカーへの結合によって置換され得ることを意味する。たとえば、ヒドロキシル官能基を含むイオンチャネル調節化合物は、−ＯＨ部分の水素原子のプロドラッグ部分への結合による置換によってプロドラッグを生成し得る。したがって、−ＯＨ部分を持つプロドラッグが提供される。
イオンチャネル調節化合物はリンカーに、またはプロドラッグ部分に、これに限定されるわけではないが共有結合、イオン結合、水素結合、配位結合、ファンデルワールス結合、あるいは他の化学結合または化学結合のいずれかの組合せを含む任意の結合によって結合し得る。特定のバリエーションにおいて、イオンチャネル調節化合物はプロドラッグまたはリンカーに共有結合を介して結合される。
イオンチャネル調節化合物の官能基は、プロドラッグ部分またはリンカーを直接結合するために使用し得るか、あるいは次の官能基に変換されて、これが次にプロドラッグ部分またはリンカーに結合し得る。プロドラッグ部分またはリンカーとの会合に使用し得るイオンチャネル調節化合物の官能基の具体例は、これに限定されるわけではないが、ヒドロキシル基、アミノ基、エーテル基、エステル基、チオ−エステル基、チオール基、アルケン基、アルキン基、アルキル基、カルボキシル基、ケトン基、アルデヒド基、チオ−アルデヒド基、チオ−ケトン基、チオ−カルボキシル基、アシル−ハライド基、チオ−アシル−ハライド基、アルカノイルオキシ基、チオ−アルカノイルオキシ基、アルコキシカルボニル基、チオ−アルコキシカルボニル基、アリール基、アラルキル基、アミド基、チオ−アミド基、およびジスルフィド基を含む。１つのバリエーションにおいて、イオンチャネル調節化合物のヒドロキシル官能基は、たとえばエーテルリンケージ結合あるいはエステルまたはアミドリンケージ結合を作成するために、プロドラッグ部分またはリンカーへの結合部位として使用される。別のバリエーションにおいて、イオンチャネル調節化合物のアミノ官能基は、４級アミノ塩として存在し得る４級アミノ結合を生成するために、プロドラッグ部分またはリンカーのための結合部位として使用される。別のバリエーションにおいて、イオンチャネル調節化合物のエーテル官能基は、たとえばエーテル結合を作成するための、プロドラッグ部分またはリンカーのための結合部位として使用される。
（プロドラッグ部分）
有機、有機金属または無機基あるいは原子は、プロドラッグ部分でありうる。通例、プロドラッグ部分は、プロドラッグ部分が解離、開裂、分解、改変、再配列などをされて、活性イオンチャネル調節化合物またはそのバリエーションが放出されるまで、プロドラッグが不活性であるか、または親イオンチャネル調節化合物よりも活性が低くなるように選択される。プロドラッグ部分は、イオンチャネル調節化合物に水溶性の向上または化学的安定性の向上による、改変された薬物動態学、改変された薬物輸送、改良された生物学的利用能のいずれか１つまたは組合せを与え得る。
本発明の１つの実施形態において、プロドラッグ部分は、プロドラッグがイオンチャネル調節化合物のエステル誘導体となるように提供される。別のバリエーションにおいて、プロドラッグ部分は、プロドラッグがイオンチャネル調節化合物のカルバメート誘導体となるように提供される。なお別の実施形態において、プロドラッグ部分は、プロドラッグがイオンチャネル調節化合物のエーテル誘導体となるように提供される。
本発明の１つの実施形態において、プロドラッグ部分はイオンチャネル調節化合物の水溶性を向上させるために提供される。水溶性向上部分を含むプロドラッグは通例、１個より多いヒドロキシル官能基を含有する、好ましくは２〜６個のヒドロキシル官能基を含有する。１つの実施形態において、プロドラッグは、これに限定されるわけではないがＤ−またはＬ−グルコース、あるいはＤ−またはＬ−グルクロン酸、およびＤ−またはＬ−グルコン酸などのモノサッカライドの６−カルボン酸誘導体を含む、水溶性向上部分、たとえばモノサッカライドを含む。
１つの実施形態において、プロドラッグ部分が提供され、プロドラッグ部分は：
Figure 0004954864
Figure 0004954864
Figure 0004954864
 からなる群より選択され、
式中：
Ｒ’およびＲ”は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；
各Ｒは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルおよび置換アルキニルからなる群より独立して選択され；
Ｒｗは、水溶性部分であり；
各Ｘ’は、Ｏ、ＮＨ、ＳまたはＣＨ２から独立して選択され；
ｎは、１〜１０の整数であり；
アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルおよび置換アルキニルは本明細書で定義されたとおりである。
（プロドラッグリンケージ結合）
プロドラッグ部分が直接結合またはリンカーのいずれかを介してイオンチャネル調節化合物に結合されるとき、イオンチャネル調節化合物をプロドラッグ部分またはリンカーに結合または結合するリンケージ結合が生成される。通例、リンケージ結合は共有結合、たとえば開裂性共有結合である。開裂性共有結合は通常、酵素または加水分解開裂によって開裂される。プロドラッグ部分をイオンチャネル調節化合物に結合させる代表的な共有リンケージ結合はこれに限定されるわけではないが、アミド、カルバメート、カーボネート、尿素、ジスルフィド、スルホンアミド、スルホナート、チオ−スルホナート、チオ−エーテル、チオ−エステル、エーテル、エステル、アミンなどを含む。
プロドラッグ部分は、「プロドラッグ結合部位」という題の節で上述したように、イオンチャネル調節化合物にその結合に適した任意の部位で結合し得る。通例、プロドラッグ部分に会合または結合されるイオンチャネル調節化合物の位置は、プロドラッグ部分に会合または結合されたときに、酵素、非酵素、非加水分解または加水分解開裂を受けやすい化学結合を生成する官能基である。イオンチャネル調節化合物の官能基は、プロドラッグ部分と直接会合されるか、または次の官能基に変換されて、これが次にプロドラッグ部分と会合される。
プロドラッグ部分との会合に使用し得るイオンチャネル調節化合物の官能基の具体例は、これに限定されるわけではないが、ヒドロキシル、アミノ、エーテル、エステル、チオ−エステル、チオール、アルケン、アルキン、アルキル、カルボキシル、ケトン、アルデヒド、チオ−アルデヒド、チオケトン、チオ−カルボキシル、アシル−ハライド、チオ−アシル−ハライド、アルカノイルオキシ、チオ−アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニル、チオ−アルコキシカルボニル、アリール、アラルキル、アミド、チオ−アミド、およびジスルフィドを含む。１つのバリエーションにおいて、プロドラッグ部分またはリンカーとの会合または結合に使用されるイオンチャネル調節化合物の官能基は、アミノ、アルコキシまたはヒドロキシ基からなる群より選択される。
（プロドラッグリンカー）
プロドラッグ部分は、直接的に（すなわち直接結合によって）またはリンカーを介してのいずれかでイオンチャネル調節化合物に結合し得る。通例、リンカーは開裂性共有結合を介してイオンチャネル調節化合物に結合される。開裂性共有結合は通常、酵素または加水分解開裂によって開裂される。
リンカーは、これに限定されるわけではないが前の節で述べた結合を含む、任意の結合を介してイオンチャネル調節化合物に結合し得る。リンカーをイオンチャネル調節化合物に結合させる代表的な共有結合は、これに限定されるわけではないが、アミド、カルバメート、カーボネート、尿素、ジスルフィド、スルホンアミド、スルホナート、チオ−スルホナート、チオ−エーテル、チオ−エステル、エーテル、エステル、アミンなどを含む。
リンカーは、リンケージ結合の形成を促進するのに使用される小型の部分から、コネクタおよび／またはスペーサ基として利用し得る大型の基までいずれのサイズでもよい。これらの基は、集合的に「リンカー」と呼ばれる。
リンカーは、イオンチャネル調節化合物とプロドラッグとの間に空間を作成するために、および／または望ましくない立体相互作用を回避するために、スペーサ分子として使用し得る。立体分離は、プロドラッグの改変された、向上された、または最適な機能のために望ましい。リンカーはプロドラッグの調製または使用も促進し得る。
リンカーを含むプロドラッグを合成するために、リンカーのイオンチャネル調節化合物への結合のための官能基と、リンカーのプロドラッグ部分への結合のための官能基の、少なくとも２個の官能基（たとえば２官能性リンカー）を有するリンカーを利用することが有用である。２、３、４個以上のプロドラッグまたは他の部分が１個のイオンチャネル調節化合物に結合されるように、多官能性リンカーも使用し得る。１つのバリエーションにおいて、プロドラッグは、２官能性リンカー分子であるリンカーを含む。２官能性リンカー分子は２個の反応性末端を含み、その１つはイオンチャネル調節化合物へのリンケージに利用され、その１つはプロドラッグ部分へのリンケージに利用される。反応性末端の官能基は同じでも、異なっていてもよく、通例、官能基は、リンカーへの結合部位として作用するイオンチャネル調節化合物およびプロドラッグ部分の反応性官能基と相互に反応性であるか、相補性である。相補性官能基は、当業者によってただちに認識され、プロドラッグに使用されるイオンチャネル調節化合物およびプロドラッグ部分によって変わる。
リンカーは主として実際に疎水性であるか、または主として主に親水性であり、それゆえプロドラッグの全体的な疎水性または親水性に寄与し得る。１個のリンカーは、１個のリンカー内に疎水性領域と親水性領域の両方を含み得る。
（特定のプロドラッグ）
本発明の１つの実施形態において、プロドラッグはイオンチャネル調節化合物のエステル誘導体である。イオンチャネル調節化合物のエステル誘導体は、プロドラッグ部分がイオンチャネル調節化合物にエステルリンケージを介して結合されている、イオンチャネル調節化合物の誘導体である。ヒドロキシル官能基を含むイオンチャネル調節化合物のエステル誘導体の例示的な概略図を以下に示し、式中、Ｒは「プロドラッグ部分」の節で上で定義したとおりである。１つのバリエーションにおいて、エステル誘導体は、本明細書で述べたような式（Ｉ）、（ＩＡ）または（ＩＸ）の化合物および化合物Ａのエステル誘導体である。
Figure 0004954864
 。
本発明の別の実施形態において、プロドラッグはイオンチャネル調節化合物のカルバメート誘導体である。イオンチャネル調節化合物のカルバメート誘導体は、プロドラッグ部分がイオンチャネル調節化合物にカルバメートリンケージを介して結合されているイオン調節化合物の誘導体である。なお別の実施形態において、プロドラッグはイオンチャネル調節化合物のエーテル誘導体である。イオンチャネル調節化合物のエーテル誘導体は、プロドラッグ部分がイオンチャネル調節化合物にエーテルリンケージを介して結合されるイオン調節化合物の誘導体である。
１つの実施形態において、プロドラッグは、シクロアルカン環が５、６、７、または８員シクロアルカン環でありうるシクロアルカン環である。ある実施形態において、シクロアルカン環を含むプロドラッグは、エーテル部分またはアミノ部分によって、あるいはエーテルおよびアミノ部分の両方によってさらに置換される。詳細な実施形態において、プロドラッグはアミノ置換シクロヘキシルエーテル環を含む。別の実施形態において、プロドラッグは、ヒドロキシル置換ピロリジニル環を含むプロドラッグを提供するために、アミノ基がヒドロキシル基などによって場合によって置換されたピロリジニル環である、アミノ置換シクロアルカン環を含む。別の実施形態において、プロドラッグは、本明細書で述べたような式（Ｉ）、（ＩＡ）または（ＩＸ）の化合物および化合物Ａを、それに結合したプロドラッグ部分と共に含む。
それゆえ、１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ、すなわち以下の式（ＰＲＯ）
Figure 0004954864
 （式中、各出現において独立して、
Ｘは、直接結合、−Ｃ（Ｒ６，Ｒ１４）−Ｙ−および−Ｃ（Ｒ１３）＝ＣＨ−から選択され、
Ｙは、直接結合、Ｏ、ＳおよびＣ１−Ｃ４アルキレンから選択され；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリールおよびベンジルから選択され；
Ｒ１およびＲ２は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、およびＣ７−Ｃ１２アラルキルから独立して選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、式（ＰＲＯ−Ｉ）でそれらが直接結合する窒素原子と一緒になって、式（ＰＲＯ−ＩＩ）で示される環：
Figure 0004954864
 （式中、式（ＰＲＯ−ＩＩ）の環は、図示した窒素に加えて、炭素、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される３〜９個のさらなる環原子から形成される；ここでいずれかの２個の隣接する環原子は単結合または二重結合によって共に結合され、そしてさらなる炭素環原子のいずれか１個以上が水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、オキソ、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキルカルボキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２０アルカノイルオキシから選択される１または２個の置換基によって置換され得るか、または置換されて酸素および硫黄から選択される１または２個のヘテロ原子を含有するスピロ５または６員複素環を形成する；そしていずれか２個の隣接するさらなる炭素環原子がＣ３−Ｃ８炭素環に縮合され得、そしてさらなる窒素環原子のいずれか１個以上が水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ２−Ｃ４ヒドロキシアルキルおよびＣ３−Ｃ８アルコキシアルキルから選択された置換基によって置換され得る）
を形成するか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、式（ＰＲＯ−Ｉ）でそれらが直接結合する窒素原子と一緒になって、３−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルおよび３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イルから選択される二環系を形成し得；
Ｒ３およびＲ４は、式（ＰＲＯ−Ｉ）に示すシクロヘキサン環に３位、４位、５位または６位に独立して結合され、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択され、Ｒ３およびＲ４の両方がシクロヘキサン環原子に結合されるときに、酸素および硫黄から選択される１または２個のヘテロ原子を含有するスピロ５または６員複素環を共に形成し；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ１４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールおよびベンジルから独立して選択されるか、あるいはＲ６およびＲ１４は、それらが結合する炭素と一緒になってスピロＣ３−Ｃ５シクロアルキルを形成し得；
各Ｚ’は、式（ＰＲＯ）のプロドラッグにおける少なくとも１個のＺ’がプロドラッグ部分であるという条件で、水素またはプロドラッグ部分から独立して選択され；
Ａは、Ｃ５−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ１３炭素環、および式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖｌ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）：
Figure 0004954864
 （式中、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメチル、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６チオアルキルおよびＮ（Ｒ１５，Ｒ１６）（式中、Ｒ１５およびＲ１６は、水素、アセチル、メタンスルホニルおよびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される）から独立して選択される）；
Figure 0004954864
 （式中、Ｒ１０およびＲ１１は、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメチル、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、およびＮ（Ｒ１５，Ｒ１６）（式中、Ｒ１５およびＲ１６は、水素、アセチル、メタンスルホニルおよびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される）から独立して選択される）；
Figure 0004954864
 （式中、Ｒ１２は、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメチル、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、およびＮ（Ｒ１５，Ｒ１６）（式中、Ｒ１５およびＲ１６は、水素、アセチル、メタンスルホニルおよびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される）から独立して選択され；そしてＺは、ＣＨ、ＣＨ２、Ｏ、ＮおよびＳから選択され、ここでＺは、ＺがＣＨまたはＮであるときに式（ＰＲＯ−Ｉ）で示すように「Ｘ」に直接結合し得るか、あるいはＺは、ＺがＮであり、Ｒ１７が水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリールおよびベンジルから選択されるときに、Ｒ１７に直接結合し得る）；
Figure 0004954864
 より選択される環系から選択される）
のプロドラッグが、その単離されたエナンチオマー異性体、ジアステレオマー異性体および幾何異性体、ならびにその混合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物として提供される。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ、すなわち以下の式（ＰＲＯ−Ｉ）のプロドラッグ：
Figure 0004954864
 （式中、各出現において独立して、
Ｘは、直接結合、−Ｃ（Ｒ６，Ｒ１４）−Ｙ−および−Ｃ（Ｒ１３）＝ＣＨ−から選択され、
Ｙは、直接結合、Ｏ、ＳおよびＣ１−Ｃ４アルキレンから選択され；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリールおよびベンジルから選択され；
Ｒ１およびＲ２は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、およびＣ７−Ｃ１２アラルキルから独立して選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、式（ＰＲＯ−Ｉ）でそれらが直接結合する窒素原子と一緒になって、式（ＰＲＯ−ＩＩ）で示される環：
Figure 0004954864
 （式中、式（ＰＲＯ−ＩＩ）の環は、図示した窒素に加えて、炭素、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される３〜９個のさらなる環原子から形成される；ここでいずれかの２個の隣接する環原子は単結合または二重結合によって共に結合され、そしてさらなる炭素環原子のいずれか１個以上が水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、オキソ、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキルカルボキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２０アルカノイルオキシから選択される１または２個の置換基によって置換され得るか、または置換されて酸素および硫黄から選択される１または２個のヘテロ原子を含有するスピロ５または６員複素環を形成する；そしていずれか２個の隣接するさらなる炭素環原子がＣ３−Ｃ８炭素環に縮合され得、そしてさらなる窒素環原子のいずれか１個以上が水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ２−Ｃ４ヒドロキシアルキルおよびＣ３−Ｃ８アルコキシアルキルから選択された置換基によって置換され得る）を形成するか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、式（ＰＲＯ−Ｉ）でそれらが直接結合する窒素原子と一緒になって、３−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルおよび３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イルから選択される二環系を形成し得；
Ｒ３およびＲ４は、式（ＰＲＯ−Ｉ）に示すシクロヘキサン環に３位、４位、５位または６位に独立して結合され、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択され、Ｒ３およびＲ４の両方がシクロヘキサン環原子に結合されるときに、酸素および硫黄から選択される１または２個のヘテロ原子を含有するスピロ５または６員複素環を共に形成し；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ１４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールおよびベンジルから独立して選択されるか、あるいはＲ６およびＲ１４は、それらが結合する炭素と一緒になってスピロＣ３−Ｃ５シクロアルキルを形成し得；
各Ｚ’は、プロドラッグ部分であり；
Ａは、Ｃ５−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ１３炭素環、および式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖｌ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）：
Figure 0004954864
 （式中、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメチル、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６チオアルキルおよびＮ（Ｒ１５，Ｒ１６）（式中、Ｒ１５およびＲ１６は、水素、アセチル、メタンスルホニルおよびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される）から独立して選択される）；
Figure 0004954864
 （式中、Ｒ１０およびＲ１１は、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメチル、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、およびＮ（Ｒ１５，Ｒ１６）（式中、Ｒ１５およびＲ１６は、水素、アセチル、メタンスルホニルおよびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される）から独立して選択される）；
Figure 0004954864
 （式中、Ｒ１２は、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメチル、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、およびＮ（Ｒ１５，Ｒ１６）（式中、Ｒ１５およびＲ１６は、水素、アセチル、メタンスルホニルおよびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される）から独立して選択され；そしてＺは、ＣＨ、ＣＨ２、Ｏ、ＮおよびＳから選択され、ここでＺは、ＺがＣＨまたはＮであるときに式（ＰＲＯ−Ｉ）で示すように「Ｘ」に直接結合し得るか、あるいはＺは、ＺがＮであり、Ｒ１７が水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリールおよびベンジルから選択されるときに、Ｒ１７に直接結合し得る）；
Figure 0004954864
 から選択される環系から選択される）
が、その単離されたエナンチオマー異性体、ジアステレオマー異性体および幾何異性体、ならびにその混合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物として提供される。
別の局面において、本明細書で定義するような１つ以上のプロドラッグ部分は、式（Ｉ）の化合物上のいずれかの適切な位置に結合されて、次の図１で下に例示するように、式（Ｉ）の化合物のさらなるプロドラッグを形成し得、式中、Ｚ’、ＺａおよびＺｂはそれぞれ独立して、本明細書で記載されるようなプロドラッグ部分であり、各Ａ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式（ＰＲＯ−Ｉ）のプロドラッグについて上のように定義される：
図１：式（Ｉ）の化合物のさらなるプロドラッグ
Figure 0004954864
 。
本発明の別の実施形態において、式（ＩＡ）のプロドラッグ、すなわち以下の式（ＰＲＯ−ＩＡ）のプロドラッグ：
Figure 0004954864
 （式中：
Ｚ’は、プロドラッグ部分であり；
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９すべてが水素でないという条件で、水素、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される）
が、その単離されたエナンチオマー異性体、ジアステレオマー異性体および幾何異性体、ならびにその混合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物として提供される。
別の実施形態において、本明細書で定義するような１つ以上のプロドラッグ部分は、式（ＩＡ）の化合物上のいずれかの適切な位置に結合されて、次の図２で下に例示するように、式（ＩＡ）の化合物のさらなるプロドラッグを形成し得、式中、各Ｚ’およびＺａは独立してプロドラッグ部分であり、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、式（ＰＲＯ−ＩＡ）のプロドラッグについて上述したとおりである：
図２：式（ＩＡ）の化合物のさらなるプロドラッグ
Figure 0004954864
 。
本発明の別の実施形態において、式（ＩＸ）の化合物のプロドラッグ、すなわち以下の式（ＰＲＯ−ＩＸ）：
Figure 0004954864
 （式中、各出現において独立して、
ｎは、１、３および４から選択され；
Ｑは、Ｏ（酸素）または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）のいずれかであり；
Ｘは、直接結合、−Ｃ（Ｒ６，Ｒ１４）−Ｙ−および−Ｃ（Ｒ１３）＝ＣＨ−から選択され；
Ｙは、直接結合、Ｏ、ＳおよびＣ１−Ｃ４アルキレンから選択され；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリールおよびベンジルから選択され；
Ｒ１およびＲ２は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、およびＣ７−Ｃ１２アラルキルから独立して選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、式（ＰＲＯ−ＩＸ）でそれらが直接結合する窒素原子と一緒になって、式（ＰＲＯ−ＩＩ）：
Figure 0004954864
 （式中、式（ＰＲＯ−ＩＩ）の環は、図示した窒素に加えて、炭素、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される３〜９個のさらなる環原子から形成される；ここでいずれかの２個の隣接する環原子は単結合または二重結合によって共に結合され、そしてさらなる炭素環原子のいずれか１個以上が水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、オキソ、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキルカルボキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２０アルカノイルオキシから選択される１または２個の置換基によって置換され得るか、または置換されて酸素および硫黄から選択される１または２個のヘテロ原子を含有するスピロ５または６員複素環を形成する；そしていずれか２個の隣接するさらなる炭素環がＣ３−Ｃ８炭素環に縮合され得、そしてさらなる窒素環原子のいずれか１個以上が水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ２−Ｃ４ヒドロキシアルキルおよびＣ３−Ｃ８アルコキシアルキルから選択された置換基によって置換され得る）で示される環を形成するか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、式（ＰＲＯ−ＩＸ）でそれらが直接結合する窒素原子と一緒になって、３−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルおよび３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イルから選択される二環系を形成し得；
Ｒ３およびＲ４は、式（ＰＲＯ−ＩＸ）に示すシクロヘキサン環に３位、４位、５位または６位に独立して結合され、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択され、Ｒ３およびＲ４の両方がシクロヘキサン環原子に結合されるときに、酸素および硫黄から選択される１または２個のヘテロ原子を含有するスピロ５または６員複素環を共に形成し；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ１４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールおよびベンジルから独立して選択されるか、あるいはＲ６およびＲ１４は、それらが結合する炭素と一緒になってスピロＣ３−Ｃ５シクロアルキルを形成し得；
Ｚ’は、プロドラッグ部分であり；
Ａは、Ｃ５−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ１３炭素環、および式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖｌ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）：
Figure 0004954864
 （式中、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメチル、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６チオアルキルおよびＮ（Ｒ１５，Ｒ１６）（式中、Ｒ１５およびＲ１６は、水素、アセチル、メタンスルホニルおよびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される）から独立して選択される）；
Figure 0004954864
 （式中、Ｒ１０およびＲ１１は、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメチル、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、およびＮ（Ｒ１５，Ｒ１６）（式中、Ｒ１５およびＲ１６は、水素、アセチル、メタンスルホニルおよびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される）から独立して選択される）；
Figure 0004954864
 （式中、Ｒ１２は、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメチル、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、およびＮ（Ｒ１５，Ｒ１６）（式中、Ｒ１５およびＲ１６は、水素、アセチル、メタンスルホニルおよびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される）から独立して選択され；そしてＺは、ＣＨ、ＣＨ２、Ｏ、ＮおよびＳから選択され、ここでＺは、ＺがＣＨまたはＮであるときに式（ＰＲＯ−ＩＸ）で示すように「Ｘ」に直接結合し得るか、あるいはＺは、ＺがＮであり、Ｒ１７が水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリールおよびベンジルから選択されるときに、Ｒ１７に直接結合し得る）；
Figure 0004954864
 から選択される環系から選択される）
のプロドラッグが、その単離されたエナンチオマー異性体、ジアステレオマー異性体および幾何異性体、ならびにその混合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物として提供される。
本発明の別の実施形態において、本明細書で定義するような１つ以上のプロドラッグ部分は、式（ＩＸ）の化合物上のいずれかの適切な位置に結合されて、次の図３で下に例示するように、式（ＰＲＯ−ＩＸ）の化合物のさらなるプロドラッグを形成し得、式中、Ｚ’、ＺａおよびＺｂはそれぞれ独立して、本明細書で記載されるようなプロドラッグ部分であり、各ｎ、Ａ、Ｑ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式（ＰＲＯ−ＩＸ）について上のように定義される：
図３：式（ＩＸ）の化合物のさらなるプロドラッグ
Figure 0004954864
 。
本発明の別の実施形態において、化合物Ａのプロドラッグ、すなわちＺ’がプロドラッグ部分である、以下の式（ＰＲＯ−Ａ）のプロドラッグ：
Figure 0004954864
 （式中、Ｚ’はプロドラッグ実体である）；
またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物が提供される。
別の局面において、本明細書で定義するような１つ以上のプロドラッグ部分は、式（Ａ）の化合物の他の適切な位置に結合されて、次の図４で下に例示するように、式（ＰＲＯ−Ａ）の化合物のさらなるプロドラッグを形成し得、式中、ＺａおよびＺｂはそれぞれ独立して、本明細書で記載されるようなプロドラッグ部分である：
図４：式（Ａ）の化合物のさらなるプロドラッグ
Figure 0004954864
 。
本発明の上記のプロドラッグの調製、および式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＸ）または化合物Ａの各イオンチャネル調節化合物へのその分解は、以下で「イオンチャネル調節化合物のプロドラッグの調製」という題の節にさらに詳細に述べる。
（Ｄ．本発明のプロドラッグの投与）
本発明は、化合物、あるいはその溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性混合物、幾何異性体、結晶形またはアモルファス形、代謝産物、代謝産物前駆体またはプロドラッグのいずれかから選択される、１つ以上の本発明のプロドラッグを、上述したようにその単離されたエナンチオマー異性体、ジアステレオマー異性体および幾何異性体、ならびにその混合物として、薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤または賦形剤と組合せて含む組成物または医薬品を提供し、そのような組成物または医薬品の製造方法をさらに提供する。
本発明はさらに、プロドラッグ、あるいはその溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性混合物、幾何異性体、結晶形またはアモルファス形、代謝産物、代謝産物前駆体またはプロドラッグのいずれかから選択される、１つ以上の本発明のプロドラッグを、上述したようにその単離されたエナンチオマー異性体、ジアステレオマー異性体および幾何異性体、ならびにその混合物として、注射ＵＳＰ用の塩化ナトリウムＵＳＰ、クエン酸ＵＳＰ、水酸化ナトリウムＮＦおよび水の適切な量と組合せて含む、組成物または医薬品を提供し、そのような組成物または医薬品の製造方法をさらに提供する。
他の実施形態において、本発明は、（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェントキシ）−シクロヘキサンモノヒドロクロライド、またはそのいずれかの溶媒和物である化合物を；注射ＵＳＰ用の塩化ナトリウムＵＳＰ、クエン酸ＵＳＰ、水酸化ナトリウムＮＦおよび水の適切な量と組合せて含む、組成物または医薬品を提供し、そのような組成物または医薬品の製造方法をさらに提供する。
本発明は、プロドラッグ、あるいはその溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性混合物、幾何異性体、結晶形またはアモルファス形、代謝産物、代謝産物前駆体またはプロドラッグのいずれかから選択される、１つ以上の本発明のプロドラッグを、上述したようにその単離されたエナンチオマー異性体、ジアステレオマー異性体および幾何異性体、ならびにその混合物として、注射ＵＳＰ用の塩化ナトリウムＵＳＰ、クエン酸ＵＳＰ、水酸化ナトリウムＮＦおよび水の適切な量と組合せて含み、ｐＨ約７．５〜４．０にてクエン酸ナトリウム約１〜４００ｎＭにおいて約０．１ｍｇ／ｍＬ〜１００ｍｇ／ｍＬの濃度にて前記化合物の等張性静脈注射用溶液を生じる、組成物または医薬品をさらに提供し；そしてそのような組成物または医薬品の製造方法をさらに提供する。
本発明は、プロドラッグ、あるいは溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性混合物、幾何異性体、結晶形またはアモルファス形、代謝産物、または代謝産物前駆体のいずれかから選択される、１つ以上の本発明のプロドラッグを、上述したようにその単離されたエナンチオマー異性体、ジアステレオマー異性体および幾何異性体、ならびにその混合物として、注射ＵＳＰ用の塩化ナトリウムＵＳＰ、クエン酸ＵＳＰ、水酸化ナトリウムＮＦおよび水の適切な量と組合せて含み、ｐＨ約６．５〜４．５にてクエン酸ナトリウム約１０〜８０ｎＭにおいて約５ｍｇ／ｍＬ〜８０ｍｇ／ｍＬの濃度にて前記化合物の等張性静脈注射用溶液を生じる、組成物または医薬品をさらに提供し；そしてそのような組成物または医薬品の製造方法をさらに提供する。
本発明は、プロドラッグ、あるいはその溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性混合物、幾何異性体、結晶形またはアモルファス形、代謝産物、または代謝産物前駆体のいずれかから選択される、１つ以上の本発明のプロドラッグを、上述したようにその単離されたエナンチオマー異性体、ジアステレオマー異性体および幾何異性体、ならびにその混合物として、注射ＵＳＰ用の塩化ナトリウムＵＳＰ、クエン酸ＵＳＰ、水酸化ナトリウムＮＦおよび水の適切な量と組合せて含み、ｐＨ約６．０〜５．０にてクエン酸ナトリウム約２０〜６０ｎＭにおいて約１０ｍｇ／ｍＬ〜４０ｍｇ／ｍＬの濃度にて前記化合物の等張性静脈注射用溶液を生じる、組成物または医薬品をさらに提供し；そしてそのような組成物または医薬品の製造方法をさらに提供する。
本発明は、プロドラッグ、あるいはその溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性混合物、幾何異性体、結晶形またはアモルファス形、代謝産物、または代謝産物前駆体のいずれかから選択される、１つ以上の本発明のプロドラッグを、上述したようにその単離されたエナンチオマー異性体、ジアステレオマー異性体および幾何異性体、ならびにその混合物として、注射ＵＳＰ用の塩化ナトリウムＵＳＰ、クエン酸ＵＳＰ、水酸化ナトリウムＮＦおよび水の適切な量と組合せて含み、ｐＨ約５．５にてクエン酸ナトリウム約４０ｎＭにおいて約２０ｍｇ／ｍＬの濃度にて前記化合物の等張性静脈注射用溶液を生じる、組成物または医薬品をさらに提供し；そしてそのような組成物または医薬品の製造方法をさらに提供する。
別の実施形態において、本発明は、混合剤に本発明の化合物を含む、またはそうでなければ１つ以上の不活性キャリア、賦形剤および希釈剤はもちろんのこと、所望ならば任意の成分と結合した、組成物を提供する。これらの組成物は、たとえばアッセイ標準、バルク出荷を作成する好都合な手段、または薬学的組成物として有用である。本発明の化合物のアッセイ可能な量は、当業者によって既知であり、認識される標準アッセイ手順および技法によってただちに測定し得る量である。本発明の化合物のアッセイ可能な量は一般に、組成物の重量全体の約０．００１重量％〜約７５重量％で変化する。不活性キャリアは、分解しない、またはそうでなければ本発明の化合物と共有的に反応しない物質を含む。適切な不活性キャリアの例は、水；水性緩衝液、たとえば一般に高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析で有用であるような水性緩衝液；アセトニトリル、酢酸エチル、ヘキサンなどの有機溶媒（インビトロ診断またはアッセイでの使用に適切であるが、通例、恒温動物への投与には適切でない）；および薬学的に受容可能なキャリア、たとえば生理的食塩水である。
それゆえ本発明は、薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤または希釈剤と混合して本発明の化合物を含有する製薬または動物薬組成物（以下、簡単に薬学的組成物と呼ぶ）を提供する。本発明は、薬学的に受容可能なキャリアと結合した、本発明の化合物の有効量を含有する薬学的組成物をさらに提供する。
本発明の薬学的組成物は、組成物を患者に投与させ得るいずれの形でもよい。たとえば組成物は固体、液体または気体（エアゾール）の形でもよい。代表的な投与経路は制限なく、経口、局所、非経口、舌下、経直腸、経膣、および経鼻を含む。非経口という用語は本明細書で使用されるように、皮下注射、静脈内、筋肉内、硬膜外、胸骨内注射または輸液技法を含む。本発明の薬学的組成物は、そこに含有された活性成分を患者への組成物の投薬時に生物が利用し得るようにするために調合される。患者に投与される組成物は１つ以上の投薬単位の形を取り、ここでたとえば錠剤、カプセルまたはカシェ剤は１回分の投薬単位であり、エアゾール形の化合物の容器は数回分の投薬単位を保持することがし得る。
薬学的組成物を調製するのに使用される物質は、使用される量で製薬的に純粋かつ非毒性であるべきである。本発明の組成物は、特に所望の効果が既知である１つ以上の化合物（活性成分）を含み得る。薬学的組成物中の活性成分の最適投薬量は各種の因子に依存することが当業者に明らかになる。関連する因子は制限なく、被験体の種類（たとえばヒト）、活性成分の特定の形、投与方式および利用した組成物を含む。
一般に薬学的組成物は、１つ以上のキャリアと混合して、本明細書で述べた本発明の化合物を含む。キャリアは、組成物がたとえば錠剤または粉剤形であるように、粒状でもよい。キャリアは液体でもよく、組成物はたとえば経口シロップまたは注射用液体である。加えてキャリアは、たとえば吸入投与で有用なエアゾール組成物を提供するために、気体状でもよい。
経口投与用の場合、組成物は好ましくは固体または液体形のいずれかであり、ここで半固体形、半液体形、懸濁形およびゲル形は、本明細書で固体または液体のいずれかとして見なされる形に含まれる。経口投与用の固体組成物として、組成物は粉剤、顆粒剤、圧縮錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、チューイングガム、ウェファ、菱形錠、または同様の形に調合し得る。そのような固体組成物は通例、１つ以上の不活性希釈剤または食用キャリアを含有する。加えて以下のアジュバントの１個以上が存在し得る：バインダ、たとえばシロップ、アラビアゴム、ソルビトール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、微結晶性セルロース、トラガカントガムまたはゼラチン、ならびにその混合物；賦形剤、たとえばデンプン、ラクトースまたはデキストリン、崩壊剤、たとえばアルギン酸、アルギン酸ナトリウム、プリモゲル、コーンスターチなど；潤滑剤、たとえばステアリン酸マグネシウムまたはステロテックス；充填剤、たとえばラクトース、マンニトール、デンプン、リン酸ナトリウム、ソルビトール、メチルセルロース、ならびにその混合物；潤滑剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、高分子量ポリマー、たとえばポリエチレングリコール、高分子量脂肪酸、たとえばステアリン酸、シリカ、湿潤剤、たとえばラウリル硫酸ナトリウム、流動促進剤、たとえばコロイド状二酸化ケイ素；甘味剤、たとえばスクロースまたはサッカリン、着香剤、たとえばペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジ香料、および着色剤。
組成物がカプセル剤、たとえばゼラチンカプセル剤の形であるとき、上の種類の物質に加えて、ポリエチレングリコールまたは脂肪油などの液体キャリアを含有し得る。
組成物は、液体、たとえばエリキシル剤、シロップ剤、液剤、水性または油性乳剤または懸濁剤、あるいは使用前に水および／または他の液体溶媒によって再構成し得る乾燥粉剤の形でもよい。液体は２つの例として、経口投与用または注射による送達用でもよい。経口投与を目的とする場合、好ましい組成物は本化合物に加えて、甘味剤、増粘剤、保存料（たとえばアルキルｐ−ヒドロキシベンゾアート）、染料／着色剤および調味料（着香剤）の１個以上を含有する。注射による投与を目的とする組成物では、界面活性剤、保存料（たとえばアルキルｐ−ヒドロキシベンゾアート）、湿潤剤、分散剤、懸濁剤（たとえばソルビトール、グルコース、または他の糖シロップ）、緩衝剤、安定剤および等張剤の１個以上を含み得る。乳化剤はレシチンまたはモノオレイン酸ソルビトールから選択し得る。
本発明の液体薬学的組成物は、それらが液剤、懸濁剤または他の形であるかにかかわらず、以下のアジュバントの１個以上を含み得る：滅菌希釈剤、たとえば注射用水、食塩溶液、好ましくは生理的食塩水、リンゲル液、等張性塩化ナトリウム、不揮発性油、たとえば溶媒または懸濁溶媒として作用し得る合成モノまたはジグリセリド、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の溶媒；抗菌剤、たとえばベンジルアルコールまたはメチルパラベン；抗酸化剤、たとえばアスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム；キレート剤、たとえばエチレンジアミンテトラ酢酸；緩衝剤、たとえばアセテート、シトレートまたはホスフェートおよび張性調整剤、たとえば塩化ナトリウムまたはデキストロース。非経口調製物はアンプル、使い捨て注射器またはガラスまたはプラスチック製の複数回用量バイアルに封入し得る。生理的食塩水は好ましいアジュバントである。注射用薬学的組成物は好ましくは滅菌性である。
非経口または経口投与のいずれかを目的とする液体組成物は、適切な投薬量が得られるような本発明の化合物の量を含有すべきである。通例、この量は組成物中での本発明の化合物が少なくとも０．０１％である。経口投与を目的とする場合、この量は組成物の重量の０．１〜約７０％で変化し得る。好ましい経口組成物は、活性アミノシクロヘキシルエーテル化合物を約４％〜約５０％含有する。本発明による好ましい組成物および調製物は、非経口投薬単位が活性化合物を０．０１〜１０重量％含有するように調製される。
薬学的組成物は局所投与を目的とすることもし得、その場合、キャリアは液剤、乳剤、軟膏、クリームまたはゲルベースを適切に含む。ベースはたとえば以下の：ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、ミツロウ、鉱油、希釈剤、たとえば水およびアルコール、ならびに乳化剤および安定剤の１個以上を含み得る。増粘剤は局所投与用の薬学的組成物中に存在し得る。経皮投与を目的とする場合、組成物は経皮パッチまたはイオン導入器具を含み得る。局所調合物は本発明の化合物を約０．１〜約２５％重量／体積（単位体積当たりの重量）の濃度で含有し得る。
組成物は、直腸内で溶融して薬剤を放出するたとえば坐剤の形で、直腸投与を目的とすることがし得る。直腸投与用組成物は、脂肪性ベースを適切な非炎症性賦形剤として含有し得る。そのようなベースは制限なく、ラノリン、ココアバターおよびポリエチレングリコールを含む。低温溶融ワックスは坐剤の調製に好ましく、ここでは脂肪酸グリセリドおよび／またはココアバターの混合物が適切なワックスである。ワックスは溶融し、撹拌することによってアミノシクロヘキシルエーテル化合物がその中に均一に分散される。溶融した均質な混合物を次に好都合な大きさに作成された型に注入して、冷却し、それによって固化させる。
組成物は、固体または液体投薬単位の物理形を改質する各種の物質を含み得る。たとえば組成物は、活性成分周囲にコーティングシェルを形成する物質を含み得る。コーティングシェルを形成する物質は通例は不活性であり、たとえば糖、シェラック、および他の腸溶コーティング剤から選択し得る。あるいは活性成分は、ゼラチンカプセルまたはカシェ剤に封入し得る。
固体または液体形の組成物は、アミノシクロヘキシルエーテル化合物に結合する薬剤を含み、それによって活性成分の送達を補助し得る。この能力で作用する適切な薬剤は、モノクローナルまたはポリクローナル抗体、タンパク質またはリポソームを含む。
本発明の薬学的組成物は気体状投薬単位より成ることもあり、たとえばエアゾールの形でありうる。エアゾールという用語は、コロイド状性質の系から加圧パッケージより成る系に渡る各種の系を示すのに使用される。送達は、液化または圧縮ガスによって、あるいは活性成分を分配する適切なポンプシステムによる。本発明のプロドラッグのエアゾールは、活性成分を送達するために単相、２相、または３相系で送達し得る。エアゾールの送達は、共にキットを形成する必要な容器、活性剤、バルブ、サブ容器などを含む。好ましいエアゾールは、不必要な実験をせずに、当業者によって決定し得る。
固体、液体または気体形にかかわらず、本発明の薬学的組成物は、恒温動物においてイオンチャネル活性を調節する、またはインビトロでイオンチャネル活性を調節するどちらかの方法で使用される、あるいは心房性／上室性不整脈および心室性不整脈を含む不整脈、心房性細動、心室細動、心房粗動、心室粗動、中枢神経系の疾患、けいれん、心臓血管疾患（たとえば高い血中コレステロールまたはトリグリセリド濃度によって引き起こされる疾患）、脳または心筋虚血、高血圧、ＱＴ延長症候群、脳卒中、片頭痛、眼科疾患、真性糖尿病、ミオパシー、ベッカー型ミオトニー、重症筋無力症、先天性パラミオトニー、悪性高体温症、高カリウム性周期性四肢麻痺、トムゼン型ミオトニー、自己免疫障害、臓器移植または骨髄移植における移植片拒絶、心疾患、心房収縮障害、低血圧、アルツハイマー病認知症および他の精神障害、脱毛症、性的機能不全、インポテンス、脱髄疾患、発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、てんかん発作、うつ病、不安、統合失調症、パーキンソン病、呼吸器疾患、嚢胞性線維症、ぜんそく、咳、炎症、関節炎、アレルギー、尿失禁過敏性腸症候群、胃腸炎および潰瘍などの胃腸疾患あるいは他の疾患の処置および／または防止で使用される、１つ以上の既知の薬物を含有する。性欲亢進、鎮痛または局部麻酔を引き起こすことが既知の他の薬剤を本発明の化合物と組合せることがし得る。
組成物は、製薬界で周知の方法によって調製し得る。本発明のアミノシクロヘキシルエーテル化合物は、薬学的に受容可能な溶媒、たとえば水または生理的食塩水中の溶媒和物の形でもよい。あるいは化合物は、遊離塩基の形、または薬学的に受容可能な塩、たとえばヒドロクロライド、サルフェート、ホスフェート、シトレート、フマレート、メタンスルホナート、アセテート、タートレート、マレアート、ラクテート、マンデラート、サリチラート、スクシナートおよび当該分野で既知の他の塩の形でもよい。適切な利用方式（たとえば経口または非経口投与経路）に合せて化合物の生物学的利用能または安定性を向上させるために、適切な塩を選択し得る。
注射によって投与することを目的とする組成物は、溶液を生成するために、本発明のアミノシクロヘキシルエーテル化合物を水、そして好ましくは緩衝剤と組合せることによって調製し得る。水は好ましくは、滅菌性の発熱物質を含まない水である。均質な溶液または懸濁液の生成を促進するために、界面活性剤を添加し得る。界面活性剤は、水性送達系においてアミノシクロヘキシルエーテル化合物の溶解または均質な懸濁を促進するために、アミノシクロヘキシルエーテル化合物と非共有的に相互作用する化合物である。本発明によるアミノシクロヘキシルエーテル化合物は疎水性であるので、界面活性剤は望ましくは本発明の水性組成物中に存在し得る。他の注射用キャリアは制限なく、滅菌性の過酸化物を含まないオレイン酸エチル、脱水アルコール、プロピレングリコールはもちろんのこと、その混合物も含む。
注射液剤用の適切な製薬アジュバントは、安定剤、可溶化剤、緩衝剤、および粘度調節剤を含む。これらのアジュバントの例は、エタノール、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、タートレート緩衝剤、シトレート緩衝剤、および高分子量ポリエチレンオキシド粘度調節剤を含む。これらの製薬調合物は、筋肉内に、硬膜外に、腹腔内に、または静脈内に注射し得る。
本明細書で使用するように、「不整脈を処置する」は、不整脈の治療を指す。本発明の組成物の有効量を使用して、恒温動物、たとえばヒトの不整脈を処置する。抗不整脈剤の有効量を投与する方法は当該分野で周知であり、経口または非経口投薬形の投与を含む。そのような投薬形は、これに限定されるわけではないが、非経口投薬形を含む。そのような投薬形は、これに限定されるわけではないが、非経口液剤、錠剤、カプセル、持続放出インプラント、および経皮送達系を含む。一般に一部の処置では、経口または静脈投与が好ましい。投薬量および頻度は、薬剤の有害な影響のない有効濃度を生じるように選択される。抗不整脈効果または他の治療用途のために経口または静脈内投与される場合、それは一般に約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の、通例、約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇの投薬量の範囲で変化する。
本発明の組成物の投与は、他の薬剤の投与と組合せて実施し得る。たとえば化合物がオピオイド活性を示し、そのような活性が望ましくない場合、オピオイドアンタゴニスト、たとえばナロキソンを投与することが望ましい。ナロキソンは、抗不整脈活性への有害な干渉なしに、投与された化合物のオピオイド活性をアンタゴナイズし得る。他の例として、局所麻酔を誘発するために、本発明のアミノシクロヘキシルエーテル化合物をエピネフリンと同時に投与し得る。
（Ｅ．本発明のプロドラッグの有用性および試験）
本発明は、恒温動物におけるイオンチャネル活性を調節する、またはインビトロでのイオンチャネル活性を調節する方法で使用するための、１つ以上のイオンチャネル調節化合物のプロドラッグ、あるいは溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性混合物、幾何異性体、結晶形またはアモルファス形、代謝産物、または代謝産物前駆体を、その単離されたエナンチオマー異性体、ジアステレオマー異性体および幾何異性体、ならびにその混合物として；あるいは上述したような前記化合物または化合物を含む混合物を含む組成物または医薬品を提供する。本実施形態の１つの局面において、イオンチャネル活性が調節される恒温動物は、哺乳類である；１つの局面において、恒温動物はヒトである；１つの局面において、恒温動物は家畜である。
本発明で開示されるように、各種の病的状態が、１つ以上の本発明の化合物または溶媒和物、その薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性混合物、幾何異性体、結晶形またはアモルファス形、代謝産物、または代謝産物前駆体の、その単離されたエナンチオマー異性体、ジアステレオマー異性体および幾何異性体、ならびにその混合物としての；あるいは上述したような前記化合物または化合物を含む混合物を含む組成物または医薬品の使用によって、処置および／または防止し得る。本発明のこれらの化合物は、単独で、または１つ以上のさらなる化合物と共にのいずれかで、あるイオン電流を選択的に調節し得るイオンチャネル調節化合物である。本明細書で言及されるイオン電流は一般に心臓電流であり、さらに詳細にはナトリウム電流および早期再分極電流である。
早期再分極電流は、膜電圧の脱分極後に迅速に活動して、細胞の再分極をもたらす心臓イオン電流に相当する。これらの電流の多くはカリウム電流であり、これに限定されるわけではないが、Ｋｖ４．２およびＫｖ４．３）などの過渡外向き電流、ならびにＫｖ１．５、Ｋｖ１．４およびＫｖ２．１）超高速遅延整流電流（ＩＫｕｒ）を含む。超高速遅延整流電流（ＩＫｕｒ）はＩｓｕｓとしても説明されている。第２のカルシウム依存性過渡外向き電流（Ｉｔｏ２）も説明されている。
本発明によって処置および／または防止し得る病的状態は、これに限定されるわけではないが、各種の心臓血管疾患を含む。
本発明によって処置および／または防止し得る心臓の病的状態は、これに限定されるわけではないが、多様な種類の心房性および心室性不整脈などの不整脈、たとえば心房細動、心房粗動、心室細動および心室粗動を含む。
１つの実施形態において、本発明は、心臓早期再分極電流および心臓ナトリウム電流を選択的に抑制するために使用し得るイオンチャネル調節化合物のプロドラッグを提供する。
他の実施形態において、本発明は、「不整脈惹起性基質」が心臓内に存在する条件下で心臓早期再分極電流および心臓ナトリウム電流を選択的に抑制するために使用し得るイオンチャネル調節化合物のプロドラッグを提供する。「不整脈惹起性基質」は、心臓活動電位持続時間の短縮および／または活動電位形態の変化、早期活動電位、高い心拍数を特徴として、活動電位間の時間の可変性の増大および虚血または炎症から生じる心臓環境酸性の低下も含みうる。このような変化は、心筋虚血または炎症の状態および心房細動などの不整脈の開始に先行する状態の間に見られる。
他の実施形態において、本発明は、恒温動物においてイオンチャネル活性を調節する方法であって、その必要がある恒温動物に、１つ以上の本発明の化合物または溶媒和、その薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性混合物、幾何異性体、結晶形またはアモルファス形、代謝産物、または代謝産物前駆体の、その単離されたエナンチオマー異性体、ジアステレオマー異性体および幾何異性体、ならびにその混合物としての；あるいは上述したような前記化合物または化合物を含む混合物を含む組成物または医薬品の有効量を投与する工程を包含する方法を提供する。
他の実施形態において、本発明は、インビトロ環境でイオンチャネル活性を調節する方法であって、インビトロで、１つ以上の本発明の化合物または溶媒和、その薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性混合物、幾何異性体、結晶形またはアモルファス形、代謝産物、または代謝産物前駆体の、その単離されたエナンチオマー異性体、ジアステレオマー異性体および幾何異性体、ならびにその混合物としての；あるいは上述したような前記化合物または化合物を含む混合物を含む組成物または医薬品の有効量を投与する工程を包含する方法を提供する。
他の実施形態において、本発明は、恒温動物におけるイオンチャネルの活動／コンダクタンスを遮断／抑制する方法であって、その必要がある恒温動物に、１つ以上の本発明の化合物または溶媒和、その薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性混合物、幾何異性体、結晶形またはアモルファス形、代謝産物、または代謝産物前駆体の、その単離されたエナンチオマー異性体、ジアステレオマー異性体および幾何異性体、ならびにその混合物としての；あるいは上述したような前記化合物または化合物を含む混合物を含む組成物または医薬品の有効量を投与する工程を包含する方法を提供する。
他の実施形態において、本発明は、インビトロ環境でイオンチャネルの活動／コンダクタンスを遮断／抑制する方法であって、インビトロで、１つ以上の本発明の化合物または溶媒和、その薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性混合物、幾何異性体、結晶形またはアモルファス形、代謝産物、または代謝産物前駆体の、その単離されたエナンチオマー異性体、ジアステレオマー異性体および幾何異性体、ならびにその混合物としての；あるいは上述したような前記化合物または化合物を含む混合物を含む組成物または医薬品の有効量を投与する工程を包含する方法を提供する。
他の実施形態において、本発明は、恒温動物におけるカリウムイオンチャネル活性を調節する方法であって、その必要がある恒温動物に、１つ以上の本発明の化合物または溶媒和、その薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性混合物、幾何異性体、結晶形またはアモルファス形、代謝産物、または代謝産物前駆体の、その単離されたエナンチオマー異性体、ジアステレオマー異性体および幾何異性体、ならびにその混合物としての；あるいは上述したような前記化合物または化合物を含む混合物を含む組成物または医薬品の有効量を投与する工程を包含する方法を提供する。
他の実施形態において、本発明は、恒温動物における電圧ゲート型カリウムイオンチャネル活性を調節する方法であって、その必要がある恒温動物に、１つ以上の本発明の化合物または溶媒和、その薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性混合物、幾何異性体、結晶形またはアモルファス形、代謝産物、または代謝産物前駆体の、ならびにその混合物としての；あるいは上述したような前記化合物または化合物を含む混合物を含む組成物または医薬品の有効量を投与する工程を包含する方法を提供する。
他の実施形態において、本発明は、恒温動物における心臓ナトリウム電流活動を調節する方法であって、その必要がある恒温動物に、１つ以上の本発明の化合物または溶媒和、その薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性混合物、幾何異性体、結晶形またはアモルファス形、代謝産物、または代謝産物前駆体の、ならびにその混合物としての；あるいは上述したような前記化合物または化合物を含む混合物を含む組成物または医薬品の有効量を投与する工程を包含する方法を提供する。
他の実施形態において、本発明は、恒温動物における心臓早期再分極電流および心臓ナトリウム電流イオンチャネル活性を調節する方法であって、その必要がある恒温動物に、１つ以上の本発明の化合物または溶媒和、その薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性混合物、幾何異性体、結晶形またはアモルファス形、代謝産物、または代謝産物前駆体の、その単離されたエナンチオマー異性体、ジアステレオマー異性体および幾何異性体、ならびにその混合物としての；あるいは上述したような前記化合物または化合物を含む混合物を含む組成物または医薬品の有効量を投与する工程を包含する方法を提供する。
他の実施形態において、本発明は、恒温動物における心臓早期再分極電流および心臓ナトリウム電流イオンチャネル活性を遮断／抑制する方法であって、その必要がある恒温動物に、１つ以上の本発明の化合物または溶媒和、その薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性混合物、幾何異性体、結晶形またはアモルファス形、代謝産物、または代謝産物前駆体の、その単離されたエナンチオマー異性体、ジアステレオマー異性体および幾何異性体、ならびにその混合物としての；あるいは上述したような前記化合物または化合物を含む混合物を含む組成物または医薬品の有効量を投与する工程を包含する方法を提供する。
他の実施形態において、本発明は、恒温動物における心臓早期再分極電流および心臓ナトリウム電流イオンチャネル活性に関与する心臓イオンチャネルを遮断／抑制する方法であって、その必要がある恒温動物に、１つ以上の本発明の化合物または溶媒和、その薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性混合物、幾何異性体、結晶形またはアモルファス形、代謝産物、または代謝産物前駆体の、その単離されたエナンチオマー異性体、ジアステレオマー異性体および幾何異性体、ならびにその混合物としての；あるいは上述したような前記化合物または化合物を含む混合物を含む組成物または医薬品の有効量を投与する工程を包含する方法を提供する。
他の実施形態において、本発明は、恒温動物における、前記恒温動物の心臓に不整脈惹起性基質が存在する条件下での心臓早期再分極電流および心臓ナトリウム電流イオンチャネル活性を遮断／抑制する方法であって、その必要がある恒温動物に、１つ以上の本発明の化合物または溶媒和、その薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性混合物、幾何異性体、結晶形またはアモルファス形、代謝産物、または代謝産物前駆体の、ならびにその混合物としての；あるいは上述したような前記化合物または化合物を含む混合物を含む組成物または医薬品の有効量を投与する工程を包含する方法を提供する。
他の実施形態において、本発明は、恒温動物における、前記恒温動物の心臓に不整脈惹起性基質が存在する条件下での心臓早期再分極電流および心臓ナトリウム電流イオンチャネル活性に関与する心臓イオンチャネルを遮断／抑制する方法であって、その必要がある恒温動物に、１つ以上の本発明の化合物または溶媒和、その薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性混合物、幾何異性体、結晶形またはアモルファス形、代謝産物、または代謝産物前駆体の、ならびにその混合物としての；あるいは上述したような前記化合物または化合物を含む混合物を含む組成物または医薬品の有効量を投与する工程を包含する方法を提供する。
他の実施形態において、本発明で言及される心臓早期再分極電流は、膜電圧の脱分極後に迅速に活動して、細胞の再分極をもたらすイオン電流を含む。
他の実施形態において、本発明で言及される心臓早期再分極電流は、心臓過渡外向きカリウム電流（Ｉｔｏ）および／または超高速遅延整流電流（ＩＫｕｒ）を含む。
他の実施形態において、本発明で言及される心臓過渡外向きカリウム電流（Ｉｔｏ）および／または超高速遅延整流電流（ＩＫｕｒ）は、Ｋｖ４．２、Ｋｖ４．３、Ｋｖ２．１、Ｋｖ１．４およびＫｖ１．５電流のうちの少なくとも１つを含む。
他の実施形態において、本発明は、恒温動物における不整脈を処置および／または防止する方法であって、その必要がある恒温動物に、１つ以上の本発明の化合物または溶媒和、その薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性混合物、幾何異性体、結晶形またはアモルファス形、代謝産物、または代謝産物前駆体の、その単離されたエナンチオマー異性体、ジアステレオマー異性体および幾何異性体、ならびにその混合物としての；あるいは上述したような前記化合物または化合物を含む混合物を含む組成物または医薬品の有効量を投与する工程を包含する方法を提供する。
別の実施形態において、本発明は、恒温動物における心房性不整脈を処置および／または防止する方法であって、その必要がある恒温動物に、１つ以上の本発明の化合物または溶媒和、その薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性混合物、幾何異性体、結晶形またはアモルファス形、代謝産物、または代謝産物前駆体の、その単離されたエナンチオマー異性体、ジアステレオマー異性体および幾何異性体、ならびにその混合物としての；あるいは上述したような前記化合物または化合物を含む混合物を含む組成物または医薬品の有効量を投与する工程を包含する方法を提供する。
他の実施形態において、本発明は、恒温動物における心室性不整脈を処置および／または防止する方法であって、その必要がある恒温動物に、１つ以上の本発明の化合物または溶媒和、その薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性混合物、幾何異性体、結晶形またはアモルファス形、代謝産物、または代謝産物前駆体の、その単離されたエナンチオマー異性体、ジアステレオマー異性体および幾何異性体、ならびにその混合物としての；あるいは上述したような前記化合物または化合物を含む混合物を含む組成物または医薬品の有効量を投与する工程を包含する方法を提供する。
別の実施形態において、本発明は、恒温動物における心房細動を処置および／または防止する方法であって、その必要がある恒温動物に、１つ以上の本発明の化合物または溶媒和、その薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性混合物、幾何異性体、結晶形またはアモルファス形、代謝産物、または代謝産物前駆体の、その単離されたエナンチオマー異性体、ジアステレオマー異性体および幾何異性体、ならびにその混合物としての；あるいは上述したような前記化合物または化合物を含む混合物を含む組成物または医薬品の有効量を投与する工程を包含する方法を提供する。
他の実施形態において、本発明は、恒温動物における心室細動を処置および／または防止する方法であって、その必要がある恒温動物に、１つ以上の本発明の化合物または溶媒和、その薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性混合物、幾何異性体、結晶形またはアモルファス形、代謝産物、または代謝産物前駆体の、その単離されたエナンチオマー異性体、ジアステレオマー異性体および幾何異性体、ならびにその混合物としての；あるいは上述したような前記化合物または化合物を含む混合物を含む組成物または医薬品の有効量を投与する工程を包含する方法を提供する。
別の実施形態において、本発明は、恒温動物における心房粗動を処置および／または防止する方法であって、その必要がある恒温動物に、１つ以上の本発明の化合物または溶媒和、その薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性混合物、幾何異性体、結晶形またはアモルファス形、代謝産物、または代謝産物前駆体の、その単離されたエナンチオマー異性体、ジアステレオマー異性体および幾何異性体、ならびにその混合物としての；あるいは上述したような前記化合物または化合物を含む混合物を含む組成物または医薬品の有効量を投与する工程を包含する方法を提供する。
他の実施形態において、本発明は、恒温動物における心室粗動を処置および／または防止する方法であって、その必要がある恒温動物に、１つ以上の本発明の化合物または溶媒和、その薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性混合物、幾何異性体、結晶形またはアモルファス形、代謝産物、または代謝産物前駆体の、その単離されたエナンチオマー異性体、ジアステレオマー異性体および幾何異性体、ならびにその混合物としての；あるいは上述したような前記化合物または化合物を含む混合物を含む組成物または医薬品の有効量を投与する工程を包含する方法を提供する。
上記のように、本発明は、上述の化合物をインビトロおよびインビボ方法で利用することを規定する。１つの実施形態において、イオンチャネル、たとえば心臓カリウムチャネル、はインビトロまたはインビボで遮断される。
イオンチャネルは、哺乳類などの恒温動物の細胞中に遍在する膜タンパク質である。その重要な生理的役割は、膜を渡る電位の制御、イオンおよび体液バランスの仲介、神経筋およびニューロン伝達の促進、迅速な膜貫通シグナル変換、および分泌および収縮性の調節を含む。
したがって適切なイオンチャネルの活動または機能を調節し得る化合物は、イオンチャネルの不良または不十分な機能によって引き起こされた各種の疾患または障害を処置および／または防止するのに有用である。本発明のプロドラッグは、インビボおよびインビトロの両方で各種のイオンチャネル活性を調節するのに著しい活性を有することが見出されている。
１つの実施形態において、本発明は、恒温動物におけるイオンチャネル活性を調節するための、またはインビトロでイオンチャネル活性を調節するためのいずれかの方法で使用するための、本発明の化合物または前記化合物を含有する組成物を提供する。本発明の化合物、組成物および方法が調節効果を有するイオンチャネルの一部は、各種のカリウムおよびナトリウムチャネルである。これらのカリウムおよびナトリウムイオンチャネルは、電圧活動化（電圧ゲート化としても既知）またはリガンド活動化（リガンドゲート化としても既知）されて、心臓および／または神経系に存在しうる。
１つの実施形態において、本発明は、恒温動物におけるイオンチャネルの活動を調節するための、またはインビトロでのイオンチャネルの活動を調節するためのいずれかの方法で使用するための本発明の化合物、または前記化合物を含有する組成物を提供し、ここで前記イオンチャネルは、膜電圧の脱分極後に迅速に活動して、細胞の再分極をもたらす電流を構成する１つ以上の早期再分極電流に関与する心臓および／またはニューロンイオンチャネルの一部に相当する。
本発明の別の実施形態において、上述の早期再分極電流は過渡外向きカリウム電流（心臓はＩｔｏまたはニューロンは１Ａ）および／または超高速遅延整流電流（ＩＫｕｒ）を含む；そしてＫｖ４．２、Ｋｖ４．３、Ｋｖ２．１、Ｋｖ１．４およびＫｖ１．５電流のうちの少なくとも１つを含む。
別の実施形態において、本発明は、恒温動物におけるイオンチャネルの活動を調節するための、またはインビトロでのイオンチャネルの活動を調節するためのいずれかの方法で使用するための本発明の化合物、または前記化合物を含有する組成物を提供し、ここで前記イオンチャネルは、Ｋｖ１．５電流に関与する心臓またはニューロンイオンチャネルのいずれかに相当する。
なお別の実施形態において、本発明は、恒温動物におけるイオンチャネルの活動を調節するための、またはインビトロでのイオンチャネルの活動を調節するためのいずれかの方法で使用するための本発明の化合物、または前記化合物を含有する組成物を提供し、ここで前記イオンチャネルは、Ｋｖ４．２電流に関与するカリウムチャネルに相当する。
さらに電圧活動化ナトリウムイオンチャネルは、Ｎａｖ１、Ｎａｖ２またはＮａｖ３シリーズを含み、心臓、ニューロン、骨格筋、中枢神経および／または末梢神経系（たとえばｈＨ１Ｎａ）に存在し得る。
心臓ナトリウムチャネルでは、単離されたヒト心房性筋細胞におけるイオンチャネルの研究において、本発明の化合物は心臓ナトリウムチャネルの周波数依存性遮断を生じることが示されている。これらの研究では、より高速の刺激において心臓ナトリウムチャネル遮断の上昇が見られ、ナトリウム遮断は高速の刺激速度の間に数倍に上昇する。これらのプロトコルは、細動の間に短い回復間隔を模倣するように設計されている。
上述したように、上で使用したイオンチャネルの活動の調節は、イオンチャネルを通じた電流のコンダクタンスの遮断または抑制を暗示しているが、制限しない。
それゆえ本発明は、疾患または状態に苦しんでいる、または疾患または状態を有する恒温動物において疾患または状態を処置する、および／または恒温動物において発生する疾患または状態を防止する方法を提供し、ここで本発明の化合物の治療有効量、または本発明の化合物を含有する組成物がその必要がある恒温動物に投与される。本発明の化合物、組成物および方法が利用される疾患および状態の一部は次の通りである：心房性／上室性不整脈および心室性不整脈、心房細動、心室細動、心房粗動、心室粗動を含む不整脈、中枢神経系の疾患、けいれん、心臓血管疾患（たとえば高い血中コレステロールまたはトリグリセリド濃度によって引き起こされる疾患）、脳または心筋虚血、高血圧、ＱＴ延長症候群、脳卒中、片頭痛，眼科疾患、真性糖尿病、ミオパシー、ベッカー型ミオトニー、重症筋無力症、先天性パラミオトニー、悪性高体温症、高カリウム性周期性四肢麻痺、トムゼン型ミオトニー、自己免疫疾患、臓器移植または骨髄移植における移植片拒絶、心疾患、心房収縮障害、低血圧、アルツハイマー病、認知症および他の精神障害、脱毛症、性的機能不全，インポテンス、脱髄疾患、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、てんかん発作、うつ病、不安、統合失調症、パーキンソン病、呼吸器疾患、嚢胞性線維症、ぜんそく、咳、炎症、関節炎、アレルギー、尿失禁、過敏性腸症候群、および胃腸炎および潰瘍などの胃腸疾患。
さらに本発明は、恒温動物において鎮痛または局部麻酔を生じさせる方法であって、その必要がある恒温動物に、本発明の化合物または前記化合物を含有する薬学的組成物の有効量を投与する工程を包含する方法を提供する。これらの方法は、恒温動物の痛覚を軽減または防止するために使用し得る。
本発明はさらに、恒温動物において性欲を亢進させる方法であって、その必要がある恒温動物に本発明の化合物または前記化合物を含有する薬学的組成物の有効量を投与する工程を包含する方法を提供する。これらの組成物および方法はたとえば、オスの性的機能不全たとえばインポテンスを処置するために、および／または性的機能不全なしに患者の性欲を亢進させるために使用し得る。別の例として、治療有効量を雄牛（または他の種畜）に投与して、精液射精の増加を促進し、射精された精液を収集して、繁殖計画のために雌牛を妊娠させる必要があるときに使用するために貯蔵し得る。
さらに本発明は、イオンチャネルを含有する調製物を本発明のアミノシクロヘキシルエーテル化合物の有効量と接触させる、インビトロ環境での方法を提供する。心臓ナトリウムチャネルおよび／または心臓カリウムチャネルを含有する適切な調製物は、培養された細胞系と共に、心臓組織から単離された細胞を含む。接触の工程は、化合物によるチャネルの活動の調節を可能にするのに十分な条件および時間でのイオンチャネルの化合物によるインキュベーションを含む。
本発明の組成物の投与は、他の薬剤の投与と組合せて実施し得る。たとえば化合物がオピオイド活性を示し、そのような活性が望ましくない場合、オピオイドアンタゴニスト、たとえばナロキソンを投与することが望ましい。ナロキソンは、抗不整脈活性への有害な干渉なしに、投与された化合物のオピオイド活性をアンタゴナイズし得る。他の例として、局所麻酔を誘発するために、本発明のアミノシクロヘキシルエーテル化合物をエピネフリンと同時に投与し得る。
化合物が本発明による所望の薬理活性を有するかどうかを判定するために、一連の試験を受けさせることがし得る。採用する精密な試験は、興味のある生理反応によって変わる。発表されている文献は、潜在的な治療剤の有効性を試験する多数のプロトコルを含有し、これらのプロトコルは本化合物および組成物と共に利用し得る。たとえば不整脈の処置または防止に関連して、一連の４つの試験を実施し得る。これらの試験の最初に、本発明の化合物を意識のあるラットに５分おきに増加する（各用量を２倍にする）静脈輸液として投与する。血圧、心拍数およびＥＣＧに対する化合物の効果を連続して測定する。重篤な有害事象が生じるまで増加する用量を投与する。薬物関連有害事象は、呼吸器、中枢神経系または心臓血管系起源として識別される。本試験は、ナトリウムチャネルおよび／またはカリウムチャネルの活動を調節するかどうかに関する目安を与え、加えて急性毒性に関する情報を与える。ナトリウムチャネル遮断の指標は、ＥＣＧの増大するＰ−Ｒ間隔およびＱＲＳ拡張である。カリウムチャネル遮断は、ＥＣＧのＱ−Ｔ間隔延長を引き起こす。
第２の試験は、左心室が以下でさらに詳細に述べるプリセットプロトコルに従って実施された電気方形波刺激を受ける、ペントバルビタール麻酔ラットへの輸液としての化合物の投与を含む。このプロトコルは、期外収縮および心室細動誘発の閾値の決定を含む。加えて電気不応性への効果をシングル・エキストラ・ビート技法によって評価する。加えて血圧、心拍数およびＥＣＧに対する効果を記録する。本試験において、ナトリウムチャネルブロッカは第１の試験から予想されるＥＣＧ変化を生成する。加えてナトリウムチャネルブロッカは、期外収縮および心室細動の誘発の閾値も上昇させる。カリウムチャネル遮断は、不応性を上昇させ、ＥＣＧのＱ−Ｔ間隔を拡張することによって明らかにされる。
第３の試験は、単離されたラットの心臓を上昇する濃度の化合物に暴露することを含む。単離された心臓において心室圧、心拍数、伝導速度およびＥＣＧは、化合物の可変濃度の存在下で記録する。試験は、心筋に対する直接毒性効果の証拠を提供する。加えて、化合物の選択性、効能および有効性は、虚血を刺激する条件下で確認し得る。本試験で有効であることが見出された濃度は、電気生理学試験で有効であることが予想される。
第４の試験は、麻酔されたラットにおいて冠状動脈閉塞によって誘起された不整脈に対する化合物の抗不整脈活性の評価である。良好な抗不整脈化合物は、正常条件下でＥＣＧ、血圧または心拍数のどれかに最小限の効果を有する用量にて抗不整脈活性を有することが予想される。
上述のすべての試験は、ラット組織を使用して実施し得る。化合物がラット組織のみに特異的な効果を有するわけでないことを確認するために、イヌおよび霊長類でさらなる実験を実施し得る。イヌのインビボでの考えられるナトリウムチャネルおよびカリウムチャネル遮断活動を評価するために、化合物をＥＣＧに対する効果、心室心外膜伝導速度および電気刺激に対する反応について試験する。麻酔したイヌに開胸処置を受けさせて、左心室心外膜を暴露させる。心膜を心臓から除去した後、記録／刺激電極を左心室の心外膜表面上に縫付ける。このアレイを使用して、適切な刺激プロトコル、心外膜での伝導速度はもちろんのこと、電気刺激に対する反応性を評価し得る。この情報をＥＣＧの測定と組合せると、ナトリウムおよび／またはカリウムチャネル遮断が起こるかどうかを評価し得る。ラットでの第１の試験と同様に、化合物を一連の増加するボーラス用量として与える。同時に、イヌの心臓血管系に対する化合物の考えられる毒性効果を評価する。
ＥＣＧに対する化合物の効果および電気刺激に対する反応も無傷の麻酔されたサル（Ｍａｃａｃａ ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ）で評価する。この準備では、血圧カニューレおよびＥＣＧ電極を麻酔されたサルに適切に設置する。加えて刺激電極を右心房および／または心室に単相性活動電位電極と共に設置する。上述の試験においてと同様に、化合物に対するＥＣＧおよび電気刺激の反応は、ナトリウムおよび／またはカリウムチャネル遮断の考えられる存在を明らかにする。単相性活動電位は、カリウムチャネルブロッカの予測される作用である、活動電位を拡張するかどうかも明らかにする。
別の例として、痛覚の緩和または防止に関連して、以下の試験を実施し得る。鋭い痛覚に対する動物の反応に対する本発明の化合物の効果を判定するために、モルモット（Ｃａｖｉａ ｐｏｒｃｅｌｌｕｓ）の剃毛した背中へ加えた、２３Ｇ針を装着した重さ７．５ｇの注射器による軽微な刺し傷を、皮膚上で目に見える水泡を生じさせるための十分な食塩溶液（５０μＬ、１０ｍｇ／ｍＬ）の皮下投与後に評価する。各試験は、水泡の中央範囲と、試験溶液の投与点からの十分な拡散を確認するためにその周囲でも実施する。試験動物が刺激に反応してしり込みする場合には、このことは痛覚の遮断が存在しないことを証明している。試験は、投与後８時間またはそれ以上の間隔で実施し得る。水泡形成部位は、試験物質または試験溶液の調製に使用したビヒクルの局所投与の結果として生じる皮膚異常を確認するために、２４時間後に検査する。
（Ｆ．式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＸ）の化合物および化合物Ａの調製）
式（Ｉ）、（ＩＡ）および／または（ＩＸ）のイオンチャネル調節化合物および／または 本発明で使用した化合物Ａは、ＰＣＴ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ Ｐａｔｅｎｔ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ． ＷＯ １９９９／５０２２５；ＰＣＴ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ Ｐａｔｅｎｔ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ． ＷＯ ２０００／０４７５４７；ＰＣＴ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ Ｐａｔｅｎｔ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．ＷＯ ２００４／０９８５２５；ＰＣＴ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ Ｐａｔｅｎｔ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．ＷＯ ２００４／０９９１３７；ＰＣＴ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ Ｐａｔｅｎｔ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．ＷＯ ２００５／０１８６３５；およびＵ．Ｓ．Ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ Ｐａｔｅｎｔ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．ＷＯ ２００５００２６９３で述べられているように調製し得るか；あるいは当業者に既知の方法によって調製し得る。
（Ｇ．イオンチャネル調節化合物のプロドラッグの調製）
上述のイオンチャネル調節化合物のプロドラッグは一般に、各イオンチャネル調節化合物、特に式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＸ）の化合物または化合物Ａを、Ｚ’、Ｚａ、またはＺｂ基のイオンチャネル調節化合物への結合を可能にする化学的実体で処理することによって調製される。方法は、さらなる薬物部分へのリンカーを介した結合より成る。式（Ｉ）の化合物についての以下のスキームは一般に、アミノシクロアルキルエーテル部分を含む、上述したすべてのイオンチャネル調節化合物に適用される。以下のスキームでは、Ｚ’、Ｚａ’およびＺｂは、本明細書で述べたプロドラッグ部分を表す。
Figure 0004954864
 。
本明細書で記載されるプロドラッグは、薬学的に受容可能な塩の形でもよい。１つのバリエーションにおいて、プロドラッグは、４級アミン塩を含む。
化合物の被験体への投与時に、本発明のプロドラッグは酵素分解を受けて、対応するイオンチャネル調節化合物、特に上述され、以下でさらに詳細に説明される式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＸ）の化合物または化合物Ａを生成する。
一般に本発明のプロドラッグは、イオンチャネル調節化合物とプロドラッグ部分またはリンカーとの間に結合を形成するのに適切な条件下での、プロドラッグ部分またはリンカーとイオンチャネル調節化合物との反応によって生成し得る。リンカーを使用する場合、プロドラッグ部分をリンカーに結合させるのに適切な条件下でのプロドラッグ部分をリンカーと反応させる次の工程が必要とされるか、あるいは代わりにプロドラッグ部分のリンカーへの結合がリンカーのイオンチャネル調節化合物への結合前に起こることがある。
以下の説明において、示されたいずれの式の置換基および／または変数の組合せも、そのような寄与が安定な化合物を生じる場合にのみ許容されることが理解される。
以下に述べるプロセスにおいて、中間化合物の官能基が適切な保護基によって保護する必要があることも、当業者によって認識される。そのような官能基は、ヒドロキシ、アミノ、メルカプトおよびカルボン酸を含む。ヒドロキシに適切な保護基は、トリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル（たとえばｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル、ベンジルなどを含む。アミノ、アミジノおよびグアニジノに適切な保護基は、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどを含む。メルカプトに適切な保護基は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ”（式中、Ｒ”はアルキル、アリールまたはアリールアルキル）、ｐ−メトキシベンジル、トリチルなどを含む。カルボン酸の適切な保護基は、アルキル、アリールまたはアリールアルキルエステルを含む。
保護基は、当業者に周知であり、本明細書で述べられているような標準技法に従って付加または除去し得る。
保護基の使用は、Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９９），３ｒｄ Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙで詳細に述べられている。保護基はＷａｎｇ樹脂または２−クロロトリチルクロライド樹脂などのポリマー樹脂でもよい。
本発明の化合物のそのような保護誘導体がそのような薬理活性を所有していなくても、それらが哺乳類に投与されて、その後に体内で代謝されて、薬理活性である本発明の化合物を生成することも、当業者によって認識される。したがってそのような誘導体は「プロドラッグ」として説明し得る。本発明の化合物のすべてのプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。
以下の反応スキームは、本発明の化合物を作成する方法を示す。同様の方法によって、または当業者に既知の方法を使用して、当業者がこれらの化合物を作成し得ることが理解される。一般に開始成分は、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＴＣＩ、およびＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍ ＵＳＡなどの販売元から入手するか、または当業者に既知の情報源（たとえばＡｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｗｉｌｅｙ， Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２０００）を参照）に従って合成または本発明で述べられているように調製し得る。適用可能ならば、以下のパラメータを決定した：
融点は、Ｆｉｓｈｅｒ−Ｊｏｈｎｓ装置で決定し、補正しない。ＮＭＲスペクトルは表示した溶媒中で、Ｂｒｕｃｋｅｒ ＡＣ− ２００、Ｖａｒｉａｎ ＸＬ−３００、Ｂｒｕｃｋｅｒ ＡＶ−３００またはＡＶ−４００によって得た。マススペクトルは、ＨＰ１０９０ Ｓｅｒｉｅｓ ２ＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ）に接続され、Ｍａｓｓｌｙｎｘ ｖｅｒｓｉｏｎ３．３ソフトウェアによって制御されている、ＥＩについてはＫｒａｔｏｓ ＭＳ５０で、ＦＡＢ／ＬＳＩＭＳについてはＫｒａｔｏｓ Ｃｏｎｃｅｐｔ ＩＩＨＱで、ＥＳについてはＭｉｃｒｏｍａｓｓ（Ｗａｔｅｒｓ）Ｑｕａｔｔｒｏ（Ｉ）ＭＳＭＳで記録した。元素分析は、Ｅｌｅｍｅｎｔ Ａｎａｌｙｚｅｒ １１０８を用いて、Ｄ．＆ Ｈ．Ｍａｌｈｏｗ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ａｌｂｅｒｔａ，エドモントン、アルバータ州によって実施された（分析は元素記号によってのみ示され、分析結果は理論値の±０．４％以内であった）。元素分析が利用できない場合、純度はＨＰＬＣおよびキャピラリー電気泳動（ＣＥ）によって決定した。ＨＰＬＣ分析は、Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣシステム（Ｇｉｌｓｏｎ，ミドルトン、ウィスコンシン州）を使用して、２００ｎｍでのＵＶ検出で実施した。１５０ｘ４．６ｍｍ、粒径５μのＣ１８カラムを使用した。移動相は定組成で、または勾配として１ｍＬ／分の流速で送達され、リン酸緩衝液（低いまたは高いｐＨ）およびアセトニトリルの組合せで構成されていた。サンプルは〜１００μｇ／ｍＬで移動相にて調製され、２０μＬをＨＰＬＣ内に注入した。純度は面積％で表した。ＣＥ分析は、Ｐ／ＡＣＥ Ｓｙｓｔｅｍ ＭＤＱ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ，フラートン、カリフォルニア州）を使用して実施した。長さ６０（検出器まで５０）ｃｍおよび内径７５μｍの未コーティングのシリカキャピラリーを使用した。使用したランバッファは１００ｍＭリン酸ナトリウム（ｐＨ２．５）であった。分離電圧は２３または２５ｋＶ（正常極性）のいずれかであり、キャピラリーカートリッジの温度は２０℃に維持した。サンプル（水中に〜０．５ｍｇ／ｍＬ）は、０．５ｐｓｉの圧力にて６秒間噴射した。検出はＵＶによって２００または２１３ｎｍにおいてであった。純度は面積％で表した。ＩＲスペクトルデータは、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ９８３Ｇ分光光度計で測定した。光学回転はＦ．Ｈｏｆｆｍａｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ｌｔｄ（ＣＨ，バーゼル）によって実施した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ，ＴＬＣアルミニウムシート２０ｘ２０ｃｍ、シリカゲル６０ Ｆ２５４プレートで実施した。フラッシュクロマトグラフィーは、Ｅ．Ｍ．Ｓｃｉｅｎｃｅシリカゲル６０（７０〜２３０メッシュ）で実施した。ドライフラッシュクロマトグラフィーは、ＳｉｇｍａシリカゲルタイプＨを用いて実施した。クロマトロンクロマトグラフィー（Ｈａｒｉｓｓｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，米国）は、４ｍｍプレート上で、石膏を用いたＥＭ Ｓｃｉｅｎｃｅシリカゲル６０Ｐ Ｆ２５４または石膏を用いた酸化アルミニウム６０Ｐ Ｆ２５４（タイプＥ）によって実施した。分取ＨＰＬＣは、Ｗａｔｅｒｓ Ｄｅｌｔａ Ｐｒｅｐ ４０００で、カートリッジカラム（ポラシル、１０μｍ、１２５A、４０ｍｍｘ１００ｍｍ）を用いて実施した。ＧＣ分析は、３０ｍｘ０．２５ｍｍｘ０．２５μｍのキャピラリーカラムＨＰ−３５（架橋３５％ ＰＨ ＭＥシロキサン）および炎イオン化検出器を装備した、Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ＨＰ ６８９０で実施した。高沸点溶液（ＤＭＦ、ＤＭＳＯ）は、ＡｌｄｒｉｃｈによるＳｕｒｅ／ＳｅａｌＴＭであり、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびエチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）は、ナトリウム−ベンゾフェノンケチルから蒸留した。別途記載しない限り、有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。すべての湿度に影響されやすい反応は、窒素または窒素雰囲気下で乾燥したガラス製品内で実施した。
当業者は上で開示した一般技法に従って本発明の化合物を調製し得るが、本発明の組成物の合成技法に関するさらに特定の詳細事項は、便宜上、本明細書の別の箇所に記載している。再度、合成で利用されるすべての試薬および反応条件は当業者に既知であり、従来の販売元から入手し得る。
本発明の化合物の合成および各イオンチャネル調節化合物へのその分解は、以下の実施例および反応スキームによって示されるが、これらに限定されない。
（実施例１）
以下の反応スキーム１は、本発明のカルバメート誘導体プロドラッグ（ＰＲＯ−Ａ１）の、それぞれ化合物Ａおよびプロドラッグ部分への分子内環化−除去反応変換を例示している：
（反応スキーム１）
Figure 0004954864
 反応スキーム１は、プロドラッグ、たとえば式（ＰＲＯ−Ａ１）のプロドラッグからのイオンチャネル調節化合物、たとえば化合物Ａの放出で起こる変換プロセスを示す。この例では、分子内環化−除去反応変換が示されている。この方法では、親イオンチャネル調節化合物、たとえば化合物Ａの生成は、ホスト環境に依存するだけではなく、通常は環化反応の速度にも依存し、環化条件は一般に、Ｓａａｒｉ ｅｔ ａｌ．（Ｓａａｒｉ，Ｗ．Ｓ．；Ｓｃｈｗｅｒｉｎｇ，Ｊ．Ｅ．；ＬｙＩｅ，Ｐ．Ａ．；Ｓｍｉｔｈ，Ｓ．Ｊ．；Ｅｎｇｅｌｈａｒｄｔ，Ｅ．Ｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０，３３，９７−１０１）によって報告されているように、因子、たとえば：環境のｐＨ、２個の窒素原子（ＮＲ’およびＮＨＲ”）間のリンケージの長さ、および窒素原子上（ＮＲ’およびＮＨＲ”のＲ’およびＲ”基の性質に依存し、４−ヒドロキシアニソールの一連の塩基性カルバメートが合成され、このメラノサイト毒性フェノールの前駆体として評価した。すべての場合において、４−ヒドロキシアニソールは清潔に、しかし特定のカルバメートの構造に依存して異なる速度で生成された。さらに動力学的データは、加水分解速度が第１次動力学に従うことを示した）。）
一般に、イオンチャネル調節化合物のカルバメート誘導体を含むプロドラッグに利用される反応スキーム１において、式（ＰＲＯ−Ａ１）のプロドラッグのカルバメートリンカー官能基におけるＲ’およびＲ”は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。１つの局面において、式（ＰＲＯ−Ａ１）のプロドラッグのＲ’およびＲ”はどちらもメチル基である。
塩基性カルバメートリンカー官能基を用いる、式（ＰＲＯ−Ａ１）で上に示したようなプロドラッグの合成は、反応スキーム１Ａで下に示すプロセスに従って実施し得る。プロセスは一般に、ヒドロキシル官能基を含むいずれのイオンチャネル調節化合物にも利用し得るが、代わりのプロセスも実施し得る。
（反応スキーム１Ａ）
Figure 0004954864
 反応スキーム１Ａの第１の工程において、化合物Ａの３−ピロリジノール官能基の、４−ニトロフェニルクロロホルマート（ＰＲＯ−１）を用いたカーボネート（ＰＲＯ−Ａ２）への活性化は、無水ＴＨＦ−ジクロロメタンの混合物中でピリジン（３当量）の存在下で、０℃にて２時間、次に周囲温度にて１８時間実施し得る（たとえばｄｅ Ｇｒｏｏｔ，Ｆ．Ｍ．Ｈ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１，６６，８８１５−８８３０を参照）。ＴＨＦ中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（１当量）の存在下で０℃にて３０分間、次に周囲温度にてさらに２０時間に渡る、カーボネート（ＰＲＯ−Ａ２）のＢＯＣ−保護ジアミン（ＰＲＯ−２）との反応は、ＢＯＣ−保護カルバメート（ＰＲＯ−Ａ３）の生成を引き起こすことがし得る。カルバメート官能基の破壊なしに、最後の工程で最終的に遮断解除し得るモノ保護ジアミン中間体（ＰＲＯ−２）は、文献の方法に従って調製し得る（Ｓａａｒｉ，Ｗ．Ｓ．；Ｓｃｈｗｅｒｉｎｇ，Ｊ．Ｅ．；ＬｙＩｅ，Ｐ．Ａ．；Ｓｍｉｔｈ，Ｓ．Ｊ．；Ｅｎｇｅｌｈａｒｄｔ，Ｅ．Ｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０，３３，９７−１０１を参照）。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）基はその手法に使用し得る。モノアルコキシカルボニル−保護ジアミンの合成は、文献で広範囲に渡って報告されている（Ｈａｎｓｅｎ，Ｊ．Ｂ．；Ｎｉｅｌｓｅｎ，Ｍ．Ｃ．；Ｅｒｈｂａｒ，Ｕ．；Ｂｕｃｈａｒｄｔ，Ｏ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８２，４０４；Ｆｕｃｈｓ，Ｓ．；Ｋｌｉｎｇｅｒ，Ｗ．；Ｖｏｅｌｔｅｒ，Ｗ．Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９７７，６０２；Ｇｅｉｇｅｒ，Ｒ．Ｊｕｓｔｕｓ Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９７１，７５０，１６５；Ｈｅｒｒｉｎ，Ｔ．Ｒ．；Ｐａｕｖｌｉｋ，Ｊ．Ｍ．；Ｓｃｈｕｂｅｒ，Ｅ．Ｖ．；Ｇｅｉｓｚｌｅｒ，Ａ．Ｏ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７５，１８，１２１６；Ｈｏｕｓｓｉｎ，Ｒ．；Ｂｅｒｎｉｅｒ，Ｊ．Ｌ．；Ｈｅｎｉｃｈａｒｔ，Ｊ．−Ｐ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８８，２５９；Ａｔｗｅｌｌ，Ｇ．Ｊ．；Ｄｅｎｎｙ，Ｗ．Ａ． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８４，１０３２）。代表的な実験において、ＴＨＦ中での過剰なジアミンのジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１／３モル当量）による直接アシル化は、保護ジアミン（ＰＲＯ−２）の好都合な供給源である。ＢＯＣ−保護カルバメート（ＰＲＯ−Ａ３）は、当該分野で周知の標準手順によって単離し得る。塩基性カルバメート（ＰＲＯ−Ａ１）は、化合物（ＰＲＯ−Ａ３）の無水塩化水素による酢酸エチルなどの適切な溶媒中での処理によって得られる。
（実施例２）
以下の反応スキーム２は、エステル誘導体プロドラッグ（ＰＲＯ−Ａ５）の、それぞれの化合物Ａおよびプロドラッグ部分への分子内環化−除去反応変換を例示している：
（反応スキーム２）
Figure 0004954864
 一般にイオンチャネル調節化合物のエステル誘導体を含むプロドラッグに利用される反応スキーム２は、イオンチャネル調節化合物、たとえば化合物Ａのエステル誘導体プロドラッグの、たとえば式（ＰＲＯ−Ａ５）からの放出で起こる変換プロセスを示す。この例では、変換は分子内環化−除去反応を含む。式（ＰＲＯ−Ａ５）のプロドラッグのＲ’およびＲ”は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。上の式（ＰＲＯ−Ａ５）のプロドラッグの、塩基性エステルリンカー官能基による合成は、反応スキーム２Ａに示すプロセスによって実施し得る：
（反応スキーム２Ａ）
Figure 0004954864
 反応スキーム２Ａで上述したプロセスは一般に、ヒドロキシル官能基を含むいずれのイオンチャネル調節化合物にも利用し得るが、代わりのプロセスも実施し得る。一般に（ＰＲＯ−Ａ５）などの塩基性エステルの合成は、化合物Ａなどのヒドロキシル含有イオンチャネル調節化合物の遊離塩基の、（ＰＲＯ−３）などの活性化Ｎ−ｂｏｃ保護ジペプチドによるエステル化によって調製し得る。活性化ジペプチド（ＰＲＯ−３）は市販されているか、またはＫｎｏｒｒ ｅｔ ａｌ．（Ｋｎｏｒｒ，Ｒ．；Ｔｒｚｅｃｉａｋ，Ａ．；Ｂａｎｎｗａｒｔｈ，Ｗ．；Ｇｉｌｌｅｓｓｅｎ，Ｄ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９８９，３０，１９２７を参照）の一般手順に従って、対応するＮ−ｂｏｃ保護ジペプチドとＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）ウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＳＴＵ）との反応によって調製し得る。代表的な実験において、活性化エステルは、モル過剰のヒドロキシ含有イオンチャネル調節化合物、たとえば化合物Ａおよびトリエチルアミンと、ＤＭＦなどの極性溶媒中で室温にて約２０時間反応させることがし得る。当該分野で周知である標準ワークアップ手順は、（ＰＲＯ−Ａ６）などの誘導体の単離に使用し得る。エーテル性塩化水素の存在下でのカルバメート保護基の開裂は、式（ＰＲＯ−Ａ５）などのプロドラッグを供給する。１つのバリエーションにおいて、式（ＰＲＯ−Ａ５）におけるようなプロドラッグＲ’およびＲ”は、メチル基である。
（実施例３）
以下の反応スキーム３は、エステル誘導体プロドラッグ（ＰＲＯ−Ａ７）におけるエステル結合の、それぞれの化合物Ａおよびプロドラッグ部分への開裂を例示する：
（反応スキーム３）
Figure 0004954864
 一般にイオンチャネル調節化合物のエステル誘導体を含むプロドラッグに利用される反応スキーム３は、化合物Ａなどのイオンチャネル調節薬物の、式（ＰＲＯ−Ａ７）などのエステル誘導体プロドラッグからの放出で起こる変換プロセスを示す。この例では、変換は（ＰＲＯ−Ａ７）におけるようなエステル結合の酵素開裂を含む。（ＰＲＯ−Ａ７）などのエステル誘導体プロドラッグの合成は、一般にイオンチャネル調節化合物のエステル誘導体を含むプロドラッグに利用し得る、反応スキーム３Ａに示すような当該分野で周知の標準手順によって実施し得る。プロセスは一般に、ヒドロキシル官能基を含むいずれのイオンチャネル調節化合物にも利用し得るが、代わりのプロセスも実施し得る。
（反応スキーム３Ａ）
Figure 0004954864
 反応スキーム３Ａにおいて、エステルを供給するいずれのＲ基も本反応において適切である（Ｂｕｒｓｉ，Ｒ．；Ｇｒｏｏｔｅｎｈｕｉｓ，Ａ．；ｖａｎ ｄｅｒ Ｌｏｕｗ，Ｊ．；Ｖｅｒｈａｇｅｎ，Ｊ．；ｄｅ Ｇｏｏｙｅｒ，Ｍ．；Ｊａｃｏｂｓ，Ｐ．；Ｌｅｙｓｅｎ，Ｄ．，Ｓｔｅｒｉｏｄ ２００３，２１３−２２０を参照）。さらに詳細なＲ基は、上の「プロドラッグ部分」の節で挙げたようなアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、および置換アルキニル基を含む。１つのバリエーションにおいて、Ｒ基は、上の「プロドラッグ部分」の節で挙げたようなアルキルまたは置換アルキル基である。
以下の実施例は、良好な薬物動態学および安全な特性を有することが報告されている文献からのプロドラッグ部分の使用を例示する。いずれのプロドラッグ部分もイオンチャネル調節化合物と組合せて使用されて、これに限定されるわけではないが、上の「プロドラッグ部分」の節および下の実施例で述べるものを含む、本明細書で記載されるプロドラッグ部分を生成し得る。イオンチャネル調節化合物を示す下のスキームは一般に、同じまたは同様の官能基を持つイオンチャネル調節化合物に利用し得、プロドラッグを示す下のスキームは一般に、同じまたは同様の結合および／またはプロドラッグ部分を持つプロドラッグ部分に利用し得る。
（実施例４）
以下の反応スキーム４は、エステル誘導体プロドラッグ（ＰＲＯ−Ａ８）におけるエステル結合の、それぞれの化合物Ａおよびプロドラッグ部分への開裂を例示する：
（反応スキーム４）
Figure 0004954864
 反応スキーム４は、化合物Ａなどのイオンチャネル調節化合物の式（ＰＲＯ−Ａ８）などのエステル誘導体プロドラッグからの放出で起こる変換プロセスを示す。
式（ＰＲＯ−Ａ８）の化合物などのジメチルグリシンエステルプロドラッグ、すなわち（Ｒ）−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキシル）ピロリジン−３−イル−２−（ジメチルアミノ）アセテートの合成は、反応スキーム４Ａで下に例示するように、標準文献手順によって実施し得る。プロセスは一般に、ヒドロキシル官能基を含むいずれのイオンチャネル調節化合物にも利用し得るが、代わりのプロセスも実施し得る。
（反応スキーム４Ａ）
Figure 0004954864
 一般に、化合物Ａと、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンおよび１−［３（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドとの反応は、化合物（ＰＲＯ−Ａ８）を与えることがし得る（Ｇｉｎｇｒｉｃｈ，Ｄ．Ｅ．；Ｒｅｄｄｙ，Ｄ．Ｒ．；Ｉｑｂａｌ，Ｍ．Ａ．；Ｓｉｎｇｈ，Ｊ．；Ａｉｍｏｎｅ，Ｌ．Ｄ．；Ａｎｇｅｌｅｓ，Ｔ．Ｓ．；Ａｌｂｏｍ，Ｍ．；Ｙａｎｇ，Ｓ．；Ａｔｏｒ，Ｍ．Ａ．；Ｍｅｙｅｒ，Ｓ．Ｌ．；Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，Ｃ； Ｒｕｇｇｅｒｉ，Ｂ．Ａ．；Ｄｉｏｎｎｅ，Ｃ．Ａ．；Ｖａｕｇｈｔ，Ｊ．Ｌ．；Ｍａｌｌａｍｏ，Ｊ．Ｐ．；Ｈｕｄｋｉｎｓ，Ｒ．Ｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，４６，５３７５−５３８８を参照）。
あるいは式（ＰＲＯ−Ａ８）のプロドラッグ、すなわち（Ｒ）−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキシル）ピロリジン−３−イル−２−（ジメチルアミノ）アセテートを下で反応スキーム４Ｂに例示するように、以下のように調製した：
（反応スキーム４Ｂ）
Figure 0004954864
 具体的には、丸底フラスコに化合物Ａの塩酸塩（２ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）を満たした。空気を排出して、系に窒素を流した。窒素下で隔壁を通じて無水ジクロロメタン（２６ｍＬ）を添加して、溶液を０℃まで冷却した。冷溶液にクロロアセチルクロライド（１．７６ｇ、１．２４ｍＬ、１５．５５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。次に混合物を０℃にて７時間、周囲温度にて一晩（１７時間）撹拌した。反応は飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加することによって停止させた。２層を分離して、水層をジクロロメタン（４ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合せた有機抽出物を水（３ｘ５０ｍＬ）および塩水（３ｘ５０ｍＬ）で連続して洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過および濃縮して、式（ＰＲＯ−Ａ９）の化合物（２．２０ｇ、収率９９．５％）を褐色油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋，ＭｅＯＨ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４２６．０。
式（ＰＲＯ−Ａ９）の化合物（２．０９ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）による溶液に、ジメチルアミン（２．０Ｍ ＴＨＦ溶液、１．１０ｇ、２４．４９ｍｍｏｌ、１２．２４ｍＬ）を添加した。溶液を周囲温度で一晩撹拌し、次に水（５０ｍＬ）で希釈して、ジクロロメタン（４ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合せた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｘ５０ｍＬ）、水（１０ｘ５０ｍＬ）および塩水（２ｘ７５ｍＬ）で連続して洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過および濃縮して、式（ＰＲＯ−Ａ８）の化合物（１．５３ｇ、収率７１．６％）を淡褐色油として得た。
Figure 0004954864
 。
あるいは式（ＰＲＯ−Ａ８ａ）のプロドラッグ、すなわち（Ｒ）−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキシル）ピロリジン−３−イル−２−（２−アミノエチル）カルバメートジヒドロクロライドを下で反応スキーム４Ｃに例示するように、以下のように調製した：
（反応スキーム４Ｃ）
Figure 0004954864
 具体的には、丸底フラスコに化合物Ａの塩酸塩（２ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）を満たした。空気を排出して、系に窒素を流した。窒素下で隔壁を通じて無水ジクロロメタン（２２ｍＬ）を添加した。この溶液にカルボニルジイミダゾール（１．２３ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）による溶液を添加し、得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌した。次にエチレンジアミン（１．５６ｇ、１．７３ｍＬ、２５．９１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加して、２４時間撹拌し、次に反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離して、水層をジクロロメタン（４ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合せた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｘ５０ｍＬ）、水（１０ｘ５０ｍＬ）および塩水（３ｘ５０ｍＬ）で連続して洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過および濃縮して、式（ＰＲＯ−Ａ１０ａ）の化合物（１．８１ｇ、収率８０％）を淡褐色油として得た。
Figure 0004954864
 。
式（ＰＲＯ−Ａ１０）の化合物（１．８１ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）による溶液に、ＨＣＩ（２．０Ｍエーテル溶液、１４ｍＬ）を添加して、周囲温度で１５分間撹拌した。次に溶液を濃縮し、残留物を水に溶解させた。水溶液をジクロロメタンで繰返し洗浄し、相を分離した。次に水相を濃縮し、残留物を再結晶させて（ｉ−ＰｒＯＨ／ヘキサン）、式（ＰＲＯ−Ａ８ａ）の化合物、すなわち（Ｒ）−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキシル）ピロリジン−３−イル−２−（２−アミノエチル）カルバメートジヒドロクロライド（１．２８ｇ、収率６０．７％）を淡褐色油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋，ＭｅＯＨ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４３６．２，［Ｍ＋２Ｈ］２＋２１８．６。
上述したのと同様の方法で、本発明の以下のプロドラッグを調製し得る：
（Ｓ）−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキシル）ピロリジン−３−イル−２−（ジメチルアミノ）アセテート；
（Ｒ）−１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキシル）ピロリジン−３−イル−２−（ジメチルアミノ）アセテート；
（Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキシル）ピロリジン−３−イル−２−（ジメチルアミノ）アセテート；
（Ｒ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキシル）ピロリジン−３−イル−２−（ジメチルアミノ）アセテート；
（Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキシル）ピロリジン−３−イル−２−（ジメチルアミノ）アセテート；
（Ｒ）−１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキシル）ピロリジン−３−イル−２−（ジメチルアミノ）アセテート；および
（Ｓ）−１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキシル）ピロリジン−３−イル−２−（ジメチルアミノ）アセテート。
（実施例５）
以下の反応スキーム５は、化合物Ａのヒドロキシ誘導体などの化合物の、式（ＰＲＯ−Ａ−Ｚａ１）の化合物などのエステル誘導体プロドラッグ、すなわち４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）シクロヘキシルオキシ）エチル）−２−メトキシフェニル２−（ジメチルアミノ）アセテートからの放出で起こる変換プロセスを例示する：
（反応スキーム５）
Figure 0004954864
 反応スキーム５は、制限するためではなく一例として、化合物Ａのヒドロキシ誘導体などの化合物の、式（ＰＲＯ−Ａ−Ｚａ１）の化合物などのエステル誘導体プロドラッグからの放出で起こる変換プロセスを示す。この例では、変換は（ＰＲＯ−Ａ−Ｚａ１）におけるようなエステル結合の酵素開裂を含む。
上の式（ＰＲＯ−Ａ−Ｚａ１）の化合物などのジメチルグリシンエステルプロドラッグの合成は、下で反応スキーム５Ａに例示するように、標準文献手順によって実施し得る：
（反応スキーム５Ａ）
Figure 0004954864
 上で反応スキーム５Ａに例示したプロセスは一般に、ヒドロキシル官能基を含むいずれの化合物にも利用し得るが、代わりのプロセスも実施し得る。代表的な実験において、化合物Ａのヒドロキシ誘導体の、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンおよび１−［３（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドとの反応は、式（ＰＲＯ−Ａ−Ｚａ１）のプロドラッグ、すなわち４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）シクロヘキシルオキシ）エチル）−２−メトキシフェニル２−（ジメチルアミノ）アセテートを与えることがし得る（Ｇｉｎｇｒｉｃｈ，Ｄ．Ｅ．；Ｒｅｄｄｙ，Ｄ．Ｒ．；Ｉｑｂａｌ，Ｍ．Ａ．；Ｓｉｎｇｈ，Ｊ．；Ａｉｍｏｎｅ，Ｌ．Ｄ．；Ａｎｇｅｌｅｓ，Ｔ．Ｓ．；Ａｌｂｏｍ，Ｍ．；Ｙａｎｇ，Ｓ．；Ａｔｏｒ，Ｍ．Ａ．；Ｍｅｙｅｒ，Ｓ．Ｌ．；Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，Ｃ．；Ｒｕｇｇｅｒｉ，Ｂ．Ａ．；Ｄｉｏｎｎｅ，Ｃ．Ａ．；Ｖａｕｇｈｔ，Ｊ．Ｌ．；Ｍａｌｌａｍｏ，Ｊ．Ｐ．；Ｈｕｄｋｉｎｓ，Ｒ．Ｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，４６，５３７５−５３８８を参照）。
（実施例６）
以下の反応スキーム６は、化合物Ａなどのイオンチャネル調節化合物の、式（ＰＲＯ−Ａ１１）の化合物などのエステル誘導体プロドラッグ、すなわち２−（７−（（Ｒ）−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキシル）ピロリジン−３−イルオキシ）−Ｎ−メチル−７−オキソヘプタンアミド）エタンスルホン酸）の放出で起こる変換プロセスを例示する：
（反応スキーム６）
Figure 0004954864
 この例において、上の反応スキーム６で例示した変換は、式（ＰＲＯ−Ａ１１）、すなわち２−（７−（（Ｒ）−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキシル）ピロリジン−３−イルオキシ）−Ｎ−メチル−７−オキソヘプタンアミド）エタンスルホン酸）のプロドラッグにおけるエステル結合の酵素開裂を含む。式（ＰＲＯ−Ａ１１）のプロドラッグのスレプタナート基は、Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｃｏｒｐの喘息薬Ｐｒｏｍｅｄｒｏｌにおいてプロドラッグとして使用されている（Ｐａｇｇｉａｒｏ，Ｐ．；Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇｓ．２０００，１，９７−１０３）。このエステルは食塩溶液中で安定であり、薬物動態学および安全な特性を有する。式（ＰＲＯ−Ａ１１）のプロドラッグは既知の手順によって調製され、たとえばそれはヘミスベラートとの縮合によって、または化合物Ａとスルプタン酸との縮合のいずれかによって、化合物Ａから調製し得る（Ｄｒｕｇ Ｆｕｔｕｒｅ．１９９７，２２，８３３−８４０．Ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ Ｓｕｌｅｐｔｅｎａｔｅ ａｎｄ ａ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｉｔｓ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｄａｔａ）。この基の酵素開裂はイオンチャネル調節剤、化合物Ａを放出させる。
同様の方法で、以下のイオンチャネル調節化合物のプロドラッグを調製し得る：
２−（７−（（Ｓ）−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキシル）ピロリジン−３−イルオキシ）−Ｎ−メチル−７−オキソヘプタンアミド）エタンスルホン酸；
２−（７−（（Ｒ）−１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキシル）ピロリジン−３−イルオキシ）−Ｎ−メチル−７−オキソヘプタンアミド）エタンスルホン酸；
２−（７−（（Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキシル）ピロリジン−３−イルオキシ）−Ｎ−メチル−７−オキソヘプタンアミド）エタンスルホン酸；
２−（７−（（Ｒ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキシル）ピロリジン−３−イルオキシ）−Ｎ−メチル−７−オキソヘプタンアミド）エタンスルホン酸；
２−（７−（（Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキシル）ピロリジン−３−イルオキシ）−Ｎ−メチル−７−オキソヘプタンアミド）エタンスルホン酸；
２−（７−（（Ｒ）−１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキシル）ピロリジン−３−イルオキシ）−Ｎ−メチル−７−オキソヘプタンアミド）エタンスルホン酸；および
２−（７−（（Ｓ）−１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキシル）ピロリジン−３−イルオキシ）−Ｎ−メチル−７−オキソヘプタンアミド）エタンスルホン酸。
（実施例７）
本発明のプロドラッグを調製するのに採用し得る方法は、以下の反応スキーム７で見られるようなイオン化アミノ官能基を持つ水溶性プロドラッグ部分で見られるように、自己開裂性リンカーを含む水溶性プロドラッグ部分を利用することである：
Figure 0004954864
 上の方法は、ＨＩＶ−１プロテアーゼインヒビタＫＮＩ−７２７の水溶性プロドラッグの開発で使用されている（Ｓｏｈｍａ，Ｙ．；Ｈａｙａｓｈｉ，Ｙ．；Ｉｔｏ，Ｔ．；Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ，Ｈ．；Ｋｉｍｕｒａ，Ｔ．；Ｋｉｓｏ，Ｙ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，４６，４１２４−４１３５）。
同様の方法が、下の反応スキーム７Ａで例示されているように式（ＰＲＯ−Ａ１２）のプロドラッグなどの、静脈内プロドラッグの利用で活用し得る：
（反応スキーム７Ａ）
Figure 0004954864
 イオンチャネル調節化合物は、反応スキーム７Ａに示したような分子内環化−除去反応によって放出し得る。水溶性部分は一般に、１個以上の、通例１〜６個の、２〜６個の、３〜６個の、あるいは１、２、３、４、５または６個以上のヒドロキシル基を含む部分である。
（実施例８）
本発明のプロドラッグ、たとえば下の反応スキーム８で例示するような式（ＰＲＯ−Ａ１３）のプロドラッグの生成は、化合物Ａなどのヒドロキシル含有イオンチャネル調節化合物の遊離塩基の、式（ＰＲＯ−４）の化合物などの活性化ペプチドによるエステル化によって実施し得る：
（反応スキーム８）
Figure 0004954864
 活性化ペプチドは市販されているか、またはＫｎｏｒｒ ｅｔ ａｌ．（Ｋｎｏｒｒ，Ｒ．；Ｔｒｚｅｃｉａｋ，Ａ．；Ｂａｎｎｗａｒｔｈ，Ｗ．；Ｇｉｌｌｅｓｓｅｎ，Ｄ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９８９，３０，１９２７を参照）の一般手順に従って、対応するペプチドとＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）ウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＳＴＵ）との反応によって調製し得る。代表的な実験において、活性化エステルは、モル過剰のヒドロキシ含有イオンチャネル調節化合物、たとえば化合物Ａおよびトリエチルアミンと、ＤＭＦなどの極性溶媒中で周囲温度にて約２０時間反応させることがし得る。当該分野で周知である標準ワークアップ手順は、式（ＰＲＯ−Ａ１３）のプロドラッグの単離を可能にする。
（実施例９）
以下の反応スキーム９は、化合物Ａなどのイオンチャネル調節化合物の、式（ＰＲＯ−Ａ１４）の化合物などのエステル誘導体プロドラッグからの放出で起こる変換プロセスを例示している。この例では、変換は式（ＰＲＯ−Ａ１４）のプロドラッグにおけるエステル結合の酵素開裂を含む：
（反応スキーム９）
Figure 0004954864
 上の反応スキーム９において、化合物Ａなどのイオンチャネル調節化合物は、式（ＰＲＯ−Ａ１４）のプロドラッグまたは式（ＰＲＯ−Ａ１５）のプロドラッグに示した基などの、この基の性質に応じて、エステルリンケージの自発的または酵素加水分解によって放出される。この方法は、非ステロイド性抗炎症薬のプロドラッグを得る有望な方法として示されている（ＮＳＡＩＤ，Ｒａｕｔｉｏ，Ｊ．；Ｎｅｖａｌａｉｎｅｎ，Ｔ．；Ｔａｉｐａｌｅ，Ｈ．；Ｖｅｐｓａｌａｉｎｅｎ．；Ｇｙｎｔｈｅｒ，Ｊ．；Ｌａｉｎｅ，Ｋ．；Ｊａｒｖｉｎｅｎ，Ｔ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３，１４８９−１４９４を参照）。
式（ＰＲＯ−Ａ１４）のプロドラッグの合成は、下の反応スキーム９Ａで例示するように、当該分野で標準のエステル結合生成手順を使用する、式（ＰＲＯ−Ａ１５）のプロドラッグなどのヒドロキシルエステル誘導体の生成を含む：
（反応スキーム９Ａ）
Figure 0004954864
 上の反応スキーム９Ａで例示するように、式（ＰＲＯ−Ａ１４）のモルホリニル（Ｘ’＝Ｏ）およびメチルピペラジニルアシルオキシアルキル（Ｘ’＝Ｎ）プロドラッグは、無水ジクロロメタン中でジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）および４−（ジメチルアミノ）−ピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下にて、式（ＰＲＯ−Ａ１５）のプロドラッグの対応するヒドロキシルアルキルエステルを、モルホリニル−および（４−メチル−１−ピペラジニル）アシルクロライドとカップリングすることによって調製し得る。
（実施例１０）
反応スキーム１０は、式（ＰＲＯ−Ａ１６）のプロドラッグにおける結合の酵素開裂を含む、化合物Ａなどのイオンチャネル調節化合物の、式（ＰＲＯ−Ａ１６）の化合物などのサッカライドプロドラッグ、すなわち６−（２−アミノ−４−（（（２−（（（（Ｒ）−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキシル）ピロリジン−３−イルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバモイルオキシ）メチル）フェノキシ）−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸）からの放出で起こる変換プロセスを示し、化合物Ａ’は以下の式のラジカルである：
Figure 0004954864
 （反応スキーム１０）
Figure 0004954864
 一般に同様の化合物に利用し得るこの例では、式（ＰＲＯ−Ａ１６）のプロドラッグからのイオンチャネル調節薬の放出は、上の反応スキーム１０で示すようにβ−Ｄ−グルクロニダーゼによるプロドラッグの酵素加水分解を含み得る（Ｂｏｕｖｉｅｒ，Ｅ．；Ｔｈｉｒｏｔ，Ｓ．；Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｆ．；Ｍｏｎｎｅｒｅｔ，Ｃ．Ｏｒｇ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００３，１，３３４３−３３５２を参照）。
式（ＰＲＯ−Ａ１６）のプロドラッグの合成は、下の反応スキーム１０Ａに例示する：
（反応スキーム１０Ａ）
Figure 0004954864
 上の反応スキーム１０Ａにおいて、式（ＰＲＯ−Ａ１６）のプロドラッグ、すなわち６−（２−アミノ−４−（（（２−（（（（Ｒ）−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキシル）ピロリジン−３−イルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバモイルオキシ）メチル）フェノキシ）−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸の合成は、ジクロロメタン中で触媒塩基性条件下での（ＰＲＯ−５）などの化合物と、化合物Ａなどのイオンチャネル調節化合物とのカップリングを含み、式（ＰＲＯ−Ａ１７）の化合物を与える。ＴＢＳ保護基のピリジン中でのフッ化水素による、続いてパラジウムによる除去は、式（ＰＲＯ−Ａ１７）の化合物の水素添加を触媒して、式（ＰＲＯ−Ａ１６）のプロドラッグを与える（Ｒａｕｔｉｏ，Ｊ．；Ｎｅｖａｌａｉｎｅｎ，Ｔ．；Ｔａｉｐａｌｅ， Ｈ．；Ｖｅｐｓａｌａｉｎｅｎ．；Ｇｙｎｔｈｅｒ，Ｊ．；Ｌａｉｎｅ，Ｋ．；Ｊａｒｖｉｎｅｎ，Ｔ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３，１４８９−１４９４を参照）。式（ＰＲＯ−５）の化合物は、Ｆｌｏｒｅｎｔ ｅｔ ａｌ．の方法に従って合成し得る（Ｆｌｏｒｅｎｔ，Ｊ−Ｃ；Ｄｏｎｇ，Ｘ．；Ｇａｕｄｅｌ，Ｇ．；Ｍｉｔａｋｕ，Ｓ．；Ｍｏｎｎｅｒｅｔ，Ｃ；Ｇｅｓｓｏｎ，Ｊ−Ｐ．；Ｊａｃｑｕｅｓｙ，Ｊ−Ｃ；Ｍｏｎｄｏｎ，Ｍ．；Ｒｅｎｏｕｘ，Ｂ．；Ａｎｄｒｉａｎｏｍｅｎｊａｎａｈａｒｙ，Ｓ．；Ｍｉｃｈｅｌ，Ｓ．；Ｋｏｃｈ，Ｍ．；Ｔｉｌｌｅｑｕｉｎ，Ｆ．；Ｇｅｒｋｅｎ，Ｍ．；Ｃｚｅｃｈ，Ｊ．；Ｓｔｒａｕｂ，Ｒ．；Ｂｏｓｓｌｅｔ，Ｋ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，３５７２−３５８１）。
同様の方法で、以下のイオンチャネル調節化合物のプロドラッグを調製し得る：
６−（２−アミノ−４−（（（２−（（（（Ｓ）−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキシル）ピロリジン−３−イルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバモイルオキシ）メチル）フェノキシ）−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸；
６−（２−アミノ−４−（（（２−（（（（Ｒ）−１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキシル）ピロリジン−３−イルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバモイルオキシ）メチル）フェノキシ）−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランー２−カルボン酸；
６−（２−アミノ−４−（（（２−（（（（Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキシル）ピロリジン−３−イルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバモイルオキシ）メチル）フェノキシ）−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸；
６−（２−アミノ−４−（（（２−（（（（Ｒ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキシル）ピロリジン−３−イルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバモイルオキシ）メチル）フェノキシ）−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸；
６−（２−アミノ−４−（（（２−（（（（Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキシル）ピロリジン−３−イルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバモイルオキシ）メチル）フェノキシ）−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸；
６−（２−アミノ−４−（（（２−（（（（Ｒ）−１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキシル）ピロリジン−３−イルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバモイルオキシ）メチル）フェノキシ）−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸；および
６−（２−アミノ−４−（（（２−（（（（Ｓ）−１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキシル）ピロリジン−３−イルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバモイルオキシ）メチル）フェノキシ）−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸。
（実施例１１）
本発明のプロドラッグで使用し得る別のプロドラッグ部分は、ホスフェートエステルである（Ｓｃｈｕｌｔｚ，Ｃ；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，１１，８８５−８９８． Ｅｇｒｏｎ，Ｄ．；Ｉｍｂａｃｈ，Ｊ−Ｌ；Ｇｏｓｓｅｌｉｎ，Ｇ．；Ａｕｂｅｒｔｉｎ，Ａ−Ｍ．；Ｐeｒｉｇａｕｄ，Ｃ；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，４６，４５６４−４５７１．ＰｒｏＱｕｅｓｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，ＩＮＣ．ＰＨＯＳＴＭ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｏｆ Ａｌｃｏｈｏｌｓ ａｎｄ Ｐｈｅｎｏｌｓ．１２０１ Ｗａｋａｒｕｓａ Ｄｒｉｖｅ，Ｅ２ Ｌａｗｒｅｎｃｅ，Ｋａｎｓａｓ ６６０４９）。この官能基は、ヒドロキシル（−ＯＨ）官能基またはアミノ官能基を含有する薬物、たとえば化合物Ａなどのヒドロキシルまたはアミノ含有イオンチャネル調節化合物に幅広く使用されている。１つの局面において、式（ＰＲＯ−Ａ１９）のプロドラッグなどのホスフェートエステル誘導体プロドラッグ、すなわち（１Ｓ，３Ｒ）−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−１−（ホスホノオキシメチル）ピロリジニウム）が提供される。別の局面において、式（ＰＲＯ−Ａ２０）のプロドラッグなどのホスフェートエステル誘導体プロドラッグ、すなわち（（Ｒ）−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキシル）ピロリジン−３−イルオキシ）メチル二水素ホスフェート）が提供される。これらの２つの例の構造を下の図５に示す。親イオンチャネル調節化合物、化合物Ａの遊離は一般に、ホスフェートエステルリンケージの酵素分解時に起こる。
図５：ホスフェートエステルプロドラッグ
Figure 0004954864
 同様の方法で、以下のイオンチャネル調節化合物のプロドラッグを調製し得る：
（１Ｓ，３Ｓ）−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−１−（ホスホノオキシメチル）ピロリジニウム；
（１Ｒ，３Ｒ）−１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−１−（ホスホノオキシメチル）ピロリジニウム；
（１Ｒ，３Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−１−（ホスホノオキシメチル）ピロリジニウム；
（１Ｒ，３Ｒ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−１−（ホスホノオキシメチル）ピロリジニウム；
（１Ｒ，３Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−１−（ホスホノオキシメチル）ピロリジニウム；
（１Ｓ，３Ｒ）−１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−１−（ホスホノオキシメチル）ピロリジニウム；
（１Ｓ，３Ｓ）−１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−１−（ホスホノオキシメチル）ピロリジニウム；
（（Ｓ）−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキシル）ピロリジン−３−イルオキシ）メチル二水素ホスフェート
（（Ｒ）−１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキシル）ピロリジン−３−イルオキシ）メチル二水素ホスフェート；
（（Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキシル）ピロリジン−３−イルオキシ）メチル二水素ホスフェート；
（（Ｒ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキシル）ピロリジン−３−イルオキシ）メチル二水素ホスフェート；
（（Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキシル）ピロリジン−３−イルオキシ）メチル二水素ホスフェート；
（（Ｒ）−１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキシル）ピロリジン−３−イルオキシ）メチル二水素ホスフェート；および
（（Ｓ）−１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキシル）ピロリジン−３−イルオキシ）メチル二水素ホスフェート。
（生物学的実施例１）
（抗不整脈有効性の評価）
抗不整脈有効性は、本発明の化合物の、冠状動脈閉塞を受けさせた、麻酔ラットにおける心臓不整脈の発生に対する効果を調査することによって評価し得る。体重２００〜３００グラムのラットに予備手術を受けさせて、ランダムな遮断計画の群に割当てる。いずれの場合にも、外科準備の間に動物に麻酔をかける。平均動脈血圧の測定および血液サンプルの採取のために、左頚動脈にカニューレを挿入する。左頚静脈にも薬物の注入のためにカニューレを挿入する。胸腔を開いて、ポリエチレンオクルーダを左前下行枝の周囲に緩めに配置した。次に胸腔を閉じた。ＥＣＧは、心臓の解剖軸に沿って配置された電極の挿入によって記録する。無作為二重盲検法で、ビヒクルまたは試験する化合物の輸液を手術の１５分後に投与する。輸液５分後、冠状動脈閉塞を引き起こすためにオクルーダを引っ張る。ＥＣＧ、不整脈、血圧、心拍数および死亡率を閉塞後１５分間に渡って監視する。不整脈は心室頻脈（ＶＴ）および心室細動（ＶＦ）として記録し、Ｃｕｒｔｉｓ，Ｍ．Ｊ．ａｎｄ Ｗａｌｋｅｒ，Ｍ．Ｊ．Ａ．，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．２２：６５６ （１９８８）に従って評価した。
ラットは、２．９〜３．９ｍＭの範囲内の閉塞前血清カリウム濃度を示さない場合、試験から排除する。閉塞は、Ｒ波の高さの上昇および「Ｓ−Ｔ」セグメント上昇；ならびに全左心室重量の２５％〜５０％の範囲内の閉塞区域（死後にｃａｒｄｉｏｇｒｅｅｎ染料潅流によって測定）に関連付けられる。
試験化合物の結果を所与の輸液速度（マイクロモル／ｋｇ／分）の値で表し得る。処置動物の不整脈スコアを、試験化合物を溶解させるビヒクルのみで処置した動物の示すスコアの５０％まで低下させる（ＥＤ５０ＡＡ）。
（生物学的実施例２）
（心臓血管および挙動効果の測定）
重さ２００〜３００グラムで、６５ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）のペンバルビタールによって麻酔したＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットに予備手術を行う。大腿動脈および静脈にポリエチレン（ＰＥ）−１０チューブを使用してカニューレ挿入する。手術前に、このＰＥ−１０チューブを体外に出すために、より大きいゲージ（ＰＥ−５０）のチューブに対してアニーリングする。カニューレ挿入されたＰＥ−１０／ＰＥ−５０チューブをトロカールに通して、３本の（リードＩＩ）肢ＥＣＧリードと共に体外に出す（以下を参照）。トロカールを背中の皮膚の下を通し、肩甲骨間領域の小規模な切開から出す。接地ＥＣＧ電極を、リードワイヤを通した２０ゲージ針を使用して皮下的に挿入する。他のＥＣＧ電極を配置するために、心臓上の前胸領域に小規模な切開を作成し、ＥＣＧリードを、２０ゲージ針を使用して心臓領域の皮下筋肉層へ挿入する。他のＥＣＧリードを、首の付根および肩（右側）付近の領域の皮下筋肉層へ挿入する。動物を清潔な回復ケージに戻し、食物および水を自由に与える。各動物の処置および観察期間は、２４時間の回復期間後に開始した。
１５分間の観察期間を記録し、初期用量２．０μｍｏｌ／ｋｇ／分（１ｍＬ／時にて）の試験化合物の静脈輸液計画を続ける。以下の効果の１つが観察されるまで、この速度を５分ごとに２倍にする：
ａ）部分または完全けいれん
ｂ）重篤な不整脈
ｃ）１２０拍／分未満の徐脈
ｄ）５０ｍｍＨｇ未満の低血圧
ｅ）初期開始用量の３２倍を超える用量（すなわち６４μｍｏｌ／ｋｇ／分）。
血圧（ＢＰ）、心拍数（ＨＲ）およびＥＣＧ変数を連続的に記録し、同時に挙動反応も監視して、反応（たとえばけいれん、立毛、運動失調、情動不安、心因性咀嚼、唇鳴らし、激しい震えなど）が起こった全累積薬物用量および薬物輸液速度を記録する。
試験化合物の血漿濃度の評価は、実験の終わりに血液サンプル０．５ｍＬを採取することによって決定する。血液サンプルを４６００ｘｇにて５分間遠心分離にかけて、血漿をデカンテーションする。脳組織サンプルも抽出して、化学分析のための血漿サンプルと共に凍結保管（−２０℃）する。
心電計（ＥＣＧ）パラメータ：ＰＲ、ＱＲＳ、ＱＴ１（Ｔ波のピーク）、ＱＴ２（Ｔ波偏向の中点）および血行動態パラメータ：ＢＰおよびＨＲは、カスタマイズされた自動解析ソフトウェア（Ｎｏｒｔｒａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）を使用して、ＬａｂＶｉｅｗ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）で自動解析機能を使用して解析する。記録されたＥＣＧ変数すべてについて対照から２５％を生成する輸液用量（Ｄ２５）を決定する。試験結果は、測定したＥＣＧパラメータを２５％上昇させるのに必要な用量であるＤ２５（マイクロモル／ｋｇ）として表し得る。Ｐ−Ｒ間隔およびＱＲＳ間隔の増大は、心臓ナトリウムチャネル遮断を示すが、Ｑ−Ｔ間隔の増大は心臓カリウムチャネル遮断を示す。
（生物学的実施例３）
（電気生理学試験（インビボ））
重さ２５０〜３５０ｇのオスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを使用する。それらは単一のグループから無作為に選択し、ペントバルビタール（６５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）によって麻酔して、必要ならばさらなる麻酔薬を与える。気管にカニューレ挿入して、ラットに１回拍出量１０ｍＬ／ｋｇ、６０拍／分で人工呼吸を行う。右外頚静脈および左頚動脈に化合物の静脈注射および血圧（ＢＰ）記録のためにそれぞれカニューレ挿入する。ＥＣＧ測定のために、針電極を心臓の擬似解剖軸（右心房から心尖）に沿って皮下的に挿入する。上電極を正中線から約０．５ｃｍの右鎖骨の高さに配置し、これに対して下電極は正中線から約０．５ｃｍの胸郭左側、第９肋骨の高さに配置する。
テフロン（登録商標）をコーティングした銀電極２個を、２７Ｇ針をガイドとして用いて胸壁を通じて挿入し、左心室の心外膜にインプラントした（４〜５ｍｍ離間して）。コンピュータによって制御した刺激器によって、方形パルス刺激を与える。組織内でプログラムしたソフトウェアを使用して、以下を決定する：期外収縮を誘発するための閾値電流（ｉＴ）、最大追跡周波数（ＭＦＦ）、有効不応期（ＥＲＰ）および心室粗動閾値（ＶＴｔ）。簡潔には、ｉＴは、周波数７．５Ｈｚおよびパルス幅０．５ｍｓｅｃにて心臓を取込みおよびペース調整するのに必要な方形波刺激の最小電流（μＡ）として測定される；ＥＲＰは、周波数７．５Ｈｚにて同調された心臓によって期外収縮を引き起こすのに必要な第２の刺激の最小遅延（ｍｓｅｃ）であり（１．５ｘｉＴおよびパルス幅０．２ｍｓｅｃ）、ＭＦＦは、刺激を追跡し得ない心臓における最大刺激周波数（Ｈｚ）である（１．５ｘｉＴおよび０．２ｍｓｅｃパルス幅）；ＶＴｔは、ＶＴの持続エピソードを引き起こす最小パルス電流（μＡ）である（０．２ｍｓｅｃパルス幅および５０Ｈｚ）（Ｈｏｗａｒｄ，Ｐ．Ｇ． ａｎｄ Ｗａｌｋｅｒ，Ｍ．Ｊ．Ａ．，Ｐｒｏｃ．Ｗｅｓｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｏｃ．３３：１２３−１２７（１９９０））。
血圧（ＢＰ）および心電計（ＥＣＧ）パラメータは、平均ＢＰ（ｍｍＨｇ、２／３拡張＋１／３収縮血圧）、ＨＲ（ｂｐｍ、６０／Ｒ−Ｒ間隔）；ＰＲ（ｍｓｅｃ、Ｐ波開始からＲ波ピークまでの間隔）、ＱＲＳ（ｍｓｅｃ、ラットＥＣＧでのＱ波の消失によるＲ波の開始からＳ波のピークまでの間隔）、ＱＴ（ｍｓｅｃ、Ｒ波の開始からＴ波のピークまでの間隔）を計算するために、ＬａｂＶｉｅｗ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）をカスタマイズされた自動解析ソフトウェア（Ｎｏｒｔｒａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）と共に使用して記録および解析する。
初期輸液用量は、意識のあるラットでの試験化合物の以前の毒物試験に基づいて選択する。これは血行動態またはＥＣＧパラメータの薬物前レベルから１０％の変化を生じなかった輸液用量である。
動物は、輸液処置前に安定させるために、規定された無作為盲検テーブルに従って放置する。初期輸液処理は、０．５ｍＬ／時／３００ｇ（すなわち０．５μｍｏｌ／ｋｇ／分）の速度で開始する。各輸液用量を５分ごとに２倍（速度）にする。すべての実験は、３２ｍＬ／時／３００ｇ（すなわち３２μｍｏｌ／ｋｇ／分）にて終了する。電気刺激プロトコルは、各輸液レベルの最後の２分間に開始する。
試験化合物への反応は、輸液前の値からの変化（パーセント）として計算する；この正規化を使用して、個々の変動を低減させる。電気刺激期間直前（すなわち輸液３分後）のＢＰおよびＥＣＧパラメータの平均値を使用して、累積用量−反応曲線を構築する。データ点は、最小残差平方和との最良適合直線を使用して適合させる（最小二乗；ＳｌｉｄｅＷｒｉｔｅ ｐｒｏｇｒａｍ；Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｇｒａｐｈｉｃｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．）。Ｄ２５’ｓ（輸液前値からの２５％の変化を生じた輸液用量）は、個々の累積用量反応曲線から内挿され、本発明の化合物の効能を決定する指標として使用される。
本明細書で引用したすべての米国特許、米国特許公報、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許文献は、参考としてその全体が本明細書に援用される。上述より、本発明の特定の実施形態は本明細書で例示のために説明されているが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、各種の改良を実施し得ることが認識される。したがって本発明は、添付の特許請求の範囲以外には限定されない。

Claims (10)

  1. プロドラッグ部分に結合したイオンチャネル調節化合物を含むイオンチャネル調節化合物のプロドラッグであって、前記イオンチャネル調節化合物が、式（ＩＡ）の化合物、その薬学的に受容可能な塩、立体異性体、または立体異性体の混合物であり、
    Figure 0004954864
    式中、Ｒ ７ 、Ｒ ８ およびＲ ９ が水素、ヒドロキシおよびＣ １ −Ｃ ６ アルコキシから独立して選択され、但し、Ｒ ７ 、Ｒ ８ およびＲ ９ すべてが水素ではあり得ず；
    該プロドラッグ部分が、
    Figure 0004954864
    Figure 0004954864
     からなる群より選択され；
    各ｎは、１〜１０の整数であり；
    Ｒ’およびＲ”は、水素およびＣ １ −Ｃ ６ アルキルから独立して選択され；
    各Ｒは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルおよび置換アルキニルからなる群より独立して選択され；
    Ｒ’’’は、アルキレンであり；
    各Ｘ’は、Ｏ、ＮＨ、ＳまたはＣＨ ２ から独立して選択され；
    該イオンチャネル調節化合物の少なくとも１個の結合価がプロドラッグ部分への結合で置換されている、
    プロドラッグ。
  2. 前記式（ＩＡ）の化合物が、以下：
    （１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）／（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン；
    （１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン；
    （１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン；
    （１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン；
    （１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン；
    （１Ｒ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン；
    （１Ｒ，２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン；
    （１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン；
    （１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン；
    （１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン；
    （１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン；および
    （１Ｒ，２Ｓ）／（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）／（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン
    からなる群より選択される、請求項１に記載のプロドラッグ。
  3. 以下の式（ＰＲＯ−Ａ）、式（ＰＲＯ−Ａ−Ｚａ）または式（ＰＲＯ−Ａ−Ｚｂ）：
    Figure 0004954864
     の請求項１に記載のプロドラッグまたはその薬学的に受容可能な塩であって、
    式中、Ｚ’、ＺおよびＺｂは、以下：
    Figure 0004954864
    Figure 0004954864
     から独立して選択され、
    式中、各ｎは、１〜１０の整数であり；
    Ｒ’およびＲ”は、水素およびＣ １ −Ｃ ６ アルキルから独立して選択され；
    各Ｒは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルおよび置換アルキニルからなる群より独立して選択され；
    Ｒ’’’は、アルキレンであり；
    各Ｘ’は、Ｏ、ＮＨ、ＳまたはＣＨ ２ から独立して選択される、
    プロドラッグ。
  4. 以下：
    Figure 0004954864
    Figure 0004954864
    Figure 0004954864
     から選択される請求項３に記載のプロドラッグまたはその薬学的に受容可能な塩。
  5. 以下の式（ＰＲＯ−Ａ）：
    Figure 0004954864
     の請求項３に記載のプロドラッグまたはその薬学的に受容可能な塩であって、
    式中、Ｚ’は、以下：
    Figure 0004954864
     であり、
    式中、ｎは、１〜１０の整数であり；
    各Ｒは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルおよび置換アルキニルからなる群より独立して選択される、
    プロドラッグ。
  6. 以下の式（ＰＲＯ−Ａ８）：
    Figure 0004954864
     の請求項５に記載のプロドラッグまたはその薬学的に受容可能な塩。
  7. 以下の式（ＰＲＯ−Ａ−Ｚａ）：
    Figure 0004954864
     の請求項４に記載のプロドラッグまたはその薬学的に受容可能な塩であって、
    式中、Ｚａは、以下：
    Figure 0004954864
     であり、
    式中、ｎは、１〜１０の整数であり；
    各Ｒは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルおよび置換アルキニルからなる群より独立して選択される、
    プロドラッグ。
  8. 以下の式（ＰＲＯ−Ａ−Ｚａ１）：
    Figure 0004954864
     の請求項７に記載のプロドラッグまたはその薬学的に受容可能な塩。
  9. 以下：
    Figure 0004954864
     の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  10. 以下の式：
    Figure 0004954864
     を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩を調製する方法であって、ここで、該方法が、式（ＰＲＯ−Ａ−Ｚａ１）
    Figure 0004954864
     の化合物を、標準的な酵素条件下で処理して、以下の式：
    Figure 0004954864
     を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する工程を包含する、方法。
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