CN112457232A - 一种盐酸维纳卡兰的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种盐酸维纳卡兰的制备方法。所述制备方法包括以下步骤：(1)将底物(1R,2R)‑2‑(3,4‑二甲氧基苯乙氧基)环己胺加入到溶剂中；(2)加入碱性试剂，控制体系温度；(3)加入环氧化合物，控制体系温度，升温进行环化反应一段时间；(4)过滤，得到维纳卡兰溶液，加入盐酸溶液成盐，减压浓缩，加入析晶溶剂析晶，即得。本发明采用手性环氧化合物进行环合反应，实现了较高的收率、反应时间短、操作简便、条件温和、后处理方便、易于工业化生产等特点，且避免了使用重金属，利于注射用药的开发。

Description

一种盐酸维纳卡兰的制备方法
技术领域
本发明涉及一种化合物的制备方法，特别涉及一种盐酸维纳卡兰新的制备方法，属于化学合成领域。
背景技术
维纳卡兰是一种新型的心房选择性的III类抗心律失常药物。由加拿大CardionmePharma制药公司和美国Astellas Pharma制药公司共同研制开发，作用机制是在心房颤动发作期选择性地阻滞心房的钠和钾(IKur)离子通道，抑制IKur电流能延长心房的动作电位时程，降低发生心律失常的危险。从现有的数据来看，在转复新近发生的心房颤动上它显示良好的有效性和安全性，疗效好于胺碘酮，临床上用于治疗心房纤维性颤动。
WO2004099137和WO2005018635中报道了以(R)-3-羟基吡咯烷为原料，经过选择性氨基Boc保护，再用苄基保护羟基，脱去Boc保护基后与1,2-环氧环己烷进行加成反应，将生成的羟基做成Ms离去基团，与侧链进行SN2反应，经过手性制备分离得到光学纯度化合物，用钯碳脱去保护基得到光学活性中间体。该路线原料价格较高，路线较长，没提供可行的手性拆分方法，尤其最后脱保护要用到重金属钯催化剂，不利于口服、注射药物的开发。
Figure BDA0002793393570000011
WO200688525报道了改进方法，以(R)-3-羟基吡咯烷为原料，经过选择性氨基Boc保护，再用苄基保护羟基，脱去Boc保护基后与1,2-环氧环己烷反应，经过拆分得到光学活性中间体，再与侧链连接，经过脱保护成盐得到维纳卡兰。该路线原料价格较高，路线较长，尤其最后脱保护要用到重金属钯催化剂，钯残留问题的解决比较困难。
Figure BDA0002793393570000021
US2006138673报道羟基保护的手性氨基环己醇为原料，与乙酰基苹果酸酐作用，用乙酰氯关环，用钯碳脱去羟基保护基后，再与侧链相连，用硼烷四氢呋喃还原得到手性维纳卡兰。该路线解决了手性原料的来源，同时缩短了反应路线，但是仍然用到重金属。
Figure BDA0002793393570000022
中国医药杂志(2013,44(6))报道了下列路线，但该路线不能重复,在进行三氟化硼催化下的侧链连接时，得到的是消除产物。
Figure BDA0002793393570000031
中国专利CN104610121报道了下列路线，该路线成功解决了重金属残留的问题，但是其合成路线较长，在环合过程中采用酰氯作为环合剂，存在酸性气体逸出，还原过程中放大批量，淬灭过程中释放大量氢气，工业化放大困难。
Figure BDA0002793393570000032
发明内容
本发明的目的在于，解决现有技术中的上述问题，采用手性环氧化合物进行环合反应，实现了较高的收率、反应时间短、操作简便、条件温和、后处理方便、易于工业化生产等特点，且避免了使用重金属，利于注射用药的开发。
为达到上述目的，本发明采用了以下技术手段：
本发明提供一种盐酸维纳卡兰盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：
(1)将底物(1R,2R)-2-(3,4-二甲氧基苯乙氧基)环己胺加入到溶剂中；
(2)加入碱性试剂，控制体系温度；
(3)加入环氧化合物，控制体系温度，升温进行环化反应一段时间；
Figure BDA0002793393570000041
(4)过滤，得到维纳卡兰溶液，加入盐酸溶液成盐，减压浓缩，加入析晶溶剂析晶，即得。
Figure BDA0002793393570000042
优选的，步骤(1)中所述溶剂为乙腈、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、四氢呋喃或丙酮；更优选为乙腈。
优选的，步骤(2)中所述碱性试剂为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)。
优选的，步骤(2)中所述碱性试剂的用量为所述底物的0.5-3当量。
优选的，步骤(2)中所述碱性试剂为碳酸钾，用量为所述底物的1.2当量。
优选的，步骤(3)中所述控制体系温度为30-80℃；更优选为70-80℃。
优选的，步骤(3)中所述一段时间为4-15小时；更优选为6小时。
优选的，步骤(3)中所述环氧化合物为具有如下式所示化合物中的一种：
Figure BDA0002793393570000043
优选的，步骤(4)中所述盐酸溶液为盐酸、盐酸/甲醇溶液、盐酸/乙醇溶液或盐酸/异丙醇溶液。
优选的，步骤(4)中所述析晶溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚或异丙醚其中之一或其混合溶剂。
相较于现有技术，本发明的有益效果在于：
(1)本发明选用手性环氧化合物构造手性吡咯环，实现一步制备维纳卡兰，大大降低了生产成本，适于工业化生产。
(2)本发明选用手性环氧化合物构造手性吡咯环，避免了酰化过程中手性的翻转及还原过程中批量难以放大的问题，解决了维纳卡兰工业化生产的难点。
(3)本发明避免了使用重金属，利于注射用药的开发。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
实施例1(R)-1-((1R,2R)-2-(3,4-二甲氧基苯乙氧基)环己基吡咯-3-醇盐酸盐(维纳卡兰盐酸盐)的制备
在单口瓶中，加入(1R,2R)-2-(3,4-二甲氧基苯乙氧基)环己胺(14.0g，50mmol)，200ml乙腈，电磁搅拌至完全溶解，加入无水碳酸钾(8.3g，60mmol)，滴加R-1,2环氧溴丁烷(7.6g，50mmol)，升温至回流，控制体系温度70-80℃，反应计时6小时，过滤，滤除无机盐，有机相加入5M盐酸/甲醇溶液(100ml)搅拌1小时至成盐完全，有机相减压下蒸除溶剂得到维纳卡兰的粗品为浅色粘稠状物质，加入异丙醚打浆析出，过滤得到(R)-1-((1R,2R)-2-(3,4-二甲氧基苯乙氧基)环己基吡咯-3-醇盐酸盐13.41g，为白色固体，收率69.5％，HPLC纯度97.6％，RSS异构体含量为0.77％。
1H NMR(300M，CDCl3)δ6.80-6.74(m，3H)，4.25-4.21(m，1H)，3.86-3.82(m，6H)，3.78-3.70(m，1H)，3.61-3.54(m，1H)，3.36-3.30(dt，2H)，2.94-2.87(dt，1H)，2.84-2.79(t，2H)，2.77-2.73(m，1H)，2.70-2.65(m，1H)，2.54-2.47(dt，1H)，2.43-2.37(m，1H)，2.05-1.97(m，2H)，1.86-1.83(m，1H)，1.69-1.62(m，3H)，1.35-1.18(m，4H)。
实施例2(R)-1-((1R,2R)-2-(3,4-二甲氧基苯乙氧基)环己基吡咯-3-醇盐酸盐(维纳卡兰盐酸盐)的制备
在单口瓶中，加入(1R,2R)-2-(3,4-二甲氧基苯乙氧基)环己胺(14.0g，50mmol)，200ml乙腈，电磁搅拌至完全溶解，加入无水碳酸钾(8.3g，60mmol)，滴加R-1,2环氧氯丁烷(5.3g，50mmol)，升温至回流，控制体系温度70-80℃，反应计时6h，过滤，滤除无机盐，有机相加入5M盐酸/甲醇溶液(100ml)搅拌1h至成盐完全，有机相减压下蒸除溶剂得到维纳卡兰的粗品为浅色粘稠状物质，加入乙酸异丙酯重结晶析出，过滤得到(R)-1-((1R,2R)-2-(3,4-二甲氧基苯乙氧基)环己基吡咯-3-醇盐酸盐14.41g，为白色固体，收率74.7％，HPLC纯度96.4％，异构体RSS含量为0.32％。
1H NMR(300M，CDCl3)δ6.80-6.74(m，3H)，4.25-4.21(m，1H)，3.86-3.82(m，6H)，3.78-3.70(m，1H)，3.61-3.54(m，1H)，3.36-3.30(dt，2H)，2.94-2.87(dt，1H)，2.84-2.79(t，2H)，2.77-2.73(m，1H)，2.70-2.65(m，1H)，2.54-2.47(dt，1H)，2.43-2.37(m，1H)，2.05-1.97(m，2H)，1.86-1.83(m，1H)，1.69-1.62(m，3H)，1.35-1.18(m，4H)。
实施例3(R)-1-((1R,2R)-2-(3,4-二甲氧基苯乙氧基)环己基吡咯-3-醇盐酸盐(维纳卡兰盐酸盐)的制备
在单口瓶中，加入(1R,2R)-2-(3,4-二甲氧基苯乙氧基)环己胺(14.0g，50mmol)，200ml四氢呋喃，电磁搅拌至完全溶解，加入DBU(9.1g，60mmol)，滴加(R)-4-甲基苯磺酰基氧基-1,2-环氧丁烷(12.1g，50mmol)，缓慢升温至回流，控制体系温度60-70℃，反应计时6h，反应完全后，加入纯化水200ml，乙酸乙酯200ml萃取2次，有机相加入5M盐酸/甲醇溶液(100ml)搅拌1h至成盐完全，有机相减压下蒸除溶剂得到维纳卡兰的粗品为浅色粘稠状物质，加入乙酸异丙酯重结晶析出，过滤得到(R)-1-((1R,2R)-2-(3,4-二甲氧基苯乙氧基)环己基吡咯-3-醇盐酸盐12.38g，为白色固体，收率64.2％，HPLC纯度98.4％，异构体RSS含量为0.37％。
1H NMR(300M，CDCl3)δ6.80-6.74(m，3H)，4.25-4.21(m，1H)，3.86-3.82(m，6H)，3.78-3.70(m，1H)，3.61-3.54(m，1H)，3.36-3.30(dt，2H)，2.94-2.87(dt，1H)，2.84-2.79(t，2H)，2.77-2.73(m，1H)，2.70-2.65(m，1H)，2.54-2.47(dt，1H)，2.43-2.37(m，1H)，2.05-1.97(m，2H)，1.86-1.83(m，1H)，1.69-1.62(m，3H)，1.35-1.18(m，4H)。
实施例4(R)-1-((1R,2R)-2-(3,4-二甲氧基苯乙氧基)环己基吡咯-3-醇盐酸盐(维纳卡兰盐酸盐)的制备
在单口瓶中，加入(1R,2R)-2-(3,4-二甲氧基苯乙氧基)环己胺(14.0g，50mmol)，200ml四氢呋喃，电磁搅拌至完全溶解，加入碳酸钾(8.3g，60mmol)，滴加(R)-2-(2-(4-硝基苯基)乙基)环氧乙烷(10.5g，50mmol)，缓慢升温至回流，控制体系温度60-70℃，反应计时15h，反应完全后，加入纯化水200ml，乙酸乙酯200ml萃取2次，有机相加入5M盐酸/甲醇溶液(100ml)搅拌1h至成盐完全，有机相减压下蒸除溶剂得到维纳卡兰的粗品为浅黄色粘稠状物质，加入乙酸异丙酯重结晶析出，过滤得到(R)-1-((1R,2R)-2-(3,4-二甲氧基苯乙氧基)环己基吡咯-3-醇盐酸盐13.89g，为白色固体，收率72.0％，HPLC纯度95.4％，异构体RSS含量为1.44％。
1H NMR(300M，CDCl3)δ6.80-6.74(m，3H)，4.25-4.21(m，1H)，3.86-3.82(m，6H)，3.78-3.70(m，1H)，3.61-3.54(m，1H)，3.36-3.30(dt，2H)，2.94-2.87(dt，1H)，2.84-2.79(t，2H)，2.77-2.73(m，1H)，2.70-2.65(m，1H)，2.54-2.47(dt，1H)，2.43-2.37(m，1H)，2.05-1.97(m，2H)，1.86-1.83(m，1H)，1.69-1.62(m，3H)，1.35-1.18(m，4H)。

Claims (10)

1.一种盐酸维纳卡兰盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将底物(1R,2R)-2-(3,4-二甲氧基苯乙氧基)环己胺加入到溶剂中；
(2)加入碱性试剂，控制体系温度；
(3)加入环氧化合物，控制体系温度，升温进行环化反应一段时间；
(4)过滤，得到维纳卡兰溶液，加入盐酸溶液成盐，减压浓缩，加入析晶溶剂析晶，即得。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述溶剂为乙腈、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、四氢呋喃或丙酮；优选为乙腈。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述碱性试剂为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述碱性试剂的用量为所述底物的0.5-3当量。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述碱性试剂为碳酸钾，用量为所述底物的1.2当量。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述控制体系温度为30-80℃；优选为70-80℃。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述一段时间为4-15小时；优选为6小时。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述环氧化合物为具有如下式所示化合物中的一种：
Figure FDA0002793393560000011
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述盐酸溶液为盐酸、盐酸/甲醇溶液、盐酸/乙醇溶液或盐酸/异丙醇溶液。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述析晶溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚或异丙醚其中之一或其混合溶剂。
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