JP2007531731A - Peg化イオンチャネル調節化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本特許出願に記載される化合物および方法の分野は、一般にイオンチャネル調節化合物およびそれらの使用であり、限定されるものではないが、イオンチャネル調節化合物、および特に心房細動(AF)の処置および/または予防のための、ならびに心房粗動の処置および/または予防のための抗不整脈剤としてのそれらの使用を含む。
イオンチャネルは、哺乳動物のような温血動物の細胞において遍在する膜タンパク質である。それらの重要な生理学的役割としては、膜を横切っての電位の制御、イオンおよび流体バランスの媒介、神経筋およびニューロン伝達の促進、迅速な膜貫通シグナル伝達、および分泌および収縮の調節が挙げられる。
Pritchett E.L.,「N.Engl.J.Med.」1992年10月,第327巻(14):1031,discussion 1031−2 KannelおよびWolf,「Am.Heart J.」1992年1月,第123巻(1):264−7 Kannel W.B.,Abbot R.D.,Savage D.D.,McNamara P.M.,「N.Engl.J.Med.」1982年,第306巻(17):1018−22 Wolf P.A.,Abbot R.D.,Kannel W.B.,「Stroke」1991年,第22巻(8):983−8 Hinton R.C.,Kistler J.P.,Fallon J.T.,Friedlich A.L.,Fisher C.M.,「Am.J.Cardiol.」1977年,第40巻(4):509−13 Wolf P.A.,Abbot R.D.,Kannel.W.B.,「Arch.Intern.Med.」1987年,第147巻(9):1561−4 Cabin H.S.,Clubb K.S.,Hall C.,Perlmutter R.A.,Feinstein A.R.,「Am.J.Cardiol.」1990年,第65巻(16):1112−6 Nattel S.,Hadjis T.,Talajic M.,「Drugs」1994年,第48巻(3):345−71 Feld G.K.,「Circulation」1990年,第83巻(6):2248−50 Coplen S.E.,Antman E.M.,Berlin J.A.,Hewitt P.,Chalmers T.C.,「Circulation」1991年;第83巻(2):714 Coplen S.E.,Antman E.M.,Berlin J.A.,Hewitt P.,Chalmers T.C.,「Circulation」1990年,第82巻(4):1106−16 Flaker G.C.,Blackshear J.L.,McBride R.,Kronmal R.A.,Halperin J.L.,Hart R.G.,「J.Am.Coll.Cardiol.」1992年,第20巻(3):527−32 CAST,「N.Engl.J.Med.」1989年,第321巻:406 Nattel S.,「Cardiovasc.Res.」1998年,第37巻(3):567−77 Nattel S.,Hadjis T.,Talajic M.,「Drugs」1994年,第48巻(3):345−71 Steinbeck G.,Remp T.,Hoffmann E.,「J.Cardiovasc.Electrophysiol.」1998年,第9巻(補遺8):S104−8 Capucci A.,Aschieri D.,Villani G.Q.,「Drugs Aging」1998年,第13巻(1):51−70 Kowey P.R.,VanderLugt J.T.,Luderer J.R.,「Am.J.Cardiol.」1996年,第78巻(8A):46−52
本発明に対して興味深い、特定のイオンチャネル調節化合物は、以下において開示され、記載される:PCT公開特許出願番号WO 1999/50225;PCT公開特許出願番号WO 2000/047547;PCT公開特許出願番号WO 2004/098525;PCT公開特許出願番号WO 2004/099137;PCT公開特許出願番号WO 2005/018635;および米国公開特許出願番号US2005002693(これらの開示は、本明細書においてその全体が参考として援用される)。
1つの局面において、本発明は、イオンチャネル調節化合物に結合された1つまたは複数のPEG部分を含むイオンチャネル調節化合物のPEG化誘導体に関する。
本発明内に開示されるように、種々の心臓病理学的状態は、単独でか、または1つまたは複数のさらなる治療剤と一緒に、心臓イオン電流のある種の組合せを選択的に阻害することができる本明細書中に開示された1つまたは複数の化合物の使用によって、処置および/または予防され得る。より詳細には、前記にて言及された心臓電流は、ナトリウム電流、および初期再分極電流(early repolarising current)である。
本発明に関連し、かつ本明細書中で使用される場合、以下の用語は、明示的に特記しない限り、以下の意味を有すると定義される。
本発明はイオンチャネル調節化合物を利用する。一般に、イオンチャネル活性を調節するいずれの化合物もイオンチャネル調節化合物であり得る。イオンチャネル活性を調節する化合物は、イオンチャネル活性を増加または減少させる化合物であり得る。イオンチャネル活性を減少させるイオンチャネル調節化合物は、イオンチャネル活性を完全にまたは部分的にブロックする化合物であり得る。
Xは直接的結合、−C(R6,R14)−Y−および−C(R13)=CH−から選択され、但し、Xが直接的結合であって、Aが式(III)である場合、R7、R8およびR9の少なくとも1つは水素ではなく;
Yは直接的結合、O、SおよびC1−C4アルキレンから選択され;
R13は水素、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、アリールおよびベンジルから選択され;
R1およびR2は、独立して、水素、C1−C8アルキル、C3−C8アルコキシアルキル、C1−C8ヒドロキシアルキル、およびC7−C12アラルキルから選択されるか;あるいは
R1およびR2は式(I)において直接的にそれらが結合する窒素原子と一緒になった場合、式(II)によって示される環を形成し;
R1およびR2は、式(I)においてそれらが直接結合する窒素原子と一緒になった場合、3−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−3−イル、2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2−イル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イルおよび3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イルから選択される二環系を形成し得;
R3およびR4は、独立して、3位、4位、5位または6位において式(I)に示されたシクロヘキサン環に結合し、独立して、水素、ヒドロキシ、C1−C6アルキルおよびC1−C6アルコキシから選択され、そしてR3およびR4の両方が同一のシクロヘキサン環原子に結合する場合、酸素および硫黄から選択される1個または2個のヘテロ原子を含有するスピロ5員または6員の複素環を一緒に形成し得;
R5、R6およびR14は、独立して、水素、C1−C6アルキル、アリールおよびベンジルから選択されるか、あるいはR6およびR14は、それらが結合する炭素と一緒になった場合、スピロC3−C5シクロアルキルを形成し得;
AはC5−C12アルキル、C3−C13炭素環、ならびに式(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)および(VIII)から選択される環系から選択され:
(1R,2R)/(1S,2S)−[2−(4−モルホリニル)−1−(2−ナフテンエトキシ)]シクロヘキサン;
(1R,2R)/(1S,2S)−[2−(4−モルホリニル)−1−(1−ナフテンエトキシ)]シクロヘキサン;
(1R,2R)/(1S,2S)−[2−(4−モルホリニル)−1−(4−ブロモフェネトキシ)]シクロヘキサン;
(1R,2R)/(1S,2S)−[2−(4−モルホリニル)−1−[2−(2−ナフトキシ)エトキシ]]シクロヘキサン;
(1R,2R)/(1S,2S)−[2−(4−モルホリニル)−1−[2−(4−ブロモフェノキシ)エトキシ]]シクロヘキサン;
(1R,2R)/(1S,2S)−[2−(4−モルホリニル)−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)]シクロヘキサン;
(1R,2R)/(1S,2S)−[2−(1−ピロリジニル)−1−(1−ナフテンエトキシ)]シクロヘキサン;
(1R,2R)/(1S,2S)−[2−(4−モルホリニル)−1−(2−(ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)]シクロヘキサン;
(1R,2R)/(1S,2S)−[2−(4−モルホリニル)−1−(2−(ベンゾ[b]チオフェン−4−イル)]シクロヘキサン;
(1R,2R)/(1S,2S)−[2−(4−モルホリニル)−1−(3−ブロモフェネトキシ)]シクロヘキサン;
(1R,2R)/(1S,2S)−[2−(4−モルホリニル)−1−(2−ブロモフェネトキシ)]シクロヘキサン;
(1R,2R)/(1S,2S)−[2−(4−モルホリニル)−1−(3−(3,4−ジメトキシフェニル)プロポキシ)]シクロヘキサン;
(1R,2R)/(1S,2S)−[2−[ビス(2−メトキシエチル)アミニル]−1−(2−ナフテンエトキシ)]シクロヘキサン;
(1R,2R)/(1S,2S)−2−(4−モルホリニル)−1−(3,4−ジクロロフェネトキシ)シクロヘキサン;
(1R,2R)/(1S,2S)−2−(3−ケトピロリジニル)−1−(1−ナフテンエトキシ)シクロヘキサン;
(1R,2R)/(1S,2S)−2−(1−アセチルピペラジニル)−1−(2−ナフテンエトキシ)シクロヘキサン;
(1R,2R)/(1S,2S)−2−(3−ケトピロリジニル)−1−(2,6−ジクロロフェネトキシ)シクロヘキサン;
(1R,2R)/(1S,2S)−2−[1,4−ジオキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナ−7−イル]−1−(1−ナフテンエトキシ)シクロヘキサン;
(1R,2S)/(1S,2R)−2−(4−モルホリニル)−1−[(2−トリフルオロメチル)フェネトキシ]シクロヘキサン一塩酸塩;
(1R,2R)/(1S,2S)−2−(3−ケトピロリジニル)−1−[3−(シクロヘキシル)プロポキシ]シクロヘキサン一塩酸塩;
(1R,2R)/(1S,2S)−2−(3−アセトキシピロリジニル)−1−(1−ナフテンエトキシ)シクロヘキサン一塩酸塩;
(1R,2R)/(1S,2S)−2−(4−モルホリニル)−1−[(2,6−ジクロロフェニル)メトキシ]シクロヘキサン一塩酸塩;
(1R,2R)/(1S,2S)−2−(3−ケトピロリジニル)−1−[(2,6−ジクロロフェニル)メトキシ]シクロヘキサン一塩酸塩;
(1R,2R)/(1S,2S)−2−(3−ヒドロキシピロリジニル)−1−(2,6−ジクロロフェネトキシ)シクロヘキサン一塩酸塩;
(1R,2R)/(1S,2S)−2−(3−ケトピロリジニル)−1−(2,2−ジフェニルエトキシ)シクロヘキサン一塩酸塩;
(1R,2R)/(1S,2S)−2−(3−チアゾリジニル)−1−(2,6−ジクロロフェネトキシ)シクロヘキサン一塩酸塩;
(1R,2S)/(1S,2R)−2−(3−ケトピロリジニル)−1−(1−ナフテンエトキシ)シクロヘキサン一塩酸塩;および
(1R,2R)/(1S,2S)−2−(3−ヒドロキシピロリジニル)−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)シクロヘキサン一塩酸塩。
(1R,2R)/(1S,2S)−2−[(3R)/(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン;
(1R,2R)/(1S,2S)−2−[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン;
(1R,2R)/(1S,2S)−2−[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン;
(1R,2R)−2−[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン;
(1R,2R)−2−[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン;
(1R,2S)−2−[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン;
(1R,2S)−2−[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン;
(1S,2R)−2−[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン;
(1S,2R)−2−[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロへキサン;
(1S,2S)−2−[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン;
(1S,2S)−2−[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン;および
(1R,2S)/(1S,2R)−2−[(3R)/(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン。
nは1、3および4から選択され;
QはO(酸素)または−O−C(O)いずれかであり;
Xは直接的結合、−C(R6,R14)−Y−、および−C(R13)=CH−から選択され;
Yは直接的結合、O、S、およびC1−C4アルキレンから選択され;
R13は水素、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、アリール、およびベンジルから選択され;
R1およびR2は、独立して、水素、C1−C8アルキル、C3−C8アルコキシアルキル、C1−C8ヒドロキシアルキル、およびC7−C12アラルキルから選択されるか;あるいは
R1およびR2は、式(IX)においてそれらが直接結合する窒素原子と一緒になった場合、式(II)によって示される環を形成し:
R1およびR2は、式(IX)においてそれらが直接結合する窒素原子と一緒になった場合、3−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−3−イル、2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2−イル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イルおよび3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イルから選択される二環の環系を形成し得;
R3およびR4は、独立して、3位、4位、5位または6位において式(IX)に示されるシクロヘキサン環に結合し、独立して、水素、ヒドロキシ、C1−C6アルキルおよびC1−C6アルコキシから選択され、R3およびR4の両方が同一のシクロヘキサン環原子に結合される場合、酸素および硫黄から選択される1個または2個のヘテロ原子を含有するスピロ5員または6員の複素環を一緒に形成し得;
R5、R6およびR14は、独立して、水素、C1−C6アルキル、アリールおよびベンジルから選択されるか、あるいはR6およびR14は、それらが結合する炭素と一緒になった場合、スピロC3−C5シクロアルキルを形成し得;
AはC5−C12アルキル、C3−C13炭素環、ならびに式(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)および(VIII)から選択される環系から選択され:
(1R,2R)/(1S,2S)−2−(4−モルホリニル)−1−(2−ナフタレンエトキシ)シクロプロパン一塩酸塩;および
(1R,2R)/(1S,2S)−2−(3−ケトピロリジニル)−1−(2,6−ジクロロフェネトキシ)シクロプロパン一塩酸塩。
本発明で用いられる式(I)、(IA)および/もしくは(IX)の化合物、ならびに/または化合物(A)は、PCT公開特許出願番号WO 1999/50225;PCT公開特許出願番号WO 2000/047547;PCT公開特許出願番号WO 2004/098525;PCT公開特許出願番号2004/099137;PCT公開特許出願番号2005/018635;および米国公開特許出願番号2005002693に記載されたように調製され得るか;あるいは当業者に公知の方法によって調製され得る。
ポリエチレングリコール(PEG)のようなポリアルキレングリコールは、治療剤に結合させ得ることが当該分野で周知である。ポリアルキレングリコール化(PAG化)治療剤、特に、PEG化治療剤は、溶解度、循環寿命、安全性を増加させ、腎臓排出を減少させ、免疫原性を減少させ、かくして、潜在的に改良された薬物送達の方法を提供すると報告されている。PEG化治療剤は(a)対応する非PEG化化合物と比較して増大したインビボ血漿循環半減期、(b)対応する非PEG化化合物と比較して増強された治療指数、および(c)対応する非PEG化化合物と比較して増大した溶解度を呈し得、可能な改良された薬物送達を達成する。
R1およびR2は、独立して、水素、C1−C6アルキル、C3−C8アルコキシアルキル、C1−C8ヒドロキシアルキル、およびC7−C12アラルキルから選択されるか;あるいは
R1およびR2は、独立して、C3−C8アルコキシアルキル、C1−C8ヒドロキシアルキル、およびC7−C12アラルキルから選択されるか;あるいは
R1およびR2は、式(PEGI)においてそれらが直接的に結合した窒素原子と一緒になって、式(PEG−Z−II):
ここで、式(PEG−Z−II)の環は、示された窒素、ならびに炭素、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される3個〜9個のさらなる環原子から形成され;ここで、いずれかの2つの隣接する環原子は、単結合または二重結合によって一緒に連結され得、ここで、さらなる炭素環原子のいずれかの1つまたは複数は、水素、ヒドロキシ、C1−C3ヒドロキシアルキル、オキソ、C2−C4アシル、C1−C3アルキル、C2−C4アルキルカルボキシ、C1−C3アルコキシ、C1−C20アルカノイルオキシから選択される1個または2個の置換基で置換され得、あるいは酸素および硫黄から選択される1個または2個のヘテロ原子を含有するスピロ5員または6員の複素環を形成するように置換され得;そしていずれかの2つの隣接するさらなる炭素環原子は、C3−C8炭素環に縮合され得、そしてさらなる窒素環原子のいずれかの1つまたは複数は、水素、C1−C6アルキル、C2−C4アシル、C2−C4ヒドロキシアルキルおよびC3−C8アルコキシアルキルから選択される置換基で置換され得るか;あるいは
R1およびR2は、式(PEGI)において直接的に結合した窒素原子と一緒になって、3−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−3−イル、2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2−イル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イルおよび3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イルから選択される二環の環系を形成し得、ここで、上記二環の環は−Z’−Z’’−PEGで置換され;
Z’は連結基であり;
Z’’は任意のリンカーであり;
R3およびR4は、独立して、3位、4位、5位または6位において式(PEGI)に示されるシクロヘキサン環に結合し、独立して、水素、ヒドロキシ、C1−C6アルキルおよびC1−C6アルコキシから選択され、R3およびR4の両方が同一のシクロヘキサン環原子に結合する場合、酸素および硫黄から選択される1個または2個のヘテロ原子を含有するスピロ5員または6員の複素環を一緒に形成し得;
X、Y、R5、R6、R14およびAは、式(I)の化合物について上記した通りである。
Xは直接的結合、−C(R6,R11)−Y−および−C(R13)=CH−から選択され;
Yは直接的結合、O、SおよびC1−C4アルキレンから選択され;
R13は水素、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、アリールおよびベンジルから選択され;
R1およびR2は、独立して、水素、C1−C6アルキル、C3−C8アルコキシアルキル、C1−C8ヒドロキシアルキル、およびC7−C12アラルキルから選択されるか;あるいは
R1およびR2は、独立して、C3−C8アルコキシアルキル、C1−C8ヒドロキシアルキル、およびC7−C12アラルキルから選択されるか;あるいは
R1およびR2は、式(PEGII)においてそれらが直接結合した窒素原子と一緒になって、式(II):
ここで、式(II)の環は、示された窒素、ならびに炭素、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される3個〜9個のさらなる環原子から形成され;ここで、いずれかの2つの隣接する環原子は単結合または二重結合によって一緒に連結され得、そしてさらなる炭素環原子のいずれかの1つまたは複数は、水素、ヒドロキシ、C1−C3ヒドロキシアルキル、オキソ、C2−C4アシル、C1−C3アルキル、C2−C4アルキルカルボキシ、C1−C3アルコキシ、C1−C20アルカノイルオキシから選択される1個または2個の置換基で置換され得るか、あるいは酸素および硫黄から選択される1個または2個のヘテロ原子を含有するスピロ5員または6員の複素環を形成するように置換され得;そしていずれかの2つの隣接するさらなる炭素環原子は、C3−C8炭素環に縮合され得、そしてさらなる窒素環原子のいずれかの1つまたは複数は、水素、C1−C6アルキル、C2−C4アシル、C2−C4ヒドロキシアルキルおよびC3−C8アルコキシアルキルから選択される置換基で置換され得るか;あるいは
R1およびR2は、式(PEGII)においてそれらが直接結合した窒素原子と一緒になって、3−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−3−イル、2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2−イル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イルおよび3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イルから選択される二環の環系を形成し得;
Aは式(PEG−Z−A):
ここで、R7およびR9は、独立して、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメチル、C2−C7アルカノイルオキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C2−C7アルコキシカルボニルから選択され、
ここで、R8はヒドロキシ、ヒドロキシメチルまたはカルボキシであり;
Za’は連結基であり;
Za’’は任意のリンカーである。
Xは直接的結合、−C(R6,R14)−Y−および−C(R13)=CH−から選択され;
Yは直接的結合、O、SおよびC1−C4アルキレンから選択され;
R13は水素、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、アリールおよびベンジルから選択され;
R1およびR2は、独立して、水素、C1−C6アルキル、C3−C8アルコキシアルキル、C1−C8ヒドロキシアルキル、およびC7−C12アラルキルから選択されるか;あるいは
R1およびR2は、独立して、C3−C8アルコキシアルキル、C1−C8ヒドロキシアルキル、およびC7−C12アラルキルから選択されるか;あるいは
R1およびR2は式(PEGIII)においてそれらが直接結合する窒素原子と一緒になって、式(PEG−Z−II):
ここで、式(PEG−Z−II)の環は、示された窒素、ならびに炭素、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される3個〜9個のさらなる環原子から形成され;ここで、いずれかの2つの隣接する環原子は単結合または二重結合によって一緒に連結され得、ここで、さらなる炭素環原子のいずれかの1つまたは複数は、水素、ヒドロキシ、C1−C3ヒドロキシアルキル、オキソ、C2−C4アシル、C1−C3アルキル、C2−C4アルキルカルボキシ、C1−C3アルコキシ、C1−C20アルカノイルオキシから選択される1個または2個の置換基で置換され得るか、あるいは酸素および硫黄から選択される1個または2個のへテロ原子を含有するスピロ5員または6員の複素環を形成するように置換され得;そしていずれかの2つの隣接するさらなる炭素環原子は、C3−C8炭素環に縮合され得、そしてさらなる窒素環原子のいずれかの1つまたは複数は、水素、C1−C6アルキル、C2−C4アシル、C2−C4ヒドロキシアルキル、およびC3−C8アルコキシアルキルから選択される置換基で置換され得るか;あるいは
R1およびR2は、式(PEGIII)においてそれらが直接結合する窒素原子と一緒になって、3−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−3−イル、2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2−イル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イルおよび3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イルから選択される二環の環系を形成し得、ここで、上記二環の環は−Z’−Z’’−PEGで置換され;
Z’は連結基であり;
Z’’は任意のリンカーであり;
R3およびR4は、独立して、3位、4位、5位または6位において式(PEGIII)に示されるシクロヘキサン環に結合され、独立して、水素、ヒドロキシ、C1−C6アルキルおよびC1−C6アルコキシから選択され、R3およびR4の両方が同一のシクロヘキサン環原子に結合される場合、酸素および硫黄から選択される1個または2個のヘテロ原子を含有するスピロ5員または6員の複素環を一緒に形成し得;
R5、R6およびR14は、独立して、水素、C1−C6アルキル、アリールおよびベンジルから選択されるか、あるいはR6およびR14は、それらが結合する炭素と一緒になって、スピロC3−C5シクロアルキルを形成し得、
Aは、式(PEG−Z−A):
ここで、R7およびR9は、独立して、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメチル、C2−C7アルカノイルオキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C2−C7アルコキシカルボニルから選択され、そしてここで、R8はヒドロキシ、ヒドロキシメチルまたはカルボキシであり;
Za’は連結基であり;そして
Za’’は任意のリンカーである。
(化合物Aおよび(P2)からのPEG−化合物A誘導体(P3)の合成)
(化合物Aおよび(P4)からのエステル−連結PEG−化合物A誘導体(P5)の合成)
(MPEG−スクシンイミジルプロピオネート;MW 2K,20K)
(化合物Aおよび(P6)からのエステル連結PEG−化合物A誘導体(P7)の合成)(MPEG−コハク酸MW 2K,20K)(DIPC=ジイソプロピルカルボジイミドおよびDMAP=ジメチルアミノピリジン)
(化合物Aおよび(P8)からのカルバメート連結PEG−化合物A誘導体(P9)の合成)(MPEG−イソシアネート MW 2K,20K)
(化合物Aおよび(P10)からのエステル連結PEG−化合物A誘導体(P11)の合成)(PEG−(コハク酸)2−MW 10K)
(化合物Aおよび(P12)からのカルバメート連結PEG−化合物A誘導体(P13)の合成)(PEG−(イソシアネート)2 MW 10K)
(化合物Aおよび(P14)からのエステル連結PEG−チオール−反応性誘導体(P15)の合成)(NHSビニルスルホンNHS PEG VS.)
(PEG−化合物A−アルブミン誘導体(P16)を生じさせるためのPEG−チオール−反応性誘導体(P15)とアルブミンのチオール機能との結合体化)
最近の研究は、18aの塩化メタンスルホニルでの活性化が対応する塩化物37aを与えることを確立している。無水CH2Cl2(250mL)中の18a(16.151g、58.7mmol)およびEt3N(1.25当量、10.2mL、73.4mmol)の冷却(0℃)溶液に、希釈しない(neat)塩化メタンスルホニル(5.65mL、73.4mmol)を滴下した。この反応混合物を0℃にて30分間攪拌し、次いで、周囲温度にて20時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣をH2O−2M NaHCO3溶液(1:1,v/v,150mL)とジエチルエーテル(150mL)との混合物の間で分配した。水層を分離し、ジエチルエーテル(2×150mL)で2回以上抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。真空中での有機層の濃縮、および高真空下での残存する揮発性物質のさらなる除去により、粗製塩化物37aを粘性油状物(15.25g)として得た。
無水THF(100mL)中の水素化ナトリウム(8.08g,269mmol,80%)の懸濁液を攪拌し、沈降させ、上清を捨てた。灰色の残渣をTHF(2×50mL)で洗浄し、次いで、THF(700mL)に再懸濁させた。水素化ナトリウムの冷(0℃)攪拌懸濁液にTHF(200mL)中の22a(41.7g,223mmol)の溶液を滴下し、得られた混合物を1時間還流した。反応混合物を周囲温度まで冷却した後、臭化ベンジル(26.5mL,223mmol)およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(8.20g,22.3mmol)を順次加えた。混合物を周囲温度にて18時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣にブライン(300mL)および水(50mL)を加え、得られた混合物のpHを1M塩酸で中性に調製した。この混合物をヘキサン(100mL)で抽出し、ヘキサン抽出物を乾燥させ(MgSO4無水物)、減圧下で濃縮して、64.3g(>98%収率)の黄色の油状物を得、これは、GC分析によると、ほとんど専ら所望の生成物からなることが示された。この油状物の少量をヘキサン−酢酸エチル(3:1)で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して、23aを無色の油状物として得、これを放置すると結晶化した。
トリフルオロ酢酸(50mL)および23a(20g,72mmol)の混合物を周囲温度にて1時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を水(250mL)に取り、得られた酸性水溶液をEt2O(2×150mL)で抽出した。酸性水層に飽和するまで固体NaHCO3を何回かに分けて注意深く加えた。次いで、塩基性水溶液をCH2Cl2(2×150mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させた(Na2SO4無水物)。真空中での溶媒の蒸発により8.0gの24a(62%収率)を得た。Rf 0.24(CH3Cl3−MeOH,9:1,v/v),
シクロヘキセンオキサイド(12.5mL,120.9mmol)、24a(14.3g,80.6mmol)および水(6mL)の混合物を80℃にて9.5時間加熱し、その後、GC分析により24aの完全な消費が明らかになった。反応混合物を周囲温度まで冷却し、水(140mL)で希釈した。1M HCl水溶液(55mL)の添加によって、pHを4.6に調製し、混合物をEt2O(2×200mL)で抽出した。水性層を40%NaOH水溶液の添加によってpH12.5に調製した後、(NaClを加えて2つの明瞭な層に分けることができる)、それをEt2O(1×400mL,1×200mL)で抽出した。(塩基性水層からの)合わせたEt2O抽出物を乾燥させ(Na2SO4無水物)、減圧下で濃縮し、次いで、真空下で攪拌しながら55℃にて濃縮して、18aを96%純度(GC)のオレンジ色の油状物(15.9g,72%)として得た。Rf0.24(EtOAc−iPrNH2,98:2,v/v);
誘導した化合物A(21A,B)および(P4)からのアミド連結PEG−化合物A誘導体(25A,B)の合成(MPEG−スクシンイミジルプロピオネート MW 2K,20K)
(誘導した化合物A(21A,B)および(P6)からのアミド連結PEG−化合物A誘導体(26A,B)の合成)(MPEG−コハク酸 MW 2K,20K)(DIPC=ジイソプロピルカルボジイミドおよびDMAP=ジメチルアミノピリジン)
(誘導された化合物A(21A,B)および(P8)からの尿素連結PEG−化合物A誘導体(27A,B)の合成)(MPEG−イソシアネート MW 2K,20K)
(誘導した化合物A(21A,B)および(P10)からのアミド連結PEG−二化合物A誘導体(28A,B)の合成)(PEG−(コハク酸)2 MW 10K)
(誘導した化合物A(21A,B)および(P12)からの尿素連結PEG−二化合物A誘導体(29A,B)の合成)(PEG−(イソシアネート)2 MW 10K)
(誘導した化合物A(21A,B)および(P14)からのアミド連結PEG−チオール−反応性誘導体(30A,B)の合成)(NHS ビニルスルホン NHS PEG VS.)
(誘導した化合物A(21A,B)および過剰の(P4)からのジ−PEG−化合物A誘導体(31A,B)の合成)(MPEG−スクシンイミジルプロピオネート MW 2K,20K)
(誘導した化合物A(21A,B)および過剰の(P6)からのジ−PEG−化合物A誘導体(32A,B)の合成)(MPEG−コハク酸 MW 2K,20K)(DIPC=ジイソプロピルカルボジイミドおよびDMAP=ジメチルアミノピリジン)
(誘導した化合物A(21A,B)および過剰の(P8)からのジ−PEG−化合物A誘導体(33A,B)の合成)(MPEG−イソシアネート MW 2K,20K)
(誘導した化合物A(21A,B)および過剰の(P10)からのジ−PEG−二化合物A誘導体(34A,B)の合成)(PEG−(コハク酸)2 MW 10K)
(誘導した化合物A(21A,B)および(P12)からのジ−PEG−二化合物A誘導体(35A,B)の合成)(PEG−(イソシアネート)2 MW 10K)
(誘導した化合物A(21A,B)および(P14)からのジ−PEG−チオール−反応性誘導体(36A,B)の合成)(NHS ビニルスルホネート NHS PEG VS)
このセクションにおける記載は、一般には、イオンチャネル調節化合物、特に、式(I)、(IA)または(IX)の化合物および化合物A、ならびに(本明細書において「薬物結合体」として既知)さらなる薬物基の薬物結合体に関する。一般には、本明細書中に記載される薬物結合体は、イオンチャネル調節化合物および少なくとも1つのさらなる薬物部分を含み、ここで、さらなる薬物基は、直接的にか、またはリンカーを介してイオンチャネル調節化合物に結合され、ここで、イオンチャネル調節化合物およびさらなる薬物部分は、同一または異なる生物学的効果および/または治療的効果を示し得る。例えば、式(I)、(IA)または(IX)のイオンチャネル調節化合物および化合物Aを、心血管剤、βブロッカー、ACEインヒビター、抗高血圧剤、利尿剤、抗精神病薬、抗凝固剤(抗血小板)、抗欝剤、イノトロープ(inotrope)、Ca増感剤、Caチャネルブロッキング剤、アドレナリン作動性ブロッキング剤、アンジオテンシンIIレセプターアンタゴニスト、キサンチンオキシダーゼインヒビター(XOI)、心房ナトリウム排泄増加性ペプチド(ANP)のようなナトリウム排泄増加性ペプチド、代謝モジュレーター、脂質/コレステロール調節剤、抗炎症剤、血管拡張剤、抗痙攣剤、抗酸化剤、抗脂質剤、ジギタリスグリコシド、速度制御薬物、抗ヒスタミン剤、鎮痙剤、抗生物質、抗拒絶薬物、免疫モジュレーター、化学療法剤、および抗不整脈剤のようなさらなる薬物部分に結合体化させることができる。さらなる薬物部分のイオンチャネル調節化合物への結合体化は、(さらなる薬物部分からイオンチャネル調節化合物への直接的結合を介して)直接的に、あるいは限定されるものではないが、以下の「リンカー」セクションにおいて記載されるリンカーを含むリンカーの使用によって行うことができる。薬物結合体は、少なくとも1つのさらなる薬物部分を含み、いくつかの変形においては、1を超えるさらなる薬物部分を含むことができる。1を超えるさらなる薬物部分が薬物結合体に存在する場合、さらなる薬物部分は、同一であっても異なっていてもよいか、あるいは同様または異なる生物学的活性を呈してもよい。1つの変形において、さらなる薬物部分:イオンチャネル調節化合物の2:1モル比にてイオンチャネル調節化合物および1を超えるさらなる薬物部分を含む薬物結合体が提供され;なお別の変形において、このモル比は約2:1〜約5:1であり;なおさらなる別の変形において、このモル比は約5:1〜約10:1であり;なおさらなる変形において、このモル比は10:1よりも大きい。
もしイオンチャネル調節化合物が薬物結合体を形成するように修飾されれば、イオンチャネル調節化合物の少なくとも1つの原子価はさらなる薬物部分に対する結合で、あるいはさらなる薬物部分に結合したリンカーに対する結合で置換される。すなわち、原子、電子の孤立対、または空の軌道によって占められたイオンチャネル調節化合物のいずれの原子価も、さらなる薬物部分に対する結合、あるいはさらなる薬物部分に結合したリンカーに対する結合で置換することができる。
イオンチャネル調節化合物上の官能基がリンカーまたはさらなる薬物部分上の相補的官能基と反応する場合、連結結合が形成される。イオンチャネル調節化合物およびリンカーまたはさらなる薬物部分の間で形成される結合は、イオンチャネル調節化合物上の結合部位として用いられる官能基、およびリンカーまたはさらなる基上の相補的官能基に依存する。いくつかの変形において、連結結合は切断可能な共有結合である。切断可能な共有結合は、通常、酵素的または加水分解的切断によって切断される。いくつかの変形において、イオンチャネル調節化合物上の官能基、およびリンカーまたはさらなる薬物部分上の相補的官能基の間の反応は、上記した表1にリストした連結結合を形成する。1つの変形において、連結結合はアミド、カーバメート、カーボネート、尿素、ジスルフィド、スルホンアミド、スルホネート、チオスルホネート、チオ−エーテル、チオ−エステル、エーテル、エステル、およびアミン結合から選択することができる。別の変形において、連結結合はエステル、エーテル、またはアミド結合から選択される。別の変形において、ウレタン結合が形成される。典型的には、イオンチャネル調節化合物およびリンカーまたはさらなる部分の間に形成させる結合は切断可能である。
イオンチャネル調節化合物およびさらなる薬物部分の薬物結合体は、さらなる薬物部分としていずれの薬物部分を含むこともできる。さらなる薬物部分は、イオンチャネル調節化合物と縦並びに処方することができる薬物であり得る。本明細書中で用いる「さらなる薬物部分」は全薬物であり得るか、あるいはさらなる薬物のいずれかの部分であり得、ここで、さらなる薬物の部分はそのファルマコフォアを含有する。さらなる薬物部分の例は心血管剤、βブロッカー、ACEインヒビター、抗高血圧剤、利尿剤、抗精神病剤、抗凝固剤(抗血小板)、抗欝剤、イノトロープ、Ca増感剤、Caチャネルブロッカー、アドレナリン作動性ブロッキング剤、アンジオテンシンIIレセプターアンタゴニスト、キサンチンオキシダーゼインヒビター(XOI)、心房ナトリウム利尿性ペプチド(ANP)のようなナトリウム利尿性ペプチド、代謝モジュレーター、脂質/コレステロール調節剤、抗炎症剤、血管拡張剤、抗痙攣剤、抗酸化剤、抗脂質剤、ジギタリスグリコシド、速度制御薬物、抗ヒスタミン、抗鎮痙剤、抗生物質、抗拒絶薬物、免疫モジュレーター、化学療法剤、および抗不整脈剤のような薬物部分を含む。
イオンチャネル調節化合物のさらなる薬物部分への結合は、1つまたは複数のリンカー、コネクターおよび/またはスペーサー基を使用することができる。これらの基は集合的に「リンカー」と言われる。リンカーをスペーサー分子として用いて、イオンチャネル調節化合物およびさらなる薬物部分の間の分離を作り出し、および/または望まない立体的相互作用を回避することができる。空間的分離は結合体の修飾された、増強されたまたは最適な機能で望ましいであろう。リンカーは結合体の調製または使用を容易とすることもできる。
R1およびR2は、独立して、水素、C1−C6アルキル、C3−C8アルコキシアルキル、C1−C8ヒドロキシアルキル、およびC7−C12アラルキルから選択され;あるいは
R1およびR2は、独立して、C3−C8アルコキシアルキル、C1−C8ヒドロキシアルキル、およびC7−C12アラルキルから選択され;あるいは
R1およびR2は式(DC−I)においてそれらが直接結合した窒素原子と一緒になって、式(DC−II−Z):
ここで、式(DC−II−Z)の環は、示された窒素ならびに炭素、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される3〜9のさらなる環原子で形成され;ここで、いずれかの2つの隣接する環原子は単結合または二重結合によって一緒に連結され得、およびここで、さらなる炭素環原子のいずれかの1つまたは複数が水素、ヒドロキシ、C1−C3ヒドロキシアルキル、オキソ、C2−C4アシル、C1−C3アルキル、C2−C4アルキルカルボキシ、C1−C3アルコキシ、C1−C20アルカノイルオキシから選択される1または2の置換基で置換されていてもよく、あるいは酸素および硫黄から選択される1または2のヘテロ原子を含有するスピロ5−または6−員複素環を形成するように置換することができ;いずれかの2つの隣接するさらなる炭素環原子はC3−C8炭素環に縮合させることができ、およびさらなる窒素環原子のいずれかの1つまたは複数は水素、C1−C6アルキル、C2−C4アシル、C2−C4ヒドロキシアルキル、およびC3−C8アルコキシアルキルから選択される置換基で置換されていてもよく、あるいは
R1およびR2は式(DC−I)においてそれらが直接結合した窒素原子と一緒になって、3−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−3−イル、2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2−イル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イルおよび3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イルから選択される二環の環系を形成することができ、ここで、この二環の環は−LB−L−DMで置換されており;
LBは連結基であり;
Lは任意のリンカーであり;
DMはさらなる薬物部分であり;
R3およびR4は、独立して、3−、4−、5−または6−位置において式(DC−I)に示すシクロヘキサン環に結合し、独立して、水素、ヒドロキシ、C1−C6アルキルおよびC1−C6アルコキシから選択され、R3およびR4が共に同一のシクロヘキサン環原子に結合する場合、酸素および硫黄から選択される1または2のヘテロ原子を含有するスピロ5または6員複素環を一緒に形成してもよく;
X、Y、R5、R6、R14およびAは式(I)の化合物について上記した通りである。
Xは直接的結合、−C(R6、R11)−Y−および−C(R13)=CH−から選択され;
Yは直接的結合、O、SおよびC1−C6アルキレンから選択され;
R13は水素、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、アリールおよびベンジルから選択され;
R1およびR2は、独立して、水素、C1−C6アルキル、C3−C8アルコキシアルキル、C1−C8ヒドロキシアルキル、およびC7−C12アラルキルから選択され;あるいは
R1およびR2は、独立して、C3−C8アルコキシアルキル、C1−C8ヒドロキシアルキル、およびC7−C12アラルキルから選択され;あるいは
R1およびR2は、式(DC−III)においてそれらが直接結合する窒素原子と一緒になって、式(II):
ここで、式(II)の環は、示された窒素ならびに炭素、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される3〜9のさらなる環原子で形成され;ここで、いずれかの2つの隣接する環原子は単結合または二重結合によって一緒に連結でき、およびここで、さらなる炭素環原子のいずれかの1つまたは複数は水素、ヒドロキシ、C1−C3ヒドロキシアルキル、オキソ、C2−C4アシル、C1−C3アルキル、C2−C4アルキルカルボキシ、C1−C3アルコキシ、C1−C20アルカノイルオキシから選択される1または2の置換基で置換されていてもよく、あるいは酸素および硫黄から選択される1または2のヘテロ原子を含有するスピロ5または6員複素環を形成するように置換することができ;およびいずれかの2つの隣接するさらなる炭素環原子はC3−C8炭素環に縮合することができ、およびさらなる窒素還原子のいずれかの1つまたは複数は水素、C1−C6アルキル、C2−C4アシル、C2−C4ヒドロキシアルキル、およびC3−C8アルコキシアルキルから選択される置換基で置換されていてもよく;あるいは
R1およびR2は式(DC−III)においてそれらが結合する窒素原子と一緒になって、3−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−3−イル、2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2−イル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イルおよび3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イルから選択される二環の環系を形成することができ;
Aは式(DC−A−Z):
ここで、R7およびR9は、独立して、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメチル、C2−C7アルカノイルオキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C2−C7アルコキシカルボニルから選択され、
ここで、R8はヒドロキシ、ヒドロキシメチルまたはカルボキシであり;
LBaは連結基であり;
Laは任意のリンカーで有り;および
DMaはさらなる薬物部分である。
Xは直接的結合、−C(R6,R14)−Y−および−C(R13)=CH−から選択され;
Yは直接的結合、O、SおよびC1−C4アルキレンから選択され;
R13は水素、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、アリールおよびベンジルから選択され;
R1およびR2は、独立して、水素、C1−C6アルキル、C3−C8アルコキシアルキル、C1−C8ヒドロキシアルキル、およびC7−C12アラルキルから選択され;あるいは
R1およびR2は、独立して、C3−C8アルコキシアルキル、C1−C8ヒドロキシアルキル、およびC7−C12アラルキルから選択され;あるいは
R1およびR2は式(DC−IV)においてそれらが直接結合した窒素原子と一緒になって、式(DC−II−Z):
ここで、式(DC−II−Z)の環は、示された窒素並びに炭素、窒素、酸素および硫黄から独立して選択さえる3〜9のさらなる環原子で形成され;ここで、いずれかの2つの隣接する環原子は単結合または二重結合によって一緒に連結でき、およびここで、さらなる炭素環原子のいずれかの1つまたは複数は水素、ヒドロキシ、C1−C3ヒドロキシアルキル、オキソ、C2−C4アシル、C1−C3アルキル、C2−C4アルキルカルボキシ、C1−C3アルコキシ、C1−C20アルカノイルオキシから選択される1または2の置換基で置換されていてよく、あるいは酸素および硫黄から選択される1または2のヘテロ原子を含有するスピロ5−または6−員複素環を形成するように置換でき;およびいずれかの2つの隣接するさらなる炭素環原子はC3−C8炭素環に縮合でき、およびさらなる窒素環原子のいずれかの1つまたは複数は水素、C1−C6アルキル、C2−C4アシル、C2−C4ヒドロキシアルキルおよびC3−C8アルコキシアルキルから選択される置換基で置換されていてもよく;あるいは
R1およびR2は式(DC−IV)においてそれらが直接結合した窒素原子と一緒になって、3−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−3−イル、2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2−イル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イルおよび3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イルから選択される二環の環系を形成でき、ここで、この二環の環は−LB−L−DMで置換され;
LBは連結結合であり;
Lは任意のリンカーであり;
DMはさらなる薬物部分であり;
R3およびR4は、独立して、3−、4−、5−または6−位置において式(DC−IV)に示されたシクロヘキサン環に独立して結合し、独立して、水素、ヒドロキシ、C1−C6アルキルおよびC1−C6アルコキシから選択され、R3およびR4が共に同一のシクロヘキサン環原子に結合する場合、酸素および硫黄から選択される1または2のヘテロ原子を含有するスピロ5または6員複素環を一緒に形成でき;
R5、R6およびR14は、独立して、水素、C1−C6アルキル、アリールおよびベンジルから選択され、あるいはR6およびR14は、それらが結合する炭素と一緒になって、スピロC3−C5シクロアルキルを形成でき;
Aは式(DC−A−Z):
ここで、R7およびR9は、独立して、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメチル、C2−C7アルカノイルオキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C2−C7アルコキシカルボニルから選択され、
ここで、R8はヒドロキシ、ヒドロキシメチルまたはカルボキシであり;
LBaは連結基であり;
Laは任意のリンカーであり;および
DMaはさらなる薬物部分である。
(アミノ−連結(DC−I)、芳香族−連結(DC−III)またはアミノおよび芳香族連結(DC−IV)薬物結合体アミノシクロアルキルエーテルの合成)
1つの局面において、上記したさらなる薬物部分はβブロッカーである。さらなる薬物部分は本特許出願に記載された薬物部分、例えば、PCT公開特許出願番号WO 2005/018635に記載されたさらなる薬物部分のいずれかから選択することができる。
心房細動(AF)はAFエピソードの持続時間および電気的除細動についての難治性に基づいて3つの群に分けることができる。3つの群は;処置に対する受容性のオーダーを減少させるにおける発作性、持続性および永続性である。永続性AFは薬理学的処置および電気的除細動のいずれの形態に対しても抵抗性であり、従って、永続性AFを持つ患者はMAZE手法のような療法の候補と考えられることができ、カルシウムチャネルブロッカーまたはβ−ブロッカーいずれかで処置して、心室速度を制御することができる。
クラスIA:キニジン、プロカインアミド、ジソピラミドを含む、心室再分極を延長するナトリウムチャネルブロッカー
クラスIB:リドカイン、メキシレチン、トカイニド、フェニトインを含む、心室再分極を短縮するナトリウムチャネルブロッカー
クラスIC:エンカイニド、フレカイニド、プロパフェノンを含む、心室再分極に対してほとんど効果を持たないナトリウムチャネルブロッカー
クラスIII:アミオダロン、ブレチリウム、d,l−ソタロール、イブチリド、アジミリドを含めた、主として心室再分極を延長するカリウムチャネルブロッカー。
クラスII:プロプラノロール、アテノロール、メトプロロール、エスモロール、チモロールを含む、SAおよびAV節においてICa−L電流を直接的に低下させるβ−アドレナリン作動性ブロッキング薬物
クラスIV:ベラパミル、ジルチアゼムを含む、ICa−L電流をブロックし、かくして、SAおよびAV節において伝導を遅延させ、全ての心筋細胞において収縮を抑制するカルシウムチャネルブロッカー
VERDICT(ベラパミル−対−ジゴキシン電気除細動試験)(Van Noord,T.ら、VERDICT:The Verapamil versus Digoxin Cardioversion Trial:A Randomized Study on the Role of Calcium Lowering for Maintenance of Sinus Rhythm after Cardioversion of Persistent Atrial Fibrillation.J.Cardiovasc.Electrophysiol.2001,12,766−769を参照のこと)は、カルシウム−降下薬物単独の使用はプレ−ECV(電気除細動)を開始させ、亜急性再発を妨げるに不十分であるように見えるポスト−ECVを継続させたことを示した。
エタノール(200mL)中のホモバニリルアルコール(100ミリモル,17.0g)、臭化ベンジル(105ミリモル,18.33g)および5M水性NaOH(24mL)の混合物を6時間還流した。有機溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をブライン(200mL)およびジエチルエーテル(200mL)の間に分配した。水性層を有機層から分離し、エーテルで再度抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、溶媒を真空中で蒸発させた。酢酸エチル−ヘキサン(1:4,1:3,v/v)の混合物での乾燥−カラムクロマトグラフィーによる精製により、20.66g(80%収率)の(DC−61)を淡黄色油として得た。Rf0.25(EtOAc−ヘキサン,1:1,v/v);
無水エチレングリコールジメチルエーテル(100mL)中のNaHの懸濁液(2.07g,鉱油中80%分散液,69ミリモル)に、エチレングリコールジメチルエーテル(100mL)中の4−ベンジルオキシ−3−メトキシフェネチルアルコール(DC−61)(17.05g,66ミリモル)の溶液を加えた。次いで、得られた混合物を、ナトリウムアルコキシドの完全な形成まで、室温にて30分間攪拌した。
(a)エタノール(12mL)中の(DC−62)(1.25g,2.42ミリモル)の溶液を充填した100mLシュレンク−フラスコに、Pd−C触媒(400mg)および6M塩酸(0.8mL)を加えた。反応混合物をH2の陽圧下で室温にて一晩(20時間)激しく攪拌した。TLCおよびGC分析は、基質の全消費および所望の生成物への明瞭な変換を示した。反応混合物をシリンジフィルター(PTFE,ポアサイズ:0.2μm;直径:25mm.VWR#28195−868)で濾過し、メタノールでリンスした。
一般に、イオンチャネル調節化合物は、イオンチャネル調節化合物中の1つまたは複数の原子のその適当な同位体での置換によって修飾することができ、ここで、安定な同位体は、化合物の合成、貯蔵および使用に必要なタイムスケールにわたって安定である。例えば、1つまたは複数の水素原子を1つまたは複数のジュートリウム原子によって置換して、イオンチャネル調節化合物のジュートリウム化アナログを得ることができる。イオンチャネル調節化合物の1つまたは複数の原子のその同位体での置換により、本明細書中においては、「同位体イオンチャネル調節化合物」というものが得られる。同位体イオンチャネル調節化合物は、置き換えられた原子または複数原子の標準同位体よりも重いまたは軽い同位体である原子を含むことができる(「同位体誘導体」)。
イオンチャネル調節化合物の持続放出は、イオンチャネル調節化合物の1つまたは複数の原子のその安定な同位体での置換によって達成することができ、ここで、安定な同位体は問題とする原子の通常豊富な同位体よりも1つまたは複数のさらなる中性子を含有する(すなわち、「重い原子」)。また、イオンチャネル調節化合物は、イオンチャネル調節化合物の1つまたは複数の原子のその安定な同位体での置換によって修飾することもでき、ここで、安定な同位体は問題とする原子の通常豊富な同位体よりも少ない中性子を含有する(すなわち、「軽い原子」)。重い原子の取り込み、特に、水素の代わりのジューテリウムの置換は、その物理化学的特性、代謝、薬物動態学応答および薬物動態を改変できるイオンチャネル調節化合物の同位体効果を生起させることができる。例えば、ジューテリウム化は、ジューテリウム化ラパマイシン(米国特許第6,503,921号を参照のこと)、シクロスポリン(米国特許第6,613,739号参照)またはニフェジピン(米国特許第5,846,514号を参照のこと)によって例示されるように、薬物の薬物動態を改変すると報告されている。Forsterら(Isotechnica,AB)は、ジューテリウム化が作用の持続を増強できることを示している。
同位体イオンチャネル調節化合物代謝産物も本明細書中に記載される。すなわち、イオンチャネル調節化合物の代謝産物の1つまたは複数の原子はその同位体誘導体で置換することができる。イオンチャネル調節化合物のいずれの代謝産物も、いずれかの原子または複数の原子のその同位体での置換によって同位体誘導体に変換して、同位体イオンチャネル調節化合物代謝産物を得ることができる。いずれの同位体イオンチャネル調節化合物もインビボ、インビトロまたはエキソビボのいずれかにてその代謝産物まで分解して、同位体イオンチャネル調節化合物代謝産物を得ることができる。図I−1に示された代謝経路は、ヒトにおける、1つのイオンチャネル調節化合物、化合物A、またはそのHCl塩(式(XXVII)の化合物)の主な代謝産物を示す。(a)代謝産物Aを形成するためのフェニル環の4−位置におけるO−脱メチル化(相I生物変換)、続いて、代謝産物I−Cを形成するための速グルクロニド形成が続くことができる;ここで、グルクロニド基は代謝産物Bのフェノール基に結合している;および(b)式(XXVII)の化合物からの直接的な代謝産物Cのグルクロニド形成;ここで、グルクロニド基は式(XXVII)の化合物のピロリジニル環上のヒドロキシル基に結合している(ゆっくりとした)(相II生物変換)から代謝産物は得られる。
本明細書中に記載された同位体イオンチャネル調節化合物は、本明細書中に開示されたイオンチャネル調節化合物のいずれかの他の修飾を一緒に行うことができる。同位体イオンチャネル調節化合物の投与形態、投与の経路、および処方は、イオンチャネル調節化合物または抗不整脈化合物または剤のための、本明細書中のセクションのいずれかにおよび、特に、PCT公開特許出願番号WO 1999/50225;PCT公開特許出願番号WO 2000/047547;PCT公開特許出願番号WO 2004/098525;PCT公開特許出願番号2004/099137;PCT公開特許出願番号2005/018635;および米国公開特許出願番号2005002693に記載されたのと同一である。しかしながら、同位体イオンチャネル調節化合物のいずれの効果的な投与形態、投与経路、および処方も、一般には、本特許出願に記載されたいずれのおよび全ての他の局面で用いることもできる。用いることができる投与形態、投与の経路および処方の例は、限定されるものではないが、Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company,Philadelphia,PA,第17版(1985)に記載されたものを含む。同位体イオンチャネル調節化合物は、PEG化イオンチャネル調節化合物の同位体化合物、またはイオンチャネル調節化合物を含む薬物結合体の同位体化合物などのような、本明細書中の他のセクションに記載された修飾されたイオンチャネル調節化合物の一部であっても良い。
原子のその同位体誘導体での置換は、その全てをここに引用してその全体を援用する、米国特許第6,503,921号、米国特許第6,613,739号、米国特許第5,846,514号、およびそこに引用された特許および刊行物に記載されたもののような当該分野で公知の方法によって行うことができる。さらなる実験方法は直後のセクションに記載される。
本特許出願に記載されたアミノエーテルは、本明細書中に記載された一般的方法および特定の実験的手法に従うことによってアミノアルコールおよびアルコールから調製することができる。本発明の同位体イオンチャネル調節化合物は、以下の反応スキームおよび実施例に記載されたように調製することができる。
ホモバニリルアルコール(1.0g,5.95ミリモル)を無水DME(25mL)に溶解させ、続いて、炭酸セシウム(3.87g,11.89ミリモル)を加えた。混合物をアルゴン下で1時間攪拌し、ジューテリウムヨードメタン(1.29g,8.92ミリモル,555μL)を加えた。反応混合物を2.5時間還流し、濃縮した。酢酸エチルに溶解させた残渣を飽和NaHCO3、水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して淡黄色油(2a)(1.03g,93%)を得た。
1リットルの二頚丸底フラスコにジューテリウム化アルミニウムリチウム(2.86g,68.1ミリモル)を充填し、これにゆっくりと無水エーテルを加えた。温度計を1つの首に入れて、温度が定常のままであることを確認した。これに滴下漏斗を介して無水エーテル(300mL)中の(3,4−ジメトキシ−フェニル)−酢酸−d2(6.00g,30.3ミリモル,CDN同位体,Cat#D−1941,Cas#19031−58−4)の溶液を加えた。反応混合物を室温にて6時間攪拌した。次いで、発泡が停止するまで水を加えることによってそれをクエンチした。次いで、5%HCl(75mL)を加えた。この混合物を室温にて一晩攪拌した。次いで、混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過し、濃縮した。次いで、残渣を酢酸エチルに溶解させ、順次水および炭酸水素ナトリウムで洗浄した。水性層をさらに酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をスルホン酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、淡黄色固体(4.01g,71.1%収率)を得た。TLC(EtOAc:ヘキサン):Rf=0.20における式(VIIID)の化合物;Rf=0.33における式(IXD)の化合物;
温度計および滴下漏斗に連結された二頚500mL丸底フラスコに3,4−ジメトキシフェネチルアルコール−d4(IXD)(10.63g,57.1ミリモル)およびメチルtert−ブチルエーテル[MTBE](50mL)を充填した。温度を12℃に調製し、次いで、粉砕した固体水酸化カリウム(5.1g,91.0ミリモル)および塩化メチルトリブチルアンモニウム(水中75%重量)(0.45g,1.24ミリモル)をフラスコに導入した。ゆっくりと攪拌しつつ、MTBE(10mL)中のトリクロロアセトニトリル(10.25g,71.0ミリモル)の溶液を滴下漏斗を通じて加えた。反応が完了するまでそれを12℃で攪拌した。一旦完了すれば、反応混合物をMTBE(10mL)で希釈し、氷浴中に冷却した。溶液を順次水(3×30mL)および0.4M KOHで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、35℃の最大浴温度で濃縮した。残渣をエタノール(50mL)に溶解させ、周囲温度にて1時間攪拌した。溶液を一晩フリーザー中に放置して、結晶化させた。水(50mL)を加え、0℃にて1時間攪拌した。次いで、それをビュヒナー漏斗を通して濾過し、30分間風乾した。得られた結晶を丸底フラスコに移し、真空下で乾燥して、灰色がかった白色結晶(18.43g,97.7%収率)を得た。NMRスペクトルデータは、この生成物がE−異性体であることを示唆した。TLC(EtOAc:ヘキサン):Rf=0.76における式(XD)の化合物
滴下漏斗に連結された窒素下の500mL丸底フラスコに、無水トルエン(25mL)中の(1R,2S)ジオールモノスルホネート(XD)(13.0g、51.0ミリモル)の溶液を充填した。この溶液に、フッ化ホウ素エーテレート(7.3g)を加えた。反応混合物を周囲温度にて30分間攪拌した。無水トルエン(25mL)中のDMPEエステル−d4(XD)(18g,54.4ミリモル)の溶液を滴下漏斗を介して添加し、次いで、窒素下で、周囲温度にて24時間攪拌した。次いで、反応混合物を塩/氷浴中で−10℃まで冷却した。冷却した溶液をビュヒナー漏斗を通して濾過し、冷(−10℃)トルエンで洗浄した。次いで、NaOH(4%,100mL)をトルエン溶液に加え、周囲温度にて1時間攪拌した。次いで、有機層を分離し、続いて、8%NaOH(100mL)を加え、40℃にて3時間攪拌した。次いで、有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。次いで、油をさらに真空下で乾燥して茶色油が得られ、次いで、これをカラムクロマトグラフィー(グラジエント溶出、4:1〜8:1ヘキサン:酢酸エチル)によって精製した。黄色の油が(14.4グラム,67%収率)で得られた。TLC(EtOAc:ヘキサン):Rf=0.5において(XID);
(1R,2S)エーテルモノスルホネート(XI)(13.5g,31.8ミリモル)のトルエンストック溶液を減圧下で45℃の最大浴温度にて濃縮乾固した。3−(R)−ピロリジノール(13.9g,159ミリモル,5.0モル当量)をフラスコに加え、ポットの内容物を62℃(60〜64℃)に調製した。反応がTLC分析によって完了したと判断されるまで、反応混合物を62℃(60〜64℃)で攪拌した。フラスコを反応の最初の6時間で真空下に維持して、全ての痕跡量のトルエンを除去した。還流に際して、反応混合物を40℃(37〜43℃)まで冷却し、次いで、3M HCl溶液(約30mL,3.5モル当量)で希釈した。水溶液を22℃(19〜25℃)まで冷却し、pHペーパーによってpH3〜4となるまで、1M HCl溶液(約1容量,0.5モル当量)でさらに希釈した。水溶液を22℃(19〜25℃)にて酢酸イソプロピル(3×30mL)で3回洗浄した。温度を22℃(19〜25℃)に維持しつつ、pH12(11.5〜12.5)まで、酸性水性層を12%NaOH溶液(約40mL,5.3モル当量)で中和した。水性層を22℃(19〜25℃)にて酢酸イソプロピル(2×30mL)で2回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、明るい茶色シロップ(5.8g)を得た。残渣をアセトニトリル(無水物)に溶解させ、減圧下で濃縮して、アセトニトリルの容量を減少させた。温度を添加の間<15℃に維持しつつ、pH約2〜4(pHペーパー)まで、内容物にHCl/CH3CN溶液(20〜30%)を充填した。アセトニトリルを除去し、高真空下で乾燥して、ベージュ色のガム状固体を得た。ガム状固体にCH3CNを充填し、溶液を40℃まで過熱した。フラスコを冷却媒体を使わずに周囲温度まで冷却した。−10℃にて2時間冷却した後、スラリーは観察されず、内容物を冷蔵庫(4〜6℃)中に24時間放置した。これはいずれのスラリーも生じさせず、CH3CNを真空下で除去し、高真空下で乾燥して、吸湿性ベージュ色固体が得られた。この固体をアセトン(15mL)で50〜60℃で洗浄した(すなわち、50〜60℃にてアセトン中で固体を2〜3時間攪拌した)。内容物を周囲温度まで冷却し、濾過して、非吸湿性の灰色がかった白色固体(3.9g,33%)を得た。純度:HPLCにて96%、98.1CE;Rf=0.50(1:1,v/v,EtOAc:5%iPrNH2を含むMeOH);MS(ES):計算値=353[M]+;実測値=354.1[M]+。MSおよびNMRデータは15〜20%の非ジューテリウム化化合物を示唆した。元素分析:C20H29D4ClNO4についての計算値、C 61.06,N 3.59,Cl 9.09,H 8.27;実測値、C 61.25,N 3.57,H 8.02,Cl 9.82.
式(XIIID)の化合物は以下のように調製することができる。
化合物(XIIID)は、Tuckら(K.L.Tuck,Tan,H−W,Hayball,P.J.;J.Labelled Cpd.Radiopharma.2000,43,817−823)の手法を用いて反応スキームI−6に従って合成した。D2O(2.0mL,99%D豊富化,Aldrich)中の出発化合物(0.6g,1.6ミリモル)の溶液にAmberlyst 15イオン−交換樹脂(0.6g,Sigma−Aldrich,CAS#39389−20−3)を加えた。混合物を密閉容器中で24時間加熱した。完了に際して、容器を冷却し、溶液を濾過して樹脂を除去し、H2O(2×5mL)で洗浄した。濾過した溶液にブライン溶液(15mL)を加え、水溶液をCH2Cl2(4×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮して、フォーム状固体(0.5g)が得られ、これをさらにイソプロピルアルコールから再結晶して、白色固体(0.4g)を得た。Rf=0.51(1:1,v/v,EtOAc:5%iPrNH2を含むMeOH);MS(ES)実測値=351.1[M]+、352.1[M]+、353.1[M]+(比率、MSにより〜66%:100%:33%)。
上記したように、本発明の特定の実施形態は好ましい。
イオンチャネル調節化合物のPEG化誘導体;イオンチャネル調節化合物を含む薬物結合体、およびイオンチャネル調節化合物の同位体誘導体を含めた、本明細書中に記載された本発明の化合物は薬学的組成物で用いることができる。そのような薬学的組成物は、薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤または賦形剤と組み合わせた、本明細書中に記載された化合物のいずれか、またはその溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性またはアモルファス形態、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグから選択される本発明の1つまたは複数の化合物を含む。これらの薬学的組成物は、その関連する開示をここに引用して全体を援用する、公開された特許出願番号WO 1999/50225;PCT公開特許出願番号WO 2000/047547;PCT公開特許出願番号WO 2004/098525;PCT公開特許出願番号WO 2004/099137;PCT公開特許出願番号WO 2005/018635;および米国公開特許出願番号US2005002693における式(I)、(IA)および(IX)の化合物、および化合物Aに記載されたのと同様な方法で調製することができる。
本発明は、単離されたエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体を含めた、1つまたは複数の化合物、その溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性またはアモルファス形態、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグ、およびその混合物;または温血動物においてイオンチャネル活性を調節する、またはインビトロでイオンチャネル活性を調節する方法で用いられる、この化合物または上記した化合物を含む混合物を含む組成物または医薬を提供する。本発明の1つのバージョンにおいて、イオンチャネル活性が調節される温血動物は哺乳動物であり;1つのバージョンにおいて、温血動物はヒトであり;1つのバージョンにおいて、温血動物は農場動物である。この実施形態の1つのバージョンにおいて、インビトロでイオンチャネル活性を調節するための方法は、所望の活性を測定するために本発明の化合物を利用する。
(抗不整脈効率の評価)
抗不整脈効率は、冠動脈閉塞に供した麻酔ラットにおいて、心臓不整脈の発生に対する本発明の化合物の効果を調べることによって評価することができる。200〜300gmの体重のラットを調製外科的処置に供し、ランダムブロックデザインにて群に振り分ける。各場合において、動物を外科的調製の間にペントバルビタールで麻酔する。左頸動脈に、平均動脈血圧の測定および血液試料の取り出しのためにカニューレを入れる。左頸静脈もまた薬物の注入のためにカニューレを入れる。胸腔を開き、ポリエチレンオクルーダーを左前下行冠動脈の周りに緩く位置させる。次いで、胸腔を閉じる。心臓の解剖学的軸に沿って位置させた電極の挿入によってECGを記録する。ランダムかつ二重盲検様式にて、ビヒクルまたはテストすべき化合物の注入を外科的処置から約15分後に与える。5分間の注入の後、オクルーダーを引っ張って、冠動脈閉塞を生じさせる。ECG、不整脈、血圧、心拍および死亡率を閉塞後15分間モニターする。不整脈は心室頻拍(VT)および心室細動(VF)として記録し、Curtis,M.J.およびWalker,M.J.A.,Cardiovasc.Res.22:656(1988)に従ってスコア取りする。
(心血管および挙動効果の測定)
調製外科的処置は、体重が200〜300gmで、65mg/kg(i.p.)ペントバルビタールで麻酔したSprague Dawleyラットで行う。大腿動脈および静脈にポリエチレン(PE)−10チューブを用いてカニューレを入れる。外科的処置に先立って、このPE−10チューブは外部化のためにより広いゲージ(PE−50)チューブにアニールしてあった。カニューレ処理したPE−10/PE−50チューブをトロカールに通し、3つの(リードII)四肢ECGリードと共に体外に出す(以下を参照のこと)。トロカールは背中の皮膚の下に、かつ中央−肩領域における小さな切開を通って外へ通す。接地したECG電極を、それを通るリードワイヤーを備えた20ゲージ針を用いて皮下に挿入する。他のECG電極を設置するために、小さな切開を心臓上方の前胸領域で作製し、ECGリードを20ゲージ針を用いて心臓の領域中の皮下筋肉層に挿入する。他のECGリードを、首および肩(右側)のベース近くの領域における皮下筋肉層に挿入する。動物を清潔な回復ケージに戻し、食物および水に自由に接近させる。各動物についての処置および観察期間は24時間の回復期間の後に開始した。
a)部分的または完全な痙攣
b)重篤な不整脈
c)120拍/分未満の徐脈
d)50mmHg未満の低血圧
e)初期出発用量(すなわち、64マイクロモル/kg/分)の32倍を用量が超える。
(電気生理学的テスト(インビボ))
体重が250〜350gの範囲の雄Sprague−Dawleyラットを用いる。それらを単一の群からランダムに選択し、ペントバルビタール(65mg/kg,ip.)で麻酔する。必要であれば、更なる麻酔剤を与える。
(ラットへの[14C]化合物Aの経口投与または静脈内投与に続いての放射能の吸収、分布および排出)
150〜275gの間の体重のSprague DawleyラットおよびLong Evansラットを用いる。体重に基づいての動物の数および群の割り当てのためのコンピュータによって生じさせたランダムな数を介してそれらをランダムに選択する。
(表1:群表示および用量レベルを示す実験設計)
Claims (59)
- イオンチャネル調節化合物に結合された1以上のPEG部分を含む、イオンチャネル調節化合物のPEG化誘導体。
- 前記PEG部分が、リンカーを介して前記イオンチャネル調節化合物に結合される、請求項1に記載の誘導体。
- 前記イオンチャネル調節化合物が、その単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何異性体、ならびにその混合物を含む、式(I)の化合物、またはその溶媒和物または薬学的に受容可能な塩であって、
Xは、直接的結合、−C(R6,R14)−Y−および−C(R13)=CH−から選択され、但し、Xが直接的結合であって、Aが式(III)である場合、R7、R8およびR9の少なくとも1つは水素ではなく;
Yは、直接的結合、O、SおよびC1−C4アルキレンから選択され;
R13は、水素、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、アリールおよびベンジルから選択され;
R1およびR2は、独立して、水素、C1−C8アルキル、C3−C8アルコキシアルキル、C1−C8ヒドロキシアルキル、およびC7−C12アラルキルから選択されるか;あるいは
R1およびR2は、式(I)においてそれらが直接結合した窒素原子と一緒になって、式(II):
ここで、式(II)の環は、示された窒素、ならびに炭素、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される3個〜9個のさらなる環原子から形成され、ここで、いずれかの2つの隣接する環原子は、単結合または二重結合によって一緒に連結され得、そしてここで、該さらなる炭素環原子のいずれか1以上は、水素、ヒドロキシ、C1−C3ヒドロキシアルキル、オキソ、C2−C4アシル、C1−C3アルキル、C2−C4アルキルカルボキシ、C1−C3アルコキシ、C1−C20アルカノイルオキシから選択される1個または2個の置換基で置換され得るか、あるいは酸素および硫黄から選択される1個または2個のヘテロ原子を含有するスピロ5員または6員の複素環を形成するように置換され得、そしていずれかの2つの隣接する更なる炭素環原子は、C3−C8炭素環に縮合され得、そして該さらなる窒素環原子のいずれか1以上は、水素、C1−C6アルキル、C2−C4アシル、C2−C4ヒドロキシアルキルおよびC3−C8アルコキシアルキルから選択される置換基で置換され得るか;あるいは、
R1およびR2は、式(I)においてそれらが直接結合した窒素原子と一緒になった場合、3−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−3−イル、2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2−イル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イルおよび3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イルから選択される二環の環系を形成し得;
R3およびR4は、独立して、3位、4位、5位または6位において式(I)に示されるシクロヘキサン環に結合し、独立して、水素、ヒドロキシ、C1−C6アルキルおよびC1−C6アルコキシから選択され、そしてR3およびR4の両方が同一のシクロヘキサン環原子に結合した場合、酸素および硫黄から選択される1個または2個のヘテロ原子を含有するスピロ5員または6員の複素環を一緒に形成し得、
R5、R6およびR14は、独立して、水素、C1−C6アルキル、アリールおよびベンジルから選択され、あるいはR6およびR14は、それらが結合した炭素と一緒になった場合、スピロC3−C5シクロアルキルを形成し得;
Aは、C5−C12アルキル、C3−C13炭素環、ならびに式(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)および(VIII)から選択される環系から選択され;
- 前記式(I)の化合物が、該式(I)の化合物のいずれかの原子価の、PEG部分に対する結合での置換によって該PEG部分に結合され、ここで、該PEG部分に対する結合は、該PEG部分に対する式(I)の化合物からの直接的結合であるか、あるいは該PEG部分に結合されたリンカーに対する式(I)の化合物からの結合である、請求項3に記載の誘導体。
- 前記式(IA)の化合物が、式(IA)の化合物のいずれかの原子価のPEG部分に対する結合での置換によって該PEG部分に結合し、ここで、該PEG部分に対する結合は、該PEG部分に対する式(IA)の化合物からの直接的結合であるか、あるいは該PEG部分に結合したリンカーに対する式(IA)の化合物からの結合である、請求項5に記載の誘導体。
- 化合物Aが、化合物Aのいずれかの原子価の、PEG部分に対する結合での置換によって該PEG部分に結合しており、ここで、PEG部分に対する結合は、化合物Aからの直接的結合であるか、あるいは該PEG部分に結合されたリンカーからの結合である、請求項7に記載の誘導体。
- 第二のPEG部分が、化合物Aにおける−OCH3基のメチル基の1つによって占められる原子価の、該第二のPEG部分に対する結合での置換によって化合物Aに結合される、請求項9に記載の誘導体。
- 前記イオンチャネル調節化合物が、その単離されたエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体、およびその混合物を含む、式(IX)の化合物またはその溶媒和物または薬学的に受容可能な塩であって、
nは、1、3および4から選択され;
Qは、O(酸素)または−O−C(O)いずれかであり;
Xは、直接的結合、−C(R6,R14)−Y−、および−C(R13)=CH−から選択され;
Yは、直接的結合、O、SおよびC1−C4アルキレンから選択され;
R13は、水素、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、アリールおよびベンジルから選択され;
R1およびR2は、独立して、水素、C1−C8アルキル、C3−C8アルコキシアルキル、C1−C8ヒドロキシアルキル、およびC7−C12アラルキルから選択されるか;あるいは
R1およびR2は、式(IX)においてそれらが直接結合した窒素原子と一緒になった場合、式(II):
ここで、式(II)の環は、示された窒素、ならびに炭素、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される3個〜9個のさらなる環原子から形成され;ここで、いずれかの2つの隣接する環原子は、単結合または二重結合によって一緒に連結され得、ここで、該さらなる炭素環原子のいずれか1以上は、水素、ヒドロキシ、C1−C3ヒドロキシアルキル、オキソ、C2−C4アシル、C1−C3アルキル、C2−C4アルキルカルボキシ、C1−C3アルコキシ、C1−C20アルカノイルオキシから選択される1個または2個の置換基で置換され得、あるいは酸素および硫黄から選択される1個または2個のヘテロ原子を含有するスピロ5員または6員の複素環を形成するように置換され得;そしていずれかの2つの隣接するさらなる炭素環原子は、C3−C8炭素環に縮合され得、そして該さらなる窒素環原子の任意の1以上は、水素、C1−C6アルキル、C2−C4アシル、C2−C4ヒドロキシアルキルおよびC3―C8アルコキシアルキルから選択される置換基で置換され得るか;あるいは
R1およびR2は、式(IX)においてそれらが直接的に結合した窒素原子と一緒になった場合、3−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−3−イル、2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2−イル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イルおよび3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イルから選択される二環の環系を形成し得;
R3およびR4は、独立して、3位、4位、5位または6位において式(IX)に示されるシクロヘキサン環に結合しており、独立して、水素、ヒドロキシ、C1−C6アルキルおよびC1−C6アルコキシから選択され、R3およびR4の両方が同一のシクロヘキサン環原子に結合される場合、酸素および硫黄から選択される1個または2個のヘテロ原子を含有するスピロ5員または6員の複素環を一緒に形成し得;
R5、R6、およびR14は、独立して、水素、C1−C6アルキル、アリールおよびベンジルから選択されるか、あるいはR6およびR14は、それらが結合した炭素と一緒になった場合、スピロC3−C5シクロアルキルを形成し得;
Aは、C5−C12アルキル、C3−C13炭素環、ならびに式(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)および(VIII)から選択される環系から選択され;
- 前記式(IX)の化合物が、該式(IX)の化合物のいずれかの原子価の、PEG部分に対する結合での置換によって該PEG部分に結合しており、ここで、該PEG部分に対する結合は、該PEG部分に対する式(IX)の化合物からの直接的結合であるか、あるいは該PEG部分に結合したリンカーに対する式(IX)の化合物からの結合である、請求項11に記載の誘導体。
- 請求項1に記載の誘導体であって、該誘導体は、その単離されたエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体、およびその混合物を含む、式(PEGI)、またはその溶媒和物または薬学的に受容可能な塩を有し、
Xは、直接的結合、−C(R6,R14)−Y−および−C(R13)=CH−から選択され;
Yは、直接的結合、O、SおよびC1−C4アルキレンから選択され;
R13は、水素、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、アリールおよびベンジルから選択され;
R1およびR2は、独立して、水素、C1−C6アルキル、C3−C8アルコキシアルキル、C1−C8ヒドロキシアルキル、およびC7−C12アラルキルから選択されるか;あるいは
R1およびR2は、独立して、C3−C8アルコキシアルキル、C1−C8ヒドロキシアルキル、およびC7−C12アラルキルから選択されるか;あるいは
R1およびR2は、式(PEGI)においてそれらが直接結合した窒素原子と一緒になって、式(PEG−Z−II):
ここで、式(PEG−Z−II)の環は、示された窒素、ならびに炭素、窒素、酸素および硫黄から独立して選択された3個〜9個のさらなる環原子から形成され、ここで、いずれかの2つの隣接する環原子は、単結合または二重結合によって一緒に連結され得、そしてここで、該さらなる炭素環原子のいずれか1以上は、水素、ヒドロキシ、C1−C3ヒドロキシアルキル、オキソ、C2−C4アシル、C1−C3アルキル、C2−C4アルキルカルボキシ、C1−C3アルコキシ、C1−C20アルカノイルオキシから選択される1個または2個の置換基で置換され得、あるいは酸素および硫黄から選択される1個または2個のヘテロ原子を含有するスピロ5員または6員の複素環を形成するように置換され得;そしていずれかの2つの隣接するさらなる炭素環原子は、C3−C8炭素環に縮合され得、そして該さらなる窒素環原子のいずれか1以上は、水素、C1−C6アルキル、C2−C4アシル、C2−C4ヒドロキシアルキルおよびC3−C8アルコキシアルキルから選択される置換基で置換され得るか;あるいは
R1およびR2は、式(PEGI)においてそれらが直接結合した窒素原子と一緒になって、3−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−3−イル、2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2−イル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イルおよび3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イルから選択される二環の環系を形成し得、ここで、該二環の環は−Z’−Z’’−PEGで置換され得;
Z’は連結基であり;
Z’’は任意のリンカーであり;
R3およびR4は、独立して、3位、4位、5位または6位において式(PEGI)に示されるシクロヘキサン環に結合され、独立して、水素、ヒドロキシ、C1−C6アルキルおよびC1−C6アルコキシから選択され、そしてR3およびR4の両方が同一のシクロヘキサン環原子に結合される場合、酸素および硫黄から選択される1個または2個のヘテロ原子を含有するスピロ5員または6員の複素環を一緒に形成し得;
Aは、C5−C12アルキル、C3−C13炭素環、ならびに式(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)および(VIII)から選択される環系から選択され:
- 請求項1に記載の誘導体であって、該誘導体は、その単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何異性体およびその混合物を含む、式(PEGII)またはその溶媒和物またはその薬学的に受容可能な塩を有し、
Xは、直接的結合、−C(R6,R11)−Y−および−C(R13)=CH−から選択され;
Yは、直接的結合、O、SおよびC1−C4アルキレンから選択され;
R13は、水素、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、アリールおよびベンジルから選択され;
R1およびR2は、独立して、水素、C1−C6アルキル、C3−C8アルコキシアルキル、C1−C8ヒドロキシアルキル、およびC7−C12アラルキルから選択されるか;あるいは
R1およびR2は、独立して、C3−C8アルコキシアルキル、C1−C8ヒドロキシアルキル、およびC7−C12アラルキルから選択されるか;あるいは
R1およびR2は、式(PEGII)においてそれらが直接結合した窒素原子と一緒になって、式(II):
ここで、式(II)の環は、示された窒素、ならびに炭素、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される3個〜9個のさらなる環原子から形成され;ここで、いずれかの2つの隣接する環原子は、単結合または二重結合によって一緒に連結され得、そしてここで、該さらなる炭素環原子のいずれかの1以上は、水素、ヒドロキシ、C1−C3ヒドロキシアルキル、オキソ、C2−C4アシル、C1−C3アルキル、C2−C4アルキルカルボキシ、C1−C3アルコキシ、C1−C20アルカノイルオキシから選択される1個または2個の置換基で置換され得るか、あるいは酸素および硫黄から選択される1個または2個のヘテロ原子を含有するスピロ5員または6員の複素環を形成するように置換され得;そしていずれかの2つの隣接するさらなる炭素環原子はC3−C8炭素環に縮合され得、そして該さらなる窒素環原子のいずれかの1以上は、水素、C1−C6アルキル、C2−C4アシル、C2−C4ヒドロキシアルキルおよびC3−C8アルコキシアルキルから選択される置換基で置換され得るか;あるいは
R1およびR2は、式(PEGII)においてそれらが直接結合した窒素原子と一緒になって、3−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−3−イル、2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2−イル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イルおよび3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イルから選択される二環の環系を形成し得;
Aは、式(PEG−Z−A):
ここで、R7およびR9は、独立して、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメチル、C2−C7アルカノイルオキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C2−C7アルコキシカルボニルから選択され、
ここで、R8は、ヒドロキシ、ヒドロキシメチルまたはカルボキシであり;
Za’は連結基であり;
Za’’は任意のリンカーである、誘導体。 - 請求項1に記載の誘導体であって、該誘導体は、その単離されたエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体およびその混合物を含む、式(PEGIII)またはその溶媒和物または薬学的に受容可能な塩を有し、
Xは、直接的結合、−C(R6,R14)−Y−および−C(R13)=CH−から選択され;
Yは、直接的結合、O、SおよびC1−C4アルキレンから選択され;
R13は、水素、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、アリールおよびベンジルから選択され;
R1およびR2は、独立して、水素、C1−C6アルキル、C3−C8アルコキシアルキル、C1−C8ヒドロキシアルキル、およびC7−C12アラルキルから選択されるか;あるいは
R1およびR2は、独立して、C3−C8アルコキシアルキル、C1−C8ヒドロキシアルキル、およびC7−C12アラルキルから選択されるか;あるいは
R1およびR2は、式(PEGIII)においてそれらが直接結合した窒素原子と一緒になって、式(PEG−Z−II):
ここで、式(PEG−Z−II)の環は、示された窒素、ならびに炭素、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される3個〜9個のさらなる環原子から形成され、ここで、いずれかの2つの隣接する環原子は、単結合または二重結合によって一緒に連結され得、そしてここで、該さらなる炭素環原子のいずれか1以上は、水素、ヒドロキシ、C1−C3ヒドロキシアルキル、オキソ、C2−C4アシル、C1−C3アルキル、C2−C4アルキルカルボキシ、C1−C3アルコキシ、C1−C20アルカノイルオキシから選択される1個または2個の置換基で置換され得るか、あるいは酸素および硫黄から選択される1個または2個のヘテロ原子を含有するスピロ5員または6員の複素環を形成するように置換され得;そしていずれかの2つの隣接するさらなる炭素環原子はC3−C8炭素環に縮合され得、そして該さらなる窒素環原子のいずれか1以上は、水素、C1−C6アルキル、C2−C4アシル、C2−C4ヒドロキシアルキルおよびC3−C8アルコキシアルキルから選択される置換基で置換され得るか;あるいは
R1およびR2は、式(PEGIII)においてそれらが直接結合した窒素原子と一緒になって、3−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−3−イル、2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2−イル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イルおよび3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イルから選択される二環の環系を形成し得、ここで、該二環の環はZ’−Z’’−PEGで置換されており;
Z’は連結基であり;
Z’’は任意のリンカーであり;
R3およびR4は、3位、4位、5位または6位において式(PEGIII)に示されるシクロヘキサン環に独立して結合しており、独立して、水素、ヒドロキシ、C1−C6アルキルおよびC1−C6アルコキシから選択され、そしてR3およびR4の両方が同一のシクロヘキサン環原子に結合される場合、酸素および硫黄から選択される1個または2個のヘテロ原子を含有するスピロ5員または6員の複素環を一緒に結合し得;
R5、R6およびR14は、独立して、水素、C1−C6アルキル、アリールおよびベンジルから選択されるか、あるいはR6およびR14は、それらが結合する炭素と一緒になった場合、スピロC3−C5シクロアルキルを形成し得;
Aは、式(PEG−Z−A):
ここで、R7およびR9は、独立して、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメチル、C2−C7アルカノイルオキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C2−C7アルコキシカルボニルから選択され、そしてここで、R8はヒドロキシ、ヒドロキシメチルまたはカルボキシであり;
Za’は連結基であり;そして
Za’’は任意のリンカーである、誘導体。 - 請求項1〜15のいずれか1項に記載のPEG化誘導体および薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物。
- 不整脈の処置または予防を必要とする被験体において不整脈を処置または予防する方法であって、該方法は、請求項1〜15のいずれか1項に記載のPEG化誘導体、または請求項16に記載の薬学的組成物の治療有効量を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
- 被験体においてイオンチャネル活性を調節するための方法であって、該方法は、請求項1〜15のいずれか1項に記載のPEG化誘導体、または請求項16に記載の薬学的組成物の有効量を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
- インビトロにてイオンチャネル活性を調節するための方法であって、該方法は、請求項1〜15のいずれか1項に記載のPEG化誘導体を利用する工程を包含する、方法。
- イオンチャネル調節化合物およびさらなる薬物部分を含む、薬物結合体。
- リンカーをさらに含む、請求項20に記載の結合体。
- 前記イオンチャネル調節化合物が、その単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何異性体、およびその混合物を含む、式(I)の化合物、またはその溶媒和物または薬学的に受容可能な塩であり、
Xは、直接的結合、−C(R6,R14)−Y−および−C(R13)=CH−から選択され、但し、Xが直接的結合であって、Aが式(III)である場合、R7、R8およびR9の少なくとも1つは水素ではなく;
Yは、直接的結合、O、SおよびC1−C4アルキレンから選択され;
R13は、水素、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、アリールおよびベンジルから選択され;
R1およびR2は、独立して、水素、C1−C8アルキル、C3−C8アルコキシアルキル、C1−C8ヒドロキシアルキル、およびC7−C12アラルキルから選択されるか;あるいは
R1およびR2は、式(I)においてそれらが直接結合した窒素原子と一緒になって、式(II):
ここで、式(II)の環は、示された窒素、ならびに炭素、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される3個〜9個のさらなる環原子から形成され、ここで、いずれかの2つの隣接する環原子は、単結合または二重結合によって一緒に連結され得、そしてここで、該さらなる炭素環原子のいずれか1以上は、水素、ヒドロキシ、C1−C3ヒドロキシアルキル、オキソ、C2−C4アシル、C1−C3アルキル、C2−C4アルキルカルボキシ、C1−C3アルコキシ、C1−C20アルカノイルオキシから選択される1個または2個の置換基で置換され得るか、あるいは酸素および硫黄から選択される1個または2個のヘテロ原子を含有するスピロ5員または6員の複素環を形成するように置換され得、そしていずれかの2つの隣接する更なる炭素環原子はC3−C8炭素環に縮合され得、そして該さらなる窒素環原子のいずれか1以上は、水素、C1−C6アルキル、C2−C4アシル、C2−C4ヒドロキシアルキルおよびC3−C8アルコキシアルキルから選択される置換基で置換され得るか;あるいは、
R1およびR2は、式(I)においてそれらが直接結合した窒素原子と一緒になった場合、3−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−3−イル、2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2−イル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イルおよび3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イルから選択される二環の環系を形成し得;
R3およびR4は、独立して、3位、4位、5位または6位において式(I)に示されるシクロヘキサン環に結合され、独立して、水素、ヒドロキシ、C1−C6アルキルおよびC1−C6アルコキシから選択され、そしてR3およびR4の両方が同一シクロヘキサン環原子に結合された場合、酸素および硫黄から選択される1個または2個のヘテロ原子を含有するスピロ5員または6員の複素環を一緒に形成し得;
R5、R6およびR14は、独立して、水素、C1−C6アルキル、アリールおよびベンジルから選択されるか、あるいはR6およびR14は、それらが結合した炭素と一緒になった場合、スピロC3−C5シクロアルキルを形成し得;
Aは、C5−C12アルキル、C3−C13炭素環、ならびに式(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)および(VIII)から選択される環系から選択され;
- 前記イオンチャネル調節化合物が、その単離されたエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体、およびその混合物を含む、式(IX)の化合物、またはその溶媒和物または薬学的に受容可能な塩であり、
nは、1、3および4から選択され;
Qは、O(酸素)または−O−C(O)のいずれかであり;
Xは、直接的結合、−C(R6,R14)−Y−、および−C(R13)=CH−から選択され;
Yは、直接的結合、O、SおよびC1−C4アルキレンから選択され;
R13は、水素、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、アリールおよびベンジルから選択され;
R1およびR2は、独立して、水素、C1−C8アルキル、C3−C8アルコキシアルキル、C1−C8ヒドロキシアルキル、C7−C12アラルキルから選択されるか;あるいは
R1およびR2は、式(IX)においてそれらが直接結合した窒素原子と一緒になった場合、式(II):
式(II)の環は、示された窒素、ならびに炭素、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される3個〜9個のさらなる環原子から形成され、ここで、いずれかの2つの隣接する環原子は、単結合または二重結合によって一緒に連結され得、そしてここで、該さらなる炭素環原子のいずれか1以上は、水素、ヒドロキシ、C1−C3ヒドロキシアルキル、オキソ、C2−C4アシル、C1−C3アルキル、C2−C4アルキルカルボキシ、C1−C3アルコキシ、C1−C20アルカノイルオキシから選択される1個または2個の置換基で置換され得るか、あるいは酸素および硫黄から選択される1個または2個のヘテロ原子を含有するスピロ5員または6員の複素環を形成するように置換され得;そしていずれかの2つの隣接するさらなる炭素環原子はC3−C8炭素環に縮合され得、そして該さらなる窒素環原子のいずれか1以上は、水素、C1−C6アルキル、C2−C4アシル、C2−C4ヒドロキシアルキルおよびC3−C8アルコキシアルキルから選択される置換基で置換され得るか;あるいは
R1およびR2は、式(IX)においてそれらが直接結合している窒素原子と一緒になった場合、3−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−3−イル、2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2−イル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イルおよび3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イルから選択される二環の環系を形成し得;
R3およびR4は、独立して、3位、4位、5位または6位において式(IX)に示されたシクロヘキサン環に結合され、これらは、独立して、水素、ヒドロキシ、C1−C6アルキルおよびC1−C6アルコキシから選択され、そしてR3およびR4の両方が同一のシクロへキサン環原子に結合した場合、酸素および硫黄から選択される1個または2個のヘテロ原子を含有するスピロ5員または6員の複素環を一緒に形成し得;
R5、R6およびR14は、独立して、水素、C1−C6アルキル、アリールおよびベンジルから選択されるか、あるいはR6およびR14は、それらが結合している炭素と一緒になった場合、スピロC3−C5シクロアルキルを形成し得;
Aは、C5−C12アルキル、C3−C13炭素環、ならびに式(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)および(VIII)から選択される環系から選択され:
- 請求項20に記載の結合体であって、該結合体は、その単離されたエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体、およびその混合物を含む、式(DC−I)、またはその溶媒和物または薬学的に受容可能な塩を有し、
Xは、直接的結合、−C(R6,R14)−Y−および−C(R13)=CH−から選択され、但し、Xが直接的結合であって、Aが式(III)である場合、R7、R8およびR9の少なくとも1つは水素ではなく;
Yは、直接的結合、O、SおよびC1−C4アルキレンから選択され;
R13は、水素、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、アリールおよびベンジルから選択され;
R1およびR2は、独立して、水素、C1−C6アルキル、C3−C8アルコキシアルキル、C1−C8ヒドロキシアルキル、およびC7−C12アラルキルから選択されるか;あるいは
R1およびR2は、独立して、C3−C8アルコキシアルキル、C1−C8ヒドロキシアルキル、およびC7−C12アラルキルから選択されるか;あるいは
R1およびR2は、式(DC−I)においてそれらが直接的に結合した窒素原子と一緒になって、式(DC−II−Z):
ここで、式(DC−II−Z)の環は、示された窒素、ならびに炭素、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される3個〜9個のさらなる環原子から形成され;ここで、いずれかの2つの隣接する環原子は、単結合または二重結合によって一緒に連結され得、そしてここで、該さらなる炭素環原子のいずれか1以上は、水素、ヒドロキシ、C1−C3ヒドロキシアルキル、オキソ、C2−C4アシル、C1−C3アルキル、C2−C4アルキルカルボキシ、C1−C3アルコキシ、C1−C20アルカノイルオキシから選択される1個または2個の置換基で置換され得るか、あるいは酸素および硫黄から選択される1個または2個のヘテロ原子を含有するスピロ5員または6員の複素環を形成するように置換され得;そしていずれかの2つの隣接するさらなる炭素環原子は、C3−C8炭素環に縮合され得、そして該さらなる窒素環原子のいずれか1以上は、水素、C1−C6アルキル、C2−C4アシル、C2−C4ヒドロキシアルキルおよびC3−C8アルコキシアルキルから選択される置換基で置換され得るか;あるいは
R1およびR2は、式(DC−I)においてそれらが直接結合している窒素原子と一緒になって、3−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−3−イル、2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2−イル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イルおよび3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イルから選択される二環の環系を形成し得、ここで、該二環の環は−LB−L−DMで置換され得;
LBは連結基であり;
Lは任意のリンカーであり;
DMはさらなる薬物部分であり;
R3およびR4は、独立して、3位、4位、5位または6位において式(DC−I)に示されるシクロヘキサン環に結合され、それらは、独立して、水素、ヒドロキシ、C1−C6アルキルおよびC1−C6アルコキシから選択され、そしてR3およびR4の両方が、同一のシクロヘキサン環原子に結合している場合、酸素および硫黄から選択される1個または2個のヘテロ原子を含有するスピロ5員または6員の複素環を一緒に形成し得;
R5、R6およびR14は、独立して、水素、C1−C6アルキル、アリールおよびベンジルから選択されるか、あるいはR6およびR14は、それらが結合している炭素と一緒になった場合、スピロC3−C5シクロアルキルを形成し得;
Aは、C5−C12アルキル、C3−C13炭素環、ならびに式(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)および(VIII)から選択される環系から選択され:
- 請求項20に記載の結合体であって、該結合体は、その単離されたエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体、およびその混合物を含む、式(DC−III)、またはその溶媒和物または薬学的に受容可能な塩を有し、
Xは、直接的結合、−C(R6,R11)−Y−および−C(R13)=CH−から選択され;
Yは、直接的結合、O、SおよびC1−C4アルキレンから選択され;
R13は、水素、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、アリールおよびベンジルから選択され;
R1およびR2は、独立して、水素、C1−C6アルキル、C3−C8アルコキシアルキル、C1−C8ヒドロキシアルキル、およびC7−C12アラルキルから選択されるか;あるいは
R1およびR2は、独立して、C3−C8アルコキシアルキル、C1−C8ヒドロキシアルキル、およびC7−C12アラルキルから選択されるか;あるいは
R1およびR2は、式(DC−III)においてそれらが直接結合している窒素原子と一緒になって、式(II):
ここで、式(II)の環は、示された窒素、ならびに炭素、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される3個〜9個のさらなる環原子から形成され;ここで、いずれかの2つの隣接する環原子は、単結合または二重結合によって一緒に連結され得、そしてここで、該さらなる炭素環原子のいずれか1以上は、水素、ヒドロキシ、C1−C3ヒドロキシアルキル、オキソ、C2−C4アシル、C1−C3アルキル、C2−C4アルキルカルボキシ、C1−C3アルコキシ、C1−C20アルカノイルオキシから選択される1個または2個の置換基で置換され得るか、あるいは酸素および硫黄から選択される1個または2個のヘテロ原子を含有するスピロ5員または6員の複素環を形成するように置換され得;そしていずれかの2つの隣接するさらなる炭素環原子は、C3−C8炭素環に縮合され得、そして該さらなる窒素環原子のいずれか1以上は、水素、C1−C6アルキル、C2−C4アシル、C2−C4ヒドロキシアルキルおよびC3−C8アルコキシアルキルから選択される置換基で置換され得るか;あるいは
R1およびR2は、式(DC−III)においてそれらが直接結合される窒素原子と一緒になって、3−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−3−イル、2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2−イル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イルおよび3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イルから選択される二環の環系を形成し得;
Aは、式(DC−A−Z):
R7およびR9は、独立して、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメチル、C2−C7アルカノイルオキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C2−C7アルコキシカルボニルから選択され;
ここで、R8は、ヒドロキシ、ヒドロキシメチルまたはカルボキシであり;
LBaは連結基であり;
Laは任意のリンカーであり;そして
DMaはさらなる薬物部分である、結合体。 - 請求項20に記載の結合体であって、該結合体は、その単離されたエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体、およびその混合物を含む、式(DC−IV)、またはその溶媒和物、または薬学的に受容可能な塩を有し、
Xは、直接的結合、−C(R6,R14)−Y−および−C(R13)=CH−から選択され;
Yは、直接的結合、O、SおよびC1−C4アルキレンから選択され;
R13は、水素、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、アリールおよびベンジルから選択され;
R1およびR2は、独立して、水素、C1−C6アルキル、C3−C8アルコキシアルキル、C1−C8ヒドロキシアルキル、およびC7−C12アラルキルから選択されるか;あるいは
R1およびR2は、独立して、C3−C8アルコキシアルキル、C1−C8ヒドロキシアルキル、およびC7−C12アラルキルから選択されるか;あるいは
R1およびR2は、式(DC−IV)においてそれらが直接結合している窒素原子と一緒になって、式(DC−II−Z):
ここで、式(DC−II−Z)の環は、示された窒素、ならびに炭素、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される3個〜9個のさらなる環原子から形成され;ここで、いずれかの2つの隣接する環原子は、単結合または二重結合によって一緒に連結され得、そしてここで、該さらなる炭素環原子のいずれか1以上は、水素、ヒドロキシ、C1−C3ヒドロキシアルキル、オキソ、C2−C4アシル、C1−C3アルキル、C2−C4アルキルカルボキシ、C1−C3アルコキシ、C1−C20アルカノイルオキシから選択される1個または2個の置換基で置換され得るか、あるいは酸素および硫黄から選択される1個または2個のヘテロ原子を含有するスピロ5員または6員の複素環を形成するように置換され得;そしていずれかの2つの隣接するさらなる炭素原子はC3−C8炭素環に縮合され得、そして該さらなる窒素環原子のいずれか1以上は、水素、C1−C6アルキル、C2−C4アシル、C2−C4ヒドロキシアルキル、およびC3−C8アルコキシアルキルから選択される置換基で置換され得るか;あるいは
R1およびR2は、式(DC−IV)においてそれらが直接結合している窒素原子と一緒になって、3−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−3−イル、2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2−イル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イルおよび3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イルから選択される二環の環系を形成し得、ここで、該二環の環は−LB−L−DMで置換されており;
LBは連結結合であり;
Lは任意のリンカーであり;
DMはさらなる薬物部分であり;
R3およびR4は、独立して、3位、4位、5位または6位において式(DC−IV)に示されるシクロヘキサン環に結合され、それらは、独立して、水素、ヒドロキシ、C1−C6アルキルおよびC1−C6アルコキシから選択され、そしてR3およびR4の両方が同一のシクロヘキサン環原子に結合している場合、酸素および硫黄から選択される1個または2個のヘテロ原子を含有するスピロ5員または6員の複素環を一緒に形成し得;
R5、R6およびR14は、独立して、水素、C1−C6アルキル、アリールおよびベンジルから選択されるか、あるいはR6およびR14は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロC3−C5シクロアルキルを形成し得;
Aは、式(DC−A−Z):
ここで、R7およびR9は、独立して、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメチル、C2−C7アルカノイルオキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C2−C7アルコキシカルボニルから選択され、
ここで、R8はヒドロキシ、ヒドロキシメチルまたはカルボキシであり;
LBaは連結基であり;
Laは任意のリンカーであり;そして
DMaはさらなる薬物部分である、結合体。 - 前記さらなる薬物部分が、心血管剤、βブロッカー、ACEインヒビター、抗高血圧剤、利尿剤、抗精神病剤、抗凝固剤(抗血小板剤)、抗欝剤、イノトロープ、カルシウム増感剤、カルシウムチャネルブロッキング剤、アドレナリン作動性ブロッキング剤、アンジオテンシンIIレセプターアンタゴニスト、キサンチンオキシダーゼインヒビター(XOI)、ナトリウム排泄増加性ペプチド、代謝モジュレーター、脂質/コレステロール調節剤、抗炎症剤、血管拡張剤、抗痙攣剤、抗酸化剤、抗脂質剤、ジギタリスグリコシド、速度制御薬物、抗ヒスタミン剤、鎮痙剤、抗生物質、抗拒絶薬物、免疫モジュレーター、化学療法剤および抗不整脈剤からなる群より選択される、請求項20〜28のいずれか1項に記載の結合体。
- 請求項20〜29のいずれか1項に記載の結合体および薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物。
- 不整脈の処置または予防を必要とする被験体において不整脈を処置または予防する方法であって、該方法は、請求項20〜29のいずれか1項に記載の結合体、または請求項30に記載の薬学的組成物の治療有効量を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
- 被験体においてイオンチャネル活性を調節するための方法であって、ここで、該方法は、請求項20〜29のいずれか1項に記載の薬物結合体、または請求項30に記載の薬学的組成物の有効量を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
- インビトロにてイオンチャネル活性を調節するための方法であって、ここで、該方法は、請求項20〜29のいずれか1項に記載の薬物結合体を利用する工程を包含する、方法。
- イオンチャネル調節化合物を含む同位体イオンチャネル調節化合物であって、ここで、該イオンチャネル調節化合物の少なくとも1つの原子が、その安定な同位体によって置換されている、化合物。
- 前記安定な同位体が、C、N、OまたはHの重い原子の同位体から選択される、請求項34に記載の化合物。
- 前記同位体が2H(重水素)である、請求項35に記載の化合物。
- 前記化合物が過重水素化されている、請求項36に記載の化合物。
- 前記化合物が−CD3部分を含む、請求項37に記載の化合物。
- 前記化合物が−OCD3部分を含む、請求項37に記載の化合物。
- 前記安定な同位体が13Cである、請求項35に記載の化合物。
- 前記化合物が−13CH3部分を含む、請求項40に記載の化合物。
- 前記化合物がO13CH3部分を含む、請求項40に記載の化合物。
- 前記化合物が少なくとも1つの13C原子を含む、請求項43に記載の化合物。
- 前記化合物が少なくとも1つの15N原子を含む、請求項43に記載の化合物。
- 前記化合物が少なくとも1つの18O原子を含む、請求項43に記載の化合物。
- 前記化合物が少なくとも1つの2H(重水素)原子を含む、請求項43に記載の化合物。
- 請求項33〜55のいずれか1項に記載の化合物および薬学的に受容可能な賦形剤を含む、薬学的組成物。
- 不整脈の処置または予防を必要とする被験体において不整脈を処置または予防する方法であって、ここで、該方法は、請求項33〜55のいずれか1項に記載の化合物または請求項56に記載の薬学的組成物の治療有効量を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
- 被験体においてイオンチャネル活性を調節するための方法であって、ここで、該方法は、請求項33〜55のいずれか1項に記載の化合物または請求項56に記載の薬学的組成物の有効量を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
- インビトロにてイオンチャネル活性を調節するための方法であって、ここで、該方法は請求項33〜55のいずれか1項に記載の化合物を利用する工程を包含する、方法。
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