JP2006525227A5 - - Google Patents
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（技術分野）
本発明は、アミノシクロヘキシルエーテル化合物、医薬組成物、及びアミノシクロヘキシルエーテル化合物の合成のための方法、及びそれらの治療的用途に関する。
本発明は、アミノシクロヘキシルエーテル化合物、医薬組成物、及びアミノシクロヘキシルエーテル化合物の合成のための方法、及びそれらの治療的用途に関する。
（発明の背景）
イオンチャネルは、温血動物（例えば哺乳動物）の細胞に遍在する膜タンパク質である。それらの重要な生理的役割は、膜を横切る電位の制御、イオン及び流体バランスの媒介、神経筋及びニューロンの伝達の促進、急速な膜内外の信号の伝達ならびに分泌及び収縮性の調節を含む。
イオンチャネルは、温血動物（例えば哺乳動物）の細胞に遍在する膜タンパク質である。それらの重要な生理的役割は、膜を横切る電位の制御、イオン及び流体バランスの媒介、神経筋及びニューロンの伝達の促進、急速な膜内外の信号の伝達ならびに分泌及び収縮性の調節を含む。
例えば、心臓イオンチャネルは、細胞膜に存在して、心臓組織の電気的活動を制御するタンパク質である。外部の刺激（例えば細胞膜を横切る電位の変化）に応答して、これらのイオンチャネルは、細胞膜を通る孔を形成することができ、そして、細胞内に又は細胞から外への特定のイオンの動きを可能にする。単細胞の数千ものイオンチャネルにおける統合された挙動は結果としてイオン電流となる。そして、これらのイオン電流の多数の統合した挙動は特有の心臓活動電位を形成する。
不整脈とは、心臓拍動の正常律動からの変動であって、一般に異常なイオンチャネルの構造、数又は機能の最終結果を表す。心房性不整脈及び心室性不整脈は、両方とも公知である。心臓不整脈による主な死因は、心室の細動（ＶＦ）として公知の心室性不整脈のサブタイプである。少なく見積もっても、アメリカ合衆国のみで、各年に１００万人を超えるアメリカ人が新規又は再発性の冠状動脈発作（心筋梗塞又は致死的な虚血性心疾患として定義される）を有することが示される。これらのうちの約６５０，０００は最初の心臓発作であり、４５０，０００は再発性の発作である。これらの発作を経験している人々の約３分の１は、それらが原因で死亡する。１年につき少なくとも２５０，０００人は症状発現の１時間以内に、病院に着く前に、冠状動脈性心疾患で死亡する。これらは心停止によって生じる突然死であり、通常は心室の細動から生じる。
心房性細動（ＡＦ）は、医療において見られる最も一般的な不整脈であって、多くの人々における心臓疾患の原因となっている（Ｐｒｉｔｃｈｅｔｔ Ｅ．Ｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２７（１４）：１０３１ Ｏｃｔ．１，１９９２，ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ １０３１−２、Ｋａｎｎｅｌ ａｎｄ Ｗｏｌｆ，Ａｍ．Ｈｅａｒｔ Ｊ．１２３（１）：２６４−７ Ｊａｎ．１９９２）。その有病率は、人々の年齢が高くなるにつれて増加すると考えられ、６０年歳以上の患者の３〜５％が心房細動を有すると推定される（Ｋａｎｎｅｌ Ｗ．Ｂ．，Ａｂｂｏｔ Ｒ．Ｄ．，Ｓａｖａｇｅ Ｄ．Ｄ．，ＭｃＮａｍａｒａ Ｐ．Ｍ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３０６（１７）：１０１８−２２，１９８２、Ｗｏｌｆ Ｐ．Ａ．，Ａｂｂｏｔ Ｒ．Ｄ．，Ｋａｎｎｅｌ Ｗ．Ｂ．Ｓｔｒｏｋｅ．２２（８）：９８３−８，１９９１）。心房細動は致死的なものではないが、それは、心機能を損なう場合があり、脳卒中の主な原因である（Ｈｉｎｔｏｎ Ｒ．Ｃ．，Ｋｉｓｔｌｅｒ Ｊ．Ｐ．，Ｆａｌｌｏｎ Ｊ．Ｔ．，Ｆｒｉｅｄｌｉｃｈ Ａ．Ｌ．，Ｆｉｓｈｅｒ Ｃ．Ｍ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ ４０（４）：５０９−１３，１９７７、Ｗｏｌｆ Ｐ．Ａ．，Ａｂｂｏｔ Ｒ．Ｄ．，Ｋａｎｎｅｌ Ｗ．Ｂ．，Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １４７（９）：１５６１−４，１９８７、Ｗｏｌｆ Ｐ．Ａ．，Ａｂｂｏｔ Ｒ．Ｄ．，Ｋａｎｎｅｌ Ｗ．Ｂ．Ｓｔｒｏｋｅ．２２（８）：９８３−８，１９９１、Ｃａｂｉｎ Ｈ．Ｓ．，Ｃｌｕｂｂ Ｋ．Ｓ．，Ｈａｌｌ Ｃ．，Ｐｅｒｌｍｕｔｔｅｒ Ｒ．Ａ．，Ｆｅｉｎｓｔｅｉｎ Ａ．Ｒ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ ６５（１６）：１１１２−６，１９９０）。
ＷＯ９５／０８５４４は、不整脈の治療に有効なある種類のアミノシクロヘキシルエステル化合物を開示している。
ＷＯ９３／１９０５６は、不整脈の治療及び局所麻酔の誘導において有効なある種類のアミノシクロヘキシルアミドを開示する。
ＷＯ９９／５０２２５は、不整脈の治療において有効なある種類のアミノシクロヘキシルエーテル化合物を開示する。
抗不整脈薬は、心臓不整脈を予防又は軽減するために開発された。例えば、クラスＩの抗不整脈化合物は、上室性不整脈及び心室性不整脈を治療するために用いられた。この種の不整脈は、致死的な場合があるため、心室性不整脈の治療は非常に重要である。深刻な心室性不整脈（心室性頻拍症及び心室性細動）は、心筋虚血症及び／又は梗塞形成がある場合には、発症することが多い。心室性細動はしばしば急性の心筋虚血症の場合に、梗塞形成が完全な形で現れる前に生じる。現時点では、急性貧血状態の間における治療のための満足な薬物療法及び／又は心室性細動の予防法は存在していない。事実、多くのクラスＩ抗不整脈化合物は、実は、心筋梗塞を発症する患者の死亡率を増加させる可能性を有している。
クラスＩａ、Ｉｃ及びＩＩＩの抗不整脈薬は、最近発症した心房細動を洞律動に変換して、不整脈の再発を予防するために用いられている（Ｆｕｃｈ ａｎｄ Ｐｏｄｒｉｄ， １９９２、Ｎａｔｔｅｌ Ｓ．，Ｈａｄｊｉｓ Ｔ．，Ｔａｌａｊｉｃ Ｍ．，Ｄｒｕｇｓ ４８（３）：３４５−７１，１９９４）。しかしながら、薬物療法は、有害な副作用（致死率の増加の可能性、不十分な有効性が挙げられる）によって、しばしば制限されている（Ｆｅｌｄ Ｇ．Ｋ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．８３（６）：２２４８−５０，１９９０、Ｃｏｐｌｅｎ Ｓ．Ｅ．，Ａｎｔｍａｎ Ｅ．Ｍ．，Ｂｅｒｌｉｎ Ｊ．Ａ．，Ｈｅｗｉｔｔ Ｐ．，Ｃｈａｌｍｅｒｓ Ｔ．Ｃ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １９９１、８３（２）：７１４ ａｎｄ Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ８２（４）：１１０６−１６，１９９０、Ｆｌａｋｅｒ Ｇ．Ｃ．，Ｂｌａｃｋｓｈｅａｒ Ｊ．Ｌ．，ＭｃＢｒｉｄｅ Ｒ．，Ｋｒｏｎｍａｌ Ｒ．Ａ．，Ｈａｌｐｅｒｉｎ Ｊ．Ｌ．，Ｈａｒｔ Ｒ．Ｇ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ ２０（３）：５２７−３２，１９９２、ＣＡＳＴ，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１：４０６，１９８９、Ｎａｔｔｅｌ Ｓ．，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．３７（３）：５６７−７７，１９９８）。クラスＩ不整脈治療剤についての変換速度は、５０〜９０％の範囲にある（Ｎａｔｔｅｌ Ｓ．，Ｈａｄｊｉｓ Ｔ．，Ｔａｌａｊｉｃ Ｍ．，Ｄｒｕｇｓ ４８（３）：３４５−７１，１９９４、Ｓｔｅｉｎｂｅｃｋ Ｇ．，Ｒｅｍｐ Ｔ．，Ｈｏｆｆｍａｎｎ Ｅ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ．９（８Ｓｕｐｐｌ）：Ｓ１０４−８，１９９８）。クラスＩＩＩ不整脈治療剤は、心房細動についてよりも心房粗動を終息させるためにより効果的であると思われ、心房粗動を終息させるために、クラスＩ薬剤より効果的でないと一般的に考えられている（Ｎａｔｔｅｌ Ｓ．，Ｈａｄｊｉｓ Ｔ．，Ｔａｌａｊｉｃ Ｍ．，Ｄｒｕｇｓ．４８（３）：３４５−７１，１９９４、Ｃａｐｕｃｃｉ Ａ．，Ａｓｃｈｉｅｒｉ Ｄ．，Ｖｉｌｌａｎｉ Ｇ．Ｑ．，Ｄｒｕｇｓ ＆ Ａｇｉｎｇ １３（１）：５１−７０，１９９８）。このような薬剤の例としては、イブチリド、ドフェチリド及びソタロールが挙げられる。これらの薬についての変換速度は最近の心房細動の発症について３０〜５０％の間で変動し（Ｃａｐｕｃｃｉ Ａ．， Ａｓｃｈｉｅｒｉ Ｄ．， Ｖｉｌｌａｎｉ Ｇ．Ｑ．， Ｄｒｕｇｓ ＆ Ａｇｉｎｇ １３（１）：５１−７０， １９９８）、それらはまた、Ｔｏｒｓａｄｅｓ ｄｅ Ｐｏｉｎｔｅｓ心室性頻拍性不整脈の誘発のリスクと関係している。イブチリドについて、心室性前不整脈のリスクが約４．４％と推定され、患者の約１．７％が、難治性の心室性不整脈のための電気除細動を必要としている（Ｋｏｗｅｙ Ｐ．Ｒ．，ＶａｎｄｅｒＬｕｇｔ Ｊ．Ｔ．，Ｌｕｄｅｒｅｒ Ｊ．Ｒ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ ７８（８Ａ）：４６−５２，１９９６）。この不整脈は、それ自身がまれに致死的であるため、この種の現象は、特に心房細動の場合悲劇的である。
心房性不整脈及び心室性不整脈の両方について、当該技術分野において、新規な抗不整脈性治療を同定する必要性が残る。本発明は、この必要性を満たし、さらに他にも関連した有利性を提供する。
（発明の要旨）
一実施形態において、本発明は、式（ＩＡ）：
一実施形態において、本発明は、式（ＩＡ）：
〔式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択され、但し、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は全てを水素とすることはできないが、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含む〕
の化合物、又はそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はプロドラッグを提供する。
一実施形態において、本発明は、式（ＩＢ）：
〔式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択され、但し、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は全てを水素とすることはできないが、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含む〕
の化合物、又はそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はプロドラッグを提供する。
一実施形態において、本発明は、式（ＩＣ）：
〔式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択され、但し、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は全てを水素とすることはできないが、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含む〕
の化合物、又はそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグを提供する。
一実施形態において、本発明は、式（ＩＤ）：
〔式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択され、但し、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は全てを水素とすることはできないが、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含む〕
の化合物、又はそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグを提供する。
一実施形態において、本発明は、式（ＩＥ）：
〔式中、Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択され、但し、Ｒ４及びＲ５は全てを水素とすることはできないが、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含む〕の化合物、又はそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグを提供する。
別の実施形態では、本発明は、以下からなる群より選択される、化合物、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物、又は上記１つ以上の化合物又はそれらの任意の塩を含む混合物、又はそれらの溶媒和物を提供する：
別の実施形態では、本発明は、上記の表に列挙された化合物を１つ以上含むか、又は、上記の表に列挙された１つ以上の化合物の溶媒和物又は薬学的に受容可能な塩を含む組成物を提供する。組成物は、この特許において、詳細に他で記載されているような追加の成分を含んでもよく、含まなくてもよい。
一実施形態において、本発明は、以下からなる群より選択される、化合物、又は化合物を含む混合物、又はそれらの溶媒和物を提供する：
別の実施形態では、本発明は、上記の表に列挙された化合物を１つ以上含むか、又は、上記の表に列挙された１つ以上の化合物の溶媒和物を含む組成物を提供する。組成物は、この特許において、詳細に他で記載されているような追加の成分を含んでもよく、含まなくてもよい。
一実施形態において、本発明は、（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基である化合物、又はそれらの任意の塩、又はそれらの溶媒和物を提供する。
一実施形態において、本発明は、（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基である化合物、又はそれらの任意の塩、又はそれらの溶媒和物を提供する。
一実施形態において、本発明は、（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基である化合物、又はそれらの任意の塩、又はそれらの溶媒和物を提供する。
一実施形態において、本発明は、（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基である化合物、又はそれらの任意の塩、又はそれらの溶媒和物を提供する。
一実施形態において、本発明は、（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン一塩酸塩である化合物、又はそれらの任意の溶媒和物を提供する。
一実施形態において、本発明は、（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン一塩酸塩である化合物、又はそれらの任意の溶媒和物を提供する。
一実施形態において、本発明は、（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン一塩酸塩である化合物、又はそれらの任意の溶媒和物を提供する。
一実施形態において、本発明は、（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン一塩酸塩である化合物、又はそれらの任意の溶媒和物を提供する。
本発明はさらに、この特許に記載されている化合物の全てのプロトン化態様を提供する。すなわち、この特許に記載されている各々の化合物に対して、本発明はさらに、化合物の四級プロトン化アミンの形態を含む。化合物のこれらの四級プロトン化アミンの形態は、固相中、例えば結晶形態又はアモルファス形態において存在してもよく、溶液中に存在してもよい。化合物のこれらの四級プロトン化アミンの形態は、例えば以下：「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ， ａｎｄ Ｕｓｅ」、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ ａｎｄ
Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．），Ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ ＶＨＣＡ（Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ） ａｎｄ Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ（ＦＲＧ），２００２で記載されているものを含むがこれに限らず、薬学的に受容可能なアニオン性対イオンを伴ってもよい。
Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．），Ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ ＶＨＣＡ（Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ） ａｎｄ Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ（ＦＲＧ），２００２で記載されているものを含むがこれに限らず、薬学的に受容可能なアニオン性対イオンを伴ってもよい。
他の実施形態において、本発明は、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含む、この特許に記載される化合物、又は溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグのいずれかから選択される１つ以上の化合物を、薬学的に受容可能なキャリア、希釈液又は賦形剤と組み合わせて含む組成物又は医薬品を提供し、さらに、このような組成物又は医薬品を製造するための方法を提供する。
他の実施形態において、本発明は、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含む、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、又は（ＩＥ）に記載の１つ以上の化合物又は溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はプロドラッグを、薬学的に受容可能なキャリア、希釈液又は賦形剤と組み合わせて含む組成物又は医薬品を提供し、さらに、このような組成物又は医薬品を製造するための方法を提供する。
他の実施形態において、本発明は、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含む、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、又は（ＩＥ）に記載の１つ以上の化合物又は溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、又はそれらの代謝物を、薬学的に受容可能なキャリア、希釈液又は賦形剤と組み合わせて含む組成物又は医薬品を提供し、さらに、このような組成物又は医薬品を製造するための方法を提供する。
他の実施形態において、本発明は、（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン一塩酸塩である化合物、又はそれらの溶媒和物を、薬学的に受容可能なキャリア、希釈液又は賦形剤と組み合わせて含む組成物又は医薬品を提供し、さらに、このような組成物又は薬物の製造するための方法を提供する。
他の実施態様において、本発明は、温血動物におけるイオンチャネル活性を調節するための方法における使用のため、又はインビトロにおいてイオンチャネル活性を調節するための方法における使用のための、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含む、本発明の１つ以上の化合物、例えば、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、又は（ＩＥ）に記載の化合物、又は溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はプロドラッグ；又は上述のような化合物又は化合物を含有する混合物を含む組成物又は医薬品を提供する。この実施形態の１つの態様において、イオンチャネル活性が調節される温血動物は、哺乳動物であり；１つの態様では、温血動物はヒトであり；また１つの態様では、温血動物は家畜である。
本発明の中で開示されるように、種々の心臓疾患状態は、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含む、本発明の１つ以上の化合物、例えば、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）又は（ＩＥ）に記載の化合物、又は溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグの使用、又は上記の通りの化合物又は化合物を含有する混合物を含む組成物又は薬物の使用により治療及び／又は予防され得る。理論に束縛されずに、本願発明者らは、本発明の化合物が単独で又は１つ以上の付加的な化合物とともにイオンチャネルを調節する化合物であり、選択的に特定のイオン電流を調節することが可能であると考えている。本明細書において称されるイオン電流は、一般的に心臓電流であって、より詳しくは、ナトリウム電流及び初期再分極流である。
この特許の全体にわたって、発明者は、この特許に記載されている化合物が作用できると考えているさまざまな手段を記載する。この種の説明は、制限することを意図するものではなく、化合物が作用できる方法についての発明者の信念を表すものである。
本発明により治療及び／又は予防され得る病的状態には、さまざまな心臓血管疾患が制限されることなく含まれ得る。
本発明により治療及び／又は予防され得る心臓疾患状態には、不整脈（例えばさまざまな種類の心房性及び心室性不整脈）、例えば心房性細動、心房粗動、心室性細動、心室粗動が制限されることなく含まれ得る。
別の実施形態では、本発明は、「催不整脈基質」が心臓に存在する状況の下で、選択的に心臓の初期再分極流及び心臓ナトリウム電流を阻害するために用いることが可能なイオンチャネル調節化合物を提供する。「催不整脈基質」は、心臓活動電位持続時間の減少及び／又は活動電位の形態の変化、早発の活動電位、高い心拍数によって特徴付けられ、また、活動電位間の時間の大きな変動、及び虚血状態又は炎症による心臓の環境酸性度の上昇を誘導しうる。これらのような変化は、心筋の虚血状態又は炎症の条件及び不整脈（例えば心房性細動）の発症に先行する状況の間、観察される。
他の実施形態において、本発明は、温血動物におけるイオンチャネル活性を調節するための方法であって、当該方法は、それらを必要とする温血動物に、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含む、本発明の１つ以上の化合物、例えば、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、又は（ＩＥ）に記載の化合物、又は溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ或いは上述の化合物又は化合物を含有する混合物を含む組成物又は医薬品の有効量を投与する工程を含む、方法を提供する。
他の実施形態において、本発明は、インビトロ設定においてイオンチャネル活性を調節するための方法であって、当該方法は、それらを必要とする温血動物に、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含む、本発明の１つ以上の化合物、例えば、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、又は（ＩＥ）に記載の化合物、又は溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、或いは上述の化合物又は化合物を含有する混合物を含む組成物又は医薬品の有効量を投与する工程を含む、方法を提供する。
他の実施形態において、本発明は、温血動物においてイオンチャネルの活性／コンダクタンスをブロック／阻害するための方法であって、当該方法は、それらを必要とする温血動物に、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含む、本発明の１つ以上の化合物、例えば、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、又は（ＩＥ）に記載の化合物、又は溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、或いは上述の化合物又は化合物を含有する混合物を含む組成物又は医薬品の有効量を投与する工程を含む、方法を提供する。
他の実施形態において、本発明は、温血動物においてカリウムイオンチャネル活性を調節するための方法であって、当該方法は、それらを必要とする温血動物に、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含む、本発明の１つ以上の化合物、例えば、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、又は（ＩＥ）に記載の化合物、又は溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、或いは上述の化合物又は化合物を含有する混合物を含む組成物又は医薬品の有効量を投与する工程を含む、方法を提供する。
他の実施形態において、本発明は、温血動物において心臓ナトリウム電流の活性を調節するための方法であって、当該方法は、それらを必要とする温血動物に、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含む、本発明の１つ以上の化合物、例えば、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、又は（ＩＥ）に記載の化合物、又は溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、或いは上述の化合物又は化合物を含有する混合物を含む組成物又は医薬品の有効量を投与する工程を含む、方法を提供する。
他の実施形態において、本発明は、温血動物において心臓の初期再分極流及び心臓ナトリウム電流のイオンチャネル活性を調節するための方法であって、当該方法は、それらを必要とする温血動物に、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含む、本発明の１つ以上の化合物、例えば、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、又は（ＩＥ）に記載の化合物、又は溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、或いは上述の化合物又は化合物を含有する混合物を含む組成物又は医薬品の有効量を投与する工程を含む、方法を提供する。
他の実施形態において、本発明は、温血動物における不整脈を治療及び／又は予防するための方法であって、当該方法は、それらを必要とする温血動物に、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含む、本発明の１つ以上の化合物、例えば、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、又は（ＩＥ）に記載の化合物、又は溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、或いは上述の化合物又は化合物を含有する混合物を含む組成物又は医薬品の有効量を投与する工程を含む、方法を提供する。
他の実施形態において、本発明は、それらを必要とする温血動物に、以下からなる群より選択される１つ以上の化合物の有効量を投与する工程を含む、温血動物において不整脈を治療及び／又は予防するための方法を提供する：
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２［（３Ｒ）／（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｓ）−２［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｓ）−２［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｓ）／（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）／（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；或いは上述の化合物又は化合物を含有する混合物を含む組成物又は医薬品。
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２［（３Ｒ）／（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｓ）−２［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｓ）−２［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｓ）／（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）／（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；或いは上述の化合物又は化合物を含有する混合物を含む組成物又は医薬品。
他の実施形態において、本発明は、疾患又は状態を有する温血動物において疾患又は状態を治療的に有効な量で、及び／又は他の疾患又は状態を生じる温血動物において疾患又は状態を予防する場合に有効な量で、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含む、本発明の１つ以上の化合物、例えば、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、又は（ＩＥ）に記載の化合物、又は溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、及び上述のそれらの混合物と、さらに薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤又は賦形剤とを含有する組成物又は医薬品を提供する。
本発明はさらに、疾患又は状態を有する温血動物において疾患又は状態を治療する方法、及び／又は温血動物において生じる疾患又は状態を予防する方法であって、ここで、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含む、本発明の１つ以上の化合物、例えば、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、又は（ＩＥ）に記載の化合物、又は溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ；或いは上述の化合物又は化合物を含有する混合物を含む組成物又は医薬品が、それらを必要とする温血動物に投与される方法を提供する。一例として、化合物、組成物、薬物及び本発明の方法が適用性を有するいくつかの疾患、障害及び状況の例は、限定されることなく、以下の通りである：不整脈、心房性不整脈、心室性不整脈、心房性細動、心室性細動、心房粗動、心室粗動、中枢神経系疾患、痙攣、癲癇性痙攣、うつ、不安症、精神分裂症、パーキンソン病、呼吸障害、嚢胞性線維症、喘息、咳、炎症、関節炎、アレルギー、胃腸障害、尿失禁、過敏性腸症候群、心臓血管疾患、大脳又は心筋虚血症の疾患、高血圧、長ＱＴ症候群、脳卒中、片頭痛、眼疾患、真性糖尿病、ミオパシ、Ｂｅａｃｋｅｒ筋緊張症、重症筋無力症、先天性パラミオトニア、悪性高熱、高カリウム血性周期性四肢麻痺、Ｔｏｍｓｅｎ筋緊張症、自己免疫不全、臓器移植又は骨髄移植での移植片拒絶、心不全、低血圧、アルツハイマー病又は他の精神障害及び脱毛症。
１つの態様において、本発明の化合物は、不整脈、心房性不整脈、心室性不整脈、心房性細動、心室性細動、心房粗動又は心室粗動を治療及び／予防するために用いることができ；別の態様では、上記化合物は、不整脈、心房性不整脈、心室性不整脈、心房性細動、心室性細動、心房粗動又は心室粗動を治療するために用いることができ；別の態様では、上記化合物は、不整脈、心房性不整脈、心室性不整脈、心房性細動、心室性細動、心房粗動又は心室粗動を予防するために用いることができる。
他の実施態様において、本発明はさらに、それらを必要とする温血動物において無痛法又は局所麻酔を行うのに有効な、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含む、本発明の１つ以上の化合物、例えば、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、又は（ＩＥ）に記載の化合物、又は溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、及び上述のそれらの混合物と、さらに薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤又は賦形剤とを含有する組成物又は医薬品を提供する。
本発明はさらに、温血動物において無痛法又は局所麻酔を行うための方法であって、当該方法は、それらを必要とする温血動物に、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含む、本発明の１つ以上の化合物、例えば、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、又は（ＩＥ）に記載の化合物、又は溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、或いは上述の化合物又は化合物を含有する混合物を含む組成物又は医薬品を有効量で投与する工程を含む、方法を提供する。これらの組成物、医薬品及び方法は、温血動物の疼痛感覚を緩和し、又は事前に対処するために使用され得る。
他の実施形態において、本発明はさらに、それらを必要とする温血動物においてリビドーを高めるのに有効な、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含む、本発明の１つ以上の化合物、例えば、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、又は（ＩＥ）に記載の化合物、又は溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、及び上述のそれらの混合物と、さらに薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤又は賦形剤とを含有する組成物又は医薬品を提供する。
本発明はさらに、温血動物においてリビドーを高めるための方法であって、当該方法は、それらを必要とする温血動物に、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含む、本発明の１つ以上の化合物、例えば、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、又は（ＩＥ）に記載の化合物、又は溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、或いは上述の化合物又は化合物を含有する混合物を含む組成物又は医薬品を有効量で投与する工程を含む、方法を提供する。これらの組成物及び方法は、例えば、性的機能不全（例えば男性の不能）を治療するため、及び／又は性的機能不全のない患者の性欲を増強するために用いられ得る。別の例として、精液射精の増加を促進するために、治療的有効量を雄ウシ（又は他の種の家畜）に投与してもよく、ここで、射精された精液は、繁殖プログラムの促進において雌ウシを妊娠させるのに必要な場合の使用のために集められ保存される。
本発明の化合物は、効果的な抗不整脈薬である。本発明による化合物は、高い抗不整脈活性を保持しつつ、有利にも中枢神経系（ＣＮＳ）毒性は低レベルであることがわかった。
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）又は（ＩＥ）に記載の本発明の化合物を合成するための方法、特に、以下の化合物を合成する方法を提供する：
（１Ｒ，２Ｒ）−２［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基及び対応する一塩酸塩；
（１Ｓ，２Ｓ）−２［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基及び対応する一塩酸塩；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２［（３Ｒ）／（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基及び対応する一塩酸塩；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基及び対応する一塩酸塩；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基及び対応する一塩酸塩；
（１Ｒ，２Ｒ）−２［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基及び対応する一塩酸塩；
（１Ｓ，２Ｓ）−２［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基及び対応する一塩酸塩。
（１Ｒ，２Ｒ）−２［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基及び対応する一塩酸塩；
（１Ｓ，２Ｓ）−２［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基及び対応する一塩酸塩；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２［（３Ｒ）／（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基及び対応する一塩酸塩；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基及び対応する一塩酸塩；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基及び対応する一塩酸塩；
（１Ｒ，２Ｒ）−２［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基及び対応する一塩酸塩；
（１Ｓ，２Ｓ）−２［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基及び対応する一塩酸塩。
アミノシクロヘキシルエーテルのためのいくつかの一般的な合成法は、ＷＯ９９／５０２２５及びその中に引用された文献に記載されていた。
本発明のこれらの及び他の実施形態は、以下の説明、図面及び実施例を参照して明らかになる。
（発明の詳細な説明）
上記の如く、本発明は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）又は（ＩＥ）のようなアミノシクロヘキシルエーテル化合物、それらの製造方法、アミノシクロヘキシルエーテル化合物を含んでいる医薬組成物、及びこれらの化合物及び組成物のための種々の用途に関する。このような用途としては、不整脈の処置、イオンチャネルの調節及び本明細書中に記載されるような他の用途が挙げられる。
上記の如く、本発明は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）又は（ＩＥ）のようなアミノシクロヘキシルエーテル化合物、それらの製造方法、アミノシクロヘキシルエーテル化合物を含んでいる医薬組成物、及びこれらの化合物及び組成物のための種々の用途に関する。このような用途としては、不整脈の処置、イオンチャネルの調節及び本明細書中に記載されるような他の用途が挙げられる。
本明細書において用いられる慣例の以下の定義及び説明を参照することによって、本発明の理解する上での助けとなる。
本発明のアミノシクロヘキシルエーテル化合物は、シクロヘキサン環の位置１にエーテル酸素原子を有し、シクロヘキサン環の位置２にアミン窒素原子を有し、他の位置については以下の構造（Ａ）に示されるように対応する順序で番号がつけられる：
上記式中のシクロヘキサン環からの１−酸素及び２−窒素原子への結合は、相対的にｃｉｓ−又はｔｒａｎｓ−関係のいずれにおいて配置されていてもよい。本発明の好ましい実施形態において、シクロヘキサン環のアミン及びエーテル置換基の立体化学は、（Ｒ，Ｒ）−ｔｒａｎｓ又は（Ｓ，Ｓ）−ｔｒａｎｓのいずれかである。別の好ましい実施形態において、立体化学は、（Ｒ，Ｓ）−ｃｉｓ又は（Ｓ，Ｒ）−ｃｉｓのいずれかである。
置換基から中心シクロヘキサン環への波形結合は、その基が中心環平面のいずれの側に位置してもよいことを示す。波形結合が環を横切って示される場合、示された置換基が、置換基が結合することができる環の任意の位置に結合してもよく、置換基が、それが結合している環系の平面の上に位置しても下に位置してもよいことを示す。
標準的な化学文献における記載に従い、及び本特許において使用される場合、楔型の実線による結合は、環平面より上にあることを意味し、楔型の破線による結合は、環平面よりも下にあることを意味し；１個の実線の結合及び１個の破線の結合（すなわち−−−−）は、ｔｒａｎｓ配置を意味し、一方、２個の実線の結合又は２個の破線の結合はｃｉｓ配置を意味する。
本明細書において表される式において、置換基に対する結合及び／又は分子フラグメントを化合物の残部に連結する結合は、環構造中に交差する１つ以上の結合として示されてもよい。これは、結合が、水素原子がその原子上に存在することがあり得る限り、環構造を構成するいずれの１つの原子に結合してもよいことを示す。特定でない置換基が構造中の特定位置について同定される場合、水素がその位置に存在する。例えば、基（Ｂ）を有する化合物：
を含有している本発明の化合物は、基（Ｂ）が任意の環原子が水素によって置換され得る基を含むことが意図される場合、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のいずれかで置換されてもよい。但し、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ環上に１個だけ存在する。Ｒ３、Ｒ４又はＲ５のいずれでも置換されない環原子は、水素によって置換される。本発明が、非芳香族の環が１つ以上の官能基によって置換されることを示しており、それらの官能基が、環結合を二分する結合を有する非芳香族環に結合して示される例において、その原子が水素原子によって置換され得る限り、官能基は、環の異なる原子に、又は環の同じ原子上に存在してもよい。
本発明の化合物は、少なくとも２つの不斉炭素原子を含有し、エナンチオマー及びジアステレオマーとして存在する。別段の記載がない限り、本発明は、本発明のアミノシクロヘキシルエーテル化合物の全ての鏡像異性体及びジアステレオマー形態を含む。純粋な立体異性体、エナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物及び本発明の異なる化合物の混合物は、本発明の中に含まれる。このように、特定の立体異性体エナンチオマー又はジアステレオマーが同定されない限り、本発明の化合物は、ラセミ体、ラセミ混合物、そして、個々のジアステレオマー又はエナンチオマーとして生じてもよい、全ての異性体の形態が本発明に含まれる。ラセミ体又はラセミ混合物は、立体異性体の５０：５０混合物を意味しない。別段の記載がない限り、「立体異性体として実質的に純粋な」との句は、記載されているか又はその化合物について構造式で例示される不斉炭素原子に関連するものを指す。
一例として、上述の一般性をいかなる様式でも限定することなく、以下の式：
で表される化合物は、少なくとも３つのキラル中心（酸素に結合されるシクロヘキシル炭素、窒素に結合されるシクロヘキシル炭素及び酸素に結合されるピロリジニル炭素）を含み、それにより、少なくとも８つの別々の立体異性体を有し、それらは、（１Ｒ，２Ｒ）−２［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（Ｒ３、Ｒ４及びＲ５置換フェネトキシ）−シクロヘキサン；（１Ｒ，２Ｒ）−２［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（Ｒ３、Ｒ４及びＲ５置換フェネトキシ）−シクロヘキサン；（１Ｓ，２Ｓ）−２［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（Ｒ３、Ｒ４及びＲ５置換フェネトキシ）−シクロヘキサン；（１Ｓ，２Ｓ）−２［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（Ｒ３、Ｒ４及びＲ５置換フェネトキシ）−シクロヘキサン；（１Ｒ，２Ｓ）−２［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（Ｒ３、Ｒ４及びＲ５置換フェネトキシ）−シクロヘキサン；（１Ｒ，２Ｓ）−２［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（Ｒ３、Ｒ４及びＲ５置換フェネトキシ）−シクロヘキサン；（１Ｓ，２Ｒ）−２［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（Ｒ３、Ｒ４及びＲ５置換フェネトキシ）−シクロヘキサン；そして、（１Ｓ，２Ｒ）−２［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（Ｒ３、Ｒ４及びＲ５置換フェネトキシ）−シクロヘキサンである；そして、文脈が、この特許において用いられているように他で明白にされない限り、下式
の化合物は、示された化合物の８つの純粋な鏡像異性的形態のいずれかの１つであるか、又は純粋な鏡像異性的形態の任意の二個以上の混合物（この混合物は、任意の比率のいかなる数の鏡像異性的形態をも含むことができる）である構成要素を含む組成物を意味する。
一例として、そして、上述の一般性をいかなる様式でも限定することなく、この特許において用いられているように他で明白にされない限り、化学式（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサンで示される化合物は、２つの純粋な鏡像異性的形態のいずれかの１つである構成要素を含む組成物を意味する（すなわち、（１Ｒ，２Ｒ）−２［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン又は（１Ｓ，２Ｓ）−２［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン）か、又は、２つの純粋な鏡像異性的形態のラセミ混合物（このラセミ混合物は、任意の相対量の２つのエナンチオマー含むことができる）である。
「独立して各々の事象で」との句は（ｉ）任意の変数が本発明の化合物において１回より多く生じるときに、各々の事象のその変数の定義は、その他の事象でのその定義から独立しており；（ｉｉ）２つの異なる変数の任意の１つ（例えばＲ１及びＲ２のセット中のＲ１）の性質は、そのセットの他のメンバーの性質に関することなく選択される。しかしながら、組み合せが化学結合価の標準的な規側に反しない化合物を生じる場合、置換基及び／又は変数のこの種の組み合せは、許される。
本発明によれば、そして、本明細書において使われる場合、もし他に明示されていなければ、以下の用語は以下の意味を有するように定義される。
「酸付加塩類」は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、又は有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ニッケイ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などと形成され、遊離塩基の生物学的効果及び性質を保持し、生物学的にもその他の面でも望ましくはない性質を有していない塩を指し、例えば、限定されないが、以下に記載されるものが挙げられる：「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ， Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ， ａｎｄ Ｕｓｅ」， Ｐ． Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ． Ｗｅｒｍｕｔｈ （Ｅｄｓ．）， Ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ ＶＨＣＡ （Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ） ａｎｄ Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ （ＦＲＧ），２００２。
「アルコキシ」は、アルキル基で置換された酸素（Ｏ）原子を指し、例えば、アルコキシには、限定されないが、メトキシ（−ＯＣＨ ３ 、−ＯＭｅ又はＣ １ アルコキシとして示され得る）が挙げられる。
イオンチャネルの活性と関連して「調節する」とは、本発明の化合物又は組成物或いはその方法の実施に応答して、イオンチャネルの活性を増加させ得るか、又は減少させ得ることを意味する。このように、イオンチャネルは、多くのイオンが輸送されるように活性化されてもよく、或いはより少ないイオンがチャネルによって輸送されるか又は全くイオンが輸送されないようにブロック（阻害）され得る。
治療的用途のための「薬学的に受容可能なキャリア」は、製薬技術では周知で、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ． Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ． （Ａ．Ｒ． Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｄｉｔ． １９８５）に記載されている。例えば、生理的ｐＨの無菌の食塩水及びリン酸塩緩衝食塩水が、使われることができる。防腐剤、安定化剤、染料及び香料さえ、医薬組成物において提供されることができる。例えば、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸及びｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルは、防腐剤として加えられることができる。Ｉｄ．１４４９。加えて、抗酸化剤及び沈澱防止剤が、使われることができる。Ｉｄ。
「薬学的に受容可能な塩」は、本発明の化合物と有機酸又は無機酸との組み合せ（酸付加塩類）又は有機塩基又は無機塩基との組み合せ（塩基付加塩類）に由来するこの種の化合物の塩類を指す。薬学的に受容可能な塩の例としては、限定されないが、例えば、以下に記載されるものが挙げられる：「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ， Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ， ａｎｄ Ｕｓｅ」， Ｐ． Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ． Ｗｅｒｍｕｔｈ （Ｅｄｓ．）， Ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ ＶＨＣＡ （Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ） ａｎｄ Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ （ＦＲＧ），２００２。本発明の化合物は、遊離塩基又は塩の形態のいずれにおいても使用され得、両方の形態が、本発明の範囲内であると考慮される。
本発明の化合物の「治療的有効量」は、投与経路、処置されている温血動物の種類及び考慮中の特定の温血動物の身体的特性によって変化する。これらの要因及びこの量を決定するためのそれらの関係は、習熟した医療従事者には、周知である。投与のこの量及び方法は、最適な有効性を達成するように変化させることができるが、重量、食事、使用中の薬物及び医療技術に熟達した人々が認識する他の要素等の要因に依存する。「例えば式（ＩＡ）の化合物を含む」と本明細書において記載されている組成物は、式（ＩＡ）の複数の化合物を含有する組成物を含む。
（本発明の化合物）
一実施形態において、本発明は、式（ＩＡ）：
一実施形態において、本発明は、式（ＩＡ）：
〔式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択され、但し、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は全てを水素とすることはできないが、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含む〕
の化合物、又は溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグを提供する。
一実施形態において、本発明は、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含む、式（ＩＡ）の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩を提供する。
一実施形態において、本発明は、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含み、Ｒ４及びＲ５が独立して、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択される、式（ＩＡ）の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩を提供する。
一実施形態において、本発明は、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含み、Ｒ３が水素であり、Ｒ４及びＲ５が独立して、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択される、式（ＩＡ）の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩を提供する。
一実施形態において、本発明は、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含み、Ｒ３が水素であり、Ｒ４及びＲ５が独立してＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択される、式（ＩＡ）の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグを提供する。
一実施形態において、本発明は、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含み、Ｒ３が水素であり、Ｒ４及びＲ５が独立してＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択される、式（ＩＡ）の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩を提供する。
一実施形態において、本発明はそれらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含み、Ｒ３が水素であり、Ｒ４及びＲ５がＣ１アルコキシである、式（ＩＡ）の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグを提供する。
一実施形態において、本発明は、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含み、Ｒ３が水素であり、Ｒ４及びＲ５がＣ１アルコキシである、式（ＩＡ）の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＢ）：
〔式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択され、単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含む〕
の化合物、又は溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグを提供する。
一実施形態において、本発明は、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含む、式（ＩＢ）の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩を提供する。
一実施形態において、本発明は、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含み、Ｒ４及びＲ５が独立して、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択される、式（ＩＢ）の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩を提供する。
一実施形態において、本発明は、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含み、Ｒ３が水素であり、Ｒ４及びＲ５が独立して、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択される、式（ＩＢ）の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩を提供する。
一実施形態において、本発明は、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含み、Ｒ３が水素であり、Ｒ４及びＲ５が独立してＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択される、式（ＩＢ）の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグを提供する。
一実施形態において、本発明は、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含み、Ｒ３が水素であり、Ｒ４及びＲ５が独立してＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択される、式（ＩＢ）の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩を提供する。
一実施形態において、本発明は、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含み、Ｒ３が水素であり、Ｒ４及びＲ５がＣ１アルコキシである、式（ＩＢ）の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグを提供する。
一実施形態において、本発明は、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含み、Ｒ３が水素であり、Ｒ４及びＲ５がＣ１アルコキシである、式（ＩＢ）の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＣ）：
〔式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択され、単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含む〕
の化合物、又は溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグを提供する。
一実施形態において、本発明は、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含む、式（ＩＣ）の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩を提供する。
一実施形態において、本発明は、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含み、Ｒ４及びＲ５が独立して、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択される、式（ＩＣ）の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩を提供する。
一実施形態において、本発明は、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含み、Ｒ３が水素であり、Ｒ４及びＲ５が独立して、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択される、式（ＩＣ）の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩を提供する。
一実施形態において、本発明は、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含み、Ｒ３が水素であり、Ｒ４及びＲ５が独立してＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択される、式（ＩＣ）の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグを提供する。
一実施形態において、本発明は、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含み、Ｒ３が水素であり、Ｒ４及びＲ５が独立してＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択される、式（ＩＣ）の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩を提供する。
一実施形態において、本発明は、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含み、Ｒ３が水素であり、Ｒ４及びＲ５がＣ１アルコキシである、式（ＩＣ）の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグを提供する。
一実施形態において、本発明は、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含み、Ｒ３が水素であり、Ｒ４及びＲ５がＣ１アルコキシである、式（ＩＣ）の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＤ）：
〔式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択され、単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含む〕の化合物、又は溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグを提供する。
一実施形態において、本発明は、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含む、式（ＩＤ）の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩を提供する。
一実施形態において、本発明は、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含み、Ｒ４及びＲ５が独立して、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択される、式（ＩＤ）の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩を提供する。
一実施形態において、本発明は、式それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含み、Ｒ３が水素であり、Ｒ４及びＲ５が独立して、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択される、式（ＩＤ）の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩を提供する。
一実施形態において、本発明は、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含み、Ｒ３が水素であり、Ｒ４及びＲ５が独立してＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択される、式（ＩＤ）の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグを提供する。
一実施形態において、本発明は、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含み、Ｒ３が水素であり、Ｒ４及びＲ５が独立してＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択される、式（ＩＤ）の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩を提供する。
一実施形態において、本発明は、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含み、Ｒ３が水素であり、Ｒ４及びＲ５がＣ１アルコキシである、式（ＩＤ）の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグを提供する。
一実施形態において、本発明は、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含み、Ｒ３が水素であり、Ｒ４及びＲ５がＣ１アルコキシである、式（ＩＤ）の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＥ）：
〔式中、Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択され、単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含む〕
の化合物、又は溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグを提供する。
一実施形態において、本発明は、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含む、式（ＩＥ）の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩を提供する。
一実施形態において、本発明は、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含み、Ｒ４及びＲ５が独立して、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシから選択される、式（ＩＥ）の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩を提供する。
一実施形態において、本発明は、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含み、Ｒ４及びＲ５が独立してヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ３アルコキシから選択される式（ＩＥ）の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩を提供する。
一実施形態において、本発明は、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含み、Ｒ４及びＲ５が独立してＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択される、式（ＩＥ）の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグを提供する。
一実施形態において、本発明は、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含み、Ｒ４及びＲ５が独立してＣ１〜Ｃ３アルコキシから選択される、式（ＩＥ）の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩を提供する。
一実施形態において、本発明は、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含み、Ｒ４及びＲ５がＣ１アルコキシである、式（ＩＥ）の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグを提供する。
一実施形態において、本発明は、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含み、Ｒ４及びＲ５がＣ１アルコキシである、式（ＩＥ）の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、以下からなる群より選択される、化合物、又は任意の塩、又は任意の溶媒和物、又は１つ以上の化合物又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物を含む混合物を提供する：
別の実施形態では、本発明は、上記の表に列挙された化合物を１つ以上含むか、又は、上記の表に列挙された１つ以上の化合物の溶媒和物又は薬学的に受容可能な塩を含む組成物を提供する。組成物は、この特許において、詳細に他で記載されているような追加の成分を含んでもよく、含まなくてもよい。
別の実施形態では、本発明は、以下からなる群より選択される、化合物、又は化合物を含む混合物、又はそれらの任意の溶媒和物を提供する：
別の実施形態では、本発明は、上記の表に列挙された化合物を１つ以上含むか、又は、上記の表に列挙された１つ以上の化合物の溶媒和物を含む組成物を提供する。組成物は、この特許において、詳細に他で記載されているような追加の成分を含んでもよく、含まなくてもよい。
一実施形態において、本発明は、（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基である化合物、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物を提供する。
一実施形態において、本発明は、（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基である化合物、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物を提供する。
一実施形態において、本発明は、（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基である化合物、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物を提供する。
一実施形態において、本発明は、（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基である化合物、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物を提供する。
一実施形態において、本発明は、（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン一塩酸塩又はそれらの任意の溶媒和物を提供する。
一実施形態において、本発明は、（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン一塩酸塩又はそれらの任意の溶媒和物を提供する。
一実施形態において、本発明は、（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン一塩酸塩又はそれらの任意の溶媒和物を提供する。
一実施形態において、本発明は、（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン一塩酸塩又はそれらの任意の溶媒和物を提供する。
本発明はさらに、この特許に記載されている化合物の全てのプロトン化の態様を提供する。すなわち、この特許に記載されている各々の化合物に対して、本発明はさらに、化合物の四級プロトン化アミンの形態を含む。化合物のこれらの四級プロトン化アミンの形態は、固相中、例えば結晶形態又はアモルファス形態において存在してもよく、溶液中に存在してもよい。化合物のこれらの四級プロトン化アミンの形態は、例えば以下：「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ， ａｎｄ Ｕｓｅ」、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．），Ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ ＶＨＣＡ（Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ） ａｎｄ Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ（ＦＲＧ），２００２で記載されているものを含むがこれに限らず、薬学的に受容可能なアニオン性対イオンを伴ってもよい。
（本発明の化合物の調製法の概略）
本発明のアミノシクロヘキシルエーテル化合物は、シクロヘキサン環上の１，２配置に配置されるアミノ官能基及びエーテル官能基を含有する。したがって、アミノ及びエーテル官能基は、互いに及びページ上に二次元の表現で示されるようなシクロヘキサン環の表面に対して、ｃｉｓ−又はｔｒａｎｓ−関係のいずれで配置されてもよい。
本発明のアミノシクロヘキシルエーテル化合物は、シクロヘキサン環上の１，２配置に配置されるアミノ官能基及びエーテル官能基を含有する。したがって、アミノ及びエーテル官能基は、互いに及びページ上に二次元の表現で示されるようなシクロヘキサン環の表面に対して、ｃｉｓ−又はｔｒａｎｓ−関係のいずれで配置されてもよい。
本発明は、本明細書中に記載されるような本発明にかかるアミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製のための合成方法を提供する。本明細書に記載されるアミノシクロヘキシルエーテル化合物は、以下に記載される一般的な方法に従って、及び実施例において例示されるように、アミノアルコール及びアルコール類から調製され得る。アミノシクロヘキシルエーテルのためのいくつかの一般の合成法は、ＷＯ９９／５０２２５及びその中に引用された文献に記載されていた。本発明の化合物を調製するために用いることが可能な他の方法は、以下の米国仮特許出願に記載されている：ＵＳ６０／４７６，０８３、ＵＳ６０／４７６，４４７、ＵＳ６０／４７５，８８４、ＵＳ６０／４７５，９１２及びＵＳ６０／４８９，６５９、及びそれらの中に引用された文献。
本発明のｔｒａｎｓ−化合物は、周知の合成方法と類似した方法において、調製され得る。１つの方法において、図１に例示されるように、化合物は、ジメトキシエタン（エチレングリコールジメチルエーテル）（ＤＭＥ）のような極性溶媒中で、アミノアルコール４Ｒの活性型との３，４−ジメトキシフェネチルアルコールのアルコキシドとの間のＷｉｌｌｉａｍｓｏｎエーテル合成により対応するアミノエーテル５Ｒを高収率で得ることによって調製される（図１）（Ｆｅｕｅｒ，Ｈ．、Ｈｏｏｚ，Ｊ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｔｈｅｒ Ｌｉｎｋａｇｅ．Ｉｎ Ｐａｔａｉ，Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９６７、ｐｐ４４５−４９２）。その後、ジアステレオマーを、例えば、クロマトグラフィー分離（例えばＨＰＬＣ）によって分割して５ＲＲＲ及び５ＳＳＲを得た後、水素化分解によって、それぞれ化合物１及び化合物２を得た。
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキサン遊離塩基及び対応する一塩酸塩（化合物６）、及び（１Ｓ，２Ｓ）−２［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキサン遊離塩基及び対応する一塩酸塩（化合物７）は、３（Ｓ）−ヒドロキシピロリジンから出発する以外は類似の合成順序を用いて得られる。
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ベンジルオキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキサン（５Ｒ）の水素化分解により、（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキサン遊離塩基及び対応する一塩酸塩（化合物４）を得た。同様に、３−（Ｒ）ヒドロキシピロリジンの代わりに３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジンから開始して、同じ合成順序に従って（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−ベンジルオキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキサンを得る。水素化分解の後に、（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキサン遊離塩基及び対応する一塩酸塩（化合物５）を与える。（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）／（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基及び対応する一塩酸塩（化合物３）はまた、ラセミ体の３−ヒドロキシピロリジンから始めることによって、類似したプロセスによって、合成することができる。
図２は、本発明の化合物が調製され得る第２の一般的な方法を示す。式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）又は（ＩＥ）の化合物は、２−プロパノール中のＮａＢＨ ４ を用いる、対応するケトピロリジニルシクロヘキシルエーテル化合物の還元により調製され得る。出発物質のアミノアルコール２ｅの調製はアミン１ｅの調製を必要とし、そのための適切な調製方法は図３において例示される。３−ヒドロキシピロリジン１ａは、１ｂを得るためにクロロギ酸ベンジルを用いるカルバモイル化によってＮ−保護され、その後Ｓｗｅｒｎ酸化され（Ｍａｎｃｕｓｏ，Ａ．Ｊ．、Ｓｗｅｒｎ，Ｄ．Ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｄｉｍｅｔｈｙｌ Ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ：Ｕｓｅｆｕｌ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８１，１６５−１８５）、１ｃを得、その後、エチレングリコールを用いたケタール化によって、１ｄを得て、これを水素化分解して１ｅを得た。
本発明は、エーテル及びアミノ官能基についてｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｒ）配置を有する式（５７）の化合物が立体異性体として実質的に純粋な形態において調製され得る合成法を提供する。式（６６）、（６７）、（６９）及び（７１）の化合物は、式（５７）により表されるいくつかの例である。本発明はまた、式（５２）、（５３）及び（５５）の化合物が立体異性体として実質的に純粋な形態において合成され得る合成法を提供する。化合物（６１）、（６２）及び（６４）は、それぞれ式（５２）、（５３）及び（５５）の例である。
図５で概説されるように、式（５７）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製はモノハロベンゼン（４９）（Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり得る）から開始するプロセスに従うことにより行われ得る。
第１のステップにおいて、化合物（４９）は、十分に確立された微生物の酸化により、ｃｉｓ−シクロヘキサンジエンジオール（５０）に、立体異性体として実質的に純粋な形態で変換される（Ｔ．Ｈｕｄｌｉｃｋｙ ｅｔ ａｌ．，Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，１９９９，３２，３５、及びそれらに引用される参考文献）。別のステップにおいて、化合物（５０）は、化合物（５１）に適切な条件下で選択的に還元され得る（例えば、Ｈ２−Ｒｈ／Ａｌ２Ｏ３、Ｂｏｙｄ ｅｔ ａｌ．ＪＣＳ Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９６，４５−４６、Ｈａｍ ａｎｄ Ｃｏｋｅｒ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６４，２９，１９４−１９８、及びそれらに引用される参考文献）。
他の個別のステップにおいて、式（５１）の立体障害が小さいほうのヒドロキシ基は、式（５２）により表されるような活性型に適切な条件下で選択的に変換される。「活性型」は、本明細書において使われる場合、ヒドロキシ基が、適切な求核反応物との反応により立体化学構造の反転を伴う置換生成物を生じる、良好な脱離基（−Ｏ−Ｊ）に変換されることを意味する。脱離基は、メシレート（ＭｓＯ−）基、トシレート基（ＴｓＯ−）又はノシレート基（ＮｓＯ−）又は他の等価な良好な脱離基であり得る。ヒドロキシ基は、また、当該分野で周知の手順に従って、他の適切な脱離基に変換されることができる。トシラートの形成のための典型的反応において、化合物（５２）は、塩基（例えばピリジン又はトリエチルアミン）存在下で、トシルクロリド（ＴｓＣｌ）のようなヒドロキシ活性化剤で処理される。反応は、通常約０℃で満足に行われるが、所望の生成物の収率を最大にするために、必要に応じて調節され得る。化合物（５２）に対して過剰のヒドロキシ活性化剤（例えば塩化トシル）は、ヒドロキシ基を活性型に最大限に変換するために用いてもよい。別のステップにおいて、化合物（５２）の化合物（５３）への変換は、適当な状況における触媒存在下、水素化及び水素化分解によって成し遂げられ得る。活性炭上のパラジウムは、触媒の１つの例である。アルキル又は（５２）のようなアルケニルハライドの水素化分解は、塩基性条件下で行われることができる。ナトリウムエトキシド、重炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム又は炭酸カルシウムのような塩基の存在は、いくつかの可能な例である。塩基は、一度に加えられても、反応の経過の間に逐次的に加えられてもよい。別のステップにおいて、化合物（５３）の遊離ヒドロキシ基のアルキル化による化合物（５５）の形成は、化合物（５４）を用いて適当な条件下で実行され、ここで、Ｏ−Ｑは、エーテル化合物の形成において、ヒドロキシ官能基の立体化学構造を保持しつつ、ヒドロキシ官能基との反応について良好な脱離基を表す。トリクロロアセトイミダートは、−Ｏ−Ｑ官能基の１つの例である。いくつかの化合物（５４）について、このステップが実行される前に、適当な保護基を導入することが必要となる場合がある。例えば、適切な保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ＮＹ（１９９１）に記載される。
別のステップにおいて、得られた化合物（５５）は、式（５６）のアミノ化合物で適切な条件下で処理され、生成物として化合物（５７）を形成する。反応は、溶媒の有無にかかわらず、そして、適切な割合で生成物（５７）を形成することが可能な適当な温度領域で実行され得る。過剰のアミノ化合物（５６）が、化合物（５５）を生成物（５７）に最大限に変換するために用いられ得る。反応は、生成物の形成を容易にすることができる塩基の存在下で行われ得る。一般的に、塩基は、化学反応性において非求核性である。反応が実質的に完了するときに、生成物は従来の有機化学技術によって、反応混合物から回収されることによって精製される。保護基は、反応順序の適当な段階で除去され得る。例えば、適切な方法は、Ｇｒｅｅｎｅ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ＮＹ（１９９１）に記載される。
上で記載される反応順序（図５）は、遊離塩基として式（５７）の化合物を生成する。この遊離塩基は、必要に応じて、既知の方法によって一塩酸塩に、あるいは、必要に応じて適当な条件下で無機酸又は有機酸との反応によって他の酸付加塩類に変換され得る。酸付加塩類はさらに、最初の塩を生じさせるものよりも強い酸と１つの酸付加塩との反応とによって、複分解的に調製されることができる。
本明細書において、言及される全ての公報及び特許出願は、個々の刊行物又は特許明細書が、明白にかつ個別に参考として組み込まれている場合と同程度に、本明細書中に参考として組み込まれる。
一実施形態において、本発明は、式（５７）の立体異性体として実質的に純粋な化合物の調製のためのプロセスを提供する：
ここで、Ｒ１及びＲ２は、式（５７）中のそれらに直接的に結合する窒素原子とともに、式（ＩＩ）で示される環を形成し：
式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択され、但し、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は全てを水素とすることはできない；
このプロセスは、モノハロベンゼン（４９）（ここで、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり得る）から始め、適切な条件下で図５に概説される反応順序に従うステップを含み、ここで
−Ｏ−Ｑは、エーテル化合物の形成中にヒドロキシ官能基の立体化学構造を保持しつつ、ヒドロキシ官能基との反応についての良好な脱離基を表し；
−Ｏ−Ｊは、図５において示されるように、立体化学構造の反転を伴う求核反応物との反応についての良好な脱離基を表し、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、本発明は、図６に示される適切な条件下でのステップを含む、式（６６）の立体異性体として実質的に純粋な化合物の調製のためのプロセスを提供し、ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。図６で概説されるように、式（６６）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、微生物（例えばシュードモナス・プチダ３９／Ｄ）によって、クロロベンゼン（５８）の生体内変換による化合物（５９）への変換から始めることにより実行され得る。生体内変換のための実験の条件は十分に確立されている（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌ．７６，７７及びＴ．Ｈｕｄｌｉｃｋｙ ｅｔ ａｌ．，Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，１９９９，３２，３５、及びそれらに引用される参考文献）。別のステップにおいて、化合物（５９）は、適切な条件下で化合物（６０）に選択的に還元される（例えば、Ｈ２−Ｒｈ／Ａｌ２Ｏ３、Ｂｏｙｄ ｅｔ ａｌ．ＪＣＳ Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９６，４５−４６、Ｈａｍ ａｎｄ Ｃｏｋｅｒ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６４，２９，１９４−１９８、及びそれらに引用される参考文献）。他の個別のステップにおいて、式（６０）の立体障害が小さいほうのヒドロキシ基は、式（６１）のトシレートのような活性型に適切な条件下で選択的に変換される（例えば、ピリジン存在下でＴｓＣｌ）。別のステップにおいて、化合物（６１）は、還元（例えば適当な条件の触媒存在下での水素化及び水素化分解）によって、化合物（６２）に変換される。活性炭上のパラジウムは、触媒の１つの例である。化合物（６１）の還元は、塩基条件下（例えばナトリウムエトキシド、重炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム又は炭酸カルシウムのような塩基の存在下）で行われ得る。塩基は、一度に加えられても、反応の経過の間に逐次的に加えられてもよい。他の別のステップにおいて、化合物（６２）の遊離ヒドロキシ基は、適当な条件下でアルキル化され、化合物（６４）を形成する。トリクロロアセトイミダート（６３）は、トリクロロアセトニトリルを用いた処理によって、対応するアルコール（例えばＡｌｄｒｉｃｈから市販されている３，４−ジメトキシフェネチルアルコール）から容易に調製される。トリクロロアセトイミダート（６３）による化合物（６２）のアルキル化は、ブレンステッド酸又はルイス酸（例えばＨＢＦ４）の存在下で実行され得る。別のステップにおいて、式（６４）のトシレート基は、構造が反転しつつ、３Ｒ−ピロリジノール（６５）のようなアミノ化合物により変換される。３Ｒ−ピロリジノール（６５）は、市販品（例えばＡｌｄｒｉｃｈ）であっても、公開された手順（例えば、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．／Ｒｅｃｕｅｉｌ １９９７，１３０，３８５−３９７）により調製されてもよい。反応は、溶媒の有無にかかわらず、そして、適切な割合で生成物（６６）を形成することが可能な適当な温度領域で実行され得る。過剰のアミノ化合物（６５）は、化合物（６４）を生成物（６６）に最大限に変換するために用いてもよい。反応は、生成物の形成を容易にすることができる塩基の存在下で実行され得る。一般的に、追加の塩基は、化学反応性において、非求核性である。反応が実質的に完了するときに、所望の生成物は従来の有機化学技術によって、反応混合物から回収されることによって精製される。
上で記載される反応順序（図６）は、概して、遊離塩基として式（６６）の化合物を生成する。この遊離塩基は、必要に応じて、既知の方法によって一塩酸塩に、あるいは、必要に応じて適当な条件下で無機酸又は有機酸との反応によって他の酸付加塩類に変換され得る。酸付加塩類はさらに、最初の塩を生じさせるものよりも強い酸と１つの酸付加塩との反応とによって、複分解的に調製されることができる。
別の実施形態では、式（６６）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、クロロベンゼン（５８）から開始され、式（６４）の化合物まで導かれる上述の図６に記載されるもののうち適用可能な部分（すなわち、化合物（５８）から化合物（６４）まで）に類似の反応順序に従うステップを含む、図７で概説される適切な条件下で行われ得る。式（６４）の化合物は、適切な条件下で、式（６５Ａ）のアミノ化合物と反応し、化合物（６７）を形成する。ここで、Ｂｎは、３Ｒ−ピロリジノールのヒドロキシ官能基のベンジル保護基を表す。化合物（６５Ａ）は、市販品（例えばＡｌｄｒｉｃｈ）であっても、公開された手順（例えば、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．／Ｒｅｃｕｅｉｌ １９９７，１３０，３８５−３９７）により調製されてもよい。反応は、溶媒の有無にかかわらず、そして、適切な割合で生成物（６７）の形成を可能にする適当な温度領域で実行され得る。過剰のアミノ化合物（６５Ａ）は、化合物（６４）を生成物（６７）に最大限に変換するために用いてもよい。反応は、生成物の形成を容易にすることができる塩基の存在下で実行され得る。一般的に、追加の塩基は、化学反応性において、非求核性である。化合物（６７）のベンジル（Ｂｎ）保護基は、標準的手順により除去され得る（例えば適当な条件の触媒の存在下で水素化）。活性炭上のパラジウムは、触媒の１つの例である。他の適切な条件は、Ｇｒｅｅｎｅ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ＮＹ（１９９１））に記載されるとおりである。生成物は、式（６６）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物であって、一般的に遊離塩基として形成される。この遊離塩基は、必要に応じて、既知の方法によって一塩酸塩に、あるいは、必要に応じて適当な条件下で無機酸又は有機酸との反応によって他の酸付加塩類に変換され得る。酸付加塩類はさらに、最初の塩を生じさせるものよりも強い酸と１つの酸付加塩との反応とによって、複分解的に調製されることができる。
別の実施形態では、式（６９）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、クロロベンゼン（５８）から開始され、式（６４）の化合物まで導かれる上述の図６に記載されるもののうち適用可能な部分に類似の反応順序に従うステップを含む、図８で概説される適切な条件下で行われ得る。式（６４）の化合物は、式（６８）のアミノ化合物と反応する。化合物（６８）（３Ｓ−ピロリジノール）は、市販品（例えばＡｌｄｒｉｃｈ）であっても、公開された手順（例えば、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．／Ｒｅｃｕｅｉｌ １９９７，１３０，３８５−３９７）により調製されてもよい。反応は、溶媒の有無にかかわらず、そして、適切な割合で生成物（６９）の形成を可能にする適当な温度領域で実行され得る。過剰のアミノ化合物（６８）は、化合物（６４）を生成物（６９）に最大限に変換するために用いてもよい。反応は、生成物の形成を容易にすることができる塩基の存在下で実行され得る。一般的に、追加の塩基は、化学反応性において、非求核性である。生成物は、式（６９）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物であって、遊離塩基として形成される。この遊離塩基は、必要に応じて、既知の方法によって一塩酸塩に、あるいは、必要に応じて適当な条件下で無機酸又は有機酸との反応によって他の酸付加塩類に変換され得る。酸付加塩類はさらに、最初の塩を生じさせるものよりも強い酸と１つの酸付加塩との反応とによって、複分解的に調製されることができる。
別の実施形態では、式（６９）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、クロロベンゼン（５８）から開始され、式（６４）の化合物まで導かれる上述の図７に記載されるもののうち適用可能な部分に類似の反応順序に従うステップを含む、図９で概説される適切な条件下で行われ得る。式（６４）の化合物は、適切な条件下で、式（７０）のアミノ化合物と反応し、化合物（７１）を形成する。ここで、Ｂｎは、３Ｓ−ピロリジノールのヒドロキシ官能基のベンジル保護基を表す。化合物（７０）は、市販品（例えばＡｌｄｒｉｃｈ）であっても、公開された手順（例えば、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．／Ｒｅｃｕｅｉｌ １９９７，１３０，３８５−３９７）により調製されてもよい。反応は、溶媒の有無にかかわらず、そして、適切な割合で生成物（７１）の形成を可能にする適当な温度領域で実行され得る。過剰のアミノ化合物（７０）は、化合物（６４）を生成物（７１）に最大限に変換するために用いてもよい。反応は、生成物の形成を容易にすることができる塩基の存在下で実行され得る。一般的に、追加の塩基は、化学反応性において、非求核性である。化合物（７１）のベンジル（Ｂｎ）保護基は、標準的手順により除去され得る（例えば適当な条件の触媒の存在下で水素化）。活性炭上のパラジウムは、触媒の１つの例である。他の適切な条件は、Ｇｒｅｅｎｅ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ＮＹ（１９９１））に記載されるとおりである。生成物は、式（６９）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物であって、一般的に遊離塩基として形成される。この遊離塩基は、必要に応じて、既知の方法によって一塩酸塩に、あるいは、必要に応じて適当な条件下で無機酸又は有機酸との反応によって他の酸付加塩類に変換され得る。酸付加塩類はさらに、最初の塩を生じさせるものよりも強い酸と１つの酸付加塩との反応とによって、複分解的に調製されることができる。
別の実施形態では、式（５７）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式（５０）の化合物から開始し、図５に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図１０において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（６６）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式（５９）の化合物から開始し、図６に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図１１において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。式（５９）の３−クロロ−（１Ｓ，２Ｓ）−３，５−シクロヘキサジエン−１，２−ジオールは、市販の製品（例えばＡｌｄｒｉｃｈ）であるか、又は公開された手順に従って合成される（例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｖｏｌ．７６，７７及びＴ．Ｈｕｄｌｉｃｋｙ ｅｔ ａｌ．，Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，１９９９，３２，３５；及びこれらにおいて引用される参考文献）。
別の実施形態では、式（６６）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式（５９）の化合物から開始し、図７に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図１２において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（６９）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式（５９）の化合物から開始し、図８に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図１３において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（６９）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式（５９）の化合物から開始し、図９に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図１４において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（５７）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式（５１）の化合物から開始し、図５に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図１５において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（６６）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式（６０）の化合物から開始し、図６に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図１６において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（６６）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式（６０）の化合物から開始し、図７に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図１７において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（６９）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式（６０）の化合物から開始し、図８に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図１８において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（６９）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式（６０）の化合物から開始し、図９に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図１９において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（５７）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式（５２）の化合物から開始し、図５に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図２０において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（６６）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式（６１）の化合物から開始し、図６に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図２１において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（６６）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式（６１）の化合物から開始し、図７に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図２２において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（６９）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式（６１）の化合物から開始し、図８に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図２３において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（６９）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式（６１）の化合物から開始し、図９に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図２４において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである
別の実施形態では、式（５７）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式（５３）の化合物から開始し、図５に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図２５において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（５７）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式（５３）の化合物から開始し、図５に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図２５において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（６６）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式（６２）の化合物から開始し、図６に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図２６において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（６６）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式（６２）の化合物から開始し、図７に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図２７において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（６９）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式（６２）の化合物から開始し、図８に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図２８において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（６９）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式（６２）の化合物から開始し、図９に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図２９において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（５７）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式（５５）の化合物から開始し、図５に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図３０において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（６６）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式（６４）の化合物から開始し、図６に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図３１において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（６６）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式（６４）の化合物から開始し、図７に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図３２において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（６９）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式（６４）の化合物から開始し、図８に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図３３において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（６９）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式（６４）の化合物から開始し、図９に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図３４において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（６６）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式（６７）の化合物から開始し、図７に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図３５において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（６９）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式（７１）の化合物から開始し、図９に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図３６において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（５５）の立体異性体として実質的に純粋な化合物の調製は、式（４９）の化合物から開始し、図５に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図３７において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（６４）の立体異性体として実質的に純粋な化合物の調製は、式（５８）の化合物から開始し、図６に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図３８において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（６７）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式（５８）の化合物から開始し、図７に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図３９において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（７１）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式（５８）の化合物から開始し、図９に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図４０において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（５３）の立体異性体として実質的に純粋な化合物の調製は、式（４９）の化合物から開始し、図５に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図４１において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（６２）の立体異性体として実質的に純粋な化合物の調製は、式（５８）の化合物から開始し、図６に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図４２において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（５２）の立体異性体として実質的に純粋な化合物の調製は、式（４９）の化合物から開始し、図５に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図４３において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（６１）の立体異性体として実質的に純粋な化合物の調製は、式（５８）の化合物から開始し、図６に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図４４において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、本発明は、式（５２）の化合物、又は溶媒和物、又はそれらの薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、本発明は、式（５３）の化合物、又は溶媒和物、又はそれらの薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、本発明は、式（５４）の化合物、又は溶媒和物、又はそれらの薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで、全ての式及び記号は上述のとおりであり、但し、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は全てを水素とすることはできない。
別の実施形態では、本発明は、式（５５）の化合物、又は溶媒和物、又はそれらの薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで、全ての式及び記号は上述のとおりであり、但し、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５ の全てが水素である場合、Ｊはメタンスルホニル基ではない。
別の実施形態では、本発明は、式（６１）の化合物、又は溶媒和物、又はそれらの薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、本発明は、式（６２）の化合物、又は溶媒和物、又はそれらの薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、本発明は、式（６４）の化合物、又は溶媒和物、又はそれらの薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、本発明は、式（６７）の化合物、又は溶媒和物、又はそれらの薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、本発明は、エーテル及びアミノ官能基についてｔｒａｎｓ−（１Ｓ，２Ｓ）配置を有する式（７５）の化合物が立体異性体として実質的に純粋な形態において調製され得る合成プロセスを提供する。式（７９）、（８０）、（８１）及び（８２）の化合物は、式（７５）により表されるいくつかの例である。本発明はまた、式（７２）、（７３）及び（７４）の化合物が立体異性体として実質的に純粋な形態において、合成され得る合成法を提供する。化合物（７６）、（７７）及び（７８）は、それぞれ式（７２）、（７３）及び（７４）の例である。
図４５で概説されるように、式（７５）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製はモノハロベンゼン（４９）（Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり得る）から開始するプロセスに従うことにより行われ得る。
第１のステップにおいて、化合物（４９）は、立体異性体として実質的に純粋な形態でｃｉｓ−シクロヘキサンジエンジオール（５０）へ、十分に確立された微生物酸化により変換される（Ｔ．Ｈｕｄｌｉｃｋｙ ｅｔ ａｌ．，Ａｌｄｒｉｃｂｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，１９９９，３２，３５、及びそれらに引用される参考文献）。別のステップにおいて、化合物（５０）は、化合物（５１）に適切な条件下で選択的に還元され得る（例えば、Ｈ２−Ｒｈ／Ａｌ２Ｏ３、Ｂｏｙｄ ｅｔ ａｌ．ＪＣＳ Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９６，４５−４６、Ｈａｍ ａｎｄ Ｃｏｋｅｒ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６４，２９，１９４−１９８、及びそれらに引用される参考文献）。他の個別のステップにおいて、化合物（５１）は、適当な条件の下で化合物（５４）との反応によって化合物（７２）に変換され、ここで、Ｏ−Ｑは、エーテル化合物の形成において、ヒドロキシ官能基の立体化学構造を保持しつつ、ヒドロキシ官能基との反応について良好な脱離基を表す。トリクロロアセトイミダートは、−Ｏ−Ｑ官能基の１つの例である。いくつかの化合物（７２）について、このステップが実行される前に、適当な保護基を導入することが必要となる場合がある。例えば、適切な保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ＮＹ（１９９１）に記載される。
別のステップにおいて、化合物（７２）の化合物（７３）への変換は、適当な条件下で触媒存在下、水素化及び水素化分解によって成し遂げられ得る。活性炭上のパラジウムは、触媒の１つの例である。アルキル又は（７２）のようなアルケニルハライドの水素化分解は、塩基性条件下で行われることができる。ナトリウムエトキシド、重炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム又は炭酸カルシウムのような塩基の存在は、いくつかの可能な例である。塩基は、一度に加えられても、反応の経過の間に逐次的に加えられてもよい。他の別のステップにおいて、化合物（７３）のヒドロキシ基は、化合物（７４）により表されるような活性型に適切な条件の下で選択的に変換される。「活性型」は、本明細書において使われる場合、ヒドロキシ基が、適切な求核反応物との反応により立体化学構造の反転を伴う置換生成物を生じる、良好な脱離基（−Ｏ−Ｊ）に変換されることを意味する。脱離基は、メシレート（ＭｓＯ−）基、トシレート基（ＴｓＯ−）又はノシレート基（ＮｓＯ−）であり得る。ヒドロキシ基は、また、当該分野で周知の手順に従って、他の適切な脱離基に変換されることができる。トシラートの形成のための典型的反応において、化合物（７３）は、塩基（例えばピリジン又はトリエチルアミン）存在下で、トシルクロリド（ＴｓＣｌ）のようなヒドロキシ活性化剤で処理される。反応は、通常約０℃で満足に行われるが、所望の生成物の収率を最大にするために、必要に応じて調節され得る。化合物（７３）に対して過剰のヒドロキシ活性化剤（例えば塩化トシル）は、ヒドロキシ基を活性型に最大限に変換するために用いてもよい。
別のステップにおいて、得られた化合物（７４）は、式（５６）のアミノ化合物で適切な条件下で処理され、生成物として化合物（７５）を形成する。反応は、溶媒の有無にかかわらず、そして、適切な割合で生成物（７５）を形成することが可能な適当な温度領域で実行され得る。過剰のアミノ化合物（５６）が、化合物（７４）を生成物（７５）に最大限に変換するために用いられ得る。反応は、生成物の形成を容易にすることができる塩基存在下で行われ得る。一般的に、塩基は、化学反応性において非求核性である。反応が実質的に完了するときに、生成物は従来の有機化学技術によって、反応混合物から回収されることによって精製される。保護基は、反応順序の適当な段階で除去され得る。例えば、適切な方法は、Ｇｒｅｅｎｅ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ＮＹ（１９９１）に記載される。
上で記載される反応順序（図４５）は、遊離塩基として式（７５）の化合物を生成する。この遊離塩基は、必要に応じて、既知の方法によって一塩酸塩に、あるいは、必要に応じて適当な条件下で無機酸又は有機酸との反応によって他の酸付加塩類に変換され得る。酸付加塩類はさらに、最初の塩を生じさせるものよりも強い酸と１つの酸付加塩との反応とによって、複分解的に調製されることができる。
本明細書において、言及される全ての公報及び特許出願は、個々の刊行物又は特許明細書が、明白にかつ個別に参考として組み込まれている場合と同程度に、本明細書中に参考として組み込まれる。
一実施形態において、本発明は、式（７５）の立体異性体として実質的に純粋な化合物の調製のためのプロセスを提供する：
ここで、Ｒ１及びＲ２は、式（７５）中のそれらに直接的に結合する窒素原子とともに、式（ＩＩ）で示される環を形成し：
式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択され、但し、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は全てを水素とすることはできない；
このプロセスは、モノハロベンゼン（４９）（ここで、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり得る）から始め、適切な条件下で図４５に概説される反応順序に従うステップを含み、ここで
−Ｏ−Ｑは、エーテル化合物の形成中にヒドロキシ官能基の立体化学構造を保持しつつ、ヒドロキシ官能基との反応についての良好な脱離基を表し；
−Ｏ−Ｊは、図４５において示されるように、立体化学構造の反転を伴う求核反応物との反応についての良好な脱離基を表し、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、本発明は、図４６に示される適切な条件下でのステップを含む、式（７９）の立体異性体として実質的に純粋な化合物の調製のためのプロセスを提供し、ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。図４６で概説されるように、式（７９）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、微生物（例えばシュードモナス・プチダ３９／Ｄ）によって、クロロベンゼン（５８）の生体内変換による化合物（５９）への変換から始めることにより実行され得る。生体内変換のための実験条件は十分に確立されている（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌ．７６，７７及びＴ．Ｈｕｄｌｉｃｋｙ ｅｔ ａｌ．，Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，１９９９，３２，３５；及びそれらに引用される参考文献）。別のステップにおいて、化合物（５９）は、適切な条件下で化合物（６０）に選択的に還元される（例えば、Ｈ２−Ｒｈ／Ａｌ２Ｏ３、Ｂｏｙｄ ｅｔ ａｌ．ＪＣＳ Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９６，４５−４６、Ｈａｍ ａｎｄ Ｃｏｋｅｒ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６４，２９，１９４−１９８、及びそれらに引用される参考文献）。他の別のステップにおいて、化合物（６０）は、適当な条件の下で化合物（６３）との反応によって、化合物（７６）に変換される。トリクロロアセトイミダート（６３）は、トリクロロアセトニトリルを用いた処理によって、対応するアルコール（例えばＡｌｄｒｉｃｈから市販されている３，４−ジメトキシフェネチルアルコール）から容易に調製される。トリクロロアセトイミダート（６３）による化合物（６０）のアルキル化は、ブレンステッド酸又はルイス酸（例えばＨＢＦ４）の存在下で実行され得る。反応温度は、必要に応じて、所望の生成物の収率を最大にするように調節され得る。別のステップにおいて、化合物（７６）は、還元（例えば適当な条件下、触媒の存在下で水素化及び水素化分解）によって、化合物（７７）に変換される。活性炭上のパラジウムは、触媒の１つの例である。化合物（７６）の還元は、塩基（例えばナトリウムエトキシド、重炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム又は炭酸カルシウムのような塩基の存在下）で例えば塩基性条件下で行われ得る。塩基は、一度に加えられても、反応の経過の間に逐次的に加えられてもよい。他の別のステップにおいて、化合物（７７）のヒドロキシ基は、活性型（例えば式（７８）のトシラート、ＴｓＯ−）に、適切な条件下（例えばピリジンの存在下でＴｓＣｌ）で変換される。別のステップにおいて、式（７８）のトシラート基は、アミノ化合物、例えば３Ｒ−ピロリジノール（６５）により置き換えられ、構造が反転する。３Ｒ−ピロリジノール（６５）は、市販品（例えばＡｌｄｒｉｃｈ）であっても、公開された手順（例えば、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．／Ｒｅｃｕｅｉｌ １９９７，１３０，３８５−３９７）により調製されてもよい。反応は、溶媒の有無にかかわらず、そして、適切な割合で生成物（７９）を形成することが可能な適当な温度領域で実行され得る。過剰のアミノ化合物（６５）は、化合物（７８）を生成物（７９）に最大限に変換するために用いられてもよい。反応は、生成物の形成を容易にすることができる塩基の存在下で行われ得る。一般的に、追加の塩基は、化学反応性において、非求核性である。反応が実質的に完了するときに、所望の生成物は従来の有機化学技術によって、反応混合物から回収されることによって精製される。
上で記載される反応順序（図４６）は、概して、遊離塩基として式（７９）の化合物を生成する。この遊離塩基は、必要に応じて、既知の方法によって一塩酸塩に、あるいは、必要に応じて適当な条件下で無機酸又は有機酸との反応によって他の酸付加塩類に変換され得る。酸付加塩類はさらに、最初の塩を生じさせるものよりも強い酸と１つの酸付加塩との反応とによって、複分解的に調製されることができる。
別の実施形態では、式（７９）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、クロロベンゼン（５８）から開始され、式（７８）の化合物まで導かれる上述の図４６に記載されるもののうち適用可能な部分（すなわち、化合物（５８）から化合物（７８）まで）に類似の反応順序に従うステップを含む、図４７で概説される適切な条件下で行われ得る。式（７８）の化合物は、適切な条件下で、式（６５Ａ）のアミノ化合物と反応し、化合物（８０）を形成する。ここで、Ｂｎは、３Ｓ−ピロリジノールのヒドロキシ官能基のベンジル保護基を表す。化合物（６５Ａ）は、市販品（例えばＡｌｄｒｉｃｈ）であっても、公開された手順（例えば、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．／Ｒｅｃｕｅｉｌ １９９７，１３０，３８５−３９７）により調製されてもよい。反応は、溶媒の有無にかかわらず、そして、適切な割合で生成物（８０）の形成を可能にする適当な温度領域で実行され得る。過剰のアミノ化合物（６５Ａ）は、化合物（７８）を生成物（８０）に最大限に変換するために用いてもよい。反応は、生成物の形成を容易にすることができる塩基の存在下で実行され得る。一般的に、追加の塩基は、化学反応性において、非求核性である。化合物（８０）のベンジル（Ｂｎ）保護基は、標準的手順により除去され得る（例えば適当な条件の下の触媒の存在下で水素化）。活性炭上のパラジウムは、触媒の１つの例である。他の適切な条件は、Ｇｒｅｅｎｅ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ＮＹ（１９９１））に記載されるとおりである。生成物は、式（７９）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物であって、一般的に遊離塩基として形成される。この遊離塩基は、必要に応じて、既知の方法によって一塩酸塩に、あるいは、必要に応じて適当な条件下で無機酸又は有機酸との反応によって他の酸付加塩類に変換され得る。酸付加塩類はさらに、最初の塩を生じさせるものよりも強い酸と１つの酸付加塩との反応とによって、複分解的に調製されることができる。
別の実施形態では、式（８１）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、クロロベンゼン（５８）から開始され、式（７８）の化合物まで導かれる上述の図４６に記載されるもののうち適用可能な部分に類似の反応順序に従うステップを含む、図４８で概説される適切な条件下で行われ得る。式（７８）の化合物は、式（６８）のアミノ化合物と反応する。化合物（６８）（３Ｓ−ピロリジノール）は、市販品（例えばＡｌｄｒｉｃｈ）であっても、公開された手順（例えば、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．／Ｒｅｃｕｅｉｌ １９９７，１３０，３８５−３９７）により調製されてもよい。反応は、溶媒の有無にかかわらず、そして、適切な割合で生成物（８１）の形成を可能にする適当な温度領域で実行され得る。過剰のアミノ化合物（６８）は、化合物（７８）を生成物（８１）に最大限に変換するために用いてもよい。反応は、生成物の形成を容易にすることができる塩基の存在下で実行され得る。一般的に、追加の塩基は、化学反応性において、非求核性である。生成物は、式（８１）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物であって、遊離塩基として形成される。この遊離塩基は、必要に応じて、既知の方法によって一塩酸塩に、あるいは、必要に応じて適当な条件下で無機酸又は有機酸との反応によって他の酸付加塩類に変換され得る。酸付加塩類はさらに、最初の塩を生じさせるものよりも強い酸と１つの酸付加塩との反応とによって、複分解的に調製されることができる。
別の実施形態では、式（８１）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、クロロベンゼン（５８）から開始され、式（７８）の化合物まで導かれる上述の図４７に記載されるもののうち適用可能な部分に類似の反応順序に従うステップを含む、図４９で概説される適切な条件下で行われ得る。式（７８）の化合物は、適切な条件下で、式（７０）のアミノ化合物と反応し、化合物（８２）を形成する。ここで、Ｂｎは、３Ｓ−ピロリジノールのヒドロキシ官能基のベンジル保護基を表す。化合物（７０）は、市販品（例えばＡｌｄｒｉｃｈ）であっても、公開された手順（例えば、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．／Ｒｅｃｕｅｉｌ １９９７，１３０，３８５−３９７）により調製されてもよい。反応は、溶媒の有無にかかわらず、そして、適切な割合で生成物（８２）の形成を可能にする適当な温度領域で実行され得る。過剰のアミノ化合物（７０）は、化合物（７８）を生成物（８２）に最大限に変換するために用いてもよい。反応は、生成物の形成を容易にすることができる塩基の存在下で実行され得る。一般的に、追加の塩基は、化学反応性において、非求核性である。化合物（８２）のベンジル（Ｂｎ）保護基は、標準的手順により除去され得る（例えば適当な条件の触媒の存在下で水素化）。活性炭上のパラジウムは、触媒の１つの例である。他の適切な条件は、Ｇｒｅｅｎｅ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ＮＹ（１９９１））に記載されるとおりである。生成物は、式（８１）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物であって、一般的に遊離塩基として形成される。この遊離塩基は、必要に応じて、既知の方法によって一塩酸塩に、あるいは、必要に応じて適当な条件下で無機酸又は有機酸との反応によって他の酸付加塩類に変換され得る。酸付加塩類はさらに、最初の塩を生じさせるものよりも強い酸と１つの酸付加塩との反応とによって、複分解的に調製されることができる。
別の実施形態では、式（７５）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式（５０）の化合物から開始し、図４５に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図５０において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（７９）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式（５９）の化合物から開始し、図４６に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図５１において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。式（５９）の３−クロロ−（１Ｓ，２Ｓ）−３，５−シクロヘキサジエン−１，２−ジオールは、市販の製品（例えばＡｌｄｒｉｃｈ）であるか、又は公開された手順に従って合成される（例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｖｏｌ．７６，７７及びＴ．Ｈｕｄｌｉｃｋｙ ｅｔ ａｌ．，Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，１９９９，３２，３５；及びこれらにおいて引用される参考文献）。
別の実施形態では、式（７９）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式（５９）の化合物から開始し、図４７に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図５２において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（８１）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式（５９）の化合物から開始し、図４８に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図５３において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（８１）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式（５９）の化合物から開始し、図４９に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図５４において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（７５）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式（５１）の化合物から開始し、図４５に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図５５において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（７９）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式（６０）の化合物から開始し、図４６に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図５６において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（７９）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式（６０）の化合物から開始し、図４７に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図５７において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（８１）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式（６０）の化合物から開始し、図４８に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図５８において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（８１）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式（６０）の化合物から開始し、図４９に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図５９において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（７５）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式（７２）の化合物から開始し、図４５に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図６０において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（７９）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式（７６）の化合物から開始し、図４６に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図６１において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（７９）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式（７６）の化合物から開始し、図４７に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図６２において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（８１）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式（７６）の化合物から開始し、図４８に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図６３において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（８１）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式（７６）の化合物から開始し、図４９に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図６４において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（７５）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式（７３）の化合物から開始し、図４５に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図６５において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（７９）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式（７７）の化合物から開始し、図４６に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図６６において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（７９）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式（７７）の化合物から開始し、図４７に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図６７において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（８１）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式（７７）の化合物から開始し、図４８に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図６８において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（８１）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式（７７）の化合物から開始し、図４９に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図６９において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（７５）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式（７４）の化合物から開始し、図４５に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図７０において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（７９）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式（７８）の化合物から開始し、図４６に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図７１において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（７９）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式（７８）の化合物から開始し、図４７に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図７２において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（８１）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式（７８）の化合物から開始し、図４８に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図７３において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（８１）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式（７８）の化合物から開始し、図４９に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図７４において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（７９）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式（８０）の化合物から開始し、図４７に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図７５において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（８１）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式（８２）の化合物から開始し、図４９に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図７６において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（７４）の立体異性体として実質的に純粋な化合物の調製は、式（４９）の化合物から開始し、図４５に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図７７において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（７８）の立体異性体として実質的に純粋な化合物の調製は、式（５８）の化合物から開始し、図４６に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図７８において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（８０）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式（５８）の化合物から開始し、図４７に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図７９において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（８２）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式（５８）の化合物から開始し、図４９に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図８０において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（７３）の立体異性体として実質的に純粋な化合物の調製は、式（４９）の化合物から開始し、図４５に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図８１において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（７７）の立体異性体として実質的に純粋な化合物の調製は、式（５８）の化合物から開始し、図４６に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図８２において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（７２）の立体異性体として実質的に純粋な化合物の調製は、式（４９）の化合物から開始し、図４５に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図８３において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（７６）の立体異性体として実質的に純粋な化合物の調製は、式（５８）の化合物から開始し、図４６に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図８４において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、本発明は、式（７２）の化合物、又は溶媒和物、又はそれらの薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、本発明は、式（７３）の化合物、又は溶媒和物、又はそれらの薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、本発明は、式（７３）の化合物、又は溶媒和物、又はそれらの薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで、全ての式及び記号は上述のとおりであり、但し、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は全てを水素とすることはできない。
別の実施形態では、本発明は、式（７４）の化合物、又は溶媒和物、又はそれらの薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで、全ての式及び記号は上述のとおりであり、但し、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５ の全てが水素である場合、Ｊはメタンスルホニル基ではない。
別の実施形態では、本発明は、式（７６）の化合物、又は溶媒和物、又はそれらの薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、本発明は、式（７７）の化合物、又は溶媒和物、又はそれらの薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、本発明は、式（７８）の化合物、又は溶媒和物、又はそれらの薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、本発明は、式（８０）の化合物、又は溶媒和物、又はそれらの薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
本発明は、エーテル及びアミノ官能基についてｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｒ）配置を有する式（５７）の化合物が立体異性体として実質的に純粋な形態において調製され得る合成プロセスを提供する。式（６６）の化合物は、式（５７）により表される例である。本発明はさらに、エーテル及びアミノ官能基についてｔｒａｎｓ−（１Ｓ，２Ｓ）配置を有する式（７５）の化合物が立体異性体として実質的に純粋な形態において調製され得る合成プロセスを提供する。式（７９）の化合物は、式（７５）により表される例である。本発明はさらに、式（８５）、（８６）、（５５）及び（７４）の化合物が立体異性体として実質的に純粋な形態において合成され得る合成プロセスを提供する。化合物（６２）及び（９０）は、式（８５）の例である。化合物（８７）及び（８９）は、式（８６）の例である。化合物（６４）は、式（５５）の例である。化合物（７８）は、式（７４）の例である。本発明のアミノシクロヘキシルエーテル化合物は、例えば、心臓不整脈（例えば心房性不整脈及び心室性不整脈）を含む医療用途のために使用され得る。
図８５で概説されるように、式（５７）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、メソ−ｃｉｓ−１，２−シクロヘキサンジオール（８３）のラセミ混合物から開始されるプロセスに従うことにより行われ得る。化合物（８３）は、市販品を用いる（例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）か、又は公開された方法によって容易に合成することができる（例えば、Ｊ．Ｅ．Ｔａｙｌｏｒ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ．＆ Ｄｅｖ．，１９９８，２，１４７、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，ＣＶ６，３４２）。
第１のステップにおいて、化合物（８３）のヒドロキシ基のうちの１つは、適切な条件下で、式（５３）及び（８４）を含むラセミ体混合物により表される活性型へと変換される。「活性型」は、本明細書において使われる場合、ヒドロキシ基が、適切な求核反応物との反応により立体化学構造の反転を伴う置換生成物を生じる、良好な脱離基（−Ｏ−Ｊ）に変換されることを意味する。脱離基は、当該技術分野において公知の立体化学配置の逆転を有する求核反応物を有する反応に任意の適切な脱離基であってもよく、Ｍ．Ｂ．Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｊ． Ｍａｒｃｈ ｉｎ 「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｆｉｆｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｈａｐｔｅｒ １０，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ．（２００１）の中で開示される化合物を含むがこれに限られない。このような種類の脱離基の具体的な例としては、メシレート（ＭｓＯ−）基、トシラート基（ＴｓＯ−）、２−ブロモフェニルスルホン酸基、４−ブロモフェニルスルホン酸基又はノシレート（ＮｓＯ−）基が挙げられる。ヒドロキシ基はさらに、Ｍ．Ｂ． Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｊ． Ｍａｒｃｈ ｉｎ 「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｆｉｆｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｈａｐｔｅｒ １０，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ．（２００１）の中で開示される任意の適切な活性化剤を含むがこれに限られない活性化剤を用いて、当該分野で周知の手順に従って、他の適切な脱離基に変換され得る。トシラートの形成のための典型的な反応において、化合物（８３）は、塩基（例えばピリジン又はトリエチルアミン）の存在下でトシルクロリド（ＴｓＣｌ）のようなヒドロキシ活性化剤の量を制御して処理される。反応は、常時監視であってもよく、通常約０℃で満足に行われるが、所望の生成物の収率を最大にするために、必要に応じて調節され得る。モノトシレートの形成を容易にする他の試薬の添加を、都合よく使用し得る（例えば、Ｍ．Ｊ．Ｍａｒｔｉｎｅｌｌｉ，ｅｔ ａｌ．「Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｍｏｎｏｓｕｌｆｏｎｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｔｅｒｎａｌ １，２−ｄｉｏｌｓ ｃａｔａｌｙｚｅｄ ｂｙ ｄｉ−ｎ−ｂｕｔｙｌｔｉｎ ｏｘｉｄｅ」 Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０００，４１．３７７３）。式（５３）及び（８４）を含むラセミ体混合物は、分割プロセスを受け、それによって、２つの光学的に活性な異性体は立体異性体として実質的に純粋な形態（例えば（８５）及び（８６））で生成物に分けられる。そこにおいて、Ｇ及びＧ１は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アシル、又は２つの異性体の分離のために必要な分割プロセスの一部として導入される他の任意の適切な官能基から選択される。いくつかの状況において、分割プロセスが合成法の次のステップの適用のために、化合物（８５）及び（８６）の光学的純度を十分に高めておくことが適切な場合がある。ラセミ混合物の分割のための方法は、当該技術分野において、周知である（例えばＥ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ ａｎｄ Ｓ．Ｈ． Ｗｉｌｅｎ，ｉｎ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４、Ｃｈａｐｔｅｒ ７，及びそれに引用される参考文献）。酵素分解（例えばリパーゼ媒介）及びクロマトグラフ分離（例えばキラル固定相を有する及び／又は疑似移動床式技術を有する高速液体クロマトグラフィー）のような適切な方法は、適用され得るいくつかの例である。
Ｇが水素である式（８５）の化合物について、（８５）は、化合物（５３）と同様であり、別の反応ステップにおいて、化合物（５５）を形成する化合物（８５）中の遊離ヒドロキシ基のアルキル化は、化合物（５４）を用いて適当な条件の下で行われ、ここで、−Ｏ−Ｑは、エーテル化合物の形成において、ヒドロキシ官能基の立体化学構造を保持しつつ、ヒドロキシ官能基との反応について良好な脱離基を表す。脱離基は、当該技術分野において公知の適切な脱離基のいずれであってもよく、Ｇｒｅｅｎｅ，「ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ」，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮｅｗＹｏｒｋＮＹ（１９９１）の中で開示される化合物を含むがこれに限られない。−Ｏ−Ｑ基の特定の例としては、トリクロロアセトイミダートが挙げられる。いくつかの化合物（５４）について、このステップが実行される前に、適当な保護基を導入することが必要となる場合がある。例えば、適切な保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ＮＹ（１９９１）に記載される。Ｇが水素でない式（８５）の化合物について、適切な方法を、化合物（８５）を（５３）に変換するために用いる。例えばＧがＣ２アシル官能基であるときに、弱塩基によって触媒されるメタノール溶媒分解（Ｇ．Ｚｅｍｐｌｅｎ ｅｔ ａｌ．、Ｂｅｒ．、１９３６、６９、１８２７）は、（８５）を（５３）に変えるために用い得る。後者は、その後、先に述べた通りに（５５）を生じるために、（５４）との同じ反応を受けることができる。
別のステップにおいて、得られた化合物（５５）は、式（５６）のアミノ化合物と適切な条件下で処理され、生成物として化合物（５７）を形成する。反応は、溶媒の有無にかかわらず、そして、適切な割合で生成物（５７）を形成することが可能な適当な温度領域で実行され得る。過剰のアミノ化合物（５６）が、化合物（５５）を生成物（５７）に最大限に変換するために用いられ得る。反応は、生成物の形成を容易にすることができる塩基存在下で行われ得る。一般的に、塩基は、化学反応性において非求核性である。反応が実質的に完了するときに、生成物は従来の有機化学技術によって、反応混合物から回収されることによって精製される。保護基は、反応順序の適当な段階で除去され得る。例えば、適切な方法は、Ｇｒｅｅｎｅ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ＮＹ（１９９１）に記載される。
上で記載される反応順序（図８５）は、遊離塩基として式（５７）の化合物を生成する。この遊離塩基は、必要に応じて、既知の方法によって一塩酸塩に、あるいは、必要に応じて適当な条件下で無機酸又は有機酸との反応によって他の酸付加塩類に変換され得る。酸付加塩類はさらに、最初の塩を生じさせるものよりも強い酸と１つの酸付加塩との反応とによって、複分解的に調製されることができる。
一実施形態において、本発明は、式（５７）の立体異性体として実質的に純粋な化合物の調製のためのプロセスを提供する：
ここで、Ｒ１及びＲ２は、式（５７）中のそれらに直接的に結合する窒素原子とともに、式（ＩＩ）で示される環を形成し：
式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択され、但し、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は全てを水素とすることはできない；
このプロセスは、モノハロベンゼン（４９）（ここで、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり得る）から始め、適切な条件下で図４５に概説される反応順序に従うステップを含み、ここで
−Ｏ−Ｑは、エーテル結合の形成中にヒドロキシ官能基の立体化学構造を保持しつつ、ヒドロキシ官能基との反応についての良好な脱離基を表し；
−Ｏ−Ｊは、図４５において示されるように、立体化学構造の反転を伴う求核反応物との反応についての良好な脱離基を表し、全ての式及び記号は上述のとおりであり、
式（８３）の化合物から開始して、、適切な条件下で、図８５で概説されるような反応順序に従うステップを含み、ここで、
Ｇ及びＧ１は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アシル、又は２つの異性体の分離のために必要な分割プロセスの一部として導入される他の任意の適切な官能基から選択され；
−Ｏ−Ｑは、限定されないが、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ＮＹ（１９９１）に開示される脱離基が挙げられる、エーテル化合物の形成中にヒドロキシ官能基の立体化学構造を保持しつつ、ヒドロキシ官能基との反応についての良好な脱離基を表し；及び
−Ｏ−Ｊは、限定されないが、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ＮＹ（１９９１）に開示され、図８５において示されるような脱離基が挙げられる、立体化学構造の反転を伴う求核反応物との反応についての良好な脱離基を表し、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、本発明は、図８６に示される適切な条件下でのステップを含む、式（６６）の立体異性体として実質的に純粋な化合物の調製のためのプロセスを提供し、ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。図８６で概説されるように、式（６６）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、適切な条件下で（ＭＪ． Ｍａｒｔｉｎｅｌｌｉ， ｅｔ ａｌ．「Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｍｏｎｏｓｕｌｆｏｎｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｔｅｒｎａｌ １，２−ｄｉｏｌｓ ｃａｔａｌｙｚｅｄ ｂｙ ｄｉ−ｎ−ｂｕｔｙｌｔｉｎ ｏｘｉｄｅ」Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０００，４１，３７７３）、Ｂｕ２ＳｎＯ及びトリエチルアミン存在下で、ＴｓＣｌを用いたｃｉｓ−１，２−シクロヘキサンジオール（８３）のモノトシル化から始めることにより行われ得る。最初は、最適化がなされていない８０〜９０％の収率ではあるが、さらなる最適化が研究されている。化合物（６２）及び（８７）を含むヒドロキシトシレートのラセミ体混合物は、適切な条件下で（例えば、シュードモナスｓｐ．から誘導されるリパーゼの存在下でラセミ体（６２）及び（８７）を酢酸ビニル（８８）を用いて処理（Ｎ．Ｂｏａｚ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｒｒａ．Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、１９９４、５，１５３））リパーゼにより媒介される分割プロセスを受け、化合物（６２）及び（８９）を得る。別のステップにおいて、分割プロセスから得られる式（６２）の立体異性体として実質的に純粋な化合物は、トリクロロアセトイミダート（６３）での処理によって、適当な条件の下でアルキル化され、化合物（６４）を与える。６０〜７０％の最初の最適化されていない収率は成し遂げられ、さらなる最適化が研究されている。トリクロロアセトイミダート（６３）は、トリクロロアセトニトリルでの処理によって、対応するアルコール（市販品（例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）３，４−ジメトキシフェネチルアルコール）から、容易に調製される。トリクロロアセトイミダート（６３）による化合物（６２）のアルキル化は、ルイス酸（例えばＨＢＦ４）の存在下で行われ得る。
他の別のステップにおいて、式（６４）のトシラート基は、アミノ化合物、例えば３Ｒ−ピロリジノール、６５により置き換えられ、構造が反転する。３Ｒ−ピロリジノール（６５）は、市販品（例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）であっても、公開された手順（例えば、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．／Ｒｅｃｕｅｉｌ １９９７，１３０，３８５−３９７）により調製されてもよい。反応は、溶媒の有無にかかわらず、そして、適切な割合で生成物（６６）を形成することが可能な適当な温度領域で実行され得る。過剰のアミノ化合物（６５）は、化合物（６４）を生成物（６６）に最大限に変換するために用いられ得る。反応は、生成物の形成を容易にすることができる塩基の存在下で行われ得る。一般的に、追加の塩基は、化学反応性において、非求核性である。反応が実質的に完了するときに、所望の生成物は従来の有機化学技術によって、反応混合物から回収されることによって精製される。最初は最適化がなされていない約４０％の収率ではあるが、さらなる最適化が研究されている。
別の実施形態では、式（６６）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、図８７に概説されるように、図８７に示される適切な条件下でのステップを含む、適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。図８７で概説されるように、式（６６）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、適切な条件下で（ＭＪ． Ｍａｒｔｉｎｅｌｌｉ， ｅｔ ａｌ．「Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｍｏｎｏｓｕｌｆｏｎｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｔｅｒｎａｌ １，２−ｄｉｏｌｓ ｃａｔａｌｙｚｅｄ ｂｙ ｄｉ−ｎ−ｂｕｔｙｌｔｉｎ ｏｘｉｄｅ」Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０００，４１，３７７３）、Ｂｕ２ＳｎＯ及びトリエチルアミン存在下で、ＴｓＣｌを用いたｃｉｓ−１，２−シクロヘキサンジオール（８３）のモノトシル化から始めることにより行われ得る。化合物（６２）及び（８７）を含むヒドロキシトシレートのラセミ体混合物は、適切な条件下で（例えば、シュードモナスｓｐ．から誘導されるリパーゼの存在下でラセミ体（６２）及び（８７）を酢酸ビニル（８８）を用いて処理（Ｎ．Ｂｏａｚ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｒｒａ．Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、１９９４、５，１５３）リパーゼにより媒介される分割プロセスを受け、化合物（９０）及び（８７）を得る。
個別のステップにおいて、分割プロセスから得られた式（９０）の立体異性体として実質的に純粋な化合物は、弱塩基によって触媒されるメタノール溶媒分解に供され、化合物（６２）を形成する（Ｇ．Ｚｅｍｐｌｅｎ ｅｔ ａｌ．、Ｂｅｒ．、１９３６、６９、１８２７）。後者は、トリクロロアセトイミダート（６３）を用いた処理によって、適当な条件の下でアルキル化され、化合物（６４）を形成する。トリクロロアセトイミダート（６３）は、トリクロロアセトニトリルでの処理によって、対応するアルコール（市販品（例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）３，４−ジメトキシフェネチルアルコール）から、容易に調製される。トリクロロアセトイミダート（６３）による化合物（６２）のアルキル化は、ルイス酸（例えばＨＢＦ４）の存在下で行われ得る。
他の別のステップにおいて、式（６４）のトシラート基は、アミノ化合物、例えば３Ｒ−ピロリジノール、６５により置き換えられ、構造が反転する。３Ｒ−ピロリジノール（６５）は、市販品（例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ，Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）であっても、公開された手順（例えば、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．／Ｒｅｃｕｅｉｌ １９９７，１３０，３８５−３９７）により調製されてもよい。反応は、溶媒の有無にかかわらず、そして、適切な割合で生成物（６６）を形成することが可能な適当な温度領域で実行され得る。過剰のアミノ化合物（６５）は、化合物（６４）を生成物（６６）に最大限に変換するために用いられ得る。反応は、生成物の形成を容易にすることができる塩基の存在下で行われ得る。一般的に、追加の塩基は、化学反応性において、非求核性である。反応が実質的に完了するときに、所望の生成物は従来の有機化学技術によって、反応混合物から回収されることによって精製される。
別の実施形態では、本発明は、図８８に示される適切な条件下でのステップを含む、式（６６）の立体異性体として実質的に純粋な化合物の調製のためのプロセスを提供し、ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。図８８で概説されるように、式（６６）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、適切な条件下で（ＭＪ． Ｍａｒｔｉｎｅｌｌｉ， ｅｔ ａｌ．「Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｍｏｎｏｓｕｌｆｏｎｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｔｅｒｎａｌ １，２−ｄｉｏｌｓ ｃａｔａｌｙｚｅｄ ｂｙ ｄｉ−ｎ−ｂｕｔｙｌｔｉｎ ｏｘｉｄｅ」Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０００，４１，３７７３）、Ｂｕ２ＳｎＯ及びトリエチルアミン存在下で、ＴｓＣｌを用いたｃｉｓ−１，２−シクロヘキサンジオール（８３）のモノトシル化から始めることにより行われ得る。化合物（６２）及び（８７）を含むヒドロキシトシレートのラセミ体混合物は、適切な条件下（例えば適当なキラル固定相を有するＨＰＬＣ及び疑似移動床式技術）で、クロマトグラフィー分離プロセスを受け、立体異性体として実質的に純粋な形態の化合物（６２）及び（８７）を提供する。
別のステップにおいて、分割プロセスから得られる式（６２）の立体異性体として実質的に純粋な化合物は、トリクロロアセトイミダート（６３）での処理によって、適当な条件の下でアルキル化され、化合物（６４）を形成する。トリクロロアセトイミダート（６３）は、トリクロロアセトニトリルでの処理によって、対応するアルコール（市販品（例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）３，４−ジメトキシフェネチルアルコール）から、容易に調製される。トリクロロアセトイミダート（６３）による化合物（６２）のアルキル化は、ルイス酸（例えばＨＢＦ４）の存在下で行われ得る。
他の別のステップにおいて、式（６４）のトシラート基は、アミノ化合物、例えば３Ｒ−ピロリジノール（６５）により置き換えられ、構造が反転する。３Ｒ−ピロリジノール（６５）は、市販品（例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）であっても、公開された手順（例えば、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．／Ｒｅｃｕｅｉｌ １９９７，１３０，３８５−３９７）により調製されてもよい。反応は、溶媒の有無にかかわらず、そして、適切な割合で生成物（６６）を形成することが可能な適当な温度領域で実行され得る。過剰のアミノ化合物（６５）は、化合物（６４）を生成物（６６）に最大限に変換するために用いられ得る。反応は、生成物の形成を容易にすることができる塩基の存在下で行われ得る。一般的に、追加の塩基は、化学反応性において、非求核性である。反応が実質的に完了するときに、所望の生成物は従来の有機化学技術によって、反応混合物から回収されることによって精製される。
上で記載されている反応順序（図８６、図８７及び図８８）は、概して、式（６６）の化合物を、遊離塩基として生成する。この遊離塩基は、必要に応じて、既知の方法によって一塩酸塩に、あるいは、必要に応じて適当な条件下で無機酸又は有機酸との反応によって他の酸付加塩類に変換され得る。酸付加塩類はさらに、最初の塩を生じさせるものよりも強い酸と１つの酸付加塩との反応とによって、複分解的に調製されることができる。
別の実施形態では、式（５７）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式（５３）及び（８４）を含むラセミ体混合物から開始し、図８５に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図８９において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（６６）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式（６２）及び（８７）を含むラセミ体混合物から開始し、図８６に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図９０において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（６６）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式（６２）及び（８７）を含むラセミ体混合物から開始し、図８７に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図９１において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（６６）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式（６２）及び（８７）を含むラセミ体混合物から開始し、図８８に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図９２において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（５７）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、Ｇが水素ではない式（８５）の化合物から開始し、図８５に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図９３において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（６６）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式（９０）の化合物から開始し、図８７に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図９４において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（５５）の立体異性体として実質的に純粋な化合物の調製は、式（８３）の化合物から開始し、図８５に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図９５において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（５５）の立体異性体として実質的に純粋な化合物の調製は、式（８３）の化合物から開始し、図８５に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図９６において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（６４）の立体異性体として実質的に純粋な化合物の調製は、式（８３）の化合物から開始し、図８６に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図９７において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（６４）の立体異性体として実質的に純粋な化合物の調製は、式（８３）の化合物から開始し、図８７に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図９８において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（６４）の立体異性体として実質的に純粋な化合物の調製は、式（８３）の化合物から開始し、図８８に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図９９において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（８５）及び（８６）の立体異性体として実質的に純粋な化合物の調製は、式（８３）の化合物から開始し、図８５に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図１００において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（６２）及び（８９）の立体異性体として実質的に純粋な化合物の調製は、式（８３）の化合物から開始し、図８６に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図１０１において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（９０）及び（８７）の立体異性体として実質的に純粋な化合物の調製は、式（８３）の化合物から開始し、図８７に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図１０２において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（６２）及び（８７）の立体異性体として実質的に純粋な化合物の調製は、式（８３）の化合物から開始し、図８８に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図１０３において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、本発明は、エーテル及びアミノ官能基についてｔｒａｎｓ−（１Ｓ，２Ｓ）配置を有する式（７５）の化合物が立体異性体として実質的に純粋な形態において調製され得る合成プロセスを提供する。図１０４で概説されるように、式（７５）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、メソ−ｃｉｓ−１，２−シクロヘキサンジオール（８３）のラセミ混合物から開始される方法に従うことにより行われ得る。化合物（８３）は、市販品を用いる（例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）か、又は公開された方法によって容易に合成することができる（例えば、Ｊ．Ｅ．Ｔａｙｌｏｒ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ．＆ Ｄｅｖ．，１９９８，２，１４７、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，ＣＶ６，３４２）。
第１のステップにおいて、化合物（８３）のヒドロキシ基のうちの１つは、適切な条件下で、式（５３）及び（８４）を含むラセミ体混合物により表される活性型へと変換される。「活性型」は、本明細書において使われる場合、ヒドロキシ基が、適切な求核反応物との反応により立体化学構造の反転を伴う置換生成物を生じる、良好な脱離基（−Ｏ−Ｊ）に変換されることを意味する。脱離基は、当該技術分野において公知の立体化学配置の逆転を有する求核反応物を有する反応に任意の適切な脱離基であってもよく、Ｍ．Ｂ．Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｊ． Ｍａｒｃｈ ｉｎ 「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｆｉｆｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｈａｐｔｅｒ １０，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ．（２００１）の中で開示される化合物を含むがこれに限られない。このような種類の脱離基の具体的な例としては、メシレート（ＭｓＯ−）基、トシラート基（ＴｓＯ−）、２−ブロモフェニルスルホン酸基、４−ブロモフェニルスルホン酸基又はノシレート（ＮｓＯ−）基が挙げられる。ヒドロキシ基はさらに、Ｍ．Ｂ． Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｊ． Ｍａｒｃｈ ｉｎ 「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｆｉｆｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｈａｐｔｅｒ １０，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ．（２００１）の中で開示される任意の適切な活性化剤を含むがこれに限られない活性化剤を用いて、当該分野で周知の手順に従って、他の適切な脱離基に変換され得る。トシラートの形成のための典型的反応において、化合物（８３）は、塩基（例えばピリジン又はトリエチルアミン）の存在下でトシルクロリド（ＴｓＣｌ）のようなヒドロキシ活性化剤の量を制御して処理される。反応は、常時監視であってもよく、通常約０℃で満足に行われるが、所望の生成物の収率を最大にするために、条件は、必要に応じて調節され得る。モノトシレートの形成を容易にする他の試薬の添加は、都合よく使用され得る（例えば、Ｍ．Ｊ．Ｍａｒｔｉｎｅｌｌｉ，ｅｔ ａｌ．「Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｍｏｎｏｓｕｌｆｏｎｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｔｅｒｎａｌ １，２−ｄｉｏｌｓ ｃａｔａｌｙｚｅｄ ｂｙ ｄｉ−ｎ−ｂｕｔｙｌｔｉｎ ｏｘｉｄｅ」 Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０００，４１．３７７３）。式（５３）及び（８４）を含むラセミ体混合物は、分割プロセスを受け、それによって、２つの光学的に活性な異性体は立体異性体として実質的に純粋な形態（例えば（８５）及び（８６））で生成物に分けられる。そこにおいて、Ｇ及びＧ１は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アシル、又は２つの異性体の分離のために必要な分割プロセスの一部として導入される他の任意の適切な官能基から選択される。いくつかの状況において、分割プロセスが合成法の次のステップの適用のために、化合物（８５）及び（８６）の光学的純度を十分に高めておくことが適切な場合がある。ラセミ混合物の分割のための方法は、当該技術分野において、周知である（例えばＥ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ ａｎｄ Ｓ．Ｈ． Ｗｉｌｅｎ，ｉｎ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４、Ｃｈａｐｔｅｒ ７，及びそれに引用される参考文献）。酵素分解（例えばリパーゼ媒介）及びクロマトグラフ分離（例えばキラル固定相を有する及び／又は疑似移動床式技術を有する高速液体クロマトグラフィー）のような適切な方法は、適用され得るいくつかの例である。
Ｇ１が水素である式（８６）の化合物について、（８６）は、化合物（８４）と同様であり、別の反応ステップにおいて、化合物（７４）を形成する化合物（８６）中の遊離ヒドロキシ基のアルキル化は、化合物（５４）を用いて適当な条件の下で行われ、ここで、−Ｏ−Ｑは、エーテル化合物の形成において、ヒドロキシ官能基の立体化学構造を保持しつつ、ヒドロキシ官能基との反応について良好な脱離基を表す。脱離基は、当該技術分野において公知の立体化学配置の逆転を有する求核反応物を有する反応に任意の適切な脱離基であってよく、Ｇｒｅｅｎｅ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ＮＹ（１９９１）の中で開示される化合物を含むがこれに限られない。−Ｏ−Ｑ基の特定の例としては、トリクロロアセトイミダートが挙げられる。いくつかの化合物（５４）について、このステップが実行される前に、適当な保護基を導入することが必要となる場合がある。例えば、適切な保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ＮＹ（１９９１）に記載される。Ｇ１が水素でない式（８６）の化合物について、適切な方法を、化合物（８６）を（８４）に変換するために用いる。例えばＧ１がＣ２アシル官能基であるときに、弱塩基によって触媒されるメタノール溶媒分解（Ｇ．Ｚｅｍｐｌｅｎ ｅｔ ａｌ．、Ｂｅｒ．、１９３６、６９、１８２７）は、（８６）を（８４）に変えるために用い得る。後者は、その後、先に述べた通りに（７４）を生じるために、（５４）との同じ反応を受けることができる。
別のステップにおいて、得られた化合物（７４）は、式（５６）のアミノ化合物で適切な条件下で処理され、生成物として化合物（７５）を形成する。反応は、溶媒の有無にかかわらず、そして、適切な割合で生成物（７５）を形成することが可能な適当な温度領域で実行され得る。過剰のアミノ化合物（５６）が、化合物（７４）を生成物（７５）に最大限に変換するために用いられ得る。反応は、生成物の形成を容易にすることができる塩基存在下で行われ得る。一般的に、塩基は、化学反応性において非求核性である。反応が実質的に完了するときに、生成物は従来の有機化学技術によって、反応混合物から回収されることによって精製される。保護基は、反応順序の適当な段階で除去され得る。例えば、適切な方法は、Ｇｒｅｅｎｅ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ＮＹ（１９９１）に記載される。
上で記載される反応順序（図１０４）は、遊離塩基として式（７５）の化合物を生成する。この遊離塩基は、必要に応じて、既知の方法によって一塩酸塩に、あるいは、必要に応じて適当な条件下で無機酸又は有機酸との反応によって他の酸付加塩類に変換され得る。酸付加塩類はさらに、最初の塩を生じさせるものよりも強い酸と１つの酸付加塩との反応とによって、複分解的に調製されることができる。
一実施形態において、本発明は、式（７５）の立体異性体として実質的に純粋な化合物の調製のためのプロセスを提供する：
ここで、Ｒ１及びＲ２は、式（７５）中のそれらに直接的に結合する窒素原子とともに、式（ＩＩ）で示される環を形成し：
式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択され、但し、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は全てを水素とすることはできない；
このプロセスは、式（８３）の化合物から始め、適切な条件下で図１０４に概説される反応順序に従うステップを含み、ここで
Ｇ及びＧ１は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アシル、又は２つの異性体の分離のために必要な分割プロセスの一部として導入される他の任意の適切な官能基から選択され；
−Ｏ−Ｑは、限定されないが、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ＮＹ（１９９１）に開示される脱離基が挙げられる、エーテル化合物の形成中にヒドロキシ官能基の立体化学構造を保持しつつ、ヒドロキシ官能基との反応についての良好な脱離基を表し；及び
−Ｏ−Ｊは、限定されないが、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ＮＹ（１９９１）に開示される脱離基が挙げられる、図１０４において示されるような立体化学構造の反転を伴う求核反応物との反応についての良好な脱離基を表し、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、本発明は、図１０５に示される適切な条件下でのステップを含む、式（７９）の立体異性体として実質的に純粋な化合物の調製のためのプロセスを提供し、ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。図１０５で概説されるように、式（７９）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、適切な条件下で（ＭＪ． Ｍａｒｔｉｎｅｌｌｉ， ｅｔ ａｌ．「Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｍｏｎｏｓｕｌｆｏｎｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｔｅｒｎａｌ １，２−ｄｉｏｌｓ ｃａｔａｌｙｚｅｄ ｂｙ ｄｉ−ｎ−ｂｕｔｙｌｔｉｎ ｏｘｉｄｅ」Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０００，４１，３７７３）、Ｂｕ２ＳｎＯ及びトリエチルアミン存在下で、ＴｓＣｌを用いたｃｉｓ−１，２−シクロヘキサンジオール（８３）のモノトシル化から始めることにより行われ得る。化合物（６２）及び（８７）を含むヒドロキシトシレートのラセミ体混合物は、適切な条件下で（例えば、シュードモナスｓｐ．から誘導されるリパーゼの存在下でラセミ体（６２）及び（８７）を酢酸ビニル（８８）を用いて処理（Ｎ．Ｂｏａｚ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｒｒａ．Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、１９９４、５，１５３））リパーゼにより媒介される分割プロセスを受け、化合物（８７）及び（９０）を得る。別のステップにおいて、分割プロセスから得られる式（８７）の立体異性体として実質的に純粋な化合物は、トリクロロアセトイミダート（６３）での処理によって、適当な条件の下でアルキル化され、化合物（７８）を形成する。トリクロロアセトイミダート（６３）は、トリクロロアセトニトリルでの処理によって、対応するアルコール（市販品（例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）３，４−ジメトキシフェネチルアルコール）から、容易に調製される。トリクロロアセトイミダート（６３）による化合物（８７）のアルキル化は、ルイス酸（例えばＨＢＦ４）の存在下で行われ得る。
他の別のステップにおいて、式（７８）のトシラート基は、アミノ化合物、例えば３Ｒ−ピロリジノール（６５）により置き換えられ、構造が反転する。３Ｒ−ピロリジノール（６５）は、市販品（例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）であっても、公開された手順（例えば、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．／Ｒｅｃｕｅｉｌ １９９７，１３０，３８５−３９７）により調製されてもよい。反応は、溶媒の有無にかかわらず、そして、適切な割合で生成物（７９）を形成することが可能な適当な温度領域で実行され得る。過剰のアミノ化合物（６５）は、化合物（７８）を生成物（７９）に最大限に変換するために用いられ得る。反応は、生成物の形成を容易にすることができる塩基の存在下で行われ得る。一般的に、追加の塩基は、化学反応性において、非求核性である。反応が実質的に完了するときに、所望の生成物は従来の有機化学技術によって、反応混合物から回収されることによって精製される。
別の実施形態では、式（７９）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、図１０６に概説されるように、図１０６に示される適切な条件下でのステップを含む、適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。図１０６で概説されるように、式（７９）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、適切な条件下で（ＭＪ． Ｍａｒｔｉｎｅｌｌｉ， ｅｔ ａｌ．「Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｍｏｎｏｓｕｌｆｏｎｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｔｅｒｎａｌ １，２−ｄｉｏｌｓ ｃａｔａｌｙｚｅｄ ｂｙ ｄｉ−ｎ−ｂｕｔｙｌｔｉｎ ｏｘｉｄｅ」Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０００，４１，３７７３）、Ｂｕ２ＳｎＯ及びトリエチルアミン存在下で、ＴｓＣｌを用いたｃｉｓ−１，２−シクロヘキサンジオール（８３）のモノトシル化から始めることにより行われ得る。化合物（６２）及び（８７）を含むヒドロキシトシレートのラセミ体混合物は、適切な条件下で（例えば、シュードモナスｓｐ．から誘導されるリパーゼの存在下でラセミ体（６２）及び（８７）を酢酸ビニル（８８）を用いて処理（Ｎ．Ｂｏａｚ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｒｒａ．Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、１９９４、５，１５３））リパーゼにより媒介される分割プロセスを受け、化合物（８９）及び（６２）を得る。
個別のステップにおいて、分割プロセスから得られた式（８９）の立体異性体として実質的に純粋な化合物は、弱塩基によって触媒されるメタノール溶媒分解に供され、化合物（８７）を形成する（Ｇ．Ｚｅｍｐｌｅｎ ｅｔ ａｌ．、Ｂｅｒ．、１９３６、６９、１８２７）。後者は、トリクロロアセトイミダート（６３）を用いた処理によって、適当な条件の下でアルキル化され、化合物（７８）を形成する。トリクロロアセトイミダート（６３）は、トリクロロアセトニトリルでの処理によって、対応するアルコール（市販品（例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）３，４−ジメトキシフェネチルアルコール）から、容易に調製される。トリクロロアセトイミダート（６３）による化合物（８７）のアルキル化は、ルイス酸（例えばＨＢＦ４）の存在下で行われ得る。
他の別のステップにおいて、式（７８）のトシラート基は、アミノ化合物、例えば３Ｒ−ピロリジノール（６５）により置き換えられ、構造が反転する。３Ｒ−ピロリジノール（６５）は、市販品（例えばＡｌｄｒｉｃｈ）であっても、公開された手順（例えば、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．／Ｒｅｃｕｅｉｌ １９９７，１３０，３８５−３９７）により調製されてもよい。反応は、溶媒の有無にかかわらず、そして、適切な割合で生成物（６６）を形成することが可能な適当な温度領域で実行され得る。過剰のアミノ化合物（６５）は、化合物（７８）を生成物（７９）に最大限に変換するために用いられ得る。反応は、生成物の形成を容易にすることができる塩基の存在下で行われ得る。一般的に、追加の塩基は、化学反応性において、非求核性である。反応が実質的に完了するときに、所望の生成物は従来の有機化学技術によって、反応混合物から回収されることによって精製される。
別の実施形態では、本発明は、図１０７に示される適切な条件下でのステップを含む、式（７９）の立体異性体として実質的に純粋な化合物の調製のためのプロセスを提供し、ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。図１０７で概説されるように、式（７９）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、適切な条件下で（ＭＪ． Ｍａｒｔｉｎｅｌｌｉ， ｅｔ ａｌ．「Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｍｏｎｏｓｕｌｆｏｎｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｔｅｒｎａｌ １，２−ｄｉｏｌｓ ｃａｔａｌｙｚｅｄ ｂｙ ｄｉ−ｎ−ｂｕｔｙｌｔｉｎ ｏｘｉｄｅ」Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０００，４１，３７７３）、Ｂｕ２ＳｎＯ及びトリエチルアミン存在下で、ＴｓＣｌを用いたｃｉｓ−１，２−シクロヘキサンジオール（８３）のモノトシル化から始めることにより行われ得る。化合物（６２）及び（８７）を含むヒドロキシトシレートのラセミ体混合物は、適切な条件下（例えば適当なキラル固定相を有するＨＰＬＣ及び疑似移動床式技術）で、クロマトグラフィー分離プロセスを受け、立体異性体として実質的に純粋な形態の化合物（６２）及び（８７）を提供する。
別のステップにおいて、分割プロセスから得られる式（８７）の立体異性体として実質的に純粋な化合物は、トリクロロアセトイミダート（６３）での処理によって、適当な条件の下でアルキル化され、化合物（６４）を形成する。トリクロロアセトイミダート（６３）は、トリクロロアセトニトリルでの処理によって、対応するアルコール（市販品（例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）３，４−ジメトキシフェネチルアルコール）から、容易に調製される。トリクロロアセトイミダート（６３）による化合物（８７）のアルキル化は、ルイス酸（例えばＨＢＦ４）の存在下で行われ得る。
他の別のステップにおいて、式（７８）のトシラート基は、アミノ化合物、例えば３Ｒ−ピロリジノール（６５）により置き換えられ、構造が反転する。３Ｒ−ピロリジノール（６５）は、市販品（例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）であっても、公開された手順（例えば、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．／Ｒｅｃｕｅｉｌ １９９７，１３０，３８５−３９７）により調製されてもよい。反応は、溶媒の有無にかかわらず、そして、適切な割合で生成物（７９）を形成することが可能な適当な温度領域で実行され得る。過剰のアミノ化合物（６５）は、化合物（７８）を生成物（７９）に最大限に変換するために用いられ得る。反応は、生成物の形成を容易にすることができる塩基の存在下で行われ得る。一般的に、追加の塩基は、化学反応性において、非求核性である。反応が実質的に完了するときに、所望の生成物は従来の有機化学技術によって、反応混合物から回収されることによって精製される。
上で記載されている反応順序（図１０５、図１０６及び図１０７）は、概して、式（７９）の化合物を、遊離塩基として生成する。この遊離塩基は、必要に応じて、既知の方法によって一塩酸塩に、あるいは、必要に応じて適当な条件下で無機酸又は有機酸との反応によって他の酸付加塩類に変換され得る。酸付加塩類はさらに、最初の塩を生じさせるものよりも強い酸と１つの酸付加塩との反応とによって、複分解的に調製されることができる。
別の実施形態では、式（７５）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式（５３）及び（８４）を含むラセミ体混合物から開始し、図１０４に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図１０８において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（７９）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式（６２）及び（８７）を含むラセミ体混合物から開始し、図１０５に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図１０９において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（７９）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式（６２）及び（８７）を含むラセミ体混合物から開始し、図１０６に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図１１０において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（７９）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式（６２）及び（８７）を含むラセミ体混合物から開始し、図１０７に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図１１１において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（７５）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、Ｇ１が水素である式（８６）の化合物から開始し、図１０４に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図１１２において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（７５）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、Ｇ１が水素ではない式（８６）の化合物から開始し、図１０４に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図１１３において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（７９）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式（８７）の化合物から開始し、図１０５に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図１１４において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（７９）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式（８９）の化合物から開始し、図１０６に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図１１５において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（７４）の立体異性体として実質的に純粋な化合物の調製は、式（８３）の化合物から開始し、図１０４に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図１１６において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（７４）の立体異性体として実質的に純粋な化合物の調製は、式（８３）の化合物から開始し、図１０４に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図１１７において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（７８）の立体異性体として実質的に純粋な化合物の調製は、式（８３）の化合物から開始し、図１０５に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図１１８において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（７８）の立体異性体として実質的に純粋な化合物の調製は、式（８３）の化合物から開始し、図１０６に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図１１９において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（７８）の立体異性体として実質的に純粋な化合物の調製は、式（８３）の化合物から開始し、図１０７に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図１２０において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、本発明は、式（８５）の化合物、又は溶媒和物、又はそれらの薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、本発明は、式（８６）の化合物、又は溶媒和物、又はそれらの薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、本発明は、式（５４）の化合物、又は溶媒和物、又はそれらの薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで、全ての式及び記号は上述のとおりであり、但し、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は全てを水素とすることはできない。
別の実施形態では、本発明は、式（５５）の化合物、又は溶媒和物、又はそれらの薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで、全ての式及び記号は上述のとおりであり、但し、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５ の全てが水素である場合、Ｊはメタンスルホニル基ではない。
別の実施形態では、本発明は、式（８７）の化合物、又は溶媒和物、又はそれらの薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、本発明は、式（６２）の化合物、又は溶媒和物、又はそれらの薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、本発明は、式（８９）の化合物、又は溶媒和物、又はそれらの薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、本発明は、式（９０）の化合物、又は溶媒和物、又はそれらの薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、本発明は、式（６４）の化合物、又は溶媒和物、又はそれらの薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、本発明は、式（７４）の化合物、又は溶媒和物、又はそれらの薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで、全ての式及び記号は上述のとおりであり、但し、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５ の全てが水素である場合、Ｊはメタンスルホニル基ではない。
別の実施形態では、本発明は、式（７８）の化合物、又は溶媒和物、又はそれらの薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
一実施形態において、本発明は、式（５７）の立体異性体として実質的に純粋な化合物の調製のためのプロセスを提供する：
ここで、Ｒ１及びＲ２は、式（５７）中のそれらに直接的に結合する窒素原子とともに、式（ＩＩ）で示される環を形成し：
式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択され、但し、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は全てを水素とすることはできない；
このプロセスは、モノハロベンゼン（４９）（ここで、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり得る）から始め、適切な条件下で図１２１に概説される反応順序に従うステップを含み、ここで
Ｐｒｏは、立体化学を保持しつつヒドロキシ官能基の適切な保護基を表し；
−Ｏ−Ｑは、エーテル化合物の形成中にヒドロキシ官能基の立体化学構造を保持しつつ、ヒドロキシ官能基との反応についての良好な脱離基を表し；及び
−Ｏ−Ｊは、図１２１において示されるように、立体化学構造の反転を伴う求核反応物との反応についての良好な脱離基を表し、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、本発明は、図１２２に示される適切な条件下でのステップを含む、式（６６）の立体異性体として実質的に純粋な化合物の調製のためのプロセスを提供し、ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。図１２２で概説されるように、式（６６）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、微生物（例えばシュードモナス・プチダ３９／Ｄ）によって、クロロベンゼン（５８）の生体内変換による化合物（５９）への変換から始めることにより実行され得る。生体内変換のための実験の条件は十分に確立されている（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌ．７６，７７及びＴ．Ｈｕｄｌｉｃｋｙ ｅｔ ａｌ．，Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，１９９９，３２，３５、及びそれらに引用される参考文献）。他の個別のステップにおいて、式（５９）の立体障害が小さいほうのヒドロキシ基は、適切な反応条件下（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２中のイミダゾール）、ｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（ＴＢＤＰＳＣｌ）のようなシリル化剤と反応させることによって、化合物（９５）として選択的にモノシリル化される（Ｔ．Ｈｕｄｌｉｃｋｙ ｅｔ ａｌ．，Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，１９９９，３２，３５；Ｓ．Ｍ．Ｂｒｏｗｎ ａｎｄ Ｔ．Ｈｕｄｌｉｃｋｙ，Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ；Ｔ．Ｈｕｄｌｉｃｋｙ（Ｅｄ．）；ＪＡＩ Ｐｒｅｓｓ：Ｇｒｅｅｎｗｉｃｈ，ＣＴ，１９９３；ｖｏｌ.２（ｐ１１３）；及びそれに引用される参考文献）。別のステップにおいて、化合物（９５）は、還元（例えば適当な条件の触媒存在下での水素化及び水素化分解）によって、化合物（９６）に変換される。活性炭上のパラジウムは、触媒の１つの例である。化合物（９５）の還元は、塩基条件下（例えばナトリウムエトキシド、重炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム又は炭酸カルシウムのような塩基の存在下）で行われ得る。塩基は、一度に加えられても、反応の経過の間に逐次的に加えられてもよい。他の別のステップにおいて、化合物（９６）の遊離ヒドロキシ基は、適当な条件下でアルキル化され、化合物（９７）を形成する。トリクロロアセトイミダート（６３）は、トリクロロアセトニトリルを用いた処理によって、例えばＡｌｄｒｉｃｈから市販されている対応するアルコール（３，４−ジメトキシフェネチルアルコール）から容易に調製される。トリクロロアセトイミダート（６３）による化合物（９６）のアルキル化は、ブレンステッド酸又はルイス酸（例えばＨＢＦ４）の存在下で実行され得る。他の別のステップにおいて、化合物（９７）中のｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）保護基は、標準的な手順によって除去され得（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のフッ化テトラブチルアンモニウム、又はＧｒｅｅｎｅ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ＮＹ（１９９１）に記載されるように）、ヒドロキシエーテル化合物（９８）を与え得る。他の別のステップにおいて、化合物（９８）のヒドロキシ基は、活性型（例えば式（６４）のトシラート）に、適切な条件下で変換される。別のステップにおいて、式（６４）のトシラート基は、アミノ化合物、例えば３Ｒ−ピロリジノール（６５）により置き換えられ、構造が反転する。３Ｒ−ピロリジノール（６５）は、市販品（例えばＡｌｄｒｉｃｈ）であっても、公開された手順（例えば、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．／Ｒｅｃｕｅｉｌ １９９７，１３０，３８５−３９７）により調製されてもよい。反応は、溶媒の有無にかかわらず、そして、適切な割合で生成物（６６）を形成することが可能な適当な温度領域で実行され得る。過剰のアミノ化合物（６５）は、化合物（６４）を生成物（６６）に最大限に変換するために用いられ得る。反応は、生成物の形成を容易にすることができる塩基の存在下で行われ得る。一般的に、追加の塩基は、化学反応性において、非求核性である。反応が実質的に完了するときに、所望の生成物は従来の有機化学技術によって、反応混合物から回収されることによって精製される。
上で記載される反応順序（図１２２）では、概して、遊離塩基として式（６６）の化合物を生成する。この遊離塩基は、必要に応じて、既知の方法によって一塩酸塩に、あるいは、必要に応じて適当な条件下で無機酸又は有機酸との反応によって他の酸付加塩類に変換され得る。酸付加塩類はさらに、最初の塩を生じさせるものよりも強い酸と１つの酸付加塩との反応とによって、複分解的に調製されることができる。
別の実施形態では、式（６９）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、クロロベンゼン（５８）から開始され、式（６４）の化合物まで導かれる上述の図１２２に記載されるもののうち適用可能な部分に類似の反応順序に従うステップを含む、図１２３で概説される適切な条件下で行われ得る。式（６４）の化合物は、式（６８）のアミノ化合物と反応する。化合物（６８）（３Ｓ−ピロリジノール）は、市販品（例えばＡｌｄｒｉｃｈ）であっても、公開された手順（例えば、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．／Ｒｅｃｕｅｉｌ １９９７，１３０，３８５−３９７）により調製されてもよい。反応は、溶媒の有無にかかわらず、そして、適切な割合で生成物（６９）の形成を可能にする適当な温度領域で実行され得る。過剰のアミノ化合物（６８）は、化合物（６４）を生成物（６９）に最大限に変換するために用いてもよい。反応は、生成物の形成を容易にすることができる塩基の存在下で実行され得る。一般的に、追加の塩基は、化学反応性において、非求核性である。生成物は、式（６９）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物であって、一般的に遊離塩基として形成される。この遊離塩基は、必要に応じて、既知の方法によって一塩酸塩に、あるいは、必要に応じて適当な条件下で無機酸又は有機酸との反応によって他の酸付加塩類に変換され得る。酸付加塩類はさらに、最初の塩を生じさせるものよりも強い酸と１つの酸付加塩との反応とによって、複分解的に調製されることができる。
別の実施形態では、式（５７）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式（５０）の化合物から開始し、図１２１に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図１２４において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（６６）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式（５９）の化合物から開始し、図１２２に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図１２５において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。式（５９）の３−クロロ−（１Ｓ，２Ｓ）−３，５−シクロヘキサジエン−１，２−ジオールは、市販の生成物（例えばＡｌｄｒｉｃｈ）であるか、又は公開された手順に従って合成される（例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｖｏｌ．７６，７７及びＴ．Ｈｕｄｌｉｃｋｙ ｅｔ ａｌ．，Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，１９９９，３２，３５；及びこれらにおいて引用される参考文献）。
別の実施形態では、式（６９）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式（５９）の化合物から開始し、図１２３に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図１２６において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（５７）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式（９１）の化合物から開始し、図１２１に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図１２７において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（６６）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式（９５）の化合物から開始し、図１２２に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図１２８において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（６９）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式（９５）の化合物から開始し、図１２３に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図１２９において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（５７）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式（９２）の化合物から開始し、図１２１に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図１３０において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（６６）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式（９６）の化合物から開始し、図１２２に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図１３１において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（６９）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式（９６）の化合物から開始し、図１２３に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図１３２において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（５７）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式（９３）の化合物から開始し、図１２１に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図１３３において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（６６）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式（９７）の化合物から開始し、図１２２に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図１３４において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（６９）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式（９７）の化合物から開始し、図１２３に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図１３５において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（５７）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式（９４）の化合物から開始し、図１２１に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図１３６において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（６６）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式（９８）の化合物から開始し、図１２２に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図１３７において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（６９）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式（９８）の化合物から開始し、図１２３に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図１３８において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（５５）の立体異性体として実質的に純粋な化合物の調製は、式（４９）の化合物から開始し、図１２１に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図１３９において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（６４）の立体異性体として実質的に純粋な化合物の調製は、式（５８）の化合物から開始し、図１２２に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図１４０において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（９４）の立体異性体として実質的に純粋な化合物の調製は、式（４９）の化合物から開始し、図１２１に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図１４１において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（９８）の立体異性体として実質的に純粋な化合物の調製は、式（５８）の化合物から開始し、図１２２に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図１４２において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（９３）の立体異性体として実質的に純粋な化合物の調製は、式（４９）の化合物から開始し、図１２１に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図１４３において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（９７）の立体異性体として実質的に純粋な化合物の調製は、式（５８）の化合物から開始し、図１２２に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図１４４において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（９２）の立体異性体として実質的に純粋な化合物の調製は、式（４９）の化合物から開始し、図１２１に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図１４５において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（９６）の立体異性体として実質的に純粋な化合物の調製は、式（５８）の化合物から開始し、図１２２に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図１４６において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、本発明は、式（９２）の化合物、又は溶媒和物、又はそれらの薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、本発明は、式（５４）の化合物、又は溶媒和物、又はそれらの薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで、全ての式及び記号は上述のとおりであり、但し、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は全てを水素とすることはできない。
別の実施形態では、本発明は、式（９３）の化合物、又は溶媒和物、又はそれらの薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで、全ての式及び記号は上述のとおりであり、但し、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は全てを水素とすることはできない。
別の実施形態では、本発明は、式（９４）の化合物、又は溶媒和物、又はそれらの薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで、全ての式及び記号は上述のとおりであり、但し、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は全てを水素とすることはできない。
別の実施形態では、本発明は、式（５５）の化合物、又は溶媒和物、又はそれらの薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで、全ての式及び記号は上述のとおりであり、但し、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５ の全てが水素である場合、Ｊはメタンスルホニル基ではない。
別の実施形態では、本発明は、式（９６）の化合物、又は溶媒和物、又はそれらの薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、本発明は、式（６３）の化合物、又は溶媒和物、又はそれらの薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、本発明は、式（９７）の化合物、又は溶媒和物、又はそれらの薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、本発明は、式（９８）の化合物、又は溶媒和物、又はそれらの薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、本発明は、式（６４）の化合物、又は溶媒和物、又はそれらの薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
本発明は、エーテル及びアミノ官能基についてｔｒａｎｓ−（１Ｓ，２Ｓ）配置を有する式（７５）の化合物が立体異性体として実質的に純粋な形態において調製され得る合成法を提供する。式（７９）及び（８１）の化合物は、式（７５）により表されるいくつかの例である。本発明はまた、式（９２）、（９９）、（８４）及び（７４）の化合物が立体異性体として実質的に純粋な形態において合成され得る合成法を提供する。それぞれ、化合物（９６）、（１００）、（６２）及び（７８）は、式（９２）、（９９）、（８４）及び（７４）の例である。
図１４７で概説されるように、式（７５）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製はモノハロベンゼン（４９）（Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり得る）から開始するプロセスに従うことにより行われ得る。
第１のステップにおいて、化合物（４９）は、立体異性体として実質的に純粋な形態で、ｃｉｓ−シクロヘキサンジエンジオール（５０）へ、十分に確立された微生物酸化により変換される（Ｔ．Ｈｕｄｌｉｃｋｙ ｅｔ ａｌ．，Ａｌｄｒｉｃｂｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，１９９９，３２，３５、及びそれらに引用される参考文献）。他の個別のステップにおいて、式（５０）の立体障害が小さいほうのヒドロキシ基は、化合物（９１）として選択的に一保護され得る。ここで、Ｐｒｏは、立体を保持するヒドロキシ官能基の適切な保護基を表す（Ｔ．Ｈｕｄｌｉｃｋｙ ｅｔ ａｌ．，Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，１９９９，３２，３５；Ｓ．Ｍ．Ｂｒｏｗｎ ａｎｄ Ｔ．Ｈｕｄｌｉｃｋｙ，Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ；Ｔ．Ｈｕｄｌｉｃｋｙ（Ｅｄ．）；ＪＡＩ Ｐｒｅｓｓ：Ｇｒｅｅｎｗｉｃｈ，ＣＴ，１９９３；ｖｏｌ.２（ｐ１１３）；及びそれに引用される参考文献）。トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）及びｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）のようなトリアルキルシリル基及びｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）のようなアルキル−ジアリール−シリル基は、Ｐｒｏのいくつかの可能な例である。例えば、適切な反応条件は、Ｇｒｅｅｎｅ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ＮＹ（１９９１）に記載される。別のステップにおいて、化合物（９１）の化合物（９２）への変換は、適当な条件下で触媒存在下、水素化及び水素化分解によって成し遂げられ得る。活性炭上のパラジウムは、触媒の１つの例である。アルキルハライド又は（９１）のようなアルケニルハライドの水素化分解は、塩基性条件下で行われることができる。ナトリウムエトキシド、重炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム又は炭酸カルシウムのような塩基の存在は、いくつかの可能な例である。塩基は、一度に加えられても、反応の経過の間に逐次的に加えられてもよい。別のステップにおいて、化合物（９２）の遊離ヒドロキシ基は、適当な条件下で、式（９９）によって表されるような活性型へと変換される。「活性型」は、本明細書において使われる場合、ヒドロキシ基が、適切な求核反応物との反応により立体化学構造の反転を伴う置換生成物を生じる、良好な脱離基（−Ｏ−Ｊ）に変換されることを意味する。脱離基は、メシレート（ＭｓＯ−）基、トシラート基（ＴｓＯ−）又はノシレート基（ＮｓＯ−）であり得る。ヒドロキシ基は、また、当該分野で周知の手順に従って、他の適切な脱離基に変換されることができる。トシラートの形成のための典型的反応において、化合物（９２）は、塩基（例えばピリジン又はトリエチルアミン）存在下で、トシルクロリド（ＴｓＣｌ）のようなヒドロキシ活性化剤で処理される。反応は、通常約０℃で満足に行われるが、所望の生成物の収率を最大にするために、必要に応じて調節され得る。化合物（９２）に対して過剰のヒドロキシ活性化剤（例えば塩化トシル）は、ヒドロキシ基を活性型に最大限に変換するために用いてもよい。別のステップにおいて、標準的手順による化合物（９９）中の保護基（Ｐｒｏ）の除去（例えば、テトラヒドロフラン中のテトラブチルアンモニウム、又はＧｒｅｅｎｅ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ＮＹ（１９９１）に記載されるような）は、化合物（８４）を形成する。別のステップにおいて、化合物（８４）の遊離ヒドロキシ基のアルキル化による化合物（７４）の形成は、化合物（５４）を用いて適当な条件下で実行され、ここで、Ｏ−Ｑは、エーテル化合物の形成において、ヒドロキシ官能基の立体化学構造を保持しつつ、ヒドロキシ官能基との反応について良好な脱離基を表す。トリクロロアセトイミダートは、−Ｏ−Ｑ官能基の１つの例である。いくつかの化合物（５４）について、このステップが実行される前に、適当な保護基を導入することが必要となる場合がある。例えば、適切な保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ ＮＹ（１９９１）に記載される。
Ｙｏｒｋ ＮＹ（１９９１）に記載される。
別のステップにおいて、得られた化合物（７４）は、式（５６）のアミノ化合物で適切な条件下で処理され、生成物として化合物（７５）を形成する。反応は、溶媒の有無にかかわらず、そして、適切な割合で生成物（７５）を形成することが可能な適当な温度領域で実行され得る。過剰のアミノ化合物（５６）が、化合物（７４）を生成物（７５）に最大限に変換するために用いられ得る。反応は、生成物の形成を容易にすることができる塩基存在下で行われ得る。一般的に、塩基は、化学反応性において非求核性である。反応が実質的に完了するときに、生成物は従来の有機化学技術によって、反応混合物から回収されることによって精製される。保護基は、反応順序の適当な段階で除去され得る。例えば、適切な方法は、Ｇｒｅｅｎｅ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ＮＹ（１９９１）に記載される。
上で記載される反応順序（図１４７）は、遊離塩基として式（７５）の化合物を生成する。この遊離塩基は、必要に応じて、既知の方法によって一塩酸塩に、あるいは、必要に応じて適当な条件下で無機酸又は有機酸との反応によって他の酸付加塩類に変換され得る。酸付加塩類はさらに、最初の塩を生じさせるものよりも強い酸と１つの酸付加塩との反応とによって、複分解的に調製されることができる。
本明細書において、言及される全ての公報及び特許出願は、個々の刊行物又は特許明細書が、明白に及び個々に参考として組み込まれている場合と同じ程度で本明細書中に参考として組み込まれる。
一実施形態において、本発明は、式（７５）の立体異性体として実質的に純粋な化合物の調製のためのプロセスを提供する：
ここで、Ｒ１及びＲ２は、式（７５）中のそれらに直接的に結合する窒素原子とともに、式（ＩＩ）で示される環を形成し：
式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択され、但し、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は全てを水素とすることはできない；
このプロセスは、モノハロベンゼン（４９）（ここで、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり得る）から始め、適切な条件下で図１４７に概説される反応順序に従うステップを含み、ここで
Ｐｒｏは、立体化学を保持するヒドロキシ官能基の適切な保護基を表し；
−Ｏ−Ｑは、エーテル化合物の形成中にヒドロキシ官能基の立体化学構造を保持しつつ、ヒドロキシ官能基との反応についての良好な脱離基を表し；及び
−Ｏ−Ｊは、図１４７において示されるような、適切な条件下での立体化学構造の反転を伴う求核反応物との反応についての良好な脱離基を表し、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、本発明は、図１４８に示される適切な条件下でのステップを含む、式（７９）の立体異性体として実質的に純粋な化合物の調製のためのプロセスを提供し、ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。図１４８で概説されるように、式（７９）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、微生物（例えばシュードモナス・プチダ３９／Ｄ）によって、クロロベンゼン（４９）の生体内変換による化合物（５９）への変換から始めることにより実行され得る。生体内変換のための実験条件は十分に確立されている（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌ．７６，７７及びＴ．Ｈｕｄｌｉｃｋｙ ｅｔ ａｌ．，Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，１９９９，３２，３５、及びそれらに引用される参考文献）。他の別のステップにおいて、式（５９）の立体障害が小さいほうのヒドロキシ基は、適切な反応条件下（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２中のイミダゾール）、ｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（ＴＢＤＰＳＣｌ）のようなシリル化剤と反応させることによって、化合物（９５）として選択的にモノシリル化される（Ｔ．Ｈｕｄｌｉｃｋｙ ｅｔ ａｌ．，Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，１９９９，３２，３５；Ｓ．Ｍ．Ｂｒｏｗｎ ａｎｄ Ｔ．Ｈｕｄｌｉｃｋｙ，Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ；Ｔ．Ｈｕｄｌｉｃｋｙ（Ｅｄ．）；ＪＡＩ Ｐｒｅｓｓ：Ｇｒｅｅｎｗｉｃｈ，ＣＴ，１９９３；ｖｏｌ.２（ｐ１１３）；及びそれに引用される参考文献）。別のステップにおいて、化合物（９５）は、還元（例えば適当な条件の触媒存在下での水素化及び水素化分解）によって、化合物（９６）に変換される。活性炭上のパラジウムは、触媒の１つの例である。化合物（９５）の還元は、塩基条件下（例えばナトリウムエトキシド、重炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム又は炭酸カルシウムのような塩基の存在下）で行われ得る。塩基は、一度に加えられても、反応の経過の間に逐次的に加えられてもよい。他の別のステップにおいて、化合物（９６）のヒドロキシ基は、ピリジン存在下で、塩化トシル（ＴｓＣｌ）を用いる処理によって式（１００）のトシラートのような活性型に、適当な条件下で変換される。他の別のステップにおいて、化合物（１００）中のｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）保護基は、標準的な手順によって除去され、ヒドロキシトシレート化合物（６２）を与え得る（例えば、テトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウム、又はＧｒｅｅｎｅ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ＮＹ（１９９１）に記載されるように）。他の別のステップにおいて、化合物（６２）の遊離ヒドロキシ基は、適当な条件下でアルキル化され、化合物（７８）を形成する。トリクロロアセトイミダート（６３）は、トリクロロアセトニトリルを用いた処理によって、対応するアルコール（例えばＡｌｄｒｉｃｈから市販されている３，４−ジメトキシフェネチルアルコール）から容易に調製される。トリクロロアセトイミダート（６３）による化合物（６２）のアルキル化は、Ｌｏｕｉｓ酸（例えばＨＢＦ４）の存在下で実行され得る。別のステップにおいて、式（７８）のトシレート基は、構造が反転しつつ、３Ｒ−ピロリジノール（６５）のようなアミノ化合物により変換される。３Ｒ−ピロリジノール（６５）は、市販品（例えばＡｌｄｒｉｃｈ）であっても、公開された手順（例えば、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．／Ｒｅｃｕｅｉｌ １９９７，１３０，３８５−３９７）により調製されてもよい。反応は、溶媒の有無にかかわらず、そして、適切な割合で生成物（７９）を形成することが可能な適当な温度領域で実行され得る。過剰のアミノ化合物（６５）は、化合物（７８）を生成物（７９）に最大限に変換するために用いてもよい。反応は、生成物の形成および単離を容易にすることができる塩基の存在下で実行され得る。一般的に、追加の塩基は、化学反応性において、非求核性である。反応が実質的に完了するときに、所望の生成物は従来の有機化学技術によって、反応混合物から回収されることによって精製される。
上で記載される反応順序（図１４８）は、概して、遊離塩基として式（７９）の化合物を生成する。この遊離塩基は、必要に応じて、既知の方法によって一塩酸塩に、あるいは、必要に応じて適当な条件下で無機酸又は有機酸との反応によって他の酸付加塩類に変換され得る。酸付加塩類はさらに、最初の塩を生じさせるものよりも強い酸と１つの酸付加塩との反応とによって、複分解的に調製されることができる。
別の実施形態では、式（８１）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、クロロベンゼン（５８）から開始され、式（７８）の化合物まで導かれる上述の図１４８に記載されるもののうち適用可能な部分に類似の反応順序に従うステップを含む、図１４９で概説される適切な条件下で行われ得る。式（７８）の化合物は、式（７８）のアミノ化合物と反応する。化合物（６８）（３Ｓ−ピロリジノール）は、市販品（例えばＡｌｄｒｉｃｈ）であっても、公開された手順（例えば、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．／Ｒｅｃｕｅｉｌ １９９７，１３０，３８５−３９７）により調製されてもよい。反応は、溶媒の有無にかかわらず、そして、適切な割合で生成物（８１）の形成を可能にする適当な温度領域で実行され得る。過剰のアミノ化合物（６８）は、化合物（７８）を生成物（８１）に最大限に変換するために用いてもよい。反応は、生成物の形成を容易にすることができる塩基の存在下で実行され得る。一般的に、追加の塩基は、化学反応性において、非求核性である。生成物は、式（８１）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物であって、一般的に遊離塩基として形成される。この遊離塩基は、必要に応じて、既知の方法によって一塩酸塩に、あるいは、必要に応じて適当な条件下で無機酸又は有機酸との反応によって他の酸付加塩類に変換され得る。酸付加塩類はさらに、最初の塩を生じさせるものよりも強い酸と１つの酸付加塩との反応とによって、複分解的に調製されることができる。
別の実施形態では、式（７５）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式（５０）の化合物から開始し、図１４７に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図１５０において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（７９）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式（５９）の化合物から開始し、図１４８に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図１５１において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。式（５９）の３−クロロ−（１Ｓ，２Ｓ）−３，５−シクロヘキサジエン−１，２−ジオールは、市販の生成物（例えばＡｌｄｒｉｃｈ）であるか、又は公開された手順に従って合成される（例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｖｏｌ．７６，７７及びＴ．Ｈｕｄｌｉｃｋｙ ｅｔ ａｌ．，Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，１９９９，３２，３５；及びこれらにおいて引用される参考文献）。
別の実施形態では、式（８１）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式（５９）の化合物から開始し、図１４９に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図１５２において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（７５）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式（９１）の化合物から開始し、図１４７に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図１５３において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（７９）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式（９５）の化合物から開始し、図１４８に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図１５４において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（８１）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式（９５）の化合物から開始し、図１４９に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図１５５において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（７５）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式（９２）の化合物から開始し、図１４７に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図１５６において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（７９）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式（９６）の化合物から開始し、図１４８に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図１５７において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（８１）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式（９６）の化合物から開始し、図１４９に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図１５８において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（７５）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式（９９）の化合物から開始し、図１４７に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図１５９において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（７９）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式（１００）の化合物から開始し、図１４８に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図１６０において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（８１）の立体異性体として実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式（１００）の化合物から開始し、図１４９に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図１６１において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（７４）の立体異性体として実質的に純粋な化合物の調製は、式（４９）の化合物から開始し、図１４７に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図１６２において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（７８）の立体異性体として実質的に純粋な化合物の調製は、式（５８）の化合物から開始し、図１４８に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図１６３において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（８４）の立体異性体として実質的に純粋な化合物の調製は、式（４９）の化合物から開始し、図１４７に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図１６４において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（６２）の立体異性体として実質的に純粋な化合物の調製は、式（５８）の化合物から開始し、図１４８に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図１６５において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（９９）の立体異性体として実質的に純粋な化合物の調製は、式（４９）の化合物から開始し、図１４７に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図１６６において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式（１００）の立体異性体として実質的に純粋な化合物の調製は、式（５８）の化合物から開始し、図１４８に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図１６７において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われ得る。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、本発明は、式（９２）の化合物、又は溶媒和物、又はそれらの薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、本発明は、式（９９）の化合物、又は溶媒和物、又はそれらの薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、本発明は、式（８４）の化合物、又は溶媒和物、又はそれらの薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、本発明は、式（５４）の化合物、又は溶媒和物、又はそれらの薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで、全ての式及び記号は上述のとおりであり、但し、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は全てを水素とすることはできない。
別の実施形態では、本発明は、式（７４）の化合物、又は溶媒和物、又はそれらの薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで、全ての式及び記号は上述のとおりであり、但し、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５ の全てが水素である場合、Ｊはメタンスルホニル基ではない。
別の実施形態では、本発明は、式（９６）の化合物、又は溶媒和物、又はそれらの薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、本発明は、式（１００）の化合物、又は溶媒和物、又はそれらの薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、本発明は、式（６２）の化合物、又は溶媒和物、又はそれらの薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、本発明は、式（６３）の化合物、又は溶媒和物、又はそれらの薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、本発明は、式（７８）の化合物、又は溶媒和物、又はそれらの薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
上述の反応順序（図１及び図２）は、本発明のアミノシクロヘキシルエーテル化合物を最初は遊離塩基として生成する。この遊離塩基は、必要に応じて、既知の方法によって一塩酸塩に、あるいは、必要に応じて適当な条件下で無機酸又は有機酸との反応によって他の酸付加塩類に変換され得る。酸付加塩類はさらに、最初の塩を生じさせるものよりも強い酸と１つの酸付加塩との反応とによって、複分解的に調製されることができる。
本発明の範囲内で使用される化合物中に１つ以上のキラル中心が存在してもよく、このような化合物は、種々の異性体形態として存在することが認識される。本出願人らは、本発明の範囲内に全てのさまざまな立体異性体を含むことを意図する。化合物がラセミ体として調製され、それ自身を簡便に使用することができるが、個々のエナンチオマーに分割することもでき、又は必要に応じて周知の技術によって優先して合成することもできる。このようなラセミ体及び個々のエナンチオマー及びそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれることが意図される。純粋なエナンチオマー形態は、製造される場合、分取キラルＨＰＬＣによって単離され得る。遊離塩基は、必要に応じて既知の方法によって一塩酸塩へと変換されてもよく、あるいは、他の無機酸又は有機酸との反応によって他の酸付加塩に変換され得る。酸付加塩類はさらに、最初の塩を生じさせるものよりも強い酸と１つの酸付加塩との反応とによって、複分解的に調製されることができる。
本発明はさらに、本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、溶媒和物、結晶形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体、又はプロドラッグを包含する。薬学的に受容可能なエステル及びアミドは、それぞれ、以下に同定されるように、ヒドロキシ官能基又はアミノ官能基を、薬学的に受容可能な有機酸と反応させることにより調製することができる。プロドラッグは、化学的に改質され、その作用点で生物学上不活発でもよいが、変性されているか、又は１つ以上の酵素又は他の生体内の過程によって親生理活性型に改変される薬剤である。一般的に、プロドラッグは、親ドラッグと異なる薬物動態プロフィールを有し、その結果、例えば、粘膜上皮を通してさらに容易に吸収され、より良好に塩を形成するか又は良好な溶解性を有し、及び／又は良好な全身的安定性（例えば、血漿内半減期の延長）を有する。
プロドラッグを得るための、親ドラッグの化学修飾としては、以下が挙げられることを当業者は認識する：（１）エステラーゼ又はリパーゼによって開裂されやすい末端エステル又はアミド誘導体；（２）特異的又は非特異的なプロテアーゼによって認識され得る末端ペプチド；又は（３）膜選択を介して作用点にプロドラッグを蓄積させる誘導体、及び上述の技術の組み合わせ。プロドラッグ誘導体の選択及び調製のための従来の手順は、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、（１９８５）に記載されている。当業者は、プロドラッグの調製について熟知していて、その意味をよく知っている。
本発明はさらに、本発明の化合物の薬学的に受容可能な錯体、キレート、代謝物、又は代謝前駆体を含む。これらの用語の意味に関する情報及びそれらの調製についての参考文献は、種々のデータベース、例えば、ケミカルアブストラクツ及びアメリカ食品医薬品局（ＦＤＡ）のウェブサイトを検索することによって得ることができる。以下のような文献がＦＤＡから入手可能である：「ＩｎＶｉｖｏ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ／Ｄｒｕｇ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ Ｓｔｕｄｉｅｓ − Ｓｔｕｄｙ Ｄｅｓｉｇｎ，Ｄａｔａ Ａｎａｌｙｓｉｓ ａｎｄ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｄｏｓｉｎｇ ａｎｄ Ｌａｂｅｌｉｎｇ」、Ｕ．Ｓ-．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（ＣＤＥＲ），Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｌｏｇｉｅｓ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ（ＣＢＥＲ），Ｎｏｖｅｍｂｅｒ １９９９。Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，「Ｉｎ Ｖｉｖｏ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ／Ｄｒｕｇ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ＤＲＵＧ ＤＥＶＥＬＯＰＭＥＮＴ ＰＲＯＣＥＳＳ：ＳＴＵＤＩＥＳ ＩＮ ＶＩＴＲＯ」，Ｕ．Ｓ-．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（ＣＤＥＲ），Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｌｏｇｉｅｓ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ（ＣＢＥＲ）Ａｐｒｉｌ １９９７。
本明細書中に記載される合成手順が、特に当該技術分野において一般的な知識を持って解釈される場合、当業者に対し、本発明の化合物の合成、単離及び精製を行うための十分なガイダンスを与える。
（組成物及び投与様式）
他の実施態様において、本発明は、上に記載される、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含む、化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグのいずれかから選択される１つ以上の化合物を、薬学的に受容可能なキャリア、希釈液又は賦形剤と組み合わせて含む組成物又は医薬品を提供し、さらに、このような組成物又は医薬品を製造するための方法を提供する。
他の実施態様において、本発明は、上に記載される、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含む、化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグのいずれかから選択される１つ以上の化合物を、薬学的に受容可能なキャリア、希釈液又は賦形剤と組み合わせて含む組成物又は医薬品を提供し、さらに、このような組成物又は医薬品を製造するための方法を提供する。
他の実施形態において、本発明は、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含む、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、又は（ＩＥ）に記載の１つ以上の化合物又は溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はプロドラッグを、薬学的に受容可能なキャリア、希釈液又は賦形剤と組み合わせて含む組成物又は医薬品を提供し、さらに、このような組成物又は医薬品を製造するための方法を提供する。
他の実施形態において、本発明は、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含む、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、又は（ＩＥ）に記載の１つ以上の化合物又は溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、又はそれらの代謝物を、薬学的に受容可能なキャリア、希釈液又は賦形剤と組み合わせて含む組成物又は医薬品を提供し、さらに、このような組成物又は医薬品を製造するための方法を提供する。
他の実施形態において、本発明は、以下からなる群より選択される１つ以上の化合物を、薬学的に受容可能なキャリア、希釈液又は賦形剤と組み合わせて含む組成物又は医薬品を提供し、さらに、このような組成物又は医薬品を製造するための方法を提供する：
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２［（３Ｒ）／（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｓ）−２［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｓ）−２［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｓ）／（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）／（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物。
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２［（３Ｒ）／（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｓ）−２［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｓ）−２［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｓ）／（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）／（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物。
他の実施形態において、本発明は、以下からなる群より選択される１つ以上の化合物を、薬学的に受容可能なキャリア、希釈液又は賦形剤と組み合わせて含む組成物又は医薬品を提供し、さらに、このような組成物又は医薬品を製造するための方法を提供する：
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｓ）−２［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物。
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｓ）−２［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物。
他の実施形態において、本発明は、（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基である化合物、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物を、薬学的に受容可能なキャリア、希釈液又は賦形剤と組み合わせて含む組成物又は医薬品を提供し、さらに、このような組成物又は医薬品を製造するための方法を提供する。
他の実施形態において、本発明は、（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン一塩酸塩である化合物、又はそれらの任意の溶媒和物を、薬学的に受容可能なキャリア、希釈液又は賦形剤と組み合わせて含む組成物又は医薬品を提供し、さらに、このような組成物又は医薬品を製造するための方法を提供する。
他の実施形態において、本発明は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、又は（ＩＥ）に記載の１つ以上の化合物又は溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、又はそれらの代謝物を、適切な量の塩化ナトリウムＵＳＰ、クエン酸ＵＳＰ、水酸化ナトリウムＮＦ及び注射用水ＵＳＰと組み合わせて含有する組成物又は医薬品を提供し、さらに、このような組成物又は医薬品を製造するための方法を提供する。
他の実施形態において、本発明は、以下からなる群より選択される１つ以上の化合物を、適切な量の塩化ナトリウムＵＳＰ、クエン酸ＵＳＰ、水酸化ナトリウムＮＦ及び注射用水ＵＳＰと組み合わせて含む組成物又は医薬品を提供し、さらに、このような組成物又は医薬品を製造するための方法を提供する：
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｓ）−２［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物。
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｓ）−２［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物。
他の実施形態において、本発明は、（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン一塩酸塩である化合物、又はそれらの任意の溶媒和物を、適切な量の塩化ナトリウムＵＳＰ、クエン酸ＵＳＰ、水酸化ナトリウムＮＦ及び注射用水ＵＳＰと組み合わせて含む組成物又は医薬品を提供し、さらに、このような組成物又は医薬品を製造するための方法を提供する。
他の実施形態において、本発明は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、又は（ＩＥ）に記載の１つ以上の化合物又は溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、又はそれらの代謝物、及びそれらの混合物を、適切な量の塩化ナトリウムＵＳＰ、クエン酸ＵＳＰ、水酸化ナトリウムＮＦ及び注射用水ＵＳＰと組み合わせて含有し、ｐＨが約７．５〜４．０で、クエン酸ナトリウムが約１〜４００ｍＭ中に、上記化合物が約０．１ｍｇ／ｍｌ〜１００ｍｇ／ｍｌの等張性の静脈注射用溶液が得られる組成物又は医薬品を提供し、さらに、このような組成物又は医薬品を製造するための方法を提供する。
他の実施形態において、本発明は、以下からなる群より選択される１つ以上の化合物を、適切な量の塩化ナトリウムＵＳＰ、クエン酸ＵＳＰ、水酸化ナトリウムＮＦ及び注射用水ＵＳＰと組み合わせて含有し、ｐＨが約７．５〜４．０で、クエン酸ナトリウムが約１〜４００ｍＭ中に、上記化合物が約０．１ｍｇ／ｍｌ〜１００ｍｇ／ｍｌの等張性の静脈注射用溶液が得られる組成物又は医薬品を提供し、さらに、このような組成物又は医薬品を製造するための方法を提供する：
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｓ）−２［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物。
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｓ）−２［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物。
他の実施形態において、本発明は、（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン一塩酸塩である化合物、又はそれらの任意の溶媒和物を、適切な量の塩化ナトリウムＵＳＰ、クエン酸ＵＳＰ、水酸化ナトリウムＮＦ及び注射用水ＵＳＰと組み合わせて含有し、ｐＨが約７．５〜４．０で、クエン酸ナトリウムが約１〜４００ｍＭ中に、上記化合物が約０．１ｍｇ／ｍｌ〜１００ｍｇ／ｍｌの等張性の静脈注射用溶液が得られる組成物又は医薬品を提供し、さらに、このような組成物又は医薬品を製造するための方法を提供する。
他の実施形態において、本発明は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、又は（ＩＥ）に記載の１つ以上の化合物又は溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、又はそれらの代謝物、及びそれらの混合物を、適切な量の塩化ナトリウムＵＳＰ、クエン酸ＵＳＰ、水酸化ナトリウムＮＦ及び注射用水ＵＳＰと組み合わせて含有し、ｐＨが約６．５〜４．５で、クエン酸ナトリウムが約１０〜８０ｍＭ中に、上記化合物が約５ｍｇ／ｍｌ〜８０ｍｇ／ｍｌの等張性の静脈注射用溶液が得られる組成物又は医薬品を提供し、さらに、このような組成物又は医薬品を製造するための方法を提供する。
他の実施形態において、本発明は、以下からなる群より選択される１つ以上の化合物を、適切な量の塩化ナトリウムＵＳＰ、クエン酸ＵＳＰ、水酸化ナトリウムＮＦ及び注射用水ＵＳＰと組み合わせて含有し、ｐＨが約６．５〜４．５で、クエン酸ナトリウムが約１０〜８０ｍＭ中に、上記化合物が約５ｍｇ／ｍｌ〜８０ｍｇ／ｍｌの等張性の静脈注射用溶液が得られる組成物又は医薬品を提供し、さらに、このような組成物又は医薬品を製造するための方法を提供する：
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｓ）−２［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物。
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｓ）−２［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物。
他の実施形態において、本発明は、（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン一塩酸塩である化合物、又はそれらの任意の溶媒和物を、適切な量の塩化ナトリウムＵＳＰ、クエン酸ＵＳＰ、水酸化ナトリウムＮＦ及び注射用水ＵＳＰと組み合わせて含有し、ｐＨが約６．５〜４．５で、クエン酸ナトリウムが約１０〜８０ｍＭ中に、上記化合物が約５ｍｇ／ｍｌ〜８０ｍｇ／ｍｌの等張性の静脈注射用溶液が得られる組成物又は医薬品を提供し、さらに、このような組成物又は医薬品を製造するための方法を提供する。
他の実施形態において、本発明は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、又は（ＩＥ）に記載の１つ以上の化合物又は溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、又はそれらの代謝物、及びそれらの混合物を、適切な量の塩化ナトリウムＵＳＰ、クエン酸ＵＳＰ、水酸化ナトリウムＮＦ及び注射用水ＵＳＰと組み合わせて含有し、ｐＨが約６〜５で、クエン酸ナトリウムが約２０〜６０ｍＭ中に、上記化合物が約１０ｍｇ／ｍｌ〜４０ｍｇ／ｍｌの等張性の静脈注射用溶液が得られる組成物又は医薬品を提供し、さらに、このような組成物又は医薬品を製造するための方法を提供する。
他の実施形態において、本発明は、以下からなる群より選択される１つ以上の化合物を、適切な量の塩化ナトリウムＵＳＰ、クエン酸ＵＳＰ、水酸化ナトリウムＮＦ及び注射用水ＵＳＰと組み合わせて含有し、ｐＨが約６〜５で、クエン酸ナトリウムが約２０〜６０ｍＭ中に、上記化合物が約１０ｍｇ／ｍｌ〜４０ｍｇ／ｍｌの等張性の静脈注射用溶液が得られる組成物又は医薬品を提供し、さらに、このような組成物又は医薬品を製造するための方法を提供する：
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｓ）−２［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物。
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｓ）−２［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物。
他の実施形態において、本発明は、（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン一塩酸塩である化合物、又はそれらの任意の溶媒和物を、適切な量の塩化ナトリウムＵＳＰ、クエン酸ＵＳＰ、水酸化ナトリウムＮＦ及び注射用水ＵＳＰと組み合わせて含有し、ｐＨが約６〜５で、クエン酸ナトリウムが約２０〜６０ｍＭ中に、上記化合物が約１０ｍｇ／ｍｌ〜４０ｍｇ／ｍｌの等張性の静脈注射用溶液が得られる組成物又は医薬品を提供し、さらに、このような組成物又は医薬品を製造するための方法を提供する。
他の実施形態において、本発明は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、又は（ＩＥ）に記載の１つ以上の化合物又は溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、又はそれらの代謝物、及びそれらの混合物を、適切な量の塩化ナトリウムＵＳＰ、クエン酸ＵＳＰ、水酸化ナトリウムＮＦ及び注射用水ＵＳＰと組み合わせて含有し、ｐＨが約５．５で、クエン酸ナトリウムが約４０ｍＭ中に、上記化合物が約２０ｍｇ／ｍｌの等張性の静脈注射用溶液が得られる組成物又は医薬品を提供し、さらに、このような組成物又は医薬品を製造するための方法を提供する。
他の実施形態において、本発明は、以下からなる群より選択される１つ以上の化合物を、適切な量の塩化ナトリウムＵＳＰ、クエン酸ＵＳＰ、水酸化ナトリウムＮＦ及び注射用水ＵＳＰと組み合わせて含有し、ｐＨが約５．５で、クエン酸ナトリウムが約４０ｍＭ中に、上記化合物が約２０ｍｇ／ｍｌの等張性の静脈注射用溶液が得られる組成物又は医薬品を提供し、さらに、このような組成物又は医薬品を製造するための方法を提供する：
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｓ）−２［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物。
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｓ）−２［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物。
他の実施形態において、本発明は、（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン一塩酸塩である化合物、又はそれらの任意の溶媒和物を、適切な量の塩化ナトリウムＵＳＰ、クエン酸ＵＳＰ、水酸化ナトリウムＮＦ及び注射用水ＵＳＰと組み合わせて含有し、ｐＨが約５．５で、クエン酸ナトリウムが約４０ｍＭ中に、上記化合物が約２０ｍｇ／ｍｌの等張性の静脈注射用溶液が得られる組成物又は医薬品を提供し、さらに、このような組成物又は医薬品を製造するための方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、混合物において、又は１つ以上の不活性キャリア、賦形剤および希釈剤、ならびに必要に応じて任意の成分と組み合わせて、本発明の化合物を含む組成物を提供する。これらの組成物は、例えば、アッセイ標準、バルク輸送をする簡便な手段、又は医薬組成物として有用である。本発明の化合物のアッセイ可能な量は、当業者に周知で認識されている標準的なアッセイ手順及び技術によって容易に測定可能な量である。本発明の化合物のアッセイ可能な量は、一般に、組成物の全重量の約０．００１重量％から約７５重量％の間で変動する。不活性キャリアは、分解しないか、又は本発明の化合物と共有結合的に反応しない任意の材料を含む。適切な不活性キャリアの例は、水；水性バッファー（例えば高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析法で一般的に有用であるバッファー）；有機溶媒、例えばアセトニトリル、酢酸エチル、ヘキサンなど（インビトロ診断又はアッセイに使用するのに適切であるが、概して温血動物への投与に適していない）；及び薬学的に受容可能なキャリア、例えば生理食塩液である。
このように、本発明は、薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤又は希釈液との混合物として、本発明の化合物を含有する医薬組成物又は獣医学組成物（以下に、単に医薬組成物と称する）を提供する。本発明はさらに、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、有効量の本発明の化合物を含有する医薬組成物を提供する。
本発明の医薬組成物は、組成物を患者に投与することが可能な任意の形態であり得る。例えば、組成物は、固体、液体又は気体（エアゾール）の形態であり得る。典型的な投与経路としては、限定されないが、直腸、経口、局所、非経口、舌下、膣、鼻腔内での投与が挙げられる。本明細書中で使用される非経口との用語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、硬膜外、胸骨内注射、又は点滴等の注入技術を含む。本発明の医薬組成物は、患者に対して組成物を投与した際に、組成物中に含有される活性成分を生体内利用が可能になるように配合される。患者に投与される組成物は、１つ以上の投与単位の形態をなし、例えば、錠剤、カプセル又はカシェ剤は単一の投与単位であってもよく、エアゾールの形態での化合物の容器は複数の投与単位を保持していてもよい。
医薬組成物を調製する際に使用する材料は、使用される量において、薬学的に純粋であり、無毒性でなければならない。本発明の組成物は、特に望ましい効果が既知である１つ以上の化合物（活性成分）を含んでもよい。医薬組成物の活性成分の最適な投与量が種々の要因に依存することは、当業者に明らかである。関連する要因としては、被験体の種類（例えばヒト）、活性成分の特定の形態、投与の方法及び使用される組成物が挙げられるが、これに限定されるものではない。
一般に、医薬組成物は、１つ以上のキャリアとの混合物において、本明細書中に記載されるような本発明の化合物を含む。キャリアは粒状でもよく、組成物には、例えば、錠剤又は粉末の形態がある。キャリアは液体でもよく、例えば、組成物は、経口シロップ又は注射剤液体である。それに加えて、キャリアは、例えば、吸入投与において、有効なエアゾール組成物を提供するために、気体でもよい。
経口投与が意図される場合、組成物は、好ましくは、固体又は液体状をしており、半固体、半液体、懸濁物及びゲル形態は、固体又は液体のいずれかのものとして本明細書において考慮される形態の中に含まれる。
経口投与のための固体組成物として、組成物は、粉末、顆粒、錠剤、ピル、カプセル、カシェ剤、チューインガム、ウェーハ、トローチ剤等の形態に処方化され得る。このような固体組成物は、典型的には、１つ以上の不活性希釈剤又は食用のキャリアを含有する。それに加えて、以下のアジュバントが存在し得る：シロップ、アカシア、ソルビトール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、微結晶性セルロース、トラガカント又はゼラチンのようなバインダー及びそれらの混合物、賦形剤、例えば澱粉、ラクトース又はデキストリン、崩壊剤（例えばアルギン酸）、アルギン酸ナトリウム、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、トウモロコシ澱粉など、滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム又はＳｔｅｒｏｔｅｘ）、充填材（例えばラクトース、マンニトール、澱粉、リン酸カルシウム、ソルビトール、メチルセルロース及びそれらの混合物）、滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、高分子重合体（例えばポリエチレングリコール）、高分子量脂肪酸（例えばステアリン酸）、二酸化ケイ素）、湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）、流動促進剤（例えばコロイド状二酸化ケイ素）、ショ糖又はサッカリン、香料（例えばセイヨウハッカ）、サリチル酸メチル又はオレンジ調味料のような甘味料及び色素。
組成物がカプセル（例えばゼラチンカプセル）の形態である場合、上記のタイプの材料に加えて、液体キャリア（例えばポリエチレングリコール又は脂肪油）を含有し得る。
組成物は、液体（例えばエリキシル、シロップ、溶液、水性エマルジョン又は油性エマルジョン又は懸濁物であるか、又は使用前に水及び／又は他の液体媒体によって、再構成され得る乾燥粉末であり得る。２つの例として、液体は、経口投与で、又は注射によって送達させるためであり得る。経口投与が意図される場合、好ましい組成物は、本発明の化合物に加えて、１つ以上の甘味料、糊料、防腐剤（例えばアルキルｐ−ヒドロキシベンゾエート）、染料／着色剤及び香味向上剤を含有する。注射によって投与されることが意図される組成物において、界面活性剤、防腐剤（例えばアルキルｐ−ヒドロキシベンゾエート）、湿潤剤、分散剤、沈澱防止剤（例えばソルビトール、ブドウ糖又は他の砂糖シロップ剤）、バッファー、安定化剤及び等張剤のうち１つ以上が含まれ得る。乳化剤は、レシチン又はソルビトールモノオレエートから選ばれ得る。
本発明の液体医薬組成物は、それらが溶液、懸濁物又は他の同様の形態であるか否かに関わらず、１つ以上の下記のアジュバントを含有し得る：注射用水のような滅菌希釈液、食塩水、好ましくは生理食塩液、リンゲル液、等張食塩水、不揮発性油、固定化油、例えば、溶媒又は懸濁媒体として役立ち得る合成モノグリセリドまたはジグリセリド、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の溶媒、抗菌剤（例えばベンジルアルコール又はメチルパラベン）、抗酸化剤（例えばアスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウム）、キレート剤（例えばエチレンジアミン四酢酸）、バッファー（例えば酢酸塩、クエン酸塩、又はリン酸塩）及び張度を調節するための薬剤、例えば塩化ナトリウム又はデキストロース。非経口調製物は、アンプル、使い捨て注射器又はガラス若しくはプラスチック製の多投与用瓶に封入できる。生理食塩液は、好ましいアジュバントである。注射可能な医薬組成物は、好ましくは無菌である。
非経口又は経口投与のいずれかのために意図される液体組成物は、適切な投与量が得られるように、所定の量の本発明の化合物を含有すべきである。典型的には、この量は、組成物中で、少なくとも０．０１％の本発明の化合物である。経口投与が意図される場合、この量は組成物の重量の０．１〜約７０％の間で変動し得る。好ましい経口組成物は、活性なアミノシクロヘキシルエーテル化合物を約４％〜約５０％含有する。本発明の好ましい組成物及び調製物は、非経口投与単位が０．０１〜１０重量％の活性化合物を含有することが好ましい。
医薬組成物は、局所投与を意図されてもよく、その場合には、キャリアは、溶液、エマルジョン、軟膏、クリーム又はゲルベースを好適に含んでもよい。ベースは、例えば、以下の１つ以上を含んでもよい：ペトロラタム、ラノリン、ポリエチレングリコール、ミツバチワックス、鉱油、希釈液（例えば水及びアルコール）及び乳化剤及び安定化剤。増粘剤は、局所投与のための医薬組成物に存在し得る。経皮投与が意図される場合、組成物は経皮パッチを含んでもよく、或いは、イオン泳動法デバイスを含んでもよい。局所処方物では、約０．１〜約２５％ｗ／ｖ（単位容積重量）の本発明の化合物を含有し得る。
上記組成物は、直腸投与のために、例えば、直腸において溶解し、薬剤を放出する座剤のような形態であり得る。直腸投与のための組成物は、好適な非刺激性の賦形剤として油脂性ベースを含有し得る。このようなベースとしては、ラノリン、カカオ脂及びポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されるものではない。低融点のワックスは、座剤の調製に適しており、脂肪酸グリセリド及び／又はカカオ脂の混合物が適切なワックスである。ワックスは溶解してもよく、アミノシクロヘキシルエーテル化合物は、攪拌することによってその中に均質に分散する。次いで、融解した均質な混合物は、簡便なサイズの型に注がれ、冷却され、固形化させる。
上記組成物は、固体又は液体の投与単位の物理的形態を改変するさまざまな材料を含んでもよい。
例えば、組成物は、活性成分の周りをコーティングするシェルを形成する材料を含んでもよい。コーティングシェルを形成する材料は、典型的に、不活性で、例えば、糖、セラック及び他の腸溶コーティング剤から選ばれ得る。あるいは、活性成分は、ゼラチンカプセル又はサシェに包まれていてもよい。
例えば、組成物は、活性成分の周りをコーティングするシェルを形成する材料を含んでもよい。コーティングシェルを形成する材料は、典型的に、不活性で、例えば、糖、セラック及び他の腸溶コーティング剤から選ばれ得る。あるいは、活性成分は、ゼラチンカプセル又はサシェに包まれていてもよい。
固体又は液体の形態の組成物は、アミノシクロヘキシルエーテル化合物と結合して、活性成分の送達を助ける薬剤を含んでもよい。この能力で作用し得る好適な薬剤としては、モノクローナル又はポリクローナル抗体、タンパク質又はリポソームが挙げられる。
本発明の医薬組成物は、気体の投与単位からなってもよく、例えば、それがエアゾールの形態であり得る。エアゾールとの用語は、コロイド性のものから加圧パッケージからなるシステムにわたる種々のシステムを示すために使用される。送達は、液化ガス又は圧縮ガスによって、又は活性成分を送達する適切なポンプシステムによってであり得る。本発明の化合物のエアゾールは、活性成分を送達するために、単相、二相性又は三相性システムにおいて送達され得る。エアゾールの送達は、必要な容器、アクティベータ、弁、サブ容器などを含み、それらを組み合わせてキットを形成し得る。好ましいエアゾールは、試験を過度に行うことなく当業者で決定され得る。
固体、液体又は気体の形態のいずれであるにせよ、本発明の医薬組成物は、温血動物におけるイオンチャネル活性を調節するため、又はインビトロでイオンチャネルを調節するためのいずれかの方法において使用される、又は心房性／上室性の不整脈及び心室性不整脈、心房性細動、心室性細動、心房粗動、心室粗動を含む不整脈、中枢神経系、痙攣、心臓血管疾患（例えば高い血液コレステロール又はトリグリセリドレベルによって、生じる疾患）、脳又は心筋虚血症、高血圧、長ＱＴ症候群、脳卒中、片頭痛、眼疾患、真正糖尿病、ミオパシ、Ｂｅｃｋｅｒのミオトニ、重症筋無力症、先天性パラミオトニア、悪性高熱、高カリウム血性周期性四肢麻痺、Ｔｏｍｓｅｎのミオトニ、自己免疫不全、臓器移植又は骨髄移植の移植片拒絶、心不全、低血圧、アルツハイマー病、痴呆及び他の精神障害（脱毛症、性的機能不全、不能、脱髄疾患、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、癲癇性痙攣、うつ、不安症、精神分裂症、パーキンソン病、呼吸不調、嚢胞性線維症、喘息、咳、炎症、関節炎、アレルギー、尿失禁、過敏性腸症候群及び胃腸障害（例えば胃腸の炎症及び潰瘍又は他の疾患）の治療及び／又は予防において使用される、１つ以上の既知の薬理学的薬剤を含有し得る。リビドー強化、無痛法又は局所麻酔を引き起こすことが公知の他の薬剤は、本発明の化合物と組み合わされ得る。
上記組成物は、製薬技術で周知の方法により調製され得る。本発明のアミノシクロヘキシルエーテル化合物は、薬学的に受容可能な溶媒（例えば水又は生理食塩液）の溶媒和物の形であり得る。あるいは、化合物が、遊離塩基の形で又は薬学的に受容可能な塩、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、クエン酸、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、マンデル酸、サリチル酸塩、コハク酸塩及び当該技術分野で公知の他の塩の形態であり得る。適当な塩は、使用（例えば経口又は非経口の投与経路）の適切な様式のための化合物のバイオアベイラビリティ又は安定性を強化するために選ばれる。
注射により投与することを意図される組成物は、本発明のアミノシクロヘキシルエーテル化合物を水、好ましくは緩衝剤と組み合わせて溶液を形成することにより調製することができる。水は、望ましくは無菌の発熱性物質を含まない水である。界面活性剤は、均一な溶液又は懸濁液の状態の形成を容易にするために加えられ得る。界面活性剤は、水性の送達システムにおいてアミノシクロヘキシルエーテル化合物の放出又は均質な分散を容易にするために、非共有結合的にアミノシクロヘキシルエーテル化合物と相互作用する化合物である。本発明のアミノシクロヘキシルエーテル化合物が疎水性であり得るため、界面活性剤は本発明の水性組成物中に望ましくは存在する。注射のための他のキャリアとしては、無菌の発熱性物質を含まないオレイン酸エチル、無水アルコール、プロピレングリコール、及びそれらの混合物が挙げられるが、これに限定されるものではない。
注射溶液のための適切な薬学的アジュバントとしては、安定化剤、溶解剤、バッファー、粘度調節剤が挙げられる。これらのアジュバントの例としては、エタノール、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、酒石酸塩バッファー、クエン酸バッファー、高分子量ポリエチレンオキシド粘性調節剤が挙げられる。これらの医薬処方物は、筋肉内、硬膜外、腹膜内、又は静脈内に注射され得る。
本明細書中で使用される場合、「不整脈を治療する」ことは、不整脈の治療を指す。有効量の本発明の組成物は、温血動物（例えばヒト）の不整脈を処理するために用いられる。有効量の抗不整脈薬の有効量を投与する方法は公知の技術であり、経口又は非経口の投与形態の投与を含む。このような投与形態は、非経口の投与形態を含むが、これに限定されるものではない。このような投与形態は、注射液、錠剤、カプセル、徐放性インプラント及び経皮送達システムを含むが、これに限定されるものではない。一般的に、経口又は静脈内投与は、いくつかの治療において好ましい。投与量及び頻度は、悪影響を与えずに、有効レベルの薬剤を作製するのに選ばれる。抗不整脈効果又は他の医療適用のために経口又は静脈内投与される場合、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日まで、典型的には約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇまでの投与量の範囲である。
本発明の組成物の投与は、他の剤の投与と組み合わせて行われ得る。例えば、化合物がオピオイド活性を示す（このような活性は望ましくない）場合、オピオイドアンタゴニストを投与することが望ましい場合がある。ナロキソンは、抗不整脈活性に対して悪い干渉がなく、投与された化合物のオピオイド活性と拮抗し得る。別の例として、本発明のアミノシクロヘキシルエーテル化合物は、局所麻酔を誘発するために、エピネフリンと共に投与され得る。
（他の組成物）
本発明はさらに、上記の式の１つ以上の化合物を含む医薬組成物を含有するキットを提供する。上記キットはさらに、不整脈の治療のための、又は無痛法及び／又は局所麻酔を行うための、及び本明細書中に開示される他の用途のための、イオンチャネルの活性を調節するための医薬組成物を使用するための装置を含む。望ましくは、市販のパッケージは、医薬組成物の１つ以上の単位投与量を含有する。例えば、このような単位投与量は、静脈内注射の調製に充分な量であり得る。光及び／又は空気に感受性を示す化合物は、特別なパッケージ及び／又は処方物を必要とする場合があることは当業者にとって明らかである。例えば、光を通さず、及び／又は大気との接触を防ぐようなパッケージが使用されてもよく、適切なコーティング又は賦形剤とともに処方化され得る。
本発明はさらに、上記の式の１つ以上の化合物を含む医薬組成物を含有するキットを提供する。上記キットはさらに、不整脈の治療のための、又は無痛法及び／又は局所麻酔を行うための、及び本明細書中に開示される他の用途のための、イオンチャネルの活性を調節するための医薬組成物を使用するための装置を含む。望ましくは、市販のパッケージは、医薬組成物の１つ以上の単位投与量を含有する。例えば、このような単位投与量は、静脈内注射の調製に充分な量であり得る。光及び／又は空気に感受性を示す化合物は、特別なパッケージ及び／又は処方物を必要とする場合があることは当業者にとって明らかである。例えば、光を通さず、及び／又は大気との接触を防ぐようなパッケージが使用されてもよく、適切なコーティング又は賦形剤とともに処方化され得る。
（薬理学的な実施形態）
他の実施態様において、本発明は、温血動物におけるイオンチャネル活性を調節するための方法における使用のため、又はインビトロにおいてイオンチャネル活性を調節するための方法における使用のための、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含む、本発明の１つ以上の化合物、例えば、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、又は（ＩＥ）に記載の化合物、又は溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はプロドラッグ；又は上述のような化合物又は化合物を含有する混合物を含む組成物又は医薬品を提供する。この実施形態の１つの態様において、イオンチャネル活性が調節される温血動物は、哺乳動物であり；１つの態様では、温血動物はヒトであり；１つの態様では、温血動物は家畜である。
他の実施態様において、本発明は、温血動物におけるイオンチャネル活性を調節するための方法における使用のため、又はインビトロにおいてイオンチャネル活性を調節するための方法における使用のための、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含む、本発明の１つ以上の化合物、例えば、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、又は（ＩＥ）に記載の化合物、又は溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はプロドラッグ；又は上述のような化合物又は化合物を含有する混合物を含む組成物又は医薬品を提供する。この実施形態の１つの態様において、イオンチャネル活性が調節される温血動物は、哺乳動物であり；１つの態様では、温血動物はヒトであり；１つの態様では、温血動物は家畜である。
他の実施形態において、本発明は、温血動物におけるイオンチャネル活性を調節するための方法における使用のため、又はインビトロにおいてイオンチャネル活性を調節するための方法における使用のための、以下からなる群より選択される１つ以上の化合物、或いは上述の化合物又は化合物を含有する混合物を含む組成物又は医薬品を供する：
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２［（３Ｒ）／（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｓ）−２［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｓ）−２［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｓ）／（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）／（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物。
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２［（３Ｒ）／（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｓ）−２［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｓ）−２［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｓ）／（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）／（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物。
この実施形態の１つの態様において、イオンチャネル活性が調節される温血動物は、哺乳動物であり；１つの態様では、温血動物はヒトであり；１つの態様では、温血動物は家畜である。
本発明の中で開示されるように、種々の心疾患状態は、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含む、本発明の１つ以上の化合物、例えば、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）又は（ＩＥ）に記載の化合物、又は溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグの使用、又は上記の通りの化合物又は化合物を含有する混合物を含む組成物又は薬物の使用により治療及び／又は予防され得る。本発明のこれらの化合物は、単独で又は１つ以上の付加的な化合物とともにイオンチャネルを調節する化合物であり、選択的に特定のイオン電流を調節することが可能である。本明細書において称されるイオン電流は、一般的に心臓電流であって、より詳しくは、ナトリウム電流及び初期再分極流である。
初期再分極流は、膜電圧の脱分極後に迅速に活性化し、細胞の再分極に影響を与える心臓イオン電流に対応する。これらの電流の多くは、カリウム電流であり、限定されないが、心臓一過性外部カリウム電流（Ｉｔｏ１ ）（例えばＫｖ４．２及びＫｖ４．３）、及び超高速遅延整流（ＩＫｕｒ）（例えばＫｖ１．５、Ｋｖ１．４及びＫｖ２．１）を含んでもよい。超高速遅延整流（ＩＫｕｒ）はさらに、Ｉｓｕｓと記載されていた。第２のカルシウム依存性一過性外部電流（Ｉｔｏ２）もさらに記載されていた。
本発明により治療及び／又は予防され得る病的状態には、さまざまな心臓血管疾患が制限されることなく含まれ得る。
本発明により治療及び／又は予防され得る心疾患状態には、不整脈（例えばさまざまな種類の心房性及び心室性不整脈）、例えば心房性細動、心房粗動、心室性細動、心室粗動が制限されることなく含まれ得る。
一実施形態において、本発明は、選択的に心臓の初期再分極流及び心臓ナトリウム電流を阻害するために用いることが可能なイオンチャネル調節化合物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、「催不整脈基質」が心臓に存在する状況の下で、選択的に心臓の初期再分極流及び心臓ナトリウム電流を阻害するために用いることが可能なイオンチャネル調節化合物を提供する。「催不整脈基質」は、心臓活動電位持続時間の減少及び／又は活動電位形態の変化、早発の活動電位、高い心拍数によって特徴付けられ、また、活動電位間の時間及び虚血状態又は炎症による心臓の環境酸性度が上昇するまでの時間の変動が大きくなることがある。これらのような変化は、心筋の虚血状態又は炎症の条件及び不整脈（例えば心房性細動）の発症に先行するそれらの状況の間、観察される。
他の実施形態において、本発明は、温血動物におけるイオンチャネル活性を調節するための方法であって、当該方法は、それらを必要とする温血動物に、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含む、本発明の１つ以上の化合物、例えば、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、又は（ＩＥ）に記載の化合物、又は溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、或いは上述の化合物又は化合物を含有する混合物を含む組成物又は医薬品の有効量を投与する工程を含む、方法を提供する。
他の実施形態において、本発明は、インビトロ設定においてイオンチャネル活性を調節するための方法であって、当該方法は、それらを必要とする温血動物に、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含む、本発明の１つ以上の化合物、例えば、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、又は（ＩＥ）に記載の化合物、又は溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、或いは上述の化合物又は化合物を含有する混合物を含む組成物又は医薬品の有効量を投与する工程を含む、方法を提供する。
他の実施形態において、本発明は、温血動物においてイオンチャネルの活性／コンダクタンスをブロック／阻害するための方法であって、当該方法は、それらを必要とする温血動物に、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含む、本発明の１つ以上の化合物、例えば、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、又は（ＩＥ）に記載の化合物、又は溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、或いは上述の化合物又は化合物を含有する混合物を含む組成物又は医薬品の有効量を投与する工程を含む、方法を提供する。
他の実施形態において、本発明は、温血動物においてイオンチャネルの活性／コンダクタンスをインビトロ設定でブロック／阻害するための方法であって、当該方法は、それらを必要とする温血動物に、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含む、本発明の１つ以上の化合物、例えば、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、又は（ＩＥ）に記載の化合物、又は溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、或いは上述の化合物又は化合物を含有する混合物を含む組成物又は医薬品の有効量を投与する工程を含む、方法を提供する。
他の実施形態において、本発明は、温血動物においてカリウムイオンチャネル活性を調節するための方法であって、当該方法は、それらを必要とする温血動物に、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含む、本発明の１つ以上の化合物、例えば、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、又は（ＩＥ）に記載の化合物、又は溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、或いは上述の化合物又は化合物を含有する混合物を含む組成物又は医薬品の有効量を投与する工程を含む、方法を提供する。
他の実施形態において、本発明は、温血動物において電圧によるカリウムイオンチャネル活性を調節するための方法であって、当該方法は、それらを必要とする温血動物に、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含む、本発明の１つ以上の化合物、例えば、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、又は（ＩＥ）に記載の化合物、又は溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、或いは上述の化合物又は化合物を含有する混合物を含む組成物又は医薬品の有効量を投与する工程を含む、方法を提供する。
他の実施形態において、本発明は、温血動物において心臓ナトリウム電流の活性を調節するための方法であって、当該方法は、それらを必要とする温血動物に、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含む、本発明の１つ以上の化合物、例えば、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、又は（ＩＥ）に記載の化合物、又は溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、或いは上述の化合物又は化合物を含有する混合物を含む組成物又は医薬品の有効量を投与する工程を含む、方法を提供する。
他の実施形態において、本発明は、温血動物において心臓の初期分極流及び心臓ナトリウム電流のイオンチャネル活性を調節するための方法であって、当該方法は、それらを必要とする温血動物に、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含む、本発明の１つ以上の化合物、例えば、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、又は（ＩＥ）に記載の化合物、又は溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、或いは上述の化合物又は化合物を含有する混合物を含む組成物又は医薬品の有効量を投与する工程を含む、方法を提供する。
他の実施形態において、本発明は、温血動物において心臓の初期分極流及び心臓ナトリウム電流のイオンチャネル活性をブロック／阻害するための方法であって、当該方法は、それらを必要とする温血動物に、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含む、本発明の１つ以上の化合物、例えば、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、又は（ＩＥ）に記載の化合物、又は溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、或いは上述の化合物又は化合物を含有する混合物を含む組成物又は医薬品の有効量を投与する工程を含む、方法を提供する。
他の実施形態において、本発明は、温血動物において心臓の初期分極流及び心臓ナトリウム電流のイオンチャネル活性に関与する心臓イオンチャネルをブロック／阻害するための方法であって、当該方法は、それらを必要とする温血動物に、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含む、本発明の１つ以上の化合物、例えば、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、又は（ＩＥ）に記載の化合物、又は溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、或いは上述の化合物又は化合物を含有する混合物を含む組成物又は医薬品の有効量を投与する工程を含む、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、催不整脈基質が心臓に存在する状況の下で、温血動物において心臓の初期分極流及び心臓ナトリウム電流のイオンチャネル活性に関与する心臓イオンチャネルをブロック／阻害するための方法であって、当該方法は、それらを必要とする温血動物に、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含む、本発明の１つ以上の化合物、例えば、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、又は（ＩＥ）に記載の化合物、又は溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、或いは上述の化合物又は化合物を含有する混合物を含む組成物又は医薬品の有効量を投与する工程を含む、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、催不整脈基質が心臓に存在する状況の下で、温血動物において心臓の初期分極流及び心臓ナトリウム電流のイオンチャネル活性に関与する心臓イオンチャネルをブロック／阻害するための方法であって、当該方法は、それらを必要とする温血動物に、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含む、本発明の１つ以上の化合物、例えば、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、又は（ＩＥ）に記載の化合物、又は溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、或いは上述の化合物又は化合物を含有する混合物を含む組成物又は医薬品の有効量を投与する工程を含む、方法を提供する。
他の実施形態において、本発明において称される初期再分極流は、膜電圧の脱分極後に迅速に活性化し、細胞の再分極に影響を与えるイオン電流を含む。
他の実施形態において、本発明において称される初期再分極流は、心臓一過性外部カリウム電流（Ｉｔｏ）及び超高速遅延整流（ＩＫｕｒ）を含む。
他の実施形態において、本発明において称される心臓一過性外部カリウム電流（Ｉｔｏ）及び／又は超高速遅延整流（ＩＫｕｒ）は、Ｋｖ４．２、Ｋｖ４．３、Ｋｖ２．１、Ｋｖ１．４及びＫｖ１．５電流のうちの少なくとも１つを含む。
他の実施形態において、本発明は、温血動物における不整脈を治療及び／又は予防するための方法であって、当該方法は、それらを必要とする温血動物に、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含む、本発明の１つ以上の化合物、例えば、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、又は（ＩＥ）に記載の化合物、又は溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、或いは上述の化合物又は化合物を含有する混合物を含む組成物又は医薬品の有効量を投与する工程を含む、方法を提供する。
他の実施形態において、本発明は、温血動物における心房性不整脈を治療及び／又は予防するための方法であって、当該方法は、それらを必要とする温血動物に、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含む、本発明の１つ以上の化合物、例えば、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、又は（ＩＥ）に記載の化合物、又は溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、或いは上述の化合物又は化合物を含有する混合物を含む組成物又は医薬品の有効量を投与する工程を含む、方法を提供する。
他の実施形態において、本発明は、温血動物における心室性不整脈を治療及び／又は予防するための方法であって、当該方法は、それらを必要とする温血動物に、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含む、本発明の１つ以上の化合物、例えば、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、又は（ＩＥ）に記載の化合物、又は溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、或いは上述の化合物又は化合物を含有する混合物を含む組成物又は医薬品の有効量を投与する工程を含む、方法を提供する。
他の実施形態において、本発明は、温血動物における心房の原線維形成を治療及び／又は予防するための方法であって、当該方法は、それらを必要とする温血動物に、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含む、本発明の１つ以上の化合物、例えば、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、又は（ＩＥ）に記載の化合物、又は溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、或いは上述の化合物又は化合物を含有する混合物を含む組成物又は医薬品の有効量を投与する工程を含む、方法を提供する。
他の実施形態において、本発明は、温血動物における心室の原線維形成を治療及び／又は予防するための方法であって、当該方法は、それらを必要とする温血動物に、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含む、本発明の１つ以上の化合物、例えば、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、又は（ＩＥ）に記載の化合物、又は溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、或いは上述の化合物又は化合物を含有する混合物を含む組成物又は医薬品の有効量を投与する工程を含む、方法を提供する。
他の実施形態において、本発明は、温血動物における心房性粗動を治療及び／又は予防するための方法であって、当該方法は、それらを必要とする温血動物に、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含む、本発明の１つ以上の化合物、例えば、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、又は（ＩＥ）に記載の化合物、又は溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、或いは上述の化合物又は化合物を含有する混合物を含む組成物又は医薬品の有効量を投与する工程を含む、方法を提供する。
他の実施形態において、本発明は、温血動物における心室性粗動を治療及び／又は予防するための方法であって、当該方法は、それらを必要とする温血動物に、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含む、本発明の１つ以上の化合物、例えば、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、又は（ＩＥ）に記載の化合物、又は溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、或いは上述の化合物又は化合物を含有する混合物を含む組成物又は医薬品の有効量を投与する工程を含む、方法を提供する。
他の実施形態において、本発明は、それらを必要とする温血動物に、以下からなる群より選択される１つ以上の化合物の有効量を投与する工程を含む、温血動物において不整脈を治療及び／又は予防するための方法を提供する：
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２［（３Ｒ）／（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｓ）−２［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｓ）−２［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｓ）／（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）／（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；或いは上述の化合物又は化合物を含有する混合物を含む組成物又は医薬品。
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２［（３Ｒ）／（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｓ）−２［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｓ）−２［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｓ）／（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）／（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；或いは上述の化合物又は化合物を含有する混合物を含む組成物又は医薬品。
別の実施形態において、本発明は、それらを必要とする温血動物に、以下からなる群より選択される１つ以上の化合物の有効量を投与する工程を含む、温血動物において心房性不整脈を治療及び／又は予防するための方法を提供する：
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２［（３Ｒ）／（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｓ）−２［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｓ）−２［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｓ）／（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）／（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；或いは上述の化合物又は化合物を含有する混合物を含む組成物又は医薬品。
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２［（３Ｒ）／（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｓ）−２［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｓ）−２［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｓ）／（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）／（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；或いは上述の化合物又は化合物を含有する混合物を含む組成物又は医薬品。
別の実施形態において、本発明は、それらを必要とする温血動物に、以下からなる群より選択される１つ以上の化合物の有効量を投与する工程を含む、温血動物において心室性不整脈を治療及び／又は予防するための方法を提供する：
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２［（３Ｒ）／（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｓ）−２［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｓ）−２［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｓ）／（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）／（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；或いは上述の化合物又は化合物を含有する混合物を含む組成物又は医薬品。
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２［（３Ｒ）／（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｓ）−２［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｓ）−２［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｓ）／（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）／（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；或いは上述の化合物又は化合物を含有する混合物を含む組成物又は医薬品。
別の実施形態において、本発明は、それらを必要とする温血動物に、以下からなる群より選択される１つ以上の化合物の有効量を投与する工程を含む、温血動物において心房の原線維形成を治療及び／又は予防するための方法を提供する：
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２［（３Ｒ）／（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｓ）−２［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｓ）−２［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｓ）／（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）／（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；或いは上述の化合物又は化合物を含有する混合物を含む組成物又は医薬品。
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２［（３Ｒ）／（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｓ）−２［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｓ）−２［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｓ）／（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）／（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；或いは上述の化合物又は化合物を含有する混合物を含む組成物又は医薬品。
別の実施形態において、本発明は、それらを必要とする温血動物に、以下からなる群より選択される１つ以上の化合物の有効量を投与する工程を含む、温血動物において心室の原線維形成を治療及び／又は予防するための方法を提供する：
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２［（３Ｒ）／（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｓ）−２［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｓ）−２［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｓ）／（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）／（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；或いは上述の化合物又は化合物を含有する混合物を含む組成物又は医薬品。
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２［（３Ｒ）／（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｓ）−２［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｓ）−２［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｓ）／（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）／（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；或いは上述の化合物又は化合物を含有する混合物を含む組成物又は医薬品。
別の実施形態において、本発明は、それらを必要とする温血動物に、以下からなる群より選択される１つ以上の化合物の有効量を投与する工程を含む、温血動物において心房性粗動を治療及び／又は予防するための方法を提供する：
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２［（３Ｒ）／（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｓ）−２［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｓ）−２［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｓ）／（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）／（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；或いは上述の化合物又は化合物を含有する混合物を含む組成物又は医薬品。
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２［（３Ｒ）／（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｓ）−２［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｓ）−２［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｓ）／（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）／（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；或いは上述の化合物又は化合物を含有する混合物を含む組成物又は医薬品。
別の実施形態において、本発明は、それらを必要とする温血動物に、以下からなる群より選択される１つ以上の化合物の有効量を投与する工程を含む、温血動物において心室性粗動を治療及び／又は予防するための方法を提供する：
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２［（３Ｒ）／（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｓ）−２［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｓ）−２［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｓ）／（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）／（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；或いは上述の化合物又は化合物を含有する混合物を含む組成物又は医薬品。
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２［（３Ｒ）／（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｓ）−２［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｓ）−２［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；
（１Ｒ，２Ｓ）／（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）／（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物；或いは上述の化合物又は化合物を含有する混合物を含む組成物又は医薬品。
上記の如く、本発明は、インビトロ法及びインビボ法で上述の化合物を利用することを提供する。一実施形態において、イオンチャネル（例えば心臓カリウムチャネル）は、インビトロ又はインビボでブロックされる。
イオンチャネルは、温血動物（例えば哺乳動物）の細胞に遍在する膜タンパク質である。それらの重要な生理的役割は、膜を横切るの電位の制御、イオン及び流体バランスの媒介、神経筋及びニューロンの伝達の促進、急速な膜内外信号の伝達ならびに分泌及び収縮性の調節を含む。
従って、適当なイオンチャネルの活性又は機能を調節可能な化合物は、イオンチャネルの不完全又は不十分な機能によって生じる種々の疾患又は障害を治療及び／又は予防する際に有効である。本発明の化合物が、インビボ及びインビトロでさまざまなイオンチャネル活性を調節する際に重要な活性を有することがわかる。
一実施形態において、本発明は、温血動物におけるイオンチャネル活性を調節するため、又はインビトロでイオンチャネルを調節するためのいずれかの方法において使用するための、本発明の化合物、又は上記化合物を含有する組成物を提供する。本発明の化合物、組成物及び方法が調節効果を有するイオンチャネルのいくつかは、さまざまなカリウム及びナトリウムチャネルである。これらのカリウム及びナトリウムイオンチャネルは、電圧により活性化（電位作動型としても知られる）、又はリガンドにより活性化（リガンド作動型としても知られる）されてもよく、心臓又は神経細胞系に存在してもよい。
一実施形態において、本発明は、温血動物におけるイオンチャネル活性を調節するため、又はインビトロでイオンチャネルを調節するためのいずれかの方法において使用するための、本発明の化合物、例えば、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、又は（ＩＥ）に記載の化合物、又は上記化合物を含有する組成物を提供し、ここで、上記イオンチャネルは、膜の脱分極後に迅速に活性化し、細胞の再分極に影響を与える、１つ以上の初期再分極流の原因となる心臓及び／又は神経イオンチャネルのいくつかに対応する。
本発明の別の実施形態では、上述の初期再分極流は、一過性外部カリウム電流（心臓病患者についてＩｔｏ、又は神経についてＩＡ）及び／又は超高速遅延整流（ＩＫｕｒ）を含み；Ｋｖ４．２、Ｋｖ４．３、Ｋｖ２．１、Ｋｖ１．３、Ｋｖ１．４及びＫｖ１．５電流のうちの少なくとも１つを含む。
別の実施形態において、本発明は、温血動物におけるイオンチャネル活性を調節するため、又はインビトロでイオンチャネルを調節するためのいずれかの方法において使用するための、本発明の化合物、例えば、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、又は（ＩＥ）に記載の化合物、又は上記化合物を含有する組成物を提供し、ここで、上記イオンチャネルは、Ｋｖ１．５電流の原因となる心臓及び／又は神経イオンチャネルのいずれかに対応する。
なお別の実施形態において、本発明は、温血動物におけるイオンチャネル活性を調節するため、又はインビトロでイオンチャネルを調節するためのいずれかの方法において使用するための、本発明の化合物、例えば、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、又は（ＩＥ）に記載の化合物、又は上記化合物を含有する組成物を提供し、ここで、上記イオンチャネルは、Ｋｖ４．２電流の原因となるカリウムチャネルに対応する。
さらに、電圧により活性化されたナトリウムイオンチャネルは、Ｎａｖｌ、Ｎａｖ２又はＮａｖ３シリーズを含み、心臓、ニューロン、骨格筋、中枢神経および／又は末梢神経系（例えばｈＨ１Ｎａ）に存在し得る。
心臓ナトリウムチャネルについて、単離されたヒト心房性ミオサイトのイオンチャネルの研究において、本発明の化合物は、心臓ナトリウムチャネルの周波数依存型のブロックを生じることを示した。これらの研究において、心臓ナトリウムチャネルのブロックが高められたことは、急速な刺激速度の間に、ナトリウムブロックによる刺激が数倍速い速度で観察された。これらの手順は、原線維形成の間の短い回復間隔を模倣するように設計されていた。
以前に述べたように、上で使用されるようなイオンチャネルの活性を調節することは、イオンチャネルを通る電流のコンダクタンスをブロック又は阻害することを暗示し得るが、これに限定されない。
このように、本発明は、疾患又は状態を有する温血動物において疾患又は状態を治療する方法、及び／又は他の疾患又は状態を生じる温血動物において生じる疾患又は状態を予防する方法を提供し、ここで、治療的有効量の本発明の化合物、又は本発明の化合物を含む組成物は、それらを必要とする温血動物に投与される。本発明の化合物、組成物及び方法が適用され得るいくつかの疾患及び状態は、以下の通りである：心房性／上室性の不整脈及び心室性不整脈、心房性細動、心室性不整脈、原線維形成、心房粗動、心室粗動、中枢神経系疾患、痙攣、心臓血管疾患（例えば高い血中コレステロール値又はトリグリセリドレベルによって生じる疾患）、大脳又は心筋虚血症の疾患、高血圧、長ＱＴ症候群、脳卒中、片頭痛、眼疾患、真正糖尿病、ミオパシ、Ｂｅａｃｋｅｒ筋緊張症、重症筋無力症、先天性パラミオトニア、悪性高熱、高カリウム血性周期性四肢麻痺、Ｔｏｍｓｅｎ筋緊張症、自己免疫不全、臓器移植又は骨髄移植の移植拒絶、心不全、低血圧、アルツハイマー病、痴呆及び他の精神障害の障害、脱毛症、性的機能不全、不能、脱髄疾患、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、てんかん症の痙攣、うつ、不安症、精神分裂症、パーキンソン病、呼吸不調、嚢胞性線維症、喘息、咳、炎症、関節炎、アレルギー、尿失禁、過敏性腸症候群、及び胃腸障害、例えば胃腸の炎症及び潰瘍。
さらに、本発明は、それらを必要とする温血動物に対し、治療的有効量の本発明の化合物、又は本発明の化合物を含む組成物を投与する工程を含む、温血動物において無痛法又は局所麻酔を行う方法を提供する。これらの方法は、温血動物の疼痛感覚を緩和し、又は事前に対処するために用いてもよい。
さらに、本発明は、それらを必要とする温血動物に対し、治療的有効量の本発明の化合物、又は本発明の化合物を含む組成物を投与する工程を含む、温血動物においてリビドーを高める方法を提供する。これらの組成物及び方法は、例えば、性的機能不全（例えば男性の不能）を治療するため、及び／又は性的機能不全のない患者の性欲を増強するために用いられ得る。別の例として、精液射精の増加を促進するために、治療的有効量を雄ウシ（又は他の種の家畜）に投与してもよく、ここで、射精された精液は、繁殖プログラムの促進において雌ウシを妊娠させるのに必要なため、使用するために集められ保存される。
さらに、本発明はインビトロ設定における方法を提供し、ここで、イオンチャネルを含有する調製物は、有効量の本発明のアミノシクロヘキシルエーテル化合物と接触させられる。好適な心臓ナトリウムチャネル及び／又は心臓カリウムチャネルを含有している調製物としては、心臓組織から単離された細胞及び培養された細胞株が挙げられる。接触させるステップは、例えば、所定の条件下、および化合物によってチャネルの活性を調節可能な十分な時間、でイオンチャネルと化合物とをインキュベートすることを含む。
本発明の組成物の投与は、他の剤の投与と組み合わせて行われ得る。例えば、化合物がオピオイド活性を示す（このような活性は望ましくない）場合、オピオイドアンタゴニスト（例えばナロキソン）を投与することが望ましい場合がある。ナロキソンは、抗不整脈活性に対して悪い干渉がなく、投与された化合物のオピオイド活性と拮抗し得る。別の例として、本発明のアミノシクロヘキシルエーテル化合物は、局所麻酔を誘発するために、エピネフリンと共に投与され得る。
化合物が本発明を用いて所望の薬理活性を有するかどうかを評価するために、一連の試験を行ってもよい。試験は目的とする生理反応によって変化させることで正確に行う。公開された文献は電位治療薬の有効性を試験するための多数の手順を包含し、これらの手順は本発明の化合物及び組成物により使用され得る。
例えば、不整脈の治療又は予防と関連して、一連の４つの試験が行われ得る。これらの試験の第１の試験において、意識のあるネズミに５分ごとに静脈内注入する（投与量は２倍に増やしていく）。血圧、心拍数及びＥＧＧについての化合物の効果を連続的に測定する。重篤な有害事象が起こるまで、投与量を倍増して与えてゆく。薬剤に関連する有害事象は、呼吸、中心神経系又は心血管系起源のものであると同定される。この試験は、急性毒性に関する情報を与えることに加えて、化合物がナトリウムチャネル及び／又はカリウムチャネルの活性を調節しているか否かの指標を与える。ナトリウムチャネルがブロックされると、Ｐ−Ｒ間隔及びＥＣＧのＱＲＳ広がりが増加する。カリウムチャネルのブロックは、ＥＧＣのＱ−Ｔ間隔を延長する。
第２の試験は、ペントバルビタールで麻酔し、下記に詳述されている予め設定された手順従って左心室に電気矩形波刺激を受けたラットに対する注入としての化合物の投与を含む。この手順は、期外収縮及び心室性細動の誘発のための閾値の測定を含む。それに加えて、電気不応性に対する効果は、単一の期外拍動術により評価される。血圧に対する効果に加えて、心拍数及びＥＣＧが記録される。この試験において、ナトリウムチャネルブロッカーは、第１の試験から予想されるＥＣＧ変化を与える。それに加えて、ナトリウムチャネルブロッカーはさらに、期外収縮及び心室性細動の誘発のための閾値を増加させる。カリウムチャネルブロックは、不応性を増大させ、ＥＣＧのＱ−Ｔ間隔を広げることがわかる。
第３の試験は、単離されたラットの心臓を増加した濃度の化合物に曝露することを含む。心室の圧力、心拍数、伝導速度及びＥＣＧは、種々の濃度の化合物の存在下で、単離された心臓において記録される。この試験は、心筋上の直接の毒性作用についての証拠を与える。さらに、化合物の作用の選択性、効力及び有効性は、乏血をシミュレーションしている条件の下で確認可能である。この試験に効果的であるとわかる濃度は、電気生理試験において有効であると予想される。
第４の試験は、麻酔したネズミの冠状動脈の閉塞により誘発される不整脈に対する、化合物の抗不整脈活性の評価である。定常状態において、良好な抗不整脈化合物がＥＣＧ、血圧又は心拍数のいずれかについて最小限の効果を有する投与量で抗不整脈効果を有することが予測される。
前述の試験の全ては、ラットの組織を使用して行われる。化合物がラットの組織にのみ特有な効果を有するわけではないことを確実にするために、イヌ及び霊長類において追加試験が行われる。イヌにおいてインビボでのナトリウムチャネル及びカリウムチャンネルブロック作用を評価するために、化合物は、ＥＣＧ、心室の噴門上部の伝導速度及び電気刺激への反応について試験される。麻酔したイヌは、左室心外膜を露出させるために、胸部を開く治療を受ける。囲心嚢を心臓から除去した後、記録／刺激電極が左心室の心外膜表面上へ縫いつけられる。このアレイ及び適切な刺激手順を使用して、心外膜を横切るの伝導速度を電気刺激への反応と同様に評価することができる。心電図の測定値と関連するこの情報により、ナトリウム及び／又はカリウムチャネルブロックが起こるかどうか判断することが可能である。ラットにおける第１の試験のように、化合物は、連続的に投与量を増加させてゆくボーラス投与の形態で与えられる。同時に、イヌ心血管系についての化合物の可能な毒性の影響が評価される。
ＥＣＧ上についての化合物の効果及び電気刺激への反応の効果はさらに、完全な、麻酔されたサル（Ｍａｃａｃａ ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ）において評価される。この調製において、血圧カニューレ及びＥＣＧ電極は、麻酔したサルにおいて最適に配置される。それに加えて、単相性活動電位電極と共に、刺激電極は、右心房及び／又は心室上に配置される。上で記載されている試験のように、ＥＣＧ及び化合物への電気刺激反応は、ナトリウム及び／又はカリウムチャネルブロックが存在する可能性を示す。単相性活動電位も、化合物が活動電位を広げるか否かを明らかにし、カリウムチャネルブロッカーの作用が予測されるか否かを明らかにする。
別の例として、疼痛感覚の緩和又は予防と関連して、以下の試験が行われ得る。モルモット（テンジクネズミ）の毛を剃った背中に対して適用される、鋭い痛覚に対する動物の応答についての本発明の化合物の効果を決定するために、２３Ｇ針を取り付けた７．５ｇのシリンジからのわずかな突き傷の効果は、皮膚に対して目に見える水疱を生じる十分な（５０μｌ、１０ｍｇ／ｍｌ）食塩水溶液を皮下投与した後に評価される。各試験は、水疱の中心領域で行われ、投与後の試験溶液の拡散について調べるためにその周囲で行われる。試験動物が刺激に応答してしりごみする場合、これは痛覚がブロックされていないことを示す。試験は、後投与のために最高８時間以上の間隔で行われ得る。水疱形成の部位は、試験基質の局所投与又は試験溶液の調製のために使用されるビヒクルの局所投与の結果生じる皮膚異常について調べるために、２４時間後に検討される。
以下の実施例としては、例示の目的で示され、限定の目的ではない。実施例において、他に特定されない限り、出発物質は周知の商業的な供給業者、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）から標準的なグレード及び純度で得られた。「エーテル」及び「エチルエーテル」はそれぞれ、ジエチルエーテルを指し；「ｈ．」は時間を指し；「ｍｉｎ．」は分を指し；「ＧＣ」はガスクロマトグラフィーを指し；「ｖ／ｖ」は１用量あたりの体積を指し；比率は別段言及されていない限り重量比である。
（実施例１）
（１Ｒ，２Ｒ）−２［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキサン一塩酸塩（化合物１）。
（１Ｒ，２Ｒ）−２［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキサン一塩酸塩（化合物１）。
本明細書中で記載される化合物１を調製するための反応スキームは、図１に例示される。
（中間体の調製）
（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３Ｒ−ピロリジノール（１Ｒ））
無水ＴＨＦ（８００ｍＬ）中の（Ｒ）−３−ピロリジノール（２０．６ｇ、２３６ｍｍｏｌ；Ｏｍｅｇａカタログ番号ＨＰ−２１１３）の冷（０℃）攪拌溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（５６．７ｇ、２６０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈカタログ番号２０，５２４−９）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を滴下し、得られた溶液を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、透明な黄色残渣を真空下でショートパス蒸留し、透明で無色の油状物として１Ｒ（４２ｇ、収率９５％）を得て、これは放置すると結晶化した。
（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３Ｒ−ピロリジノール（１Ｒ））
無水ＴＨＦ（８００ｍＬ）中の（Ｒ）−３−ピロリジノール（２０．６ｇ、２３６ｍｍｏｌ；Ｏｍｅｇａカタログ番号ＨＰ−２１１３）の冷（０℃）攪拌溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（５６．７ｇ、２６０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈカタログ番号２０，５２４−９）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を滴下し、得られた溶液を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、透明な黄色残渣を真空下でショートパス蒸留し、透明で無色の油状物として１Ｒ（４２ｇ、収率９５％）を得て、これは放置すると結晶化した。
特性決定：
（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３Ｒ−ベンジルオキシピロリジン（２Ｒ））
水素化ナトリウム（８．０８ｇ、２６９ｍｍｏｌ、８０％、Ａｌｄｒｉｃｈカタログ番号２５，３９９−５）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）懸濁物を攪拌し、放置し、上澄みを捨てた。灰色残渣をＴＨＦ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ＴＨＦ（７００ｍＬ）中に再懸濁させた。水素化ナトリウムの冷（０℃）攪拌懸濁物に、１Ｒ（４１．７ｇ、２２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を滴下し、得られた混合物を１時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却した後、臭化ベンジル（２６．５ｍＬ、２２３ｍｍｏｌ）及びヨウ化テトラブチルアンモニウム（８．２０ｇ、２２．３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈカタログ番号１４，０７７−５）を連続して添加した。混合物を室温で１８時間攪拌し、真空下で濃縮した。残渣に食塩水（３００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を添加し、得られた混合物のｐＨを１Ｍ ＨＣｌ水溶液で中性に調節した。この混合物をヘキサン（１００ｍＬ）で抽出し、ヘキサン抽出物を乾燥し（無水ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して、黄色油状物６４．３ｇ（収率＞９８％）を得て、ＧＣ分析によって、この油状物がほぼ排他的に所望の生成物からなることを示した。この油状物を少量とり、溶離液ヘキサン−酢酸エチル（３：１）を用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにかけ、無色油状物として２Ｒを得て、これは放置すると結晶化した。
２Ｒの特性決定：
（３Ｒ−ベンジルオキシピロリジン（３Ｒ））
トリフルオロ酢酸（５０ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈカタログ番号Ｔ６，２２０−０）及び２Ｒ（２０ｇ、７２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間攪拌し、真空下で濃縮した。残渣を水（２５０ｍＬ）にとり、得られた酸性水溶液をＥｔ２Ｏ（２×１５０ｍＬ）によって抽出した。酸性の水層に固体ＮａＨＣＯ３を飽和するまで少しずつ注意深く添加した。塩基性水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２×１５０ｍＬ）で抽出し、あわせた有機抽出物を乾燥させた（無水Ｎａ２ＳＯ４）。真空下で溶媒を蒸発させ、３Ｒを８．０ｇ（収率６２％）得た。
３Ｒの特性決定：
（（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−１−［（３Ｒ）−ベンジルオキシピロリジニル］シクロヘキサン−２−オール（４Ｒ））
シクロヘキセンオキシド（１２．５ｍＬ、１２０．９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈカタログ番号Ｃ１０，２５０−４）、３Ｒ（１４．３ｇ、８０．６ｍｍｏｌ）及び水（６ｍＬ）の混合物を８０℃で９．５時間加熱し、その後、ＧＣ分析により３Ｒが完全に消費されていることがわかった。反応混合物を室温まで冷却し、水（１４０ｍＬ）で希釈した。１Ｍ ＨＣｌ水溶液（５５ｍＬ）を添加することによってｐＨを４．６に調節し、混合物をＥｔ２Ｏ（２×２００ｍＬ）で抽出した。４０％ＮａＯＨ水溶液を添加することによって水層をｐＨ１２．５に調節した後（塩化ナトリウムを２つの明らかな層に分離するために添加し得る）、Ｅｔ２Ｏ（１×４００ｍＬ、１×２００ｍＬ）で抽出した。あわせたＥｔ２Ｏ抽出物（塩基性水層から）を乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、真空下５５℃で攪拌しつつ真空下で濃縮し、４Ｒを橙色油状物（１５．９ｇ、７２％）として９６％純度（ＧＣ）で得た。
４Ｒの特性決定：
（（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ベンジルオキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキサン（５Ｒ））
（ａ）ＣＨ２Ｃｌ２（２１０ｍＬ）中の４Ｒ（３２．７ｇ、ＧＣ分析によって純度８８％、１０４ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１３．８ｇ、１３５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈカタログ番号１３，２０６−３）の冷（０℃）の攪拌溶液に、メタンスルホニルクロリド（１５．８ｇ、１３５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈカタログ番号Ｍ８８０−０）を滴下した。混合物を０℃で３０分攪拌し、次いで室温で２時間１５分攪拌した。次いで、反応混合物をＨ２Ｏ−飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の１：１混合物（２００ｍＬ）で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（１×２００ｍＬ、２×１５０ｍＬ）で抽出し、有機抽出液をあわせ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空下で有機層を濃縮し、粘ちょう性の油状物として粗メシレートを得て、これを高真空下で３時間攪拌し、揮発性物質の残りの痕跡量を除去し、さらに精製することなく次のステップで使用した。
（ｂ）無水エチレングリコールジメチルエーテル（３５０ｍＬ）中のＮａＨ（３．７５ｇ、鉱油中の８０％の分散物、１２５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈカタログ番号２５，３９９−５）の懸濁物に、３，４−ジメトキシフェネチルアルコール（２３．２ｇ、１２５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈカタログ番号１９，７６５−３）のエチレングリコールジメチルエーテル（１００ｍＬ）溶液を添加した。得られた混合物を室温で２時間攪拌し、ナトリウムアルコキシドを完全に形成させた。
メシレート（上述の（ａ）を参照）の無水のエチレングリコールジメチルエーテル（１００ｍＬ）溶液を、アルコキシド混合物（上述の（ｂ）を参照）に素早く添加し、得られた混合物をアルゴン下で１７時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、水（２００ｍＬ）によって反応を停止した後、真空下で濃縮した。得られた水溶液を水（４００ｍＬ）で希釈し、そのｐＨを１０％ＨＣｌ水溶液の添加によってｐＨ０．５に調節した。未反応の３，４−ジメトキシフェネチル
アルコールを除去するために、酸性の水層をＥｔ２Ｏ（２×６００ｍＬ）で抽出した。次いで、５Ｍ ＮａＯＨ水溶液を添加することによって水溶液のｐＨをｐＨ６．３に調節し、得られた水層をＥｔ２Ｏ（６００ｍＬ）で抽出した。水相にＥｔ２Ｏ（６００ｍＬ）を添加し、ｐＨを６．４に調節し、層を分離した。この操作をｐＨが６．５〜６．７になるまで繰り返した。ｐＨを６．３〜６．７に調節したエーテル抽出物をあわせ、真空下で約８００ｍＬになるまで濃縮し、乾燥した（無水Ｎａ２ＳＯ４）。真空下で溶媒を除去し、標題化合物３４．４ｇ（ＧＣ分析により純度９５％）を褐色油状物として得た。０．５％ ｖ／ｖ ｉ−ＰｒＮＨ２を含有するヘキサン−ＥｔＯＡｃ（６．６：１→２：１）の勾配溶媒系を用いて溶離するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィによってこの物質を精製し、ジアステレオマー混合物５Ｒを黄色油状物として２つのフラクションで得た（収率７０％）：７．９ｇ（ＧＣ分析により純度９７％）及び２５．５ｇ（ＧＣ分析により純度９５％）。
アルコールを除去するために、酸性の水層をＥｔ２Ｏ（２×６００ｍＬ）で抽出した。次いで、５Ｍ ＮａＯＨ水溶液を添加することによって水溶液のｐＨをｐＨ６．３に調節し、得られた水層をＥｔ２Ｏ（６００ｍＬ）で抽出した。水相にＥｔ２Ｏ（６００ｍＬ）を添加し、ｐＨを６．４に調節し、層を分離した。この操作をｐＨが６．５〜６．７になるまで繰り返した。ｐＨを６．３〜６．７に調節したエーテル抽出物をあわせ、真空下で約８００ｍＬになるまで濃縮し、乾燥した（無水Ｎａ２ＳＯ４）。真空下で溶媒を除去し、標題化合物３４．４ｇ（ＧＣ分析により純度９５％）を褐色油状物として得た。０．５％ ｖ／ｖ ｉ−ＰｒＮＨ２を含有するヘキサン−ＥｔＯＡｃ（６．６：１→２：１）の勾配溶媒系を用いて溶離するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィによってこの物質を精製し、ジアステレオマー混合物５Ｒを黄色油状物として２つのフラクションで得た（収率７０％）：７．９ｇ（ＧＣ分析により純度９７％）及び２５．５ｇ（ＧＣ分析により純度９５％）。
特性決定：
（（１Ｓ，２Ｓ）−及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ベンジルオキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキサン（５ＲＲＲ及び５ＳＳＲ）の分割）
ジアステレオマー混合物５Ｒを、内径１１０ｍｍ、床長８５０ｍｍ、及び最大床長４００ｍｍカラム本体（パックドカラム）を備えたＰｒｏｃｈｒｏｍ １１０ ＨＰＬＣを用いて分割した。カラムには、Ｋｒｏｍａｓｉｌシリカ（１０ミクロン、１００オングストローム、順相）が充填されていた。５ＲＲＲはジアステレオマー選択率９９．５％及び化学純度９７％で単離された。
（（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキサン一塩酸塩（化合物（１））の調製）
２４／４０ジョイントを取り付けた５００ｍＬのエーレンマイヤーフラスコに、２２℃で、イソプロピルアルコール（７０ｍＬ、ＥＭサイエンスカタログ番号ＰＸ１８３８−１のＨＰＬＣグレード）中５ＲＲＲ（１２．７ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液を入れ、塩酸（５ｍＬ、３７％、Ａｌｄｒｉｃｈ番号２５，８１４−８）の溶液を滴下した。溶液を１０分間攪拌した後、Ｐｄ−Ｃ触媒（１．５ｇ、１０％、Ａｄｒｉｃｈ番号２０，５６９−９）を添加し、反応容器に、水流アスピレーターに接続したガス入口アダプター（２４／４０ジョイント、Ｋｏｎｔｅｓカタログ番号ＫＴ１８５０３０−２４４０）を取り付けた。反応フラスコを水流アスピレーターで１分間排気し、ガスの入口に取り付けた風船を介してＨ２を入れた。Ｈ２加圧下で反応混合物を２２℃で１時間激しく攪拌した後、ＴＬＣ及びＧＣ分析により基質が完全に消費され、所望の生成物に完全に変換されたことを示した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ ５４５（Ｒ）（Ｆｉｓｈｅｒ）を充填したカラム（直径４５ｍｍ及び高さ３５ｍｍ、ろ過中に効果的に活性炭がトラップするように、吸引しつつメタノールであらかじめ湿らせ、エアポケットを除いた）でろ過し、Ｐｄ−Ｃ触媒をメタノール（３×４０ｍＬ）で十分すすいだ。酸性のメタノール溶液を、ベンゼン又はトルエンと真空下で共沸させて濃縮し、残渣を得て、これを酢酸エチル中で激しく１〜２日攪拌して、固体又は結晶の形成を促進した。
２４／４０ジョイントを取り付けた５００ｍＬのエーレンマイヤーフラスコに、２２℃で、イソプロピルアルコール（７０ｍＬ、ＥＭサイエンスカタログ番号ＰＸ１８３８−１のＨＰＬＣグレード）中５ＲＲＲ（１２．７ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液を入れ、塩酸（５ｍＬ、３７％、Ａｌｄｒｉｃｈ番号２５，８１４−８）の溶液を滴下した。溶液を１０分間攪拌した後、Ｐｄ−Ｃ触媒（１．５ｇ、１０％、Ａｄｒｉｃｈ番号２０，５６９−９）を添加し、反応容器に、水流アスピレーターに接続したガス入口アダプター（２４／４０ジョイント、Ｋｏｎｔｅｓカタログ番号ＫＴ１８５０３０−２４４０）を取り付けた。反応フラスコを水流アスピレーターで１分間排気し、ガスの入口に取り付けた風船を介してＨ２を入れた。Ｈ２加圧下で反応混合物を２２℃で１時間激しく攪拌した後、ＴＬＣ及びＧＣ分析により基質が完全に消費され、所望の生成物に完全に変換されたことを示した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ ５４５（Ｒ）（Ｆｉｓｈｅｒ）を充填したカラム（直径４５ｍｍ及び高さ３５ｍｍ、ろ過中に効果的に活性炭がトラップするように、吸引しつつメタノールであらかじめ湿らせ、エアポケットを除いた）でろ過し、Ｐｄ−Ｃ触媒をメタノール（３×４０ｍＬ）で十分すすいだ。酸性のメタノール溶液を、ベンゼン又はトルエンと真空下で共沸させて濃縮し、残渣を得て、これを酢酸エチル中で激しく１〜２日攪拌して、固体又は結晶の形成を促進した。
特性決定：
（Ｘ線結晶学のための化合物１の単結晶の調製）
化合物１（２００ｍｇ）を温ＥｔＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、その溶液を室温で３日間ゆっくりと蒸発させた。結晶が形成し、残りの溶媒（約１ｍＬ）をさらに２日かけて蒸発させ、Ｘ線回折測定のために好適な結晶を得た。サンプルをアルゴン下で保存した。
（化合物１のＸ線構造決定）
（実験）
（データ収集）
０．２５×０．２０×０．０４ｍｍの概算寸法を有するＣ２０Ｈ３２ＮＯ４Ｃｌの透明な平板状結晶をガラス繊維上に取り付けた。全ての測定は、グラファイト単色化Ｍｏ−Ｋα放射線を用いて、Ｒｉｇａｋｕ ＡＦＣ７回折計と接続したＡＤＳＣ ＣＣＤエリア検出器でなされた。
（実験）
（データ収集）
０．２５×０．２０×０．０４ｍｍの概算寸法を有するＣ２０Ｈ３２ＮＯ４Ｃｌの透明な平板状結晶をガラス繊維上に取り付けた。全ての測定は、グラファイト単色化Ｍｏ−Ｋα放射線を用いて、Ｒｉｇａｋｕ ＡＦＣ７回折計と接続したＡＤＳＣ ＣＣＤエリア検出器でなされた。
セル定数及びデータ収集のための方位マトリックスは、以下の寸法を有する単斜晶系のセルに対応している：
ａ＝８．４３３３（７）Å
ｂ＝９．４６７５（９）Å β＝９３．１２５（７）°
ｃ＝１２．５８１（１）Å
Ｖ＝１００３．０（１）Å３
Ｚ＝２及びＦ．Ｗ．＝３８５．９３について、計算された密度は、１．２８ｇ／ｃｍ３である。消滅側：
０ｋ０：ｋ±２ｎ
、強度分布の統計分析、及び構造の首尾よい解決及び改良に基づいて、空間群は以下のように決定された：
Ｐ２１（＃４）
データは、５０．２°の最大２θ値まで、−１００±１℃の温度で集められた。データは、６０．０秒の露出時間で０．５０°振動において集められた。データの走査は、χ＝−９０．０°で−１８．０〜２３．０°までのω振動を用いて行われた。第２の走査は、χ＝−９０．０°で０．０〜１９０．０°までのφ振動を用いて行われた。結晶と検出器の距離は３９．６８ｍｍであった。検出器の揺動角度は、−５．５０°であった。
ａ＝８．４３３３（７）Å
ｂ＝９．４６７５（９）Å β＝９３．１２５（７）°
ｃ＝１２．５８１（１）Å
Ｖ＝１００３．０（１）Å３
Ｚ＝２及びＦ．Ｗ．＝３８５．９３について、計算された密度は、１．２８ｇ／ｃｍ３である。消滅側：
０ｋ０：ｋ±２ｎ
、強度分布の統計分析、及び構造の首尾よい解決及び改良に基づいて、空間群は以下のように決定された：
Ｐ２１（＃４）
データは、５０．２°の最大２θ値まで、−１００±１℃の温度で集められた。データは、６０．０秒の露出時間で０．５０°振動において集められた。データの走査は、χ＝−９０．０°で−１８．０〜２３．０°までのω振動を用いて行われた。第２の走査は、χ＝−９０．０°で０．０〜１９０．０°までのφ振動を用いて行われた。結晶と検出器の距離は３９．６８ｍｍであった。検出器の揺動角度は、−５．５０°であった。
（データ換算）
集められた７７０３の反射の中で、３３９０は固有であった（Ｒｉｎｔ＝０．０５３、Ｆｒｉｅｄｅｌマージされていない）；等価の反射は、合併された。データを集め、ｄ＊ＴＲＥＫ１を使用して加工した。正味の強度及びシグマは、以下の通りに誘導された：
Ｆ２＝［Σ（Ｐｉ−ｍＢａｖｅ）］・Ｌｐ
式中、Ｐｉは、ｉｔｈピクセルのカウント中の値であり、
ｍは積分エリア中のピクセルの数であり、
Ｂａｖｅはバックグラウンド平均であり、
Ｌｐは、ローレンツ因子及び分極化因子である
ＢａＶｅ＝Σ（Ｂｊ）／ｎ
式中、ｎは、バックグラウンドエリア中のピクセルの数であり、
Ｂ ｊ は、カウント中のｊｔｈピクセルの数である
σ２（Ｆ２ ｈｋｌ ）＝［（ΣＰｉ）＋ｍ（（Σ（Ｂａｖｅ−Ｂｊ）２）／（ｎ−１））］・Ｌｐ・ｅｒｒｍｕｌ＋（ｅｒｒａｄｄ・Ｆ２）２
式中、ｅｒｒａｄｄ＝０．０５
ｅｒｒｍｕｌ＝１．４０
Ｍｏ−Ｋα放射についての線吸収係数μは２．１ｃｍ−ｌである。経験的な吸収修正が適用され、０．７３〜１．００の範囲の透過因子を得た。データは、ローレンツ効果及び分極化効果について修正された。
集められた７７０３の反射の中で、３３９０は固有であった（Ｒｉｎｔ＝０．０５３、Ｆｒｉｅｄｅｌマージされていない）；等価の反射は、合併された。データを集め、ｄ＊ＴＲＥＫ１を使用して加工した。正味の強度及びシグマは、以下の通りに誘導された：
Ｆ２＝［Σ（Ｐｉ−ｍＢａｖｅ）］・Ｌｐ
式中、Ｐｉは、ｉｔｈピクセルのカウント中の値であり、
ｍは積分エリア中のピクセルの数であり、
Ｂａｖｅはバックグラウンド平均であり、
Ｌｐは、ローレンツ因子及び分極化因子である
ＢａＶｅ＝Σ（Ｂｊ）／ｎ
式中、ｎは、バックグラウンドエリア中のピクセルの数であり、
Ｂ ｊ は、カウント中のｊｔｈピクセルの数である
σ２（Ｆ２ ｈｋｌ ）＝［（ΣＰｉ）＋ｍ（（Σ（Ｂａｖｅ−Ｂｊ）２）／（ｎ−１））］・Ｌｐ・ｅｒｒｍｕｌ＋（ｅｒｒａｄｄ・Ｆ２）２
式中、ｅｒｒａｄｄ＝０．０５
ｅｒｒｍｕｌ＝１．４０
Ｍｏ−Ｋα放射についての線吸収係数μは２．１ｃｍ−ｌである。経験的な吸収修正が適用され、０．７３〜１．００の範囲の透過因子を得た。データは、ローレンツ効果及び分極化効果について修正された。
（構造解決及び改良）
構造は、直接的な方法２によって解決され、フーリエ技術３を用いて拡張された。非水素原子は、異方的に絞りこまれた。この配置は、両方の可能な配置の並行的な絞込みの結果に基づいて選択され、絞り込まれたＦｌａｃｋパラメーターによってさらに確認された。水素結合に関与する水素原子は等方的に絞り込まれ、残りの水素原子は固定された位置に含まれた。Ｆ２に対する全体的なマトリックスの最小二乗法４ の最終サイクルは、３３９０の観察された反射及び２４２の可変パラメーターに基づき、以下の重み付けしていない一致因子及び重み付けした一致因子：
Ｒ１＝Σ｜｜Ｆｏ｜−｜Ｆｃ｜｜／Σ｜Ｆｏ｜＝０．０５７
ｗＲ２＝［Σ（ｗ（Ｆｏ２−Ｆｃ２）２）／Σｗ（Ｆｏ２）２］１／２＝０．０８２
を用いて収束させた（最も大きなパラメーターシフトは、そのｅｓｄの０．００倍）。
単位重量の観測値の標準偏差５は、０．９７であった。重み付け方法は、計数統計学に基づいていた。Σｗ（｜Ｆｏ｜−｜Ｆｃ｜）２ 対 ｜Ｆｏ｜のプロット、データ収集の反射順序、ｓｉｎθ／λ及び指数の種々の分類は、通常ではない傾向を示さなかった。最終的な差異のフーリエマップの最大ピーク及び最少ピークは、それぞれ０．３０ｅ − ／Å ３ 及び−０．３２ｅ −／Å３に対応していた。
構造は、直接的な方法２によって解決され、フーリエ技術３を用いて拡張された。非水素原子は、異方的に絞りこまれた。この配置は、両方の可能な配置の並行的な絞込みの結果に基づいて選択され、絞り込まれたＦｌａｃｋパラメーターによってさらに確認された。水素結合に関与する水素原子は等方的に絞り込まれ、残りの水素原子は固定された位置に含まれた。Ｆ２に対する全体的なマトリックスの最小二乗法４ の最終サイクルは、３３９０の観察された反射及び２４２の可変パラメーターに基づき、以下の重み付けしていない一致因子及び重み付けした一致因子：
Ｒ１＝Σ｜｜Ｆｏ｜−｜Ｆｃ｜｜／Σ｜Ｆｏ｜＝０．０５７
ｗＲ２＝［Σ（ｗ（Ｆｏ２−Ｆｃ２）２）／Σｗ（Ｆｏ２）２］１／２＝０．０８２
を用いて収束させた（最も大きなパラメーターシフトは、そのｅｓｄの０．００倍）。
単位重量の観測値の標準偏差５は、０．９７であった。重み付け方法は、計数統計学に基づいていた。Σｗ（｜Ｆｏ｜−｜Ｆｃ｜）２ 対 ｜Ｆｏ｜のプロット、データ収集の反射順序、ｓｉｎθ／λ及び指数の種々の分類は、通常ではない傾向を示さなかった。最終的な差異のフーリエマップの最大ピーク及び最少ピークは、それぞれ０．３０ｅ − ／Å ３ 及び−０．３２ｅ −／Å３に対応していた。
中心原子散乱因子は、クローマー及びＷａｂｅｒから取り出された６。異常な分散効果は、Ｆｃａｌｃ中に含まれ７；Δｆ’及びΔｆ”についての値は、Ｃｒｅａｇｈ及びＭｃＡｕｌｅｙの値であった８。質量減衰係数についての値は、Ｃｒｅａｇｈ及びＨｕｂｂｅｌｌの値である９。全ての計算は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎのｔｅＸｓａｎ１０結晶学的ソフトウェアパッケージを使用して行われた。
（参考文献）
（試験の詳細）
（Ａ．結晶データ）
実験式 Ｃ２０Ｈ３２ＮＯ４Ｃｌ
式量 ３８５．９３
結晶の色（晶癖） 透明、平板
水晶の寸法 ０．２５×０．２０×０．０４ｍｍ
結晶系 単斜系
格子型 単純格子
格子パラメーター ａ＝８．４３３３（７）Å
ｂ＝９．４６７５（９）Å
ｃ＝１２．５８１（１）Å
β＝９３．１２５（７）°
Ｖ＝１００３．０（１）Å３
空間群 Ｐ２１（＃４）
Ｚ値 ２
Ｄｃａｌｃ １．２７８ｇ／ｃｍ３
Ｆ０００ ４１６．００
μ（ＭｏＫα） ２．１５ｃｍ−１
（Ｂ．強度測定値）
検出器 ＡＤＳＣ Ｑｕａｎｔｕｍ １ ＣＣＤ
角度計 Ｒｉｇａｋｕ ＡＦＣ７
放射線 ＭｏＫα（λ＝０．７１０６９Å）単色性グラファイト
検出開口部 ９４ｍｍ×９４ｍｍ
データイメージ ６０．０秒あたり４６２曝露
ω振動範囲（χ＝−９０．０） −１８．０〜２３．０°
φ振動範囲（χ＝−９０．０） ０．０〜１９０．０°
検出位置 ３９．６８ｍｍ
検出器揺れ角 −５．５０°
２θｍａｘ ５０．２°
測定された反射の数 全７７０３
修正 固有：３３９０（Ｒｉｎｔ＝０．０５３、Ｆｒｉｅｄｅｌマージされていない）
ローレンツ：分極化
吸収／減衰／スケーリング
（透過因子：０．７２９５〜１．００００）
（Ｃ．構造解決及び改良）
構造解決 直接法（ＳＩＲ９７）
絞込み Ｆ２に対するＦｕｌｌ−ｍａｔｒｉｘ最小二乗法
最小化される関数 ｗ（Ｆｏ２−Ｆｃ２）２
最小２乗法検量線 １／σ２（Ｆｏ２）＝４Ｆｏ ２／σ２（Ｆｏ２）
変則的な分散 全ての非水素原子
観察数（Ｉ＞０．００σ（Ｉ）） ３３９０
変数の数 ２４２
反射／パラメーター比率 １４．０１
誤差（Ｆ２に対して絞り込み、全てのデータ）：Ｒ１；ｗＲ２ ０．０５７；０．０８２
インジケーターの適合度 ０．９７
最終サイクルにおける最大シフト／エラー ０．００
観察数（Ｉ＞３．００σ（Ｉ）） ２６２４
誤差（Ｆ＞３．００σ（Ｉ）に対して絞り込み）：Ｒ１；ｗＲ２ ０．０３３；０．０３８
最終的な差異マップにおける最大ピーク ０．３０ｅ−／Å３
最終的な差異マップにおける最少ピーク −０．３２ｅ−／Å３
（化合物１のＸ線構造）
化合物１についてのＸ線構造決定の結果により、（１Ｒ，２Ｒ）−２［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン一塩酸塩として絶対配置及び構造の帰属を確認した。推定及び分光分析によって、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、化合物６及び化合物７についての絶対配置及び構造の帰属が確認される。
（実施例２）
（（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキサン一塩酸塩（化合物２））
５ＳＳＲ、（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキサンを実施例１に従って調製し、溶解した。次いで、化合物１の調製に対する実施例１における上述の手順を用いて、化合物２を５ＳＳＲから得た。
（（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキサン一塩酸塩（化合物２））
５ＳＳＲ、（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキサンを実施例１に従って調製し、溶解した。次いで、化合物１の調製に対する実施例１における上述の手順を用いて、化合物２を５ＳＳＲから得た。
特性決定：
（実施例３）
（（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−［（３Ｒ）／（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン一塩酸塩（化合物３））
（中間体の調製）
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−ピロリジノール（１ｂ）。１ａ（２０．０ｇ、２２５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（７９ｍＬ、５６０ｍｍｏｌ）の冷（−６０℃）ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）溶液に、クロロギ酸ベンジル（３４ｍＬ、２２５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）溶液を滴下した。添加を４５分以内に完了させた後、反応混合物（黄色懸濁物）を室温まで加温し、アルゴン下室温で一晩攪拌した。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液（３５０ｍＬ）を用いて反応を停止させ、有機層を集めた。酸性水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１５０ｍＬ）で抽出し、あわせた有機物層を乾燥させた。高真空下で溶媒を蒸発させ、淡黄色油状物５９．６ｇを得て、それをさらに真空下で１５分吸引し、さらなる精製は一切行わずに、次の工程のために適切な１ｂを５８．２ｇ（理論収率に対して１７％）得た。
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−ピロリジノン（１ｃ）。塩化オキサリル（２３ｍｌ、２５８．６ｍｍｏｌ）の冷（−６０℃）ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）溶液に、−４０℃未満の温度に保つような速度で、ＤＭＳＯ（３６．７ｍＬ、５１７．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液を滴下した。次いで、反応混合物を−６０℃で１５分攪拌した。反応混合物の温度を−５０℃未満に保ちつつ、１ｂ（５８．２ｇ、２２５ｍｍｏｌ未満）のＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）溶液を滴下した。次いで、反応混合物を−６０℃で３０分攪拌した後、Ｅｔ ３ Ｎ（１５８．３ｍＬ、１．１２５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで加温し、水（６００ｍＬ）、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（５８０ｍＬ）及び水（４００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空下で濃縮して、琥珀色の油状物５４．５ｇが残り、これを室温で攪拌しながらさらに高真空下で２５分間吸引して、さらなる精製は一切行わずに、次の工程のために適切な１ｃを５２ｇ（理論収率に対して５．６％）得た。
７−ベンジルオキシカルボニル−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン（１ｄ）。トルエン（１８０ｍＬ）中の１ｃ（５２ｇ、２２５ｍｍｏｌ未満）及びエチレングリコール（１８．８ｍＬ、３３７．４ｍｍｏｌ）の混合物と、触媒量のｐ−ＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）をディーンスターク装置中で１６時間還流させた。次いで反応混合物をさらなるトルエン（２５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）及び食塩水（２×１５０ｍＬ）によって洗浄した。あわせた水層をトルエン（１００ｍＬ）によって逆抽出した。あわせた有機物層を乾燥させ、真空下で濃縮して、暗色油状物７９．６ｇを得た。粗生成物をエタノール（５００ｍＬ）に溶解し、それを活性炭（８０ｇ）の床に通し、得られた溶液を脱色した。活性炭を、さらなるエタノール（１０００ｍＬ）とトルエン（５００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を真空下で濃縮し、高真空下で１時間吸引して、任意のさらなる精製なしに次の工程のために適切な１ｄを６３．２５ｇ（理論収率の上の６．８％）得た。
１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン（１ｅ）。エタノール（９０ｍＬ）中の１ｄ（３４．８ｇ、１２４ｍｍｏｌ未満）及び１０％Ｐｄ−Ｃ（１４ｇ）の混合物を、Ｐａｒｒｓｈａｋｅｒ装置内において室温下で１．５時間水素化分解した（６０ｐｓｉ）。触媒をろ過によって除去し、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を高真空下で２０分間吸引して、１ｅ（１５．９ｇ、定量的な収率）を得た。
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−１−（１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナ−７−イル）シクロヘキサン−２−オール（２ｅ）。
１ｅ（２３．５ｇ、１８２ｍｍｏｌ未満）、シクロヘキセンオキシド（２３ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ）及び水（８ｍＬ）の混合物を８０℃で２時間加熱した。次いで、反応混合物を４０％ＮａＯＨ（６０ｍＬ）とＥｔ２Ｏ（１２０ｍＬ）との間で分配した。塩基性の水層をＥｔ２Ｏ（２×１２０ｍＬ）によってさらに２回抽出した。あわせた有機抽出物を乾燥して、真空下で濃縮した。次いで、残渣を攪拌しつつ高真空の下５０℃で１時間吸引し（過剰のシクロヘキサンオキシドを除去するため）、２ｅを３２．８ｇ（収率７９％）得た。
Ｅｔ２Ｏ（８０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−１−［１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナ−７−イル］−２−（３，４−ジメトキシフェノキシ）シクロヘキサンをエーテル性ＨＣｌで処理した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をＥｔ２Ｏに取り、粉砕した。（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−１−［１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナ−７−イル］−２−（３，４−ジメトキシフェノキシ）シクロヘキサン一塩酸塩をＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏの混合物から沈殿させた。（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−１−［１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナ−７−イル］−２−（３，４−ジメトキシフェノキシ）シクロヘキサンと６Ｍ ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）の２−ブタノン（２００ｍＬ）溶液を１２時間還流させた。ブタノンを真空下で蒸発させ、残った水溶液を水で２５０ｍＬになるまで希釈した。水溶液はをＥｔ２Ｏ（２×２００ｍＬ）で抽出し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（２×２００ｍＬ）で抽出した。プールしたＣＨ２Ｃｌ２抽出物を乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させた。残った油状物をトルエンと共沸させて乾燥した。得られた粘着性の生成物をＥｔ２Ｏ（５００ｍＬ）で粉砕し、得られた固体を集め、少量のＣＨ２Ｃｌ２（約１０ｍＬ）に可溶化し、大量のＥｔ２Ｏ（約４００ｍＬ）を添加して再結晶させた。固体を集め、高真空下で３時間乾燥させ、（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−１−［１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナ−７−イル］−２−（３，４−ジメトキシフェノキシ）シクロヘキサン一塩酸塩（化合物１８）（１．９ｇ、収率５６％）を得た。
（（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−２−（３−（Ｒ／Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル）シクロヘキサン一塩酸塩（化合物３）の調製）
イソプロパノール（６０ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（１．５３ｇ、４０ｍｍｏｌ）の冷（０℃）懸濁物を、化合物１８（６．１４ｇ、１６ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（４０ｍＬ）溶液にゆっくりと添加した。得られた混合物を０℃でさらに３０分攪拌し、次いで、室温まで１時間加温した。反応混合物を再び０℃まで冷却して、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（８０ｍＬ）でゆっくり加水分解した。反応混合物を室温まで加温し、一晩攪拌した。有機溶媒を真空下で蒸発させ、残った水層を水で１５０ｍＬになるまで希釈し、ジエチルエーテル（１×１５０ｍＬ）及びジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）で抽出した。あわせたジクロロメタン抽出物を１２０ｍＬまで濃縮し、０．２５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で処理した。水層を分離し、ジクロロメタン（２×１５０ｍＬ）でさらに２回抽出した。あわせたジクロロメタン抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥して、真空下で蒸発させた。乾式カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン ：１〜４：１、＋０．５％ｖ／ｖイソプロピルアミン）によって精製し、標題化合物２．０ｇ（収率３６％）を遊離塩基として得た。この遊離塩基１．９ｇを、ジクロロメタン（２４ｍＬ）と０．５Ｍ
ＨＣｌ水溶液（２４ｍＬ）との間で分配した。水層を分離して、ジクロロメタン（３×２４ｍＬ）でさらに３回抽出した。あわせたジクロロメタン抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させた。ベンゼン（２×２５ｍＬ）で共沸蒸留し、高真空下で乾燥させ、標題化合物をオフホワイト色の吸湿性固体として得た（１．５８ｇ）。
（実施例４）
（（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキサン一塩酸塩（化合物４））
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ベンゾイルオキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキサンを実施例１に従って調製した。標題化合物は、（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ベンゾイルオキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキサンを実施例１に記載される条件下で水素化分解することによって得られた。
（実施例５）
（（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキサン一塩酸塩（化合物５））
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−ベンゾイルオキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキサンを実施例１に従って調製した。標題化合物は、（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−ベンゾイルオキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキサンを実施例１に記載される条件下で水素化分解することによって調製された。
（（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキサン一塩酸塩（化合物５））
（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−ベンゾイルオキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキサンを実施例１に従って調製した。標題化合物は、（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−ベンゾイルオキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキサンを実施例１に記載される条件下で水素化分解することによって調製された。
（実施例６）
（（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキサン一塩酸塩（化合物６））
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキサン一塩酸塩（化合物６）を、３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジンから出発する以外は実施例１の方法に従って調製した。
（（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキサン一塩酸塩（化合物６））
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキサン一塩酸塩（化合物６）を、３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジンから出発する以外は実施例１の方法に従って調製した。
（実施例７）
（（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキサン一塩酸塩（化合物７））
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキサン一塩酸塩（化合物７）を、３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジンから出発する以外は実施例１及び２の方法に従って調製した。
（（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキサン一塩酸塩（化合物７））
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキサン一塩酸塩（化合物７）を、３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジンから出発する以外は実施例１及び２の方法に従って調製した。
（比較例８）
（（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−２−（１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナ−７−イル）シクロヘキサン一塩酸塩（化合物９））
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の２ｅ（４．６２ｇ、２０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．６４ｇ、２６ｍｍｏｌ）の冷（０℃）の攪拌溶液に、メタンスルホニルクロリド（３．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で４５分間攪拌し、次いで室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を水−飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１：１（ｖ／ｖ）、３０ｍＬ）の混合物で洗浄した。水層を集め、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で逆抽出した。あわせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で濃縮して、さらなる精製を一切行わずに、次の工程のために適切な粗メシレートを得た。
（（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−２−（１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナ−７−イル）シクロヘキサン一塩酸塩（化合物９））
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の２ｅ（４．６２ｇ、２０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．６４ｇ、２６ｍｍｏｌ）の冷（０℃）の攪拌溶液に、メタンスルホニルクロリド（３．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で４５分間攪拌し、次いで室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を水−飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１：１（ｖ／ｖ）、３０ｍＬ）の混合物で洗浄した。水層を集め、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で逆抽出した。あわせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で濃縮して、さらなる精製を一切行わずに、次の工程のために適切な粗メシレートを得た。
ＤＭＥ（２０ｍＬ）中の懸濁した水素化ナトリウム（０．７２ｇ、鉱油中の８０％分散物、２４ｍｍｏｌ）に、ＤＭＥ（２０ｍＬ）中の３，４−ジメトキシフェネチルアルコール（４．４６ｇ、２４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。
ＤＭＥ（４０ｍＬ）中のメシレートを素早くアルコキシドに添加し、得られた混合物をアルゴン下で２０時間還流させた。冷却した反応混合物を水（６０ｍＬ）で反応を停止させ、有機溶媒を真空下で蒸発させた。残った水溶液を１０％ ＨＣｌ水溶液でｐＨ０．３になるまで酸性にして、ジエチルエーテル（２×７５ｍＬ）で抽出した。水層を集め、５Ｍ ＮａＯＨ水溶液でｐＨ７．０まで塩基性にして、ジエチルエーテル（３×７０ｍＬ）で抽出した。あわせたジエチルエーテル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させて、標題化合物７．１ｇ（収率８９％）を遊離塩基として得た。
遊離アミン（０．５８ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（８ｍＬ）と０．５Ｍ ＨＣｌ水溶液（８ｍＬ）との間で分配した。水層を集め、ジクロロメタン（２×８ｍＬ）でさらに２回抽出した。あわせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、標題化合物０．６２ｇ（収率９８％）を得た。
ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ Ｅｘｔｅｎｄ Ｃ１８、１５０ × ４．６ｍｍ、５μ；２０−７−％アセトニトリル：１０ｍＭリン酸塩緩衝液（ｐＨ２．５））８４．２％；ＣＥ９８．５％。
（比較例９）
（（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−２−（ピロリジニル）シクロヘキサン一塩酸塩（化合物１０））
ピロリジン（１０．５ｇ、１４８ｍｍｏｌ）、シクロヘキセンオキシド（１５ｍＬ、１４８ｍｍｏｌ）及び水（５ｍＬ）を窒素下で７時間還流させた。冷却した橙色混合物を、飽和水酸化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）とジエチルエーテル（１５０ｍＬ）との間で分配した。水層をジエチルエーテル（７５ｍＬ）で逆洗浄し、あわせたジエチルエーテル層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。ジエチルエーテルを真空下で濃縮し、得られた油状物を真空蒸留（完全真空で沸点５１℃）し、（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピロリジニル）シクロヘキサン−１−オール（２１．９ｇ、８７％）を得た。１３Ｃ ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＡＰＴ，ＣＤＣｌ３）δ ７０．４７（−），６４．８２（−），４７．４４（＋），３３．１５（＋），２５．１１（＋），２４．２３（＋），２４．００（＋），２１，１２（＋）。
（（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−２−（ピロリジニル）シクロヘキサン一塩酸塩（化合物１０））
ピロリジン（１０．５ｇ、１４８ｍｍｏｌ）、シクロヘキセンオキシド（１５ｍＬ、１４８ｍｍｏｌ）及び水（５ｍＬ）を窒素下で７時間還流させた。冷却した橙色混合物を、飽和水酸化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）とジエチルエーテル（１５０ｍＬ）との間で分配した。水層をジエチルエーテル（７５ｍＬ）で逆洗浄し、あわせたジエチルエーテル層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。ジエチルエーテルを真空下で濃縮し、得られた油状物を真空蒸留（完全真空で沸点５１℃）し、（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピロリジニル）シクロヘキサン−１−オール（２１．９ｇ、８７％）を得た。１３Ｃ ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＡＰＴ，ＣＤＣｌ３）δ ７０．４７（−），６４．８２（−），４７．４４（＋），３３．１５（＋），２５．１１（＋），２４．２３（＋），２４．００（＋），２１，１２（＋）。
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピロリジニル）シクロヘキサン−１−オール（１．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．８ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に、ニートのメタンスルホニルクロリド（１．０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃でさらに４５分間撹拌し、室温まで３時間かけて加温した。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。あわせた洗浄物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で逆抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させ、さらなる精製を一切行わずに、次の工程のために適切な粗メシレートを得た。
ＤＭＥ（１５ｍＬ）中のＮａＨ（０．３３ｇ、１１ｍｍｏｌ）に、ＤＭＥ（１５ｍＬ）中の３，４−ジメトキシフェネチルアルコール（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物をアルゴン下で室温で２時間撹拌した。
ＤＭＥ（２０ｍＬ）中のメシレートをアルコキシドに添加し、得られた反応混合物を３時間還流させた。溶媒を真空下で蒸発し、残渣を水（１００ｍＬ）に取り、１Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ１に調節した。次いで、酸性の水溶液をジエチルエーテル（１００ｍＬ）により抽出し、次いで、ｐＨをｐＨ１３に調節した。ジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出し、標題化合物の遊離塩基を得た。エタノール製塩化水素で処理し、ジエチルエーテル中で粉砕し、標題化合物１．０ｇ（収率２７％）を塩酸塩として得た。
（比較例１０）
（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（３−（Ｒ）−アセチルオキシピロリジニル）−２−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキサン一塩酸塩（化合物１７））
塩化アセチル（５ｍＬ、；７０．３１ｍｍｏｌ）を、（３Ｒ）−１−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エトキシ］シクロヘキシル｝ピロリジン−３−オール遊離塩基（２．１２ｇ；５．４９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液に１℃で滴下した。反応を室温で一晩行った。反応後にＴＬＣを行い、ヨウ素によって視覚化した。（１Ｒ，２Ｒ）−１−（３−（Ｒ）−アセチルオキシピロリジニル）−２−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキサンのＲｆは、メタノール−ジクロロメタン（０．５：９５（ｖ／ｖ））中で０．３６である。過剰の塩化アセチル及び溶媒を真空下で除去し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）を残った混合物に添加した。有機層を重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、収率６１％で遊離塩基酢酸塩（１．３ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を得た。
（比較例１１）
（（１Ｒ，２Ｓ）／（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−（Ｒ／Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル）−２−（１−ナフタレンエトキシ）シクロヘキサン一塩酸塩（化合物２５））
（中間化合物の調製）
（（１Ｒ，２Ｓ）／（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−ケトピロリジニル）−２−（１−ナフタレンエトキシ）シクロヘキサン一塩酸塩）
Ｍｇ（ＣｌＯ４）（２．１４ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を含有し、真空フレーム乾燥を行い、冷却し、アルゴンを入れたフラスコに、カニューレを介して、１−ナフタレンエタノール（２１．６ｇ、１２５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）溶液を添加した。全ての材料が溶解するまで、得られた混合物を還流し、シクロヘキセンオキシド（１．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を２．５時間かけて添加した。反応混合物を次いで１６時間還流し、室温まで冷却し、水（１５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）の間で分配した。水層を集め、Ｅｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で２回抽出した。あわせたＥｔ２Ｏ抽出物を食塩水（５０ｍＬ）によって逆洗浄し、乾燥して、これを真空下で濃縮し、粗物質を２５．２ｇ得て、これは放置すると固形化した。過剰の１−ナフタレンエタノールをＥｔ２Ｏ−ヘキサン（１：１、ｖ／ｖ）中で連続的に再結晶することによって回収した。３回の再結晶の後で得られた母液（７．５ｇ）を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの混合物（１：５、ｖ／ｖ、＋０．５％のｖ／ｖ ｉＰｒＮＨ２）を使用したクロマトグラフィーにより精製し、粗（１Ｒ，２Ｓ）／（１Ｓ，２Ｒ）−２−（１−ナフタレンエトキシ）シクロヘキサン−１−オール１．５ｇ（収率５５％）を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
（（１Ｒ，２Ｓ）／（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−（Ｒ／Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル）−２−（１−ナフタレンエトキシ）シクロヘキサン一塩酸塩（化合物２５））
（中間化合物の調製）
（（１Ｒ，２Ｓ）／（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−ケトピロリジニル）−２−（１−ナフタレンエトキシ）シクロヘキサン一塩酸塩）
Ｍｇ（ＣｌＯ４）（２．１４ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を含有し、真空フレーム乾燥を行い、冷却し、アルゴンを入れたフラスコに、カニューレを介して、１−ナフタレンエタノール（２１．６ｇ、１２５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）溶液を添加した。全ての材料が溶解するまで、得られた混合物を還流し、シクロヘキセンオキシド（１．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を２．５時間かけて添加した。反応混合物を次いで１６時間還流し、室温まで冷却し、水（１５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）の間で分配した。水層を集め、Ｅｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で２回抽出した。あわせたＥｔ２Ｏ抽出物を食塩水（５０ｍＬ）によって逆洗浄し、乾燥して、これを真空下で濃縮し、粗物質を２５．２ｇ得て、これは放置すると固形化した。過剰の１−ナフタレンエタノールをＥｔ２Ｏ−ヘキサン（１：１、ｖ／ｖ）中で連続的に再結晶することによって回収した。３回の再結晶の後で得られた母液（７．５ｇ）を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの混合物（１：５、ｖ／ｖ、＋０．５％のｖ／ｖ ｉＰｒＮＨ２）を使用したクロマトグラフィーにより精製し、粗（１Ｒ，２Ｓ）／（１Ｓ，２Ｒ）−２−（１−ナフタレンエトキシ）シクロヘキサン−１−オール１．５ｇ（収率５５％）を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）中の塩化クロム（ＰＣＣ）（４．７８ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）懸濁物に、（１Ｒ，２Ｓ）／（１Ｓ，２Ｒ）−２−（１−ナフタレンエトキシ）シクロヘキサン−１−オール（１．５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液を一度に添加した。得られた暗褐色混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで、Ｎａ ２ ＳＯ ４ を上面に置いたシリカゲルのプラグを介してろ過した。プラグをさらにＥｔ２Ｏ（３×４０ｍＬ）ですすぎ、ろ液を真空下で濃縮して粗物質２．０ｇを得た。粗物質をシリカゲルの乾燥カラムに適用し、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：６、ｖ／ｖ、＋０．５％ｖ／ｖ ｉＰｒＮＨ２）の混合物によって溶離し、（２Ｒ／２Ｓ）−２−（１−ナフタレンエトキシ）シクロヘキサン−１−オン（収率６８％）を得た。
ベンゼン（１０ｍＬ）中の（２Ｒ／２Ｓ）−２−（１−ナフタレンエトキシ）シクロヘキサン−１−オン（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、２ｅ（１．２ｇ、９．３ｍｍｏｌ）及びポリ（４−ビニルピリジン）すなわちＰＣＰ（０．４ｇ）を、ディーンスターク装置中で５時間還流した。次いで、冷却した反応混合物をすばやくＰａｒｒ ｓｈａｋｅｒ装置に移し、活性炭上のＰｄ（０．２ｇ）を添加し、混合物を１６時間水素添加した。触媒をろ過により除去し、ろ液を真空下で濃縮し、得られた粗物質（ｃｉｓ−ｔｒａｎｓ−、８７：１３、領域％／ＧＣ）を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの混合物（１：２、ｖ／ｖ、＋０．５％のｖ／ｖ ｉＰｒＮＨ ２ ）を用いる乾式カラム・クロマトグラフィによって精製し、（１Ｒ，２Ｓ）／（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（１，４−ジオキソ−７−アザスピロ［４．４］ノナ−７−イル）−２−（１−ナフタレンエトキシ）シクロヘキサン１．０ｇ（収率７０％）を得て、これを２−ブタノン（８０ｍＬ）中の６Ｍ ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）と共に１６時間還流した。次いで、冷却した反応混合物を真空下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（２×５０ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（３×７０ｍＬ）で抽出した。あわせたＣＨ２Ｃｌ２抽出物を乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させた。Ｅｔ ２ Ｏ中で粉砕し、（１Ｒ，２Ｓ）／（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−ケトピロリジニル）−２−（１−ナフタレンエトキシ）シクロヘキサン一塩酸塩（０．８２ｇ、収率８４％）を得た。ｍｐ１７６〜１７８℃。
（（化合物２５）（１Ｒ，２Ｓ）／（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−（Ｒ／Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル）−２−（１−ナフタレンエトキシ）シクロヘキサン一塩酸塩の調製）
（１Ｒ，２Ｓ）／（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−ケトピロリジニル）−２−（１−ナフタレンエトキシ）シクロヘキサン一塩酸塩（０．５５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１５ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．３ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を何回かに分けて添加した。得られた反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を６Ｍ ＨＣｌ水溶液（４ｍＬ）で２時間反応させ、真空下で濃縮した。残った固体をジクロロメタン（２０ｍＬ）に取り、不溶性のものはろ過して取り除き、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で再度洗浄し、あわせたろ液をエーテル性塩化水素（２０ｍＬ）で処理した。溶媒を真空下で蒸発させ、残った油状物をジエチルエーテル（８０ｍＬ）中で粉砕し、含水固体０．３２ｇ（収率５７％）を得た。
（比較例１２）
（（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−［２−（４−モルホリニル）−１−（２−ナフテンエトキシ）］シクロヘキサン一塩酸塩（化合物３０））
（ｉ）モルホリン（５ｍＬ、５７ｍｍｏｌ）、シクロヘキセンオキシド（５．８ｍＬ、５７ｍｍｏｌ）及び水（３ｍＬ）を１．５時間還流させた。ＧＣ分析により反応が終息していることを示した。冷却した混合物を飽和ＮａＯＨ溶液（５０ｍＬ）とエーテル（７５ｍＬ）との間で分配した。水層をエーテル（３０ｍＬ）によって逆洗浄し、あわせたエーテル層を硫酸ナトリウムで乾燥した。エーテルを真空下で除去すると、黄色油状物（９．８３ｇ）が残った。粗生成物（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−［２−（４−モルホリニル）］シクロヘキサノールを真空蒸留（ｂ．ｐ．７５〜８０℃）により精製して、透明な液体（８．７ｇ）を得た。収率８２．５％。
（ｉｉ）（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−［２−（４−モルホリニル）］シクロヘキサノール（６．０ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）の冷（０℃）ジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、カニューレを介して、メタンスルホニルクロリド（３．１０ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（６．８ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）溶液を添加した。添加は１０分で完了し、反応混合物を０℃でさらに１時間、室温で４時間攪拌した。ジクロロメタン混合物を水（２×５０ｍＬ）によって洗浄し、あわせた水洗浄液をジクロロメタン（５０ｍＬ）で逆抽出した。あわせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、粗メシレート８．５ｇ（収率１００％）を得た。
（ｉｉｉ）乾燥ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中のあらかじめヘキサン（３×２０ｍＬ）で洗浄した水素化ナトリウムの８０％油分散物（１．２４ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）に、カニューレを介して、２−ナフテンエタノール（６．８ｇ、４０ｍｍｏｌ）の乾燥ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液を添加した。添加後に気体が発生し、反応混合物を室温で攪拌すると、ゲル化し始めた。（ｉｉ）で調製されるメシレートをジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を、カニューレを介してアルコレートのスラリーに素早く添加した。混合物を８０℃まで加熱し、次いで温度を４０℃まで下げた。得られた黄色溶液を氷水（１５００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。あわせた有機抽出物を塩化ナトリウム（５００ｍＬ）の飽和水溶液で逆洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下で蒸発させ、琥珀色の油状物１３．４ｇを得て、これを水（１５０ｍＬ）に溶解し、溶液のｐＨを１Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ２に調節した。酸性の水溶液をエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出し、５０％の水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１０の塩基性にした。塩基性水溶液をエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出し、あわせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、粗遊離アミノエーテル７．１６ｇが残った。粗生成物を、溶離液として酢酸エチル−クロロホルム（１：１，ｖ／ｖ）の混合物を用いるシリカゲル６０（７０〜２３０のメッシュ）でのクロマトグラフィーにより精製し、純粋な遊離塩基として４．３７ｇを得た。生成物をエチルエーテル（８０ｍＬ）に溶解し、エチルエーテル（８０ｍＬ）中にＨＣｌ飽和溶液を添加することによって一塩酸塩に変換した。油状物が溶液から生じ、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を最少量の温エチルアルコールに溶解し、大量のエチルエーテルを入れて再結晶させた。結晶を集め、標題化合物３．８３ｇ（収率３１％）を得た。ｍ．ｐ．１５８〜１６０℃。
（比較例１３）
（（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−［２−（４−モルホリニル）−１−（４−ブロモフェネトキシ）］シクロヘキサン一塩酸塩（化合物３２））
（ｉ）出発物質のｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキサノールは、比較例１２にしたがって調製される。
（（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−［２−（４−モルホリニル）−１−（４−ブロモフェネトキシ）］シクロヘキサン一塩酸塩（化合物３２））
（ｉ）出発物質のｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキサノールは、比較例１２にしたがって調製される。
（ｉｉ）（±）ｔｒａｎｓ−［２−モルホリニル）］シクロヘキサノール（３．０ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．４ｍｌ、２４ｍｍｏｌ）の冷（０℃）ジクロロメタン（２５ｍｌ）溶液に、カニューレを介してメタンスルホニルクロリド（１．５５ｍｌ、２０．０ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（２５ｍｌ）溶液を添加した。添加は５分で完了し、反応混合物を０℃でさらに１時間、室温で２時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、あわせた洗浄物をジクロロメタン（２５ｍＬ）で逆抽出した。あわせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、粗メシレート４．７ｇを得た。
（ｉｉｉ）乾燥ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中のあらかじめヘキサン（３×１０ｍＬ）で洗浄した水素化ナトリウムの８０％油分散物（０．６２ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）に、カニューレを介して、４−ブロモフェネチルアルコール（４．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）の乾燥ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液を添加した。添加後に気体が発生し、反応混合物を室温で４時間攪拌した。上述の（ｉｉ）で調製されるメシレートをジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を、カニューレを介してアルコレートのスラリーに素早く（３分）添加した。混合物を８０℃で２時間加熱し、次いで温度を３５℃まで下げ、反応物を一晩攪拌した。反応混合物を氷水（８００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。あわせた有機抽出物を塩化ナトリウム（１５０ｍＬ）の飽和水溶液で逆洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下で蒸発させ、油状物７．４ｇを得て、これをエーテル（８０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌの飽和エーテル溶液で処理した。油状物が溶液から生じ、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を水（１００ｍＬ）に溶解した。酸性の水溶液をエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出し、５０％の水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１０の塩基性にした。塩基性の水溶液をエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出し、あわせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、粗遊離アミノエーテル３．６７ｇを得た。粗生成物を、溶離液として酢酸エチル−クロロホルム（１：１，ｖ／ｖ）の混合物を用いるシリカゲル６０（７０〜２３０のメッシュ）でのクロマトグラフィーにより精製し、純粋な遊離塩基を得た。生成物をエチルエーテル（３０ｍＬ）に溶解し、エチルエーテル（３０ｍＬ）中のＨＣｌ飽和溶液を添加することによって一塩酸塩に変換した。溶媒を蒸発させ、残渣を最少量のエチルアルコールに溶解し、大量のエチルエーテルを入れて再結晶させた。結晶を集め、標題化合物１．３１ｇを得た。ｍ．ｐ．１４８〜１５１℃。
（比較例１４）
（（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−ケトピロリジニル）−１−（２，６−ジクロロフェネトキシ）シクロヘキサン一塩酸塩（化合物４１））
（ｖｉ）（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−１−（１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナ−７−イル）シクロヘキサン−２−オール（２ｅ）（２７．７７ｇ、１２０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２２ｍＬ、１５６ｍｍｏｌ）の冷（０℃）ジクロロメタン（２４０ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（１２．３２ｍｌ、１５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で４５分間拡販し、次いで室温で３時間攪拌した。反応混合物を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、あわせた洗浄液をジクロロメタン（１２０ｍＬ）で逆抽出した。あわせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で濃縮して、粗メシレートを得て、これを以下の工程（ｉｘ）での使用前に４時間高真空下でさらに吸引した。
（（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−ケトピロリジニル）−１−（２，６−ジクロロフェネトキシ）シクロヘキサン一塩酸塩（化合物４１））
（ｖｉ）（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−１−（１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナ−７−イル）シクロヘキサン−２−オール（２ｅ）（２７．７７ｇ、１２０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２２ｍＬ、１５６ｍｍｏｌ）の冷（０℃）ジクロロメタン（２４０ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（１２．３２ｍｌ、１５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で４５分間拡販し、次いで室温で３時間攪拌した。反応混合物を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、あわせた洗浄液をジクロロメタン（１２０ｍＬ）で逆抽出した。あわせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で濃縮して、粗メシレートを得て、これを以下の工程（ｉｘ）での使用前に４時間高真空下でさらに吸引した。
（ｖｉｉ）２，６−ジクロロフェネチルアルコール：無水ジエチルエーテル（５００ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（１３．７５ｇ、３６５．７５ｍｍｏｌ）の懸濁物を、粉末滴下漏斗を介して、２，６−ジクロロフェニル酢酸（５０ｇ、２４３．７５ｍｍｏｌ）に添加した。得られた反応混合物を１６時間還流し、硫酸ナトリウムの飽和水溶液（２５ｍＬ）をゆっくりと添加することによって反応を停止させた。得られたスラリーを３時間攪拌し、ろ過し、不溶性のものをジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で慎重に洗浄した。あわせたエーテルろ液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させ、標題化合物３８．６ｇ（収率８５％）を得た。
（ｖｉｉｉ）無水エチレングリコールジメチルエーテル（８０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１４４ｍｍｏｌ、４．３２ｇ、８０％の油分散物）に、無水エチレングリコールジメチルエーテル（８０ｍＬ）中の２，６−ジクロロフェネチルアルコール（２７．６５ｇ、１４４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物をアルゴン下で、室温で４時間攪拌した。
（ｉｘ）（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−［１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナ−７−イル］−１−（２，６−ジクロロフェネトキシ）シクロヘキサン：無水エチレングリコールジメチルエーテル（８０ｍＬ）中の（ｖｉ）からのメシレートを、アルコキシド混合物（ｖｉｉｉ）に素早く添加し、得られた混合物を容易に６６時間還流させた。冷却した反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、有機溶媒を真空下で蒸発させた。残った水溶液をさらなる水で７００ｍＬになるまで希釈し、６Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ０．５まで酸性にして、ジエチルエーテル（２×６００ｍＬ）で抽出した。水層のｐＨをｐＨ５．９に調節し、水溶液をジエチルエーテル（７００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させ、標題化合物３４．０ｇ（収率７０％）を得た。
（ｘ）（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−ケトピロリジニル）−１−（２，６−ジクロロフェネトキシ）シクロヘキサン一塩酸塩：２−ブタノン（４００ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−［１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナ−７−イル］−１−（２，６−ジクロロフェネトキシ）シクロヘキサン（１５．８５ｇ、３８．９ｍｍｏｌ、ステップｉｘ）及び６Ｍ ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）の混合物を１６時間還流させた。冷却した反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。有機層を水（４００ｍＬ）でさらに希釈し、ジエチルエーテル（５００ｍＬ）で抽出し、ジクロロメタン（２×６００ｍＬ）で抽出した。あわせたジクロロメタン抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させた。トルエンと共に共沸蒸留し、標題化合物を得て、これを真空下で１５分間さらに乾燥させた。塩酸塩をジエチルエーテル中で粉砕することによって結晶かさせ、結晶を集め、エタノール−ジエチルエーテルの混合物から再結晶させ、正しい元素分析結果を有する、純粋な生成物１１．８５ｇ（収率７７％）を得た。
（比較例１５）
（（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−アセトキシピロリジニル）−１−（１−ナフテンエトキシ）シクロヘキサン一塩酸塩（化合物４３））
（ｉ）（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−ヒドロキシピロリジニル）−１−（１−ナフテンエトキシ）シクロヘキサン一塩酸塩：イソプロパノール（２０ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウムの冷（０℃）溶液に、（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−ケトピロリジニル）−１−（１−ナフテンエトキシ）シクロヘキサン一塩酸塩（１．４ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）の１−イソプロパノール（３０ｍＬ）溶液を添加した。得られた混合物を０℃で１５分間攪拌し、次いで室温で３０分攪拌した。水を添加することによって反応を停止させ、反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、残渣をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。ジクロロメタン洗浄液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させ、標題化合物を得た。
（（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−アセトキシピロリジニル）−１−（１−ナフテンエトキシ）シクロヘキサン一塩酸塩（化合物４３））
（ｉ）（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−ヒドロキシピロリジニル）−１−（１−ナフテンエトキシ）シクロヘキサン一塩酸塩：イソプロパノール（２０ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウムの冷（０℃）溶液に、（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−ケトピロリジニル）−１−（１−ナフテンエトキシ）シクロヘキサン一塩酸塩（１．４ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）の１−イソプロパノール（３０ｍＬ）溶液を添加した。得られた混合物を０℃で１５分間攪拌し、次いで室温で３０分攪拌した。水を添加することによって反応を停止させ、反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、残渣をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。ジクロロメタン洗浄液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させ、標題化合物を得た。
（ｉｉ）（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−アセトキシピロリジニル）−１−（１−ナフテンエトキシ）シクロヘキサン一塩酸塩：中間体アルコール（ｉ）を、無水酢酸（１５ｍＬ）中で２時間還流させた。過剰な無水酢酸を真空下で除去し、残渣を水（１００ｍＬ）に取り、ジエチルエーテル（２×３０ｍＬ）で抽出した。水溶液をｐＨ８．０まで塩基性にして、ジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。あわせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残った油状物を少量のジクロロメタンに溶解し、大量のジエチルエーテル中で結晶化させ、標題化合物１．０ｇ（収率６５％）を得た。
（比較例１６）
（（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−チアゾリジニル）−１−（２，６−ジクロロフェネトキシ）シクロヘキサン一塩酸塩（化合物４８））
（ｉ）（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−チアゾリジニル）シクロヘキサノール：無水過塩素酸マグネシウム（１２．９３ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）に、シクロヘキセンオキサイド（６．１ｍＬ、５８．６ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（２５ｍＬ）溶液を添加し、得られた混合物を室温で２０分間撹拌した。次いで、チアゾリジン（５．１６ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル溶液を添加し、反応混合物を３５℃で１６時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を水（３５０ｍＬ）とジエチルエーテル（３５０ｍＬ）との間で分配した。水層を分離し、ジエチルエーテル（３５０ｍＬ）で１回以上抽出した。あわせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して粗生成物を得た。粗アミノアルコールを、溶離液として酢酸エチル−ヘキサン（１：１，ｖ／ｖ）の混合物を用いる乾式カラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物４．８３ｇ（収率４７％）を得た。
（（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−チアゾリジニル）−１−（２，６−ジクロロフェネトキシ）シクロヘキサン一塩酸塩（化合物４８））
（ｉ）（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−チアゾリジニル）シクロヘキサノール：無水過塩素酸マグネシウム（１２．９３ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）に、シクロヘキセンオキサイド（６．１ｍＬ、５８．６ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（２５ｍＬ）溶液を添加し、得られた混合物を室温で２０分間撹拌した。次いで、チアゾリジン（５．１６ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル溶液を添加し、反応混合物を３５℃で１６時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を水（３５０ｍＬ）とジエチルエーテル（３５０ｍＬ）との間で分配した。水層を分離し、ジエチルエーテル（３５０ｍＬ）で１回以上抽出した。あわせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して粗生成物を得た。粗アミノアルコールを、溶離液として酢酸エチル−ヘキサン（１：１，ｖ／ｖ）の混合物を用いる乾式カラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物４．８３ｇ（収率４７％）を得た。
（ｉｉ）（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−チアゾリジニル）シクロヘキサノール（３．１７ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．０８ｍｌ、２２．０ｍｍｏｌ）の冷（０℃）ジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（１．７４ｍｌ、２２．０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで周囲温度で３時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×３０ｍＬ）で洗浄した。あわせた洗浄液をジクロロメタン（２５ｍＬ）で逆抽出し、あわせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下で蒸発させ、さらなる精製を一切行わずに、次のステップのために適切なメシレートを得た。
（ｉｉｉ）乾燥ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の水素化ナトリウムの８０％油分散物（６０８ｍｇ、２０．２８ｍｍｏｌ）に、エチレングリコールジメチルエーテル（１５ｍｌ）中の２，６−ジクロロフェネチルアルコール（３．８７ｇ、２０．２８ｍｍｏｌ、実施例４、ステップｖｉｉ）の溶液を添加した。得られた混合物をアルゴン雰囲気下、室温で２時間攪拌した。
（ｉｖ）（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−チアゾリジニル）−１−（２，６−ジクロロフェネトキシ）シクロヘキサン一塩酸塩：エチレングリコールジメチルエーテル（１５ｍＬ）中のメシレート（ｉｉ）を、アルコキシド（ｉｉｉ）に素早く添加し、反応混合物を４０時間還流させた。冷却した反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、有機溶媒を真空下で蒸発させた。残った水溶液をさらに多くの水（１００ｍＬ）で希釈し、ｐＨをｐＨ１．５に調節した。酸性の水溶液をジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出し、あわせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去して、粗遊離塩基を得た。生成物を、溶離液として酢酸エチル−ヘキサン（１：１０，ｖ／ｖ）の混合物を用いる乾式カラムクロマトグラフィーによって精製し、粗遊離アミノエーテル２．４ｇを得た。純粋な生成物（１．０ｇ）をエーテル性ＨＣｌで処理し、得られた塩をアセトン−ジエチルエーテルの混合物から再結晶させ、標題化合物０．６９ｇを得た。
（比較例１７）
（（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−ケトピロリジニル）−１−（２，２−ジフェニルエトキシ）シクロヘキサン一塩酸塩（化合物４７））
（ｖｉ）（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナ−７−イル）シクロヘキサノール（２ｅ）（２．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．１ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）の冷（０℃）ジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．９ｍＬ、１１．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で４５分間攪拌し、次いで室温で３時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈し、水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、あわせた洗浄液をジクロロメタン（２５ｍＬ）で逆抽出した。あわせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させて、粗メシレートを得て、これを以下の工程（ｉｘ）での使用前に３０分間、高真空下でさらに吸引した。
（（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−ケトピロリジニル）−１−（２，２−ジフェニルエトキシ）シクロヘキサン一塩酸塩（化合物４７））
（ｖｉ）（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナ−７−イル）シクロヘキサノール（２ｅ）（２．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．１ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）の冷（０℃）ジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．９ｍＬ、１１．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で４５分間攪拌し、次いで室温で３時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈し、水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、あわせた洗浄液をジクロロメタン（２５ｍＬ）で逆抽出した。あわせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させて、粗メシレートを得て、これを以下の工程（ｉｘ）での使用前に３０分間、高真空下でさらに吸引した。
（ｖｉｉ）（２，２−ジフェニル）エチルアルコール：無水ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（２．８５ｇ、２３．５６ｍｍｏｌ）に、粉末として、ジフェニル酢酸（５．０ｇ、５６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を１時間穏やかに還流させた。硫酸ナトリウム飽和水溶液によって反応を停止させ、得られた沈殿物をろ過して除去した。ろ液を真空下で濃縮し、標題化合物４．０ｇ（収率８６％）を得た。
（ｖｉｉｉ）エチレングリコールジメチルエーテル（１５ｍＬ）中の懸濁物中の、ヘキサンであらかじめ洗浄した水素化ナトリウム（２５３ｍｇ、１０．５６ｍｍｏｌ）に、２，２−ジフェニルエチルアルコール（２．０９ｇ、１０．５６ｍｍｏｌ、ステップｖｉｉ）のエチレングリコールジメチルエーテル（１５ｍＬ）溶液を添加した。得られた混合物をアルゴン雰囲気下、室温で３０分間攪拌した。
（ｉｘ）（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナ−７−イル）−１−（２，２−ジフェニルエトキシ）シクロヘキサン：エチレングリコールジメチルエーテル（２０ｍＬ）中の（ｖｉ）からのメシレートを、アルコキシド（ｖｉｉｉ）に素早く添加し、反応混合物を５日間還流させた。冷却した反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を水（５０ｍＬ）に取り、ｐＨを６Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ１．０に調節した。酸性の水溶液をジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出し、水層を集め、塩基でｐＨ６．０にした。ジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出し、その後に硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させて、標題化合物１．５５ｇ（収率４３％）を得た。
（ｘ）（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−ケトピロリジニル）−１−（２，２−ジフェニルエトキシ）シクロヘキサン一塩酸塩：６Ｍ ＨＣｌ−ブタノン（１：４，ｖ／ｖ，５０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナ−７−イル）−１−（２，２−ジフェニルエトキシ）シクロヘキサン（１．５５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間還流させた。ブタノンを真空下で蒸発させ、残渣を水（５０ｍＬ）に取った。水溶液をジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出し、水層を集め、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。あわせたジクロロメタン抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥して、真空下で濃縮して、粗標題化合物を得た。生成物をジエチルエーテル中で粉砕することによって結晶化し、ジクロロメタン−ジエチルエーテルの混合物から再沈殿させ、正しい元素分析値を有する標題化合物１．２１ｇ（収率８０％）を得た。
（一般的な実験手順）
融点は、フィッシャージョーンズ装置で決定し、較正はしなかった。ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｃｋｅｒ ＡＣ２００、Ｖａｒｉａｎ ＸＬ−３００、Ｂｒｕｃｋｅｒ ＡＶ−３００又はＡＶ−４００で指示された溶媒中で行った。質量スペクトルは、ＥＩについてＫｒａｔｏｓ ＭＳ５０で、ＦＡＢ/ＬＳＩＭＳについてＫｒａｔｏｓ Ｃｏｎｃｅｐｔ ＤＨＱで、ＥＳについてＭｉｃｒｏｍａｓｓ（Ｗａｔｅｒｓ）Ｑｕａｔｔｒｏ（Ｉ）ＭＳＭＳで、ＨＰ１０９０ Ｓｅｒｉｅｓ ２ ＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ）に接続し、Ｍａｓｓｌｙｎｘ ｖｅｒｓｉｏｎ ３．３ソフトウェアによって制御して行った。元素分析は、Ｄ．＆ Ｈ．ＭａｌｈｏｗによるＥｌｅｍｅｎｔ Ａｎａｌｙｚｅｒ １１０８、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ａｌｂｅｒｔａ，Ｅｄｍｏｎｔｏｎ，ＡＢで行った。分析が元素の記号によってのみ示される場合、分析結果は理論値の±０．４％の範囲内であった。元素分析が利用可能でないときはいつでも、純度はＨＰＬＣ及びキャピラリー電気泳動法（ＣＥ）で決定した。ＨＰＬＣ分析は、２００ｎｍでのＵＶ検出を備えるＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣシステム（Ｇｉｌｓｏｎ，Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎ，ＷＩ）を使用して行った。１５０×４．６ｍｍ、５μ粒径のＣ１８カラムを使用した。移動相は、定組成で移動するか、又は１ｍＬ／分の流速で勾配として移動し、リン酸バッファー（低ｐＨ又は高ｐＨ）およびアセトニトリルの組み合わせからなる。移動相中でサンプルを約１００μｇ／ｍＬで調製し、２０μＬをＨＰＬＣに注入した。純度はエリア％として表された。ＣＥ分析は、Ｐ／ＡＣＥ Ｓｙｓｔｅｍ ＭＤＱ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ，ＣＡ）を用いて行った。６０ｃｍ長（検出器まで５０ｃｍ）及び７５μｍの内径を有するコーティングされていないシリカキャピラリーを使用した。使用される移動バッファーは、１００ｍＭリン酸ナトリウム（ｐＨ２．５）であった。分離電圧はは、２３又は２５ｋＶ（正常極性）のいずれかであり、毛管のカートリッジ温度は２０℃に維持された。サンプル（水中で約０．５ｍｇ／ｍＬ）を０．５ｐｓｉで６秒間、加圧して注入した。検出は２００又は２１３ｎｍのＵＶによってであった。純度はエリア％として表された。ＩＲは、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ９８３Ｇ分光光度計で記録した。光学回転は、Ｆ．Ｈｏｆｆｍａｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ｌｔｄ（ＣＨ，Ｂａｓｅｌ）によって行った。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ，ＴＬＣアルミナシート２０×２０ｃｍ、シリカゲル６０ Ｆ２５４プレートで行った。フラッシュクロマトグラフィー４１は、Ｅ．Ｍ．Ｓｃｉｅｎｃｅ シリカゲル６０（７０〜２３０メッシュ）で行った。乾式フラッシュクロマトグラフィー４２は、ＳｉｇｍａシリカゲルタイプＨで行った。クロマトロンクロマトグラフィー（Ｈａｒｉｓｓｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，ＵＳＡ）は、ＥＭ Ｓｃｉｅｎｃｅシリカゲル６０Ｐ Ｆ２５４プレートとＧｙｐｓｕｍとを用いて、又は酸化アルミニウム６０Ｐ Ｆ２５４プレートとＧｙｐｓｕｍ（タイプＥ）とを用いて、４ｍｍプレートで行った。分取ＨＰＬＣは、カートリッジカラム（ポラシル、１０μｍ、１２５Å、４０ｍｍ×１００ｍｍ）を用いてＷａｔｅｒｓ Ｄｅｌｔａ Ｐｒｅｐ ４０００で行った。ＧＣ分析は、３０ｍ×０．２５ｍｍ×０．２５μｍキャピラリーカラムＨＰ−３５（架橋した３５％ＰＨＭＥシロキサン）及びフレームイオン化検出器を取り付けたＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ＨＰ６８９０で行った。高沸点溶媒（ＤＭＦ、ＤＭＳＯ）は、ＡｌｄｒｉｃｈからのＳｕｒｅ／ＳｅａｌＴＭであり、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及びエチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）は、ナトリウム−ベンゾフェノンケチルから蒸留した。他に言及されない限り、有機抽出物はＮａ２ＳＯ４で乾燥した。全ての水分に感受性の反応は、乾燥したガラス容器で、窒素雰囲気下又はアルゴン雰囲気下で行った。
融点は、フィッシャージョーンズ装置で決定し、較正はしなかった。ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｃｋｅｒ ＡＣ２００、Ｖａｒｉａｎ ＸＬ−３００、Ｂｒｕｃｋｅｒ ＡＶ−３００又はＡＶ−４００で指示された溶媒中で行った。質量スペクトルは、ＥＩについてＫｒａｔｏｓ ＭＳ５０で、ＦＡＢ/ＬＳＩＭＳについてＫｒａｔｏｓ Ｃｏｎｃｅｐｔ ＤＨＱで、ＥＳについてＭｉｃｒｏｍａｓｓ（Ｗａｔｅｒｓ）Ｑｕａｔｔｒｏ（Ｉ）ＭＳＭＳで、ＨＰ１０９０ Ｓｅｒｉｅｓ ２ ＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ）に接続し、Ｍａｓｓｌｙｎｘ ｖｅｒｓｉｏｎ ３．３ソフトウェアによって制御して行った。元素分析は、Ｄ．＆ Ｈ．ＭａｌｈｏｗによるＥｌｅｍｅｎｔ Ａｎａｌｙｚｅｒ １１０８、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ａｌｂｅｒｔａ，Ｅｄｍｏｎｔｏｎ，ＡＢで行った。分析が元素の記号によってのみ示される場合、分析結果は理論値の±０．４％の範囲内であった。元素分析が利用可能でないときはいつでも、純度はＨＰＬＣ及びキャピラリー電気泳動法（ＣＥ）で決定した。ＨＰＬＣ分析は、２００ｎｍでのＵＶ検出を備えるＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣシステム（Ｇｉｌｓｏｎ，Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎ，ＷＩ）を使用して行った。１５０×４．６ｍｍ、５μ粒径のＣ１８カラムを使用した。移動相は、定組成で移動するか、又は１ｍＬ／分の流速で勾配として移動し、リン酸バッファー（低ｐＨ又は高ｐＨ）およびアセトニトリルの組み合わせからなる。移動相中でサンプルを約１００μｇ／ｍＬで調製し、２０μＬをＨＰＬＣに注入した。純度はエリア％として表された。ＣＥ分析は、Ｐ／ＡＣＥ Ｓｙｓｔｅｍ ＭＤＱ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ，ＣＡ）を用いて行った。６０ｃｍ長（検出器まで５０ｃｍ）及び７５μｍの内径を有するコーティングされていないシリカキャピラリーを使用した。使用される移動バッファーは、１００ｍＭリン酸ナトリウム（ｐＨ２．５）であった。分離電圧はは、２３又は２５ｋＶ（正常極性）のいずれかであり、毛管のカートリッジ温度は２０℃に維持された。サンプル（水中で約０．５ｍｇ／ｍＬ）を０．５ｐｓｉで６秒間、加圧して注入した。検出は２００又は２１３ｎｍのＵＶによってであった。純度はエリア％として表された。ＩＲは、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ９８３Ｇ分光光度計で記録した。光学回転は、Ｆ．Ｈｏｆｆｍａｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ｌｔｄ（ＣＨ，Ｂａｓｅｌ）によって行った。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ，ＴＬＣアルミナシート２０×２０ｃｍ、シリカゲル６０ Ｆ２５４プレートで行った。フラッシュクロマトグラフィー４１は、Ｅ．Ｍ．Ｓｃｉｅｎｃｅ シリカゲル６０（７０〜２３０メッシュ）で行った。乾式フラッシュクロマトグラフィー４２は、ＳｉｇｍａシリカゲルタイプＨで行った。クロマトロンクロマトグラフィー（Ｈａｒｉｓｓｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，ＵＳＡ）は、ＥＭ Ｓｃｉｅｎｃｅシリカゲル６０Ｐ Ｆ２５４プレートとＧｙｐｓｕｍとを用いて、又は酸化アルミニウム６０Ｐ Ｆ２５４プレートとＧｙｐｓｕｍ（タイプＥ）とを用いて、４ｍｍプレートで行った。分取ＨＰＬＣは、カートリッジカラム（ポラシル、１０μｍ、１２５Å、４０ｍｍ×１００ｍｍ）を用いてＷａｔｅｒｓ Ｄｅｌｔａ Ｐｒｅｐ ４０００で行った。ＧＣ分析は、３０ｍ×０．２５ｍｍ×０．２５μｍキャピラリーカラムＨＰ−３５（架橋した３５％ＰＨＭＥシロキサン）及びフレームイオン化検出器を取り付けたＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ＨＰ６８９０で行った。高沸点溶媒（ＤＭＦ、ＤＭＳＯ）は、ＡｌｄｒｉｃｈからのＳｕｒｅ／ＳｅａｌＴＭであり、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及びエチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）は、ナトリウム−ベンゾフェノンケチルから蒸留した。他に言及されない限り、有機抽出物はＮａ２ＳＯ４で乾燥した。全ての水分に感受性の反応は、乾燥したガラス容器で、窒素雰囲気下又はアルゴン雰囲気下で行った。
（生物学的活性データ）
（抗不整脈性の有効性評価）
抗不整脈的有効性は、冠状動脈を閉塞させた麻酔ラットの心臓不整脈の発生率について、化合物の効果を調査することにより評価され得る。２００〜３００グラムの体重のラットは、事前の手術を受けて、ランダムなブロック設計においてグループに割り当てられる。いずれの場合においても、動物は、外科的手術の間、ペントバルビタールを用いて麻酔される。平均動脈血圧の測定及び血液サンプルの抜き取りのために、左の頸動脈にカニューレが挿入される。さらに、薬剤の注射のために左の頸動脈にカニューレが挿入される。胸腔を開き、ポリエチレンの咬合器が左の冠動脈の前下行枝周辺にゆるく配置される。次いで、胸腔が閉じられる。ＥＣＧは、心臓の解剖の軸に沿って配置される電極の挿入によって記録される。ランダムな二重盲検方法において、ビヒクル又は試験される化合物の注入を、手術の約１５分後に行う。注入の５分後、咬合器を冠状動脈閉塞を生じさせるために引っぱる。ＥＣＧ、不整脈、血圧、心拍数及び致死率を、閉塞の１５分後について監視する。不整脈は、心室性頻拍症（ＶＴ）及び心室性細動（心室細動）として記録され、Ｃｕｒｔｉｓ，Ｍ．Ｊ． ａｎｄ Ｗａｌｋｅｒ，Ｍ．Ｊ．Ａ．，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．２２：６５６（１９８８）に従ってスコアを付けた（表１を参照）。
（抗不整脈性の有効性評価）
抗不整脈的有効性は、冠状動脈を閉塞させた麻酔ラットの心臓不整脈の発生率について、化合物の効果を調査することにより評価され得る。２００〜３００グラムの体重のラットは、事前の手術を受けて、ランダムなブロック設計においてグループに割り当てられる。いずれの場合においても、動物は、外科的手術の間、ペントバルビタールを用いて麻酔される。平均動脈血圧の測定及び血液サンプルの抜き取りのために、左の頸動脈にカニューレが挿入される。さらに、薬剤の注射のために左の頸動脈にカニューレが挿入される。胸腔を開き、ポリエチレンの咬合器が左の冠動脈の前下行枝周辺にゆるく配置される。次いで、胸腔が閉じられる。ＥＣＧは、心臓の解剖の軸に沿って配置される電極の挿入によって記録される。ランダムな二重盲検方法において、ビヒクル又は試験される化合物の注入を、手術の約１５分後に行う。注入の５分後、咬合器を冠状動脈閉塞を生じさせるために引っぱる。ＥＣＧ、不整脈、血圧、心拍数及び致死率を、閉塞の１５分後について監視する。不整脈は、心室性頻拍症（ＶＴ）及び心室性細動（心室細動）として記録され、Ｃｕｒｔｉｓ，Ｍ．Ｊ． ａｎｄ Ｗａｌｋｅｒ，Ｍ．Ｊ．Ａ．，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．２２：６５６（１９８８）に従ってスコアを付けた（表１を参照）。
ラットは、２．９〜３．９ｍＭの範囲の閉塞前血清カリウム濃度を示さない場合、試験から除外される。閉塞は、Ｒ波高さの増加及び「Ｓ−Ｔ」セグメントの増加と関連しており；閉塞した領域（カーディオグリーン染料をかん流させることによって死後に測定）は、全左頸動脈中の２５％〜５０％の範囲であった。
試験化合物の結果は、マイクロモル／ｋｇ／分での注入速度の値として表され得る。投与された動物において不整脈スコアが試験化合物を溶解するビヒクルのみを投与した動物によって示される値の５０％まで減少する値（ＥＤ５０ＡＡ）。
表４の第６列は、本発明の化合物１〜７のＥＤ５０ＡＡの試験結果をマイクロモル／ｋｇ／分で示す。表５の第６列は、比較例の化合物８〜４８のＥＤ５０ＡＡの試験結果をマイクロモル／ｋｇ／分で示す。
（心血管及び挙動における効果の測定）
事前の手術は、６５ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）ペントバルビタールで２００〜３００ｇｍの体重のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットを麻酔して行った。大腿動脈及び静脈にポリエチレン（ＰＥ）−１０管を使用してカニューレを挿入した。手術の前に、このＰＥ−１０管は、外面化のためにより広いゲージの（ＰＥ−５０）管に接続された。カニューレを挿入されたＰＥ−１０／ＰＥ−５０管を外套針に通し、３回の（リードＩＩ）肢部ＥＣＧとともに外面化された（下記参照）。外套針を背中の皮膚の下で、肩甲部半ばで小さい切開によって外へねじ切りした。ＥＣＧの基底電極が、そこに通されるリード線を有する２０ゲージ針を使用して、皮下に挿入される。他のＥＧＧ電極を配置するために、小さい切り傷を心臓の上の前胸部領域作り、ＥＣＧリードは２０本のゲージ針を使用して心臓の部位の皮下の筋肉層に嵌入される。他のＥＣＧリード線を首及び肩の基底部の近傍（右面）領域の皮下の筋肉層に嵌入される。動物は、食品及び水を自由に摂取できる清浄な回復ケージに戻される。各々の動物のための投与及び観察は、回復時間を２４時間与えた後に開始した。
（心血管及び挙動における効果の測定）
事前の手術は、６５ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）ペントバルビタールで２００〜３００ｇｍの体重のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットを麻酔して行った。大腿動脈及び静脈にポリエチレン（ＰＥ）−１０管を使用してカニューレを挿入した。手術の前に、このＰＥ−１０管は、外面化のためにより広いゲージの（ＰＥ−５０）管に接続された。カニューレを挿入されたＰＥ−１０／ＰＥ−５０管を外套針に通し、３回の（リードＩＩ）肢部ＥＣＧとともに外面化された（下記参照）。外套針を背中の皮膚の下で、肩甲部半ばで小さい切開によって外へねじ切りした。ＥＣＧの基底電極が、そこに通されるリード線を有する２０ゲージ針を使用して、皮下に挿入される。他のＥＧＧ電極を配置するために、小さい切り傷を心臓の上の前胸部領域作り、ＥＣＧリードは２０本のゲージ針を使用して心臓の部位の皮下の筋肉層に嵌入される。他のＥＣＧリード線を首及び肩の基底部の近傍（右面）領域の皮下の筋肉層に嵌入される。動物は、食品及び水を自由に摂取できる清浄な回復ケージに戻される。各々の動物のための投与及び観察は、回復時間を２４時間与えた後に開始した。
１５分の観察時間は、２．０μｍｏｌ／ｋｇ／分（１ｍｌ／時間）の初期投与量で試験化合物の静脈内注入を続けた後に記録される。この率は、以下の効果のうち１つが観察されるまで、５分ごとに２倍にする：
ａ）部分的又は全身的痙攣
ｂ）重度不整脈
ｃ）１２０拍動／分以下の徐脈
ｄ）５０ｍｍＨｇの下の低血圧
ｅ）投与量が初期の開始時における投与量の３２倍（すなわち６４μｍｏｌ／ｋｇ／分）を上回る。
ａ）部分的又は全身的痙攣
ｂ）重度不整脈
ｃ）１２０拍動／分以下の徐脈
ｄ）５０ｍｍＨｇの下の低血圧
ｅ）投与量が初期の開始時における投与量の３２倍（すなわち６４μｍｏｌ／ｋｇ／分）を上回る。
血圧（ＢＰ）、心拍数（ＨＲ）及びＥＣＧ変数は、挙動応答も監視されながら連続的に記録され、反応（例えば、痙攣、起毛、運動失調症、情動不安、強迫衝動的咀嚼、唇を激しく打つ状態、全身的身震い状態）が生じる全体の累積的な薬剤投与量及び薬物注入速度が記録される。
（血液サンプル）
試験化合物の血漿濃度の概算値は、試験終了後に０．５ｍｌの血液サンプルを除去することにより決定される。血液サンプルを、４６００×ｇで５分間遠心分離し、血漿をデカンテーションする。脳組織のサンプルをさらに抽出し、化学分析のための血漿サンプルと共に凍結して（−２０℃）保存する。
試験化合物の血漿濃度の概算値は、試験終了後に０．５ｍｌの血液サンプルを除去することにより決定される。血液サンプルを、４６００×ｇで５分間遠心分離し、血漿をデカンテーションする。脳組織のサンプルをさらに抽出し、化学分析のための血漿サンプルと共に凍結して（−２０℃）保存する。
（データ分析）
心電計（ＥＣＧ）パラメーター：ＰＲ、ＱＲＳ、ＱＴ１（Ｔ波のピーク）、ＱＴ２（Ｔ波屈折の中間値）、及び血液動態のパラメーター：ＢＰ及びＨＲは、カスタマイズされた自己分析ソフトウェア（Ｎｏｒｔｒａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）を有するＬａｂＶｉｅｗ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）の自動分析の関数を使用して分析される。すべてのＥＣＧ変数について、コントロール（Ｄ２５）から２５％を生成する注入投与量が決定される。
心電計（ＥＣＧ）パラメーター：ＰＲ、ＱＲＳ、ＱＴ１（Ｔ波のピーク）、ＱＴ２（Ｔ波屈折の中間値）、及び血液動態のパラメーター：ＢＰ及びＨＲは、カスタマイズされた自己分析ソフトウェア（Ｎｏｒｔｒａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）を有するＬａｂＶｉｅｗ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）の自動分析の関数を使用して分析される。すべてのＥＣＧ変数について、コントロール（Ｄ２５）から２５％を生成する注入投与量が決定される。
試験結果は、測定されるＥＣＧパラメーターが２５％増加するのに必要な投与量であるＤ２５として表すことができる。Ｐ−Ｒ間隔及びＱＲＳ間隔の増加は、心臓ナトリウムチャネルのブロックを示し、一方、Ｑ−Ｔ間隔は、心臓カリウムチャネルのブロックを示す。
（電気生理学的試験（インビボ））
この試験は、非虚血性条件下で血行力学及び電気生理パラメーターに対する効果について、試験化合物の効力を決定する。
この試験は、非虚血性条件下で血行力学及び電気生理パラメーターに対する効果について、試験化合物の効力を決定する。
（方法）
（外科手術）
２５０−３５０ｇの体重の雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを用いる。それらは、１つのグループからランダムに選択され、ペントバルビタール（６５ｍｇ／ｋｇ（腹腔内））で麻酔され、必要に応じてさらに麻酔される。
（外科手術）
２５０−３５０ｇの体重の雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを用いる。それらは、１つのグループからランダムに選択され、ペントバルビタール（６５ｍｇ／ｋｇ（腹腔内））で麻酔され、必要に応じてさらに麻酔される。
気管にカニューレ挿入され、ラットは１回の拍出量が１０ｍｌ／ｋｇの（６０ストローク／分）で人工的に通気される。それぞれ、右の外頸静脈及び左の頸動脈に、化合物の静脈注射及び血圧（ＢＰ）記録ためにカニューレ挿入される。
針電極を、ＥＣＧ測定のために心臓の解剖軸と思われる部分（頂点に対して右心房）に沿って、皮下に嵌入する。正電極は正中線から約０．５ｃｍのところに右の鎖骨と同じ高さで配置される。一方、負電極は胸部（正中線から、及び第９の肋骨の高さから０．５ｃｍ）の左側に配置される。
２つのテフロン（登録商標）コートの銀電極は、ガイドとして２７Ｇの針を用いて胸壁で嵌入されて、左心室（４〜５ｍｍ離れた）の心外膜に移植される。方形のパルス刺激は、コンピュータにより制御される刺激因子により提供される。インハウスでプログラムされたソフトウェアは、以下を決定するために用いられる：期外収縮の誘発、最大の付随周波数（ｍａｘｉｍｕｍ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ）（ＭＦＦ）、有効不応期（ＥＲＰ）及び心室性粗動の閾値（ＶＴｔ）についての閾値電流（ｉＴ）。簡潔には、ｉＴは、７．５Ｈｚの周期で０．５ｍｓｅｃのパルス幅で、心臓を捕捉し一定のペースが必要とされる矩形波刺激の最小電流（μＡ）として測定され；ＥＲＰは、７．５Ｈｚの周期（１．５×ｉＴ及び０．２ｍｓｅｃのパルス幅）で同調する心臓をの期外収縮期を生じさせるのに必要な秒数の刺激についての最少の遅延（ｍｓｅｃ）であり、ＭＦＦは、心臓が刺激（１．５×ｉＴ及び０．２ｍｓｅｃのパルス幅）を受けることができない最大の刺激周波数（Ｈｚ）であり；ＶＴｔは、ＶＴ（０．２ｍｓｅｃ ｐｕｌｓｅ ｗｉｄｔｈ
ａｎｄ ５０ Ｈｚ）が持続するエピソードを生じさせるための最少のパルス電流（μＡ）である（Ｈｏｗａｒｄ，Ｐ．Ｇ． ａｎｄ Ｗａｌｋｅｒ，Ｍ．Ｊ．Ａ．，Ｐｒｏｃ．Ｗｅｓｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｏｃ．３３：１２３−１２７（１９９０））。
ａｎｄ ５０ Ｈｚ）が持続するエピソードを生じさせるための最少のパルス電流（μＡ）である（Ｈｏｗａｒｄ，Ｐ．Ｇ． ａｎｄ Ｗａｌｋｅｒ，Ｍ．Ｊ．Ａ．，Ｐｒｏｃ．Ｗｅｓｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｏｃ．３３：１２３−１２７（１９９０））。
血圧（ＢＰ）及び心電図（ＥＧＧ）パラメーターは、カスタマイズされた自己分析ソフトウェア（Ｎｏｒｔｒａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）を有するＬａｂ Ｖｉｅｗ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて記録され分析され、平均ＢＰ（ｍｍＨｇ、２／３拡張期血圧＋１／３収縮期血圧）、ＨＲ（ｂｐｍ、６０／Ｒ−Ｒ間隔）；ＰＲ（ｍｓｅｃ、Ｐ波の始まりからＲ波のピークまでの間隔）、ＱＲＳ（ｍｓｅｃ、ラットＥＣＧにおいてＱ波が存在しないことに起因するＲ波の始まりからＳ波のピークまでの間隔）、ＱＴ（ｍｓｅｃ、Ｒ波の始まりからＴ波のピークまでの間隔）。
（試験手順）
最初の注入投与は、意識のあるラットにおける試験化合物の以前の毒物学的研究に基づいて選択される。これは、血行力学的又はＥＣＧパラメーターの投与前レベルから１０％の変化をもたらさなかった注入投与量である。
最初の注入投与は、意識のあるラットにおける試験化合物の以前の毒物学的研究に基づいて選択される。これは、血行力学的又はＥＣＧパラメーターの投与前レベルから１０％の変化をもたらさなかった注入投与量である。
動物は、予め無作為に配置された目隠しをしたテーブルによって、注入投与の前に安定化が行われる。最初の注入投与は、０．５ｍｌ／ｈｒ／３００ｇ（すなわち０．５μｍｏｌ／ｋｇ／分）の速度で開始される。各々の注入投与量は、５分ごとに２倍になる（投与速度において）。全ての試験は、３２ｍｌ／ｈｒ／３００ｇ（すなわち３２μｍｏｌ／ｋｇ／分）で終了する。電気刺激手順は、各々のレベルでの注入において最後の２分の間に開始される。
（データ分析）
試験化合物に対する応答を、注入前の値からの変化率として計算し；個々の変数を減らすために正規化を行う。電気的刺激の直後（すなわち注入３分後）のＢｐの平均値及びＥＣＧパラメーターは、累積的な投与量−応答曲線を構築するために使用される。データ点は、最少二乗法を用いて最適な直線を用いて最適化される（最小２乗法；Ｓｌｉｄｅ Ｗｒｉｔｅプログラム；Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｇｒａｐｈｉｃｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．）。Ｄ２５（注入前の値から２５％変化させた投与量）は、個々の累積的な投与量−応答曲線から内挿され、本発明の化合物の効力を決定するための指標として使用される。
試験化合物に対する応答を、注入前の値からの変化率として計算し；個々の変数を減らすために正規化を行う。電気的刺激の直後（すなわち注入３分後）のＢｐの平均値及びＥＣＧパラメーターは、累積的な投与量−応答曲線を構築するために使用される。データ点は、最少二乗法を用いて最適な直線を用いて最適化される（最小２乗法；Ｓｌｉｄｅ Ｗｒｉｔｅプログラム；Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｇｒａｐｈｉｃｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．）。Ｄ２５（注入前の値から２５％変化させた投与量）は、個々の累積的な投与量−応答曲線から内挿され、本発明の化合物の効力を決定するための指標として使用される。
（犬の迷走神経のＡＦモデル）
（一般的な方法）
１５〜４９ｋｇの体重の雄雌いずれかの雑種犬をモルフィネ（最初に２ｍｇ／ｋｇ、２時間ごとに０．５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）及びα−クロラロース（１２０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内、２９．２５ｍｇ／ｋｇ／ｈで注入；Ｓｔ．−Ｇｅｏｒｇｅｓ ｅｔ ａｌ．，１９９７）で麻酔した。イヌには、気管内チューブを介して、酸素を補充した空気によって、ノモグラムから得られる１回呼吸量を有する２０〜２５呼吸／分で機械的に通気が行われる。動脈血の気体を測定し、生理学的範囲（ＳＡＯ２＞９０％、ｐＨ７．３０〜７．４５）に維持する。血圧記録及び血液ガス測定のために大腿動脈にカテーテルを挿入し、薬剤投与および静脈試料のサンプリングのために大腿静脈に嵌入される。カテーテルは、ヘパリン化された０．９％の食塩水で保たれている。体温は加熱毛布で３７〜４０℃に維持される。
（一般的な方法）
１５〜４９ｋｇの体重の雄雌いずれかの雑種犬をモルフィネ（最初に２ｍｇ／ｋｇ、２時間ごとに０．５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）及びα−クロラロース（１２０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内、２９．２５ｍｇ／ｋｇ／ｈで注入；Ｓｔ．−Ｇｅｏｒｇｅｓ ｅｔ ａｌ．，１９９７）で麻酔した。イヌには、気管内チューブを介して、酸素を補充した空気によって、ノモグラムから得られる１回呼吸量を有する２０〜２５呼吸／分で機械的に通気が行われる。動脈血の気体を測定し、生理学的範囲（ＳＡＯ２＞９０％、ｐＨ７．３０〜７．４５）に維持する。血圧記録及び血液ガス測定のために大腿動脈にカテーテルを挿入し、薬剤投与および静脈試料のサンプリングのために大腿静脈に嵌入される。カテーテルは、ヘパリン化された０．９％の食塩水で保たれている。体温は加熱毛布で３７〜４０℃に維持される。
心臓を内側の開胸術を経て露出させ、心臓周囲のクレードルを作製する。３本の双極性のステンレススチール、テフロン（登録商標） ＴＭコートされた電極を記録及び刺激のために右心房に嵌入し、１本は記録のために左心耳に挿入する。プログラム可能な刺激因子（Ｄｉｇｉｔａｌ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｂｅｒｋｅｌｅｙ、ＣＡ）を、２ｍｓ（二回拡張期の閾値パルス）を有する右心房を刺激するために用いる。２本のステンレススチール、テフロン（登録商標） ＴＭコートされた電極を左心室に、１本は記録のために、他の１本は刺激のために嵌入する。（特定のＶＦの間に）心室拍動数が極端に遅くなるときに、心室のデマンド型ペースメーカー（ＧＢＭ ５８８０、Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃｓ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＭ）を、９０拍動／分で心室を刺激するために用いる。Ｐ２３ ＩＤトランスデューサ、電気生理アンプ（Ｂｌｏｏｍ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ、Ｆｌｙｉｎｇ Ｈｉｌｌｓ、ＰＡ）及びペーパーレコーダ（Ａｓｔｒｏｍｅｄ ＭＴ−９５０００、Ｔｏｒｏｎｔｏ、ＯＮ、Ｃａｎａｄａ）を、ＥＣＧリードＩＩ及びＩＩＩ、心房性及び心室の電気記録図、血圧及び人工的な刺激を記録するために使用する。迷走神経は、首において分離され、二重に結紮され、分岐され、電極が各々の神経に嵌入される（下記参照）。心臓上のβ−アドレナリン作用効果における変化をブロックするために、ナドロールが初期投与量０．５ｍｇ／ｋｇで静脈内投与され、２時間ごと０．２５ｍｇ／ｋｇで静脈内投与される。
（心房性細動モデル）
連続的な迷走神経刺激の間、持続性のＡＦを終息させるための薬剤の効果が評価される。一極のフック電極（遠位の１〜２ｃｍを除いてコーティングされたＴｅｆｌｏｎ（登録商標） ＴＭで絶縁されたステンレススチール）を、各々の神経の軸に対する２１本のゲージ針及び平行を経て嵌入する。大部分の試験において、一極の刺激が、０．１ｍｓの方形波パルスを１０Ｈｚで届け、不全収縮期を生じるのに必要な電圧の６０％を送達するために設定される刺激因子（モデルＤＳ−９Ｆ、Ｇｒａｓｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｑｕｉｎｃｙ、ＭＡ）とともに適用される。いくつかの試験において、双極性の刺激が、使われる。不全収縮期を生じるのに必要な電圧は、３〜２０ボルトの間で変動した。制御された条件下で、急速な心房ペーシング（１０Ｈｚ、拡張期の閾値の４倍）の短いバーストは、通常は２０分以上維持されるＡＦを誘発するために伝えられる。迷走神経刺激電圧は、制御条件下で調節されて、各投与の後で同じ徐脈効果を維持するために再調節される。ＡＦは、変動する電気記録図の形態を有する、急速な（制御条件の下の＞５００分）、不規則な心房性リズムとして定義される。
連続的な迷走神経刺激の間、持続性のＡＦを終息させるための薬剤の効果が評価される。一極のフック電極（遠位の１〜２ｃｍを除いてコーティングされたＴｅｆｌｏｎ（登録商標） ＴＭで絶縁されたステンレススチール）を、各々の神経の軸に対する２１本のゲージ針及び平行を経て嵌入する。大部分の試験において、一極の刺激が、０．１ｍｓの方形波パルスを１０Ｈｚで届け、不全収縮期を生じるのに必要な電圧の６０％を送達するために設定される刺激因子（モデルＤＳ−９Ｆ、Ｇｒａｓｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｑｕｉｎｃｙ、ＭＡ）とともに適用される。いくつかの試験において、双極性の刺激が、使われる。不全収縮期を生じるのに必要な電圧は、３〜２０ボルトの間で変動した。制御された条件下で、急速な心房ペーシング（１０Ｈｚ、拡張期の閾値の４倍）の短いバーストは、通常は２０分以上維持されるＡＦを誘発するために伝えられる。迷走神経刺激電圧は、制御条件下で調節されて、各投与の後で同じ徐脈効果を維持するために再調節される。ＡＦは、変動する電気記録図の形態を有する、急速な（制御条件の下の＞５００分）、不規則な心房性リズムとして定義される。
（電気生理変数及び迷走神経の応答の測定）
拡張期の閾値電流は、安定した捕捉が得られるまで、電流を０．１ｍＡずつ増加していくことによって、３００ｍｓの基本的なサイクル長で決定される。その後の手順について、電流を拡張期の閾値の２倍に設定する。心房及び心室のＥＲＰは、３００ｍｓの基本的なサイクル長で、Ｓ１Ｓ２間隔の範囲にわたって、外部刺激方法によって測定される。早発の外部刺激Ｓ２は、１５の基本的な刺激ごとに導入される。Ｓ１Ｓ２間隔は、捕捉が生じるまで５ｍｓずつの増分で増加し、最も長いＳ１Ｓ２間隔は、延長される応答を定義するＥＲＰを生じるために一定して下げられる。拡張期の閾値及びＥＲＰは、２つ1組で測定され、平均を取って１個の値を得る。これらの値は、一般的に５ｍｓ以内である。人工刺激物と局所的な電気記録図との間の間隔は、伝導速度の指数として測定される。ＡＦサイクル寿命（ＡＦＣＬ）は、各々の心房性記録部位で２秒の間隔にわたる繰り返し数（拍動数−１）を計測することによって、迷走神経の心房細胞の間で測定される。３つのＡＦＣＬ測定値を平均化して、各試験条件ごとに最終的な平均ＡＦＣＬを得る。
拡張期の閾値電流は、安定した捕捉が得られるまで、電流を０．１ｍＡずつ増加していくことによって、３００ｍｓの基本的なサイクル長で決定される。その後の手順について、電流を拡張期の閾値の２倍に設定する。心房及び心室のＥＲＰは、３００ｍｓの基本的なサイクル長で、Ｓ１Ｓ２間隔の範囲にわたって、外部刺激方法によって測定される。早発の外部刺激Ｓ２は、１５の基本的な刺激ごとに導入される。Ｓ１Ｓ２間隔は、捕捉が生じるまで５ｍｓずつの増分で増加し、最も長いＳ１Ｓ２間隔は、延長される応答を定義するＥＲＰを生じるために一定して下げられる。拡張期の閾値及びＥＲＰは、２つ1組で測定され、平均を取って１個の値を得る。これらの値は、一般的に５ｍｓ以内である。人工刺激物と局所的な電気記録図との間の間隔は、伝導速度の指数として測定される。ＡＦサイクル寿命（ＡＦＣＬ）は、各々の心房性記録部位で２秒の間隔にわたる繰り返し数（拍動数−１）を計測することによって、迷走神経の心房細胞の間で測定される。３つのＡＦＣＬ測定値を平均化して、各試験条件ごとに最終的な平均ＡＦＣＬを得る。
迷走神経刺激のための刺激電圧−心拍数の関係は、大部分の試験の制御条件の下で決定される。迷走神経は、手術の電圧を用いて上述のように刺激され、不全収縮期（３秒より大きな洞停止として定義される）を生じる電圧が決定される。迷走神経刺激に対する応答は、それぞれの試験条件下で確認され、電圧は、迷走神経刺激に対する心拍反応を一定に維持するために調節される。不全収縮期を生じることができない場合において、迷走神経刺激は、迷走−ＡＦの２回の２０分間の事象が制御封建化で維持され得るような電圧に調節される。
（試験的な手順）
試験される試験群のうちの１つは、表３にまとめられる。各々のイヌは、表３に示す投与量で、１つの薬だけを投与された。試験の第１のシリーズは、投与量の範囲に関する試験であり、その後、１〜３の投与量が与えられる目隠し試験を行う。全ての薬剤は、吸入ポンプを介して静脈投与され、薬剤溶液は、試験日にプラスチック容器中で新しく調製される。迷走神経刺激パラメーターは、上述のような制御条件下で定義され、制御条件下での迷走神経刺激の２０分間のＡＦ持続が確認される。ＡＦの終息時に、拡張期の閾値及び心房及び心室のＥＲＰが決定される。その後、これらの変数は、迷走神経刺激下の心房において再評価される。電気生理学的試験は、通常は１５〜２０分かかった。迷走神経刺激に対する心拍反応が確認され、迷走神経−ＡＦ／電気生理学的試験手順が繰り返される。投与前の血液サンプルを得て、迷走神経−ＡＦを再開した。５分後、処理の１つとして、表に示される投与量で投与する。
全投与量を５分かけて注入し、その直後に血液サンプルを得る。メンテナンス吸入はされない。ＡＦが１５分以内に終息する場合、制御条件下で得られる電気生理学的測定を繰り返し、血液サンプルを得る。ＡＦが最初の投与によって（１５分以内に）終息しない場合、血液サンプルを得て、迷走神経の刺激をやめ、洞律動に戻させる。電気生理学的測定を繰り返し、この投与について第３のサンプル及び最後のサンプルを得る。ＡＦを再び開始させ、ＡＦが薬剤によって終息するまで、迷走神経−ＡＦ／薬剤注入／電気生理学的試験の手順を繰り返す。
試験される試験群のうちの１つは、表３にまとめられる。各々のイヌは、表３に示す投与量で、１つの薬だけを投与された。試験の第１のシリーズは、投与量の範囲に関する試験であり、その後、１〜３の投与量が与えられる目隠し試験を行う。全ての薬剤は、吸入ポンプを介して静脈投与され、薬剤溶液は、試験日にプラスチック容器中で新しく調製される。迷走神経刺激パラメーターは、上述のような制御条件下で定義され、制御条件下での迷走神経刺激の２０分間のＡＦ持続が確認される。ＡＦの終息時に、拡張期の閾値及び心房及び心室のＥＲＰが決定される。その後、これらの変数は、迷走神経刺激下の心房において再評価される。電気生理学的試験は、通常は１５〜２０分かかった。迷走神経刺激に対する心拍反応が確認され、迷走神経−ＡＦ／電気生理学的試験手順が繰り返される。投与前の血液サンプルを得て、迷走神経−ＡＦを再開した。５分後、処理の１つとして、表に示される投与量で投与する。
全投与量を５分かけて注入し、その直後に血液サンプルを得る。メンテナンス吸入はされない。ＡＦが１５分以内に終息する場合、制御条件下で得られる電気生理学的測定を繰り返し、血液サンプルを得る。ＡＦが最初の投与によって（１５分以内に）終息しない場合、血液サンプルを得て、迷走神経の刺激をやめ、洞律動に戻させる。電気生理学的測定を繰り返し、この投与について第３のサンプル及び最後のサンプルを得る。ＡＦを再び開始させ、ＡＦが薬剤によって終息するまで、迷走神経−ＡＦ／薬剤注入／電気生理学的試験の手順を繰り返す。
（統計分析）
グループデータを平均±ＳＥＭとして表す。統計分析は、ＡＦＣＬのための有効量、及び多重比較のためのＢｏｎｆｅｒｒｏｉｎｉ修正を用いるｔ検定を用いたＥＲＰについて行われる。血圧、心拍数、拡張期の閾値及び心電図の間隔に対する薬効は、ＡＦの終息について投与量の中央値で評価される。両側検定が使用され、ｐ＜０．０５が統計的有意を示すために用いられる。
グループデータを平均±ＳＥＭとして表す。統計分析は、ＡＦＣＬのための有効量、及び多重比較のためのＢｏｎｆｅｒｒｏｉｎｉ修正を用いるｔ検定を用いたＥＲＰについて行われる。血圧、心拍数、拡張期の閾値及び心電図の間隔に対する薬効は、ＡＦの終息について投与量の中央値で評価される。両側検定が使用され、ｐ＜０．０５が統計的有意を示すために用いられる。
ＡＦが終息するまで、特定の投与範囲にわたって、それぞれのイヌに対して単一の薬剤を投与した。各投与量でＡＦが終息したイヌの数が示される（イヌの数−投与量、μｍｏｌ／ｋｇ）。ＡＦを終息させるのに必要な平均±ＳＥＭ及び投与量の中央値が示される。それぞれのイヌは１つの薬剤のみを受ける。
本発明の化合物は、この方法により評価され得る。現在の試験におけるコントロールとしてのフレカイニドの効果は、以前に報告されているものと同等であった。
（犬の無菌の心外膜炎モデル）
このモデルは、ＡＦ及び心房粗動（ＡＦＬ）のメカニズムを特徴づけるために用いられた。Ｗａｌｄｏ及びその仲間は、ＡＦが再入に依存し、終息部位が通常は伝導が遅くなる領域であることを発見した。この犬のモデルは、露出した心房がタルカム粉末を含む塵に晒された後、回復後の所定の時間、心房に対する「バースト」を起こすことによって調製される。ＡＦは、手術の２日後に誘発されるが、手術の４日後に、持続性の心房粗動が誘導性の律動に優先する。２日めのＡＦの誘発はいくらか変動し、その結果、イヌの５０％のみが、３０分は必須の持続性のＡＦ（一般的に＜６０分）を有する。しかし、４日目までに進行する持続性の心房粗動は、ほとんどの調製において誘発される。心房粗動は、薬剤のメカニズムを判定する目的のために、さらに容易に「マッピングされる」。ＡＦの誘発は、無菌の心外膜炎モデルが模倣する心臓外科手術後にしばしば発生するＡＦと類似して、手術の４日後に鎮静化する。虚血又は酸選択的な薬剤に対する選択性の程度を与えるＡＦ手術後の病因論に関与する炎症性成分が存在し得る。同様に、冠状動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）手術が心室の虚血を軽減するために行われ、このような患者はさらに、冠状動脈疾患（ＣＡＤ）による軽度の心房粗動のリスクを有している場合がある。心房の梗塞はまれであるが、ＡＶ結節の動脈狭窄症と、ＣＡＢＧ手術後のＡＦとの相関関係は存在する。心房の自律神経支配の外科的な混乱はさらに、ＣＡＢＧ後のＡＦにおいて役割を果たす場合がある。
このモデルは、ＡＦ及び心房粗動（ＡＦＬ）のメカニズムを特徴づけるために用いられた。Ｗａｌｄｏ及びその仲間は、ＡＦが再入に依存し、終息部位が通常は伝導が遅くなる領域であることを発見した。この犬のモデルは、露出した心房がタルカム粉末を含む塵に晒された後、回復後の所定の時間、心房に対する「バースト」を起こすことによって調製される。ＡＦは、手術の２日後に誘発されるが、手術の４日後に、持続性の心房粗動が誘導性の律動に優先する。２日めのＡＦの誘発はいくらか変動し、その結果、イヌの５０％のみが、３０分は必須の持続性のＡＦ（一般的に＜６０分）を有する。しかし、４日目までに進行する持続性の心房粗動は、ほとんどの調製において誘発される。心房粗動は、薬剤のメカニズムを判定する目的のために、さらに容易に「マッピングされる」。ＡＦの誘発は、無菌の心外膜炎モデルが模倣する心臓外科手術後にしばしば発生するＡＦと類似して、手術の４日後に鎮静化する。虚血又は酸選択的な薬剤に対する選択性の程度を与えるＡＦ手術後の病因論に関与する炎症性成分が存在し得る。同様に、冠状動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）手術が心室の虚血を軽減するために行われ、このような患者はさらに、冠状動脈疾患（ＣＡＤ）による軽度の心房粗動のリスクを有している場合がある。心房の梗塞はまれであるが、ＡＶ結節の動脈狭窄症と、ＣＡＢＧ手術後のＡＦとの相関関係は存在する。心房の自律神経支配の外科的な混乱はさらに、ＣＡＢＧ後のＡＦにおいて役割を果たす場合がある。
（方法）
心房の原線維形成／粗動を終息させることにおける、本発明の化合物の効力及び有効性を決定するために、無菌の心外膜炎のイヌモデルにおいて試験が行われる。心房性粗動又は原線維形成は、体重１９ｋｇ〜２５ｋｇの成熟した雑種イヌにおいて無菌の心外膜炎を作成した２〜４日後に誘発される。全ての場合において、心房性粗動又は原線維形成は、１０分よりも長く続いた。
心房の原線維形成／粗動を終息させることにおける、本発明の化合物の効力及び有効性を決定するために、無菌の心外膜炎のイヌモデルにおいて試験が行われる。心房性粗動又は原線維形成は、体重１９ｋｇ〜２５ｋｇの成熟した雑種イヌにおいて無菌の心外膜炎を作成した２〜４日後に誘発される。全ての場合において、心房性粗動又は原線維形成は、１０分よりも長く続いた。
（無菌の心外膜炎の心房性粗動／原線維形成モデルの作成）
イヌの無菌の心外膜炎モデルは、前述したように作製される。手術時に、先端以外がＦＥＰポリマーでコーティングされた一対のステンレススチールワイヤ電極（Ｏ Ｆｌｅｘｏｎ，Ｄａｖｉｓ ａｎｄ Ｇｅｃｋ）は、右側の心房の付属品、Ｂａｃｋｍａｎの束及び冠静脈洞の近位部分に近い後下の左側心房に縫合される。各対の各電極間の距離は約５ｍｍである。これらのワイヤ電極は、胸壁を通って外に出され、次に続く用途のために肩甲間部において後部に外面化される。手術の終了時に、イヌは抗生物質及び鎮痛剤を与えられ、回復する。術後の治療は、抗生物質及び鎮痛剤の投与を含んでいた。
イヌの無菌の心外膜炎モデルは、前述したように作製される。手術時に、先端以外がＦＥＰポリマーでコーティングされた一対のステンレススチールワイヤ電極（Ｏ Ｆｌｅｘｏｎ，Ｄａｖｉｓ ａｎｄ Ｇｅｃｋ）は、右側の心房の付属品、Ｂａｃｋｍａｎの束及び冠静脈洞の近位部分に近い後下の左側心房に縫合される。各対の各電極間の距離は約５ｍｍである。これらのワイヤ電極は、胸壁を通って外に出され、次に続く用途のために肩甲間部において後部に外面化される。手術の終了時に、イヌは抗生物質及び鎮痛剤を与えられ、回復する。術後の治療は、抗生物質及び鎮痛剤の投与を含んでいた。
全てのイヌにおいて、手術の２日後に始まり、安定した心房の原線維形成／粗動の誘発が、意識のある鎮静化されていない状態において企てられ、それにより心房の原線維形成／粗動の誘発及び安定性を確認し、薬剤の効力について試験を行う。心房のペーシングは、最初の手術の間に縫合される電極によって行われる。手術４日後に、安定した心房粗動が誘発される場合、胸部を開く試験が行われる。
胸部を開く試験のために、各々のイヌがペントバルビタール（３０ｍｇ／ｋｇ静脈投与）で麻酔され、機械的にＢｏｙｌｅモデル５０麻酔器（Ｈａｒｒｉｓ−Ｌａｋｅ，Ｉｎｃ．）を用いることによって１００％酸素で機械的に通気される。各々のイヌの体温は加熱パッドを用いて試験中は正常な生理学的範囲内に維持される。麻酔されたイヌを用いて、胸部を開く前に、Ｈｉｓ束の高周波切除が行われ、標準的な電極カテーテル技術によって完全な房室（ＡＶ）のブロックが引き起こされる。これは、心房粗動の誘発後の一極の心房の電気記録図の記録中の心房及び心室の合併症の負担を最小限にするためになされる。完全なＡＶブロックがなされた後、効果的な心室の速度は、Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ ５３７５ Ｐｕｌｓｅ Ｇｅｎｅｒａｔｏｒ（Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ Ｉｎｃ．）を用いて１分あたり６０〜８０拍動の速度で心室をペーシングすることによって維持され、最初の手術中に右側心室に対して縫合される電極を介して刺激が送られる。
（刺激閾値及びペーシングの間の不応期の決定）
ＡＦ／ＡＦＬの誘発のために、２つの先に述べた方法のうちの１つが、用いられる：（１）４００ｍｓ、３００ｍｓ、２００ｍｓ、又は１５０ｍｓのサイクル長での８回のペーシングされた心房の拍動後の、１つ又は２つの早発の心房拍動数の導入、又は（２）心房粗動が誘発されるまで、又は１：１の心房捕捉が存在するまでの自然発生的な律動よりも早い、１分間に１０〜５０拍動数が増加する速度での１〜１０秒の素早い心房ペーシング。心房ペーシングは、右側の心房に接続する電極又は後下の心房電極のいずれかから行われる。全てのペーシングは、１．８ｍｓのパルス幅を有する改変されたＭｅｄｔｒｏｎｉｃ ５３２５でプログラム可能な、電池によって駆動されるスティミュレーターについて、それぞれの基本的な駆動についての閾値の２倍の刺激を用いて行われる。
ＡＦ／ＡＦＬの誘発のために、２つの先に述べた方法のうちの１つが、用いられる：（１）４００ｍｓ、３００ｍｓ、２００ｍｓ、又は１５０ｍｓのサイクル長での８回のペーシングされた心房の拍動後の、１つ又は２つの早発の心房拍動数の導入、又は（２）心房粗動が誘発されるまで、又は１：１の心房捕捉が存在するまでの自然発生的な律動よりも早い、１分間に１０〜５０拍動数が増加する速度での１〜１０秒の素早い心房ペーシング。心房ペーシングは、右側の心房に接続する電極又は後下の心房電極のいずれかから行われる。全てのペーシングは、１．８ｍｓのパルス幅を有する改変されたＭｅｄｔｒｏｎｉｃ ５３２５でプログラム可能な、電池によって駆動されるスティミュレーターについて、それぞれの基本的な駆動についての閾値の２倍の刺激を用いて行われる。
安定した心房性粗動／原線維形成（１０分より長く持続する）の誘発の後、心房性粗動／原線維形成サイクル長が測定され、最初のマッピング及び分析は、心房性粗動／原線維形成の再入可能な回路の位置を決定するために行われる。心房粗動は、一定の拍動数によるサイクル長、極性、形態、及び電気記録図の振幅によって特徴付けられる急速な心房性リズム（速度、毎分＞２４０拍動数）によって定められる。
（薬剤効力の試験手順）
１．有効不応期（ＥＲＰ）は、３つの部位から測定される：２つの基本的なサイクル長２００及び４００ｍｓでの、右側の心房の接続部分（ＲＡＡ）、後側左心房（ＰＬＡ）及びＢａｃｈｍａｎの束（ＢＢ）。
１．有効不応期（ＥＲＰ）は、３つの部位から測定される：２つの基本的なサイクル長２００及び４００ｍｓでの、右側の心房の接続部分（ＲＡＡ）、後側左心房（ＰＬＡ）及びＢａｃｈｍａｎの束（ＢＢ）。
２．ペーシングは、Ａ−Ｆｉｂ又はＡＦＬを誘発する。これは、１時間試みられる。不整脈が誘発されない場合、さらなる試験はその日には行わない。
３．誘発される場合、心房粗動は１０分間持続されていなければならなかった。次いで、待機期間は、自然発生的な終息又は２０分間許容される（最初に生じるものはいずれの場合も）。
４．次いで、ＡＦが再誘発され、薬剤注入の前に５分間は許容される。
５．次いで、薬剤は、５分間にわたってボーラスで注入される。
６．ＡＦが最初の投与によって終息する場合、血液サンプルを採取し、ＥＲＰ測定を繰り返す。
７．投与終了までに５分間が許容される。終息しない場合、第２の投与は５分かけて行われる。
８．終息及びＥＲＰを測定した後、ＡＦを再誘発させる第２の試みが１０分間の間になされる。
９．再誘発され、１０分間維持される場合、血液サンプルを採取し、３からの試験を繰り返す。
１０．再誘発されない場合、試験を終了する。
本発明の化合物は、この方法により評価され得る。
（疼痛ブロックの評価）
ＣＤ−Ｉマウス（２０〜３０ｇ）は、適当なホルダーで抑制される。止血バンドは尾の付け根に配置され、試験化合物（５０μｌ、５ｍｇ／ｍｌ）の溶液を側方向の尾静脈に注入する。止血バンドは、注射１０分後にはずされる。化合物溶液の適切な希釈剤が、注射後の種々の時間での疼痛ブロックについてのＥＤ５０を得るために用いられる。疼痛反応は、注射４時間後まで一定の間隔でピンを用いた場合の痛みを評価し、疼痛ブロックの期間は各々の試験化合物溶液ごとに３匹の動物において記録される。本発明の化合物は、記載されている方法によって評価され得る。
ＣＤ−Ｉマウス（２０〜３０ｇ）は、適当なホルダーで抑制される。止血バンドは尾の付け根に配置され、試験化合物（５０μｌ、５ｍｇ／ｍｌ）の溶液を側方向の尾静脈に注入する。止血バンドは、注射１０分後にはずされる。化合物溶液の適切な希釈剤が、注射後の種々の時間での疼痛ブロックについてのＥＤ５０を得るために用いられる。疼痛反応は、注射４時間後まで一定の間隔でピンを用いた場合の痛みを評価し、疼痛ブロックの期間は各々の試験化合物溶液ごとに３匹の動物において記録される。本発明の化合物は、記載されている方法によって評価され得る。
（異なる心臓イオン電流に対するイオンチャネル調節化合物の阻害活性のインビトロ評価）
（細胞培養：）
関連するクローン化されたイオンチャネル（例えば、心臓ｈＨｌＮａ、Ｋｖ１．４、Ｋｖ１．５、Ｋｖ４．２、Ｋｖ２．１、ＨＥＲＧその他）は、哺乳動物発現ベクターｐＣＤＮＡ３を用いたＨＥＫ細胞への一過性のトランスフェクションによって試験される。各チャネルタイプについてのトランスフェクションは、目的のイオンチャネルでの個々の試験を可能にするために個別に行われる。チャネルタンパク質を発現する細胞は、細胞とベクターｐＨｏｏｋ−１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，ＵＳＡ）とを共にトランスフェクトすることによって検出される。このプラスミドは、ハプテンｐｈＯＸに対する抗体の産生をコードし、発現される場合には細胞表面上に現れる。同じ濃度の個々のチャネル及びｐＨｏｏｋ ＤＮＡは、改変されたＥａｇｌｅ培地（ＭＥＭ，Ｃａｎａｄｉａｎ Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）中の１０倍濃度のｌｉｐｏｆｅｃｔＡｃｅでインキュベートされ、２５ｍｍの培養皿上に接種された親ＨＥＫ細胞と共にインキュベートされる。３〜４時間後、溶液を標準培地及び２０％ウシ胎児血清及び１％抗カビ剤と交換する。トランスフェクトされた細胞を、ガラス製のカバーグラス上に置いた２５ｍｍペトリ皿中で、３７℃で２４〜４８時間、空気／５％ＣＯ２インキュベーター中に維持して、チャネル発現を生じさせる。試験の２０分前に、細胞をｐｈＯＸでコーティングしたビーズで処理する。１５分後に、過剰のビーズを細胞培地から除去し、細胞に付着したビーズを電気生理学的試験のために使用する。
（細胞培養：）
関連するクローン化されたイオンチャネル（例えば、心臓ｈＨｌＮａ、Ｋｖ１．４、Ｋｖ１．５、Ｋｖ４．２、Ｋｖ２．１、ＨＥＲＧその他）は、哺乳動物発現ベクターｐＣＤＮＡ３を用いたＨＥＫ細胞への一過性のトランスフェクションによって試験される。各チャネルタイプについてのトランスフェクションは、目的のイオンチャネルでの個々の試験を可能にするために個別に行われる。チャネルタンパク質を発現する細胞は、細胞とベクターｐＨｏｏｋ−１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，ＵＳＡ）とを共にトランスフェクトすることによって検出される。このプラスミドは、ハプテンｐｈＯＸに対する抗体の産生をコードし、発現される場合には細胞表面上に現れる。同じ濃度の個々のチャネル及びｐＨｏｏｋ ＤＮＡは、改変されたＥａｇｌｅ培地（ＭＥＭ，Ｃａｎａｄｉａｎ Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）中の１０倍濃度のｌｉｐｏｆｅｃｔＡｃｅでインキュベートされ、２５ｍｍの培養皿上に接種された親ＨＥＫ細胞と共にインキュベートされる。３〜４時間後、溶液を標準培地及び２０％ウシ胎児血清及び１％抗カビ剤と交換する。トランスフェクトされた細胞を、ガラス製のカバーグラス上に置いた２５ｍｍペトリ皿中で、３７℃で２４〜４８時間、空気／５％ＣＯ２インキュベーター中に維持して、チャネル発現を生じさせる。試験の２０分前に、細胞をｐｈＯＸでコーティングしたビーズで処理する。１５分後に、過剰のビーズを細胞培地から除去し、細胞に付着したビーズを電気生理学的試験のために使用する。
（溶液：）
全細胞の記録のために、コントロールピペットは以下を含有する溶液で満たされる（ｍＭ）：ＫＣｌ、１３０；ＥＧＴＡ、５；ＭｇＣｌ２、１；ＨＥＰＥＳ、１０；Ｎａ２ＡＴＰ、４；ＧＴＰ、０．１；ＫＯＨでｐＨ７．２に調節される。コントロール浴溶液は、以下を含有する（ｍＭ）：ＮａＣｌ、１３５；ＫＣＩ、５；酢酸ナトリウム、２．８；ＭｇＣｌ２、１；ＨＥＰＥＳ、１０；ＣａＣｌ２、１；ＮａＯＨでｐＨ７．４に調節される。試験イオンチャネルを１０ｍＭストック水溶液に溶解し、０．５〜１００μＭの濃度で使用される。
全細胞の記録のために、コントロールピペットは以下を含有する溶液で満たされる（ｍＭ）：ＫＣｌ、１３０；ＥＧＴＡ、５；ＭｇＣｌ２、１；ＨＥＰＥＳ、１０；Ｎａ２ＡＴＰ、４；ＧＴＰ、０．１；ＫＯＨでｐＨ７．２に調節される。コントロール浴溶液は、以下を含有する（ｍＭ）：ＮａＣｌ、１３５；ＫＣＩ、５；酢酸ナトリウム、２．８；ＭｇＣｌ２、１；ＨＥＰＥＳ、１０；ＣａＣｌ２、１；ＮａＯＨでｐＨ７．４に調節される。試験イオンチャネルを１０ｍＭストック水溶液に溶解し、０．５〜１００μＭの濃度で使用される。
（電気生理学的手順：）
試験の前に細胞を載せたカバーグラスをインキュベーターから取り出し、コントロール浴溶液を入れた過融解室（体積２５０μｌ）に２２〜２３℃で置く。記録は全て、Ａｘｏｐａｔｃｈ ２００Ａ増幅器（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，ＣＡ）を用い、ペンチクランプ技術の改変を介してなされる。パッチ電極は、並行なマイクロピペットプーラーで薄壁ホウケイ酸ガラス（Ｗｏｒｌｄ Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ；ＦＬ）から引き込まれ、先端を熱処理し、適切な溶液で満たされる。電極は、コントロール充填溶液で満たされる場合、１．０〜２．５μｏｈｍの抵抗を有する。類似物質での容量補正を、全ての細胞測定において行う。いくつかの試験において、リーク減算処理をデータに適用される。膜電位は、ピペットと浴溶液との間に生じる任意の接合電位で補正されない。データは、デジタル化の前に５〜１０ｋＨｚでフィルターにかけられ、ｐＣｌａｍｐ６ソフトウェア（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ，ＣＡ）を用いた後の分析のためにマイクロコンピューターに保存される。ＨＥＫ細胞におけるチャネルｃＤＮＡの高いレベルの発現に起因して、シグナルの平均化の必要はない。細胞のキャパシタンスの平均値は非常に小さく、負の膜電位でのイオン電流の非存在は、データのリーク減算を信頼できるものにしている。
試験の前に細胞を載せたカバーグラスをインキュベーターから取り出し、コントロール浴溶液を入れた過融解室（体積２５０μｌ）に２２〜２３℃で置く。記録は全て、Ａｘｏｐａｔｃｈ ２００Ａ増幅器（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，ＣＡ）を用い、ペンチクランプ技術の改変を介してなされる。パッチ電極は、並行なマイクロピペットプーラーで薄壁ホウケイ酸ガラス（Ｗｏｒｌｄ Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ；ＦＬ）から引き込まれ、先端を熱処理し、適切な溶液で満たされる。電極は、コントロール充填溶液で満たされる場合、１．０〜２．５μｏｈｍの抵抗を有する。類似物質での容量補正を、全ての細胞測定において行う。いくつかの試験において、リーク減算処理をデータに適用される。膜電位は、ピペットと浴溶液との間に生じる任意の接合電位で補正されない。データは、デジタル化の前に５〜１０ｋＨｚでフィルターにかけられ、ｐＣｌａｍｐ６ソフトウェア（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ，ＣＡ）を用いた後の分析のためにマイクロコンピューターに保存される。ＨＥＫ細胞におけるチャネルｃＤＮＡの高いレベルの発現に起因して、シグナルの平均化の必要はない。細胞のキャパシタンスの平均値は非常に小さく、負の膜電位でのイオン電流の非存在は、データのリーク減算を信頼できるものにしている。
（データ分析：）
試験化合物によって生じるピークにおける変化についての濃度-−反応曲線及び定常状
態での電流を、Ｈｉｌｌ方程式に対してコンピューターで適合させる：
ｆ＝１−１／［１＋（ＩＣ５０［Ｄ］）ｎ］ ［１］
式中、ｆは薬剤濃度［Ｄ］でのフラクション電流（ｆ＝Ｉｄｒｕｇ／Ｉｃｏｎｔｒｏｌ）であり；ＩＣ５０は最大の半分の阻害を生じる濃度であり、ｎはＨｉｌｌ係数である。
試験化合物によって生じるピークにおける変化についての濃度-−反応曲線及び定常状
態での電流を、Ｈｉｌｌ方程式に対してコンピューターで適合させる：
ｆ＝１−１／［１＋（ＩＣ５０［Ｄ］）ｎ］ ［１］
式中、ｆは薬剤濃度［Ｄ］でのフラクション電流（ｆ＝Ｉｄｒｕｇ／Ｉｃｏｎｔｒｏｌ）であり；ＩＣ５０は最大の半分の阻害を生じる濃度であり、ｎはＨｉｌｌ係数である。
本発明の化合物は、この方法により評価され得る。結果は、試験される本発明の化合物が種々のイオンチャネルをブロックする異なる程度の有効性を有することを示す。ブロックは、ピークのｈＨｌ Ｎａ＋電流における減少から決定されるか、又は薬剤の存在下での定常状態のＫｖｌ．５及び累積Ｋｖ４．２電流における減少から決定される。Ｎａ＋電流を記録するために、細胞は−１００ｍＶの保持電位から−３０ｍＶの電圧まで１０ｍｓの間分極化され、チャネルを完全に開き、不活性化する。Ｋｖ１．５及びＫｖ４．２電流を記録するために、細胞は、−８０ｍＶの保持電位から＋６０ｍＶの電圧まで２００ｍｓ間分極化され、チャネルを完全に開く。４秒後との刺激の間に、薬剤濃度の範囲内での定常状態において、電流が記録される。試験電圧−３０ｍＶ（Ｎａ＋チャネル）又は＋６０ｍＶ（Ｋｖ１．５及びＫｖ４．２チャネル）でのピーク電流（Ｎａ＋チャネル）、定常状態の電流（Ｋｖ１．５チャネル）又は積算電流（Ｋｖ４．２）における減少は、電流を制御するために正規化され、化合物の濃度に対してプロットされる。データは４〜６個の細胞から平均化される。実線は、Ｈｉｌｌ方程式を用いてデータに適合される。種々のイオンチャネルに対して試験される本発明の化合物のいくつかについてのＩＣ５０を以下の表（表３）にまとめる。
目的の種々のイオン電流を調節するために、本発明における他の化合物の活性も同様に試験され得る。
（霊長類におけるイオンチャネル調節化合物の不整脈後（ＴＯＲＳＡＤＥ ＤＥ ＰＯＩＮＴＥＳ）のリスクの評価）
（方法）
（一般的な外科的調製：）
全ての試験は、４〜５．５ｋｇ体重の雄カニクイザル（Ｍａｃａｃａ ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ）を用いて行われる。動物は、一晩絶食させ、ケタミン（１０ｍｇ／ｋｇ筋肉内）を用いて事前投与が行われる。両方の伏在静脈にカニューレ挿入され、食塩水の液滴が電流れの開存性を維持するために開始される。ハロセン麻酔法（酸素中１．５％）は、マスクを介して投与される。リドカインスプレー（１０％のスプレー）は、挿管を容易にするために用いる。麻酔が十分に効いたところで、動物に４又は５のＦｒｅｎｃｈ気管内挿管チューブを挿管する。挿管後、ハロセンを気管内の管を介して投与し、濃度を０．７５〜１％に下げる。人工呼吸は使用せず、全ての動物は、試験の間自発的に呼吸し続ける。血液ガス濃度及び血液ｐＨを、血液ガス測定器（ＡＶＯＯＰＴＩＩ）を用いて測定する。大腿動脈にカニューレを挿入し、血圧を記録する。
（方法）
（一般的な外科的調製：）
全ての試験は、４〜５．５ｋｇ体重の雄カニクイザル（Ｍａｃａｃａ ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ）を用いて行われる。動物は、一晩絶食させ、ケタミン（１０ｍｇ／ｋｇ筋肉内）を用いて事前投与が行われる。両方の伏在静脈にカニューレ挿入され、食塩水の液滴が電流れの開存性を維持するために開始される。ハロセン麻酔法（酸素中１．５％）は、マスクを介して投与される。リドカインスプレー（１０％のスプレー）は、挿管を容易にするために用いる。麻酔が十分に効いたところで、動物に４又は５のＦｒｅｎｃｈ気管内挿管チューブを挿管する。挿管後、ハロセンを気管内の管を介して投与し、濃度を０．７５〜１％に下げる。人工呼吸は使用せず、全ての動物は、試験の間自発的に呼吸し続ける。血液ガス濃度及び血液ｐＨを、血液ガス測定器（ＡＶＯＯＰＴＩＩ）を用いて測定する。大腿動脈にカニューレを挿入し、血圧を記録する。
血圧及び改変されたリードＩＩ ＥＣＧは、Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ ＰｏｗｅｒＢｏｏｋ（２４００ｃ／１８０）と組み合わせたＭＡＣＬＡＢ ４Ｓ記録システムを用いて記録される。１ｋＨｚのサンプル速度を両シグナルについて使用し、全てのデータを後の分析のためにＪａｚｚディスクにアーカーブする。
（迷走神経刺激：）
迷走神経のいずれかを、非開胸食道抜去術を行い、神経中枢に一対の電極を嵌入させて分離する。
神経の近位末端を脈管クランプを用いて圧壊し、ＭＡＣＬＡＢスティミュレーターから伝達される１ｍｓパルス幅で２０Ｋｚの方形波パルスを使用して神経を刺激する。電圧（範囲２〜１０Ｖ）を所望な徐脈応答を得るように調節する。目標の徐脈応答は、心拍数を半分に減らす。十分な徐脈応答が得られない場合には、１０μｇ／ｋｇのネオスチグミンを静脈投与する。この投与量のネオスチグミンはさらに、試験薬剤が迷走神経抑制作用を有する場合には、試験薬剤の投与後に与えられる。
迷走神経のいずれかを、非開胸食道抜去術を行い、神経中枢に一対の電極を嵌入させて分離する。
神経の近位末端を脈管クランプを用いて圧壊し、ＭＡＣＬＡＢスティミュレーターから伝達される１ｍｓパルス幅で２０Ｋｚの方形波パルスを使用して神経を刺激する。電圧（範囲２〜１０Ｖ）を所望な徐脈応答を得るように調節する。目標の徐脈応答は、心拍数を半分に減らす。十分な徐脈応答が得られない場合には、１０μｇ／ｋｇのネオスチグミンを静脈投与する。この投与量のネオスチグミンはさらに、試験薬剤が迷走神経抑制作用を有する場合には、試験薬剤の投与後に与えられる。
（試験化合物：）
試験化合物のほぼ最大耐容性を示す大量のボーラス投与（１分以上静脈内に注入される）は、各試験化合物によって生じるトルサード・ド・ポワント（ｔｏｒｓａｄｅ ｄｅ ｐｏｉｎｔｅｓ）のリスクを評価するために用いられる。実際の投与量は、動物の体重に応じてわずかに変動する。クロフィリウム（３０μｍｏｌ／ｋｇ）を、これらの試験のためのポジティブ比較（コントロール）として使用する。薬剤の投与量が多くなると、不整脈の発生率が高くなることが予想される。検査化合物を投与の直前に食塩水に溶解する。
試験化合物のほぼ最大耐容性を示す大量のボーラス投与（１分以上静脈内に注入される）は、各試験化合物によって生じるトルサード・ド・ポワント（ｔｏｒｓａｄｅ ｄｅ ｐｏｉｎｔｅｓ）のリスクを評価するために用いられる。実際の投与量は、動物の体重に応じてわずかに変動する。クロフィリウム（３０μｍｏｌ／ｋｇ）を、これらの試験のためのポジティブ比較（コントロール）として使用する。薬剤の投与量が多くなると、不整脈の発生率が高くなることが予想される。検査化合物を投与の直前に食塩水に溶解する。
（試験手順：）
各々の動物は、所与の薬剤を静脈内に単回投与される。試験を始める前に、２回の３０秒の迷走神経刺激のエピソードが記録される。５分間の自発休眠期は、エピソードとエピソードとの間において、試験を開始する前としておく。試験溶液は、注入ポンプ（総容積５ｍｌ）を使用して１分の間の５ｍｌ／分の速度で、静脈内にボーラスとして投与される。ＥＣＧ及び血液圧力応答は６０分間連続的にモニタリングされ、不整脈の発生が記録される。迷走神経は、薬剤の注射の後、続いて３０秒間刺激される：３０秒、２、５、１０、１５、２０、２５、３０及び６０分。
各々の動物は、所与の薬剤を静脈内に単回投与される。試験を始める前に、２回の３０秒の迷走神経刺激のエピソードが記録される。５分間の自発休眠期は、エピソードとエピソードとの間において、試験を開始する前としておく。試験溶液は、注入ポンプ（総容積５ｍｌ）を使用して１分の間の５ｍｌ／分の速度で、静脈内にボーラスとして投与される。ＥＣＧ及び血液圧力応答は６０分間連続的にモニタリングされ、不整脈の発生が記録される。迷走神経は、薬剤の注射の後、続いて３０秒間刺激される：３０秒、２、５、１０、１５、２０、２５、３０及び６０分。
血液サンプル（総容積１ｍｌ）は、薬物投与後以下の時間において、各々の処理された動物から取り出される：３０秒、５、１０、２０、３０及び６０分、及び３、６、２４及び４８時間）。薬物投与後６０分まで採取される血液サンプルは動脈血であるが、一方この後に採取される血液サンプルは静脈血である。サンプルを遠心分離し、血漿をデカンテーションし、凍結させる。薬剤及びカリウムの血漿濃度の分析まで、サンプルを凍結したままの状態にする。
（統計：）
血圧、心拍数及びＥＣＧ間隔に対する薬剤の効果は、グループサイズ「ｎ」について平均±ＳＥＭとして記載される。
血圧、心拍数及びＥＣＧ間隔に対する薬剤の効果は、グループサイズ「ｎ」について平均±ＳＥＭとして記載される。
本発明の化合物は、この方法により評価され得る。
（中枢神経系毒性の測定）
インビボでイオンチャネル化合物の活性を評価するために、最大許容投与量を知ることは重要である。ここで、中枢神経系毒性は、無麻酔のラットにおける部分的痙攣又は完全痙攣を誘発する化合物の最小投与量を調べることにより評価する。手順では、致死率をエンドポイントとして用いることを避け、痙攣が終息したと思われる場合に試験を終了することで、不要な手間を省いている。薬剤が生命を脅かす状態まで蓄積した場合は（例えば、重篤な低血圧又は心臓不整脈）、ペントバルビタールを過剰投与することによって動物を殺す。
インビボでイオンチャネル化合物の活性を評価するために、最大許容投与量を知ることは重要である。ここで、中枢神経系毒性は、無麻酔のラットにおける部分的痙攣又は完全痙攣を誘発する化合物の最小投与量を調べることにより評価する。手順では、致死率をエンドポイントとして用いることを避け、痙攣が終息したと思われる場合に試験を終了することで、不要な手間を省いている。薬剤が生命を脅かす状態まで蓄積した場合は（例えば、重篤な低血圧又は心臓不整脈）、ペントバルビタールを過剰投与することによって動物を殺す。
２００〜２５０ｇ体重のラットは、ペントバルビタール麻酔薬によって麻酔され、調製的な手術を受けた。血圧の測定及び血液サンプルの抜き取りのために大腿動脈にカニューレを挿入した。薬の注射のために大腿動脈にカニューレ挿入した。ＥＣＧリードは、心臓領域及び首及び肩の基底部の近傍の領域の皮下の筋肉層に嵌入された。全てのカニューレ及びＥＣＧリードは、肩甲部中央において、外面化された。術後の疼痛を軽減するために、疼痛麻酔薬及び局所的な麻酔薬を使用した。動物は、試験開始前に、少なくとも２４時間、回復ケージに戻された。次いで、化合物の注入を大腿静脈カニューレを介して開始した。注入の初期速度は、１ｍｌ／時間の割合で、２．０マイクロモル／ｋｇ／分で設定された。部分的又は全身痙攣が観察されるまで、注射速度を毎分ごとに２倍にした。使用される最大注射速度は、６４マイクロモル／ｋｇ／分であった。投与速度を連続的にモニタリングし、投与終了時間と注入速度を記録した。
表４の第４列は、マイクロモル／ｋｇ／分で与えられた注入速度の値として、本明細書中に記載される化合物についての試験結果を記載する。部分的又は全身痙攣が観察される最小注入速度（痙攣投与量）が観察される。表４の第５列は、部分的又は全身痙攣が最初に観察される点での薬剤の全注入量である累積的な痙攣投与量の値として記載される化合物についての試験結果を与える。
同様に、表５の第４列は、マイクロモル／ｋｇ／分で与えられた注入速度の値として、本明細書中に記載される比較例の化合物についての試験結果を記載する。部分的又は完全な痙攣が観察される最小注入速度（痙攣投与量）が観察される。表５の第５列は、部分的又は完全な痙攣が最初に観察される点での薬剤の全注入量である累積的な痙攣投与量の値として記載される比較例の化合物についての試験結果を与える。
（治療指数の決定）
本発明による化合物１〜７（表４）及び比較例の化合物８〜４９（表５）についての治療指数は、以下の式を用いて計算された：
累積的な痙攣投与量／（２０ｘＥＤ５０ＡＡ）
表４及び５の列７は、本明細書中に記載される化合物の治療指数についての計算値を与える。
本発明による化合物１〜７（表４）及び比較例の化合物８〜４９（表５）についての治療指数は、以下の式を用いて計算された：
累積的な痙攣投与量／（２０ｘＥＤ５０ＡＡ）
表４及び５の列７は、本明細書中に記載される化合物の治療指数についての計算値を与える。
上の表４で示されるように、本発明の化合物は、シクロヘキシル環の１位に特定のジメトキシフェニルエトキシ基を有し、シクロヘキシル環の２位にヒドロキシピロリジン基を有し、高い抗不整脈活性と共に低い中枢神経系毒性を示す。上で明らかに詳述される試験結果は、不整脈の効果的な治療のための本発明の化合物を示す。一方、シクロヘキシル環の１位にのみ特定のジメトキシフェニルエトキシ基を有する比較例の化合物８〜２２、及びクロヘキシル環の２位にのみ特定のヒドロキシピロリジン基を有する比較例の化合物２３〜２９は、本発明の化合物（表４中に示される化合物１〜７）と比較して、さらに低い抗不整脈活性と共にさらに高い中枢神経系毒性を示す。従って、本発明の化合物の治療指数は、極めて良好である。さらなる比較例の化合物３０〜４８は、ＷＯ９９／５０２２５に記載されている例に対応する。これらの化合物を有する試験結果は、本発明の化合物よりもさらに低い抗不整脈活性と共にさらに高い中枢神経系毒性を示した。
本明細書において、言及される全ての公報及び特許出願は、個々の刊行物又は特許明細書が、明白にかつ個別に参考として組み込まれている場合と同じ程度に本明細書中に参考として組み込まれる。
上記のことから、本発明の特定の実施形態が説明のために本明細書において記載されているが、さまざまな変更態様が本発明の精神と範囲から逸脱せずになされ得ることが理解される。従って、本発明は、この特許において含有される特定の実施形態及び実施例により制限されない。
Claims (203)
- 式（ＩＡ）：
〔式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択され、但し、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は全てを水素とすることはできないが、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含む〕
の化合物、又はそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はプロドラッグ。 - それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含む、請求項１に記載の式（ＩＡ）の化合物、又はそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩。
- それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含み、Ｒ４及びＲ５が独立して、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択される、請求項１に記載の式（ＩＡ）の化合物、又はそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩。
- それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含み、Ｒ３が水素であり、Ｒ４及びＲ５が独立して、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択される、請求項１に記載の式（ＩＡ）の化合物、又はそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩。
- それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含み、Ｒ３が水素であり、Ｒ４及びＲ５が独立してＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択される、請求項１に記載の式（ＩＡ）の化合物、又はそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ。
- それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含み、Ｒ３が水素であり、Ｒ４及びＲ５が独立してＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択される、請求項１に記載の式（ＩＡ）の化合物、又はそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩。
- それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含み、Ｒ３が水素であり、Ｒ４及びＲ５がＣ１アルコキシである、請求項１に記載の式（ＩＡ）の化合物、又はそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ。
- それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含み、Ｒ３が水素であり、Ｒ４及びＲ５がＣ１アルコキシである、請求項１に記載の式（ＩＡ）の化合物、又はそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩。
- 式（ＩＢ）：
〔式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択され、但し、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は全てを水素とすることはできないが、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含む〕
の化合物、又はそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はプロドラッグ。 - それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含む、請求項９に記載の式（ＩＢ）の化合物、又はそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩。
- それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含み、Ｒ４及びＲ５が独立して、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択される、請求項９に記載の式（ＩＢ）の化合物、又はそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩。
- それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含み、Ｒ３が水素であり、Ｒ４及びＲ５が独立して、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択される、請求項９に記載の式（ＩＢ）の化合物、又はそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩。
- それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含み、Ｒ３が水素であり、Ｒ４及びＲ５が独立してＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択される、請求項９に記載の式（ＩＢ）の化合物、又はそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ。
- それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含み、Ｒ３が水素であり、Ｒ４及びＲ５が独立してＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択される、請求項９に記載の式（ＩＢ）の化合物、又はそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩。
- それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含み、Ｒ３が水素であり、Ｒ４及びＲ５がＣ１アルコキシである、請求項９に記載の式（ＩＢ）の化合物、又はそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ。
- それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含み、Ｒ３が水素であり、Ｒ４及びＲ５がＣ１アルコキシである、請求項９に記載の式（ＩＢ）の化合物、又はそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩。
- 式（ＩＣ）：
〔式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択され、但し、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は全てを水素とすることはできないが、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含む〕
の化合物、又はそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はプロドラッグ。 - それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含む、請求項１７に記載の式（ＩＣ）の化合物、又はそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩。
- それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含み、Ｒ４及びＲ５が独立して、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択される、請求項１７に記載の式（ＩＣ）の化合物、又はそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩。
- それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含み、Ｒ３が水素であり、Ｒ４及びＲ５が独立して、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択される、請求項１７に記載の式（ＩＣ）の化合物、又はそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩。
- それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含み、Ｒ３が水素であり、Ｒ４及びＲ５が独立してＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択される、請求項１７に記載の式（ＩＣ）の化合物、又はそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ。
- それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含み、Ｒ３が水素であり、Ｒ４及びＲ５が独立してＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択される、請求項１７に記載の式（ＩＣ）の化合物、又はそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩。
- それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含み、Ｒ３が水素であり、Ｒ４及びＲ５がＣ１アルコキシである、請求項１７に記載の式（ＩＣ）の化合物、又はそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ。
- それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含み、Ｒ３が水素であり、Ｒ４及びＲ５がＣ１アルコキシである、請求項１７に記載の式（ＩＣ）の化合物、又はそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩。
- 式（ＩＤ）：
〔式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択され、但し、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は全てを水素とすることはできないが、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含む〕
の化合物、又はそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はプロドラッグ。 - それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含む、請求項２５に記載の式（ＩＤ）の化合物、又はそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩。
- それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含み、Ｒ４及びＲ５が独立して、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択される、請求項２５に記載の式（ＩＤ）の化合物、又はそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩。
- それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含み、Ｒ３が水素であり、Ｒ４及びＲ５が独立して、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択される、請求項２５に記載の式（ＩＤ）の化合物、又はそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩。
- それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含み、Ｒ３が水素であり、Ｒ４及びＲ５が独立してＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択される、請求項２５に記載の式（ＩＤ）の化合物、又はそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ。
- それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含み、Ｒ３が水素であり、Ｒ４及びＲ５が独立してＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択される、請求項２５に記載の式（ＩＤ）の化合物、又はそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩。
- それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含み、Ｒ３が水素であり、Ｒ４及びＲ５がＣ１アルコキシである、請求項２５に記載の式（ＩＤ）の化合物、又はそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ。
- それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含み、Ｒ３が水素であり、Ｒ４及びＲ５がＣ１アルコキシである、請求項２５に記載の式（ＩＤ）の化合物、又はそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩。
- 式（ＩＥ）：
〔式中、Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択され、但し、Ｒ４及びＲ５は全てを水素とすることはできないが、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含む〕
の化合物、又はそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はプロドラッグ。 - それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含む、請求項３３に記載の式（ＩＥ）の化合物、又はそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩。
- それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含み、Ｒ４及びＲ５が独立して、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシから選択される、請求項３３に記載の式（ＩＥ）の化合物、又はそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩。
- それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含み、Ｒ４及びＲ５が独立してヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ３アルコキシから選択される請求項３３に記載の式（ＩＥ）の化合物、又はそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩。
- それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含み、Ｒ４及びＲ５が独立してＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択される、請求項３３に記載の式（ＩＥ）の化合物、又はそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ。
- それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含み、Ｒ４及びＲ５が独立してＣ１〜Ｃ３アルコキシから選択される、請求項３３に記載の式（ＩＥ）の化合物、又はそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩。
- それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含み、Ｒ４及びＲ５がＣ１アルコキシである、請求項３３に記載の式（ＩＥ）の化合物、又はそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ。
- それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含み、Ｒ４及びＲ５がＣ１アルコキシである、請求項３３に記載の式（ＩＥ）の化合物、又はそれらの溶媒和物、薬学的に受容可能な塩。
- それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含み、以下からなる群より選択される、化合物、又は化合物を含む混合物、又はそれらの溶媒和物、又は薬学的に受容可能な塩：
- 以下からなる群より選択される、化合物、又は化合物を含む混合物、又は溶媒和物：
- （１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサンである化合物、又はそれらの薬学的に受容可能な塩、又はそれらの溶媒和物。
- （１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサンである化合物、又はそれらの薬学的に受容可能な塩、又はそれらの溶媒和物。
- （１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサンである化合物、又はそれらの薬学的に受容可能な塩、又はそれらの溶媒和物。
- （１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサンである化合物、又はそれらの薬学的に受容可能な塩、又はそれらの溶媒和物。
- （１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン一塩酸塩である化合物、又はそれらの溶媒和物。
- （１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン一塩酸塩である化合物、又はそれらの溶媒和物。
- （１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン一塩酸塩である化合物、又はそれらの溶媒和物。
- （１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）−シクロヘキサン一塩酸塩である化合物、又はそれらの溶媒和物。
- 薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤又は希釈剤と組み合わせて請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物を含む組成物。
- 請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物又は請求項５１に記載の組成物を含有する、医薬品。
- 温血動物におけるイオンチャネル活性を調節するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物、又は請求項５１に記載の組成物、又は請求項５２に従って製造される医薬品の有効量を投与する工程を含む、方法。
- インビトロ設定においてイオンチャネル活性を調節するための方法であって、当該方法が、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物、又は請求項５１に記載の組成物、又は請求項５２に従って製造される医薬品を有効量をインビトロで投与する工程を含む、方法。
- 温血動物においてイオンチャネルの活性／コンダクタンスをブロック／阻害するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物、又は請求項５１に記載の組成物、又は請求項５２に従って製造される医薬品の有効量を投与する工程を含む、方法。
- インビトロ設定においてイオンチャネルの活性／コンダクタンスをブロック／阻害するための方法であって、当該方法が、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物、又は請求項５１に記載の組成物、又は請求項５２に従って製造される医薬品の有効量をインビトロで投与する工程を含む、方法。
- 前記イオンチャネルがカリウムチャネルである、請求項５３、５４、５５又は５６に記載の方法。
- 前記カリウムチャネルが、電圧活性化されたカリウムチャネルである、請求項５７に記載の方法。
- 温血動物において心臓の初期分極流及び心臓ナトリウム電流を調節するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物、又は請求項５１に記載の組成物、又は請求項５２に従って製造される医薬品の有効量を投与する工程を含む、方法。
- 温血動物において心臓の初期分極流及び心臓ナトリウム電流をブロック／阻害するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物、又は請求項５１に記載の組成物、又は請求項５２に従って製造される医薬品の有効量を投与する工程を含む、方法。
- 温血動物において心臓の初期分極流及び心臓ナトリウム電流の原因となる心臓イオンチャネルをブロック／阻害するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物、又は請求項５１に記載の組成物、又は請求項５２に従って製造される医薬品の有効量を投与する工程を含む、方法。
- 不整脈惹起性基質が温血動物の心臓中に存在する条件下で前記温血動物において心臓の初期分極流及び心臓ナトリウム電流をブロック／阻害するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物、又は請求項５１に記載の組成物、又は請求項５２に従って製造される医薬品の有効量を投与する工程を含む、方法。
- 不整脈惹起性基質が温血動物の心臓内に存在する条件下で前記温血動物において心臓の初期分極流及び心臓ナトリウム電流の原因となる心臓イオンチャネルをブロック／阻害するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物、又は請求項５１に記載の組成物、又は請求項５２に従って製造される医薬品の有効量を投与する工程を含む、方法。
- 前記心臓の初期分極流が、膜電圧の脱分極後に迅速に活性化し、細胞の再分極化に影響を与える、請求項５９〜６３に記載の方法。
- 前記初期分極流が心臓の一過性外部カリウム電流（Ｉｔｏ）及び／又は超高速遅延整流（ＩＫｕｒ）を含む、請求項５９〜６４に記載の方法。
- 心臓一過性外部カリウム電流（Ｉｔｏ）及び／又は超高速遅延整流（ＩＫｕｒ）が、Ｋｖ４．２、Ｋｖ４．３、Ｋｖ２．１、Ｋｖ１．４及びＫｖ１．５電流のうち少なくとも１つを含む、請求項６５に記載の方法。
- 温血動物における不整脈を治療及び／又は予防するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物、又は請求項５１に記載の組成物、又は請求項５２に従って製造される医薬品を有効量で投与する工程を含む、方法。
- 治療及び／又は予防を必要とする温血動物における心房性不整脈を治療及び／予防するための有効な量の請求項１〜５０に記載の化合物と、薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤、又は賦形剤を含む医薬組成物。
- 温血動物における心房性不整脈を治療及び／又は予防するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物、又は請求項５１に記載の組成物、又は請求項５２に従って製造される医薬品の治療的有効量を投与する工程を含む、方法。
- 温血動物における心室性不整脈を治療及び／又は予防するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物、又は請求項５１に記載の組成物、又は請求項５２に従って製造される医薬品の治療的有効量を投与する工程を含む、方法。
- 治療及び／又は予防を必要とする温血動物における心室性不整脈を治療及び／予防するための有効な量の請求項１〜５０に記載の化合物と、薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤、又は賦形剤を含む医薬組成物。
- 温血動物における心房の原線維形成を治療及び／又は予防するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物、又は請求項５１に記載の組成物、又は請求項５２に従って製造される医薬品の治療的有効量を投与する工程を含む、方法。
- 温血動物における心房の心房性粗動を治療及び／又は予防するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物、又は請求項５１に記載の組成物、又は請求項５２に従って製造される医薬品の治療的有効量を投与する工程を含む、方法。
- 温血動物における心室の原線維形成を治療及び／又は予防するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物、又は請求項５１に記載の組成物、又は請求項５２に従って製造される医薬品の治療的有効量を投与する工程を含む、方法。
- 温血動物における心室性粗動を治療及び／又は予防するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物、又は請求項５１に記載の組成物、又は請求項５２に従って製造される医薬品の治療的有効量を投与する工程を含む、方法。
- 温血動物における心房の原線維形成を治療するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物、又は請求項５１に記載の組成物、又は請求項５２に従って製造される医薬品の治療的有効量を投与する工程を含む、方法。
- 温血動物における心房性粗動を治療するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物、又は請求項５１に記載の組成物、又は請求項５２に従って製造される医薬品の治療的有効量を投与する工程を含む、方法。
- 温血動物における心室の原線維形成を治療するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物、又は請求項５１に記載の組成物、又は請求項５２に従って製造される医薬品の治療的有効量を投与する工程を含む、方法。
- 温血動物における心室性粗動を治療するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物、又は請求項５１に記載の組成物、又は請求項５２に従って製造される医薬品の治療的有効量を投与する工程を含む、方法。
- 温血動物における心房の原線維形成を予防するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物、又は請求項５１に記載の組成物、又は請求項５２に従って製造される医薬品の治療的有効量を投与する工程を含む、方法。
- 温血動物における心房性粗動を予防するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物、又は請求項５１に記載の組成物、又は請求項５２に従って製造される医薬品の治療的有効量を投与する工程を含む、方法。
- 温血動物における心室の原線維形成を予防するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物、又は請求項５１に記載の組成物、又は請求項５２に従って製造される医薬品の治療的有効量を投与する工程を含む、方法。
- 温血動物における心室性粗動を予防するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物、又は請求項５１に記載の組成物、又は請求項５２に従って製造される医薬品の治療的有効量を投与する工程を含む、方法。
- 温血動物における不整脈を治療及び／又は予防するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項４１〜５０のいずれか１項に記載の化合物の有効量を投与する工程を含む、方法。
- 治療及び／又は予防を必要とする温血動物における心房性不整脈を治療及び／予防するための有効な量の請求項４１〜５０に記載の化合物と、薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤、又は賦形剤を含む医薬組成物。
- 温血動物における心房性不整脈を治療及び／又は予防するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項４１〜５０のいずれか１項に記載の化合物の治療的有効量を投与する工程を含む、方法。
- 温血動物における心室性不整脈を治療及び／又は予防するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項４１〜５０のいずれか１項に記載の化合物の治療的有効量を投与する工程を含む、方法。
- 治療及び／又は予防を必要とする温血動物における心室性不整脈を治療及び／予防するための有効な量の請求項４１〜５０に記載の化合物と、薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤、又は賦形剤を含む医薬組成物。
- 温血動物における心房の原線維形成を治療及び／又は予防するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項４１〜５０のいずれか１項に記載の化合物の治療的有効量を投与する工程を含む、方法。
- 温血動物における心房性粗動を治療及び／又は予防するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項４１〜５０のいずれか１項に記載の化合物の治療的有効量を投与する工程を含む、方法。
- 温血動物における心室の原線維形成を治療及び／又は予防するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項４１〜５０のいずれか１項に記載の化合物の治療的有効量を投与する工程を含む、方法。
- 温血動物における心室性粗動を治療及び／又は予防するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項４１〜５０のいずれか１項に記載の化合物の治療的有効量を投与する工程を含む、方法。
- 温血動物における心房の原線維形成を治療するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項４１〜５０のいずれか１項に記載の化合物を治療的有効量を投与する工程を含む、方法。
- 温血動物における心房性粗動を治療するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項４１〜５０のいずれか１項に記載の化合物の治療的有効量を投与する工程を含む、方法。
- 温血動物における心室の原線維形成を治療するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項４１〜５０のいずれか１項に記載の化合物の治療的有効量を投与する工程を含む、方法。
- 温血動物における心室性粗動を治療するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項４１〜５０のいずれか１項に記載の化合物の治療的有効量を投与する工程を含む、方法。
- 温血動物における心房の原線維形成を予防するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項４１〜５０のいずれか１項に記載の化合物を治療的有効量を投与する工程を含む、方法。
- 温血動物における心房性粗動を予防するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項４１〜５０のいずれか１項に記載の化合物の治療的有効量を投与する工程を含む、方法。
- 温血動物における心室の原線維形成を予防するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項４１〜５０のいずれか１項に記載の化合物の治療的有効量を投与する工程を含む、方法。
- 温血動物における心室性粗動を予防するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項４１〜５０のいずれか１項に記載の化合物の治療的有効量を投与する工程を含む、方法。
- アミノシクロヘキシルエーテルを立体選択的に製造する方法であって、該方法は、式（５５）の化合物、
または式（７４）の化合物、
を、式（５６）の化合物、
と反応させて、それぞれ、式（５７）の化合物、
または式（７５）の化合物、
を生成する工程を包含し、式中、Ｒ１及びＲ２は、式（５７）または（７５）中のそれらに直接結合する窒素原子と一緒になって、式（ＩＩ）：
で示される環を形成し；及び
式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択され、但し、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は全てを水素とすることはできない；そして
Ｏ−Ｊは、脱離基である、方法。 - 前記反応させる工程の前に、前記方法が、さらに、以下：
前記式（５３）の化合物、
または前記式（８４）の化合物、
を、前記式（５４）の化合物、
でアルキル化し、それぞれ、前記式（５５）の化合物または前記式（７４）の化合物を生成する工程であって；
式中、Ｏ−Ｊは、メシレート基、トシラート基、ノシレート基、２−ブロモフェニルスルホン酸基または４−ブロモフェニルスルホン酸基であり；そして
式中、Ｏ−Ｑは、式（５３）の化合物または式（８４）の化合物の立体化学配置が、それぞれ、該式（５５）の化合物または該式（７４）の化合物において保持されるように、該式（５３）または（８４）の化合物の−ＯＨと反応し、該式（５５）の化合物または該式（７４）の化合物を生成する脱離基である、工程；及び
必要に応じて、該アルキル化工程の前に、該式（５３）の化合物または該式（８４）の化合物を保護する工程、
を包含する、請求項１０１に記載の方法。 - Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうちの少なくとも１つが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシである、請求項１０２に記載の方法。
- 前記式（５６）の化合物が、
であり；そして
式中、Ｏ−Ｊが、メシレート基、トシラート基、ノシレート基、２−ブロモフェニルスルホン酸基または４−ブロモフェニルスルホン酸基であり；そして
ここで、
が生成される、請求項１０３に記載の方法。 - 請求項１０４に記載の方法であって、
が生成される、方法。 - Ｏ−Ｊが、メシレート基、トシラート基、ノシレート基、２−ブロモフェニルスルホン酸基または４−ブロモフェニルスルホン酸基であり；そして
式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうちの少なくとも１つが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；
式中、Ｏ−Ｑが、トリクロロアセトイミダートである、請求項１０２に記載の方法。 - 前記式（５４）の化合物が、
であり；前記式（５３）の化合物が、
であり；前記式（８４）の化合物が、
であり；前記式（５５）の化合物が、
であり；そして、前記式（７４）の化合物が、
である、請求項１０６に記載の方法。 - 前記反応する工程の前に、前記方法が、以下：
式（７３）の化合物、
または式（９４）の化合物、
をヒドロキシ活性化試薬を用いて活性化し、それぞれ、前記式（７４）の化合物または前記式（５５）の化合物を生成する工程、
を包含する、請求項１０１に記載の方法。 - Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうちの少なくとも１つが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；前記ヒドロキシ活性化試薬が、トシルクロリドである、請求項１０８に記載の方法。
- 前記式（７３）の化合物または前記式（９４）の化合物が、それぞれ、
または
であり；前記式（７４）の化合物が、
であり；そして前記式（５５）の化合物が、
である、請求項１０９に記載の方法。 - 前記活性化する工程の前に、前記方法が、さらに、式（７２）の化合物、
を水素化及び水素化分解し、前記式（７３）の化合物を生成する工程を包含し、式中、Ｘは、ハライドである、請求項１０８に記載の方法。 - 前記式（７２）の化合物が、
である、請求項１１１に記載の方法。 - 前記水素化及び水素化分解する工程の前に、式（５１）の化合物、
を式（５４）の化合物、
でアルキル化し、前記式（７２）の化合物を生成する工程を包含する、請求項１１１に記載の方法。 - 前記活性化する工程の前に、前記方法がさらに、式（９３）の化合物、
を脱保護して前記式（９４）の化合物を生成する工程を包含し、式中、Ｐｒｏは、保護基である、請求項１０８に記載の方法。 - 前記式（９３）の化合物が、
である、請求項１１４に記載の方法。 - 前記脱保護する工程の前に、前記方法がさらに、式（９２）の化合物、
を式（５４）の化合物、
でアルキル化し、前記式（９３）の化合物を生成する工程を包含する、請求項１１４に記載の方法。 - 前記式（９２）の化合物が、
であり；前記式（５４）の化合物が、
であり；そして前記式（９３）の化合物が、
である、請求項１１６に記載の方法。 - 前記アルキル化する工程の前に、さらに、式（９１）の化合物、
を水素化及び水素化分解し、前記式（９２）の化合物を生成する工程を包含する、請求項１１６に記載の方法。 - 前記アルキル化する工程の前に、さらに、式（５２）の化合物、
を水素化及び水素化分解し、前記式（５３）の化合物を生成する工程であって、式中、Ｘはハライドである工程、を包含する、請求項１０２に記載の方法。 - 請求項１１９に記載の方法であって、
が、
である、方法。 - 前記水素化及び水素化分解する工程の前に、さらに、式（５１）の化合物、
をヒドロキシ活性化試薬を用いて活性化し、前記式（５２）の化合物を生成する工程、を包含する、請求項１１９に記載の方法。 - 前記アルキル化する工程の前に、さらに、式（９９）の化合物、
を脱保護して、前記式（８４）の化合物を生成する工程であって、式中Ｐｒｏは保護基である工程、を包含する、請求項１０２に記載の方法。 - 前記脱保護する工程の前に、さらに、式（９２）の化合物、
をヒドロキシ活性化試薬を用いて活性化し、前記式（９９）の化合物を生成する工程であって、式中Ｐｒｏは保護基である工程、を包含する、請求項１２２に記載の方法。 - 前記活性化する工程の前に、さらに、式（９１）の化合物、
を水素化及び水素化分解し、前記式（９２）の化合物を生成する工程を包含する、請求項１２３に記載の方法。 - ヒドロキシ活性化試薬が、トシルハライドであり；
前記式（９２）の化合物が、
であり；そして前記式（９９）の化合物が、
である、請求項１２３に記載の方法。 - 前記式（５６）の化合物が、
であり；そしてここで
が生成する、請求項１０１に記載の方法。 - 前記アルキル化する工程の前に、さらに、式（８５）の化合物、
または式（８６）の化合物、
から、それぞれ、官能基ＧまたはＧ１を除去し、それぞれ、
または
を生成する工程を包含する、請求項１０２に記載の方法。 - 前記アルキル化する工程の前に、さらに、前記式（５３）の化合物及び前記式（８４）の化合物のラセミ体混合物を分離する工程を包含する、請求項１０２に記載の方法。
- 前記分離する工程が、さらに、以下：
前記式（５３）の化合物及び前記式（８４）の化合物のうちの１つまたは両方を、該化合物が分割し得るように官能化する工程；
分割を実施して該化合物を分離する工程；及び
必要に応じて、該官能化された化合物のうちの１つまたは両方から、該官能基を除去する工程を包含する、請求項１２８に記載の方法。 - 前記分離する工程の前に、前記方法が、さらに、式（８３）の化合物、
をヒドロキシ活性化試薬を用いて活性化し、前記式（５３）の化合物及び前記式（８４）の化合物のラセミ体混合物を生成する工程、を包含する、請求項１２８に記載の方法。 - 前記式（５３）の化合物が、
であり；前記式（８４）の化合物が、
であり、そして
を用いて酵素により官能化され、
を生成し；そして
分割を実施して、
から前記式（６２）の化合物を分離する、請求項１２９に記載の方法。 - 前記式（８４）の化合物が、
であり；そして前記式（５３）の化合物が、
であり、そして
を用いて官能化され、
を生成し；そしてさらに
分割を実施して、
を、
から分離する工程；及び
から該官能基を除去して、
を生成する工程を包含する、請求項１２９に記載の方法。 - 前記分離する工程の前に、さらに、
をヒドロキシ活性化試薬を用いて活性化し、ラセミ体混合物を生成する工程、を包含する、請求項１２８に記載の方法。 - 式（５５）または式（７４）の化合物：
を製造する方法であって、該方法は、以下：
式（５３）の化合物、
または式（８４）の化合物、
を、式（５４）の化合物、
を用いてアルキル化し；それぞれ、該式（５５）の化合物または該式（７４）の化合物を生成する工程；及び
必要に応じて、該アルキル化する工程の前に、式（５３）の化合物、
または式（８４）の化合物、
を保護する工程を包含し；
式中、Ｏ−Ｑは、該式（５３）の化合物または該式（８４）の化合物の立体化学配置が、それぞれ、該式（５５）の化合物または該式（７４）の化合物において保持されるように、該式（５３）または（８４）の−ＯＨと反応し、該式（５５）の化合物または該式（７４）の化合物を生成し；
式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、ヒドロキシ、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択され、但し、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は全てを水素とすることはできない；そして
式中、Ｏ−Ｊは、脱離基である、方法。 - 式（７４）の化合物または式（５５）の化合物、
を製造する方法であって、該方法は、以下：
式（７３）の化合物、
または式（９４）の化合物、
をヒドロキシ活性化試薬を用いて活性化し、それぞれ、該式（７４）の化合物または該式（５５）の化合物を生成する工程、を包含し；
式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、ヒドロキシ、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択され、但し、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は全てを水素とすることはできない；そして
式中、Ｏ−Ｊは、脱離基である、方法。 - 式（７３）の化合物、
を製造する方法であって、該方法は、以下：
式（７２）の化合物、
を水素化及び水素化分解し、該式（７３）の化合物を生成する工程を包含し、
式中、Ｘは、ハライドであり；そして
式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、ヒドロキシ、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択され、但し、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の全てを水素とすることはできない、方法。 - 式（７２）の化合物、
を製造する方法であって、該方法は、以下：
式（５１）の化合物、
を、式（５４）の化合物、
を用いてアルキル化し、該式（７２）の化合物を生成する工程を包含し、
式中、Ｘは、ハライドであり；
式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、ヒドロキシ、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択され、但し、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は全てを水素とすることはできない；そして
式中、Ｏ−Ｑは、該式（５１）の化合物の立体化学配置が、該式（７２）の化合物において保持されるように、該式（５１）の化合物の−ＯＨと反応し、該式（７２）の化合物を生成する脱離基である、方法。 - 式（９３）の化合物、
を製造する方法であって、該方法は、
式（９２）の化合物、
を式（５４）の化合物、
を用いてアルキル化し、該式（９３）の化合物を生成する工程を包含し；
式中、Ｐｒｏは保護基であり；
式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、ヒドロキシ、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択され、但し、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は全てを水素とすることはできない；そして
式中、Ｏ−Ｑは、該式（９２）の化合物の立体化学配置が、該式（９３）の化合物において保持されるように、該式（９２）の化合物の−ＯＨと反応し、該式（９３）の化合物を生成する脱離基である、方法。 - 式（９２）の化合物：
を製造する方法であって、該方法は、
式（９１）の化合物、
を水素化及び水素化分解し、該式（９２）の化合物を生成する工程を包含し；
式中、Ｐｒｏは保護基であり；そして
式中、Ｘは、ハライドである、方法。 - 式（５３）の化合物、
を製造する方法であって、該方法は、
式（５２）の化合物、
を水素化及び水素化分解し、該式（５３）の化合物を生成する工程を包含し；
式中、Ｘは、ハライドであり；そして
式中、Ｏ−Ｊは、脱離基である、方法。 - 式（５２）の化合物、
を製造する方法であって、該方法は、
式（５１）の化合物、
をヒドロキシ活性化試薬を用いて活性化し、該式（５２）化合物を生成する工程を包含し、
式中、Ｘはハライドであり；そして
式中、Ｏ−Ｊは、脱離基である、方法。 - 式（９９）の化合物、
を製造する方法であって、該方法は、
式（９２）の化合物、
をヒドロキシ活性化試薬を用いて活性化し、式（９９）の化合物を生成する工程を包含し、
式中、Ｐｒｏは保護基であり；そして
式中、Ｏ−Ｊは、脱離基である、方法。 - 式（５３）の化合物または式（８４）の化合物、
を製造する方法であって、該方法は、
式（８５）の化合物、
または式（８６）の化合物、
から、それぞれ、官能基ＧまたはＧ１を除去し、それぞれ、該式（５３）または該式（８４）の化合物を生成する工程を包含し、
式中、Ｏ−Ｊは、脱離基である、方法。 - 式（５３）の化合物、
及び式（８４）の化合物、
のラセミ体混合物を分離する工程を包含する、方法。 - 前記分離する工程が、さらに、
前記式（５２）の化合物及び前記式（８４）の化合物のうちの１つまたは両方を、該化合物が分割し得るように官能化する工程；
分割を実施して該化合物を分離する工程；及び
必要に応じて、該官能化された化合物のうちの１つまたは両方から、該官能基を除去する工程を包含する、請求項１４４に記載の方法。 - 式（５３）の化合物及び式（８４）の化合物、
のラセミ体混合物を生成する方法であって、該方法は、
式（８３）の化合物、
をヒドロキシ活性化試薬を用いて活性化し、該式（５３）の化合物及び該式（８４）の化合物のラセミ体混合物を生成する工程を包含し、
式中、Ｏ−Ｊは、脱離基である、方法。 - 式（５７）のアミノシクロヘキシルエーテル、
を立体選択的に製造するための方法であって、
式中、Ｒ１及びＲ２は、式（５７）中のそれらに直接結合する窒素原子と一緒になる場合、式（ＩＩ）：
で示される環を形成し；及び
式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、ヒドロキシ、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択され、但し、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は全てを水素とすることはできない；
ここで該方法は、
（ａ）式（５３）の化合物、
を式（５４）の化合物、
と反応させる工程であって、式中、Ｏ−Ｊは、脱離基であり、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上に規定されるとおりであり、そしてＯ−Ｑは、該式（５３）の化合物の立体化学配置が、式（５５）の化合物において保持されるように式（５３）のヒドロキシ基（−ＯＨ）と反応して該式（５５）の化合物、
を生成する脱離基である、工程；
（ｂ）必要に応じて、該第１の反応の前に、該式（５３）の化合物を保護する工程；及び
（ｃ）該式（５５）の化合物を式（５６）の化合物、
と反応させて該式（５７）のアミノシクロヘキシルエーテルを生成する工程であって、式中、Ｒ１及びＲ２は、上に規定されるとおりである、工程、
を包含する、方法。 - 前記第１の反応工程（ａ）の前に、さらに、
式（５２）の化合物、
を水素化及び水素化分解し、式（５３）の化合物、
を生成する工程であって、式中、Ｘは、ハライドである工程、を包含する、請求項１４７に記載の方法。 - 前記水素化反応及び水素化分解反応の前に、さらに、式（５１）の化合物、
をヒドロキシ活性化試薬を用いて活性化し、式（５２）の化合物、
を生成する工程、を包含する、請求項１４８に記載の方法。 - 前記第１の反応工程（ａ）の前に、さらに、式（５３）の化合物、
及び式（８４）の化合物、
のラセミ体混合物を分離して（５３）を得る工程を包含し、ここで該分離する工程が、さらに、必要に応じて、該式（５３）の化合物及び該式（８４）の化合物のうちの１つまたは両方を、該化合物が分割し易いように官能化する工程を包含する、工程；
分割を実施して該化合物を分離する工程；及び
必要に応じて、該１つまたは両方の官能化された化合物にある該官能基を除去する工程を包含する、請求項１４７に記載の方法。 - 前記分離する工程が、酵素による分割、結晶化及び／またはクロマトグラフィー分割を包含する、請求項１５０に記載の方法。
- 前記分割が、リパーゼ媒介性である、請求項１５０に記載の方法。
- 前記反応工程（ａ）の前に、さらに、式（８５）の化合物、
から官能基Ｇを除去して、前記式（５３）の化合物を生成する工程を包含する、請求項１４７に記載の方法。 - Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうちの少なくとも１つが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｏ−Ｊが、メシレート基、トシラート基、ノシレート基、２−ブロモフェニルスルホン酸基または４−ブロモフェニルスルホン酸基であり；
Ｏ−Ｑが、トリクロロアセトイミダートであり；そして
存在する場合には、ＸがＣｌである、請求項１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、及び１５２のいずれか１項に記載の方法。 - 前記式（５６）の化合物が、
であり；そして
式中、Ｒ３が、水素であり、そしてＲ４及びＲ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；
式中、Ｏ−Ｊが、メシレート基、トシラート基、ノシレート基、２−ブロモフェニルスルホン酸基または４−ブロモフェニルスルホン酸基であり；
式中、Ｏ−Ｑが、トリクロロアセトイミダートであり；そして
存在する場合には、ＸがＣｌである、請求項１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、及び１５２のいずれか１項に記載の方法。 - 前記式（５６）の化合物が、
であり；
式中、Ｒ３が、水素であり、Ｒ４が、前記フェニル基のＣ３位のメトキシであり、そしてＲ５が、該フェニル基のＣ４位のメトキシであり；
式中、Ｏ−Ｊが、メシレート基、トシラート基、ノシレート基、２−ブロモフェニルスルホン酸基または４−ブロモフェニルスルホン酸基であり；
Ｏ−Ｑが、トリクロロアセトイミダートであり；そして
式中、存在する場合には、ＸがＣｌであり；
その結果、前記式（５７）のアミノシクロヘキシルエーテルが、
である、請求項１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、及び１５２のいずれか１項に記載の方法。 - 式（７５）のアミノシクロヘキシルエーテル、
を立体選択的に製造するための方法であって、
式中、Ｒ１及びＲ２は、式（５７）または式（７５）中のそれらに直接結合する窒素原子と一緒になる場合、式（ＩＩ）：
で示される環を形成し；及び
式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、ヒドロキシ、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択され、但し、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は全てを水素とすることはできない；そして
ここで該方法は、
（ａ）式（８４）の化合物、
を式（５４）の化合物、
と反応させる工程であって、式中、Ｏ−Ｊは、脱離基であり、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上に規定されるとおりであり、そしてＯ−Ｑは、該式（８４）の化合物の立体化学配置が、式（７４）の化合物において保持されるように式（８４）の化合物のヒドロキシ基（−ＯＨ）と反応して該式（７４）の化合物、
を生成する脱離基である、工程；
（ｂ）必要に応じて、該第１の反応工程（ａ）の前に、該式（８４）の化合物を保護する工程；及び
（ｃ）該式（７４）の化合物を式（５６）の化合物、
と反応させて該式（７５）のアミノシクロヘキシルエーテルを生成する工程であって、式中、Ｒ１及びＲ２は、上に規定されるとおりである、工程、
を包含する、方法。 - 前記第１の反応工程（ａ）の前に、さらに、式（９９）の化合物、
を脱保護し、前記式（８４）の化合物を生成する工程であって、式中、Ｐｒｏは保護基である工程、を包含する、請求項１５７に記載の方法。 - 前記脱保護する工程の前に、さらに、式（９２）の化合物、
をヒドロキシ活性化試薬を用いて活性化し、前記式（９９）の化合物を生成する工程を包含し、そして必要に応じて、該活性化する反応の前に、さらに、式（９１）の化合物、
を水素化及び水素化分解して該式（９２）の化合物を生成する工程を包含し、式中Ｘは、ハライドである、請求項１５８に記載の方法。 - 前記第１の反応工程（ａ）の前に、さらに、式（５３）の化合物、
及び前記式（８４）の化合物のラセミ体混合物を分離して、前記式（８４）の化合物を得る工程を包含し、ここで、該分離する工程が、さらに、
必要に応じて、該式（５３）の化合物及び該式（８４）の化合物のうちの１つまたは両方を、該化合物が分割し易いように官能化する工程；
分割を実施して該化合物を分離する工程；及び
必要に応じて、該官能化された化合物のうちの１つまたは両方から、該官能基を除去する工程、を包含する、請求項１５７に記載の方法。 - 前記分離する工程が、酵素による分割、結晶化及び／またはクロマトグラフィー分割を包含する、請求項１６０に記載の方法。
- 前記分割が、リパーゼ媒介性である、請求項１６０に記載の方法。
- 前記第１の反応工程（ａ）の前に、さらに、式（８６）の化合物、
から官能基Ｇ１を除去して、前記式（８４）の化合物を生成する工程を包含する、請求項１５７に記載の方法。 - Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうちの少なくとも１つが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；
式中、Ｏ−Ｊが、メシレート基、トシラート基、ノシレート基、２−ブロモフェニルスルホン酸基または４−ブロモフェニルスルホン酸基であり；
Ｏ−Ｑが、トリクロロアセトイミダートであり；
存在する場合には、Ｐｒｏが、ＴＢＤＰＳであり；そして
存在する場合には、ＸがＣｌである、請求項１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、及び１６２のいずれか１項に記載の方法。 - 前記式（５６）の化合物が、
であり；そして
式中、Ｒ３が、水素であり、そしてＲ４及びＲ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；
式中、Ｏ−Ｊが、メシレート基、トシラート基、ノシレート基、２−ブロモフェニルスルホン酸基または４−ブロモフェニルスルホン酸基であり；
式中、Ｏ−Ｑが、トリクロロアセトイミダートであり；
式中、存在する場合には、Ｐｒｏが、ＴＢＤＰＳであり；そして
式中、存在する場合には、ＸがＣｌである、請求項１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、及び１６２のいずれか１項に記載の方法。 - 前記式（５６）の化合物が、
であり；
式中、Ｒ３が、水素であり、Ｒ４が、前記フェニル基のＣ３位のメトキシであり、そしてＲ５が、該フェニル基のＣ４位のメトキシであり；
式中、Ｏ−Ｊが、メシレート基、トシラート基、ノシレート基、２−ブロモフェニルスルホン酸基または４−ブロモフェニルスルホン酸基であり；
式中、Ｏ−Ｑが、トリクロロアセトイミダートであり；
式中、存在する場合には、Ｐｒｏが、ＴＢＤＰＳであり；そして
式中、存在する場合には、ＸがＣｌであり；
その結果、前記式（７５）のアミノシクロヘキシルエーテルが、
である、請求項１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、及び１６２のいずれか１項に記載の方法。 - 式（７５）のアミノシクロヘキシルエーテル、
を立体選択的に製造するための方法であって、
式中、Ｒ１及びＲ２は、式（５７）または式（７５）中のそれらに直接結合する窒素原子と一緒になる場合、式（ＩＩ）：
で示される環を形成し；及び
式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、ヒドロキシ、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択され、但し、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は全てを水素とすることはできない；
ここで該方法は、
（ａ）式（７３）の化合物、
をヒドロキシ活性化試薬と反応させ、式（７４）の化合物、
を生成する工程であって、式中、Ｏ−Ｊは、脱離基であり、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上に規定されるとおりである、工程；および
（ｂ）該第１の反応の生成物である式（７４）の化合物を式（５６）の化合物、
と反応させて該式（７５）のアミノシクロヘキシルエーテルを生成する工程であって、式中、Ｒ１及びＲ２は、上に規定されるとおりである、工程、
を包含する、方法。 - 前記反応工程（ａ）の前に、さらに、式（７２）の化合物、
を水素化及び水素化分解し、前記式（７３）の化合物を生成する工程であって、式中、Ｘは、ハライドである工程、を包含する、請求項１６７に記載の方法。 - 前記水素化反応及び水素化分解反応の前に、さらに、式（５１）の化合物、
を式（５４）の化合物、
と反応させる工程を包含し、式中、Ｏ−Ｑは、該式（５１）の化合物の立体化学構造が、式（７２）の化合物において保持されるように、式（５１）中のヒドロキシ基（−ＯＨ）のうちの１つと優先的に反応して該式（７２）の化合物を生成する脱離基である、請求項１６８に記載の方法。 - Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうちの少なくとも１つが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｏ−Ｊが、メシレート基、トシラート基、ノシレート基、２−ブロモフェニルスルホン酸基または４−ブロモフェニルスルホン酸基であり；
Ｏ−Ｑが、トリクロロアセトイミダートであり；そして
存在する場合には、ＸがＣｌである、請求項１６７、１６８、及び１６９のいずれか１項に記載の方法。 - 前記式（５６）の化合物が、
であり；そして
Ｒ３が、水素であり、そしてＲ４及びＲ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｏ−Ｊが、メシレート基、トシラート基、ノシレート基、２−ブロモフェニルスルホン酸基または４−ブロモフェニルスルホン酸基であり；
Ｏ−Ｑが、トリクロロアセトイミダートであり；そして
存在する場合には、ＸがＣｌである、請求項１６７、１６８、及び１６９のいずれか１項に記載の方法。 - 前記式（５６）の化合物が、
であり；
Ｒ３が、水素であり、Ｒ４が、前記フェニル基のＣ３位のメトキシであり、そしてＲ５が、該フェニル基のＣ４位のメトキシであり；
Ｏ−Ｊが、メシレート基、トシラート基、ノシレート基、２−ブロモフェニルスルホン酸基または４−ブロモフェニルスルホン酸基であり；
Ｏ−Ｑが、トリクロロアセトイミダートであり；そして
存在する場合には、ＸがＣｌであり；
その結果、前記式（７５）のアミノシクロヘキシルエーテルが、
である、請求項１６７、１６８、及び１６９のいずれか１項に記載の方法。 - 式（５７）のアミノシクロヘキシルエーテル、
を立体選択的に製造するための方法であって、
式中、Ｒ１及びＲ２は、式（５７）または式（７５）中のそれらに直接結合する窒素原子と一緒になる場合、式（ＩＩ）：
で示される環を形成し；及び
式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、ヒドロキシ、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択され、但し、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は全てを水素とすることはできない；
ここで該方法は、
（ａ）式（９１）の化合物、
を水素化及び水素化分解し、式（９２）の化合物、
を生成する工程であって、式中、Ｐｒｏは、保護基であり、Ｘは、ハライドである、工程；
（ｂ）該式（９２）の化合物を、式（５４）の化合物、
を用いてアルキル化する工程であって、式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上に規定されるとおりであり、そしてＯ−Ｑは、該式（９２）の化合物の立体化学配置が、式（９３）の化合物において保持されるように式（９２）のヒドロキシ基（−ＯＨ）と反応して該式（９３）の化合物、
を生成する脱離基である、工程；
（ｃ）該式（９３）の化合物を脱保護して、式（９４）の化合物、
を生成する工程；
（ｄ）該式（９４）の化合物を活性化して、式（５５）の化合物、
を生成する工程であって、式中、Ｏ−Ｊは脱離基である、工程；及び
（ｅ）該式（５５）の化合物を式（５６）の化合物、
と反応させ、該式（５７）のアミノシクロヘキシルエーテルを生成する工程であって、式中、Ｒ１及びＲ２は、上に規定されるとおりである、工程、
を包含する、方法。 - 前記反応工程（ａ）の前に、さらに式（５０）の化合物、
のヒドロキシル基のうちの１つを保護して前記式（９１）の化合物を生成する工程を包含する、請求項１７３に記載の方法。 - Ｏ−Ｊが、メシレート基、トシラート基、ノシレート基、２−ブロモフェニルスルホン酸基または４−ブロモフェニルスルホン酸基であり；
Ｏ−Ｑが、トリクロロアセトイミダートであり；
存在する場合には、Ｐｒｏが、ＴＢＤＰＳであり；そして
存在する場合には、ＸがＣｌである、請求項１７３及び１７４のいずれか１項に記載の方法。 - Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうちの少なくとも１つが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｏ−Ｊが、メシレート基、トシラート基、ノシレート基、２−ブロモフェニルスルホン酸基または４−ブロモフェニルスルホン酸基であり；
Ｏ−Ｑが、トリクロロアセトイミダートであり；
存在する場合には、Ｐｒｏが、ＴＢＤＰＳであり；そして
存在する場合には、ＸがＣｌである、請求項１７３及び１７４のいずれか１項に記載の方法。 - 前記式（５６）の化合物が、
であり；そして
Ｒ３が、水素であり、そしてＲ４及びＲ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｏ−Ｊが、メシレート基、トシラート基、ノシレート基、２−ブロモフェニルスルホン酸基または４−ブロモフェニルスルホン酸基であり；
Ｏ−Ｑが、トリクロロアセトイミダートであり；
存在する場合には、Ｐｒｏが、ＴＢＤＰＳであり；そして
存在する場合には、ＸがＣｌである、請求項１７３及び１７４のいずれか１項に記載の方法。 - 前記式（５６）の化合物が、
であり；
Ｒ３が、水素であり、Ｒ４が、前記フェニル基のＣ３位のメトキシであり、そしてＲ５が、該フェニル基のＣ４位のメトキシであり；
Ｏ−Ｊが、メシレート基、トシラート基、ノシレート基、２−ブロモフェニルスルホン酸基または４−ブロモフェニルスルホン酸基であり；
Ｏ−Ｑが、トリクロロアセトイミダートであり；
存在する場合には、Ｐｒｏが、ＴＢＤＰＳであり；そして
存在する場合には、ＸがＣｌであり；
その結果、前記式（５７）のアミノシクロヘキシルエーテルが、
である、請求項１７３及び１７４のいずれか１項に記載の方法。 - 化合物（１）または化合物（２）：
を製造する方法であって、該方法は、以下：
ａ）適切な条件下で、
を（Ｂｏｃ）２Ｏと反応させ、化合物（１Ｒ）：
を生成する工程；
ｂ）適切な条件下で、化合物（１Ｒ）をベンジルブロミドと反応させ、化合物（２Ｒ）：
を生成する工程；
ｃ）適切な条件下で、化合物（２Ｒ）を加水分解して、化合物（３Ｒ）：
を生成する工程；
ｄ）適切な条件下で、化合物（３Ｒ）を、
と反応させて、化合物（４Ｒ）：
を生成する工程；
ｅ）適切な条件下で、化合物（４Ｒ）を、
と反応させて、化合物（５Ｒ）：
を生成する工程；
ｆ）適切な条件下で、化合物（５Ｒ）を分割して、化合物（５ＲＲＲ）及び（５ＳＳＲ）：
を生成する工程；及び
ｇ）適切な条件下で、化合物（５ＲＲＲ）を水素化分解して、上記のような化合物（１）を生成する工程、及び適切な条件下で、化合物（５ＳＳＲ）を水素化分解して、上記のような化合物（２）を生成する工程、
を包含する、方法。 - 化合物（５ＲＲＲ）または化合物（５ＳＳＲ）：
を製造する方法であって、該方法は、以下：
ａ）適切な条件下で、
を（Ｂｏｃ）２Ｏと反応させ、化合物（１Ｒ）：
を生成する工程；
ｂ）適切な条件下で、化合物（１Ｒ）をベンジルブロミドと反応させ、化合物（２Ｒ）：
を生成する工程；
ｃ）適切な条件下で、化合物（２Ｒ）を加水分解して、化合物（３Ｒ）：
を生成する工程；
ｄ）適切な条件下で、化合物（３Ｒ）を、
と反応させて、化合物（４Ｒ）：
を生成する工程；
ｅ）適切な条件下で、化合物（４Ｒ）を、
と反応させて、化合物（５Ｒ）：
を生成する工程；及び
ｆ）適切な条件下で、化合物（５Ｒ）を分割して、上記のような化合物（５ＲＲＲ）及び（５ＳＳＲ）を生成する工程、
を包含する、方法。 - さらに、適切な条件下で、化合物（５ＲＲＲ）を反応させて、化合物（１７）：
を生成する工程を包含する、請求項１８０に記載の方法。 - 化合物（５Ｒ）：
を製造する方法であって、該方法は、以下：
ａ）適切な条件下で、
を（Ｂｏｃ）２Ｏと反応させ、化合物（１Ｒ）：
を生成する工程；
ｂ）適切な条件下で、化合物（１Ｒ）をベンジルブロミドと反応させ、化合物（２Ｒ）：
を生成する工程；
ｃ）適切な条件下で、化合物（２Ｒ）を加水分解して、化合物（３Ｒ）：
を生成する工程；
ｄ）適切な条件下で、化合物（３Ｒ）を、
と反応させて、化合物（４Ｒ）：
を生成する工程；及び
ｅ）適切な条件下で、化合物（４Ｒ）を、
と反応させて、上記のような化合物（５Ｒ）を生成する工程、
を包含する、方法。 - さらに、適切な条件下で、化合物（５Ｒ）を還元して、化合物（４）：
を生成する工程を包含する、請求項１８２に記載の方法。 - さらに、適切な条件下で、化合物（５Ｒ）を反応させて、化合物（１２）：
を生成する工程を包含する、請求項１８２に記載の方法。 - 化合物（４Ｒ）：
を製造する方法であって、該方法は、以下：
ａ）適切な条件下で、
を（Ｂｏｃ）２Ｏと反応させ、化合物（１Ｒ）：
を生成する工程；
ｂ）適切な条件下で、化合物（１Ｒ）をベンジルブロミドと反応させ、化合物（２Ｒ）：
を生成する工程；
ｃ）適切な条件下で、化合物（２Ｒ）を加水分解して、化合物（３Ｒ）：
を生成する工程；及び
ｄ）適切な条件下で、化合物（３Ｒ）を、
と反応させて、上記のような化合物（４Ｒ）を生成する工程、
を包含する、方法。 - 化合物（３Ｒ）：
を製造する方法であって、該方法は、以下：
ａ）適切な条件下で、
を（Ｂｏｃ）２Ｏと反応させ、化合物（１Ｒ）：
を生成する工程；
ｂ）適切な条件下で、化合物（１Ｒ）をベンジルブロミドと反応させ、化合物（２Ｒ）：
を生成する工程；及び
ｃ）適切な条件下で、化合物（２Ｒ）を加水分解して、上記のような化合物（３Ｒ）を生成する工程、
を包含する、方法。 - 化合物（１）：
を製造する方法であって、該方法は、適切な条件下で、化合物（５ＲＲＲ）：
を水素化分解して、上記のような化合物（１）を生成する工程を包含する、方法。 - 前記水素化分解する工程の前に、さらに、適切な条件下で、化合物（５Ｒ）：
を分割して、上記のような化合物（５ＲＲＲ）を生成する工程を包含する、請求項１８７に記載の方法。 - 前記分割する工程の前に、さらに、適切な条件下で、化合物（４Ｒ）：
を、
と反応させ、上記のような化合物（５Ｒ）を生成する工程を包含する、請求項１８８に記載の方法。 - 前記反応する工程の前に、さらに、適切な条件下で、化合物（３Ｒ）：
を、
と反応させ、上記のような化合物（４Ｒ）を生成する工程を包含する、請求項１８９に記載の方法。 - 前記化合物（３Ｒ）の
との反応の前に、さらに、適切な条件下で、化合物（２Ｒ）：
を加水分解して、上記のような化合物（３Ｒ）を生成する工程を包含する、請求項１９０に記載の方法。 - 化合物（２）：
を製造する方法であって、該方法は、適切な条件下で、化合物（５ＳＳＲ）：
を水素化分解して、上記のような化合物（２）を生成する工程を包含する、方法。 - 前記水素化分解する工程の前に、さらに、適切な条件下で、化合物（５Ｒ）：
を分割して、上記のような化合物（５ＳＳＲ）を生成する工程を包含する、請求項１９２に記載の方法。 - 前記分割する工程の前に、さらに、適切な条件下で、化合物（４Ｒ）：
を、
と反応させ、上記のような化合物（５Ｒ）を生成する工程を包含する、請求項１９３に記載の方法。 - 前記反応させる工程の前に、さらに、適切な条件下で、化合物（３Ｒ）：
を、
と反応させ、上記のような化合物（４Ｒ）を生成する工程を包含する、請求項１９４に記載の方法。 - 前記化合物（３Ｒ）の
との反応の前に、さらに、適切な条件下で、化合物（２Ｒ）：
を加水分解して、上記のような化合物（３Ｒ）を生成する工程を包含する、請求項１９５に記載の方法。 - 化合物（６）または化合物（７）：
を製造する方法であって、該方法は、以下：
ａ）適切な条件下で、
を（Ｂｏｃ）２Ｏと反応させ、以下の化合物：
を生成する工程；
ｂ）適切な条件下で、工程ａ）で生成した化合物をベンジルブロミドと反応させ、以下の化合物：
を生成する工程；
ｃ）適切な条件下で、工程ｂ）で生成した化合物を加水分解して、以下の化合物：
を生成する工程；
ｄ）適切な条件下で、工程ｃ）で生成した化合物を、
と反応させて、以下の化合物：
を生成する工程；
ｅ）適切な条件下で、工程ｄ）で生成した化合物を、
と反応させて、以下の化合物：
を生成する工程；
ｆ）適切な条件下で、工程ｅ）で生成した化合物を分割して、以下の化合物：
を生成する工程；ならびに
ｇ）適切な条件下で、工程ｆ）で生成した以下の化合物：
を水素化分解して、上記のような化合物（６）を生成する工程；及び適切な条件下で、工程ｆ）で生成した以下の化合物：
を水素化分解して、上記のような化合物（７）を生成する工程、
を包含する、方法。 - さらに、適切な条件下で、工程ｅ）で生成した化合物を還元して、化合物（５）：
を生成する工程を包含する、請求項１９７に記載の方法。 - 化合物（３）：
を製造する方法であって、該方法は、以下：
ａ）適切な条件下で、
を（Ｂｏｃ）２Ｏと反応させ、以下の化合物：
を生成する工程；
ｂ）適切な条件下で、工程ａ）で生成した化合物をベンジルブロミドと反応させ、以下の化合物：
を生成する工程；
ｃ）適切な条件下で、工程ｂ）で生成した化合物を加水分解して、以下の化合物：
を生成する工程；
ｄ）適切な条件下で、工程ｃ）で生成した化合物を、
と反応させて、以下の化合物：
を生成する工程；
ｅ）適切な条件下で、工程ｄ）で生成した化合物を、
と反応させて、以下の化合物：
を生成する工程；
ｆ）適切な条件下で、工程ｅ）で生成した以下の化合物：
を水素化分解して、上記のような化合物（３）を生成する工程、
を包含する、方法。 - 化合物（５ＲＲＲ）：
。 - 化合物（５ＳＳＲ）：
。 - 化合物（５Ｒ）：
。 - 化合物（４Ｒ）：
。
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