DE2057840C3 - Verfahren zur Herstellung von Indolderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von IndolderivatenInfo
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- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
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- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
Description
R1
R,
C-H,
NO,
(III)
worin Ri und R2 obige Bedeutung haben,
mit einem Formamidacetal der allgemeinen Formel
mit einem Formamidacetal der allgemeinen Formel
R5O
C-H N
(IV)
worin R3 und R4 jeweils nieder Alkyl oder
zusammen nieder Alkylen und R5 und Rt jeweils
nieder Alkyl, Aralkyl oder Cycloalkyl oder zusammen nieder Alkylen bedeuten,
kondensiert und das gebildete ortho-Nitro-j5-aminostyrol
der allgemeinen Formel
R.»
(ID
NO,
worin Ri, R2, R3 und R4 die obige Bedeutung
haben,
mit einem Reduktionsmittel behandelt.
mit einem Reduktionsmittel behandelt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensation in Gegenwart eines
polaren aprotischen Lösungsmittels durchgeführt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß als polares aprotisches Lösungsmittel
N,N-Dimethylformamid, Diäthylenglykol-dimethyläther oder Hexamethylphosphorsäuretriamid verwendet
wird.
4 Verfahren nach einem der Ansprüche ! bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensation in
einem Temperaturbereich von 100 bis 160° durchgeführt wird.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung
der allgemeinen Formel II in Gegenwart eines geeigneten Hydrierungskatalysators hydriert
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß als Hydrierungskatalysator Palladium
auf Kohle oder Raney-Nickel verwendet wird.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrierung in Gegenwart eines
inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt wird.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als inertes organisches Lösungsmittel
ein Alkanol, einen Kohlenwasserstoff, Äthylacetat oder Dimethylformamid verwendet
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Benzol
verwendet
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Indolderivaten der allgemeinen Formel
R,
R,
(D
worin Ri und R2 jeweils ein Wasserstoff- oder
Halogenatom oder die Gruppen nieder Alkyl, Aryl, Hydroxy, nieder Alkoxy, Aryl-nieder-alkoxy, Aryloxy,
Acyloxy, Formyl, Aroyl, Hydroxymethyl, Arylhydroxymethyl, Carboxy, nieder Alkoxycarbonyl, Carbamoyl,
Amino, Mono-nieder-alkylamino, Di-nieder-alkylamino,
nieder Alkoxycarbonylamino, Aryl-nieder-alkoxycarbonylamino,
Acylamino, N-nieder-Alkylacylamino, Di-nieder-alkylformamidino
oder Di-nieder-alkoxymethyl <■>
oder zusammen nieder Alkylen-dioxy bedeuten.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung dieser Derivate ist dadurch gekennzeichnet, daß man
ein ortho-Nitrotoluol der allgemeinen Formel
ι ' Ϊ
X/
CH,
(III)
NO,
worin Ri und R2 die obige Bedeutung haben,
mit einem Formamidacetal der allgemeinen Formel
R, O R,
CH N (IV)
R6O R4
worin R3 und R4 jeweils nieder Alkyl oder zusammen
nieder Alkylen und R5 und Re jeweils nieder Alkyl,
Aralkyl oder Cycloalkyl oder zusammen nieder Alkylen bedeuten,
kondensiert und das gebildete ortho-Nitro-/?-aminostyrol
der aligemeinen Formel
NO,
worin Ri, R2, R3 und R4 obige Bedeutung haben,
mit einem Reduktionsmittel behandelt
mit einem Reduktionsmittel behandelt
Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck »nieder Alkyl« — allein oder in Kombination — bezieht
sich auf geradketlige und verzweigte Kohlenwasserstoffe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl,
Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Neopentyl, Pentyl „ider
Heptyl. Der Ausdruck »nieder Alkoxy« — allein oder in Kombination — bezeichnet niedere Alkyläthergruppen,
worin die Alkylgnippe die vorstehend angegebene Bedeutung hat, wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy oder
Pentoxy. Der Ausdruck »Halogen« umfaßt alle vier Halogene, d.h. Brom, Chlor, Fluor und Jod. Der
Ausdruck »Aryl« bezeichnet Phenyl, welches unsubstituiert oder mit Halogen, Trifluormethyl, nieder Alkyl,
nieder Alkoxy, Nitro, Amino, nieder Alkylamino und Di-nieder-alkylamino ein- oder mehrfach substituiert
sein kann. Der Ausdruck »Aryloxy« bezeichnet Aryläthergruppen, worin die Arylgruppe die vorstehend
angegebene Bedeutung hat, wie z.B. Phenoxy. Der Ausdruck »Acyl« bezeichnet einen Alkanoylrest einer
aliphatischen Carbonsäure mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie Formyl, Acetyl oder Propionyl, sowie einen
Aroylrest einer aromatischen Carbonsäure, wie beispielsweise Benzoyl. Der Ausdruck »Acyloxy« bezeichnet
einen Alkanoyloxyrest einer aliphatischen Carbonsäure mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie Formyloxy,
Acetoxy oder Propionyloxy, sowie einen Aroyloxyrest einer aromatischen Carbonsäure, wie beispielsweise
Benzoyloxy. Der Ausdruck »nieder Alkylendioxy« bezeichnet einen Alkylendiäther mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen,
wie Methylendioxy, Äthylendioxy oder Propylendioxy. Der Ausdruck »nieder Alkylen« bezeichnet ein
Kohlenwasserstoffradikal mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie
Äthylen, Propylen, Butylen und Pentylen. Der Ausdruck »Aralkyl« bezeichnet eine niedere Alkylgnippe, in
welcher ein oder mehrere Wasserstoffatome durch eine Arylgruppe ersetzt sind, wie beispielsweise Benzyl. Der
Ausdruck »Cycloalkyl« bezeichnet einen cyclischen Kohlenwasserstoff mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen.
Es sei darauf hingewiesen, daß die ortho-Nitro-j9-aminostyrole
der allgemeinen Formel II in der trans-Konfiguration vorliegen.
Beispiele für Aryl-nieder-alkoxyreste sind der Benzyloxy-,
1-Phenyläthyloxy- oder 2-ChlorbenzyloxyresL
Beispiele für Aryl-hydroxymethylreste sind der Phenylhydroxymethyl-
oder p-Chlorphenylhydroxymethylrest.
Beispiele für nieder-AlJcoxycarbonylreste sind der Methoxycarbonyl- oder Äthoxycarbonylrest Beispiele
für Mono-nieder-alkylaminoreste sind der Methylamino-,
Äthylamino-, Propylamino-, Isopropylamino-, Butylamino- oder Pentylaminorest Beispiele für Di-niederalkylaminoreste
sind der Dimethylamino-, Diäthylamino-, Äthylmethylamino- oder Di-propylaminorest Beispiele
für nieder-Alkoxycarbonyjaminoreste sind der Methoxycarbonylamino- oder Äthoxycarbonylaminorest
Beispiele für Aryl-nieder-alkoxycairbonylaminoreste
sind der Benzyloxycarbonylamino- oder p-Chlorbenzyloxycarbonylaminorest
Beispiele für Acylaminoreste sind der Formylamino-, Acetylamino-, Propionylamino-
oder BenzoylaminoresL Beispiele für N-nieder-Alkylacylaminoreste
sind der N-Methylacetylamino-, N-Methylformylamino-
oder N-ÄthylacetylaminoresL Beispiele für Di-nieder-AIkylformamidinoreste sind der
Dimethylformamidino- oder DiäthylformamidinoresL
In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfah-
In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfah-
K) rensaspektes der Erfindung bedeuten Ri und R2 jeweils
Wasserstoff, nieder Alkyl, Hydroxy, nieder Alkoxy, Aryl-nieder-alkoxy, Acyloxy, Formyl, Aroyl, Halogen,
Amino oder Acylamino oder zusammen nieder Alkylendioxy und R3, R4, R5 und Re jeweils nieder Alkyl oder R3
und Rt oder Rs und R6 zusammen jeweils nieder Alkylen.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform
wird o-Nitrotoluol mit Ν,Ν-Dimethylformamid-dimethylacetal
kondensiert unter Bildung von /?-Dimethylamino-2-nitrostyrol,
welches durch Reduktion in das
jo entsprechende Indol übergeführt wird.
Der hierin geoffenbarte neue Verfahrensschritt besteht ganz allgemein darin, daß die Methylgruppe
eines ortho-Nitrotoluols mit einer Formylgruppe eines
Formamidacetals kondensiert wird, wobei ein Nitrobenzolderivat erhalten wird, welches eine N,N-di-substituierte
Aminovinylgruppe in ortho-Stellung zur Niirogruppe aufweist. Reduktion dieser Nitrogruppe ergibt
eine Aminogruppe, welche die N,N-di-substituierte Aminogruppe unter Cyclisation zu einem Indolgerüst
jo verdrängt.
Aus Liebigs Annalen der Chemie, Band 641 (1961), S. 7, ist zwar bekannt, daß Formamidoacetale mit
2,4-Dintritrotoluol umgesetzt werden können. Jedoch war es aus HeIv. Chim. Acta, 22 (1939), S. 1471/72,
J5 bekannt, daß o-Nitrotoluol eine äußerst reaktionsträge
Verbindung ist, und während die Reaktion mit p-NitrotoIuol als Ausgangsmaterial ein Styrol liefert,
wird hier angegeben, daß die analoge Reaktion mit o-Nitrotoluol nicht möglich ist. Als Grund hierfür wird
au das Fehlen der aktivierenden Nitrogruppe in p-Stellung
zur Methylgruppe angegeben. Es war daher vollständig überraschend, daß bei der ersten Stufe des erfindungsgemäßen
Verfahrens praktisch quantitative Ausbeuten erhalten wurden.
Weiterhin ist aus Chem. Berichte, 101 (1968), S.4080-4051, die Umsetzung von o-Nitrotoluol mit
Aminalestern bekannt, wobei hier angegeben ist, daß die Reaktionsfähigkeit von Aminalestern gegenüber methylenaktiven
Verbindungen größer sei als diejenige von Amidacetalen. Bei der Umsetzung von o-Nitrotoluol
mit den in dieser Literaturstelle empfohlenen Aminalestern wird etwa nur die halbe Ausbeute wie bei
der Umsetzung nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhalten. Diese Steigerung der Ausbeute konnte
jedoch nicht vorausgesehen werden.
Insgesamt führen daher die beiden Stufen des erfindungsgemäßen Verfahrens in ihrer Kombination in
überraschender Weise zu den gewünschten Indolderivaten in hoher Ausbeute.
Das erfindungsgemäße Verfahren, das zahlreiche Verbindungen von kommerzieller Bedeutung zugänglich
macht, ergänzt den Stand der Technik mit einer vorteilhaften Herstellungsmethode. Diese Methode ist
von besonderer Bedeutung, da sie diese Verbindungen in vorteilhafterer Weise zugänglich macht als dies
bisher möglich war.
Die ortho-Nitrotoluole der allgemeinen Formel III
sind bekannte Verbindungen oder können nach an sich
bekannten Methoden hergestellt werden. Beispiele solcher Verbindungen sind
3-Methyl-4-nitrobiphenyl,
3-Methyl-4-nitrobiphenyl,
4-Methyl-3-nitrobenzoesäureami>i,
4-Methyl-3-nitrobenzophenon,
^Methyl-S-nitrobenzoesäuremethylester,
N.N-Dimethyl-S-nitro-p-toluidin,
4-Methyl-3-nitrobenzoesäure,
4-Methyl-3-nitrobenzophenon,
N-Methyl-3-nitro-p-toluidin oder
3-Nitro-p-toluidin.
4-Methyl-3-nitrobenzophenon,
^Methyl-S-nitrobenzoesäuremethylester,
N.N-Dimethyl-S-nitro-p-toluidin,
4-Methyl-3-nitrobenzoesäure,
4-Methyl-3-nitrobenzophenon,
N-Methyl-3-nitro-p-toluidin oder
3-Nitro-p-toluidin.
Die Formamidacetale der allgemeinen Formel IV sind ebenfalls bekannte Verbindungen oder können nach an
sich bekannten Methoden hergestellt werden. Bevorzugte Beispiele solcher Verbindungen sind
Ν,Ν-Dimethylformamid-diäthylacetal,
Ν,Ν-Dimethylformamid-dimethylacetal,
N-Formylpyrrolidin-di-methylacetal,
2-Dimethylamino-l,3-dioxolan,
N-FormylpJperidin-dimethyJacetal,
N.N-Dimethylformamid-dibenzylacetal,
M.N-Dimethylformamid-dicyclohexylacetal,
N.N-Dimethylformamid-dineopentylacetal,
N.N-Dimethylformamid-diisopropylacetal oder
N.N-Dimethylformamid-di-n-heptylacetal.
Die Kondensation eines ortho-Nitrotoluols der Formel III mit einem Formamidacetal der Formel IV kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt werden. Es ist jedoch bevorzugt, die Kondensation in Gegenwart eines polaren aprotischen Lösungsmittels durchzuführen, wie beispielsweise Ν,Ν-Dimethylformamid (DMF), Diäthylenglykol-dimethyläther (Diglyme) oder Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPT). Die Reaktionsbedingungen für die Kondensation sind innerhalb relativ weiter Grenzen variabel. So kann die Kondensation bei einer Temperatur zwischen der Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt werden. Vorzugsweise wird die Reaktion jedoch in einem Temperaturbereich von 100 bis 160° durchgeführt, am zweckmäßigsten jedoch bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches. Die Kondensation kann bei Atmosphären- oder Überdruck durchgeführt werden, zweckmäßigerweise jedoch bei Atmosphärendruck.
Ν,Ν-Dimethylformamid-diäthylacetal,
Ν,Ν-Dimethylformamid-dimethylacetal,
N-Formylpyrrolidin-di-methylacetal,
2-Dimethylamino-l,3-dioxolan,
N-FormylpJperidin-dimethyJacetal,
N.N-Dimethylformamid-dibenzylacetal,
M.N-Dimethylformamid-dicyclohexylacetal,
N.N-Dimethylformamid-dineopentylacetal,
N.N-Dimethylformamid-diisopropylacetal oder
N.N-Dimethylformamid-di-n-heptylacetal.
Die Kondensation eines ortho-Nitrotoluols der Formel III mit einem Formamidacetal der Formel IV kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt werden. Es ist jedoch bevorzugt, die Kondensation in Gegenwart eines polaren aprotischen Lösungsmittels durchzuführen, wie beispielsweise Ν,Ν-Dimethylformamid (DMF), Diäthylenglykol-dimethyläther (Diglyme) oder Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPT). Die Reaktionsbedingungen für die Kondensation sind innerhalb relativ weiter Grenzen variabel. So kann die Kondensation bei einer Temperatur zwischen der Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt werden. Vorzugsweise wird die Reaktion jedoch in einem Temperaturbereich von 100 bis 160° durchgeführt, am zweckmäßigsten jedoch bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches. Die Kondensation kann bei Atmosphären- oder Überdruck durchgeführt werden, zweckmäßigerweise jedoch bei Atmosphärendruck.
Die ortho-Nitro-j9-aminostyrole der Formel II werden
chemisch oder katalytisch reduziert unter Bildung der entsprechenden Indole der Formel I. Die katalytische
Reduktion kann auf alle herkömmlichen Arten durchgeführt werden, vorzugsweise jedoch bei ungefähr
Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von ungefähr 1 bis 10 Atmosphären. Jeder herkömmliche
Hydrierungskatalysator kann dabei verwendet werden, wie z. B. die Metalle Chrom, Molybdän, Wolfram, Platin,
Palladium, Rhodium, Cobalt, Nickel und Ruthenium, deren Oxide und Kombinationen davon, wie beispielsweise
ein Gemisch der Oxide von Cobalt oder Molybdän, einschließlich Cobaltmolybdat. Bevorzugte
Hydrierungskatalysatoren sind Palladium, Raney-Nikkel oder andere Metalle der Platingruppe. Zweckmäßigerweise
ist der Kn ' ^.ator jedoch auf Kohle
aufgetragen.
Vorteilhafterweise wird der Katalysator in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels verwendet Beispiele
solcher Lösungsmittel sind Alkanole, wie Methanol oder Äthanol, Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol,
Äthylacetat und DMF. Das bevorzugteste Lösungsmittel ist Benzol.
Die chemische Reduktion kann nach herkömmlichen Methoden durchgeführt werden, so z.B. mit einem
Metall, wie Eisen, Zink oder Zinn, in einer organischen
5 oder anorganischen Säure, wie Essigsäure oder Salzsäure; mit Zinn-(II)-chlorid in Salzsäure, Eisen-(II)-sulfat,
Natriumdithionit, Natrium- oder Ammoniumsulfid
oder Hydrosulfid. Die Reaktionsbedingungen für die chemische Reduktion sind nicht kritisch. Vorzugsweise
hi wird sie in einem Temperaturbereich zwischen der Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des
Reaktionsgemisches und in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels oder von Wasser
selbst durchgeführt Beispiele für mit Wasser mischbare Lösungsmittel sind Alkanole, wie Methanol oder
Äthanol, oder Tetrahydrofuran.
Obwohl die Substituenten Ri und R2 im allgemeinen
während der Kondensation und der nachfolgenden Reduktion selbst keine Reaktion eingehen, kann dies in
gewissen Fällen auftreten. So kann z. B. während der Kondensation eine Carboxylgruppe in eine Estergruppe
und eine phenolische Hydroxylgruppe in eine phenolische Äthergruppe übergehen. Auch eine Dialkoxymethylgruppe
kann je nach den Reaktionsbedingungen erhalten bleiben oder hydrolysiert werden. In Gegenwart
einer Säure wird sie gespalten, falls keine Säure anwesend ist bleibt sie erhalten.
Nach Beendigung der Reaktion können die Endprodukte erwünschtenfalls nach bekannten Methoden
jo isoliert werden, wie beispielsweise Kristallisation,
Destillation oder Dampfdestillation. Die anmeldungsgemäß herstellbaren Produkte, nämlich Verbindungen der
allgemeinen Formel I, sind in der Literatur beschrieben und können für verschiedene Zwecke verwendet
werden, so z. B. als Zwischenprodukte zur Herstellung von Aminosäuren, Alkaloiden oder Tryptamines So
können z. B. Indol, 6-Methoxyindol und 5-Benzyloxyindol
als Zwischenprodukte zur Herstellung von Tryptophan, Reserpin bzw. Serotonin verwendet werden.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung. Alle Temperaturen sind in ° C angegeben.
Ein Gemisch von 137 g o-Nitrotoluol, 191 g N1N-Dimethylformamiddiäthylacetal
und 235 ml N,N-Dimethylformamid wird unter Stickstoff während 24 Stunden auf eine Innentemperatur von 145 bis 150° erhitzt
wobei das gebildete Äthanol fortlaufend über eine Kolonne abdestilliert wird. Danach werden die flüchtigen
Anteile unter Stickstoff im Vakuum abdestilliert. Destillation der zurückbleibenden dunkelroten Flüssigkeit
Hefen 186 g (97%) trans-jS-Dimethylamino-2-nitrostyrol
als dunkelrote Flüssigkeit vom Siedepunkt 125-/0,03 mm.
Eine Lösung von 178,6 g trans-jS-Dimethylamino-2-nitrostyrol
in 2,5 Liter Benzol werden in Gegenwart von 2,0 g 10%igem Palladium auf Kohle in einem 4-Liter-Autoklav
unter einem Anfangs-Wasserstoffdruck von 4,55 Atmosphären so lange geschüttelt, bis die
bo Wasserstoffaufnahme beendet ist Der Katalysator wird abfiltriert und einige Male mit Benzol gewaschen. Die
Benzollösung wird dann mit dreimal 600 ml 1 N Schwefelsäure und zweimal 500 ml Wasser gewaschen. Die
vereinigten Benzolextrakte werden mit einer Mischung
b5 von wasserfreiem Natriumsulfat und Kaliumcarbonat
getrocknet, filtriert und eingedampft Zweimalige Destillation des Rückstandes liefert 87,4 g (80%) Indol
vom Schmelzpunkt 52,5 - 53,5°.
Ein Gemisch von 137,1g o-Nitrotoluol, 121,6 g
98°/oigem N.N-Dimethylformamid-dimethylacetal und
200,0 g Dimethylformamid wird unter Stickstoff während 24 Stunden zum Rückfluß erhitzt Anschließend
wird das gebildete Methanol bei einer Innentemperatur von 135 bis 155° über eine Kolonne abdestilliert, wobei
56,0 g Destillat aufgefangen werden können.
Durch vorsichtige Destillation im Vakuum können 206,3 g DMF (Siedepunkt 51 -55°/20 mm) und 13,0 g
(10%) o-Nitrotoluol (Siedepunkt 109°/23 mm) aus dem Reaktionsgemisch entfernt werden. Destillation der
zurückbleibenden dunklen Flüssigkeit liefert 167,0 g (87%) trans-^-Dimethylamino-2-nitrostyrol als dunkelrote Flüssigkeit vom Siedepunkt i 28° /0,05 mm.
In einem 500-ml-Dreihalskolben, versehen mit Thermometer
und Rührwerk, werden 19,2 g (0,10 Mol) trans-^-Dimethylamino-2-nitrostyrol, 100 ml Äthanol
und 100 ml Eisessig vorgelegt und innert 5 Minuten mit 41,9 g (0,75 Mol) pulverisiertem Eisenpuder versetzt
Nach beendeter Zugabe wird die Suspension während 2 Stunden weitergerührt, wobei die Temperatur in dieser
Zeit auf 45° ansteigt (die Temperatur wird mit einem Wasserbad kontrolliert). Danach werden 30 ml
1 N Salzsäure zugegeben, wobei die rote Farbe verschwindet und die Temperatur auf ungefähr 45°
ansteigt Nach 18stündigem Stehenlassen wird das Reaktionsgemisch auf 1 Liter Eiswasser gegossen und
mit 250 ml Benzol versetzt Danach werden beide Phasen durch Diatomeenerde filtriert und die Benzolphase
von der wäßrigen Phase abgetrennt Die organischen Extrakte werden nacheinander mit zweimal
200 ml 0,5 N Schwefelsäure und 100 ml 10%iger Kaliumcarbonatlösung gewaschen. Danach wird die
Benzolphase mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft Der braune Rückstand
(4,2 g) wird in möglichst wenig Benzol gelöst und an 50 g Aluminiumoxyd chromatographiert Die eluierten Fraktionen
(Petroläther/Benzol 9 :1), welche Indol enthalten,
werden gemäß Dünnschichtchromatogramm vereinigt Abdampfen der Lösungsmittel und Sublimation
des Rückstandes 40-50°/0,03 mm) liefert 2,02 g (17%) Indol als weiße Blättchen, Schmelzpunkt 51,5 - 52,5°.
15,6 g 95%iges Dimethylformamid-diäthylacetal und 13,7 g o-Nitrotoluol werden in einem Autoklav unter
einem Stickstoffdruck von 35 Atmosphären während 24 Stunden auf 155° erhitzt Destillation des Reaktionsproduktes
liefert 13,4 g (70%) trans-jS-Dimethylamino^-nitrostyrol
als rote Flüssigkeit vom Siedepunkt 134-136°/0,25 mm.
Eine gut gerührte Lösung von 19,2 g (0,10 Mol) trans-jJ-Dimethylamino-2-nitrostyrol in 500 ml Wasser
und 200 ml Metahnol wird portionsweise während 5 Minuten mit einer Mischung von 55,0 g (0315 Mol)
Natriumdithionit und 28,0 g (0,20 Mol) Kaliumcarbonat versetzt, wobei die Temperatur mit einem Wasserbad
auf 60 bis 65° gehalten wird. Die so gebildete Suspension wird mit 300 ml Methanol versetzt und
während 45 Minuten weitergerührt Das Reaktionsgemisch wird mit 20 ml 30%iger Ammoniumhydroxydlösung
versetzt und das Methanol am Rotationsverdampfer entfernt Danach werden weitere 60 ml 30%iger
^Ammoniumhydroxydlösung zugegeben und mit dreimal 400 ml Benzol extrahiert Die organischen Phasen
werden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur
Trockene eingedampft Der dunkelbraune Rückstand (3,5 g) wird in möglichst wenig Benzol gelöst und an 60 g
Aluminiumoxyd chromatographiert Die eluierten Fraktionen (Petroläther), welche Indol enthalten, werden
gemäß Dünnschichtchromatogramm vereinigt Entfernen der Lösungsmittel und Sublimation des Rückstandes
liefert 2,14 g(18%) Indol, Schmelzpunkt 50-52°.
K) Ein Gemisch von 24,32 g 5-Benzyloxy-2-nitrotoluol, 23,0 g Ν,Ν-Dimethylformamid-diäthyIacetal und 25 ml
Dimethylformamid wird unter Stickstoff während 40 Stunden auf eine Innentemperatur von 140° erhitzt,
wobei das gebildete Äthanol fortlaufend über eine Kolonne abdestilliert wird. Die flüchtigen Anteile
werden anschließend unier vermindertem Druck am Rotationsverdampfer entfernt. Kristallisation des Rohprodukts
aus 300 ml Äther und 25 ml Benzol ergibt 23,3 g (78%) trans-S-Benzyloxy-jS-dimethylamino^-nitrostyrol
als rote Nadeln vom Schmelzpunkt 97,5 - 99°.
Eine Lösung von 15,0 g trans-5-Benzyloxy-]S-dime-
thylamino-2-nitrostyrol in 250 ml 80%igem Äthanol/Dimethylformamid
wird in Gegenwart von Raney-Nickel (ein Teelöffel) in einem Parrapparat unter Wasserstoffdruck
so lange geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnahme beendet ist Der Katalysator wird abfiltriert und das
Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft Der Rückstand wird sublimiert und anschließend aus
Äther/PetrQläther umkristallisiert, wobei 5,1 g (45%)
jo 5-BenzyIoxyindol als weiße Nadeln erhalten werden,
Schmelzpunkt 103-105°.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Zu einer gut gerührten Lösung von 153 g 3-Methy!-4-
Zu einer gut gerührten Lösung von 153 g 3-Methy!-4-
nitropheno! in 200 ml absolutem Äthanol werden unter Stickstoff 5,40 g Natriummethylat innerhalb von 15
Minuten zugegeben und die Reaktionslösung anschließend während 1,5 Stunden unter Rühren zum Rückfluß
erhitzt Danach werden 12,66 g Benzylchlorid tropfenweise zugegeben und das Reaktionsgemisch während 20
Stunden zum Rückfluß erhitzt Danach wird der Alkohol abgedampft und der Rückstand zwischen 200 ml Äther
und 100 ml IN Natriumhydroxydlösung verteilt Die Ätherlösung wird anschließend nochmals mit 100 ml
1 N Natriumhydroxydlösung und mit 100 ml Wasser gewaschen. Die wäßrigen Phasen werden mit Phosphorsäure
angesäuert und anschließend mit Methylenchlorid extrahiert (dreimal 200 ml). Die vereinigten
Methylenchloridextrakte werden mit Natriumsulfat
so getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei 2,8 g
(18%) 3-Methyl-4-nitrophenol (Ausgangsmaterial) zurückgewonnen werden können. Die Ätherextrakte
werden mit Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft Kristallisation des Rückstandes aus
Methanol (75 ml) liefert 15,1 g (62%) 5-Benzyloxy-2-nitrotoluol als weiße Nadeln, Schmelzpunkt 70,5 - 71,5°.
Ein Gemisch von 18,1 g3-Methyl-4-nitrobenzoesäure,
bo 37,6 g Ν,Ν-Dimethylfonnamid-dimethylacetal und
25 ml N,N-Dimethylformamid wird unter Stickstoff während 4V2 Stunden in einem ölbad von 100°
stehengelassen. Anschließend wird bei einer Innentemperatur von 135° das gebildete Äthanol über eine
Kolonne fortlaufend abdestilliert Danach werden die flüchtigen Anteile am Vakuum abdestilliert Nach
Zerreiben mit Petroläther kristallisiert der Rückstand, wobei 18,5 g (70%) trans-3-(0-Dimethylaminovinyl)-4-
nitrobenzoesäure-äthylester als rote Kristalle vom Schmelzpunkt 55—56,5° erhalten werden.
Eine Lösung von 7,5 g trans-3-(/?-Dimethylaminovinyl)-4-nitrobenzoesäure-äthylester
in 250 ml absolutem Äthanol wird in Gegenwart von 715 mg 10%igem Palladium auf Kohle in einem Parrapparat bei einem
Anfangs-Wasserstoffdruck von 3,5 Atmosphären so lange geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnahme beendet
ist. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat getrocknet und eingedampft Das Rohprodukt wird an
100 g Magnesiumoxyd-Silicagel chromatographiert Nach Eluieren mit Benzol und anschließender Kristallisation
aus Äther/Petroläther werden 2,1 g (39%) 5-Indolcarbonsäureäthylester als weiße Kristalle erhalten,
Schmelzpunkt 95-96°.
Ein Gemisch von 17,16 g 2-Chlor-6-nitrotoluol, 24 g Ν,Ν-Dimethylformamid-diäthylacetat und 100 ml
Ν,Ν-Dimethylformamid wird unter Stickstoffatmosphä- 2<i
re während 6 Stunden auf eine Innentemperatur von 140° erhitzt, wobei das gebildete Äthanol fortlaufend
über eine Kolonne abdestilliert wird. Die flüchtigen Anteile werden am Vakuum bei 25°/3 mm abdestilliert.
Destillation des Rohprodukts liefert 20,2 g (89%) >5 trans-6-Chlor-ß-dimethylamino-2-nitrostyrol als dunkelrote
Flüssigkeit, Siedepunkt 111°/0,03 mm.
10,4 g trans-j3-Dimethylamino-6-chlor-2-nitrostyrol
werden in 250 ml Benzol gelöst und in Gegenwart von Raney-Nickel (1/2 Teelöffel) bei einem Anfangsdruck m
von 3,5 Atmosphären hydriert Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abfiltriert
und einigt Male mit Benzol nachgewaschen. Die Benzolphase wird dann mit dreimal 75 ml 1 M Schwefelsäure
und zweimal 100 ml Wasser extrahiert Die η vereinigten Benzolphasen werden mit Kaliumcarbonat
getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft, wobei 5,4 g eines dunkelgrünen Öls erhalten werden.
Destillation des Rohprodukts liefert 4,5 g einer gelben Flüssigkeit vom Siedepunkt 116° /2 mm. Nach nochmali- 4
ger Destillation werden 4,41 g (63%) 4-Chlorindol als
leicht gelbe Flüssigkeit erhalten, Siedepunkt 90°/0,04 mm.
Ein Gemisch von 343 g 5-Chlor-2-nitrotoluol, 55,0 g
85%igem Ν,Ν-Dimethylformamid-diäthylacetal und
200 ml Ν,Ν-Dimethylformamid werden unter einer Stickstoffatmosphäre während 7 Stunden auf eine
•Innentemperatur von 146° erhitzt, wobei das gebildete to
Äthanol fortlaufend über eine Kolonne abdestilliert wird. Die flüchtigen Anteile werden danach am Vakuum
abdestilliert (Ölbadtemperatur 70° /0,5 mm). Kristallisation des dunkelroten Rückstandes aus Äther/Petroläther
(275 ml) liefert 33,2 g roter Kristalle vom Schmelzpunkt 81,5—82,5°. Aus der Mutterlauge können
zusätzlich noch 6,6 g Kristalle vom Schmelzpunkt 78—81° erhalten werden. Die Gesamiausbeute an
trans-5-Chlor-^-dimethylamino-2-nitrostyrol beträgt 39,8 g (88%). b0
Eine Lösung von 11,6 g trans-5-ChIor-^-dimethylamino-2-nitrostyrol
in 250 ml Benzol wird in Gegenwart von Raney-Nickel (1Zi Teelöffel) und einem Anfangs-Wasserstoffdruck
von 3,5 Atmosphären so lange in einem Parrapparat geschüttelt, bis die Wassertoffaufnähme
beendet ist Danach wird der Katalysator abfiltriert und einige Male mit Benzol nachgewaschen.
Das Filtrat wird dann mit zweimal 100 ml 1 N Schwefelsäure, zweimal 100 ml Wasser und 100 ml 10%iger
Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die vereinigten Benzolphasen werden über Natriumsulfat getrocknet,
filtriert und zur Trockene eingedampft. Destillation des Rohprodukts liefert 6,26 g eines weißen Festkörpers,
welcher in Äther gelöst und durch ungefähr 1 g Aluminiumoxyd filtriert Das Filtrat wird eingedampft
und das Rohprodukt aus 30 ml Petroläther kristallisiert, wobei 6,0 g (78%) 5-Chlor-indol als weiße Blättchen
erhalten werden, Schmelzpunkt 71 — 72°.
Ein Gemisch von 17,15 g 4-Chlor-2-nitrotoluol und 18,0 g Ν,Ν-Dimethylformamid-diäthylacetal wird während
58 Stunden unter Stickstoffatmosphäre in einem ölbad von 145° stehengelassen, wobei nach 24 Stunden
zusätzliche 3 g des Acetals zugefügt werden. Die flüchtigen Anteile werden danach am Vakuum unter
Stickstoffatmosphäre abdestilliert, bis die Temperatur auf 158°/0,09 mm zu steigen beginnt. Die Destillation
liefert 12,0 g (57%) trans-4-Chlor-ß-dimethylamino-2-nitrostyrol als rote Flüssigkeit, Siedepunkt
158°/0,09 mm.
4,50 g trans-4-Chlor-^-dimethylamino-2-nitrostyrol werden in 250 ml absolutem Äthanol gelöst und in
Gegenwart von Raney-Nickel (1 Teelöffel) hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator
abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft Der Rückstand wird an 25 g Magnesiumoxyd-Silicagel
chromatographiert Nach Eluieren mit 5%igem Benzol/Hexan und Kristallisation aus Benzol/Hexan
werden 1,59 g (52%) 6-Chlorindol als weiße Kristalle
erhalten, Schmelzpunkt 89 - 89,5°.
Ein Gemisch von 33,0 g 5-Nitropseudocumol, 483 g Ν,Ν-Dimethylformamid-diäthylacetal und 200 ml
Ν,Ν-Dimethylformamid wird unter einer Stickstoffatmosphäre während 30 Stunden auf eine Innentemperatur
von ungefähr 140° erhitzt wobei das gebildete Äthanol fortlaufend über eine Kolonne abdestüliert
wird. Die flüchtigen Anteile werden am Vakuum durch Destillation bei 25°/0,5 mm entfernt und der Rückstand
mit Methanol zerrieben. Kristallisation des unlöslichen Anteils aus 600 ml Methanol ergibt 25,5 g (58%)
trans-/?-Dimethylamino-2,5-dimethyl-4-nitrostyrol als
dunkelrote Nadeln, Schmelzpunkt 130 -13 Γ.
Die aus obiger Behandlung mit Methanol erhaltene Lösung wird eingedampft und der Rückstand mit
Petroläther (20mal 100 ml) digeriert Die Petrolätherextrakte ergeben 14,5 g eines roten Festkörpers, welcher
in 50 ml Äthanol gelöst wird. Diese Lösung wird zu einer Lösung von 140 g Eisen-(II)-sulfat-heptahydrat, 500 ml
Wasser und 85 ml konzentriertem Ammoniak gegeben. Das Reaktionsgemisch wird danach für 15 Minuten zum
Rückfluß erhitzt und der dabei gebildete Niederschlag abfiltriert Das Filtrat wird am Rotationsverdampfer
eingeengt und mit Tetrachlorkohlenstoff (dreimal 200 ml) extrahiert Die vereinigten organischen Phasen
werden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft Dansich wird der Rückstand mit
einem 5% Benzol/Hexan-Gemisch durch Aluminiumoxyd filtriert Das Filtrat Mrird zur Trockene eingedampft,
wobei 450 mg eines weißen Festkörpers erhalten werden. Kristallisation aus 8 ml Petroläther
ergibt 277 mg 5,6-Dimethylindol als weiße Nadeln, Schmelzpunkt 64,5 - 65,5°.
Ein Gemisch von 20,00 g S-Fluoro^-nitrotoluol,
56,0 g 85%igem N.N-Dimethylformamid-diäthylacetal
und 100 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wird unter Stick-Stoffatmosphäre
während 3'/2 Stunden auf eine Innentemperatur von 140° erhitzt, wobei das gebildete
Äthanol fortlaufend über eine Kolonne abdestilliert wird. Die flüchtigen Anteile werden am Vakuum bei
25*70,5 mm abdestilliert und der dunkelrote Rückstand ι ο
aus 70 ml Äther/Petroläther kristallisiert, wobei 20,55 g
roter Nadeln vom Schmelzpunkt 52-55° erhalten werden. Aus der Mutterlauge können durch Destillation
weitere 4,24 g eines roten Festkörpers vom Schmelzpunkt 56 — 58° erhalten werden. Die Totalausbeute ι j
beträgt 24,79 g (92%). Nochmalige Kristallisation einer Probe ergibt trans-ß-Dimethylamino-5-fluoro-2-nitrostyrol
als rote Kristalle, Schmelzpunkt 56 — 58°.
Eine Lösung von 10,51 g trans-^-Dimethylamino-5-fluoro-2-nitrostyrol
in 250 ml Benzol wird in Gegenwart von Raney-Nickel ('/2 Teelöffel) bei einem Anfangs-Wasserstoffdruck
von 3,5 Atmosphären so lange geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnahme beendet ist.
Danach wird der Katalysator abfiltriert und einige Male mit Benzol nachgewaschen. Anschließend wird das 2r>
Benzolfiltrat mit zweimal 100 ml 1 M Schwefelsäure, zweimal 150 ml Wasser und 150 ml 10%iger Natriumbicr.rbonatlösung
extrahiert Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene
eingedampft, wobei 5,23 g eines braunen Festkörpers «1
erhalten werden. Destillation (Siedepunkt 85°/0,5 mm) und anschließende Kristallisation aus Pentan liefert
2,36 g 5-Fluoroindol als weiße Blättchen, Schmelzpunkt
46,5—47°. Die Mutterlauge wird mit Äther durch 10 g Aluminiumoxyd filtriert Sublimation dieses Materials jr>
ergibt weitere 1,07 g des erwünschten Endprodukts vom Schmelzpunkt 46-47°. So beträgt die Totalausbeute
3,44 g (51%).
Beispiel 11 w
Ein Gemisch von 11,18 g 4-Methyl-3-nitrobenzaldehyd-dimethylacetai,
11,8 g Ν,Ν-Dimethylformaniid-diäthylacetal
und 50 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wird unter Stickstoff während 8 Stunden auf eine Temperatur
von 140° erhitzt, wobei das gebildete Äthanol 4r>
kontinuierlich über eine Kolonne abdestilliert wird. Die flüchtigen Anteile werden am Vakuum bei 25°/0,5 mm
abdestilliert und der dunkelrote Rückstand mit kaltem Methanol zerrieben. Der zurückbleibende Festkörper
wird aus 30 ml Äther/Pentan umkristallisiert und liefert 7,22 g trans-4-{ji-Dimethylaminovinyl)-3-nitrobenzaIdehyd-dimethylacetaL
Schmelzpunkt 67—68,5°. Die Mutterlauge wird zur Trockene eingedampft und der
Rückstand aus 5 ml Äther/Pentan kristallisiert, wobei weitere 0,57 g des erwünschten Endprodukts erhalten «
werden, Schmelzpunkt 66,5-68°. Die Totalausbeute beträgt 7,79 g (55%).
Eine Lösung von 5,31 g trans-4-(/?-Dimethylaminovinyl)-3-nitrobenzaldehyd-dimethylacetal
in 250 ml Benzol wird in Gegenwart von Raney-Nickel (lh Teelöffel) t>o
bei einem Anfangs-Wasserstoffdruck von 3,5 Atmosphären
so lange geschüttelt, bis die Wasserstoff absorption beendet ist Der Katalysator wird abfiltriert und
einige Male mit Benzol nachgewaschen. Das Filtrat wird
zur Trockene eingedampft und der Rückstand an 150 g Aluminiumoxyd chromatographiert, wobei zuerst mit
20% Benzol/Hexan-Gemisch und danach mit Äther eluiert wird. Die vereinigten Fraktionen werden ein
zweites Mal an 300 g Aluminiumoxyd chromatographiert. Nach Eluieren mit Äther werden 1,33 g eines
Rohprodukts erhalten, welches aus Äther/Pentan kristallisiert wird, wobei 0,76 g (26%) 6-Formylindol
erhalten wird, Schmelzpunkt 127 -128,5°.
Die Reduktion kann auch wie folgt durchgeführt werden:
Eine Lösung von 6,65 g trans-4-(/?-Dimethylaminovinyl)-3-nitrobenzaldehyd-dimethylacetal
in 125 ml Benzol wird mit 1,0 g Kaliumcarbonat und 0,332 g 10% Palladium auf Kohle versetzt und danach unter einer
Wasserstoffatmosphäre gerührt. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abfiltriert und
einige Male mit Benzol gewaschen. Das Filtrat wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand (4,95 g)
destilliert, wobei 1,74 g eines purpurfarbenen Öls erhalten wird, welches beim Abkühlen erstarrt. Kristallisation
aus 10 ml Äther/Petroläther liefert 1,18 g eines weißen Festkörpers vom Schmelzpunkt 62-63,5°. Die
Mutterlauge wird an 10 g Aluminiumoxyd chromatographiert,
wobei nach Eluieren mit einem Äther/Petroläther-Gemisch (1 :1) weitere 0,52 g erhalten werden.
Nochmalige Kristallisation aus Äther/Petroläther gibt 1,34 g (31%) 6-Formylindol-dimethylacetal, Schmelzpunkt
62-63,5°.
Ein Gemisch von 17,9 g 2-Nitro-p-cumol, 17,9 g Ν,Ν-Dimethylformamid-dimethylacetal und 25 ml
Ν,Ν-Dimethylformamid wird unter Stickstoff während 42 Stunden auf eine Ölbadtemperatur von 150° erhitzt,
wobei das Methanol fortlaufend über eine Kolonne abdestilliert wird (8 ml). Nach Entfernen der flüchtigen
an teile am Vakuum (bis zu 130°/0,06 mm) wird das Rohprodukt destilliert, wobei 19,61 g (84%) trans-/?-Dimethylamino-4-isopropyl-2-nitrostyrol
als rote Flüssigkeit erhalten wird (Siedepunkt 138 =-140°/0,06 mm).
Eine Lösung von 11,71 g trans-]3-Dimethylamino-4-isopropyl-2-nitrostyrol
in 125 ml Benzol wird in Gegenwart von 0,234 g 10% Palladium auf Kohle unter
einer Wasserstoffatmosphäre gerührt Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abfiltriert
und einige Male mit Benzol gewaschen. Das Filtrat wird dann mit zweimal 50 ml IN Schwefelsäure, 100 ml
Wasser und 50 ml 10%iger Natriumbicarbonatlösung extrahiert Die organische Phase wird mit Natriumsulfat
getrocknet filtriert und zur Trockene eingedampft Der Rückstand (7,47 g) wird mit dreimal 20 ml Äther
zerrieben, wobei 6,8 g einer ätherlöslichen, grünen Flüssigkeit erhalten wird. Destillation (Siedepunkt
79—87°/0,05 mm) und anschließende Kristallisation aus Pentan liefert 4,04 g (51%) 6-Isopropylindol, Schmelzpunkt40-41°.
Ein Gemisch von 25,1 g 4-Methyl-3-nitroanisol, 42,0 g 88%igem Ν,Ν-DimethyIformamid-diäthylacetal und
150 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wird unter Stickstoffatmosphäre während 70 Stunden auf eine Innentemperatur
von 140° erhitzt, wobei das gebildete Äthanol fortlaufend über eine Kolonne abdestilliert wird. Die
flüchtigen Anteile werden danach am Vakuum unter Stickstoff entfernt (bis zu 95°/0,05 mm). Destillation des
Rückstandes liefert 21,2 g (64%) trans-0-Dimethylamino-4-methoxy-2-nitrostyrol
als dunkelrote Flüssigkeit, Siedepunkt 152°/0,06 mm.
Eine Lösung von 13,478 g irans-jS-Dimethylamino-4-methoxy-2-nitrostyrol
in 250 ml Benzol wird in einem
Parrapparat in Gegenwart von Raney-Nickel ('/2
Teelöffel) bei einem Anfangs-Wasserstoffdruck von 3,5 Atmosphären so lange geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnahme
beendet ist. Der Katalysator wird abfiltriert und einige Male mit Benzol gewaschen. Die Benzollösung
wird dann mit zweimal 100 ml 1 M Schwefelsäure, zweimal 100 ml Wasser und 100 ml 10%iger Natriumbicarbonatlösung
extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene
eingedampft. Destillation des Rückstandes (6,7 g) liefert 5,64 g (63%) 6-Methoxyindol als einen praktisch weißen
Festkörper, Schmelzpunkt 88 - 90".
Ein Gemisch von 16,7 g 5-Methoxy-2-nitrotoluol, 32,3 g N.N-Dimethylformamid-diäthylacetal und 100 ml
Ν,Ν-Dimethylformamid wird unter Stickstoffatmosphäre während 22 Stunden auf eine Innentemperatur von
140° erhitzt, wobei das gebildete Äthanol fortlaufend über eine Kolonne abdestilliert wird. Die flüchtigen
Anteile werden am Vakuum bei 25° /0,5 mm entfernt und der dunkelrote Rückstand aus 100 ml Äther und
75 ml Petroläther kristallisiert, wobei 17,0 g trans-j5-Di-
:methylamino-5-methoxy-2-nitrostyrol als rote Kristalle
vom Schmelzpunkt 67,5 — 69,5° erhalten werden. Die Mutterlauge wird zur Trockene eingedampft und der
Rückstand mit 10 ml eiskaltem Methanol zerrieben. Kristallisation des so erhaltenen Festkörpers (2,8 g) aus
?10 ml Methanol ergibt weitere 2,7 g des erwünschten Endprodukts vom Schmelzpunkt 68 - 69°. Die Totalausbeute
beträgt 19,7 g(89%).
Eine Lösung von 11,11g trans-]3-Dimethylamino-5-methoxy-2-nitrostyrol
in 250 ml Benzol wird in Gegenwart von 230 mg 10% Palladium auf Kohle in einem Parrapparat bei einem Anfangs-Wasserstoffdruck von
3,5 Atmosphären so lange geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnahme beendet ist. Der Katalysator wird
abfiltriert und einige Male mit Benzol gewaschen. Das Filtrat wird danach mit zweimal 100 ml IM Schwefelsäure,
zweimal 100 ml Wasser und 100 ml 10%iger Natriumbicarbonatlösung extrahiert Die vereinigten
Benzolphasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft Destillation des Rückstandes
(5,45 g) liefert 5,26 ζ (72%) 5-Methoxyindol als leicht
gelbe Flüssigkeit, Siedepunkt 108°/03 mm. Beim Abkühlen
erstarrt die Flüssigkeit zu einer weißen Masse vom Schmelzpunkt 56-57°.
Beispiel 15
Ein Gemisch von 18,1 g 4,5-MethyIendioxy-2-nitrotoluol,
20 g Ν,Ν-Dimethylformamid-diäthylacetal und
100 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wird unter Stickstoffatmosphäre während 17,5 Stunden auf eine Innentemperatur
von 140° erwärmt, wobei das gebildete Äthanol kontinuierlich über eine Kolonne abdestilliert wird. Die
flüchtigen Anteile werden am Vakuum bei einer Temperatur von 25°/0,05 mm abdestilliert Kristallisation
des Rückstandes aus 300 ml Äthanol liefert 17,0 g (72%) trans-jS-Dimethylamino-^S-methylendioxy^-nitrostyrol
als rotbraune Kristalle, Schmelzpunkt 114-116°.
Eine Lösung von 11,83 g trans-/f-DimethyIamino-4,5-methylendioxy-2-nitrostyrol
in 250 ml Benzol wird in Gegenwart von Raney-Nickel (1 Teelöffel) bei einem Anfangs-Wasserstoffdruck von 3,5 Atmosphären so
lange geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnahme beendet ist Der Katalysator wird abfiltriert und einige Male mit
Benzol gewaschen. Das Filtrat wird mit 1 M Schwefelsäure (zweimal 100 ml), 100 ml Wasser und 100 ml
10%iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Der braune Rückstand (5,52 g) wird in Benzol
gelöst und durch Aluminiumoxyd filtriert Das Filtrat wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand bei
110°/0,2 mm sublimiert, wobei 5,2 g eines weißen
Festkörpers erhalten werden. Kristallisation des Sublimats aus Methylenchlorid/Hexan ergibt 4,50 g (50%)
5,6-Methylendioxyindol als weiße Nadeln, Schmelzpunkt
109,5-110,5°.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 75,0 g Piperonal, 200 ml Eisessig und 1 ml konzentrierter Salzsäure wird in Gegenwart von
4 g 10% Palladium auf Kohle in einem Autoklav bei einem Anfangs-Wasserstoffdruck von 35 Atmosphären
so lange geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnahme beendet ist Der Katalysator wird abfiltriert und das
Filtrat unter Rühren innert 1 Stunde mit einer Lösung Von 80 ml konzentrierter Salpetersäure in 200 ml
Eisessig versetzt. Durch Kühlen mit Eis/Aceton wird die Reaktionstemperatur dabei unterhalb 10° gehalten.
Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und auf eine Mischung von
Natriumhydroxyd und Eis gegossen. Die so erhaltene Suspension wird mit viermal 1000 ml Methylenchlorid
extrahiert, die vereinigten organischen Phasen in
jo Natriumsulfat getrocknet filtriert und zur Trockene eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus 300 ml
Äthanol liefert 76,5 g (84%) 4,5-Methylendioxy-2-nitrotoluol als gelbe Nadeln, Schmelzpunkt 85 - 86,5°.
Ein Gemisch von 15,22 g 3-Nitro-o-xylol, 20 g
Ν,Ν-Dimethylformamid-diäthylacetal und 100 ml
Ν,Ν-Dimethylformamid wird unter Stickstoffatmosphäre während 24 Stunden auf 140° Innentemperatur
erhitzt wobei das gebildete Äthanol fortlaufend über eine Kolonne abdestilliert wird. Nach Entfernung der
flüchtigen Anteile am Vakuum (bis zu einer Temperatur von 90°/0,1 mm) wird der Rückstand destilliert, wobei
1434 g (70%) trans-ß-Dimethylamino-e-methyl^-nitrostyrol
als dunkelrote Flüssigkeit erhalten werden, Siedepunkt 108°/0,05 mm.
Eine Lösung von 9327 g trans-/?-Dimethylsmino-6-methyl-2-nitrostyrol
in 250 ml Benzol wird in Gegenwart von Raney-Nickel (V2 Teelöffel) in einem Parrapparat bei einem Anfangs-Wasserstoffdruck von
3,5 Atmosphären so lange geschüttelt bis die Wasserstoffaufnahme beendet ist Der Katalysator wird
abfiltriert und einige Male mit Benzol gewaschen. Das Filtrat wird danach mit zweimal 100 ml 1 M Schwefelsäure,
zweimal 100 ml Wasser und tOOml 10%iger Natriumbicarbonatlösung extrahiert mit Natriumsulfat
getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei 3,89 g
eines braunen Öls erhalten werden. Zweimalige Destillation des Rohproduktes liefert 337 g (57%)
bo 4-Methylindol als gelbe Flüssigkeit, Siedepunkt
82°/0,4 mm.
Ein Gemisch von 30,23 g 2-Nitro-m-xyIol, 64,77 κ
Ν,Ν-Dimethylformamid-diäthylacetal und 200 πμ
Ν,Ν-Dimethylformamid wird unter Stickstoff während 46 Stunden auf eine Innentemperatur von 140° erhitzt,
wobei das gebildete Äthanol fortlaufend über eine
Kolonne abdestilliert wird. Die flüchtigen Anteile werden am Vakuum bei 25°/0,5 Jim abdestilliert Die
zurückbleibende dunkelrote Flüssigkeit wird am Vakuum destilliert und liefer. 16,60 g (40%) trans-j3-Dimethylamino-3-methyl-2-nitrostyrol
als rote Flüssigkeit (Siedepunkt 116-117°/0,04 mm), welche beim Abkühlen
erstarrt und einen Schmelzpunkt von 75—77° aufweist Der Vorlauf (1532 g, Siedepunkt 93-99°/
0,02 mm) besteht aus einem Gemisch von trans-/3-Di-■methylamino-3-methyl-2-nitrostyroI
und 2-Nitro-m-xylol im Verhältnis 3 :5.
Eine Lösung von 10,31 g trans-jS-Dimethylamino-S-methyl-2-nitrostyrol
in 250 ml Benzol wird in Gegenwart von 103 mg 10% Palladium auf Kohle und bei einem Anfangs-Wasserstoffdruck von 3,5 Atmosphären
so lange geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnahme beendet ist Der Katalysator wird abfiltriert und einige
Male mit Benzol gewaschen. Das Benzolfiltrat wird danach mit zweimal 100 ml 1 M Schwefelsäure, 100 ml
Wasser und 100 ml 10%iger Natriumbicarbonatlösung extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und
zur Trockene eingedampft Destillation des Rückstandes am Vakuum liefert 4,203 g (Siedepunkt
109°/0,9 mm) eines leicht gelb-braunen Festkörpers, welcher durch 50 g Aluminiumoxyd filtriert wird.
Kristallisation des Filtrats aus 30 ml Äther/Petroläther
liefert 3,15 g (48%) 7-Methyiindol als weiße Kristalle, Schmelzpunkt 83 - 84°.
Ein Gemisch von 98,6 g 4,5-Dimethoxy-2-nitrotoluol,
500 ml Ν,Ν-Dimethylformamid und 120 g N,N-Dimethylformamid-dimethylacetal
wird unter Stickstoffatmosphäre während 42 Stunden auf eine Innentemperatur
von 140° erhitzt Die flüchtigen Anteile werden am Vakuum bei 25°/0,1 mm entfernt Der feste Rückstand
besteht aus rohem trans-^-DimethyIamino-4,5-dimethoxy-2-nitrostyrol
Kristallisation einer Probe aus Methanol liefert trans-/?-Dimethylamino-4,5-dimethoxy-2-nitrostyrol
vom Schmelzpunkt 125 —126°.
Eine Lösung des rohen trans-^-Dimethylamino-4,5-dimethoxy-2-nitrostyrols
aus Beispiel 17 in 2 Liter Benzol wird in Gegenwart von 10 g 10%igem Palladium auf Kohle unter einem Anfangs-Wasserstoffdruck von 7
Atmosphären geschüttelt Nach beendeter Wasserstoffaufnahme (3 Moläquivalente) wird der Katalysator
abfiltriert und mit 2 Liter Benzol gewaschen. Die Filtrate werden am Vakuum auf 2 Liter eingeengt und
mit dreimal 300 ml 1 N Schwefelsäure, 200 ml 1 N Natriumhydroxydlösung und 200 ml Wasser extrahiert Die
organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und durch 280 g Silicagel filtriert Das Filtrat wird zur
Trockene eingedampft und der Rückstand mit Äther verrieben. Kristallisation des zurückbleibenden weißen
Festkörpers aus 700 ml Benzol liefert 24,5 g (28%) 5,6-Dimethoxyindol als weiße Kristalle, Schmelzpunkt
154-155°.
Ein Gemisch von 87,3 g 4,5-Dibenzyloxy-2-nitrotoluol,
38,0 g N^-Dimethylforrnamid-dimethylacetal und
250 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wird unter Stickstoff während 48 Stunden auf eine Innentemperatur von 140°
erhitzt, wobei das gebildete Methanol fortlaufend über
eine Kolonne abdestilliert wird. Die flüchtigen Anteile werden am Vakuum abdestilliert (Badtemperatur
65°/0,1 mm). Kristallisation des Rückstandes aus Methanol (2,5 Liter) liefert 86,8 g eines roten Festkörpers,
Schmelzpunkt 99-100°. Eine analytische Probe aus einem vorangegangenen Versuch kann als trans-4,5-Dfbenzyloxy-^-dimethylamino-2-nitrostyrol
identifiziert werden, Schmelzpunkt 99,5 -101°.
Eine Lösung von 10,11 g trans-4^-Dibenzyloxy-ß-dimethylamino-2-nitrostyrol
in 250 ml Benzol wird in Gegenwart von Raney-Nickel (1 Teelöffel) in einem
Parrapparat unter einem Anfangs-Wasserstoffdruck von 3,5 Atmosphären so lange geschüttelt, bis die
Wasserstoffaufnahme beendet ist Das Filtrat wird danach mit dreimal 100 ml 1 N Schwefelsäure, 250 ml
Wasser, dreimal 100 ml IN Natriumhydroxydlösung und schließlich 250 ml Wasser extrahiert Die vereinigten
organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft Der
Rückstand (7,67 g) wird in einer geringen Menge Benzol gelöst und an 40 g Silicagel chromatographiert Die
eluierten Fraktionen (Benzol/Hexan 1 :1) werden
gemäß dem Dünnschichtchromatogramm vereinigt Nach dem Entfernen der Lösungsmittel wird der
Rückstand (5,8 g) aus Benzol/Hexan kristallisiert, wobei
434 g (54%) 5,6-Dibenzyloxyindol als weiße Nadeln
erhalten werden, Schmelzpunkt 112-113°.
Ein Gemisch von 8,25 g 4-Methyl-3-nitrobenzaldehyd,
11,1 g Ν,Ν-Dimethylformamid-diäthylacetal und 50 ml
Ν,Ν-Dimethylformamid wird unter einer Stickstoffatmosphäre während 45 Minuten in einem ölbad von 145°
erhitzt Die flüchtigen Anteile werden am Vakuum bei 25° /0,5 mm entfernt und der dunkelrote Rückstand
dreimal mit 10 ml Petroläther zerrieben. Der feste Rückstand wird aus Methanol kristallisiert wobei 5,47 g
des Rohprodukts erhalten werden. Umkristallisation aus
100 ml Mcthylenchlorid/Äther liefert 4,61 g trans-4-(0-Dimethylaminovinyl)-3-nitrobenzaldehyd
als rote Kristalle, Schmelzpunkt 134-136°. Die Mutterlauge wird zur Trockene eingeengt und der Rückstand aus 12 ml
Äthylacetat kristallisiert, wobei weitere 2,21 g des
erwünschten Endprodukts erhalten werden, Schmelzpunkt 134-136°. Die Totalausbeute beträgt 6,81g
(62%). Diese Verbindung wurde in zu Beispiel 11 analoger Weise zu 6-Formylindol reduziert
Ein Gemisch von 6,85 g (0,05 Mol) o-Nitrotoluol,
7,25 g (0,05 Mol) N-Formylpyrrolidin-dimethylacetal
und 25 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wird während 1 Stunde unter Stickstoffatmosphäre in einem ölbad von
160° erhitzt, wobei das gebildete Methanol fortlaufend über eine Kolonne tbdestilliert wird (2,8 ml). Nach dem
Entfernen der flüchtigen Anteile durch Vakuumdestillation
wird ein Teil des Rückstandes unter teilweiser Zersetzung in einem Kurzweg-Destillationsapparat
destilliert (Badtemperatur 150°/0,1 mm). Das Destillat wird danach zweimal einer Molekulardestillation
unterworfen (Badtemperatur 110°/0,04 mm), wobei ein kleiner Vorlauf jede«mal verworfen wird. Auf diese
Weise werden 560 mg tn analysenreinem trans-2-Nitro-/9-pyrrolidino-styrol
als rote Flüssigkeit erhalten, welches in zu Beispiel 22 analoger Weise zu Indol reduziert
wurde.
Beiipiel 22
Ein Gemisch von 13,7 g (0,10 Mol) o-Nitrotoluol, 16,0 g (0,11 Mol) N-Formylpyrrolidin-dimethyltcettl
und 50 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wird unter einer Stickstoffatmosphäre während 1,5 Stunden auf eine
030 222/57
Innentemperatur von 130-150° erhitzt, wobei das gebildete Methanol fortlaufend über eine Kolonne
abdestilliert wird. Nach Entfernen der flüchtigen Anteile durch Vakuumdestillation (Badtemperatur 50°/l mm)
verbleibt rohes trans-2-Nitro-/?-pyrrolidinostyrol als
rote Flüssigkeit Das Rohprodukt wird in 100 ml Benzol gelöst und in Gegenwart von 440 ml 10% Palladium auf
Kohle bei einem Anfangs-Wasserstoffdruck von 3,5 Atmosphären so lange geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnahme
beendet ist (3 Moläquivalent). Der Katalysator wird durch Diatomeenerde abfiltriert und dreimal
mit 50 ml Benzol gewaschen. Das Filtrat wird dann nacheinander mit zweimal 200 ml 1 M Schwefelsäure,
zweimal 200 ml Wasser und 100 ml 1 M Natriumcarbonatlösung extrahiert Die organische Phase wird mit
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer
zur Trockene eingedampft Destillation des Rückstandes (11,0 g) liefert 9,61 g (82%) Indol, Siedepunkt
78° /0,3 mm, Schmelzpunkt 50—51,5°.
20
Ein Gemisch von 6,85 g o-Nitrotoluol, 8,76 g N-Formylpiperidin-dimethylacetal
und 25 ml N,N-Dimethylformamid wird unter einer Stickstoffatmosphäre während
7 Stunden in einem ölbad von 150° erhitzt, wobei das gebildete Methanol fortlaufend über eine Kolonne
abdestilliert wird (4 ml). Nach Entfernen der flüchtigen Anteile wird der Rückstand am Vakuum destilliert,
wobei drei Fraktionen aufgefangen werden können: 2,86 g (Siedepunkt 144-145°/0,06 mm), 0,73 g (Siedepunkt
145-146°/0,06mm) und 535 g (Siedepunkt
146-147°/0,07mm). Die letzte Fraktion besteht aus analysenreinem trans-3-Nitro-/?-piperidinostyrol. Die
Reduktion zum Indol erfolgte in zu Beispiel 24 analoger Weise.
Ein Gemisch von 13,40 g (0,10 Mol) o-Nitrotoluol, 13,40 g (0,10 Mol) N-Formylpiperidin-diinethylacetal
und 25 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wird unter Stickstoff
während 3 Stunden auf eine Innentemperatur von 130-150° erhitzt, wobei das gebildete Methanol
fortlaufend über eine Kolonne abdestilliert wird. Nach Entfernen der flüchtigen Anteile am Vakuum (Wasserbad
60° /0,5 mm) verbleibt rohes trans-2-Nitro-ß-piperidinostyrol
als rote Flüssigkeit Das Rohprodukt wird in 250 ml Benzol gelöst und in Gegenwart von 0,460 g 5%
Palladium auf Kohle bei einem Anfangs-Wasserstoffdruck von 3,5 Atmosphären so lange geschüttelt, bis die so
Wasserstoffaufnahme beendet ist (3 Moläquivalent). Der Katalysator wird abfiltriert und einige Male mit
Benzol gewaschen. Das Filtrat wird danach mit dreimal 100 ml IM Schwefelsäure, 100 ml Wasser, zweimal
100 ml 1 N Natriumhydroxydlösung und 100 ml Wasser extrahiert. Die organischen Phasen werden mit
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft Destillation des braunen Rückstandes
(9,06 g) liefert 7,66 g (70%) Indol, Siedepunkt 60-65°/ 0,06 mm, Schmelzpunkt 44 - 49°. eo
von 135° erhitzt, wobei das gebildete Methanol
fortlaufend über eine Kolonne abdestilliert wird Die flüchtigen Anteile werden am Vakuum (Badtemperatur
40°/l nun) abdestilliert und der rote Rückstand aus 75 ml Methanol kristallisiert, wobei 2 Fraktionen von
insgesamt 11,7 g (94%) roter Nadeln erhalten werden,
Schmelzpunkt 71—72°. Umkristallisation einer Probe aus der ersten Fraktion aus Methanol liefert analysenreines
trans-5-Methoxy-2-nitro-/i-pyrrolidinostyrol,
Schmelzpunkt 71—72°. Dieses Produkt wurde in zu Beispiel 14 analoger Weise zu 5-Methoxyindol reduziert
Ein Gemisch von 8,35 g (0,050 Mol) 3-Methyl-4-nitroanisol,
14,58 g (0,062 Mol) Ν,Ν-Dimethylformamiddinopentylacetal
und 50 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wird unter einer Stickstoffatmosphäre während 41
Stunden zum Rückfluß erhitzt Nach Entfernen der flüchtigen Anteile wird der Rückstand am Vakuum
destilliert, wobei 4,75 g einer roten Flüssigkeit (153°/ 0,04 mm) erhalten werden, welche nach dem Ankratzen
kristallisiert, Schmelzpunkt 61—65°. Umkristallisation aus 70 ml Äther/Petroläther liefert 3,70 g (33%)
trans-ZJ-Dimethylamino-S-methoxy^-nitrostyrol,
Schmelzpunkt 68,5-69,5°. Dieses Produkt wurde in zu Beispiel 14 analoger Weise zu 5-Methoxyindol reduziert
Schmelzpunkt 68,5-69,5°. Dieses Produkt wurde in zu Beispiel 14 analoger Weise zu 5-Methoxyindol reduziert
Ein Gemisch von 3,0 g (0,018 Mol) 3-Methyl-4-nitroanisol,
5,1 g (0,020 Mol) Ν,Ν-Dimethylformamid-dicyclohexylacetal
und 25 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wird unter einer Stickstoffatmosphäre während 40 Stunden
zum Rückfluß erhitzt Nach Entfernen der flüchtigen Anteile wird der Rückstand am Vakuum destilliert,
wobei l,8&g einer roten Flüssigkeit (Siedepunkt 158°/0,04 mm) erhalten werden, welche nach dem
Ankratzen kristallisiert, Schmelzpunkt 61 -64°. Umkristallisation aus 10 ml Äther und 7 ml Petroläther liefert
1,46 g (36%) trans-^-Dimethylamino-5-methoxy-2-nitrostyrol,
Schmelzpunkt 67,5-69°. Dieses Produkt wurde in zu Beispiel 14 analoger Weise zu 5-Methoxyindol
reduziert
Ein Gemisch von 16,71 g (0,10 Mol) 3-Methyl-4-nitroanisol,
30,00 g (0,11 Mol) Ν,Ν-Dimethylformamid-dibenzylacetal
und 50 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wird unter einer Stickstoffatmosphäre während 17 Stunden
zum Rückfluß erhitzt Nach Entfernen der flüchtigen Anteile wird der Rückstand am Vakuum destilliert,
wobei 9,42 g einer roten Flüssigkeit (Siedepunkt 158°/0,10 mm) erhalten werden, welche nach dem
Ankratzen einen klebrigen, festen Körper ergibt Kristallisation aus 150 ml Äther/Petroläther liefert 2
Fraktionen von insgesamt 7,15 g (32%) trans-ß-Dimethylamino-5-methoxy-2-nitrostyrol,
Schmelzpunkt 68,0-69,5°. Dieses Produkt wurde in zu Beispiel 14 analoger Weise zu 5-Methoxyindol reduziert
Ein Gemisch von 8,35 g (50 mMol) 3-Methyl-4-nitroanisol,
8,0 g (55 mMol) N-Formylpyrrolidin-dimethalacetal
und 25 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wird unter Stickstoff während 2 Stunden auf eine Innentemperatur
Ein Gemisch von 8,35 g (50 mMol) 3-Methyl-4-nitroanisol,
8,76 g (75 mMol) Ν,Ν-Dimethylformamid-äthylenacetal-(2-dimethylamino-l,3-dioxolan)
und 25 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wird unter einer Stickstoffat-
19 20
mosphäre während 53 Stunden auf 150° erhitzt Nach ergibt Kristallisation aus 15 ml Methanol liefert 1,57 g
Entfernen der flüchtigen Anteile wird der Rückstand am (14%) trans-ß-Dimethylamino-S-methoxy^-nitrostyrol,
Vakuum destilliert, wobei 4,00 g einer roten Flüssigkeit Schmelzpunkt 68—69°. Dieses Produkt wurde in zu
(Siedepunkt 149"/0,07 mm) erhalten werden, welche Beispiel 14 analoger Weise zu 5-Methoxyindol redu-
nach dem Ankratzen einen gummiartigen Festkörper 5 ziert
Claims (1)
1. Verfahren zur Herstellung von Indolderivaten
der allgemeinen Formel
(D
worin Ri und R2 jeweils ein Wasserstoff- oder
Halogenatom oder die Gruppen nieder Alkyl, Aryl, Hydroxy, nieder Alkoxy, Aryl-nieder-alkoxy,
Aryloxy, Acyloxy, Formyl, Aroyl, Hydroxymethyl, Arylhydroxymethyl, Carboxy, nieder
Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Amino, Mono-nieder-alkylamino,
Di-nieder-alkylamino, nieder Alkoxycarbonylamino, Aryl-nieder-alkoxycarbonylamino,
Acylamino, N-nieder-Alkylacylamino,
Di-nieder-alkylformamidino oder Dinieder-alkoxymethyl
oder zusammen nieder Alkylendioxy bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, daß man ein ortho-Nitrotoluol der allgemeinen Formel
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