JP2013032392A - アミノシクロヘキシルエーテル化合物の合成方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】立体異性的に実質的にアミノシクロヘキシルエーテル化合物(例えば、トランス−(1R,2R)−アミノシクロヘキシルエーテル化合物および/またはトランス−(1S,2S)−アミノシクロヘキシルエーテル化合物)を調製する方法だけでなく、種々の中間体および基質が開示されている。本発明の方法により調製された化合物は、病状または障害(これには、例えば、心臓不整脈(例えば、心房性不整脈および心室性不整脈))を治療するのに有用である。
【選択図】図1A
Description
本発明は、一般に、立体異性的に実質的にアミノシクロヘキシルエーテル化合物(例えば、トランス−(1R,2R)−アミノシクロヘキシルエーテル化合物および/またはトランス−(1S,2S)−アミノシクロヘキシルエーテル化合物)だけでなく関与している種々の中間体および基質を調製する方法に関する。本発明はまた、一般に、立体異性的に実質的に純粋なシス−アミノシクロヘキシルエーテル化合物(例えば、シス−(1R,2S)−アミノシクロヘキシルエーテル化合物および/またはシス−(1S,2R)−アミノシクロヘキシルエーテル化合物)だけでなく関与している種々の中間体および基質を調製する方法に関する。本発明の方法により調製された化合物は、病状または障害(これには、例えば、心臓不整脈(例えば、心房性不整脈および心室性不整脈))を治療するのに有用である。
不整脈は、心拍の正常な律動からの変動であり、一般に、異常なイオンチャンネル構造、数または機能の最終産物を表わす。心房性不整脈および心室性不整脈の両方は、公知である。心不整脈が原因の死亡の主な原因は、心室細動(VF)として知られている心室性不整脈の亜型である。控えめな見積もりでは、米国だけで、毎年、百万人を超えるアメリカ人が新たなまたは再発性の冠状動脈発作(これは、心筋梗塞または致命的な冠状動脈性心臓病として、定義されている)に罹ることが明らかとなっている。これらのうちの約650,000人は、初めての心臓発作であり、そして450,000人は、再発性の発作である。これらの発作を経験する人々の約3分の1は、死亡する。1年に少なくとも250,000の人々が、症状の発現から1時間以内で病院に運ばれる前に、冠状動脈性心臓病で死亡する。これらは、心不全(これは、通常、心室細動に起因する)により引き起こされる急死である。
Rは、−C(O)R14(ここで、R14は、C7〜C12アラルコキシまたはC1〜C6アルコキシである)、−C(O)N(R6)R7(ここで、R6およびR7は、それぞれ別個に、水素、アセチル、メタンスルホニルまたはC1〜C6アルキルである)である;あるいはRは、−OR15であり、ここで、R15は、水素、C1〜C6アルキルまたはC7〜C12アラルキルである;あるいはRは、−OS(O)2R16であり、ここで、R16は、C1〜C6アルキルまたは必要に応じて置換したアリールである;あるいはRは、−N(R1)R2であって、ここで:R1およびR2は、それぞれ別個に、水素、C1〜C8アルキル、C3〜C8アルコキシアルキル、C1〜C8ヒドロキシアルキル、C8〜C12アラルコキシカルボニルおよびC7〜C12アラルキルから選択される;あるいはR1およびR2は、それぞれ別個に、C3〜C8アルコキシアルキル、C1〜C8ヒドロキシアルキル、およびC7〜C12アラルキルから選択される;あるいはR1およびR2は、それらが直接結合する窒素原子と一緒になったとき、式(I)で示される環を形成する:
R3、R4およびR5は、別個に、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、シアノ、スルファミル、トリフルオロメチル、−CHF2、−SO2N(R8)R9、−OCF3、C2〜C7アルカノイルオキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C7〜C12アラルコキシ、C2〜C7アルコキシカルボニル、C1〜C6チオアルキル、アリールまたは−N(R6)R7であり、ここで、R6、R7、R8およびR9は、それぞれ別個に、水素、アセチル、メタンスルホニルまたはC1〜C6アルキルから選択される;あるいはR3、R4およびR5は、別個に、水素、ヒドロキシまたはC1〜C6アルコキシである;但し、R3、R4およびR5は、全て同時に水素にはなり得ない;該方法は、式(5)の化合物と式(6)の化合物とを反応させると該式(5)の化合物中の1−位置にある炭素の立体化学的配置が得られた式(7)の化合物において保持される適切な条件下にて、式(5)の化合物と式(6)の化合物とを反応させる工程を包含する:
(a)式(75)の化合物を、適切な条件下にて、式(82)の化合物、式(83)の化合物または式(84)の化合物と反応させて、それぞれ、式(85)の化合物、式(86)の化合物または式(87)の化合物を形成する工程:
工程(a)で形成された該式(86)の化合物、該式(92)の化合物または該式(98)の化合物を、適切な条件下にて、還元して、上で示したような式(80)の化合物を形成する工程;あるいは
工程(a)で形成された該式(87)の化合物、該式(93)の化合物または該式(99)の化合物を、適切な条件下にて、還元して、上で示したような式(81)の化合物を形成する工程。
(a)式(76)の化合物を、適切な条件下にて、式(82)の化合物、式(83)の化合物または式(84)の化合物と反応させて、それぞれ、式(103)の化合物、式(104)の化合物または式(105)の化合物を形成する工程:
工程(a)で形成された該式(104)の化合物、該式(107)の化合物または該式(110)の化合物を、適切な条件下にて、還元して、上で示したような式(101)の化合物を形成する工程;あるいは
工程(a)で形成された該式(105)の化合物、該式(108)の化合物または該式(111)の化合物を、適切な条件下にて、還元して、上で示したような式(102)の化合物を形成する工程。
あるいはR3、R4およびR5は、別個に、水素、ヒドロキシまたはC1〜C6アルコキシである;但し、R3、R4およびR5は、全て同時に水素にはなり得ず、
該方法は、以下の工程を包含する:
(a)式(77)の化合物を、適切な条件下にて、式(82)の化合物、式(83)の化合物または式(84)の化合物と反応させて、それぞれ、式(115)の化合物、式(116)の化合物または式(117)の化合物を形成する工程:
工程(a)で形成された該式(116)の化合物、該式(119)の化合物または該式(122)の化合物を、適切な条件下にて、還元して、上で示したような式(113)の化合物を形成する工程;あるいは
工程(a)で形成された該式(117)の化合物、該式(120)の化合物または該式(123)の化合物を、適切な条件下にて、還元して、上で示したような式(113)の化合物を形成する工程。
あるいはR3、R4およびR5は、別個に、水素、ヒドロキシまたはC1〜C6アルコキシである;但し、R3、R4およびR5は、全て同時に水素にはなり得ず、
該方法は、以下の工程を包含する:
(a)式(78)の化合物を、適切な条件下にて、式(82)の化合物、式(83)の化合物または式(84)の化合物と反応させて、それぞれ、式(127)の化合物、式(128)の化合物または式(129)の化合物を形成する工程:
工程(a)で形成された該式(128)の化合物、該式(131)の化合物または該式(134)の化合物を、適切な条件下にて、還元して、上で示したような式(125)の化合物を形成する工程;あるいは
工程(a)で形成された該式(129)の化合物、該式(132)の化合物または該式(135)の化合物を、適切な条件下にて、還元して、上で示したような式(126)の化合物を形成する工程。
上述のように、本発明は、(7)、(8)、(73)または(74)のような式のアミノシクロヘキシルエーテル化合物、それらの製造方法、このアミノシクロヘキシルエーテル化合物を含有する医薬組成物、ならびにこれらの化合物および組成物のための種々の用途に関する。このような用途には、不整脈、イオンチャンネルの調節および本明細書中で記述された他の用途が挙げられる。
「酸付加塩」とは、一般に、遊離塩基の生物学的有効性および特性を保持しつつ生物学的またはそれ以外で望ましくないことはない塩であって、無機酸(これには、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられるが、これらに限定されない)、または受容可能なルイス酸、または有機酸(これには、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられるが、これらに限定されない)を使って形成される塩を意味し、これらには、例えば、以下で記載されたものが挙げられるが、これらに限定されない:「Handbook of Pharmaceutical Salts,Properties,Selection,and Use」、P.Heinrich Stahl and Camille G.Wermuth(Eds.),Published by VHCA(Switzerland)and Wiley−VCH(FRG),2002。
式(7)の化合物を製造する方法の1実施態様は、発明の要旨において上で述べたように、式(5)の化合物と式(6)の化合物との反応前に、式(5)の化合物および/または式(6)の化合物を必要に応じて保護する工程、およびこの反応後に、式(7)の化合物を必要に応じて脱保護する工程を包含する。
あるいはR1およびR2は、それらが直接結合する窒素原子と一緒になったとき、二環式環系を形成し、該二環式環系は、3−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−3−イル、2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2−イル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル、および3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イルを含む;そして
ここで、R3、R4およびR5は、別個に、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、シアノ、スルファミル、トリフルオロメチル、−CHF2、−SO2N(R8)R9、−OCF3、C2〜C7アルカノイルオキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C7〜C12アラルコキシ、C2〜C7アルコキシカルボニル、C1〜C6チオアルキル、アリールまたは−N(R6)R7であり、ここで、R6、R7、R8およびR9は、それぞれ別個に、水素、アセチル、メタンスルホニルまたはC1〜C6アルキルから選択される;
あるいはR3、R4およびR5は、別個に、水素、ヒドロキシまたはC1〜C6アルコキシである;但し、R3、R4およびR5は、全て同時に水素にはなり得ない;
そして該式(5)の化合物は、式(5a)の化合物である:
あるいはR1およびR2は、それらが直接結合する窒素原子と一緒になったとき、二環式環系を形成し、該二環式環系は、3−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−3−イル、2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2−イル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル、および3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イルを含む;そして
ここで、R3、R4およびR5は、別個に、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、シアノ、スルファミル、トリフルオロメチル、−CHF2、−SO2N(R8)R9、−OCF3、C2〜C7アルカノイルオキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C7〜C12アラルコキシ、C2〜C7アルコキシカルボニル、C1〜C6チオアルキル、アリールまたは−N(R6)R7であり、ここで、R6、R7、R8およびR9は、それぞれ別個に、水素、アセチル、メタンスルホニルまたはC1〜C6アルキルから選択される;
あるいはR3、R4およびR5は、別個に、水素、ヒドロキシまたはC1〜C6アルコキシである;但し、R3、R4およびR5は、全て同時に水素にはなり得ない;
そして該式(4)の化合物は、式(4a)の化合物である:
あるいはR1およびR2は、それらが直接結合する窒素原子と一緒になったとき、二環式環系を形成し、該二環式環系は、3−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−3−イル、2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2−イル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル、および3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イルを含む;そして
ここで、R3、R4およびR5は、別個に、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、シアノ、スルファミル、トリフルオロメチル、−CHF2、−SO2N(R8)R9、−OCF3、C2〜C7アルカノイルオキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C7〜C12アラルコキシ、C2〜C7アルコキシカルボニル、C1〜C6チオアルキル、アリールまたは−N(R6)R7であり、ここで、R6、R7、R8およびR9は、それぞれ別個に、水素、アセチル、メタンスルホニルまたはC1〜C6アルキルから選択される;
あるいはR3、R4およびR5は、別個に、水素、ヒドロキシまたはC1〜C6アルコキシである;但し、R3、R4およびR5は、全て同時に水素にはなり得ない;
そして該式(71)の化合物は、式(71a)の化合物である:
あるいはR1およびR2は、それらが直接結合する窒素原子と一緒になったとき、二環式環系を形成し、該二環式環系は、3−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−3−イル、2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2−イル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル、および3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イルを含む;そして
ここで、R3、R4およびR5は、別個に、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、シアノ、スルファミル、トリフルオロメチル、−CHF2、−SO2N(R8)R9、−OCF3、C2〜C7アルカノイルオキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C7〜C12アラルコキシ、C2〜C7アルコキシカルボニル、C1〜C6チオアルキル、アリールまたは−N(R6)R7であり、ここで、R6、R7、R8およびR9は、それぞれ別個に、水素、アセチル、メタンスルホニルまたはC1〜C6アルキルから選択される;
あるいはR3、R4およびR5は、別個に、水素、ヒドロキシまたはC1〜C6アルコキシである;但し、R3、R4およびR5は、全て同時に水素にはなり得ない;
そして該式(72)の化合物は、式(72a)の化合物である:
R1は、水素、C1〜C8アルキル、C8〜C12アラルコキシカルボニルおよびC7〜C12アラルキルから選択される;
R2は、水素、C1〜C8アルキル、C8〜C12アラルコキシカルボニルおよびC7〜C12アラルキルから選択される;
あるいはR1およびR2は、それらが直接結合する窒素原子と一緒になったとき、式(I)で示される環を形成する:
R3、R4およびR5は、別個に、塩素、フッ素、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、シアノ、スルファミル、トリフルオロメチル、−CHF2、−SO2N(R8)R9、−OCF3、C2〜C7アルカノイルオキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C7〜C12アラルコキシ、C2〜C7アルコキシカルボニル、または−N(R6)R7であり、ここで、R6、R7、R8およびR9は、別個に、水素、アセチル、メタンスルホニルまたはC1〜C6アルキルである;あるいはR3、R4およびR5は、別個に、水素、ヒドロキシまたはC1〜C6アルコキシである;但し、R3、R4およびR5は、全て同時に水素にはなり得ない;そしてQは、イミド酸エステル、O−カーボネート、S−カーボネート、O−スルホニル誘導体、またはホスフェート誘導体である。
ここで、R3、R4およびR5が、別個に、水素、ヒドロキシまたはC1〜C6アルコキシであり、但し、R3、R4およびR5が、全て同時に水素にはなり得ない。
ここで、R3、R4およびR5の少なくとも1個は、C1〜C6アルコキシである;そして
ここで、Qは、トリハロアセトイミデート、ペンタフルオロベンゾイミデート、イミダゾールカーボネート誘導体、イミダゾールチオカーボネート、O−スルホニル誘導体、リン酸ジフェニル、ジフェニルホスフィンイミデート、またはホスホロアミデートである。
ここで、Qは、トリクロロアセトイミデート、ペンタフルオロベンゾイミデート、イミダゾールカーボネート誘導体、イミダゾールチオカーボネート、O−スルホニル誘導体、リン酸ジフェニル、ジフェニルホスフィンイミデート、またはホスホロアミデートである。
本発明のアミノシクロヘキシルエーテル化合物は、シクロヘキサン環の1,2配列で配置されたエーテルおよびアミノ官能基を含有する。従って、これらのエーテルおよびアミノ官能基は、そのページにおいて二次元描写で示されているように、互いに対しておよびシクロヘキサン環の平面に対して、シスまたはトランスのいずれかの関係で、配置され得る。
7、およびその中で引用された参考文献)。適当なプロセスには、結晶化(例えば、優先的な結晶化、添加剤の存在下での優先的な結晶化)、ラセミ化合物の非対称変換、化学的分離(例えば、ジアステレオマー(例えば、ジアステレオマー塩混合物)の形成および分離、または他の分割剤の使用;錯体および包接化合物を介した分離)、動力学的分割(例えば、酒石酸チタンを使う)、酵素的分割(例えば、リパーゼ媒介、カルボニルレダクターゼ媒介)およびクロマトグラフィー分離(例えば、キラル固定相および/またはシミュレートした移動床技術を使うHPLC、あるいは超臨界液体クロマトグラフィー)および関連した技術による立体異性体の分離が挙げられ得るが、これらに限定されない(例えば、T.J.Ward,Analytical Chemistry,2002,2863−2872を参照のこと)。
and Drug Administration,Center for Drug
Evaluation and Research(CDER),Center for Biologics Evaluation and Research(CBER),November 1999、Guidance for Industry,「In Vivo Drug Metabolism/Drug Interaction Studies in the DRUG DEVELOPMENT PROCESS:STUDIES IN VITRO」、U.S.Department of Health and Human Services,Food and Drug Administration,Center for Drug Evaluation and Research(CDER),Center for Biologics Evaluation and Research(CBER),April 1997。
脈に対する化合物の抗不整脈活性の推定である。良好な抗不整脈化合物は、正常な条件下にて、ECG、血圧または心拍数のいずれかに対する最低限の効果を有する用量で、抗不整脈活性を有する。
融点は、Fisher−Johns装置で決定し、補正していない。NMRスペクトルは、指示された溶媒中にて、Brucker AC−200、Varian XL−300、Brucker AV−300またはAV−400にて、獲得した。質量スペクトルは、EIについて、Kratos MS50で、FAB/LSIMSについて、Kratos Concept IIHQで、そしてESについて、Micromass(Waters)Quattro(I)MSMSで記録し、HP1090 Series 2 LC(Agilent)に接続し、Masslynxバージョン3.3ソフトウェアにより制御した。元素分析は、D.& H.Malhow,University of Alberta,Edmonton,ABにより、Element Analyzer 1108で実行した。分析が元素の記号によってのみ指示される場合、分析結果は、理論値の±0.4%以内であった。元素分析が利用できなかったときはいつでも、純度は、HPLCおよびキャピラリー電気泳動法(CE)により、決定した。HPLC分析は、200nmでのUV検出と共に、Gilson HPLCシステム(Gilson,Middleton,WI)を使用して、実行した。150×4.6mmのC18カラム、5μの粒径を使用した。その移動相は、1mL/分の流速で、定組成的に(isocratically)、または勾配として、送達され、そしてリン酸緩衝液(低または高pH)およびアセトニトリルの組み合わせから成っていた。試料は、移動相において、約100μg/mLで調製しねそして20μLをHPLCに注入した。純度は、面積%で表わした。CE分析は、P/ACE System MDQ(Beckman Coulter,Fullerton,CA)を使用して、実行した。60(検出器に対して50)cmの長さおよび75μmの内径の未被覆シリカキャピラリーを使用した。使用した運転緩衝液(run
buffer)は、100mMリン酸ナトリウム(pH2.5)であった。分離電位は、23kVまたは25kV(正常な極性)のいずれかであり、そしてキャピラリーカートリッジ温度は、20℃で維持した。試料(水中で約0.5mg/mL)は、0.5psiの圧力で、6秒間注入した。検出は、200または213nmで、UVにより行った。純度は、面積%で評価した。IRは、Perkin−Elmer 983G分光光度計により、実行した。旋光度は、F.Hoffman−La Roche Ltd(CH,Basel)により、実行した。薄層クロマトグラフィー(TLC)は、E.Merck,TLCアルミニウムシート(20×20cm)、Silica gel 60 F254プレートで、実行した。フラッシュクロマトグラフィーは、E.M.Scienceシリカゲル60(70〜230メッシュ)で、実行した。ドライフラッシュクロマトグラフィーは、Sigmaシリカゲル型Hを使って、実行した。クロマトトロン(Chromatotron)クロマトグラフィーは、Gypsumと共にEM Scienceシリカゲル60P F254またはGypsum(E型)と共に酸化アルミニウム60P F254を使う4mmプレートで、実行した。分取HPLCは、カートリッジカラム(porasil、10μm、125Å、40mm×100mm)を使って、Waters Delta Prep 4000で実行した。GC分析は、Hewlett Packard HP 6890(これには、30m×0.25mm×0.25μmのキャピラリーカラムHP−35(架橋された35%PH MEシロキサン)および火炎−イオン化検出器を備え付けた)で、実行した。高沸騰溶媒(DMF、DMSO)は、Sure/Seal(商標)(Aldrich製)であり、そしてテトラヒドロフラン(THF)およびエチレングリコールジメチルエーテル(DME)は、ナトリウム−ベンゾフェノンケチルから蒸留した。有機抽出物は、特に明記しない限り、Na2SO4で乾燥した。全ての水分感受性反応は、窒素またはアルゴン雰囲気下にて、乾燥したガラス器具にて、実行した。
(抗不整脈有効性の評価)
抗不整脈有効性は、冠状動脈閉塞にかけられ麻酔をかけたラットにおける心不整脈の発生率に対する化合物の効果を研究することにより、評価され得る。200〜300グラムの体重のラットを予備手術にかけ、そしてランダムブロック設計において、グループに割り当てる。各場合において、この動物を、手術の準備中にて、ペントバルビタールで麻酔する。平均動脈血圧の測定および血液試料の取り出しのために、左頸動脈にカニューレを挿入する。薬剤を注入するために、左頸静脈にもカニューレを挿入する。胸腔を開き、ポリエチレンオクルダーを、前側下行性冠状動脈の周りに、ゆるく配置する。次いで、胸腔を閉じる。心臓の解剖学的軸に沿って配置された電極を挿入することにより、ECGを記録する。ランダムおよび二重盲検様式で、手術の約15分後、ビヒクルまたは試験する化合物を注入する。注入の5分後、冠状動脈閉塞を生じるように、このオクルダーを引っ張る。閉塞の15分後、ECG、不整脈、血圧、心拍数および死亡率をモニターする。心室性頻拍(VT)および心室細動(VF)として不整脈を記録し、そしてCurtis,M.J.and Walker,M.J.A.,Cardiovasc.Res.22:656(1988)(表1を参照のこと)に従って、評点を付ける。
VPB=心室期外収縮
VT=心室頻脈
VF=心室細動
もし、ラットが、2.9〜3.9mMの範囲内で、閉塞前血清カリウム濃度を示さないなら、この研究から除外する。閉塞は、P波の高さの増加および「S−T」セグメントの上昇;ならびに全左心室重量の25%〜50%の範囲の閉塞したゾーン(これは、カルジオグリーン(cardiogreen)染料の灌流による死の後に、測定される)を伴う。
65mg/kg(腹腔内)のペントバルビタールで麻酔をかけた200〜300gmの体重のSDラットにおいて、予備手術を実行する。ポリエチレン(PE)−10チュービングを使用して、大腿動脈および静脈にカニューレを挿入する。手術前、このPE−10チュービングを、外面化(externalization)のために、より幅の広いゲージ(PE−50)のチュービングまでアニールする。カニューレ挿入したPE−10/PE−50チュービングを外套針に通し、そして3本の(リードII)肢ECGリード線(以下を参照)と共に外面化する。この外套針を、背中の皮膚の下に貫き、そして中間肩甲骨領域において、小切開部を通って出す。そこにリードワイヤを通した20ゲージの針を使用して、接地ECG電極を皮下に挿入する。他のECG電極を配置するために、心臓の上の前側胸部領域に、小切開部を作成し、そして20ゲージ針を使用して、心臓の領域にある皮下筋肉層に、ECGリード線を挿入する。首および肩(右側)の基部の近くの領域にある皮下筋肉層に、他のECGリード線を挿入する。この動物を清浄なリカバリーケージに戻し、食物および水に自由にアクセスさせる。24時間の回復期間の後、各動物に対する処理および観察期間を開始した。
a)部分的または完全な痙攣
b)重篤な不整脈
c)120拍動/分より少ない徐脈
d)50mmHgより低い低血圧
e)用量は、初期出発用量(すなわち、64μmol/kg/分)の32倍を超える。
実験の最後に0.5mlの血液試料を除去することにより、試験化合物の血漿中濃度の概算値を決定する。血液試料を、4600×gで、5分間遠心分離し、そして血漿をデカントする。脳組織の試料もまた抽出し、そして化学分析のために、血漿試料と共に、凍らせたまま保つ(−20℃)。
カスタマイズした自動分析ソフトウェア(Nortran Pharmaceuticals)と共に、LabView(National Instruments)における自動化分析機能を使用して、心電計(ECG)パラメータ:PR、QRS、QT1(T波のピーク)、QT2(T波の偏向の中間点)および血行力学的パラメータ:BPおよびHRを分析する。全ての記録されたECG変数についての対照(D25)から25%を生じる注入用量を決定する。
この実験は、非虚血条件下での血行動態および電気生理学的パラメータに対するその効果についての試験化合物の効力を決定する。
(外科的準備)
250〜350gの体重のオスSDラットを使用する。それらを、単一のグループからランダムに選択し、そしてペントバルビタール(65mg/kg、腹腔内)で麻酔にかけ、必要なら、麻酔を追加する。
意識のあるラットにおける試験化合物の以前の毒物学研究に基づいて、初期注入用量を選択する。これは、血行動態またはECGパラメータにおけるプレ−ドラッグ(pre−drug)レベルからの10%の変化を生じなかった注入用量である。
注入前の値からの変化パーセントとして、試験化合物への応答を計算する;この正規化を使用して、個々の変動を少なくする。電気刺激期間の直前(すなわち、注入後の3分間)におけるBPおよびECGパラメータの平均値を使用して、累積用量応答曲線を作成する。最小残差変動と最もよく適合する線を使用して、データ点を適合させる(最小二乗;SlideWriteプログラム;Advanced Graphics Software,Inc.)。個々の累積用量応答曲線から、D25(注入前の値からの25%の変化を生じる注入用量)を内挿し、そして本発明の化合物の効力を決定する指標として使用する。
(一般方法)
いずれかの性別の雑種犬(体重5〜49kg)にモルヒネ(最初は、2mg/kg(筋肉内)、続いて、2時間ごとに、0.5mg/kg(静脈内))およびα−クロラロース(120mg/kg(静脈内)に続いて、29.25mg/kg/時間の注入;St.−Georgesら、1997)で麻酔をかける。イヌを、のもグラムから得た1回換気量で、20〜25回の呼吸/分で、気管内チューブを経由して、酸素で補った大気で機械的に換気する。動脈血液ガスを測定し、そして生理学的な範囲(SAO2>90%、pH7.30〜7.45)で保つ。カテーテルを、血圧の記録および血液ガスの測定のために、大腿動脈に挿入し、そして薬剤投与および静脈試料採取のために、両方の大腿静脈に挿入する。カテーテルを、ヘパリン処理した0.9%生理食塩水溶液で、開放して保つ。加熱ブランケットを使って、体温を、37〜40℃で維持する。
連続した迷走神経の刺激中に維持された持続性AFを終結させる薬剤の効果を評価する。21ゲージの針を経由して、各神経のシャフト内でそれに平行に、単極フック電極(Teflon(商標)で絶縁され、末端1〜2cm以外が被覆されたステンレス鋼)を挿入する。殆どの実験では、刺激装置(モデルDS−9F,Grass Instruments,Quincy,MA)(これは、10Hz、および収縮不全を生じるのに必要な電位の60%の電位で、0.1msの方形波パルスを送達するように設定される)を使って、単極刺激を適用する。いくつかの実験では、双極性刺激を使用する。収縮不全を生じるのに必要な電位は、3〜20ボルトの範囲であった。制御条件下にて、急速な心房ペーシングの短い突発(10Hz、4回の弛緩期閾値)を送達して、AF(これは、通常、20分間以上持続する)を誘発する。制御条件下にて、迷走神経の刺激電位を調節し、次いで、各処理後に、再調節して、同じ徐脈効果を維持する。AFは、急速(制御条件下にて、>500分)で電位図形態を変えた不規則な心房リズムとして、定義される。
安定な捕捉を得るまで、電流を0.1mAずつ増やすことにより、弛緩期閾値電流を、300msの基本周期長で測定する。引き続いたプロトコルのために、電流を弛緩期閾値の2倍に設定する。期外刺激方法で、S1S2間隔の範囲にわたって、300msの基本周期長で、心房および心室ERPを測定する。15回の基本刺激ごとに、早発性期外刺激S2を導入する。ERPを規定する伝播された応答を生じることに一貫して失敗する最長のS1S2間隔で、捕捉が起こるまで、5msずつ、S1S2間隔を増加させる。弛緩期閾値およびERPを繰り返して決定し、そして平均して、単一の値を得る。これらの値は、一般に、5ms以内である。伝導速度の指数として、刺激アーチファクトからの間隔および局所電位図のピークを測定する。心房記録部位の各々で、2秒間隔にわたって、サイクル数(心拍数−1の数)を数えることにより、迷走神経−AF中にて、AFサイクル長(AFCL)を測定する。3回のAFCL測定値を平均して、各実験条件について、全体的な平均AFCLを得る。
研究した実験群の1つを表3で要約する。用量で1つの薬剤だけを与えた各イヌを表3で示す。第一群の実験は、用量範囲研究であり、続いて、1個〜3個の用量を与える盲検試験を行う。この実験の日にプラスチック容器にて新たに調製した薬剤溶液を使って、注入ポンプを介して、全ての薬剤を投与する。上記のような制御条件下にて、迷走神経の刺激パラメータを規定し、そして制御条件下にて、20分間の迷走神経の神経刺激中にて、AFの維持を検証する。AFの終結後、心房および心室の弛緩期閾値およびERPを測定する。引き続いて、迷走神経の神経刺激下にて、これらの変数を再評価する。電気生理学的な試験は、通常、15〜20分間かかった。迷走神経の神経刺激への心拍数の応答を確認し、そして迷走神経−AF/電気生理学的試験のプロトコルを繰り返す。プレ−ドラッグ血液試料を得、そして迷走神経−AFを再び設ける。5分後、これらの処理の1つを、表2で示すように、用量で、投与する。全用量を5分間にわたって注入し、その直後に、血液試料を得る。維持注入は、行わない。もし、AFの停止が15分以内で得られるなら、制御条件下にて得られた電気生理学的な測定を繰り返し、そして血液試料を得る。もし、AFが第一用量で停止しないなら(15分以内)、血液試料を得、そして迷走神経の刺激を中断して、洞リズムに戻らせる。これらの電気生理学的な測定を繰り返し、この用量のための第三および最終血液試料を得る。AFを再開始し、そして薬剤によってAFが停止されるまで、迷走神経−AF/薬剤注入/電気生理学的な試験プロトコルを繰り返す。
平均値±SEMとして、グループデータを表わす。AFCLのための有効用量、および多重比較のためのボンフェローニ補正と共にt−試験を使用するERPについて、統計分析を実行する。AFの停止について、中央用量で、血圧、心拍数、弛緩性閾値およびECG間隔に対する薬剤の効果を評価する。2つの尾状試験を使用し、そして統計学的な有意性を指示するために、p<0.05を取り出す。
以前に記述したように、イヌ無菌心膜炎モデルを作成する。手術のときに、先端以外をFEP重合体で被覆した一対のステンレス鋼ワイヤ電極(O Flexon,Davis
and Geck)を、右心耳、バックマンバンドルおよび後外側左心房(これは、冠状静脈洞の近位部分に近い)で縫合する。各対の各電極からの距離は、およそ5mmである。これらのワイヤ電極を、胸壁を通って取り出し、そして引き続いた使用のために、肩甲骨間の領域にて、後側に外面化する。手術が完了すると、これらのイヌに抗生物質および鎮痛薬を与え、次いで、回復させる。術後のケアには、抗生物質および鎮痛薬の投与が含まれていた。
AFおよび心房粗動(AFL)の機構を特徴付けるために、このモデルを使用した。Waldoおよび同僚は、AFがリエントリーに依存していること、および停止部位が、通常、伝導の遅い領域であることを発見した。このイヌモデルは、露出された心房にタルカムパウダーをまぶすことにより、続いて、回復後数日間にわたって、心房を「バースト」ペーシングすることにより、作成する。手術の2日後であるが、しかしながら、手術準備の4日後まで、AFが誘発できる;持続可能な心房粗動は、支配的な誘導性の律動である。2日目でのAFの誘導性は、ある程度可変であり、その結果、イヌの50%だけが、30分間の要件中にて、持続性AF(一般に、<60分間)を有し得る。しかしながら、4日目までの発生する持続可能な心房粗動は、殆どの製剤において、誘導性である。心室粗動は、薬剤機構を決定する目的のために、さらに容易に「マップ」される。術後4日目以降に、無菌心膜炎モデルが模倣する心臓手術に続いてしばしば発生するAFと類似して、AFの誘導性が戻る。虚血または酸選択性薬剤に対する一定の選択性を与える術後AFの病因論に関与している炎症成分が存在し得る。同様に、心室虚血を緩和するために、冠状動脈バイパス移植(CABG)手術が実行されるのに対して、このような患者はまた、冠状動脈疾患(CAD)が原因の軽度の心房虚血のリスクがあり得る。心房梗塞は稀であるのに対して、AV結節性動脈狭窄に由来の会合およびCABG手術に続いたAFのリスクがある。心房の自律神経性神経支配の外科的破壊もまた、CABGに続いたAFにおいて、重要な役割を果たし得る。
心房細動/粗動を停止する際に、本発明の化合物の効力および有効性を決定するために、無菌心膜炎のイヌモデルを実行する。19kg〜25kgの体重の雑種成犬において、無菌心膜炎の作成の2〜4日後に、心房粗動または細動を誘導した。全ての場合において、心房細動または粗動は、10分間より長く続いた。
AF/AFLを誘導するために、以前に記述した2つの方法のうちの1つを使用する:(1)400ms、300ms、200msまたは150msのサイクル長で、あるいは(2)心房粗動が誘発されるか1:1の心房捕捉の損失が存在するまで、自発性洞割合よりも1分間あたり1〜10秒間ずつ増やして速い速度で、1〜10秒間の期間にわたる急速な心房ペーシング。心房ペーシングは、右心耳電極または後外側左心房電極のいずれかから、実行される。各基本駆動列に対して、改良したMedtronic 5325プログラム化可能で電池ポアード(poared)刺激装置(これは、1.8msのパルス幅を有する)を使って、2つの閾値の刺激を使用して、全てのペーシングを実行する。
1.2つの基本サイクル長200msおよび400msで、3つの部位から有効不応期(ERP)を測定する:右心耳(RAA)、後側左心房(PLA)、およびベックマンバンドル(BB)。
適切なホルダーにーおいて、CD−1マウス(20〜30g)を拘束する。尾の基部に止血帯を置き、そして側方尾静脈に、試験化合物の溶液(50μl、5mg/ml)を注入する。この注入の10分後、この止血帯を取り除く。化合物溶液の適切な希釈を使用して、注入後の種々の時点で、痛み妨害物について、ED50を得る。注入後4時間まで、規則的な間隔で、ピンの突き傷により、痛み応答を評価し、そして各試験化合物溶液に対して、3つの動物について、記録する。本発明の方法により調製された化合物は、記述された方法に従って、評価され得る。
細胞培養物:
哺乳動物発現ベクターpCDNA3を使用して、HEK細胞への一過性形質移入により、関連するクローン化イオンチャネル(例えば、心臓のhH1Na、Kv1.4、Kv1.5、Kv4.2、Kv2.1、HERGなど)を研究する。各チャンネル型に対する形質移入を別々に実行して、対象のイオンチャンネルの個々の研究を可能にする。ベクターpHook−1(Invitrogen,San Diego,CA,USA)を使う同時形質移入している細胞により、細胞が発現するチャンネルタンパク質を検出する。このプラスミドは、ハプテンphOXに対する抗体の産生をコード化し、これは、発現したとき、細胞表面で表示される。個々のチャンネルおよびpHook DNAの各濃度を、修飾イーグル培地(MEM、Canadian Life Technologies)にて、10倍の濃度のlipofectAceでインキュベートし、そして25mmの培養皿でプレートした親HEK細胞でインキュベートする。3〜4時間後、この溶液を、標準培地+20%ウシ胎児血清および1%抗真菌剤で置き換える。形質移入した細胞を、37℃で、空気/5%CO2インキュベータにて、25mmペトリ皿(これは、ガラス製カバースリップ上に置いた)中で、24〜48時間維持して、チャンネルの発現を起こす。実験の20分前に、細胞を、phOXで被覆したビーズで処理する。15分後、過剰のビーズを細胞培地で洗い流し、そこにビーズを固着した細胞を電気生理学的な試験に使用する。
全細胞記録のために、対照ピペット充填溶液は、以下を含有していた(mM):KCl、130;EGTA、5;MgCl2、1;HEPES、10;Na2ATP、4;GTP、0.1;そしてKOHで、pH7.2に調整される。対照浴溶液は、以下を含有していた(mM):NaCl、135;KCl、5;酢酸ナトリウム、2.8;MgCl2、1;HEPES、10;CaCl2、1;そしてNaOHで、pH7.4に調整される。この試験イオンチャンネル調節化合物を、10mMストック水溶液に溶解し、そして0.5μMおよび100μMの濃度で使用する。
実験前に、このインキュベータからカバースリップ含有細胞を除去し、そして22℃〜23℃で、対照浴溶液を含有する過融解チャンバ(容量250μl)に入れる。全ての記録は、Axopatch 200A増幅器(Axon Instruments,CA)を使用して、パッチ−クランプ技術のバリエーションによって、全ての記録を行う。水平マイクロピペットプラーにて、薄壁ホウケイ酸塩ガラス(World Precision Instruments;FL)からパッチ電極を引き出し、先端熱加工し、そして適切な溶液を充填する。電極は、対照充填溶液を満たしたとき、1.0〜2.5μohmの抵抗を有していた。全ての全細胞測定において、アナログ性能補正を使用する。いくつかの実験では、データに、リークサブトラクションを適用する。このピペットおよび浴溶液から生じた任意の接合部電位については、膜電位を補正しなかった。デジタル化前に、データを5〜10kHzで濾過し、そしてpClamp6ソフトウェア(Axon Instruments,Foster City,CA)を使用して、後の分析のために、マイクロコンピューターに保存する。HEK細胞におけるチャンネルcDNAの高レベルの発現が原因で、信号を平均化する必要はない。この平均細胞キャパシタンスは、極めて小さく、負の膜電位でイオン性電流が存在しないことで、データの信頼できるリークサブトラクションが可能となる。
試験化合物により生じたピークおよび定常電流の変化についての濃度−応答曲線を、Hill等式にコンピュータ適合させる:
f=1−1/[1+(IC50[D])n] [1]
ここで、fは、薬剤濃度[D]における分割電流(f=I薬剤/I対照)である;IC50は、半最大阻害を生じる濃度であり、そしてnは、Hill係数である。
(方法)
一般的な手術の準備:
全ての研究は、体重4kgおよび5.5kgのオスのカニクイザルにおいて、実行する。動物を一晩絶食させ、そしてケタミン(10mg/kg 筋肉内)を前投薬する。両方の伏在静脈にカニューレを挿入し、そして生理食塩水の点滴を実施して、それらのラインを明らかに保つ。フェースマスクを経由して、ハロタン麻酔(酸素中で1.5%)を投与する。リドカイン噴霧(10%噴霧)を使用して、インキュベーションを促進する。十分な深さの麻酔に達した後、動物を、4本または5本のフランス製気管内チューブでインキュベートする。インキュベーション後、この気管内チューブを経由して、ハロタンを投与し、その濃度を0.75〜1%に低下させる。この実験の初めから終わりまで、人工呼吸を使用せず、そして全ての動物を自然に呼吸させ続ける。血液ガス分析機器(AVO OPTII)を使用して、血液ガス濃度および血液pHを測定する。大腿動脈にカニューレを挿入して、血圧を記録する。
鈍い切開により、迷走神経のいずれかを単離し、そして迷走神経のトランクに、一対の電極を挿入する。血管クランプを使用して、この神経の近位末端を粉砕し、そしてMACLAB刺激装置から送達された20Hzの周波数での1msのパルス幅の方形波パルスを使用して、この神経を刺激する。その電位(2〜10Vの範囲)を調節して、所望の徐脈応答を得る。標的徐脈応答は、心拍数の半分の低下である。十分な徐脈応答を得ることができなかった場合、10μg/kgのネオスチグミン(静脈内)を投与する。ネオスチグミンのこの用量はまた、この試験薬剤が迷走神経抑制作用を有する場合、その試験薬剤の投与後に、与える。
試験化合物のほぼ最大許容の巨丸剤用量(これは、1分間にわたって、注入された(静脈内))を使用して、各試験化合物により引き起こされる多形性心室頻拍のリスクを評価するのに使用する。実際の用量は、動物の体重に依存して、僅かに変わる。これらの研究の正対照(対照)として、クロフィリウム(clofilium、30μmol/kg)を使用する。予想では、高用量の薬剤であれば、不整脈の発生率が高くなる。これらの試験化合物を、投与の直前に、生理食塩水に溶解する。
各動物に、所定の薬剤の単一用量を与える(静脈内)。この実験の開始前に、迷走神経の神経刺激の2つの30秒間エピソードを記録する。エピソードから実験の開始前まで、5分間の静止期間を与える。この試験溶液を、注入ポンプ(全容量5 ml)を使用して、静脈内の巨丸剤として、5ml/分の速度で、1分間投与する。ECGおよび血圧応答を60分間継続してモニターし、そして不整脈の発生を記す。
この薬剤の注入後の以下の時点で、30秒間、迷走神経を刺激する:30秒、2分、5分、10分、15分、20分、25分、30分および60分。
血圧、心拍数およびECG間隔に対する薬剤の効果は、「n」のグループサイズに対して、平均±SEMとして、記述される。
インビボでイオンチャンネル化合物の活性を評価するために、最大許容用量を知ることが重要である。ここで、意識のあるラットにおける部分的または完全な痙攣を誘発する化合物の最小用量を研究することにより、CNS毒性を評価した。その手順は、終点としての致死性を回避するだけでなく、これが起こりそうに思われるなら、この実験を停止するにつれて、不必要な苦痛を回避する。この薬剤が命に関わる状態(例えば、激しい低血圧または心不整脈)が関与するなら、これらの動物を、過量のペントバルビタールによって、屠殺する。
Society(Washington,DC)により開発され公開されているように、Chemical Abstractsおよびそのための索引によって識別され得る。
(2−(3−ベンジルオキシ−ピロリジン−1−イル)−シクロヘキサノール(12)およびL−酒石酸(13)の2R−(3R−ベンジルオキシ−ピロリジン−1R−イル)−シクロヘキサノール(14)の合成(図2))
1Lの反応容器にて、20〜25℃で、2−(3−ベンジルオキシ−ピロリジン−1−イル)−シクロヘキサノール(12)(59.2g、182.6mmol)のイソプロパノール300mL溶液に、イソプロパノール500mLに溶解したL−酒石酸(13)(17.7g、45.9mmol)を加えた。得られた溶液を約0〜−20℃まで冷却し、そして撹拌をさらに10時間継続した。得られたベージュ色の懸濁液を濾過し、そして結晶をイソプロパノール(50ml)で2回洗浄した。これらの結晶を、真空中にて、約30〜50℃で乾燥して、灰白色固形物(39.0g、90.6%)を得た。この固形物を、H2O(300g)およびメチル−t−ブチルエーテル(200ml)に懸濁した。約1のpHが得られるまで、得られたスラリーを10%HCl(42ml、115mmol)で酸性化した。上部有機相を分離し、そして下部水相をメチル−t−ブチルエーテル(2×100ml)で2回洗浄した。この水相のpHを、32%NaOH(31ml、248mmol)を使用して、10〜12に調節し、そしてメチル−t−ブチル−エーテル(200ml、100ml)で2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてメチル−t−ブチルエーテルを真空中で除去して、黄色油状物(18.95g、68.8mmol)として、生成物である2−(3−ベンジルオキシ−ピロリジン−1−イル)−シクロヘキサノール(14)を得た。
2R−(3R−ベンジルオキシ−ピロリジン−1R−イル)−シクロヘキサノール(14)(94.8g、0.338mol)のCH2Cl2溶液に、約−10〜10℃で、HBF4(60.3ml、71.2g、0.439mol)を滴下し、その混合物を、この温度で、15分間撹拌した。この黄色乳濁液に、トリクロロ−酢酸2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エチルエステル(16)(121.4g、0.372mol)のCH2Cl2(520ml)およびジイソプロピルエーテル(520ml)溶液を加えた。得られた褐色の濁った混合物を、約−10〜10℃で、約15〜25時間撹拌した。飽和NaHCO3(680ml)を加えた後、その混合物を約20〜40分間撹拌した。有機相を10%H3PO4(6×210ml)で抽出し、次いで、合わせた水相をCH2Cl2(2×150ml)で抽出した。合わせた有機相を10%H3PO4(90ml)およびNaOH(pH10、220ml)で洗浄した。真空中で溶媒を除去すると、(17)の褐色油状物(94.5g)が得られた。
上記反応物からの3R−ベンジルオキシ−1R−{2R−[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エトキシ]−シクロヘキシル}−ピロリジン(17)(94g)およびPd/C(10%、20.4g)のメタノール(940ml)および濃HCl(35.8g)懸濁液を、室温で、約2時間水素化した。濾過した後、真空中で溶媒を除去した。残渣をH2O(500ml)に溶解し、得られた乳白色溶液を、室温で、15分間にわたって、活性炭(3g)で処理し、その混合物を濾過して、透明黄色溶液を得、これを、CH2Cl2(2×50ml)で洗浄した。濃NaOH(57.6g)を加えることにより、水相のpHを>12に調節した。メチル−t−ブチルエーテル(3×125ml)で抽出し、そして真空中で溶媒を除去すると、黄色油状物(45.6g)が得られた。H2O(220ml)および濃HCl(11g)を加えると、透明な黄色溶液が得られ、これを、次いで、CH2Cl2(3×20ml)で洗浄した。濃NaOH(15.4g)を加えることにより、水相をpH>11まで石灰化し、そして得られた乳濁液をメチル−t−ブチルエーテル(3×50ml)で抽出した。有機相を合わせ、そして真空中で溶媒を除去して、(18)の黄色油状物(38.1g)を得た。
上記反応からの1R−{2R−[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エトキシ]−シクロヘキシル}−ピロリジン−3R−オール(18)(38.1g)のイソプロパノール(150ml)溶液に、15分間にわたって、室温で、HCl(g)を泡立たせた。約25〜35℃でシーディング結晶を加えた後、その混合物を約10℃まで冷却し、この温度で、6時間保持した。濾過し、フィルター残渣をイソプロパノール(15ml)で洗浄し、そして約45℃で真空中で乾燥すると、1R−{2R−[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エトキシ]−シクロヘキシル}−ピロリジン−3R−オール塩酸塩(19)(37.9g、HPLC−純度:99.1%)の白色結晶が得られた。
(3−ベンジルオキシ−1−{2−[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エトキシ]−シクロヘキシル}−ピロリジン(20)の合成(図3))
CH2Cl2(10ml)中のNaH(0.99g、41mmol、80%鉱油分散液)に、CH2Cl2(20ml)中の2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エタノール(15)(5g、27.4mmol)を加えた。その反応混合物を、室温で、約45分間撹拌し、次いで、約−5〜10℃まで冷却した後、トリクロロアセトニトリル(5.94g、41mmol)を加えた。この反応混合物を1時間撹拌し、その後、TLCおよびGCにより、反応が完結したと判断した。次いで、その反応混合物を水(30ml)でクエンチし、有機層を分離し、そして水層をCH2Cl2(3×20ml)で3回抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥し、そして真空中で濃縮して、定量的に、トリクロロ酢酸2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エチルエステル(16)(9g)を得た。
d, 3H, Ar), 4.43 (m, 2H, OCH2Ar), 4.05 (m, 1H), 3.83 (2 x s, 6H, 2 x OCH3), 3.75−1.20 (m, 20H, aliphatic H’s); 13C−NMR (75 MHz, CDCl3, APT) d 148.66, 147.33, 13
8.48, 131.99, 128.28, 127.60, 127.44, 120.75, 112.37, 111.15, 79.27, 77.82, 70.87, 69.74, 64.01, 56.86, 55.86, 55.76, 49.81, 36.44, 31.23, 28.76, 26.93, 23.17, 22.83 (未知不純物の不明なピーク: 58.30, 57.51, 52.76, 49.20, 34.65, 33.23, 25.21, 24.13, 21.30, 18.36)。
MS (ES) M+ 440.2 (20)およびM+ 276.1 未反応物 (1
2)。
(1)(12.5ml、120.9mmol、Aldrich cat.# C10、250−4)、(11)(14.3g、80.6mmol)および水(6ml)の混合物を、約80℃で、約9.5時間加熱し、その後、GC分析により、(11)の完全な消費が明らかとなった。この反応混合物を室温まで冷却し、そして水(140ml)で希釈した。1M HCl水溶液(55ml)を加えることにより、そのpHを4.6に調節し、この混合物をEt2O(2×200ml)で抽出した。40%NaOH水溶液(NaClは、2層の透明な層への分離を引き起こすために、加えられ得る)を加えることにより、水層をpH12.5に調節した後、水層をEt2O(1×400ml、1×200ml)で抽出した。合わせたEt2O抽出物(塩基性水層から)を乾燥し(無水Na2SO4)、減圧下にて濃縮し、次いで、55℃で真空乾燥して、96%純度(GC)の橙色油状物(15.9g、72%)として、(12)を得た。
, 5H), 4.5 (s, 2H), 4.2−4.0 (m, 1H), 3.9
(br s, 1H), 3.4−3.2 (m, 1H), 3.0−2.5 (m, 4H), 2.4 (t, J 10 Hz, 1H), 2.2−1.9 (m,
2H), 1.9−1.6 (m, 4H), 1.3−1.1 (m, 4H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 138.30, 128.35
, 127.61, 127.55, 77.98, 77.71, 71.07, 71.01, 70.52, 70.45, 64.96, 64.89, 54.16,
52.74, 46.83, 45.43, 33.24, 31.53, 31.34, 25.20, 24.13, 21.40, 21.33; IR (フィルム)
3450 (ブロード) cm−1。
(2−(3−ベンジルオキシ−ピロリジン−1−イル)−シクロヘキサノール(12)の動力学的分割(図4))
200−mLの三口丸底フラスコ(これには、テフロン(登録商標)被覆した磁気攪拌機を備え付けた)をオーブン乾燥し、そしてアルゴン下にて、室温まで冷却した。2−(3−ベンジルオキシ−ピロリジン−1−イル)−シクロヘキサノール(12)(3.0g、10.9mmol)および(+)−DIPT(3.06g、13.1mmol、2.8ml、Aldrich cat.#22、918−0)を加えた後、この反応容器をArで短時間フラッシュした。次いで、このフラスコに、引き続いて、CH2Cl2(80ml)およびTi(OiPr)4(6.2g、21.8mmol、6.5ml、Aldrich cat.#20、527−3)を充填した。その反応混合物を、約30分間かき混ぜることにより、室温で保持し、次いで、約−30〜−10℃に冷却した。その溶液に、約0.5〜0.7当量の第三級ブチルヒドロペルオキシド(1.82ml、6.5mmol、3.6Mトルエン溶液)を加え、得られた混合物を、約−30〜−10℃で、2.5時間撹拌した。引き続いて、Et2O(60ml)、水(5ml)および40%NaOH水溶液(5ml)を連続的に加えることにより、反応をクエンチし、得られた混合物を、室温で、約4.5時間撹拌した。この期間中にて、その透明な黄色混合物は、乳白色懸濁液になり、これを、1−インチのセライトパッド545(登録商標)(Aldrich cat.#41、993−1)で濾過した。回収された赤色固形物を、還流しているCHCl3中にて、約10分間撹拌した後、その混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を合わせ、そして真空中で濃縮して、白色固形物および淡黄色固形物の混合物を得た。ヘキサン(100ml)で倍散し、濾過し、そしてヘキサン(100ml)で洗浄すると、白色固形物が得られ、これは、2S−(3R−ベンジルオキシ−ピロリジン−1S−イル)−シクロヘキサノール(21)の光学活性N−オキシド((24)1.73g、収率56%)であった。このヘキサン抽出物をEt2O(25ml)で希釈し、水(約2×5ml)で洗浄し、そして乾燥した(Na2SO4、無水)。真空中で溶媒を蒸発させて、1.3g(収率44%)の2R−(3R−ベンジルオキシ−ピロリジン−1R−イル)−シクロヘキサノール(22)を得た。ジアステレオマー過剰(de)の(22)を評価すると、91%(25mMトリエチルアンモニウム−リン酸緩衝液(pH2.5)中の5%の非常に硫酸化されたγ−シクロデキストリンおよび18kVの逆極性でのキラルCEによる)であると評価された。
(m, 5H, Ar), 4.40 (d, 2H, OCH2), 4.1 (m, 1H, CHOCH2), 3.4 (m, 1H, CHOH), 2.7−2.9 (m, 4H), 2.5 (m, 1H, CHN), 2.1−1.5 (m,
6H), 1.5−1.0 (m, 4H); 13C−NMR (75 MHz, CDCl3) d 138.05, 128.34, 127.58, 77.67,
71.06, 70.38, 65.41, 52.93, 47.30, 33.38, 31.16, 25.01, 24.02, 21.90; MS (ES) M+
276.2 (100 %); MS (ES) M+ 276.2 (100 %)
, [a]D 589 −63.7° (10, CHCl3)。
(m, 5H, Ar), 4.5 (d, 2H, OCH2), 4.1 (m,
1H, CHOCH2), 3.4 (m, 1H, CHOH), 2.7−2.9
(m, 4H), 2.5 (m, 1H, CHN), 2.1−1.5 (m, 6H), 1.5−1.0 (m, 4H); 13C−NMR (75 MHz, CDCl3) d 138.16, 128.35, 127.58, 77.53, 7
1.01, 70.38, 65.36, 54.58, 45.74, 33.37,
31.36, 25.08, 24.07, 21.81; MS (ES) M+ 276.2 (100 %); [a]D 589 +77.7° (10, CHCl3
)。
(3R−ベンジルオキシ−1R−{2R−[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エトキシ]−シクロヘキシル}−ピロリジン(17)の合成(図5))
CH2Cl2(5ml)中の(22)(100mg、0.363mmol)および(16)(0.14g、0.44mmol、1.2当量)の冷(約−5〜10℃)撹拌混合物に、テトラフルオロホウ酸(0.363mmol、27μL、Aldrich Cat.#40,006−8)を加えた。その反応混合物を室温まで温め、さらに2時間撹拌し、その後、TLCおよびGCで分析すると、出発物質が完全に消費されたことが明らかとなった。この反応混合物を約0℃まで冷却し、そして水(3ml)および10M NaOH水溶液(2ml)を連続的に加えることにより、クエンチした。水層をCH2Cl2(3×5ml)で洗浄した。有機層を合わせ、Na2SO4(無水)で乾燥し、そして減圧下にて濃縮して、残渣を得、これを、Et2O−CH2Cl2(95:5、v/v、5ml)の混合物に溶解した。引き続いて、水(20ml)を加え、その水溶液のpHを、6M
HCl水溶液を滴下することにより、pH0.5に調節した。有機層(これは、未反応物(16)を含有することが明らかとなった)を捨てた。次いで、この水溶液のpHを、Et2O(20ml)で抽出する前に、pH約5.5〜6.8に調節した。水層をEt2O(2×20ml)で2回抽出し、エーテル抽出物(pH約5.5〜6.8で行った抽出から)を合わせ、そしてNa2SO4(無水)で乾燥した。減圧下に続いて高真空下にて濃縮すると、114mgの(17)(収率72%)が得られた。(17)のジアステレオマー過剰(de)は、92.4%(25mMトリエチルアンモニウム−リン酸緩衝液(pH2.5)中の5%の非常に硫酸化されたγ−シクロデキストリンおよび18kVの逆極性でのキラルCEによる)であると評価された。
d, 3H, Ar), 4.43 (d, 2H, OCH2Ar), 4.05 (m, 1H), 3.83 (d, 6H, 2 x OCH3), 3.50 (m,
2H, OCH2CH2), 3.40 (m, 1H), 3.00−2.50 (m, 4H), 2.35 (m, 2H), 2.46−1.90 (1H, m),
1.86−1.70 (m, 2H), 1.64−1.54 (m, 2H), 1.38−1.18 (m, 6H); 13C−NMR (75 MHz, CDCl3) d 148.65, 147.32, 138.42, 131.94, 128.
32, 127.61, 120.75, 112.33, 111.09, 79.15, 70.96, 69.74, 57.02, 55.82, 55.41, 50.09, 36.44, 31.20, 28.79, 27.12, 23.18, 22.78; MS (ES) M+ 440.5。
(a)Parr水素化装置に、3R−ベンジルオキシ−1R−{2R−[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エトキシ]−シクロヘキシル}−ピロリジン(17)(185mg、0.42mmol)のエタノール(8ml)溶液と6M HCl水溶液(400μL)とを加えた。その溶液を10分間撹拌した後、10%Pd−C触媒(65mg、Aldrich cat.# 20,569−9)を加え、この反応容器を脱気し、そしてH2(60psi)を充填した。この反応混合物を、H2下にて、室温で、5時間かき混ぜ、次いで、セライト545のプラグ(登録商標)(Aldrich cat.#41,993−1)で濾過し、これを、吸引下にて、エタノールで予め湿潤させた。このPd−C触媒をエタノールでよくリンスした。
6.55 (3H, Ar), 4.10 (1H, m, CHOH), 3.55 (d, 6H, 2 x OCH3), 3.50 (m, 2H, OCH2CH2), 3.20 (m, 1H), 3.00−2.50 (m, 4H), 2.35 (m, 2H), 2.25−1.90 (m, 1H), 1.90−1.55 (m, 2H), 1.55−1.25 (m, 2H), 1.25−1.00 (m, 6H); 13C−NMR (75 MHz, CDCl3) d 148.89, 1
47.62, 131.12, 120.57, 112.20, 111.32, 79.07, 69.29, 66.39, 56.37, 55.86, 53.37,
53.25, 35.83, 33.69, 32.34, 30.09, 28.09, 24.26, 22.98; MS (ES) M+ 350; [a ]25 D
−2.2° (10, CHCl3)。
(3R−ベンジルオキシ−1S−{2S−[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エトキシ]−シクロヘキシル}−ピロリジン(25)の合成(図6))
CH2Cl2(10ml)中の2S−(3R−ベンジルオキシ−ピロリジン−1S−イル)−シクロヘキサノール(21)(300mg、1.09mmol)およびトリクロロ酢酸2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エチルエステル(16)(0.53g、1.6mmol、1.5当量)の冷(約−5〜10℃)撹拌混合物に、テトラフルオロホウ酸(1.09mmol、81μL、Aldrich Cat.#40,006−8)を加えた。その反応混合物を室温まで温め、さらに2時間撹拌し、その後、TLCおよびGCで分析すると、出発物質が完全に消費されたことが明らかとなった。この反応混合物を約0℃まで冷却し、そして水(3ml)および10M NaOH水溶液(2ml)を連続的に加えることにより、クエンチした。水層をCH2Cl2(3×5ml)で洗浄した。有機層を合わせ、Na2SO4(無水)で乾燥し、そして減圧下にて濃縮して、残渣を得、これを、Et2O−CH2Cl2(95:5、v/v、10ml)の混合物に溶解した。引き続いて、水(20ml)を加え、その水溶液のpHを、6M HCl水溶液を滴下することにより、pH0.4に調節した。有機層(これは、未反応物(16)を含有することが明らかとなった)を捨てた。次いで、この水溶液のpHを、Et2O(20ml)で抽出する前に、pH6.3に調節した。水層(pH6.3)をEt2O(2×20ml)で2回抽出し、エーテル抽出物(pH6.3で行った抽出から)を合わせ、そしてNa2SO4(無水)で乾燥した。減圧下にて濃縮すると、326mgの(25)(収率68%)が得られた。(25)のジアステレオマー過剰(de)は、95.6%(25mMトリエチルアンモニウム−リン酸緩衝液(pH2.5)中の5%の非常に硫酸化されたγ−シクロデキストリンおよび18kVの逆極性でのキラルCEによる)であると評価された。
d, 3H, Ar), 4.43 (d, 2H, OCH2Ar), 4.05 (m, 1H), 3.83 (d, 6H, 2 x OCH3), 3.50 (m,
2H, OCH2CH2), 3.40 (m, 1H), 3.00−2.50 (m, 4H), 2.35 (m, 2H), 2.46−1.90 (1H, m),
1.86−1.70 (m, 2H), 1.64−1.54 (m, 2H), 1.38−1.18 (m, 6H); 13C−NMR (75 MHz, CDCl3) d 148.65, 147.31, 138.53, 132.01, 128.
27, 127.59, 127.42, 120.73, 112.33, 111.37, 79.21, 77.85, 70.85, 69.76, 57.56, 55.85, 55.75, 49.23, 36.46, 31.21, 28.71,
26.99, 23.09, 22.79; MS (ES) M+ 440.5。
(a)Parr水素化装置に、3R−ベンジルオキシ−1S−{2S−[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エトキシ]−シクロヘキシル}−ピロリジン(25)(200mg、0.46mmol)のエタノール(8ml)溶液と6M HCl水溶液(400μL)とを加えた。その溶液を10分間撹拌した後、10%Pd−C触媒(65mg、Aldrich cat.# 20,569−9)を加え、この反応容器を脱気し、そしてH2(60psi)を充填した。この反応混合物を、H2下にて、室温で、5時間かき混ぜ、次いで、セライト545のプラグ(登録商標)(Aldrich cat.#41,993−1)で濾過し、これを、吸引下にて、エタノールで予め湿潤させて、空気ポケットを取り除き、そしてぬ濾過中での効率的な木炭の捕捉を確保した。このPd−C触媒をエタノールでよくリンスした。
6.52 (3H, Ar), 4.15 (1H, m, CHOH), 3.75 (d, 6H, 2 x OCH3), 3.50 (m, 2H, OCH2CH2), 3.25 (m, 1H), 3.00−2.50 (m, 4H), 2.35 (m, 2H), 2.05−1.85 (m, 1H), 1.85−1.65 (m, 2H), 1.65−1.45 (m, 2H), 1.30−1.00 (m, 6H); 13C−NMR (75 MHz, CDCl3) d 148.67, 1
47.16, 131.72, 120.66, 112.19, 110.97, 78.34, 69.75, 68.87, 68.08, 61.37, 56.04,
53.25, 48.56, 36.11, 33.39, 30.39, 26.79, 24.43, 23.42; MS (ES) M+ 350; [a ]25 D
+ 0.5° (10, CHCl3)。
((3R)−1−[(1R,2R)−2−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)エトキシ]シクロヘキシル]−3−ピロリジノール塩酸塩(19)の調製(図42))
(A.合成一般)
一般に、水の存在下にて、ベンジルアミン(27)で開環するシクロヘキセンオキシド環(1)で開始する合成により、収率96%で、トランス−2−ベンジルアミノシクロヘキサン−1−オール(28)が得られる。EtOH中の(−)−ジ−O,O−p−トルオイル−L−酒石酸を使用して、ジアステレオマー酸塩の結晶化により、ラセミアミノアルコール(28)の分割を達成して、(1R,2R)−2−ベンジルアミノシクロヘキサン−1−オール(−)−ジ−O,O−p−トルオイル−L−ヘミ−酒石酸塩(29)(理論値からの収率51%、約96%ee)。この酒石酸塩は、MeOHに溶解しすぎて、結晶化するのに対して、同じ酒石酸は、iPrOHには溶解性が乏しかった。
Series of Selective k−Receptor Agonists
.J.Med.Chem.1994,37,2138−2144に従って、(32)の対応する遊離塩基を(R)−(+)−2−アセトキシ無水コハク酸(95a)(Henrot S,Larcheveque M,Petit Y.Aminoacids as chiral synthons:Preparation of enantiomerically pure(R)and(S)malic acids and its
application to the synthesis of 3−hydroxy 4−butanolide.Synthetic Communications
1986,16(2),183−190)および塩基アセチルで連続処理すると、イミド−エーテル(36)が得られ、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。(32)をトリエチルアミンまたは炭酸ナトリウムでその場で中和するときだけでなく、(95a)との縮合前に(32)の遊離塩基を単離するとき、(95a)でのN−アシル化は、進行しなかった。さらに、閉環のために、塩化アセチルを無水酢酸で置換しても、化合物(36)は得られなかった。
Proc Res & Dev 2004,8,834−837)、LiAlH4またはボラン・THF錯体で還元すると、ジエチルエーテル中での塩化水素での処理およびEtOAc中での倍散の後、(19)が得られた。Pasumansky L,Singaram B,Goralski CT,Aldrichimica Acta 2005,38,61で記載されているように、ボランでの還元工程の収率は、90%程度に高く、そしてLiBH3NMe2もまた、この還元工程に使用できた。粗製物(19)のHPLC純度は、約80%であったのに対して、粗製物(19)のアッセイは、63%に過ぎなかった。これらの結果は、LC−UVで検出されなかった不純物(例えば、還元からの無機物質)の存在および最終APIの単離前に精製を最適化する必要性を示唆している。
crystallization and investigations on the nature of the racemates of some 2−oxazolidinone derivatives.Tetrahedron:Asymmetry 2004,15,1659−1665)。
EM Scienceから購入したシリカゲル60 F254プレート(cat #5735/7または#5554/7)にて、薄層クロマトグラフィー(TLC)を実行した。
機器:Agilent 1100 HPLC
カラム:Inertsil ODS−3、5μm、4.0×250mm
カラム温度:23℃
注入容量:10μL、MeCNまたはMeCN−H2O(20:80 v/v)中にて
流速:1.0mL/分
検出:210nm
データ獲得時間:30分間
針洗浄:50/50 H2O/MeCN
移動相A:KH2PO4(1.09g)を水(800ml)に溶解し、そしてo−リン酸を加えることにより、そのpHを2.5に調節した。この溶液に、MeCN(200ml)を加え、得られた溶液を混合し、そして濾過した。
機器:Waters 2695分離モジュール
流速:2.0mL/分
検出:215nm
カラム温度:23℃
カラム:Inertsil ODS−3、5μ4.6×150mm
注入容量:10μL
針洗浄:50/50 水/MeOH
試料の調製:水中の35%アセトニトリル
試料の濃度:1mg/mL
データ獲得時間:23分間
実行時間:28.1分間
勾配:
移動相A:アセトニトリル/10mMオクタンスルホン酸ナトリウム(10:90)
移動相B:アセトニトリル/10mMオクタンスルホン酸ナトリウム(90:10)
機器:Beckman P/ACE System MDQ Capillary Electrophoresis System
検出器:200nmで設定されたUV
カートリッジ温度:20℃
毛細管:60(50)cmのベアシリカ、内径75μm
試料の注入:0.5psi 6sの試料、0.1psi 10sの運転緩衝液
(工程1:トランス−2−ベンジルアミノシクロヘキサン−1−オール(28))
水(5ml)中のシクロヘキセンオキシド(1)(19ml、0.2mol、Aldrich cat #C10,280−4)およびベンジルアミン(27)(21ml、0.2mol、Aldrich cat #407712)の混合物を、3時間還流した。冷却した反応混合物を、4M NaOH水溶液(100ml)とメチルt−ブチルエーテル(150ml)の間で分配した。水層をメチルt−ブチルエーテル(2×100ml)でさらに抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空中で濃縮して、低融点固形物(39.4g、収率96%)として、トランス−2−ベンジルアミノシクロヘキサン−1−オール(28)を得た;1H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.31−7.22 (m, 5H, Ar), 3.91 (d, J 13 Hz, 1H, CH2aN), 3.65 (d, J 13 Hz,
1H, CH2bN), 3.18 (dt, J 5 Hz, J 10 Hz, CH), 2.28 (dt, J 5 Hz, J 10 Hz, CH), 2.15−2.10 (m, 1H, CH), 2.00−1.94 (m, 1H, CH), 1.70−1.60 (m, 2H, CH2), 1.31−1.12 (m,
3H, CH2 & CH), 1.03−0.90 (m, 1H, CH); 13C−NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 140.44 (+), 128.31 (−), 128.00 (−), 126.87 (−), 73.62 (−), 62.97 (−), 50.71 (+), 33.35 (+), 30.36 (+), 24.96 (+), 24.28 (+), 19.32 (+)。
トランス−2−ベンジルアミノシクロヘキサン−1−オール(28)(41.0g、200mmol)の無水エタノール(250ml)還流溶液(その残留ガム状白色固形物を分離し、捨て、そして特性付けなかった)に、(5mL/分)で、(−)−ジ−O,O−p−トルオイル−L−酒石酸(19.3g、50.0mmol、Aldrich cat
#371416)の無水エタノール(150ml)溶液を加えた。次いで、得られた透明黄色溶液を、絶えずかき混ぜつつ、7時間にわたって、80℃から室温まで冷却し、そして(1R,2R)−2−ベンジルアミノシクロヘキサン−1−オール(−)−ジ−O,O−p−トルオイル−L−ヘミ−酒石酸塩で種を付けて、この反応混合物を70℃まで冷却したときの結晶化を促進した。得られた沈殿物を集め、無水EtOH(50ml)でリンスし、真空および五酸化リンで乾燥して、白色固形物(20.3g、収率51%)として、(1R,2R)−2−ベンジルアミノシクロヘキサン−1−オール(−)−ジ−O,O−p−トルオイル−L−ヘミ−酒石酸塩(29)を得た。回収率の増加は、酸塩の結晶化による分割に使用されるEtOHの容量を減らすことにより、達成され得る;鏡像異性体の純度:94.6%ee(遊離塩基について、キラルCE方法B);粗ヘミ−酒石酸塩((29)(12.2g)を無水EtOH(600ml)から再結晶して、光学純度を高めた物質(7.30g)を得た;鏡像異性純度:+99%ee(遊離塩基について;キラルCE方法B);[a]D 100.11°(c 1.09、MeOH)。
(1R,2R)−2−ベンジルアミノシクロヘキサン−1−オール(−)−ジ−O,O−p−トルオイル−L−ヘミ−酒石酸塩(29)(15.0g、37.6mmol)およびNa2CO3(8.0g、75mmol、Aldrich cat #22,353−7)の水(300ml)溶液に、クロロギ酸ベンジル(5.80g、4.80ml、33.8mmol、Aldrich cat #11,993−8)のジクロロメタン(100ml)溶液(ジクロロメタンは、トルエンで置き換えることができ、これは、次の工程のための溶媒交換を省く)を滴下した。この添加が完了すると、その反応混合物をさらに2時間撹拌した。水層を集め、ジクロロメタン(100ml)で抽出し、そして合わせた有機層を、1M HCl水溶液(100ml)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、そして真空中で濃縮して、無色油状物(13.9g、定量収率)として、カーバメート(30)を得、これを、次の工程で、さらに精製することなく、使用した;Rf=0.67(EOAc−ヘキサン、2:1、v/v、+ 0.5%v/v iPrNH2);Rt=15.4分間(HPLC勾配A);MS(ES+)340.1[M+H]+。
反応フラスコに、3,4−ジメトキシフェネチルアルコール(DMPE、10g、Aldrich cat #197653、CAS # 7417−21−2)およびMTBE(50ml)を充填し、そして得られた混合物を、12℃(9〜15℃)で撹拌した。この反応フラスコに、固形水酸化カリウム(5.0g、1.6当量)および塩化メチルトリブチルアンモニウム(75重量%水溶液;0.4g、0.02当量)を連続して充填した。最大かき混ぜ下にて、この反応フラスコに、滴下漏斗を経由して、トリクロロアセトニトリル(10.0g、1.26モル当量、Aldrich cat #T53805、CAS # 545−06−2)をゆっくりと充填し、その間、そのポット温度を<1℃で維持した。この滴下漏斗内に残留しているトリクロロアセトニトリルを、MTBE(5ml)で、このフラスコにリンスした。この反応混合物を、HPLC分析(DMPE<1%、E−DMPEエステル>96%)により反応が完結したと判断されるまで(1〜4時間)、12℃(9〜15℃)でかき混ぜた。
2H, J 7 Hz, CH2)。
カーバメート(30)(10.0g、29.5mmol)のトルエン(100ml)溶液に、BF3.Et2O(0.84g、0.75ml、5.9mmol、Aldrich
cat #21,660−7)と、トリクロロアセトイミデート(16)(9.62g、29.5mmol、Raylo lot #3022−AL−2P)のトルエン(50ml)溶液とを連続的に加えた。得られた反応混合物を、室温で、2時間撹拌し、その時点で、TLC(EtOAc−ヘキサン、1:2 v/v+0.5%v/v iPrNH2;(31)についてのRf 0.57)により、反応が完結したと判断し、引き続いて、水(100ml)を加えることにより、クエンチした。有機層を集め、そして無水硫酸マグネシウムで乾燥して、粗製物(31)(20.1g、定量収率)を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。特徴付けの目的のために、エーテル(31)のアリコート(1.0g)をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(これは、EtOAc−ヘキサンの混合物(1:4、v/v、+ 0.5%v/v iPrNH2)で溶出する)で精製して、無色油状物(0.31g)として、純粋な(31)を得た;Rf=0.24(EtOAc−ヘキサン、1:4 v/v、+ 0.5%v/v iPrNH2);Rt=21.9分間(HPLC 勾配A);MS(ES+)504.1[M+H]+、526.1[M+Na]+。
粗エーテル(31)(20.1g)のEtOH溶液に、濃塩酸(5ml)および10%Pd−C(2g、Aldrich cat #20,569−9)を連続的に加えた。Parr振盪機装置(これは、この懸濁液および水素(60psi)を連続的に充填した)を、70℃で、4時間振盪した。その反応混合物をセライト床545(Aldrich cat #4199931)(これは、EtOH(25ml)でリンスした)で濾過し、そして濾液を真空中で濃縮して、粗一塩酸塩(32)を得た。得られた残渣をメチルt−ブチルエーテル(150ml)で倍散し、次いで、18時間激しく撹拌して、灰白色固形物(7.68g、3段階での収率82%)として、一塩酸塩(32)を得た;Rt=5.7分間(HPLC勾配A);鏡像異性純度:95.9%ee(遊離塩基について、キラルCE方法A)。特性付けの目的のために、粗製物(32)のアリコートを、EtOH−MTBEからの結晶化により精製して、光学的に純粋な(32)を得た;鏡像異性純度:99.6%ee(遊離塩基について、キラルCE方法A);融点135〜137℃;1H−NMR (400 MHz, D2O) δ: 6.88−6.76 (m, 3H, Ar), 3.81 (overlapped dt, J 10 Hz, J 8 Hz, 1H, CH2O), 3.73 (s, 3H, CH3O), 3.71 (s, 3H, CH3O), 3.57 (オーバーラップdt, J 10 Hz, J 8 Hz ,1H, CH2O), 3.22 (dt, J 10 Hz, J 4.4 Hz, 1H, CHO), 2.88 (dt, J 10 Hz, J 4.4 Hz, 1H, CHN), 2.74 (t, J 7 Hz, 2H, CH2), 2.10−1.62 (m, 4H, aliph), 1.34−0.99 (m, 4H, aliph); 13C−NMR (100 MHz, D2O) δ: 148.37 (+), 146.94 (+), 132.33 (+), 121.61 (−), 112.81 (−), 112.27 (−), 79.65 (−), 69.76 (+), 56.02/55.95 (−), 54.82 (−), 35.24 (+), 29.66 (+), 28.99 (+), 23.55 (+), 23.36 (+); MS (ES+)280.2 [M+H]+。
塩化アセチル(30ml、Aldrich cat #11,418−9)中のD−リンゴ酸(10g、75mmol、Major Chemicals Co.Ltd.lot #KS00404)の混合物を、6時間にわたって、45℃まで加熱した。過剰の塩化アセチルを真空中で蒸発させ、そして残渣をジクロロメタン(10〜15ml)に吸収させた。真空中で揮発性物質を除去し、そして残油を、4℃で、18時間保存した。低温保存中にて、このオイルが結晶化して、白色固形物(11.7g、定量収率)として、(R)−(+)−2−アセトキシ無水コハク酸(95a)が生じた;融点52℃;[a]D
+23.82° (c 5.44,アセトン); 1H−NMR (300 MHz,
CDCl3) δ: 5.51 (dd, 1H, J 6 Hz, 9 Hz), 3.36 (dd, 1H, J 19 Hz, 9 Hz), 3.00 (dd, 1H, J 19 Hz, 6 Hz), 2.17 (s, 3H); 13C−NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 169.61 (+), 167.66 (+), 166.21 (+), 67.51 (−), 35.10 (+), 20.16 (−)。
(a)(1R,2R)−2−アミノ−1−(3,4−ジメトキシフェンエトキシ)シクロヘキサン塩酸塩(32)(474mg、1.50mmol、99.4%ee)を、6M
NaOH水溶液(1ml)とジクロロメタン(4ml)の間で分配した。水層を集め、そしてジクロロメタン(4ml)でもう1回抽出した。合わせた有機抽出物を無水MgSO4で乾燥し、そして真空中で濃縮して、橙色油状物(370mg、収率88%)として、(1R,2R)−2−アミノ−1−(3,4−ジメトキシフェンエトキシ)シクロヘキサンを得た。
v/v、+ 0.5%v/v iPrNH2)。
1.73%(3S)−1−[(1S,2S)−2−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)エトキシ]シクロヘキシル]−3−ピロリジノール塩酸塩(キラルCE、方法A)
1.84%(3S)−1−[(1R,2R)−2−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)エトキシ]シクロヘキシル]−3−ピロリジノール塩酸塩(キラルCE、方法C)
「そのままの(as is basis)」Wt/wt 62.9%(HPLC、C
SK−G方法)
MS(ES+) 350.1[M+H]+
1H−NMR (D2O, 400 MHz) d: 6.90−6.88 (m, 2
H, H−13, H−14), 6.80−6.78 (m, 1H, H−15),
4.24 (broad singlet, 1H, H−8), 3.93 (overlapping dt, 1H, J 5.3 Hz, J 10 Hz, H−11), 3.72 & 3.71 (s, 6H, 2 x CH3, H−16, H−17), 3.54 (オーバーラップdt, 1H, J 5.0 Hz, J 9.3 Hz, H−11), 3.30−2.98 (m, 6H, H−1, H−2, H−7, H−10), 2.88−2.64 (m, 2H, H−12), 2.21−2.18 (m, 1H, H−6), 1.95−1.85 (m, 2H,
H−3, H−9), 1.70−1.60 (m, 2H, H−4, H−5),
1.28−0.97 (m, 4H, H−3, H−4, H−5, H−6)。プロトンの番号付けについては、以下の構造を参照のこと。
i.アミノアルコール(28)は、出発物質であり得る。
i.使用する無水エタノールの容量を減らし、この冷却プロセスをさらに効果的にモニターして、酒石酸塩錯体(29)の回収率および光学純度を最大にする。
i.分割と比較して採算の合うプロセスとして、疑似移動床により、ラセミ化合物(30)を分割する。
i.ルイス酸(例えば、トリフリック酸またはAlCl3)を使用して、エーテル錯体(例えば、BF3.Et2O)に固有の危険を回避する。
i.濃HClに代えて、無水HClを加える
ii.化学純度および光学純度を高める手段として、MTBE−MeOH結晶化を使用する。
i.(32)を(R)−(+)−2−アセトキシ無水コハク酸(95a)で縮合するために、ジクロロメタンを、類似の溶解度特性または向上した安全性を備えた溶媒(例えば、クロロベンゼン、テトラヒドロフランまたは酢酸メチル)で置き換える。
((1R,2R)−2−アミノ−1−(3,4−ジメトキシフェンエトキシ)シクロヘキサン一塩酸塩(32)の代替調製(図45))
(工程1:(1R,2R)−2−(3,4−ジメトキシフェンエトキシ)シクロヘキサン−1−カルボン酸エチル(167))
トルエン(10ml)中の(1R,2R)−2−ヒドロキシシクロヘキサン−1−カルボン酸エチル(166)(1.7g、10mmol)およびBF3.EtO2(280mg、250μL、2mmol)に、3,4−ジメトキシフェンエトキシトリクロロアセトイミデート(16)(3.26g、10mmol)のトルエン(15ml)溶液を滴下した。得られた溶液を、周囲温度で、2時間撹拌した。次いで、その反応混合物を水(10ml)でクエンチし、有機層を集め、無水MgSO4で乾燥し、そして真空中で濃縮して、3.71g(定量収率)の(1R,2R)−2−(3,4−ジメトキシフェンエトキシ)シクロヘキサン−1−カルボン酸エチル(167)を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
14.16 (+); MS (ES+) 337.1 [M+H]+, 354.1
[M+H2O]+。
粗製物(1R,2R)−2−(3,4−ジメトキシフェンエトキシ)シクロヘキサン−1−カルボン酸(167)(3.71g、10mmol)および4M NaOH水溶液(10ml、40mmol)のEtOH(25ml)溶液を、室温で、18時間撹拌した。次いで、その反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を水(25ml)に再溶解し、そして得られた塩基性水溶液をジエチルエーテル(2×25ml)で抽出した。水層を集め、6M
HCl水溶液でpH1まで酸性化し、そしてジクロロメタン(2×25ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水MgSO4で乾燥し、そして真空中で濃縮して、2.29gの(1R,2R)−2−(3,4−ジメトキシフェンエトキシ)シクロヘキサン−1−カルボン酸(168)(収率74%;Rt:13.48分間(HPLC−方法A)を得た;1H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.95 (br s, 1H, CO2H), 6.78−6.69 (m, 3H, Ar), 3.84 (s, 3H, CH3O), 3.82 (s, 3H, CH3O), 3.81 (overlapped dt, J 14 Hz & 7 Hz , 1H, CH2aO), 3.57 (dt, J 14 Hz & 7 Hz, 1H, CH2bO), 3.52−3.42 (m, 1H, CHO), 2.79 (t, J 7 Hz, 2H, CH2), 2.34 (dt, J 14 Hz & 6 Hz, 1H, CHN), 2.13−1.09 (m, 8H, Aliph); MS (ES+) 307.1 [M+H]+。
(1R,2R)−2−(3,4−ジメトキシフェンエトキシ)シクロヘキサン−1−カルボン酸(168)(2.16g、7.0mmol)、トリエチルアミン(0.76g、1ml、7.5mmol)およびジフェニルホスホリルアジド(2.34g、1.84ml、7.5mmol)のトルエン(10ml)溶液を、4時間還流した。EtOAC−ヘキサン(1:2、v/v、+ 0.5%v/v iPrNH2)中にてTLCで調べると、Rf 0.7にて、新たな非極性スポットが明らかとなり、出発物質はなかった。次いで、冷却した反応混合物を1M HCl水溶液(10ml)でクエンチし、有機層を集め、無水MgSO4で乾燥し、そして真空中で濃縮した。次いで、得られた残渣を、周囲温度で、4時間にわたって、3M HCl水溶液(10ml)で処理して、そのイソシアネートを加水分解した。この酸性水溶液を真空中で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで倍散し、そして溶媒をデカントして除いた。次いで、残渣をEtOH−Et2Oから再結晶して、0.93g(収率42%)の(1R,2R)−2−アミノ−1−(3,4−ジメトキシフェンエトキシ)シクロヘキサン一塩酸塩(32)を得た;Rt:6.08分間(HPLC−方法A);鏡像異性体ic 純度:98.5%ee & 88%de(キラルCE−方法A);1H−NMR (300 MHz, D2O) δ: 6.87−6.73 (m, 3H, Ar), 3.85−3.75 (m, 1H, CH2aO), 3.71 (s, 3H, CH3O), 3.69 (s, 3H, CH3O), 3.60−3.50 (m ,1H, CH2bO), 3.18 (dt, J 10
Hz & 4.4 Hz, 1H, CHO), 2.85 (dt, J 10 Hz & 4.4 Hz, 1H, CHN), 2.71 (t, J 7 Hz, 2H, CH2), 2.10−0.90 (m, 8H, Aliph); 13C−NMR (75 MHz, D2O) δ: 148.36 (+), 146.92 (+), 132.34 (+), 121.60 (−), 112.79 (−), 112.28 (−), 79.67 (−), 69.75 (+), 56.00 (−), 55.93 (−), 54.78 (−), 35.19 (+), 29.63 (+), 28.96 (+), 23.51 (+), 23.33 (+); MS (ES+) 280.1 [M+H]+。
粗(1R,2R)−2−(3,4−ジメトキシフェンエトキシ)シクロヘキサン−1−カルボン酸エチル(167)(10.0g、20mmol以下)のEtOH(10ml)溶液に、ヒドラジン一水和物(20ml、20.6g、412mmol)を滴下した。得られた混合物を72時間還流した。HPLC(方法A)により、Rt=16.35分間で、出発物質がないがRt=10.0分間での新たなピークが明らかとなった。冷却した反応混合物を真空中で濃縮し、次いで、ジエチルエーテル(150ml)を加え、そして得られた混合物を1時間激しく撹拌した。得られた灰白色固形物を集め、そして低真空下にて、五酸化リンの存在下にて、乾燥して、6.0gの(169)(収率93%;Rt:9.8分間(HPLC−方法A)を得た;1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.78−6.69 (m, 3H, Ar), 3.85 (s, 3H, CH3O), 3.82 (s, 3H, CH3O), 3.76 (オーバーラップdt, J 9 Hz & 7 Hz , 1H, CH2aO), 3.48 (overlapped dt, J 9 Hz & 7 Hz, 1H, CH2bO), 3.38 (dt, J 4 Hz & 10 Hz, 1H, CHO), 2.73 (t, J 7 Hz, 2H, CH2), 2.16−2.12 (m, 1H, CH), 1.98−1.91 (m, 1H, CHN), 1.83−1.66 (m, 3H, Aliph), 1.52 (dq, J 4Hz & 12.5
Hz, 1H, CH), 1.30−105 (m, 3H, Aliph); 13C−NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 175.26 (+), 148.69 (+), 147.39 (+), 131.32 (+), 120.63 (−), 112.16 (−), 111.14 (−), 78.72 (−), 69.61 (+), 55.85 (−), 55.82 (−), 49.59
(−), 36.02 (+), 30.23 (+), 28.13 (+), 24.67 (+), 24.12 (+); MS (ES+) 323.2 [M+H]+, 345.2 [M+Na]+。
(1R,2R)−2−(3,4−ジメトキシフェンエトキシ)シクロヘキサン−1−カルボン酸ヒドラジド(169)(967mg、3.0mmol)の1M HCl水溶液(10ml)の溶液に、亜硝酸ナトリウム(312mg、4.5mmol)の水(3ml)溶液を滴下した。得られた混合物を、周囲状態で、60分間撹拌した。HPLCモニタリング(方法A)により、未反応出発物質3が依然として残っていることが明らかとなり、水(3ml)中の亜硝酸ナトリウム(312mg、4.5mmol)を追加し、さらに60分間撹拌した。次いで、アシルアジド(HPLC−方法A、Rt=16.3/16.9分間)を含有する不均一水性混合物を、ジエチルエーテル(2×15ml)で2回抽出した。合わせた有機抽出物に、EtOH(15ml)を加え、そして減圧下にて、ジエチルエーテルを除去した。次いで、得られた含エタノール溶液を1時間還流して、対応するウレタン(HPLC、方法A、Rt=14.3分間)を形成した。最後に、このウレタンを含有する含エタノール溶液に、水酸化カリウム3.0M水溶液(10ml)を加え、その混合物を、18時間にわたって、連続的に還流した。この反応混合物を真空中で濃縮し、そして残渣をジエチルエーテル(50ml)で吸収させた。有機溶液を無水MgSO4で乾燥し、そしてジエチルエーテル(4ml、4.0mmol)中の2.0M HClで処理して、(32)(295mg、収率31%)を得た;Rt:6.24分間(HPLC−方法A);鏡像異性純度99.6%eeおよび+99%de(キラルCE−方法A);1H−NMR (400 MHz, D2O) δ: 6.90−6.77 (m, 3H, Ar), 3.86−3.80 (m, 1H, CH2aO), 3.73 (s, 3H, CH3O), 3.71 (s, 3H, CH3O), 3.61−3.55 (m ,1H, CH2bO), 3.21 (dt, J 10 Hz & 4.4 Hz, 1H, CHO), 2.87 (dt, J 10 Hz & 4.4
Hz, 1H, CHN), 2.74 (t, J 7 Hz, 2H, CH2), 2.10−0.95 (m, 8H, Aliph); 13C−NMR (100
MHz, D2O) δ: 148.40 (+), 146.97 (+), 132.41 (+), 121.64 (−), 112.86 (−), 112.35
(−), 79.70 (−), 69.77 (+), 56.06 (−), 55.98 (−), 54.81 (−), 35.22 (+), 29.65 (+), 28.98 (+), 23.54 (+), 23.35 (+); MS (ES+) 280.2 [M+H]+。
(カルボニル還元酵素およびクルチウス転位による2−シクロヘキサノンカルボン酸ベンジルの非対称還元(図25))
2−シクロヘキサノンカルボン酸エチル(37)は、トルエン中で、ベンジルアルコールとエステル交換でき(Mottetら,J.Org.Chem.1999,64,1380−1382)、β−ケトエステル(38)が得られる。β−ケトエステル(38)をカルボニル還元酵素(Nakamuraら、Tetrahedron:Asymmetry 2003,14,2659−2681)で非対称還元すると、キラルβ−ヒドロキシエステル(39)が得られる。次いで、化合物(39)は、触媒量のBF3.Et2O錯体の存在下にて、3,4−ジメトキシフェンエトキシトリクロロアセトイミデート(16)とカップリングされて、(40)が得られる。化合物(40)を水素化分解すると、対応するカルボン酸が得られ、これは、次いで、例えば、ジフェニルホスホリルアジドと反応されて、イソシアネート(41)が得られる(Nagai,Ukon Chemical & Pharmaceutical Bulletin 1975,23(8),1841−4;Asunskisら,J.Org.Chem.1968,33(3),1164−1168;Fraterら,Tetrahedron Lett.1984,25(3),281−284)。引き続いて加水分解すると(Wimalasenaら、J.Am.Chem.Soc.1987,109(13),4036−4046;Nakaneら,;J.Med.Chem.1990,33(9),2465−2476)、第一級アミン(32)が得られる。そのピロリジノール環のさらなる精巧化は、実施例5aにて以前に記述した手順と同じ手順を使用して、実行できる。
(2−シクロヘキサノンカルボン酸エチルの非対称還元およびホフマン転位(図26))
2−シクロヘキサノンカルボン酸エチル(37)(Yadavら、J.Org.Chem.2002,67,3900−3903;Yadavら,US 2004/0082043;Miyaら,US5,215,919;Asakoら、US 2003/0186400)の非対称還元により、2−(S)−ヒドロキシシクロヘキサン−1−(R)−カルボン酸エチル(38a)を得る。エステル(38a)をアンモニア水および塩化アンモニウム(Org.Synth.Coll.1963,Vol.4,486)と反応させると、アミド(39a)が得られる。トリエチルアミンの存在下にて、シンβ−ヒドロキシエステル(39a)のヒドロキシル基を塩化メシルで活性化し、続いて、3,4−ジメトキシフェンエトキシアルコール(40a)のアルコキシドと反応させると、アンチカルボキサミド(41a)が得られる。化合物(41a)の(32)へのホフマン転位(Diehlら、US5,032,687;Kleemissら,US5,728,873)は、次亜塩素酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムの存在下にて、実行できる。第一級アミン(32)からのピロリジノール環のさらなる精巧化は、実施例5aにて以前に記述した手順と同じ手順を使用して、実行できる。
((1R,2R)/(1S,2S)−2−アミノシクロヘキサン−1−オールのL−酒石酸での分割および逆カップリング(図32))
シクロヘキセンオキシド環を水酸化アンモニウムで開環すると(Schlichter
and Frahm Arch.Pharm.1993,326,429−436)、収率66%で、アミノアルコール(148)が得られた。次いで、アミノアルコール(148)を、EtOH−H2O中にて、L−酒石酸(Godchot and Mousseron Bull.Soc.Chim.Fr.1932,51,1277−1282)で分割して、(1R,2R)−2−アミノアルコール(149)を得る。次いで、アミノアルコール(149)を、1,4−ジオキサン中で、水酸化ナトリウムの存在下にて、カルバミン酸ベンジルと反応させて、化合物(150)を得る。化合物(150)(1当量)を、触媒量のBF3.Et2O錯体(0.2当量)の存在下にて、3,4−ジメトキシフェンエトキシトリクロロアセトイミデート(16)(1当量)と反応させて、化合物(151)を得る。6N HCl水溶液中での還流により、(151)のカーバメートを加水分解すると(Chelucciら,Synthesis 1990,1121)、化合物(32)が得られる。第一級アミン(32)からのピロリジノール環のさらなる精巧化は、実施例5aにて以前に記述した手順と同じ手順を使用して、実行できる。
((1R,2R)/(1S,2S)−2−アミノシクロヘキサン−1−オールの酵素的分割および逆カップリング(図28))
シクロヘキセンオキシド環を水酸化アンモニウムで開環すると(Schlichter
and Frahm Arch.Pharm.1993,326,429−436)、収率66%で、アミノアルコール(148)が得られた。次いで、化合物(148)は、1,4−ジオキサン中で、水酸化ナトリウムの存在下にて、クロロギ酸ベンジルと反応させて、化合物(152)を得る。リパーゼの存在下にて、化合物(152)を酢酸ビニルで処理すると(Ursiniら、Synth.Comm.1999,29,1369−1377;Maestroら,Tetrahedron:Asymmetry,1997,8,3153−3159)、化合物(153)が得られ、これは、ケン化、およびトルエン中で、触媒量のBF3.Et2Oを使って、トリクロロアセトイミデート(16)で逆カップリングすると、化合物(151)が得られる。6N HCl水溶液中での還流により、(151)のカーバメートを加水分解すると(Chelucciら、Synthesis 1990,1121)、化合物(32)が得られる。第一級アミン(32)からのピロリジノール環のさらなる精巧化は、実施例5aにて以前に記述した手順と同じ手順を使用して、実行できる。
(キラルアセタール開裂を介したヒドロキシエーテル中間体(図29))
(18)の合成に向けた重要な中間体は、化合物(46)の形成である。キラルルイス酸触媒およびトリエチルシランを使用して、アセタール(45)の選択的な還元的開裂により、対応するアセタールから、化合物(46)を合成する。例えば、アセタール(45)の選択的還元により、エーテル(46)が得られる。これは、(46)の合成に向けた非常に簡潔な経路である。ラセミアセタール(45)は、シクロヘキサン−1,2−シス−ジオールの還元および引き続いた付加により、対応する1,2−ジメトキシ−4−(2−ニトロ−ビニル)−ベンゼン(43)から合成できる。文献(Raiford,F. J.Org.Chem.1944,9,170−173.Rao,T.V.;Ravishankar,L.;Lakshny,T.G.K.;Indian J.Chem.1990,29,207−214.Engman,L.;Cava,M.P.;Tetrahedron Lett.1981,22,599−612.Bryce,M.R.;Gardiner,J.M.;Tetrahedron 1988,44,599−612.Kubo,A.;Saito,N.;Kawakami,N.;Matsuyama,Y.;Miwa,T.;Synthesis 1987,9,824−827.Nachtsheim,C.M.;Frahm,A.W.;Arch.Pharm.1989,322,187−197.Koaukulla,R.P.K.;Trivedi,G.K.;Vora,J.D.;Mathur,H.H.;Synth.Commun.1994,24,819−832. Tasker,A.S.;Sorensen,B.K.;Jae,H−S.;Winn,M.;Geldern,T.W.;von.J.Med.Chem.1997,40,322−330. Varma,R.S.;Dahiya,R.;Kumar,S.;Tetrahedron Lett.1997,39,5131−5134. Liu,J−T.;Yao,C−F.;Tetrahedron Lett.2001,42,6147−6150)で報告されているように、市販の3,4−ジメトキシベンズアルデヒドから、化合物(43)を合成する。
(非対称ケト−エーテル還元を介したヒドロキシエーテル中間体(4〜5工程)(図30))
2−クロロシクロヘキサノン(51)(これは、市販されている)は、3,4−ジメトキシフェネチルアルコールのナトリウムアルコキシドイオンと反応させることにより、対応するケト−エーテル(52)に容易に変換される。Noyori反応条件(Ohkmura T.;Ooka H.;Yamakawa,M.;Ikariya,T.;Noyori,R.J.Org.Chem.1996,61,4872)下にて、キラルルテニウム触媒を使用する非対称還元により、化合物(46)が得られるはずである。2−メトキシキシロヘキサノン(methyoxyxyxlohexanone)(53)のような類似の基質に関する文献が存在する。Noyori反応条件下でのこの化合物の水素化は、非常に滑らかに進行して、優れた鏡像異性過剰で、高収率で、(1R,2S)−2−メトキシシクロヘキサノール(54)が得られた(Matsumoto,T.;Murayama,T.;Mitushashi,S.;Miura,T. Tetrahedron Lett.1999,40,5043−5046)。
(ケトン還元を介したヒドロキシエーテル中間体:α−エーテル基による遠隔補助(図31))
この経路は、嵩張った還元剤(例えば、水素化(トリ−sec−ブチル)ホウ素リチウム(L−Selectride)、水素化(トリシアミル)ホウ素リチウム(LS−Selectride)、NB−エナントライド(enantride)、および(R)または(S)−Alpineハイドライド)による化合物(58)の立体選択的還元に基づいている(Brown,H.C.;Krishnamurthy,S.Tetrahedron 1979,33,567−607.Daverio,P.;Zanda,M.Tetrahedron:Asymmetry 2001,12,2225−2259)。これらの嵩張った還元剤の全ては、市販されている。化合物(58)は、市販のトランス−シクロヘキサン−(1S,2S)−ジオールを使用して、図31で図示したプロセスに従って、合成できる。化合物(58)を嵩張った還元剤で還元すると、この水素化物をそのエーテル基の反対側から送達できるようになり、化合物(46)が形成される。ヒドロキシル−エーテル(46)をスルホニル誘導体で活性化し、続いて、3−(R)−ピロリジノール(8)で求核置換すると、(18)が得られるはずである。
(キラルα−ヒドロキシシクロヘキサノンを介したヒドロキシエーテル中間体(図32))
この経路は、(S)−プロリンがシクロヘキサノン(59)のα−オキシアミノ化を触媒する性能に基づいている。シクロヘキサノンを、触媒量の(S)−プロリン(20mol%)の存在下にて、クロロホルム中で、室温で、ニトロベンゼンで処理するとき、収率91%および99%より高いeeで、α−アミノオキシル化シクロヘキサノン(61)が形成される(Momiyama,N.;Yamamoto,H.J.Am Chem.Soc.2003,125,6038−6039.Brown,S.P.;Brochu,M.P.;Sinz,C.J.;MacMillan,D.W.C.J.Am.Chem.Soc.2003,125,10808−10809)。ケトン(61)は、CuSO4で容易に脱保護でき、>90%の収率で、エナンチオ選択性の損失なしで、対応するα−ヒドロキシケトン(62)およびα,α’−ジヒドロキシケトン付加物が得られる。
(トランス−シクロヘキサン−(1R,2R)−ジオールのO−イソプロピリデンの選択的酸化によるヒドロキシエーテル中間体(図33))
この経路は、3,3−ビス−トリフルオロメチル−ジオキシラン(65)によるトランス−シクロヘキサン−(1R,2R)−ジオール(64)のO−イソプロピリデンの対応するホモキラル2−ヒドロキシ−ケトン(62)への選択的な酸化に基づいている。このトランス形成は、報告されており(Curci,R.;D’Accolti,L.;Dinoi,A.;Fusco,C.;Rosa,A.Tetrahedron Lett.1996,37,115−118.D’Accolti.;Detomaso,A.;Fusco,C.;Rosa,A.;Curci,R.J.Org.Chem.1993,58,3600.Murray,R.W.;Jeyaraman,R.J.Org.Chem.1985,50,2847−2853.Adam,W.;Chan,Y−Y.;Cremer,D.;Gauss,J.;Scheutzow,D.;Schindler,M.J.Org.Chem. 1987,52,2800−2803.Mello,R.;Fiorentino,M.;Sciacovelli,O.;Curci,R.;J.Org.Chem,1988,53,3891−3893.Cassidei,L.;Fiorentino,M.;Mello,R.;Sciacovelli,O.;Curci,R.J.Org.Chem.1987,52,699−700.Mello,R.;Fiorention,M.;Fusco,C.;Curci,R.J.Am.Chem.Soc.1989,111,6749−6757)、このイソプロピリデン誘導体の2−ヒドロキシケトンへの酸化は、高収率(98%)だけでなく、光学純度の高い保持で、起こる。次いで、化合物(62)は、ルイス酸条件下にて、3,4−ジメトキシフェネチルアルコールのトリクロロアセトイミデート誘導体と反応されて、対応するケト−エーテル(58)が得られ、これは、嵩張ったリチウムまたはホウ素還元剤で還元すると、化合物(46)が得られるはずである。ヒドロキシル官能基をスルホニル誘導体で活性化することに続いて、3−(R)−ピロリジノール(8)で求核置換すると、(18)が得られる。
(トランス−シクロヘキサン−(1S,2S)−ジオールのO−イソプロピリデンの選択的な酸化を介したヒドロキシエーテル中間体(図34))
この経路は、3,3−ビス−トリフルオロメチル−ジオキシラン(65)による対応するホモキラル2−ヒドロキシ−ケトン(68)へのトランス−シクロヘキサン−(1S,2S)−ジオール(67)のO−イソプロピリデンの選択的な酸化に基づいている。この変換は、トランス−シクロヘキサン−(1R,2R)−ジオールのO−イソプロピリデンの選択的な酸化によるヒドロキシエーテル中間体について報告されており(Curci,R.;D’Accolti,L.;Dinoi,A.;Fusco,C.;Rosa,A.Tetrahedron Lett.1996,37,115−118.D’Accolti.;Detomaso,A.;Fusco,C.;Rosa,A.;Curci,R.J.Org.Chem.1993,58,3600.Murray,R.W.;Jeyaraman,R.J.Org.Chem.1985,50,2847−2853.Adam,W.;Chan,Y−Y.;Cremer,D.;Gauss,J.;Scheutzow,D.;Schindler,M.J.Org.Chem.1987,52,2800−2803.Mello,R.;Fiorentino,M.;Sciacovelli,O.;Curci,R.;J.Org.Chem,1988,53,3891−3893.Cassidei,L.;Fiorentino,M.;Mello,R.;Sciacovelli,O.;Curci,R.J.Org.Chem.1987,52,699−700.Mello,R.;Fiorention,M.;Fusco,C.;Curci,R.J.Am.Chem.Soc.1989,111,6749−6757)、そしてイソプロピリデン誘導体の2−ヒドロキシケトンへの酸化は、高収率(98%)だけでなく、光学純度の高い保持で、起こる。次いで、化合物(68)は、塩化スルホニルと反応されて、化合物(57)が得られる。ケトン(57)を還元すると、アルコール(69)が得られる。化合物(69)は、ルイス酸条件下にて、3,4−ジメトキシフェネチルアルコールのトリクロロアセトイミデート誘導体と反応して、活性化スルホネート(47)が得られる。活性化スルホネート(47)の3−(R)−ピロリジノール(8)で求核置換すると、(18)が得られる。
図35は、(18)(すなわち、2−アミノエーテル(32))の高度な前駆体を反応させるためのシクロヘキセンオキシド(1)から出発する2つの追加経路を示す。1つのアプローチは、3,4−ジメトキシフェネタノール(15)がN−アシルアジリジン(154)に対して立体選択的に攻撃して(162)を形成することに向かうキラル亜鉛錯体に依存する(Christoffers J,Schulze Y,Pickardt J.Tetrahedron 2001,57,1765−1769)。Oguniらは、求核試薬としてチオール(157)を使用すること以外は、このような亜鉛錯体により触媒される対称N−アシルアジリジン(156)の非対称開環のための優れたエナンチオ選択性を報告している(図36を参照のこと)(Hayashi M,Ono K,Hoshimi H,Oguni N.Tetrahedron 1996,52(23),7817−7832)。三フッ化ホウ素エーテラートがアルコールによる2−置換N−アシルアジリジンの開環を媒介することが明らかであるので、キラルホウ素ベースのルイス酸は、別の代替例であり得る(Bodenan J,Chanet−Ray J,Vessiere R.Synthesis 1991,288−292)。キラルGa−Li−連結−BINOL錯体(Matsunaga S,Das J,Roels J,Vogl EM,Yamamoto N,Iida T,Yamaguchi K,Shibasaki M.J Am Chem Soc 2000,122,2252−2260)を試みることは、価値があり得る。いずれにしても、さらに活性化されたN−アルコキシカルボニルアジリジンを使用して開環を促進することが必要であり得る。
図37で示された3つのアプローチは、(14)を得る効率的な方法を与え得、これは、次いで、トリクロロアセトイミデート(16)として活性化された3,4−ジメトキシフェンエタノール(15)とのエーテル化にかけることができ、(18)が得られる。第一のアプローチでは、光学的に富んだブロモヒドリン(158)(84%ee)は、シクロヘキセンオキシドをB−ブロモジイソプロピノカンフェイルボラン[(a)Joshi
NN,Srebnik M,Brown HC.J.Amer.Chem.Soc.1988,110,6246−6248。(b)Srebnik M,Joshi NN,Brown HC.Israel J.Chem.1989,29,229−237]で処理することにより、良好な回収率(82%の単離収率)で、得ることができる。ピロリジン(11)による置換および光延条件下におけるヒドロキシルでの立体配置の引き続いた反転(Anderson NG,Lust DA,Colapret KA,Simpson JH,Malley MF,Gougoutas JZ. J Org Chem 1996,61,7955−7958)により、キラルアミノアルコール4RRRが得られる。
図38は、Tetrahedron:Asymmetry 1998,9,1747−1752において他のアミンについて報告されたものと類似の条件下にて(1)を(11)で処理することによりエナンチオ選択的に(14)を調製するのに使用され得る方法を示す。
図39は、キラルヒドロキシエーテル(165)、市販原料としてのシクロヘキセンオキシド(1)を介した(18)へのアクセスを描写する。ヒドロキシエーテル(165)は、シクロヘキセンオキシドにおける2個のオキシラン炭素のうちの1個において、ナトリウム3,4−ジメトキシフェネトキシドの攻撃に向けたキラルルイス酸を使用することにより、調製され得る。Shibasakiらは、キラルGa−Li−連結−BINOL錯体(図40)により触媒される開環を引き起こす際のフェノールによるこれらのオキシラン炭素の立体識別(stereodifferentiation)を報告している[Matsunaga S,Das J,Roels J,Vogl EM,Yamamoto N,Iida T,Yamaguchi K,Shibasaki M.J Am
Chem Soc 2000,122,2252−2260]。ピロリジン環に精巧化できる無傷ピロリジン環または窒素保持求核試薬のいずれかの引き続いた導入は、(165)におけるヒドロキシル置換炭素での二重反転により、実行できる。これは、光延条件下での1ポットスルホン化を介して、達成され得る[Anderson NG,Lust
DA,Colapret KA,Simpson JH,Malley MF,Gougoutas JZ.J Org Chem 1996,61,7955−7958]。図42で描写したように、Andersonらは、第二アルコールのメシレートまたはトシレートのいずれかへの優れた収率(>80%)でのクリーン反転(数キログラム規模)を報告した。
本発明の好ましい実施形態においては、例えば、以下が提供される。
(項1)
式(7)の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、包接体、溶媒和物、多形物、代謝物またはプロドラッグを立体選択的に製造する方法であって:
ここで:
Rは、−C(O)R 14 (ここで、R 14 は、C 7 〜C 12 アラルコキシまたはC 1 〜C 6 アルコキシである)、−C(O)N(R 6 )R 7 (ここで、R 6 およびR 7 は、それぞれ別個に、水素、アセチル、メタンスルホニルまたはC 1 〜C 6 アルキルである)である;
あるいはRは、−OR 15 であり、ここで、R 15 は、水素、C 1 〜C 6 アルキルまたはC 7 〜C 12 アラルキルである;
あるいはRは、−OS(O) 2 R 16 であり、ここで、R 16 は、C 1 〜C 6 アルキルまたは必要に応じて置換したアリールである;
あるいはRは、−N(R 1 )R 2 であって、ここで:
R 1 およびR 2 は、それぞれ別個に、水素、C 1 〜C 8 アルキル、C 3 〜C 8 アルコキシアルキル、C 1 〜C 8 ヒドロキシアルキル、C 8 〜C 12 アラルコキシカルボニルおよびC 7 〜C 12 アラルキルから選択される;
あるいはR 1 およびR 2 は、それぞれ別個に、C 3 〜C 8 アルコキシアルキル、C 1 〜C 8 ヒドロキシアルキル、およびC 7 〜C 12 アラルキルから選択される;
あるいはR 1 およびR 2 は、それらが直接結合する窒素原子と一緒になったとき、式(I)で示される環を形成する:
ここで、式(I)の該環は、示された窒素だけでなく3個〜9個の追加環原子から形成され、該追加環原子は、別個に、炭素、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される;ここで、任意の2個の隣接環原子は、単結合または二重結合により共に結合され得、ここで、該追加炭素環原子の任意の1個またはそれ以上は、1個または2個の置換基で置換され得、該置換基は、水素、ヒドロキシ、C 1 〜C 3 ヒドロキシアルキル、オキソ、C 2 〜C 4 アシル、C 1 〜C 3 アルキル、C 2 〜C 4 アルキルカルボキシ、C 1 〜C 3 アルコキシ、C 7 〜C 12 アラルコキシ、およびC 1 〜C 20 アルカノイルオキシからなる群から選択されるか、あるいは、置換され得、スピロ5員または6員複素環を形成し、該複素環は、1個または2個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、炭素、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される;あるいは任意の2個の隣接追加炭素環原子は、C 3 〜C 8 炭素環に縮合され得、該追加窒素環原子の任意の1個またはそれ以上は、置換基で置換され得、該置換基は、水素、C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 4 アシル、C 2 〜C 4 ヒドロキシアルキルおよびC 3 〜C 8 アルコキシアルキルからなる群から選択される;
あるいはR 1 およびR 2 は、それらが直接結合する窒素原子と一緒になったとき、二環式環系を形成し、該二環式環系は、3−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−3−イル、2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2−イル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル、および3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イルを含む;そして
R 3 、R 4 およびR 5 は、別個に、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、シアノ、スルファミル、トリフルオロメチル、−CHF 2 、−SO 2 N(R 8 )R 9 、−OCF 3 、C 2 〜C 7 アルカノイルオキシ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 7 〜C 12 アラルコキシ、C 2 〜C 7 アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 チオアルキル、アリールまたは−N(R 6 )R 7 であり、ここで、R 6 、R 7 、R 8 およびR 9 は、それぞれ別個に、水素、アセチル、メタンスルホニルまたはC 1 〜C 6 アルキルから選択される;
あるいはR 3 、R 4 およびR 5 は、別個に、水素、ヒドロキシまたはC 1 〜C 6 アルコキシである;但し、R 3 、R 4 およびR 5 は、全て同時に水素にはなり得ない;
該方法は、式(5)の化合物と式(6)の化合物とを反応させると該式(5)の化合物中の1−位置にある炭素の立体化学的配置が得られた式(7)の化合物において保持される適切な条件下にて、式(5)の化合物と式(6)の化合物とを反応させる工程を包含する:
ここで、Rは、上で定義したとおりである:
ここで、R 3 、R 4 およびR 5 は、上で定義したとおりであり、そしてQは、脱離基である、
方法。
(項2)
前記式(5)の化合物と前記式(6)の化合物との反応前に、該式(5)の化合物および/または該式(6)の化合物を必要に応じて保護する工程、および該反応後に、前記式(7)の化合物を必要に応じて脱保護する工程を包含する、上記項1に記載の方法。
(項3)
前記式(7)の化合物が、式(7a)の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、包接体、溶媒和物、多形物、代謝物またはプロドラッグである、上記項1に記載の方法:
ここで、R 1 およびR 2 は、それぞれ別個に、水素、C 1 〜C 8 アルキル、C 3 〜C 8 アルコキシアルキル、C 1 〜C 8 ヒドロキシアルキル、C 8 〜C 12 アラルコキシカルボニルおよびC 7 〜C 12 アラルキルから選択される;あるいはR 1 およびR 2 は、それぞれ別個に、C 3 〜C 8 アルコキシアルキル、C 1 〜C 8 ヒドロキシアルキル、およびC 7 〜C 12 アラルキルから選択される;あるいはR 1 およびR 2 は、それらが直接結合する窒素原子と一緒になったとき、式(I)で示される環を形成する:
ここで、式(I)の該環は、示された窒素だけでなく3個〜9個の追加環原子から形成され、該追加環原子は、別個に、炭素、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される;ここで、任意の2個の隣接環原子は、単結合または二重結合により共に結合され得、ここで、該追加炭素環原子の任意の1個またはそれ以上は、1個または2個の置換基で置換され得、該置換基は、水素、ヒドロキシ、C 1 〜C 3 ヒドロキシアルキル、オキソ、C 2 〜C 4 アシル、C 1 〜C 3 アルキル、C 2 〜C 4 アルキルカルボキシ、C 1 〜C 3 アルコキシ、C 7 〜C 12 アラルコキシ、およびC 1 〜C 20 アルカノイルオキシからなる群から選択されるか、あるいは、置換され得、スピロ5員または6員複素環を形成し、該複素環は、1個または2個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、炭素、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される;あるいは任意の2個の隣接追加炭素環原子は、C 3 〜C 8 炭素環に縮合され得、該追加窒素環原子の任意の1個またはそれ以上は、置換基で置換され得、該置換基は、水素、C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 4 アシル、C 2 〜C 4 ヒドロキシアルキルおよびC 3 〜C 8 アルコキシアルキルからなる群から選択される;
あるいはR 1 およびR 2 は、それらが直接結合する窒素原子と一緒になったとき、二環式環系を形成し、該二環式環系は、3−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−3−イル、2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2−イル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル、および3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イルを含む;そして
ここで、R 3 、R 4 およびR 5 は、別個に、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、シアノ、スルファミル、トリフルオロメチル、−CHF 2 、−SO 2 N(R 8 )R 9 、−OCF 3 、C 2 〜C 7 アルカノイルオキシ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 7 〜C 12 アラルコキシ、C 2 〜C 7 アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 チオアルキル、アリールまたは−N(R 6 )R 7 であり、ここで、R 6 、R 7 、R 8 およびR 9 は、それぞれ別個に、水素、アセチル、メタンスルホニルまたはC 1 〜C 6 アルキルから選択される;
あるいはR 3 、R 4 およびR 5 は、別個に、水素、ヒドロキシまたはC 1 〜C 6 アルコキシである;但し、R 3 、R 4 およびR 5 は、全て同時に水素にはなり得ない;
そして該式(5)の化合物は、式(5a)の化合物である:
ここで、R 1 およびR 2 は、上で定義したとおりである、
方法。
(項4)
前記適切な条件が、触媒量の酸の存在下にて、非プロトン性溶媒中で、Qを活性化する工程を包含する、上記項1または3に記載の方法。
(項5)
さらに、前記式(5a)の化合物と前記式(6)の化合物との反応前に、分離工程を包含し、該分離工程が、以下の工程を包含する、上記項3に記載の方法;適切な条件下にて、式(5a)の化合物および式(4a)の化合物の混合物を分離して、式(4a)の化合物からの単離において、式(5a)の化合物を生じる工程:
ここで、R 1 およびR 2 は、上で定義したとおりである:
ここで、R 1 およびR 2 は、上で定義したとおりであり、ここで、該分離工程は、さらに、任意の官能化工程を包含し、ここで、該式(4a)の化合物および該式(5a)の化合物の一方または両方のヒドロキシ基および/または−N(R 1 )R 2 基は、得られた官能化化合物が分解を受けやすい様式で、官能化される;
適切な条件下にて、分解を実行して、該官能化化合物を分離する工程;および
必要に応じて、適切な条件下にて、該官能化化合物から該官能基を除去する工程。
(項6)
式(8)の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、包接体、溶媒和物、多形物、代謝物またはプロドラッグを立体選択的に製造する方法であって:
ここで:
Rは、−C(O)R 14 (ここで、R 14 は、C 7 〜C 12 アラルコキシまたはC 1 〜C 6 アルコキシである)、−C(O)N(R 6 )R 7 (ここで、R 6 およびR 7 は、それぞれ別個に、水素、アセチル、メタンスルホニルまたはC 1 〜C 6 アルキルである)である;
あるいはRは、−OR 15 であり、ここで、R 15 は、水素、C 1 〜C 6 アルキルまたはC 7 〜C 12 アラルキルである;
あるいはRは、−OS(O) 2 R 16 であり、ここで、R 16 は、C 1 〜C 6 アルキルまたは必要に応じて置換したアリールである;
あるいはRは、−N(R 1 )R 2 であって、ここで:
R 1 およびR 2 は、それぞれ別個に、水素、C 1 〜C 8 アルキル、C 3 〜C 8 アルコキシアルキル、C 1 〜C 8 ヒドロキシアルキル、C 8 〜C 12 アラルコキシカルボニルおよびC 7 〜C 12 アラルキルから選択される;
あるいはR 1 およびR 2 は、それぞれ別個に、C 3 〜C 8 アルコキシアルキル、C 1 〜C 8 ヒドロキシアルキル、およびC 7 〜C 12 アラルキルから選択される;
あるいはR 1 およびR 2 は、それらが直接結合する窒素原子と一緒になったとき、式(I)で示される環を形成する:
ここで、式(I)の該環は、示された窒素だけでなく3個〜9個の追加環原子から形成され、該追加環原子は、別個に、炭素、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される;ここで、任意の2個の隣接環原子は、単結合または二重結合により共に結合され得、ここで、該追加炭素環原子の任意の1個またはそれ以上は、1個または2個の置換基で置換され得、該置換基は、水素、ヒドロキシ、C 1 〜C 3 ヒドロキシアルキル、オキソ、C 2 〜C 4 アシル、C 1 〜C 3 アルキル、C 2 〜C 4 アルキルカルボキシ、C 1 〜C 3 アルコキシ、C 7 〜C 12 アラルコキシ、およびC 1 〜C 20 アルカノイルオキシからなる群から選択されるか、あるいは、置換され得、スピロ5員または6員複素環を形成し、該複素環は、1個または2個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、炭素、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される;あるいは任意の2個の隣接追加炭素環原子は、C 3 〜C 8 炭素環に縮合され得、該追加窒素環原子の任意の1個またはそれ以上は、置換基で置換され得、該置換基は、水素、C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 4 アシル、C 2 〜C 4 ヒドロキシアルキルおよびC 3 〜C 8 アルコキシアルキルからなる群から選択される;
あるいはR 1 およびR 2 は、それらが直接結合する窒素原子と一緒になったとき、二環式環系を形成し、該二環式環系は、3−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−3−イル、2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2−イル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル、および3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イルを含む;そして
R 3 、R 4 およびR 5 は、別個に、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、シアノ、スルファミル、トリフルオロメチル、−CHF 2 、−SO 2 N(R 8 )R 9 、−OCF 3 、C 2 〜C 7 アルカノイルオキシ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 7 〜C 12 アラルコキシ、C 2 〜C 7 アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 チオアルキル、アリールまたは−N(R 6 )R 7 であり、ここで、R 6 、R 7 、R 8 およびR 9 は、それぞれ別個に、水素、アセチル、メタンスルホニルまたはC 1 〜C 6 アルキルから選択される;
あるいはR 3 、R 4 およびR 5 は、別個に、水素、ヒドロキシまたはC 1 〜C 6 アルコキシである;但し、R 3 、R 4 およびR 5 は、全て同時に水素にはなり得ない;
該方法は、式(4)の化合物と式(6)の化合物とを反応させると該式(4)の化合物中の1−位置にある炭素の立体化学的配置が得られた式(8)の化合物において保持される適切な条件下にて、式(5)の化合物と式(6)の化合物とを反応させる工程を包含する:
ここで、Rは、上で定義したとおりである:
ここで、R 3 、R 4 およびR 5 は、上で定義したとおりであり、そしてQは、脱離基である、
方法。
(項7)
前記式(4)の化合物と前記式(6)の化合物との反応前に、該式(4)の化合物および/または該式(6)の化合物を必要に応じて保護する工程、および該反応後に、前記式(8)の化合物を必要に応じて脱保護する工程を包含する、上記項1に記載の方法。
(項8)
前記式(8)の化合物が、式(8a)の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、包接体、溶媒和物、多形物、代謝物またはプロドラッグである、上記項6に記載の方法:
ここで、R 1 およびR 2 は、それぞれ別個に、水素、C 1 〜C 8 アルキル、C 3 〜C 8 アルコキシアルキル、C 1 〜C 8 ヒドロキシアルキル、C 8 〜C 12 アラルコキシカルボニルおよびC 7 〜C 12 アラルキルから選択される;あるいはR 1 およびR 2 は、それぞれ別個に、C 3 〜C 8 アルコキシアルキル、C 1 〜C 8 ヒドロキシアルキル、およびC 7 〜C 12 アラルキルから選択される;あるいはR 1 およびR 2 は、それらが直接結合する窒素原子と一緒になったとき、式(I)で示される環を形成する:
ここで、式(I)の該環は、示された窒素だけでなく3個〜9個の追加環原子から形成され、該追加環原子は、別個に、炭素、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される;ここで、任意の2個の隣接環原子は、単結合または二重結合により共に結合され得、ここで、該追加炭素環原子の任意の1個またはそれ以上は、1個または2個の置換基で置換され得、該置換基は、水素、ヒドロキシ、C 1 〜C 3 ヒドロキシアルキル、オキソ、C 2 〜C 4 アシル、C 1 〜C 3 アルキル、C 2 〜C 4 アルキルカルボキシ、C 1 〜C 3 アルコキシ、C 7 〜C 12 アラルコキシ、およびC 1 〜C 20 アルカノイルオキシからなる群から選択されるか、あるいは、置換され得、スピロ5員または6員複素環を形成し、該複素環は、1個または2個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、炭素、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される;あるいは任意の2個の隣接追加炭素環原子は、C 3 〜C 8 炭素環に縮合され得、該追加窒素環原子の任意の1個またはそれ以上は、置換基で置換され得、該置換基は、水素、C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 4 アシル、C 2 〜C 4 ヒドロキシアルキルおよびC 3 〜C 8 アルコキシアルキルからなる群から選択される;
あるいはR 1 およびR 2 は、それらが直接結合する窒素原子と一緒になったとき、二環式環系を形成し、該二環式環系は、3−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−3−イル、2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2−イル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル、および3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イルを含む;そして
ここで、R 3 、R 4 およびR 5 は、別個に、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、シアノ、スルファミル、トリフルオロメチル、−CHF 2 、−SO 2 N(R 8 )R 9 、−OCF 3 、C 2 〜C 7 アルカノイルオキシ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 7 〜C 12 アラルコキシ、C 2 〜C 7 アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 チオアルキル、アリールまたは−N(R 6 )R 7 であり、ここで、R 6 、R 7 、R 8 およびR 9 は、それぞれ別個に、水素、アセチル、メタンスルホニルまたはC 1 〜C 6 アルキルから選択される;
あるいはR 3 、R 4 およびR 5 は、別個に、水素、ヒドロキシまたはC 1 〜C 6 アルコキシである;但し、R 3 、R 4 およびR 5 は、全て同時に水素にはなり得ない;
そして該式(4)の化合物は、式(4a)の化合物である:
ここで、R 1 およびR 2 は、上で定義したとおりである、
方法。
(項9)
前記適切な条件が、触媒量の酸の存在下にて、非プロトン性溶媒中で、Qを活性化する工程を包含する、上記項6または8に記載の方法。
(項10)
さらに、前記式(4a)の化合物と前記式(6)の化合物との反応前に、分離工程を包含し、該分離工程が、以下の工程を包含する、上記項8に記載の方法;適切な条件下にて、式(5a)の化合物および式(4a)の化合物の混合物を分離して、式(5a)の化合物からの単離において、式(4a)の化合物を生じる工程:
ここで、R 1 およびR 2 は、上で定義したとおりである:
ここで、R 1 およびR 2 は、上で定義したとおりであり、ここで、該分離工程は、さらに、任意の官能化工程を包含し、ここで、該式(4a)の化合物および該式(5a)の化合物の一方または両方のヒドロキシ基および/または−N(R 1 )R 2 基は、得られた官能化化合物が分解を受けやすい様式で、官能化される;
適切な条件下にて、分解を実行して、該官能化化合物を分離する工程;および
必要に応じて、適切な条件下にて、該官能化化合物から該官能基を除去する工程。
(項11)
式(73)の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、包接体、溶媒和物、多形物、代謝物またはプロドラッグを立体選択的に製造する方法であって:
ここで:
Rは、−C(O)R 14 (ここで、R 14 は、C 7 〜C 12 アラルコキシまたはC 1 〜C 6 アルコキシである)、−C(O)N(R 6 )R 7 (ここで、R 6 およびR 7 は、それぞれ別個に、水素、アセチル、メタンスルホニルまたはC 1 〜C 6 アルキルである)である;
あるいはRは、−OR 15 であり、ここで、R 15 は、水素、C 1 〜C 6 アルキルまたはC 7 〜C 12 アラルキルである;
あるいはRは、−OS(O) 2 R 16 であり、ここで、R 16 は、C 1 〜C 6 アルキルまたは必要に応じて置換したアリールである;
あるいはRは、−N(R 1 )R 2 であって、ここで:
R 1 およびR 2 は、それぞれ別個に、水素、C 1 〜C 8 アルキル、C 3 〜C 8 アルコキシアルキル、C 1 〜C 8 ヒドロキシアルキル、C 8 〜C 12 アラルコキシカルボニルおよびC 7 〜C 12 アラルキルから選択される;
あるいはR 1 およびR 2 は、それぞれ別個に、C 3 〜C 8 アルコキシアルキル、C 1 〜C 8 ヒドロキシアルキル、およびC 7 〜C 12 アラルキルから選択される;
あるいはR 1 およびR 2 は、それらが直接結合する窒素原子と一緒になったとき、式(I)で示される環を形成する:
ここで、式(I)の該環は、示された窒素だけでなく3個〜9個の追加環原子から形成され、該追加環原子は、別個に、炭素、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される;ここで、任意の2個の隣接環原子は、単結合または二重結合により共に結合され得、ここで、該追加炭素環原子の任意の1個またはそれ以上は、1個または2個の置換基で置換され得、該置換基は、水素、ヒドロキシ、C 1 〜C 3 ヒドロキシアルキル、オキソ、C 2 〜C 4 アシル、C 1 〜C 3 アルキル、C 2 〜C 4 アルキルカルボキシ、C 1 〜C 3 アルコキシ、C 7 〜C 12 アラルコキシ、およびC 1 〜C 20 アルカノイルオキシからなる群から選択されるか、あるいは、置換され得、スピロ5員または6員複素環を形成し、該複素環は、1個または2個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、炭素、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される;あるいは任意の2個の隣接追加炭素環原子は、C 3 〜C 8 炭素環に縮合され得、該追加窒素環原子の任意の1個またはそれ以上は、置換基で置換され得、該置換基は、水素、C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 4 アシル、C 2 〜C 4 ヒドロキシアルキルおよびC 3 〜C 8 アルコキシアルキルからなる群から選択される;
あるいはR 1 およびR 2 は、それらが直接結合する窒素原子と一緒になったとき、二環式環系を形成し、該二環式環系は、3−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−3−イル、2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2−イル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル、および3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イルを含む;そして
R 3 、R 4 およびR 5 は、別個に、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、シアノ、スルファミル、トリフルオロメチル、−CHF 2 、−SO 2 N(R 8 )R 9 、−OCF 3 、C 2 〜C 7 アルカノイルオキシ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 7 〜C 12 アラルコキシ、C 2 〜C 7 アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 チオアルキル、アリールまたは−N(R 6 )R 7 であり、ここで、R 6 、R 7 、R 8 およびR 9 は、それぞれ別個に、水素、アセチル、メタンスルホニルまたはC 1 〜C 6 アルキルから選択される;
あるいはR 3 、R 4 およびR 5 は、別個に、水素、ヒドロキシまたはC 1 〜C 6 アルコキシである;但し、R 3 、R 4 およびR 5 は、全て同時に水素にはなり得ない;
該方法は、式(71)の化合物と式(6)の化合物とを反応させると該式(71)の化合物中の1−位置にある炭素の立体化学的配置が得られた式(73)の化合物において保持される適切な条件下にて、式(71)の化合物と式(6)の化合物とを反応させる工程を包含する:
ここで、Rは、上で定義したとおりである:
ここで、R 3 、R 4 およびR 5 は、上で定義したとおりであり、そしてQは、脱離基である、
方法。
(項12)
前記式(71)の化合物と前記式(6)の化合物との反応前に、該式(71)の化合物および/または該式(6)の化合物を必要に応じて保護する工程、および該反応後に、前記式(73)の化合物を必要に応じて脱保護する工程を包含する、上記項11に記載の方法。
(項13)
前記式(73)の化合物が、式(73a)の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、包接体、溶媒和物、多形物、代謝物またはプロドラッグである、上記項11に記載の方法:
ここで、R 1 およびR 2 は、それぞれ別個に、水素、C 1 〜C 8 アルキル、C 3 〜C 8 アルコキシアルキル、C 1 〜C 8 ヒドロキシアルキル、C 8 〜C 12 アラルコキシカルボニルおよびC 7 〜C 12 アラルキルから選択される;あるいはR 1 およびR 2 は、それぞれ別個に、C 3 〜C 8 アルコキシアルキル、C 1 〜C 8 ヒドロキシアルキル、およびC 7 〜C 12 アラルキルから選択される;あるいはR 1 およびR 2 は、それらが直接結合する窒素原子と一緒になったとき、式(I)で示される環を形成する:
ここで、式(I)の該環は、示された窒素だけでなく3個〜9個の追加環原子から形成され、該追加環原子は、別個に、炭素、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される;ここで、任意の2個の隣接環原子は、単結合または二重結合により共に結合され得、ここで、該追加炭素環原子の任意の1個またはそれ以上は、1個または2個の置換基で置換され得、該置換基は、水素、ヒドロキシ、C 1 〜C 3 ヒドロキシアルキル、オキソ、C 2 〜C 4 アシル、C 1 〜C 3 アルキル、C 2 〜C 4 アルキルカルボキシ、C 1 〜C 3 アルコキシ、C 7 〜C 12 アラルコキシ、およびC 1 〜C 20 アルカノイルオキシからなる群から選択されるか、あるいは、置換され得、スピロ5員または6員複素環を形成し、該複素環は、1個または2個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、炭素、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される;あるいは任意の2個の隣接追加炭素環原子は、C 3 〜C 8 炭素環に縮合され得、該追加窒素環原子の任意の1個またはそれ以上は、置換基で置換され得、該置換基は、水素、C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 4 アシル、C 2 〜C 4 ヒドロキシアルキルおよびC 3 〜C 8 アルコキシアルキルからなる群から選択される;
あるいはR 1 およびR 2 は、それらが直接結合する窒素原子と一緒になったとき、二環式環系を形成し、該二環式環系は、3−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−3−イル、2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2−イル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル、および3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イルを含む;そして
ここで、R 3 、R 4 およびR 5 は、別個に、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、シアノ、スルファミル、トリフルオロメチル、−CHF 2 、−SO 2 N(R 8 )R 9 、−OCF 3 、C 2 〜C 7 アルカノイルオキシ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 7 〜C 12 アラルコキシ、C 2 〜C 7 アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 チオアルキル、アリールまたは−N(R 6 )R 7 であり、ここで、R 6 、R 7 、R 8 およびR 9 は、それぞれ別個に、水素、アセチル、メタンスルホニルまたはC 1 〜C 6 アルキルから選択される;
あるいはR 3 、R 4 およびR 5 は、別個に、水素、ヒドロキシまたはC 1 〜C 6 アルコキシである;但し、R 3 、R 4 およびR 5 は、全て同時に水素にはなり得ない;
そして該式(71)の化合物は、式(71a)の化合物である:
ここで、R 1 およびR 2 は、上で定義したとおりである、
方法。
(項14)
前記適切な条件が、触媒量の酸の存在下にて、非プロトン性溶媒中で、Qを活性化する工程を包含する、上記項11または13に記載の方法。
(項15)
さらに、前記式(71a)の化合物と前記式(6)の化合物との反応前に、分離工程を包含し、該分離工程が、以下の工程を包含する、上記項13に記載の方法;適切な条件下にて、式(71a)の化合物および式(72a)の化合物の混合物を分離して、式(72a)の化合物からの単離において、式(71a)の化合物を生じる工程:
ここで、R 1 およびR 2 は、上で定義したとおりである:
ここで、R 1 およびR 2 は、上で定義したとおりであり、ここで、該分離工程は、さらに、任意の官能化工程を包含し、ここで、該式(72a)の化合物および該式(71a)の化合物の一方または両方のヒドロキシ基および/または−N(R 1 )R 2 基は、得られた官能化化合物が分解を受けやすい様式で、官能化される;
適切な条件下にて、分解を実行して、該官能化化合物を分離する工程;および
必要に応じて、適切な条件下にて、該官能化化合物から該官能基を除去する工程。
(項16)
式(74)の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、包接体、溶媒和物、多形物、代謝物またはプロドラッグを立体選択的に製造する方法であって:
ここで:
Rは、−C(O)R 14 (ここで、R 14 は、C 7 〜C 12 アラルコキシまたはC 1 〜C 6 アルコキシである)、−C(O)N(R 6 )R 7 (ここで、R 6 およびR 7 は、それぞれ別個に、水素、アセチル、メタンスルホニルまたはC 1 〜C 6 アルキルである)である;
あるいはRは、−OR 15 であり、ここで、R 15 は、水素、C 1 〜C 6 アルキルまたはC 7 〜C 12 アラルキルである;
あるいはRは、−OS(O) 2 R 16 であり、ここで、R 16 は、C 1 〜C 6 アルキルまたは必要に応じて置換したアリールである;
あるいはRは、−N(R 1 )R 2 であって、ここで:
R 1 およびR 2 は、それぞれ別個に、水素、C 1 〜C 8 アルキル、C 3 〜C 8 アルコキシアルキル、C 1 〜C 8 ヒドロキシアルキル、C 8 〜C 12 アラルコキシカルボニルおよびC 7 〜C 12 アラルキルから選択される;
あるいはR 1 およびR 2 は、それぞれ別個に、C 3 〜C 8 アルコキシアルキル、C 1 〜C 8 ヒドロキシアルキル、およびC 7 〜C 12 アラルキルから選択される;
あるいはR 1 およびR 2 は、それらが直接結合する窒素原子と一緒になったとき、式(I)で示される環を形成する:
ここで、式(I)の該環は、示された窒素だけでなく3個〜9個の追加環原子から形成され、該追加環原子は、別個に、炭素、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される;ここで、任意の2個の隣接環原子は、単結合または二重結合により共に結合され得、ここで、該追加炭素環原子の任意の1個またはそれ以上は、1個または2個の置換基で置換され得、該置換基は、水素、ヒドロキシ、C 1 〜C 3 ヒドロキシアルキル、オキソ、C 2 〜C 4 アシル、C 1 〜C 3 アルキル、C 2 〜C 4 アルキルカルボキシ、C 1 〜C 3 アルコキシ、C 7 〜C 12 アラルコキシ、およびC 1 〜C 20 アルカノイルオキシからなる群から選択されるか、あるいは、置換され得、スピロ5員または6員複素環を形成し、該複素環は、1個または2個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、炭素、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される;あるいは任意の2個の隣接追加炭素環原子は、C 3 〜C 8 炭素環に縮合され得、該追加窒素環原子の任意の1個またはそれ以上は、置換基で置換され得、該置換基は、水素、C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 4 アシル、C 2 〜C 4 ヒドロキシアルキルおよびC 3 〜C 8 アルコキシアルキルからなる群から選択される;
あるいはR 1 およびR 2 は、それらが直接結合する窒素原子と一緒になったとき、二環式環系を形成し、該二環式環系は、3−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−3−イル、2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2−イル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル、および3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イルを含む;そして
R 3 、R 4 およびR 5 は、別個に、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、シアノ、スルファミル、トリフルオロメチル、−CHF 2 、−SO 2 N(R 8 )R 9 、−OCF 3 、C 2 〜C 7 アルカノイルオキシ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 7 〜C 12 アラルコキシ、C 2 〜C 7 アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 チオアルキル、アリールまたは−N(R 6 )R 7 であり、ここで、R 6 、R 7 、R 8 およびR 9 は、それぞれ別個に、水素、アセチル、メタンスルホニルまたはC 1 〜C 6 アルキルから選択される;
あるいはR 3 、R 4 およびR 5 は、別個に、水素、ヒドロキシまたはC 1 〜C 6 アルコキシである;但し、R 3 、R 4 およびR 5 は、全て同時に水素にはなり得ない;
該方法は、式(72)の化合物と式(6)の化合物とを反応させると該式(72)の化合物中の1−位置にある炭素の立体化学的配置が得られた式(74)の化合物において保持される適切な条件下にて、式(72)の化合物と式(6)の化合物とを反応させる工程を包含する:
ここで、Rは、上で定義したとおりである:
ここで、R 3 、R 4 およびR 5 は、上で定義したとおりであり、そしてQは、脱離基である、
方法。
(項17)
前記式(72)の化合物と前記式(6)の化合物との反応前に、該式(72)の化合物および/または該式(6)の化合物を必要に応じて保護する工程、および該反応後に、前記式(74)の化合物を必要に応じて脱保護する工程を包含する、上記項16に記載の方法。
(項18)
前記式(74)の化合物が、式(74a)の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、包接体、溶媒和物、多形物、代謝物またはプロドラッグである、上記項16に記載の方法:
ここで、R 1 およびR 2 は、それぞれ別個に、水素、C 1 〜C 8 アルキル、C 3 〜C 8 アルコキシアルキル、C 1 〜C 8 ヒドロキシアルキル、C 8 〜C 12 アラルコキシカルボニルおよびC 7 〜C 12 アラルキルから選択される;あるいはR 1 およびR 2 は、それぞれ別個に、C 3 〜C 8 アルコキシアルキル、C 1 〜C 8 ヒドロキシアルキル、およびC 7 〜C 12 アラルキルから選択される;あるいはR 1 およびR 2 は、それらが直接結合する窒素原子と一緒になったとき、式(I)で示される環を形成する:
ここで、式(I)の該環は、示された窒素だけでなく3個〜9個の追加環原子から形成され、該追加環原子は、別個に、炭素、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される;ここで、任意の2個の隣接環原子は、単結合または二重結合により共に結合され得、ここで、該追加炭素環原子の任意の1個またはそれ以上は、1個または2個の置換基で置換され得、該置換基は、水素、ヒドロキシ、C 1 〜C 3 ヒドロキシアルキル、オキソ、C 2 〜C 4 アシル、C 1 〜C 3 アルキル、C 2 〜C 4 アルキルカルボキシ、C 1 〜C 3 アルコキシ、C 7 〜C 12 アラルコキシ、およびC 1 〜C 20 アルカノイルオキシからなる群から選択されるか、あるいは、置換され得、スピロ5員または6員複素環を形成し、該複素環は、1個または2個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、炭素、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される;あるいは任意の2個の隣接追加炭素環原子は、C 3 〜C 8 炭素環に縮合され得、該追加窒素環原子の任意の1個またはそれ以上は、置換基で置換され得、該置換基は、水素、C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 4 アシル、C 2 〜C 4 ヒドロキシアルキルおよびC 3 〜C 8 アルコキシアルキルからなる群から選択される;
あるいはR 1 およびR 2 は、それらが直接結合する窒素原子と一緒になったとき、二環式環系を形成し、該二環式環系は、3−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−3−イル、2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2−イル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル、および3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イルを含む;そして
ここで、R 3 、R 4 およびR 5 は、別個に、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、シアノ、スルファミル、トリフルオロメチル、−CHF 2 、−SO 2 N(R 8 )R 9 、−OCF 3 、C 2 〜C 7 アルカノイルオキシ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 7 〜C 12 アラルコキシ、C 2 〜C 7 アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 チオアルキル、アリールまたは−N(R 6 )R 7 であり、ここで、R 6 、R 7 、R 8 およびR 9 は、それぞれ別個に、水素、アセチル、メタンスルホニルまたはC 1 〜C 6 アルキルから選択される;
あるいはR 3 、R 4 およびR 5 は、別個に、水素、ヒドロキシまたはC 1 〜C 6 アルコキシである;但し、R 3 、R 4 およびR 5 は、全て同時に水素にはなり得ない;
そして該式(72)の化合物は、式(72a)の化合物である:
ここで、R 1 およびR 2 は、上で定義したとおりである、
方法。
(項19)
前記適切な条件が、触媒量の酸の存在下にて、非プロトン性溶媒中で、Qを活性化する工程を包含する、上記項16または18に記載の方法。
(項20)
さらに、前記式(72a)の化合物と前記式(6)の化合物との反応前に、分離工程を包含し、該分離工程が、以下の工程を包含する、上記項18に記載の方法;適切な条件下にて、式(72a)の化合物および式(72a)の化合物の混合物を分離して、式(71a)の化合物からの単離において、式(72a)の化合物を生じる工程:
ここで、R 1 およびR 2 は、上で定義したとおりである:
ここで、R 1 およびR 2 は、上で定義したとおりであり、ここで、該分離工程は、さらに、任意の官能化工程を包含し、ここで、該式(72a)の化合物および該式(71a)の化合物の一方または両方のヒドロキシ基および/または−N(R 1 )R 2 基は、得られた官能化化合物が分解を受けやすい様式で、官能化される;
適切な条件下にて、分解を実行して、該官能化化合物を分離する工程;および
必要に応じて、適切な条件下にて、該官能化化合物から該官能基を除去する工程。
(項21)
前記分離工程が、結晶化、動力学的分割、化学的分離、酵素的分割、および/またはクロマトグラフィー分割を包含する、上記項5、10、15および10のいずれか1項に記載の方法。
(項22)
前記任意の官能化工程が、前記式(4a)の化合物および前記式(5a)の化合物の混合物または前記式(71a)の化合物および前記式(72a)の化合物の混合物の酸付加塩の形成を包含する、上記項21に記載の方法。
(項23)
前記分離工程が、結晶化を包含する、上記項21または上記項22に記載の方法。
(項24)
前記分離工程が、動力学的分割を包含する、上記項21または上記項22に記載の方法。
(項25)
前記分離工程が、ジアステレオマーを介した化学的分離を包含する、上記項21または上記項22に記載の方法。
(項26)
前記分離工程および/または分解が、酵素で媒介される、上記項21または上記項22に記載の方法。
(項27)
前記分離工程が、クロマトグラフィー分割を包含する、上記項21または上記項22に記載の方法。
(項28)
各存在において、別個に、以下である、上記項1〜27のいずれかの1項に記載の方法:
R 1 は、水素、C 1 〜C 8 アルキル、C 8 〜C 12 アラルコキシカルボニルおよびC 7 〜C 12 アラルキルから選択される;
R 2 は、水素、C 1 〜C 8 アルキル、C 8 〜C 12 アラルコキシカルボニルおよびC 7 〜C 12 アラルキルから選択される;
あるいはR 1 およびR 2 は、それらが直接結合する窒素原子と一緒になったとき、式(I)で示される環を形成する:
ここで、式(I)の該環は、示された窒素だけでなく3個〜8個の追加環原子から形成され、該追加環原子は、別個に、炭素、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される;ここで、任意の2個の隣接環原子は、単結合または二重結合により共に結合され得、ここで、該追加炭素環原子の任意の1個またはそれ以上は、1個または2個の置換基で置換され得、該置換基は、水素、ヒドロキシ、C 1 〜C 3 ヒドロキシアルキル、オキソ、C 2 〜C 4 アシル、C 1 〜C 3 アルキル、C 2 〜C 4 アルキルカルボキシ、C 1 〜C 3 アルコキシ、C 7 〜C 12 アラルコキシ、およびC 1 〜C 20 アルカノイルオキシからなる群から選択されるか、あるいは、置換され得、スピロ5員または6員複素環を形成し、該複素環は、1個または2個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、炭素、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される;そして該追加窒素環原子の任意の1個またはそれ以上は、置換基で置換され得、該置換基は、水素、C 1 〜C 6 アルキル、C 7 〜C 12 アラルキル、C 2 〜C 4 アシル、C 2 〜C 4 ヒドロキシアルキルおよびC 3 〜C 8 アルコキシアルキルからなる群から選択される;
R 3 、R 4 およびR 5 は、別個に、塩素、フッ素、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、シアノ、スルファミル、トリフルオロメチル、−CHF 2 、−SO 2 N(R 8 )R 9 、−OCF 3 、C 2 〜C 7 アルカノイルオキシ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 7 〜C 12 アラルコキシ、C 2 〜C 7 アルコキシカルボニル、または−N(R 6 )R 7 であり、ここで、R 6 、R 7 、R 8 およびR 9 は、別個に、水素、アセチル、メタンスルホニルまたはC 1 〜C 6 アルキルである;あるいはR 3 、R 4 およびR 5 は、別個に、水素、ヒドロキシまたはC1〜C6アルコキシである;但し、R 3 、R 4 およびR 5 は、全て同時に水素にはなり得ない;そして
Qは、イミド酸エステル、O−カーボネート、S−カーボネート、O−スルホニル誘導体、またはホスフェート誘導体である、
方法。
(項29)
各存在において、別個に、式(I)の該環が、示された窒素だけでなく4個〜5個の追加環原子から形成され、該追加環原子が、別個に、炭素からなる群から選択される;ここで、任意の2個の隣接環原子が、単結合または二重結合により共に結合され得、ここで、該追加炭素環原子の任意の1個またはそれ以上が、1個または2個の置換基で置換され得、該置換基が、水素、ヒドロキシ、オキソ、C 2 〜C 4 アシル、C 7 〜C 12 アラルコキシ、およびC1〜C3アルコキシからなる群から選択される;そして
ここで、R 3 、R 4 およびR 5 が、別個に、水素、ヒドロキシまたはC 1 〜C 6 アルコキシであり、但し、R 3 、R 4 およびR 5 が、全て同時に水素にはなり得ない、上記項28に記載の方法。
(項30)
各存在において、別個に、式(I)の該環が、以下である、上記項1〜27のいずれか1項に記載の方法:
ここで、R 10 は、水素、またはC 7 〜C 12 アラルキルのいずれかである;
ここで、R 3 、R 4 およびR 5 の少なくとも1個は、C 1 〜C 6 アルコキシである;そして
ここで、Qは、トリハロアセトイミデート、ペンタフルオロベンゾイミデート、イミダゾールカーボネート誘導体、イミダゾールチオカーボネート、O−スルホニル誘導体、リン酸ジフェニル、ジフェニルホスフィンイミデート、またはホスホロアミデートである、
方法。
(項31)
各存在において、別個に、式(I)の該環が、以下である、上記項30に記載の方法:
ここで、R 3 、R 4 およびR 5 の少なくとも2個は、C 1 〜C 4 アルコキシである;そして
ここで、Qは、トリクロロアセトイミデート、ペンタフルオロベンゾイミデート、イミダゾールカーボネート誘導体、イミダゾールチオカーボネート、O−スルホニル誘導体、リン酸ジフェニル、ジフェニルホスフィンイミデート、またはホスホロアミデートである、
方法。
(項32)
各存在において、別個に、式(I)の該環が、以下である、上記項31に記載の方法:
ここで、R 3 は、水素であり、そしてR 4 およびR 5 は、それぞれ、C 1 〜C 4 アルコキシである;そして
ここで、Qは、トリクロロアセトイミデートまたはペンタフルオロベンゾイミデートである、
方法。
(項33)
各存在において、別個に、式(I)の該環が、以下である、上記項31に記載の方法:
ここで、R 3 は、水素であり、そしてR 4 およびR 5 は、それぞれ、C 1 〜C 4 アルコキシである;そして
ここで、Qは、トリクロロアセトイミデートまたはペンタフルオロベンゾイミデートである、
方法。
(項34)
前記式(7)の化合物が、以下である、上記項1または上記項28に記載の方法:
ここで、R 10 は、水素またはC 7 〜C 12 アラルキルである、
方法。
(項35)
前記式(8)の化合物が、以下である、上記項6または上記項28に記載の方法:
ここで、R 10 は、水素またはC 7 〜C 12 アラルキルである、
方法。
(項36)
前記式(73)の化合物が、以下である、上記項11または上記項28に記載の方法:
ここで、R 10 は、水素またはC 7 〜C 12 アラルキルのいずれかである、
方法。
(項37)
前記式(74)の化合物が、以下である、上記項16または上記項28に記載の方法:
ここで、R 10 は、水素またはC 7 〜C 12 アラルキルのいずれかである、
方法。
(項38)
前記式(7)の化合物が、式(75)の化合物である、上記項1、上記項2または上記項28に記載の方法:
ここで、R 3 、R 4 およびR 5 は、上記項1または上記項20において定義したとおりである、
方法。
(項39)
前記式(8)の化合物が、式(76)の化合物である、上記項6、上記項7または上記項28に記載の方法:
ここで、R 3 、R 4 およびR 5 は、上記項6または上記項28で定義したとおりである、
方法。
(項40)
前記式(73)のアミノシクロヘキシルエーテルが、式(77)の化合物である、上記項11、上記項12または上記項28の方法:
ここで、R 3 、R 4 およびR 5 は、上記項11または上記項12で定義したとおりである、
方法。
(項41)
前記式(74)のアミノシクロヘキシルエーテルが、式(78)の化合物である、上記項16、上記項17または上記項28の方法:
ここで、R 3 、R 4 およびR 5 は、上記項16または上記項28で定義したとおりである、
方法。
(項42)
R 3 、R 4 およびR 5 が、別個に、水素、ヒドロキシまたはC 1 〜C 6 アルコキシであるが、但し、R 3 、R 4 およびR 5 が、全て同時に水素にはなり得ない、上記項38、上記項39、上記項40または上記項41に記載の方法。
(項43)
以下の式(79)、式(80)または式(81)のアミノシクロヘキシルエーテルを立体選択的に製造する方法:
ここで、R 3 、R 4 およびR 5 は、別個に、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、シアノ、スルファミル、トリフルオロメチル、−CHF 2 、−SO 2 N(R 8 )R 9 、−OCF 3 、C 2 〜C 7 アルカノイルオキシ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 7 〜C 12 アラルコキシ、C 2 〜C 7 アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 チオアルキル、アリールまたはN(R 6 )R 7 であり、ここで、R 6 、R 7 、R 8 およびR 9 は、それぞれ別個に、水素、アセチル、メタンスルホニルまたはC 1 〜C 6 アルキルである;
あるいはR 3 、R 4 およびR 5 は、別個に、水素、ヒドロキシまたはC 1 〜C 6 アルコキシである;但し、R 3 、R 4 およびR 5 は、全て同時に水素にはなり得ず、
該方法は、以下の工程を包含する:
(a)式(75)の化合物を、適切な条件下にて、式(82)の化合物、式(83)の化合物または式(84)の化合物と反応させて、それぞれ、式(85)の化合物、式(86)の化合物または式(87)の化合物を形成する工程:
ここで、R 3 、R 4 およびR 5 は、上で定義したとおりである:
ここで、各Lgは、別個に、脱離基であり、そして各R 11 は、C 1 〜C 6 アルキルである:
あるいは式(75)の化合物を、適切な条件下にて、式(88)の化合物、式(89)の化合物または式(90)の化合物と反応させて、それぞれ、式(91)の化合物、式(92)の化合物または式(93)の化合物を形成する工程:
あるいは式(75)の化合物を、適切な条件下にて、式(94)の化合物、式(95)の化合物または式(96)の化合物と反応させて、それぞれ、式(97)の化合物、式(98)の化合物または式(99)の化合物を形成する工程:
ここで、各R 13 は、C 2 〜C 4 アシルまたはC 7 〜C 12 アラルキルである;
(b)工程(a)で形成された該式(85)の化合物、該式(91)の化合物または該式(97)の化合物を、適切な条件下にて、還元して、上で示したような式(79)の化合物を形成する工程;あるいは
工程(a)で形成された該式(86)の化合物、該式(92)の化合物または該式(98)の化合物を、適切な条件下にて、還元して、上で示したような式(80)の化合物を形成する工程;あるいは
工程(a)で形成された該式(87)の化合物、該式(93)の化合物または該式(99)の化合物を、適切な条件下にて、還元して、上で示したような式(81)の化合物を形成する工程。
(項44)
以下の式(100)、式(101)または式(102)のアミノシクロヘキシルエーテルを立体選択的に製造する方法:
ここで、R 3 、R 4 およびR 5 は、別個に、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、シアノ、スルファミル、トリフルオロメチル、−CHF 2 、−SO 2 N(R 8 )R 9 、−OCF 3 、C 2 〜C 7 アルカノイルオキシ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 7 〜C 12 アラルコキシ、C 2 〜C 7 アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 チオアルキル、アリールまたはN(R 6 )R 7 であり、ここで、R 6 、R 7 、R 8 およびR 9 は、それぞれ別個に、水素、アセチル、メタンスルホニルまたはC 1 〜C 6 アルキルである;
あるいはR 3 、R 4 およびR 5 は、別個に、水素、ヒドロキシまたはC 1 〜C 6 アルコキシである;但し、R 3 、R 4 およびR 5 は、全て同時に水素にはなり得ず、
該方法は、以下の工程を包含する:
(a)式(76)の化合物を、適切な条件下にて、式(82)の化合物、式(83)の化合物または式(84)の化合物と反応させて、それぞれ、式(103)の化合物、式(104)の化合物または式(105)の化合物を形成する工程:
ここで、R 3 、R 4 およびR 5 は、上で定義したとおりである:
ここで、各Lgは、別個に、脱離基であり、そして各R 11 は、C 1 〜C 6 アルキルである:
あるいは式(76)の化合物を、適切な条件下にて、式(88)の化合物、式(89)の化合物または式(90)の化合物と反応させて、それぞれ、式(106)の化合物、式(107)の化合物または式(108)の化合物を形成する工程:
ここで、各Lgは、別個に、脱離基であり、そして各R 12 は、C 2 〜C 4 アシルまたはC 7 〜C 12 アラルキルである:
あるいは式(76)の化合物を、適切な条件下にて、式(94)の化合物、式(95)の化合物または式(96)の化合物と反応させて、それぞれ、式(109)の化合物、式(110)の化合物または式(111)の化合物を形成する工程:
ここで、各R 13 は、C 2 〜C 4 アシルまたはC 7 〜C 12 アラルキルである;
工程(a)で形成された該式(104)の化合物、該式(107)の化合物または該式(110)の化合物を、適切な条件下にて、還元して、上で示したような式(101)の化合物を形成する工程;あるいは
工程(a)で形成された該式(105)の化合物、該式(108)の化合物または該式(111)の化合物を、適切な条件下にて、還元して、上で示したような式(102)の化合物を形成する工程。
(項45)
以下の式(112)、式(113)または式(114)のアミノシクロヘキシルエーテルを立体選択的に製造する方法:
ここで、R 3 、R 4 およびR 5 は、別個に、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、シアノ、スルファミル、トリフルオロメチル、−CHF 2 、−SO 2 N(R 8 )R 9 、−OCF 3 、C 2 〜C 7 アルカノイルオキシ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 7 〜C 12 アラルコキシ、C 2 〜C 7 アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 チオアルキル、アリールまたはN(R 6 )R 7 であり、ここで、R 6 、R 7 、R 8 およびR 9 は、それぞれ別個に、水素、アセチル、メタンスルホニルまたはC 1 〜C 6 アルキルである;
あるいはR 3 、R 4 およびR 5 は、別個に、水素、ヒドロキシまたはC 1 〜C 6 アルコキシである;但し、R 3 、R 4 およびR 5 は、全て同時に水素にはなり得ず、
該方法は、以下の工程を包含する:
(a)式(77)の化合物を、適切な条件下にて、式(82)の化合物、式(83)の化合物または式(84)の化合物と反応させて、それぞれ、式(115)の化合物、式(116)の化合物または式(117)の化合物を形成する工程:
ここで、R 3 、R 4 およびR 5 は、上で定義したとおりである:
ここで、各Lgは、別個に、脱離基であり、そして各R 11 は、C 1 〜C 6 アルキルである:
あるいは式(77)の化合物を、適切な条件下にて、式(88)の化合物、式(89)の化合物または式(90)の化合物と反応させて、それぞれ、式(118)の化合物、式(119)の化合物または式(120)の化合物を形成する工程:
ここで、各Lgは、別個に、脱離基であり、そして各R 12 は、C 2 〜C 4 アシルまたはC 7 〜C 12 アラルキルである:
あるいは式(77)の化合物を、適切な条件下にて、式(94)の化合物、式(95)の化合物または式(96)の化合物と反応させて、それぞれ、式(121)の化合物、式(122)の化合物または式(123)の化合物を形成する工程:
ここで、各R 13 は、C 2 〜C 4 アシルまたはC 7 〜C 12 アラルキルである;
(b)工程(a)で形成された該式(115)の化合物、該式(118)の化合物または該式(121)の化合物を、適切な条件下にて、還元して、上で示したような式(112)の化合物を形成する工程;あるいは
工程(a)で形成された該式(116)の化合物、該式(119)の化合物または該式(122)の化合物を、適切な条件下にて、還元して、上で示したような式(113)の化合物を形成する工程;あるいは
工程(a)で形成された該式(117)の化合物、該式(120)の化合物または該式(123)の化合物を、適切な条件下にて、還元して、上で示したような式(113)の化合物を形成する工程。
(項46)
以下の式(124)、式(125)または式(126)のアミノシクロヘキシルエーテルを立体選択的に製造する方法:
ここで、R 3 、R 4 およびR 5 は、別個に、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、シアノ、スルファミル、トリフルオロメチル、−CHF 2 、−SO 2 N(R 8 )R 9 、−OCF 3 、C 2 〜C 7 アルカノイルオキシ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 7 〜C 12 アラルコキシ、C 2 〜C 7 アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 チオアルキル、アリールまたはN(R 6 )R 7 であり、ここで、R 6 、R 7 、R 8 およびR 9 は、それぞれ別個に、水素、アセチル、メタンスルホニルまたはC 1 〜C 6 アルキルである;
あるいはR 3 、R 4 およびR 5 は、別個に、水素、ヒドロキシまたはC 1 〜C 6 アルコキシである;但し、R 3 、R 4 およびR 5 は、全て同時に水素にはなり得ず、
該方法は、以下の工程を包含する:
(a)式(78)の化合物を、適切な条件下にて、式(82)の化合物、式(83)の化合物または式(84)の化合物と反応させて、それぞれ、式(127)の化合物、式(128)の化合物または式(129)の化合物を形成する工程:
ここで、R 3 、R 4 およびR 5 は、上で定義したとおりである:
ここで、各Lgは、別個に、脱離基であり、そして各R 11 は、C 1 〜C 6 アルキルである:
あるいは式(78)の化合物を、適切な条件下にて、式(88)の化合物、式(89)の化合物または式(90)の化合物と反応させて、それぞれ、式(130)の化合物、式(131)の化合物または式(132)の化合物を形成する工程:
ここで、各Lgは、別個に、脱離基であり、そして各R 12 は、C 2 〜C 4 アシルまたはC 7 〜C 12 アラルキルである:
あるいは式(78)の化合物を、適切な条件下にて、式(94)の化合物、式(95)の化合物または式(96)の化合物と反応させて、それぞれ、式(133)の化合物、式(134)の化合物または式(135)の化合物を形成する工程:
ここで、各R 13 は、C 2 〜C 4 アシルまたはC 7 〜C 12 アラルキルである;
(b)工程(a)で形成された該式(127)の化合物、該式(130)の化合物または該式(133)の化合物を、適切な条件下にて、還元して、上で示したような式(124)の化合物を形成する工程;あるいは
工程(a)で形成された該式(128)の化合物、該式(131)の化合物または該式(134)の化合物を、適切な条件下にて、還元して、上で示したような式(125)の化合物を形成する工程;あるいは
工程(a)で形成された該式(129)の化合物、該式(132)の化合物または該式(135)の化合物を、適切な条件下にて、還元して、上で示したような式(126)の化合物を形成する工程。
(項47)
R 3 、R 4 およびR 5 が、別個に、水素、ヒドロキシまたはC 1 〜C 6 アルコキシであるが、但し、R 3 、R 4 およびR 5 が、全て同時に水素にはなり得ない、上記項43、上記項44、上記項45または上記項46の方法。
(項48)
R 3 が、水素であり、そしてR 4 およびR 5 が、それぞれ、C 1 〜C 4 アルコキシである、上記項47に記載の方法。
(項49)
R 4 およびR 5 が、それぞれ、前記フェニル基の3−位置および4−位置にて、それぞれ、C 1 アルコキシである、上記項48に記載の方法。
(項50)
各Lgが、別個に、クロロまたはブロモである;R 11 が、C 1 〜C 3 アルキルである;R 12 が、C 2 〜C 3 アシルである;そしてR 13 が、C 2 〜C 3 アシルである、上記項43〜上記項49のいずれか1項の方法。
(項51)
工程(b)用の前記還元剤が、Red−Alである、上記項43〜上記項50のいずれか1項の方法。
Claims (1)
- 式(85)、(86)、(87)、(91)、(92)、(93)、(97)、(98)、(99)、(103)、(104)、(105)、(106)、(107)、(108)、(109)、(110)、(111)、(115)、(116)、(117)、(118)、(119)、(120)、(121)、(122)、(123)、(127)、(128)、(129)、(130)、(131)、(132)、(133)、(134)または(135)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって:
ここで、R 3 、R 4 およびR 5 は、独立して臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、シアノ、スルファミル、トリフルオロメチル、−CHF 2 、−SO 2 N(R 8 )R 9 、−OCF 3 、C 2 〜C 7 アルカノイルオキシ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 7 〜C 12 アラルコキシ、C 2 〜C 7 アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 チオアルキル、アリールまたは−N(R 6 )R 7 であり、ここで、R 6 、R 7 、R 8 およびR 9 は、それぞれ独立して、水素、アセチル、メタンスルホニルまたはC 1 〜C 6 アルキルから選択される;
あるいはR 3 、R 4 およびR 5 は、独立して、水素、ヒドロキシまたはC 1 〜C 6 アルコキシである;
但し、R 3 、R 4 およびR 5 は、全て同時に水素にはなり得ない、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
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WO2012040846A1 (en) * | 2010-09-27 | 2012-04-05 | Alphora Research Inc. | Process for preparation of aminocyclohexyl ethers and intermediate products used in the process |
CN102603591B (zh) * | 2011-09-08 | 2014-08-06 | 浙江工业大学 | 一种维纳卡兰关键中间体的合成方法 |
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CN104610121B (zh) * | 2015-01-07 | 2017-11-07 | 北京哈三联科技有限责任公司 | 一种维纳卡兰盐酸盐的制备方法 |
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CN112457232A (zh) * | 2020-11-23 | 2021-03-09 | 北京哈三联科技有限责任公司 | 一种盐酸维纳卡兰的制备方法 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999050225A1 (en) * | 1998-04-01 | 1999-10-07 | Nortran Pharmaceuticals Inc. | Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof |
WO2003105756A2 (en) * | 2002-06-14 | 2003-12-24 | Johnson Matthey Pharmaceutical Materials, Inc. | Stereoselective synthesis of 1,2-disubstituted cycloalkyls |
JP4919661B2 (ja) * | 2003-05-02 | 2012-04-18 | カーディオム ファーマ コーポレイション | アミノシクロヘキシルエーテル化合物およびそれらの用途 |
JP4954864B2 (ja) * | 2004-04-01 | 2012-06-20 | カーディオム ファーマ コーポレイション | イオンチャネル調節化合物のプロドラッグおよびその使用 |
JP2012250998A (ja) * | 2004-11-08 | 2012-12-20 | Cardiome Pharma Corp | イオンチャネル調節化合物の投与レジメ |
JP5159616B2 (ja) * | 2005-06-15 | 2013-03-06 | カーディオム ファーマ コーポレイション | アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製のための合成プロセス |
Family Cites Families (35)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA710830A (en) | 1965-06-01 | Moser Paul | Disodium and calcium salt of the calcium complex of 2-aminocyclohexyl 2'-aminoethyl ether-n,n,n',n'-tetraacetic acid | |
FR2423545A1 (fr) * | 1977-08-25 | 1979-11-16 | Minemet Rech Sa | Procede pour la recuperation de l'uranium contenu dans des solutions phosphatees |
DE2753556A1 (de) | 1977-12-01 | 1979-06-07 | Bayer Ag | Benzylaether von cyclischen 1,2-diolen, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als herbizide |
DE2860703D1 (en) | 1977-12-01 | 1981-08-20 | Bayer Ag | Benzyl ethers of cyclic 1,2-diols, methods for their preparation and their use as herbicides |
US4684728A (en) | 1979-01-12 | 1987-08-04 | Bayer Aktiengesellschaft | Solubilizing biologically active compounds with reactive hydrogen atoms |
ES2037179T3 (es) | 1987-11-25 | 1993-06-16 | American Cyanamid Company | Sistema de liberacion sostenida (controlada) para bloqueadores de canales de calcio de dihidropiridina. |
DE3836917A1 (de) | 1988-10-29 | 1990-05-17 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von cyclopropylamin |
US5215919A (en) | 1991-02-25 | 1993-06-01 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Process for producing optically active 2-hydroxycycloalkanecarboxylic acid esters using microbially derived reductase |
BR9507200A (pt) | 1994-03-25 | 1997-09-16 | Isotechnika Inc | Melhora da eficácia de drogas por deuteração |
EP0801683B1 (de) | 1995-02-03 | 2002-05-02 | Basf Aktiengesellschaft | Racematspaltung primärer und sekundärer heteroatomsubstituierter amine durch enzym-katalysierte acylierung |
DE19523868A1 (de) | 1995-06-30 | 1997-01-02 | Huels Chemische Werke Ag | Verfahren zur Herstellung von Cyclopropanamin |
US6441025B2 (en) | 1996-03-12 | 2002-08-27 | Pg-Txl Company, L.P. | Water soluble paclitaxel derivatives |
CA2250295C (en) | 1996-03-12 | 2008-12-30 | Pg-Txl Company L.P. | Water soluble paclitaxel prodrugs |
US6342507B1 (en) | 1997-09-05 | 2002-01-29 | Isotechnika, Inc. | Deuterated rapamycin compounds, method and uses thereof |
DK0991660T3 (da) | 1997-10-08 | 2006-02-13 | Isotechnika Inc | Deuterede og udeuterede cyclosporinanaloger og deres anvendelse som immunmodulerende midler |
ATE347880T1 (de) | 1998-10-20 | 2007-01-15 | Univ North Carolina | Methoden zum befeuchten der nasenschleimhaut |
WO2000051981A1 (en) | 1999-03-04 | 2000-09-08 | Nortran Pharmaceuticals Inc. | Aminocycloalkyl cinnamide compounds for arrhythmia and as analgesics and anesthetics |
CA2311483A1 (en) | 2000-06-12 | 2001-12-12 | Gregory N Beatch | IMIDAZO [1,2-A] PYRIDINIC ETHERS AND USES THEREOF |
JP2004501191A (ja) | 2000-06-28 | 2004-01-15 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | カルベジロール |
US7057053B2 (en) | 2000-10-06 | 2006-06-06 | Cardiome Pharma Corp. | Ion channel modulating compounds and uses thereof |
US7524879B2 (en) | 2000-10-06 | 2009-04-28 | Cardiome Pharma Corp. | Ion channel modulating compounds and uses thereof |
EP1291336A3 (en) | 2001-09-05 | 2003-10-08 | Solvias AG | Preparation of optically active alpha-hydroxyethers |
JP2003250577A (ja) | 2001-12-27 | 2003-09-09 | Sumitomo Chem Co Ltd | 2‐ヒドロキシシクロアルカンカルボン酸エステルの製造方法 |
DE10220676B4 (de) * | 2002-05-10 | 2004-08-12 | Eisenmann Lacktechnik Kg | Einrichtung zur Bestimmung der Position eines Molches |
AU2003267540A1 (en) | 2002-08-13 | 2004-02-25 | Sirus Pharmaceuticals Ltd | Biodegradable polymer |
US7056540B2 (en) | 2002-10-29 | 2006-06-06 | Council Of Scientific And Industrial Research | Enzymatic process for the preparation of optically active alcohols from ketones using tuberous root Daucus carota |
WO2004098525A2 (en) * | 2003-05-02 | 2004-11-18 | Cardiome Pharma Corp. | Uses of ion channel modulating compounds |
US20060094880A9 (en) | 2003-06-04 | 2006-05-04 | Barrett Anthony G M | Synthetic process for trans-aminocyclohexyl ether compounds |
US7345087B2 (en) | 2003-10-31 | 2008-03-18 | Cardiome Pharma Corp. | Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof |
US8058304B2 (en) | 2004-04-01 | 2011-11-15 | Cardiome Pharma Corp. | Merged ion channel modulating compounds and uses thereof |
US7977373B2 (en) | 2004-04-01 | 2011-07-12 | Cardiome Pharma Corp. | Prodrugs of ion channel modulating compounds and uses thereof |
US7705036B2 (en) | 2004-04-01 | 2010-04-27 | Cardiome Pharma Corp. | Deuterated aminocyclohexyl ether compounds and processes for preparing same |
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US20090069404A1 (en) | 2007-09-09 | 2009-03-12 | Protia, Llc | Deuterium-enriched vernakalant |
EP2605772B1 (en) * | 2010-08-16 | 2016-06-22 | Cardiome International AG | Process for preparing aminocyclohexyl ether compounds |
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WO1999050225A1 (en) * | 1998-04-01 | 1999-10-07 | Nortran Pharmaceuticals Inc. | Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof |
JP2002509908A (ja) * | 1998-04-01 | 2002-04-02 | ノートラン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | アミノシクロヘキシルエーテル化合物およびその用途 |
JP4334766B2 (ja) * | 1998-04-01 | 2009-09-30 | カーディオム ファーマ コーポレイション | アミノシクロヘキシルエーテル化合物およびその用途 |
WO2003105756A2 (en) * | 2002-06-14 | 2003-12-24 | Johnson Matthey Pharmaceutical Materials, Inc. | Stereoselective synthesis of 1,2-disubstituted cycloalkyls |
JP4919661B2 (ja) * | 2003-05-02 | 2012-04-18 | カーディオム ファーマ コーポレイション | アミノシクロヘキシルエーテル化合物およびそれらの用途 |
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JP2012250998A (ja) * | 2004-11-08 | 2012-12-20 | Cardiome Pharma Corp | イオンチャネル調節化合物の投与レジメ |
JP5159616B2 (ja) * | 2005-06-15 | 2013-03-06 | カーディオム ファーマ コーポレイション | アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製のための合成プロセス |
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