DE2263527C3

DE2263527C3 - 2,2-Disubstituierte Phenylacetonitril-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung

Info

Publication number: DE2263527C3
Application number: DE2263527A
Authority: DE
Inventors: Hiromu Tokio Mori; Kikuo Yokohama Yasuda
Original assignee: TEIKOKU HORMONE MANUFACTURING Co Ltd TOKIO
Current assignee: TEIKOKU HORMONE MANUFACTURING Co Ltd TOKIO
Priority date: 1971-12-25
Filing date: 1972-12-27
Publication date: 1978-11-09
Also published as: SE7902437L; AU5030372A; CH590217A5; DE2263527A1; AU464314B2; SE409858B; DE2263527B2; CA986946A; JPS5118940B2; JPS4868545A

Description

CH₃O

CH₁O

30

(H)

in an sich bekannter Weise mit einem Amin-Derivat der Formel

CH₃

(III)

worin X einen Säurerest, besonders ein Halogenatom, darstellt und η und Z die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, in Anwesenheit eines Alkalianiids umsetzt.

3. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

CH₃O

worin η die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, m für die Zahl 1 oder 2 steht und R, und R₂ gleich oder verschieden sind und je ein WasserstofTatöm, ein Chloratom, eine Trifluormethylgruppe oder eine Methoxygruppe darstellen.

45

Gegenstand der Erfindung sind 2,2-disubstituierte Phenylacetoniiril-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung gemäß den vorstehenden Patentansprüchen.

Es ist bekannt, daß Aminoalkylphenylacetonitril-Derivate, insbesondere Verbindungen der Formel

CH₃O

CN

CH,

C-(CH₂J₃-N-CH₂CH₂-^

15

worin η die Zahl 2 oder 3 darstellt und Z eine Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Benzoyl-, p-Chlorbenzoyl-, m-Nitrobenzoyl-, Phenylacetyl-, Äthyloxycarbonyl-, Isopropyloxycarbonyl-, tert-Butyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, p-Chlorbenzyloxycarbonyl-, p-Nitrobenzyloxycarbonyl-, p-Methoxybenzyloxycarbonyl-, Triphenylmethyl-, p-Toluolsulfonyl-, Benzolsulfonyl- oder Methansulfonyl-Gruppe bedeutet.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Phenylacetonitril-Derivat der allgemeinen Formel

CH

CH₃ CH₃

OCH,

OCH₃

coronar-vasodilatatorische und coronar-durchblutungsfbrdernde Eigenschaften besitzen.

Ein bekanntes Verfahren zur Herstellung derartiger Verbindungen ist in der DT-AS 11 58 083 beschrieben.

Gemäß dem Verfahren dieser Literaturstelle wird ein Phenylacetonitrilderivat der Formel

CN
CH₃O-/~~S—C—(CHj)₃-Halogen

CH₃O
mit einem Amin der Formel

35

μ fw γίι —0 ν

OCH₃

umgesetzt. Dieses Verfahren ist jedoch großtechnisch nicht anwendbar, da es schwierig ist, ein Phenylacetonitrilderivat der angegebenen Formel in hoher Ausbeute und hoher Reinheit herzustellen. Dieses Phenylacetonitrilderivat der angegebenen Formel wird beispielsweise hergestellt, indem man ein Nitril der Formel

CN

CH₃O

C-H

CH₃O

partiell mit einem Dihalogenid der Formel
X' -(CHj)₃ —X"

worin X' und X" Halogenatome bedeuten, umsetzt. Dieses Verfahren besitzt den großen Nachteil, daß eine Teilumsetzung erforderlich ist. Da das Dihalogenid der angegebenen Formel, das bei diesem Verfahren verwendet wird, bifunktionell ist, erfordert die Umsetzung von einem Halogenatom relativ milde Reaktionsbedingungen, und die Kontrolle der Reaktionsbedingungen ist schwierig. Weiterhin kann der Reaktionsdurchsatz nicht erhöht werden, ohne daß Nebenprodukte gebildet werden. Verwendet man andererseits ein Dihalogenid, das ein Chloratom und ein Bromatom enthält, um eine unterschiedliche Reaktivität der beiden Halogenatome des Dihalogenids

zu erzielen, so wird die Reaktivität des Chlorids des Phenylacetonitrilderivats der angegebenen Formel vermindert

Gegenstand der Erfindung sind nun 2,2-disubstituierte Phenylacetonitril-Derivate der allgemeinen Formel

—Z

(D

CH₃O

10

worin η die Zahl 2 oder 3 darstellt und Z eine Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Benzoyl-, p-Chlorbenzoyl-, m-Nitrobenzoyl-, Phenylacetyl-, Äthoxycarbonyl-, Isopropyloxycarbonyl-, tert-Butyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl -, ρ - Chlorbenzyloxycarbonyl -, ρ - Nitrobenzyloxycarbonyl -, ρ - Methoxybenzyloxycarbonyl-, Triphenylmethyl-, p-Toluolsulfonyl-, Benzolsulfonyl- oder Methansulfonyl-Gruppe bedeutet.

Diese neuen Verbindungen der Formel I können leicht in hohen Reinheiten und Ausbeuten aus billigen Reaktionsteilriehmern hergestellt werden, ohne daß eine komplizierte Kontrolle der Reaktionsbedingur,-gen erforderlich ist und ohne daß Nebenreaktionen auftreten.

Gegenstand der Erfindung ist daher weiterhin ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Phenylacetonitril-Derivat der allgemeinen Formel

CH₃O_-

CH

(U)

40

in an sich bekannter Weise mit einem Amin-Derivat der Formel

CH₃

X-(CH₂)H-N-Z

(IH)

45

worin X einen Säurerest, besonders ein Halogenatom, darstellt und η und Z die die oben angegebene Bedeutung besitzen, in Anwesenheit eines Alkaliamids umsetzt.

Es wurde gerunden, daß diese neuen Verbindungen als Zwischenprodukte zur Herstellung pharmazeutisch wichtiger substituierter Aminoalkylphenylacetonitrile unter Erzielung hoher Reinheiten und Ausbeuten verwendet werden können. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher weiterhin die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel die Zahl 1 oder 2 steht und R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und je ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, eineTriiluormethylgruppe oder eine Methoxygruppe darstellen.

Die so erhaltenen substituierten Aminoalkylphenylacetonitrile der allgemeinen Formel IV besitzen überlegene coronar-vasodilatatorische und coronar-durchblutungsfördernde Eigenschaften.

Die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV erfolgt derart, daß man aus ihnen die Aminoschutzgruppe Z abspaltet, um eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH₃O,

CH₃O

CH₃

C-(CH₂)^N-H

zu erhalten, die man mit einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel

H
R₁ CH₂-C=O

35

CN

CH₃
-(CH₂),

60

CH

(IV)

65

CH₁ CH₃
worin π die oben angegebene Bedeutung hat, »1 für worin R₁ und R₂ die obigen Bedeutungen besitzen, unter reduktiven Bedingungen umsetzt.

Bei diesem Verfahren kann die Abspaltung der Aminoschutzgruppe Z aus dem Phenylacetonitril-Derivat nach irgendeinem der bekannten Verfahren erfolgen. Beispielsweise wird die Verbindung der Formel I hydrolysiert, wenn man eine wäßrige Alkalioder Säure-Lösung in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in Anwesenheit eines organischen inerten Lösungsmittels, vorzugsweise eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels, beispielsweise Alkoholen, wie Methanol oder Äthanol, Ketonen, wie Aceton oder Methyläthylketon, oder Äthern, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, einsetzt. Beispiele für Alkali sind Kaliumhydroxyd, Natriumhydroxyd oder Bariumhydroxyd. Beispiele für bevorzugte Säuren sind Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure oder p-Toluolsulfonsäure. Die Hydrolyse wird unter Rückfluß bei Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches, vorzugsweise beim Siedepunkt, durchgeführt. Erforderlichenfalls kann man auch einen erhöhten Druck verwenden.

Alternativ können die Aminoschutzgruppen durch Hydrierung abgespalten werden. Beispielsweise wird, wenn Z eine Benzyioxycarbonylgruppe, die mit einem Halogenatom, einer niedrigen Alkoxygruppe oder einer Nitrogruppe substituiert sein kann, oder eine niedrige Alkyloxycarbonylgruppe bedeutet, die Verbindung der Formel 1 mit Wasserstoffgas gemäß einem bekannten Verfahren in Anwesenheit eines

üblichen Hydrierungskatalysators in einem inerten organischen Lösungsmittel umgesetzt, beispielsweise in Alkoholen, wie Methanol und Äthanol, Äthern, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol, Xylol, Cyclehexan, Hexan, Petroläther oder Ligroin, haJogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Chlorbenzol, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, oder Amiden, v«ie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid. Dies bewirkt, daß die Schutzgruppe Z (die niedrige Alkoxycarbonylgruppe oder eine substituierte oder nicht substituierte Benzyloxycarboiiylgruppe) abgespalten wird, wobei die Verbindung der Formel I a erhalten wird. Beispiele für Hydrierungskatalysatoren, die für diese hydrierende Abspaltung der Schutzgruppe verwendet werden können, sind Palladium auf Kohle, Palladiumschwarz, Platinoxyd oder Raney-Nickel.

Die freie Aminoverbindung der Formel I a wird entweder als solche oder im Reaktionsgemisch mit den Carbonylverbindungen unter redukliven Bedingungen umgesetzt.

Beispiele für Aminoverbindungen der Formel I a sind:

2-{3,4-Dimethoxyphenyl)-2-isopropyl-5-methylaminovaleronitril,

2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-isopropyl-4-methylaminobutyronitril.

Die obige Umsetzung ist eine »reduktive Aralkylierungsreaktion« der Aminoverbindung der Formel I a durch die Carbonylverbindungen.

Wenn mindestens eines der Ausgangsmaterialien flüssig ist, ist es möglich, die »reduktive Aralkylierungsreaktion« in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchzuführen. Im allgemeinen ist es jedoch bevorzugt, die Umsetzung in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol, Xylol, Cyclohexan, Hexan, Petroläther oder Ligroin, in Äthern, wie Diäthyläther, Dibutyläther oder Anisol, in halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Chlorbenzol, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, in Alkoholen, wie Methanol, Äthanol oder Butanol, oder in niedrigen Fettsäuren, wie Essigsäure oder Propionsäure, durchzuführen. Die reduktiven Bedingungen werden aufrechterhalten, indem man eine Kombination aus Wasserstoffgas und einem Hydrierungskatalysator oder nascierenden Wasserstoff verwendet. Beispiele für Hydrierungskatalysatoren sind Platinoxyd, Palladiumschwarz, Palladium-Kohlenstoff, Raney-Nickel, Rutheniumkomplexe und Rhodiumkomplexe. Es ist ausreichend, wenn der Wasserstoffgasdruck Atmosphärendruck entspricht, gewünschtenfalls können jedoch auch erhöhte Drücke bis zu etwa 150 Atmosphären verwendet werden. Der Wasserstoff in nascierendem Zustand kann hergestellt werden, indem man ein Metall, wie Zink, Eisen oder Zinn, und eine Säure, wieChlorwasserstoffsäure, Essigsäure oder Ameisensäure, in das Reaktionssystem gibt.

Die Reaktionstemperatur ist nicht besonders kritisch; oft kann Raumtemperatur ausreichend sein. Erforderlichenfalls kann das Reaktionssystem gekühlt oder erhitzt werden. Der bevorzugte Temperaturbereich liegt im allgemeinen zwischen 0 und 150 C. bevorzugt zwischen 20 und 100⁰C, obgleich er entsprechend den verwendeten Ausgangsmaterialien variiert. Die Reaktionstemperatur beträgt vorzugsweise 20 bis 70" C.

Die überführung der Verbindung der Formel 1 durch Abspalten der Aminoschutzgruppe und die »reduktive Aralkylierungsreaktion« zwischen der Verbindung Ia und den Carbonylverbindungen können unabhängig voneinander oder in einer kontinuierlichen Reihe von Stufen durchgeführt werden.

Das substituierte Aminoalkyl-(oder -aralkyl-)-phenylacetonitriL, das man so erhält, wird aus der Reaktionsmischung abgetrennt und durrh ein übliches ic Verfahren, wie Extraktion, Kristallisation oder Chromatographie, gereinigt. Typische Beispiele für derartige Verbindungen sind:

5-[(3,4-Dimethoxyphenäthyl)-methylamino]-

2-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-isopropyIvalero-

nitril,

5-Benzylmethylamino-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-

2-isopropylvaleronitril,

5-[(4-MethoxyphenäthyI)-methylamino]-

2-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-isopropy!valero-

nitril,

4-[(3,4-Dimethoxyphenäthyl)-methylamino]-

2-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-isopropyIbutyro-

nitril,

5-[(4-Chlorbenzyl)-methylamino]-2-(3,4-di-

methoxyphenyl)-2-isopropylvaleronitril,

2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-isopropyl-5-methyl-

veratryl-{amino)-valeronitril,

2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-[(3,4-dimethoxy-

phenäthyl)-methylamino]-2-isopropylbutyro-

nitril,

5-[(4-Chlorphenälhyl)-methylamino]-2-(3,4-di-

methoxyphenyl)-2-isopropylvaleronitril,

2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-[(3-trifluormethyI-

phenäthyl)-methylamino]-2-isopropyIvalero-

nitril.

In der Carbonylverbindung, die bei der »reduktiven Aralkylierungsreaktion« verwendet wird, können R₁ und R₂ gleich oder verschieden sein und je ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, eine Trifluormethyl- oder Methoxygruppe bedeuten. Am bevorzugtesten sind R₁ und R₂ jeweils eine Methoxygruppe. Es ist weiterhin bevorzugt, daß mindestens einer der Reste R, und R₂ eine andere Bedeutung als ein Wasserstoffatom besitzt. Typische Carbonylverbindungen sind die folgenden:

Benzaldehyd,
Anisaldehyd,
so Veratrylaldehyyd,

Homoveratrylaldehyd,
4-Chlorbenzaldehyd,
p-Chlorphenylacetaldehyd und
S-Trifluormethylphenylacetaldehyd.

In der Formel I ist die durch -(CH₂)^- dargestellte Alkylengruppe eine Äthylen-, n-Propylen- oder Methyläthylengruppe.

Die Aminoschutzgruppe Z ist eine Schutzgruppe, die ein Wasserstoffatom ersetzen kann und die durch Hydrolyse abgespalten werden kann.

Typische Beispiele für die neuen Verbindungen der Formel I sind die folgenden:

2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-isopropyl-5-methyl-

formamidovaleronitril,

2-(3,4-Dimethoxy phenyl )-2-isopropyI-4-methylformamidobutvronitril.

2-(3,4-Dimclhoxyphcnyl)-2-isopiopyl-5-nicthylacctamidovaleronitril,

2-(3,4-Dimelhoxyphcnyl)-2-isopropvl-4-melhylaeelamidobulyronitril,

2-(3,4-Dimclhoxyphcnyl)-2-isopropyl-5-(mcthyllcrt.-bulyloxycarbonylaminoj-valcronilril, 2-(3,4-Dimclhoxy phenyl )-2-isopropyl-4-(mclhyl-lerl.-bulyloxycarbonylamino)- hiilyronilril,

2-(3,4-Dimc(hoxyphcnyl)-2-isopropyl-5-methylphcnylacc(amidovalcronitril, 2-(3,4-Dimclhoxyphenyl)-2-isopropyl-4-melhylphenylacelamidobulyronitril, 2-(3,4-Dimelhoxyphenyl)-2-isopmpyl-5-methylbcnzamidovaleronitril, 2-(3,4-Dimcthoxyphcny!)-2-isopropyI-4-melhylbenzamidobutyronilril, 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-isopropyl-5-mclhyloxycarbonylaminovaleronitril, 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-isopropyl-4-methylbenzyloxycarbonylaminobutyronitril.

Bei der Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I, deren Aminogruppe durch eine Schutzgruppe geschützt ist und bei der man ein Phenylacetonitril-Derivat der allgemeinen Formel II

CH₃O

C-H

CH

(II)

CH, CH₃

mit einem Aminderival der Formel 111

CH₃ —Z

(III) Äther, der mindestens 2 Sauerstoffatome im Molekül enthält, oder einen 4- bis lOgliedrigen cyclischen Äther als Lösungsmittel verwendet. Vorzugsweise ist der aliphatische Äther ein di-niedriger Alkyläther des ^r> Äthylenglykols oder Diäthylenglykols. Als cyclischer Äther sind 5- und 6gliedrige cyclische Äther besonders geeignet.

Spezifische Beispiele für geeignete Lösungsmittel, die beim Verfahren der vorliegenden Erfindung ver-

Ki wendet werden können, sind Äthylenglykoldimethyläther, Äthylenglykoläthyläther, Propylenglykoldimethyläther, Diäthylenglykoldimethyläther, Dioxan und Tetrahydrofuran.

Die Reaktionstemperatur differiert etwas in Abhängigkeit von den Ausgangsmaterialien und/oder den verwendeten Lösungsmitteln, liegt jedoch im allgemeinen zwischen O und 100° C. In vielen Fällen ist es ausreichend, daß das Reaktionssystem auf Raumtemperatur bis 80° C erwärmt wird. Der Reaktionsdruck ist nicht kritisch, und verminderte und erhöhte Drücke können verwendet werden. Im allgemeinen verläuft die Umsetzung ausreichend glatt bei normalem Atmosphärendruck:.

Die obige Umsetzung kann durchgeführt werden, indem man erst ein Alkaliamid zu einer Lösung der Verbindung der Formel II hinzufügt und dann das entstehende Produkt mit einer Verbindung der Formel III umsetzt oder indem man das Alkaliamid und die Verbindung der Formel III zu einer Lösung der

jo Verbindung der Formel II zugibt.

Das 2-monosubstituierte Phenylacetonitril-Derivat der Formel II, das als Ausgangsmaterial bei der obigen Umsetzung verwendet wird, ist eine bekannte Verbindung und kann auf verschiedenen Wegen herge-

j5 stellt werden. Beispielsweise kann es leicht erhalten werden, wenn man ein Phenylacetonitril der folgenden Formel

CN

40

worin X, η und Z die im Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen besitzen, in an sich bekannter Weise umsetzt, kann das als Kondensationsmittel verwendete Alkaliamid beispielsweise Natriumamid, Kaliumamid, Lithiumamid, Natrium-N,N-dimethylamid oder Natrium-N-methylamid sein.

Als Lösungsmittel kann man beispielsweise Benzol, Toluol oder Diäthyläther verwenden, die im allgemeinen bei der Alkylierung einer aktiven Methylenoder Methin-Gruppe in der Benzylstellung eines Phenylacetonitril-Derivats verwendet werden. Verwendet man jedoch ein solches übliches Lösungsmittel, so wird die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formeln und der Verbindung der FormelIII bei erheblich höheren Temperaturen und unter strengeren Reaktionsbedingungen, in Abhängigkeit von der Art der Reaktionsteilnerimer und/oder der verwendeten Lösungsmittel, durchgeführt Abhängig von der Qualität und der Art des verwendeten Alkaliamids und der Art der Durchmischung, verläuft die Umsetzung nicht glatt Umfangreiche Arbeiten haben gezeigt, daß die Umsetzung zwischen einem 2-monosubstituierten Phenylacetonitril-Derivat der Formelll und einer Verbindung der Formel III stabilisiert werden kann, daß «5 man sehr milde Reaktionsbedingungen verwenden kann und daß die Ausbeute erheblich gesteigert werden kann, wenn man entweder einen aliphatischen

CH₃O

mit Isopropylbromid in Anwesenheit des beschriebenen Alkaliamids umsetzt. Vorzugsweise wird der aliphatische oder cyclische Äther, der oben als geeignetes Lösungsmittel für die Umsetzung zwischen

der Verbindung der Formel II und der Verbindung der Formel III beschrieben wurde, bei dieser Umsetzung als Lösungsmittel verwendet. Dies bedingt, daß die Alkylierung selbst bei einer Temperatur, die so niedrig ist wie Raumtemperatur bis etwa 50° C, glatt verläuft, so daß eine Verbindung der Formel 11 mit hoher Reinheit in hoher Ausbeute erhalten wird. In der Formel III bedeutet X einen Säurerest, wobei dieser irgendein Säurerest sein kann, der zusammen mit dem Wasserstoflatom der aktiven Methingruppe in der «-Stellung des Phenylacetonitril-Derivats der Formel II abgespalten werden kann. Beispiele für Säurereste sind ein Halogenatom, ein Schwefelsäurerest (HSO₄-), ein MethansulfonsäureresttCHjSQ,—), ein Benzolsulfonsäurerest

SO₃-

809645/165

und ein Toliiolsulfonsäurercsl

CH₃

Die Halogenatome sind besonders geeignet.

Einige Beispiele für Verbindungen der Formel III, worin X ein Halogenatom bedeutet, sind die folgenden:

3-Methy lformamido-1 -chlorpropan, 3-Methylformamido-l-brompropan, 2-Methylformamido-1 -brompropan, 3-Methylacetamido-1 -chlorpropan, 3-Methylbenzamido-1 -chlorpropan, S-Methylphenylacetamido-1 -chlorpropan, 2-Methylformamido-1 -chloräthan, 2-Methylacetamido-l-bromäthan, 3-Methylbenzyloxycarbonylamino-1 -brompropan,

CH₃O S-Methyl-tert.-butylcarbonylamino-1 -chlorpropan und
3-Methyl-p-toluolsulfonylamino-l -brompropan.

^r> Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren können die neuen Verbindungen der Formel 1 in hoher Ausbeute bei niedrigen Temperaturen und milden Reaktionsbedingungen in reiner Form erhalten werden. Die neuen Verbindungen der Formel I sind für die

ίο Synthese eines basisch substituierten Phenylacetonitrils, das Coronar-Aktivität aufweist, sehr nützlich. Die Verwendung dieser neuen Verbindungen ermöglicht die Herstellung von Aminoalkylphenylacetonitril-Derivaten in hoher Ausbeute, glatt und wirkungsvoll.

Wird beispielsweise das 2-{3,4-Dimethoxypheny!)-l-isopropyl-S-methylformamidovaleronitril, das die am besten geeignete Verbindung der Formel I ist, hydrolysiert und mit Homoveratrylaldehyd umgesetzt, so erhält man Verapamil in hoher Ausbeute, das als Coronarvasodilatator sehr nützlich ist, wobei die Umsetzung entsprechend dem folgenden Reaktionsschema glatt verläuft:

CH₃O

+ Cl-CH

CH₃O

C-H

CH₃ CH₃ CH₁

CH₃O

+ Cl-CH₂-CH₂-CH₂-N-CHO

CN CH₃

C-CH₂-CH₂-CH₂-N-CHO

CH₃ CH₃

Hydrolyse

i	Fortsel/Ling	CH,	O	11	Hydrolyse	CN I	22	63 527	12

				CH,

CHjO

γ V-C-CH₂-CH₂-CH₂-N-H

CH

/ \
CH, CHj

OHCCH

XX OCH,

CN

CH₃

CH₃O Υ Υ ³ OCH₃

T ι] l_ L, Γΐ2 L· Γΐ2 L· Γΐ2 IN i^ Μ2 L. Μ2 Γ T

CH₃O y^C^

CH₃ CH₃

OCH₃

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1

Ein Gemisch aus 10 g (2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-isopropylacetonitril, 1,2 g Natriumamid und 150 ml Toluol wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde im Verlauf von 2 Stunden eine Lösung von 6,5 g 3-Methylformamido-l-chlorpropan (Siedepunkt 109°C/2mm Hg) in 300 ml Toluol tropfenweise zugegeben. Nachdem man weitere 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt hatte, wurde das Produkt mit Eiswasser zersetzt und mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser, 4%iger Natriumhydroxydlösung, Wasser, 10%iger Chlorwasserstoffsäure und Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen. Aus der Chlorwasserstoffsäure-Waschschicht erhielt man 0,6 g 2 - (3,4 - Dimethoxyphenyl) - 2 - isopropyl - 5 - methylaminovaleronitril. Der Benzolextrakt wurde bei vermindertem Druck konzentriert. Die entstehende ölige Substanz (11 g), die 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-isopropyl - 5 - methylformamidovaleronitril enthielt, wurde chromatographisch unter Verwendung von Benzol und Magnesiumsilicatgel getrennt und dann aus Dichlormethan/Äthe- umkristallisiert. Man erhielt farblose prismenartige Kristalle vom Fp. = 122 bis 123°C in reiner Form, Ausbeute 4,1 g.

cm"¹: 2233 (-GN), 1668 (-C=O).

Das 2 - (3,4 - Dimethylphenyl) - 2 - isopropylacetonitril, das als Ausgangsmaterial bei der obigen Umsetzung verwendet wurde, wurde beispielsweise folgendermaßen hergestellt

Eine Lösung von 200 g 3,4-Dnnethoxyphenylacetonitril in 200 ml 1,2-Dimethoxyäthan wurde tropfenweise zu einer Suspension von 53 g Natriumamid in 240 ml 1,2-Dimethoxyäthan unter Rühren und unter Kühlen mit Eis zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Temperatur auf Raumtemperatur jo erhöht. Nachdem man 3 Stunden gerührt hatte, wurde eine Lösung von 138 ml Isopropylbromid in 139 ml 1,2-Dimethoxyäthan tropfenweise unter Kühlen mit kaltem Wasser zugefügt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das entstehende

i> Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und mit Benzol extrahiert und anschließend einmal mit 4%iger Natriumhydroxydlösung, Wasser, 10%iger Schwefelsäure und Wasser gewaschen und über Glaubersalz getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt. Die entstehende ölige Substanz wurde bei vermindertem Druck destilliert, wobei man 224 g 2 - (3,4 - Dimethoxyphenyl) - 2 -isopropylacetonitril mit einem Siedepunkt von 170 bis 175° C (Ausbeute 91%) erhielt. Das Produkt besaß einen Fp. = 62 bis64°C.

NMR-Spektrum (bestimmt in einer Lösung von Deuterochloroform):

λ: 1,04 (6H, Dublett, J = 7Hz), etwa 2,00 (IH, Multiple« mit großer Breite), 3,59 (1 H, Dublett, J = 7 Hz), 3,88, 3,87 (6 H, Singulett), 6,82 (3 H, Multiplen).

Beispiel 2

Eine Lösung von 10 g 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-isopropylacetonitril in 20 ml 1,2-Dimethoxyäthan wurde tropfenweise zu einer Suspension von 3,6 g Natriumamid in 30 ml 1,2-Dimethoxyäthan bei Rückflußtemperatur (80° C) zugefügt Nachdem man 2 Stunden am Rückfluß erhitzt hatte, wurde eine Lösung von 6,5 g 3 - Methylformamid -1 - chlorpropan in 33,5 ml 1,2-Dimethoxyäthan tropfenweise unter Kühlen mit Eiswasser zugegeben, und die Mischung wurde über Nacht bei 45° C gerührt Das Gemisch wurde in

b5 Wasser gegossen, mit Benzol extrahiert und anschließend einmal mit Wasser, 5%iger Schwefelsäure, Wasser, 4%igem Natriumhydroxyd und Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und über Glau-

bersalz getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt. Zu der erhaltenen öligen Substanz wurde Äther zugefügt, und dann wurden die ausgefallenen Kristalle durch Filtration gesammelt. Man erhielt 8,4 g 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-isopro- -, pyl-5-methyIformamidovaleronitril vom Fp. = 118 bis 122° C.

NMR-Spektrum (bestimmt als Lösung in Deuterochloroform):

fi: 0,78 (3 H, Dublett, J = 7 Hz), 1,18 (3 H, Dublett, "' J = 7Hz), 1,3 bis 2,3 (5 H, Multiplen), 2,76 (3 H, Dublett, J = 7 Hz), 3,25 (2 H, Quadruplet^ J = 6 Hz), 3,89 (6 H, Singulett), 6,88 (3 H, Signal wie ein Triple«), 3,02 (1 H, Singulett).

I ^ry

Beispiel 3

Das Verfahren von Beispiel 2 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß Xylol anstelle von 1,2-Dimethoxyäthan verwendet wurde, und die Umsetzung ><> wurde bei Rückflußtemperatur (140° C) durchgeführt. Man erhielt 6,7 g 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-isopropyl-5-methylformamidovaleronitril.

Bei spi el 4

Das Verfahren von Beispiel 2 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß Dioxan anstelle von 1,2-Dimethoxyäthan verwendet wurde. Man erhielt 7,8 g 2 - (3,4 - Dimethoxyphenyl) - 2 - isopropyl - 5 - methylformamidovaleronitril. so

Beispiel 5

Eine Lösung aus 10 g 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-isopropylacetonitriI in 20 ml 1,2-Dimethoxyäthan wurde tropfenweise in eine Suspension aus 3,6 g j3 Natriumamid in 30 ml 1,2-Dimethoxyäthan bei Rückflußtemperatur (80° C) eingebracht. Nach dem Erhitzen unter Rückfluß während 2 Stunden wurde eine Lösung aus 7,12 g 3-(N-methylacetylamino)-l-chlorpropan in 33,5 ml 1,2-Dimethoxyäthan zu dem Gemisch tropfenweise unter Kühlung mit einem Eisbad hinzugegeben, und es wurde über Nacht bei 45° C gerührt. Das so erhaltene Gemisch wurde in Wasser gegossen und mit Benzol extrahiert. Die organische Schicht wurde in dieser Reihenfolge mit Wasser, 5prozentiger Schwefelsäure, Wasser, 4prozentigem Natriumhydroxyd und Wasser gewaschen und über Glaubersalz getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann durch Verdampfen entfernt, es wurden 10,15 g 2-(3,4-Dimelhoxyphcnyl)-2-isopropyl-5-(N-mclhylacclylaminol-valcroniiril als öliges Produkt erhalten. Ausbeute 67%.

B e i s ρ i c I 6

Dasselbe Vorgehen, wie vorstehend beschrieben wurde, wurde wiederholt, mil der Ausnahme, daß 9,3 g 3 - (N - mclhylbcnzoylamino) - 1 - ehlorpropan anstelle von 7,12 g 3 - Mclhylacctamido - I-ehlorpropan verwendet wurden, wobei 11.5 g 2-(3,4-Dimclhoxyphenyl) - 2 - isopropyl -5-(N- mclhy Ibcnzoy I-amino)-valci"onitril als öliges Produkt erhallen wurden. Ausbeute 64%.

Beispiel 7

Dasselbe Vorgehen wie vorstehend im Beispiel 5 beschrieben wurde,wurde wiederholt, mil dem Unterschied, daß 11,5 g 3 - (N - methyl - ρ - tolylsulfonylaminoH-chlorpropan anstelle von 7,12 g 3-(N-mcthylacelamido)-I - ehlorpropan verwendet wurden, wobei 12g 2-(3,4-Dimcthoxyphenyl)-2-isopropyl-5 - (N - methyl - ρ - tolylsulfonylamino) - valeronitril als öliges Produkt erhalten wurden. Ausbeute 59%.

Beispiel 8

Dasselbe Vorgehen, wie vorstehend im Beispiel 5 beschrieben wurde, wurde wiederholt, mit dem Unterschied, daß 8.15 g 3-(N-melhyläthoxycarboiiylamino)-1-chlorpropan anstelle von 7,12 g 3-(N-methylacetylamino)-1 -ehlorpropan verwendet wurden, wobei 10,95 g 2 - (3,4 - Dimelhoxyphenyi) - 2 - isopropyl-5 - (N - methyläthoxycarbonylamino) - valeronitril als öliges Produkt erhalten wurden. Ausbeute 66%.

Beispiel 9

Dasselbe Vorgehen, wie vorstehend im Beispiel 5 beschrieben wurde, wurde wiederholt, wobei 15,4 g 3 - Methyltriphenylmelhylamino - 1 - chlorpropan anstelle von 7,12 g 3-(N-methylacetylamino)-1-chlorpropan verwendet wurden und zum Waschen keine 5prozentige Schwefelsäure eingesetzt wurde. Es wurden 17.3 g farbloser Kristalle von 2-(3.4-Dimethoxyphenyl) - 2 - isopropyl - 5 - methyllriphcnylmethylaminovaleronitril vom Fp. 158 bis 162 C durch Triturieren in Methanol erhalten. Ausbeute 71%.

Die physikalischen Eigenschaften der Verbindungen sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt.

Tabelle Beispiel Z Physikalische Eigenschaften des Endproduktes

Ausbeute

-COCH₃-

-COC₆H₅-

IR (cm"¹):

IR (cm-¹): N. M-R-(O):

2215, 1640, 1610,1590

0,78, 1,16 (jew. 3 H, d, J = 7Hz)

2,78, 2,87 (insgesamt 3 H, S)

3,90 (6H, S) 6,86 (3H₄ Komplex)

2220, 1635, 1610, 1600, 1580
0,78, 1,18 (jew. 3 H, d, J = 7Hz)

2.89 (3 H, S)

3.90 <6H, S) 6,88 (3H, m) 7,35 (5H, m) 67%

64%

Fortsetzung

Beispiel Physikalische Eigenschaften des Endproduktes

Ausbeute

— SO₂-< O >-CH₃

IR(Cm"¹): 2220,1600,1340,1150 59%

0,79, UO (jew. 3 H, d, J = 7 Hz)
2,41 (3 H, S)
2,54 (3H, S)
3,89, 3,90 (jew. 3 H, S)
6,89 (3 H, m)
7,45 (2 H, ABq, J = 8Hz)

-COOCH₂CH₃

IR (cm"¹):
N.M.R.(rÜ):

-C(C₆H₅J₃

2220, 1700, 1610,1590 66%

0,78, 1,15 (jew. 3 H, d, J = 7 Hz)

l,21(3H,t,J =7Hz)

2,76 (3 H, S)

3,97(2H,q,J = 7Hz)

3,89 (6H, S)

6,86 (3 H, Komplex)

IR (cm"¹): 2215, 1610, 1595, 800, 765, 740, 71%

700, 690.
N.M.R.(n): 0,80, 1,17 (jew. 3H, S)

1,92, (3 H, S)

3,88 (6 H, S)

6,86 (3 H, m)

7,1— 7,5 (15 H, m)
Fp.: 158—162°C.

Die nachfolgenden Beispiele 10 bis 26 erläutern die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Beispiel 10

A. Methanol (10 ml) und 1 ml konzentrierte Chlorwasserstoflsäure wurden zu Π g 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-isopropyl-5-methylformamidovaleronilrii, hergestellt gemäß einem der Verfahren der Beispiele

1 bis 4, zugegeben und das Gemisch 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Methanol wurde durch Verdampfen bei vermindertem Druck entfernt. Dann fügte man Benzol zu und extrahiert das Gemisch mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure. Aus der Benzolschicht wurde das 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-isopropylacetonitril (2,5 g) gewonnen. Die wäßrige Schicht wurde mit Kaliumcarbonat bis zur alkalischen Reaktion versetzt, und die ausgefallene ölige Substanz wurde mit Benzol extrahiert. Die extrahierte Substanz wurde mit Kaliumhydroxyd getrocknet. Nachdem man das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt hatte, erhielt man 2 - (3,4 - Dimethoxyphenyl) - 2 - isopropyl-5-methylaminovaleronitril [7,4 g, IRKi cm"¹: 2230 (—CN), 3320 (-NHCH₂)] als öliges Material.

B. Ein Gemisch aus 2,0 g 2-(3,4-Dimethoxyphenyi)-

2 - isopropyl - 5 - methylaminovaleronitril, hergestellt wie unter A beschrieben, 1,5 g Homoveratrylaldehyd, 100 mg 5%igem Palladium auf Kohle und 80 ml Benzol wurde katalytisch unter Atmosphärendruck bei 25 bis 30°C während 20 Stunden reduziert. Nach Entfernung des Katalysators durch Filtration wurde das Filtrat mit 2%iger Schwefelsäure extrahiert. Die Säureschicht wurde mit Kaliumcarbonat bis zur stark alkalischen Reaktion versetzt. Die ausgefallene Base wurde mit Benzol extrahiert und mit Kaliumhydroxyd getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann durch Verdampfen entfernt. Die erhaltene Base wurde durch ein übliches Verfahren in das Hydrochlorid überführt, wobei man 2,6 g 5 - [(3,4 - Dimethoxyphenäthyl)-methylamino]-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-isopropyl- valeronitril-hydrochlorid vom Fp. - 139 bis 140° C erhielt.

C. Die Umsetzung B wurde bei einem erhöhten Druck (ursprünglicher Druck 70 kg/cm²) bei 50 bis 60° C während 8 Stunden wiederholt, wobei man ein Gemisch aus 2 g 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-isopropyl - 5 - methylaminovaleronitril, 3 g Homoveratrylaldehyd, 0,2 g 5%igem Palladium auf Kohle und 15 ml Benzol verwendete. Man erhielt 2,4 g des entsprechenden Hydrochlorids mit einem Fp. = 138 bis 141⁰C.

Beispiel 11

Das Beispiel IOC wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß 2,6 g m-Trifluormethylphenylacetaldehyd anstelle von Homoveratrylaldehyd verwendet wurden. Man erhielt 2,3 g 5 - [(3 - Trifluormethylphenäthyl)-methylamino] - 3,4 - dimethoxyphenyl) - 2 - isopropylvaleronitril mit einem Siedepunkt von 190 bis 200°C/ 0,5 mm Hg.

Beispiel 12

2 - (3,4 - Dimethoxyphenyl) - 2 - isopropyl - 5 - methylaminovaleronitril (2,0 g), hergestellt wie in Beispiel 10 unter A beschrieben, wurde katalytisch während 14 Stunden bei 25 bis 30 C bei Atmosphärendruck unter Verwendung von 80 ml Dioxan anstelle von bs Benzol, das in Beispiel 1OB verwendet worden war, reduziert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und das Dioxan wurde bei vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde in Benzol

809 645/165

χι

gelöst und auf gleiche Weise, wie in Beispiel 10 unter B beschrieben, nachbehandelt, wobei man Z4g des gleichen Hydrochloride erhielt

Beispiel 13

2 - (3,4 - Dimethoxyphenyl) - 2 - isopropyl - 5 - methylaminovaleronitril (2,0 g), hergestellt wie in Beispiel 10A, wurde katalytisch während 18 Stunden bei 25 bis 30° C bei Atmosphärendruck reduziert, wobei man 80 ml Äthylacetat anstelle des Benzols, das man in Beispiel 1OB verwendet hatte, einsetzte. Man erhielt das gleiche Hydrochlorid (2,5 g).

Beispiel 14

2 - (3,4 - Dimethoxyphenyl) - 2 - isopropyl - 5 - methylaminovaleronitril (2,0 g), hergestellt gemäß Beispiel 1OA, wurde katalytisch während 4 Stunden bei Atmosphärendruck unter Verwendung von 100 ml Methanol anstelle des in Beispiel 1OB verwendeten Benzols reduziert. Man erhielt das gleiche Hydrochlorid (2,3 g).

Beispiel 15

2 - (3,4 - Dimethoxyphenyl) - 2 - isopropyl - 5 - methylaminovaleronitril (2,0 g), hergestellt gemäß Beispiel 1OA, wurde katalytisch während 30 Stunden bei 25 bis 30⁰C und Atmosphärendruck unter Verwendung von 80 ml Essigsäure anstelle von Benzol (Beispiel 10B) reduziert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und ein großer Teil der Essigsäure wurde durch Verdampfen unter vermindertem Druck abgezogen. Das Produkt wurde in Wasser gegossen und mit Kaliumcarbonat bis zur alkalischen Reaktion versetzt. Die ausgefallene Base wurde mit Benzol extrahiert, gut mit Wasser gewaschen und mit 2%iger Schwefelsäure extrahiert. Das Produkt wurde in gleicher Weise, wie in Beispiel 10 unter B beschrieben, behandelt, wobei das gleiche Hydrochlorid (2,0 g) erhalten wurde.

Beispiel 16

2 - (3,4 - Dimethoxyphenyl) - 2 - isopropyl - 5 - methylaminovaleronitril (2,0 g), hergestellt wie in Beispiel 1OA, wurde katalytisch während 18 Stunden bei 25 bis 30° C unter Atmosphärendruck unter Verwendung von 50 mg Palladiumschwarz anstelle von 5%igern Palladium auf Kohle reduziert; man erhielt 2,2 g des gleichen Hydrochlorids.

Beispiel 17

2 - (3,4 - Dimethoxyphenyl) - 2 - isopropyl - 5 - methy 1-aminovaleronitril (2,0 g), hergestellt wie in Beispiel 1OA, wurde während 15 Stunden bei 25 bis 30⁰C und Atmosphärendruck unter Verwendung von 50 mg Platinoxyd anstelle des 5%igen Palladiums auf Kohle in Beispiel 1OB katalytisch reduziert; man erhielt 2,6 g des gleichen Hydrochlorids.

Beispiel 18

2 - (3,4 - Dimethoxyphenyl) - 2 - isopropyl - 5 - methylaminovaleronitril (2,0 g), hergestellt wie in Beispiel 1OA, wurde katalytisch während 16 Stunden bei 60 bis 65° C und Atmosphärendruck unter Verwendung _h<> von 80 ml Xylol anstelle des Benzols von Beispiel 1OB reduziert; man erhielt 2,4 g des gleichen Hydrochlorids.

Beispiel 19

2 - (3,4- Dimethoxyphenyl) - 2 - isopropyl - 5 - methyl· aminovaleronitril (2,0 g), hergestellt wie ia Beispiel 10A, wurde katalytisch während 15 Stunden bei 45 bis 50⁰C und einem Anfangsdruck von 30 Atmosphären unter Verwendung von 500 mg Raney-Nickel anstelle von 5%igem Palladium auf Kohle reduziert.

Beispiel 20

2 - (3,4- Dimethoxyphenyl) - 2- isopropyl - 5 - methylaminovaleronitril (2,0 g), hergestellt wie in Beispiel 1OA, wurde katalytisch während 48 Stunden bei 24 bis 30⁰C und Atmosphärendruck unter Verwendung s von 400 mg Rhodiumtriphenylphosphinchlorid anstelle von 5%igem Palladium auf Kohle, wie in Beispiel 1OB, reduziert; man erhielt 1,9 g des gleichen Hydrochlorids.

Beispiel 21

40

A. Methanol (50 ml) und 20 ml 20%iges Natriumhydroxyd wurden zu 10 g 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2 - isopropyl - 5 - methylformamidovaleronitril zugegeben und das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nachdem man das Methanol durch Verdampfen bei vermindertem Druck entfernt hatte, wurde Benzol zugefügt und das Gemisch mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit Kaliumcarbonat bis zur alkalischen Reaktion versetzt und die ausgefallene ölige Substanz mit Benzol extrahiert Die organische Schicht wurde mit Kaliumhydroxyd getrocknet und das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt, wobei man 8,9 g 2 - (3,4 - Dimethoxyphenyl) - 2 - isopropyl - 5 - methylaminovaleronitril als ölige Substanz erhielt

B. Wenn die oben erhaltene Verbindung (2,0 g) gemäß einer der in den Beispielen 10 bis 19 beschriebenen Arbeitsweisen behandelt wurde, erhielt man ähnliche Ergebnisse.

Beispiel 22

Konzentrierte Chlorwasserstofisäure (10 ml) wurde tropfenweise innerhalb einer Stunde unter Rühren und unter Rückfluß zu einem Gemisch zugefügt, das 500 mg 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-isopropyl-5 - methylaminovaleronitril, hergestellt in Beispiel 1OA, 700 mg Homoveratrylaldehyd, 5 ml Essigsäure und 5,0 g amalgamiertes Zink enthielt. Man erhitzte weitere 24 Stunden unter Rückfluß. Nach Entfernung der unlöslichen Substanz wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen, und dann fügte man Natriumhydroxyd hinzu, bis sich ein Niederschlag einer Zinkverbindung zu bilden begann. Das unlösliche Material wurde durch Filtration unter Verwendung von Kieselgur entfernt und das Gemisch mit Benzol extrahiert, anschließend mit 4%iger Natriumhydroxydlösung und dann mit Wasser gewaschen. Dann wurde das Filtrat mit 2%iger Schwefelsäure extrahiert. Die Säureschicht wurde mit Kaliumcarbonat bis zur stark alkalischen Reaktion versetzt Die ausgefallene Base wurde mit Benzol extrahiert und mit Kaliumhydroxyd getrocknet, und dann wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Die Base wurde in das Hydrochlorid auf übliche Weise überführt und mehrere Male aus Aceton umkristallisiert, wobei man 0,2 g 5 - [(3,4 - Dimethoxyphenäthyl) - methylamino]-2 -(3,4- dimethoxyphenyl)- 2- isopropylvaleronitril-hydrochlorid erhielt.

Beispiel 23

A. 2 - (3,4 - Dimethoxyphenyl) - 4 - methylamino-2-isopropylbutyronitril wurde auf gleiche Weise, wie in Beispiel 10 unter A beschrieben, hergestellt, indem man 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-isppropylacetonitril mit 2 - Methylformamid - 1 - chloräthan umsetzte und dann die Förmylgruppe durch Hydrolyse abspaltete.

B. Das 2-(3,4-Dimethoxypheny])-4-methylamino-2-isopropylbutyronitril (1,0 g) und 750 mg Homoveratrylaldehyd wurden auf gleiche Weise, wie in Beispiel 10 unter B beschrieben, behandelt, jvobei man 1,2 g 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-(3,4-dimethoxyphenäthyl) - methylamino] - 2 - isopropylbutyronitrilhydrochlorid vom Fp. = 176 bis 178°C erhielt; die Umkristallisation erfolgte aus Aceton/Hexan.

Beispiel 24

Ein Gemisch aus 300 mg 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2 - isopropyl - 5 - methylaminovaleronitril, hergestellt wie in Beispiel 10 unter A beschrieben, 800 mg Veratrylaldehyd, 100 mg5%igem Palladium auf Kohle und 20 ml Benzol wurde der katalytischen Reduktion während 48 Stunden bei 25 bis 30⁰C und Atmosphärendruck unterworfen. Das Reduktionsprodukt wurde auf gleiche Weise wie in Beispiel 1OB behandelt, wobei man eine ölige Substanz erhielt, die eine Base (597 mg mit Veratrylalkohol) enthielt. Diese ölige Verbindung wurde in Äther gelöst, und eine Ätherlösung, die mit Chlorwasserstoff gesättigt war, wurde zugegeben. Der Niederschlag wurde durch Abdekantiereu abgetrennt und in Wasser gelöst. Er wurde gut mit Benzol in einem Scheidetrichter geschüttelt. Die wäßrige Schicht wurde mit Kaliumcarbonat bis zur stark alkalischen Reaktion versetzt, anschließend mit Benzol extrahiert und mit Kaliumhydroxyd getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt, wobei man 277 mg 2-(3,4-Dimethoxyphenyl) - 2 - isopropyl - 5 - methylveratrylaminovaleronitril als hellgelbe ölige Verbindung erhielt.

IR-Spektrum: V^_x = 2231 cm"¹ (—CN),
Massenspektrum:M +/^e = 440.
NMR-Spektrum (bestimmt als Lösung in Deuterochloroform):

«5: 0,78 (3 H, Dublett, J = 7 Hz),
1,18 (3 H, Dublett, J = 7 Hz),
2,26 (3 H, Singulett),
3,84 (12 H, Singulett mit Schulter),
4,52 (2 H, Singulett),
6,81 (6 H, Multiple«).

Beispiel 25

Ein Gemisch aus 300 mg 2-(3,4-Dimethoxyphenyl>2 - isopropyl - 5 - methylaminovaleronitril, 800 mg prChlorphsnylacetaldehyd, 100 mg 5%igem Palladium auf Kohle und 20 ml Benzol wurde der katalytischer) Reduktion während 48 Stunden bei 25 bis 30⁰C und Atmosphärendruck unterworfen, und das Reduktipnsprodukt wurde auf gleiche Weise, wie in Beispiel 10 unter B beschrieben, behandelt, wobei man 280 mg 5-[(4-Chlorphenätnyl)-inethylamino]-2 - (3,4 - dimethoxyphenyl) - 2 - isopropylvaleronitrilhydrochlorid vom Fp. = 137 bis 139° C erhielt.

Beispiel 26

Ein Gemisch aus 2,0 g (2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2 - isopropyl - 5 - methylaminovaleronitril, hergestellt gemäß Beispiel 1OA, 4,0 g Veratrylaldehyd, 400 mg 5%igem Palladium auf Kohle und 40 ml Benzol wurde der katalytischen Reduktion während 20 Stunden bei 40 bis 50⁰C und einem Anfangsdruck von 80 kg/cm² unterworfen. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat mit 2%iger Schwefeisäure extrahiert. Die saure wäßrige Schicht wurde mit Kaliumcarbonat bis zur stark alkalischen Reaktion versetzt und die ausgefallene Base mit Benzol extrahiert und anschließend mit Kaliumhydroxyd-Pcllets getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Man erhielt 2,4 g 2-(3,4-Dimethoxyphenyl) - 2 - isopropyl - 5 - veratrylmethylaminovaleronitril als hellgelbe ölige Verbindung, festgestellt durch IR-Analyse, Massenspektrum und NMR-Analyse.

Claims

Patentansprüche:

1.2,2-Disubstituierte Phenylacetonitril-Derivate der allgemeinen Formel

CH, O

CH₁O

-Z (1)