DE2729817C2 - Verfahren zur Herstellung von dl- 6a-10a-cis-1-Hydroxy-3-alkylsubstituierten-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]-pyran-9-onen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von dl- 6a-10a-cis-1-Hydroxy-3-alkylsubstituierten-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]-pyran-9-onenInfo
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Description
H3C
(D
CH3
worin R für Cs- bis Cio-Alkyl steht, wobei die an den
Stellungen 6a und 10a vorhandenen Wasserstoff a tome in cis-Stellung zueinander angeordnet sind,
dadurch gekennzeichnet, daß man ein 1 - Alkoxy-4-( 1 -hydroxy-1 -methyläthyl)-1,4-cyclohexadien
der Formel II
(Π)
worin R, für C1- bis C4-Alkyl steht, mit einem in
Stellung 5 substituierten Resorcin der Formel III
OH
führt. Sodann schützt man die in Stellung 9 vorhandene
Ketogruppe durch Ketalbildung, behandelt dieses Ketal mit Methylmagnesiumbromid und endketalisiert die so
erhaltene Verbindung, wodurch man zu einem 1-Hydro-
15
20
40
(UI)
worin R die obigen Bedeutungen hat, in Gegenwart vonBortrifluoriddiäthylätherat oder Zinn(IV)chlorid
als Katalysator in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von —20°C bis
1000C umsetzt, mit der Maßgabe, daß man bei Verwendung von Bortrifluoriddiäthylätherat als
Katalysator mit einem Katalysatorüberschuß und bei wenigstens Umgebungstemperatur arbeitet.
In J. Am. Chem. Soc. 88, 2079 (1966), 89, 5934 (1967)
wird über ein Mehrstufenverfahren zur Herstellung von
hexahydro-9H-dibenzo[b,d]-pyran-9-onen berichtet. Die Synthese besteht in einer Umsetzung eines in
Stellung 5 substituierten Resorcins mit Diäthyl-alphaacetylglutarat
unter Bildung des entsprechenden Äthyl 4-methyl-5-hydroxy-7-substituierten-cumarin-3-propio-
a~, nats, dessen nachfolgende Cyclisierung mit einem
Metallhydrid zu einem l-Hydroxy-3-substituierten-6,7,8,10-tetrahydro-6H-dibenzo[b,d]-pyran-6,9-dion
dibenzo[b,d]pyran-9-on gelangt Die Reduktion der ,d'oOOO-Doppelbindung führt vorwiegend zu einem
dl-6a,l Oa-trans-1 -Hydroxy-S-substituierten-e.ö-dimethyl-6,6a,7-8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-
9-on, wobei nur geringe Mengen des entsprechenden dl-6a,10a-cis-Isomers gebildet werden.
Die dl-6a,l Oa-cis-1 -Hydroxy-S-substituierten-ö.e-dimethyl-6,6a-7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]-pyran-9-one
sind zwar pharmakologisch wirksam, doch ist ihre pharmakologische Wirksamkeit geringer als
diejenige der entsprechenden trans-Derivate. Die eis-Verbindungen eignen sich jedoch als Zwischenprodukte
zur Herstellung der pharmakologisch wirksameren trans-Isomeren. Durch Umsetzen eines dl-cis-Dibenzo[b,d]pyran-9-onderivats
mit Aluminiumchlorid oder Aluminiumbromid in einem Lösungsmittel, wie
Dichlormethan, kommt es zu einer vollständigen Isomerisierung unter Bildung des entsprechenden
dl-trans-Derivats. Solche dl-6a,10a-trans-l-Hydroxy-
3-substituierten-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-one
sind wirksame Mittel zur Behandlung von Angst- und Depressionszuständen, und hierzu wird beispielsweise auf US-PS 39 28 598,
39 44 673 und 39 53 603 verwiesen.
Die bekannten Verfahren zur Herstellung von dl-6a,10a-cis-Hexahydrodibenzo[b,d]pyran-9-onen sind
jedoch verhältnismäßig kompliziert und bezüglich ihrer Ausbeute unbefriedigend, und Aufgabe der Erfindung ist
daher die Schaffung eines neuen Verfahrens zur Herstellung von dl-ea.lOa-cis-i-Hydroxy-S-substituierten-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo-[b,d]pyran-9-onen,
das diese Verbindungen in wesentlich einfacherer Weise und in hoher Ausbeute ergibt. Diese
Aufgabe wird nun erfindungsgemäß durch das aus dem Anspruch hervorgehende Verfahren gelöst.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform des obigen Verfahrens enthält das Reaktionsgemisch eine bestimmte
Menge Wasser. Besonders bevorzugt ist dabei ein Zusatz von 1 Mol Wasser je Mol entstandener
Verbindung der Formel Ϊ zum Reaktionsgemisch.
Erfindungsgemäß wird somit ein einfaches Verfahren zur Herstellung eines dl-öa.lOa-cis-Hexahydrodibenzo[b,d]pyran-9-ons
in hoher Ausbeute bereitgestellt.
Das nach dem vorliegenden Verfah -on erhaltene Produkt ist praktisch ausschließlich das dl-6a,10a-cis-Isomer
eines l-Hydroxy-S-substituierten-e.ö-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-ons,
es lassen sich im allgemeinen jedoch auch kleine Mengen von etwa 5 bis 15 Gewichtsprozent des
entsprechenden dl-6a, lOa-trans-lsomers feststellen.
Eine Reinigung dieses Gemisches zur Entfernung der trans-Isomeren ist nicht erforderlich, da der Großteil
des Produkts, nämlich des dl-cis-Hexahydrodibenzopyranons
durch Behandeln mit einem Aluminiumhalogenid, worauf später noch näher eingegangen wird, in das
reine dl-trans-Isomer überführt wird.
Der in Stellung 5 des Resorcins und in Stellung 3 des Produkts der Formel I vorhandene Substituer.t ist
jeweils gleich und in den allgemeiner. Formeln als Substituent R bezeichnet. Bei diesem Substituenten R
handelt es sich demnach um eine C5- bis Cio-Alkylgruppe,
und Beispiele hierfür sind 1,1-Dimethylpentyl,
n-Pentyl, lsohexyl. n-Hexyl, 1-Methylhexyl, l-ÄthyI-2-
methylhexyl, 1,2-Dimethylheptyl, 1,1-Dimethylheptyl,
n-Octyl, 1,23-Trimethylheptyl, 1-Methylnonyl, n-Decyl,
1,1-Dimethyloctyl oder l-Athyl-l-methylhexyL
Zu Beispielen für in Stellung 5 substituierte Resorcine, die beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendet
werden können, gehören 5-n-Pentylresorcin, 5-n-Hexylresorcin,
5-(l-Methyl-2-äthylhexyl)-resorcin, 5-(1,1-Dimethyloctyl)-resorcin, 5-(l,2-Dimethylbutyl)-resorcin,
5-(l,2-Dimethylheptyl)resorcin, 5-(l-Äthyl-2-methylbutyl)resorcin
oder 5-n-Octylresorcin.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens vermischt man, wie oben bereits angegeben, ein in
Stellung 5 substituiertes Resorcin mit einem l-Alkoxy-4-(1
-hydroxy-l-methyläthyl)-l,4-cyclohexadien in etwa äquimolaren Mengen. Gewünschtenfalls kann man
jedoch auch mit einem Überschuß an in Stellung 5 substituiertem Resorcin arbeiten, und so beispielsweise
einen Überschuß von 0,1 bis 2 Mol hiervon einsetzen.
Die Umsetzung wird in Gegenwart von Bortrifluoriddiäthylätherat oder Zinn(IV)chlorid als Katalysator
durchgeführt Zinn(IV)chlorid wird als Katalysator
bevorzugt Bei der verwendeten Katalysatormenge handelt es sich im allgemeinen um eine, auf Molbasis der
Reaktanten bezogen, äquimolare oder leicht überschüssige Menge. Der Katalysator kann so beispielsweise in
einem molaren Überschuß von 0,1 bis 5,0 eingesetzt werden. Gewünschtenfalls kann jedoch auch mit einem
größeren Überschuß gearbeitet werden.
Die Umsetzung wird am besten in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt, wobei das jeweils verwendete
Lösungsmittel für das Verfahren jedoch nicht kritisch ist. Beispiele für normalerweise verwendete
Lösungsmittel sind Halogenkohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform, 1,1-Dichloräthan, 1,2-Dichloräthan,
Brommethan, 1,2-Dibromäthan, l-Brom-2-ohloräthan,
1-Brompropan, 1,1-Dibromäthan, 2-Chlorpropan,
1-Jodpropan, l-Brom-2-chloräthan, Brombenzol
oder 1,2-Dichlorbenzol, aromatische Lösungsmittel,
wie Benzol, Chlorbenzol, Nitrobenzol, Toluol oder Xylol, sowie Äther, wie Diäthyläther, Methyläthyläther,
Dimethyläther oder Diisopropyläther. Zu bvrvorzugten Lösungsmitteln gehören die Halogenkohlenwasserstoffe,
insbesondere Dichlormethan, sowie die aromatischen Lösungsmittel, insbesondere Benzol.
Das Verfahren wird bei irgendeiner Temperatur zwischen -200C und 1000C durchgeführt, wobei
zweckmäßigerweise bei —10 bis 400C, und insbesondere
zwischen 00C und 250C, gearbeitet wird. Die
Umsetzung ist im allgemeinen innerhalb von 0,5 bis 8,0 Stunden beendet, längere Reaktionszeiten schaden dem
Verfahren jedoch nicht und können gewünschtenfalls angewandt werden.
Ein bevorzugter Bestandteil des Reaktionsgemisches ist Wasser. Die Ausbeute an Produkt der Formel I ist um
etwa 20 bis 25% größer, wenn man dem Reaktionsgemisch Wasser zugibt. Beste Ergebnisse erhält man mit
einer äquimolaren Menge Wasser, bezogen auf die Mengen der Reaktanten und der erwarteten Produktmenge.
Gewünschtenfalls kann sogar auch mit noch größeren Wassermengen gearbeitet werden, beispielsweise
einem Molüberschuß von 0,1 bis 1,0.
Das Produkt der Formel I läßt sich ohne weiteres isolieren, indem man das Reaktionsgemisch mit einer
wäßrigen Säure, wie wäßriger Chlorwasserstoffsäure oder wäßriger Schwefelsäure, mit einer wäßrigen Base
oder mit beidem der Reihe nach und anschließend mit Wasser wäscht. Durch nachfolgende Verdampfung des
zur Umsetzung verwendeten Lösungsmittels gelangt man zum gewünschten dl-6a,l Oa-cis-Dibenzo[b,d]pyranonderivat
der Formel 1, das sich gewünschtenfalls durch übliche Methoden weiter reinigen läßt, wie durch
Chromatographie oder Kristallisation aus Lösungsmitteln, wie Hexan oder Cyclohexan.
Beispiele für dl-6a,l Oa-cis-Dibenzo[b,d]pyranone der
Formel I, die sich nach dem vorliegenden Verfahren herstellen lassen, sind:
dl-öa.lOa-cis-l-Hydroxy-S-n-pentyl-e.ö-dimethyl-6,6a,7,8,l
0-10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]-pyran-9-on,
dl-6a,l Oa-cis-1 -Hydroxy-3-(l,2-dimethylheptyl)-
dl-6a,l Oa-cis-1 -Hydroxy-3-(l,2-dimethylheptyl)-
dibenzo[b,d]pyran-9-on.
Die als Ausgangsmaterialien beim erfindungsgemäßen Verfahren benötigten in Stellung 5 substituierten
Resorcine sind ohne weiteres zugänglich, und hierzu wird beispielsweise auf J. Am. Chem. Soc. 70, 664 (1948)
verwiesen. Die als Ausgangsmaterialien benötigten 1 - Alkoxy-4-( 1 -hydroxy-1 -methyläthyl)- 1,4-cyclohexadiene
können aus im Handel erhältlichen p-Alkoxyacetophenonen hergestellt werden. Durch Umsetzen eines
p-Alkoxyacetophenons mit Methylmagnesiumbromid erhält man beispielsweise ein 1-Alkoxy-4-(l-hydroxy-1-methyläthyl)benzol.
Die Reduktion dieser Verbindung durch Umsetzen mit Lithium in flüssigem Ammoniak
ergibt das gewünschte 1 -Alkoxy-4-( 1 -hydroxy-1 -methyläthyl)-1,4-cycIohexadien
in hoher Ausbeute. Im einzelnen wird hierzu auf Ann. 674, 28—35 (1964) verwiesen.
Die dl-öa.lOa-cis-l-Hydroxy-S-substituierten-e.e-dimethyl-6,6a-7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-one
der Formel I sind, wie oben erwähnt, pharmakologisch wirksam, und sie eignen sich vor allem
zur Herstellung von Arzneimitteln gegen Angstzustände und Depressionen. Durch Umsetzen von dl-6a,lOacis-1
-Hydroxy-3-( 1,1 -dimethylheptyI)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on
mit Aluminiumchlorid in Dichlormethan kommt es beispielsweise zu einer vollständigen Isomerisierung zum
entsprechenden dl-öa.lOa-trans-Derivat, nämlich zum
dl-6a,l Oa- trans-1 -Hydroxy-3-(l ,1 -dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on.
Diese Verbindung eignet sich besonders zur Behandlung von Patienten, die an Angstzuständen
und/oder Depressionen leiden, wenn man sie in täglichen Dosen von etwa 0,1 bis 100 mg verabreicht.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert.
Herstellung 1
1 -Methoxy-4-( 1 -hydroxy-1 -methyläthyl)-1,4-cyclohexadien
Eine Lösung von 33,2 g l-Methoxy-4-(l-hydroxy-1-methyläthyl)benzol
in 500 ml Äthylalkohol gibt man tropfenweise über eine Zeitspanne von 1 Stunde unter
Rühren zu einer Lösung von 800 ml flüssigem Ammoniak, der 14,0 g Lithiummetallspäne enthält, und
200 ml Tetrahydrofuran. Nach beendeter Zugabe des 1 -Methoxy-4-(l -hydroxy-1 -methyläthyl)benzols zum
Reaktionsgemisch rürn man dieses 15 Minuten. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Äthylalkohol verdünnt
und anschließend auf 1000 g zerkleinertes Eis gegossen. Das hierdurch entstandene wäßrige Reaktionsgemisch
wird mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit gesättigter wäßriger Ammoniumsulfatlösung
sowie mit Wasser gewaschen und schließlich getrocknet. Die nachfolgende Entfernung des
Lösungsmittels führt zu einem Öl, durch dessen Destillation man zu 22 g l-Methuxy-4-(l-hydroxy-lmethyläthyl)-l,4-cyclohexadien
gelangt, das unter einem Druck von 03 Torr bei 85 bis 90° C siedet.
dl-6a,10a-cis-1-Hydroxy-3-(i ,1-dimethylheptyl)-eedihleeZ&lOlOhhd
y
9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on
9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on
5 ui! einer handelsüblichen Lösung von Bortrifluoriddiäthylätherat
gibt man in einem Guß unter Rühren zu einer Lösung von 504mg l-Methoxy-4-(l-hydroxy-lmethyläthyl)-l,4-cyclohexadien
und 708 mg 5-(1,1-Dimethylheptyl)resorcin in 25 ml Benzol. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden bei 25° C gerührt und dann zu
75 ml einer önormalen Chlorwasserstoffsäure gegeben. Sodann entfernt man das Benzol durch Verdampfung
vom Reaktionsgemisch und extrahiert die saure Lösung mehrmals mit Diäthyläther. Die Ätherextrakte werden
vereinigt, mit Wasser sowie mit wäßriger Natriumbicarbonatiösung gewaschen und schließlich getrocknet.
Durch Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck gelangt man zu einem festen Produkt,
dessen Umkristallisation aus Hexan zu 365 mg dl-ea.lOa-cis-l-Hydroxy-S-iU-dimethylheptylJ-ö.e-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on
führt, das bei 153 bis 158° C schmilzt.
dl-6a,l Oa-cis-1 -Hydroxy-S-n-pentyl-e^-ditüethyl-6,6a,7,8,l
0,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on
Eine Lösung von 2,66 g l-Methoxy-4-(l-hydroxy-1-methyläthyl)-l,4-cyclohexadien
und 2,9 g 5-(n-Pentyl)resorcin in 110 ml Dichlormethan wird auf —5° C gekühlt
und dabei unter Rühren tropfenweise über eine Zeitspanne von 5 Minuten mit 4,2 ml Zinn(IV)chlorid
versetzt. Während der Zugabe des Zinn(lV)chlorids steigt die Temperatur des Reaktionsgemisches von
-5° C auf 2° C. Niich beendeter Zugabe des Zinn(IV)-chlorids
wird das Reaktionsgemisch auf etwa 24° C erwärmt und 7 Stunden bei dieser Temperatur gerührt.
Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit Wasser sowie mit lnormaler Natriumhydroxidlösung gewaschen
und dann getrocknet. Durch Entfernung des Lösungsmittels durch Verdampfen unter vermindertem
Druck gelangt man zu einem öl, das man aus 10 ml η-Hexan kristallisiert. Auf diese Weise erhält man
450 mg dl-ea.lOa-cis-l-Hydroxy-S-n-pentyl-e.ö-dime
thyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on, das bei 120 bis; 134° C schmilzt.
dl-6a,l Oa-cis-1 -Hydroxy-3-( 1,1 -dimethylheptyl)-6,6-dimethyl"6>6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-
dibenzo[b,d]pyran-9-on
Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren setzt man 11,8 g 5-(l,l-Dimethylheptyl)resorcin mit 10,0 g
1 -Methoxy-4-( 1 -hydroxy-1 -methyläthyl)-1,4-cyclohexadien
in 200 ml durch Cyclohexan stabilisiertem Dichlormethan in Gegenwart von 13 ml Zinn(IV)chlorid um.
Die Reaktanten werden hierzu in Dichlormethan gelöst und die Lösung wird auf 50C abgekühlt, bevor man das
Zinn(lV)chlorid tropfenweise zugibt. Sodann läßt man das Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur kommen
und rührt es d.abd 7 Stunden. Zur Aufarbeitung des Produkts wird das Reaktionsgemisch mit 200 ml Wasser
versetzt, gerührt und in seine Schichten aufgetrennt Die organische Schicht wird mit V/asser, mit 2normaler
Chlorwasserstoffsäure, mit Wasser, 2mal mit lnormalern Natriumhydroxid und schließlich zweimal mit
Wasser gewaschen. Sodann wird die organische Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne
eingedampft. Durch Umkristallisieren des dabei erhaltenen Rückstands aus Hexan geiangt man zu 11,0g
ίο dl-6a,10a-cis-l-Hydroxy-3-(l,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-diben7.o[b,d]pyran-9-on,
das aufgrund einer dünnschichtchromatographischen Analyse mit dem Produkt von Beispiel 1
identisch ist.
dl-6a,10a-cis-l-Hydroxy-3-(l,l-dimethylheptyl)-
6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-
dibenzo[b,d]pyran-9-on
Das in Beispiel 3 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei man das Reaktionsgemisch abweichend
davon jedoch vor Zugabe des Zinn(IV)chlorids auf — 10° C kühlt und nach beendeter Zugabe bei einer
Temperatur zwischen O0C und 5°C rührt. Auf diese Weise erhält man 11,2 g dI-6a,10a-cis-l-Hydroxy-3-(l,ldimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on,
das aufgrund einer dünnschichtchromatographischen Analyse mit dem Produkt von Beispiel 1 identisch ist
Beispiel 5
dl-6a,10a-cis-l-Hydroxy-3-(l,l-dimethylheptyl)-
dl-6a,10a-cis-l-Hydroxy-3-(l,l-dimethylheptyl)-
1^ dibenzo[b,d]pyran-9-on
Das in Beispiel 3 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei man das Zinn(IV)chlorid zum
Reaktionsgemisch jedoch bei einer Temperatur von 5°C gibt und das Reaktionsgemisch nach beendeter Zugabe
des Zinn(IV)chlorids 7 Stunden bei Rückflußtemperatur rührt. Auf diese Weise gelangt man zu 9,9 g dl-6a,10a-
cis-1 -Hydroxy-3-(l ,1 -dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on,
das aufgrund einer dünnschichtchromatographischen Analyse mit dem Produkt von Beispiel 1 identisch ist.
dl-6a,10a-cis-l-Hydroxy-3-(l,l-dimethylheptyl)-
6)6-dimethyl-6,6a,7,8,l 0,10a-hexahydro-
9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on
Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren setzt man 4,72 g 5-(l,l-Dimethylheptyl)resorcin mit 4,32 g
l-Äthoxy^l-hydroxy-l-methyläthylJ-l^-cyclohexadien
in 100 ml durch Cyclohexan stabilisiertem Dichlormethan um. Die Reaktanten werden in dem Dichlormethan
gelöst, und die Lösung kühlt man auf O0C, bevor man tropfenweise 6 ml Zinn(IV)chlorid zugibt. Das
Gemisch wird 6 Stunden bei 5° C gerührt, worauf man es wie in Beispiel 3 beschrieben aufarbeitet. Durch
nachfolgende Aufschlämmung des dabei erhaltenen Rückstands in 25 ml heißem Hexan, anschließende
Abkühlung dieser Aufschlämmung und nachfolgendes
u Sammeln des Niederschlags gelangt mar. zu 3,65 g
dl-6a,l Oa-cis-1 -Hydroxy-3-(l ,1 -dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]py-
ran-9-on, das aufgrund einer dünnschichtchromatogra-
phischen Analyse mit dem Produkt von Beispiel 1 identisch ist.
Beispiel 7
dl-6a,l Oa-cis-l-Hydroxy-3-( 1,1-dimethylheptyl)-
dl-6a,l Oa-cis-l-Hydroxy-3-( 1,1-dimethylheptyl)-
9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on
Das in Beispiel 6 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei man das Resorcin abweichend davon
jedoch mit 4,7 g l-isopropoxy-4-(l -hydroxy- 1-methyläthyl)-l,4-cyclohexadien
umsetzt, nur 3,5 ml Zinn(lV)-chlorid verwendet und das Zinn(IV)chlorid bei einer
Temperatur des Reaktionsgemisches von — 100C zugibt. Auf diese Weise gelangt man zu 2,65 g
dl-6a,10a-cis-1-Hydroxy-3-(l,l-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]py-
ran-9-on, das aufgrund einer dünnschichtchromatographischen Analyse mit dem Produkt von Beispiel 1 identisch ist.
ran-9-on, das aufgrund einer dünnschichtchromatographischen Analyse mit dem Produkt von Beispiel 1 identisch ist.
Die folgenden Beispiele erläutern Synthesen von Verbindungen der Formel I, bei denen man dem
Reaktionsgemisch eine gewisse Menge Wasser zugibt.
dl-6a,l Oa-cis-1 -Hydroxy-3-( 1,1 -dimethylheptyl)-
6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-
9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on
Eine Lösung von 11,8g 5-(l,l-Dimethylheptyl)resorcin
und 10,0 g l-Methoxy-4-(l-hydroxy-1-methyläthyl)-1,4-cyclohexadien
in 200 ml technisch reinem Dichlormethan wird unter Rühren in einem Eis-Aceton-Bad auf
etwa -100C gekühlt. Das gekühlte Reaktionsgemisch versetzt man dann unter Rühren in einem Guß mit
0,9 ml Wasser und über eine Zeitspanne von 15 Minuten tropfenweise mit 13 ml Zinn(IV)chlorid. Während der
Zugabe des Zinnchlorids zum Reaktionsgemisch steigt die Temperatur von —10° C auf +50C. Die Temperatur
des Reaktionsgemisches wird unter Rühren 7 Stunden bei 0 bis 5° C gehalten. Anschließend wäscht man das
Reaktionsgemisch mit Wasser, mit 2normaler Chlorwasserstoffsäure, mit 1 normalem Natriumhydroxid
sowie erneut mit Wasser. Sodann trocknet man das gewaschene Reaktionsgemisch und entfernt das Lösungsmittel
durch Eindampfen unter vermindertem Druck, wodurch man zu einem Feststoff gelangt. Der
Feststoff wird aus 100 ml heißem η-Hexan umkristailisiert,
wodurch man 15,5 g (83% Ausbeute) dI-6a,10a-cisl-Hydroxy-3-(l,l-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,-10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on
erhält Schmelzpunkt 153 bis 158° C. Eine gasflüssigchromatographische
Untersuchung zeigt, daß dieses Produkt etwa 13% des dl-trans-Isomers enthält
dl-6a,10a-cis-l-Hydroxy-3-{l,l-dimethyIheptyl)-
e.e-dimethyl-e.eaJ&lO.lOa-hexahydro-
9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on
Das in Beispiel 8 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei man abweichend davon das Reaktionsgemisch
jedoch auf — 300C kühlt bevor man das Zinn(rV)chlorid zugibt und diese Zugabe tropfenweise
über eine Zeitspanne von 30 Minuten durchführt" Nach beendeter Zugabe des Zinnchlorids wird das Reaktionsgemisch noch 7 Stunden bei 00C gerührt Auf diese
Weise gelangt man zu 16,8 g dl-6a, 1 Oa-cis-1-Hydroxy-3-(l,1-dimethylheptyl)-6,6-dimeihyl-6,6a,7,8,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on,
das aufgrund einer dünnschichtchromatographischen Analyse mit dem Produkt von Beispiel 1 identisch ist.
Beispiel 10 dl-6a,10a-cis-1 -Hydroxy-3-(1,1 -dimethylheptyl)-
9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on
Das in Beispiel 9 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches
vor Zugabe des Zinn(IV)chlorids jedoch -200C beträgt. Auf diese Weise erhält man 17,5 g dl-6a,10ai"»
eis-1 -Hydroxv-3-( 1,1 -dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on,
das aufgrund einer dünnschichtchromatographischen Analyse mit dem Produkt von Beispiel 1 identisch ist.
:o B e i s ρ i e 1 11
dl-6a,l Oa-cis- l-Hydroxy-3-(l,l -dimethylheptyl)-
9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on
_'t Das in Beispiel 9 beschriebene Verfahren wird
wiederholt, wobei man die Temperatur des Reaktionsgemisches vor Zusatz des Zinn(IV)chlorids jedoch bei
-9° C hält und das Zinnchlorid tropfenweise über eine Zeitspanne von 1 Stunde zugibt. Auf diese Weise
jo gelangt man zu 16,4 g dl-6a,10a-cis-l-Hydroxy-3-(l,l-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-
9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on, das aufgrund einer dünnschichtchromatographischen Analyse mit dem Produkt
der obigen Beispiele identisch ist.
dl-6a,10a-cis-l-Hydroxy-3-(l,l-dimethy!heptyl)-
6,6-dimethyl-6,6a,7,8,l 0,10a-hexahydro-
9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on
Das in Beispiel 8 beschriebene Verfahren wird wiederholt wobei die Anfangstemperatur jedoch 10° C
beträgt und der Zusatz des Zinn(IV)chlorids tropfenweise rasch vorgenommen wird. Nach beendetem Zusatz
des Zinnchlorids erhitzt man das Reaktionsgemisch auf Rückflußtemperatur und beläßt es unter Rühren 7
Stunden bei dieser Temperatur. Auf diese Weise erhält man 13,7 g dl-6a.l0a-cis-l-Hydroxy-3-(l,l-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,l
0,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on, das aufgrund einer dünnschichtchromatographischen
Anlayse mit dem Produkt der obigen Beispiele identisch ist
dl-6a,10a-cis-l-Hydroxy-3-(l,l-dimethylheptyl)-e.e-dimethyl-e.eaJ&lO.lOa-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on
Das in Beispiel 12 beschriebene Verfahren wird wiederholt wobei man jedoch bei einer Anfangstemperatur
von 5° C arbeitet und das Reaktionsgemisch unter 7stündigem Rühren auf Umgebungstemperatur kommen
läßt Auf diese Weise gelangt man zu 15,1 g dl-6a,l Oa-cis-1 -Hydroxy-3-( 1,1 -dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7Äl
0,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on,
das aufgrund einer dünnschichtchromatographischen Analyse mit dem Produkt von Beispiel 1
identisch ist
Die folgenden Beispiele erläutern die Überführung der Verbindungen der Formel I in die interessanten
pharmazeutisch besonders wirksamen 6a,10a-trans-Verbindungen.
Herstellung 2
dl-6a,10a-trans-l-Hydroxy-3-(l,1-dimethylheptyI)-
dl-6a,10a-trans-l-Hydroxy-3-(l,1-dimethylheptyI)-
9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on
Eine Lösung von 1,0 g dl-6a,10a-cis-1-Hydroxy-3-(l,ldimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,l
0,1 Oa-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on in 40 ml technisch reinem Dichlormethan wird bei 240C gerührt und dabei auf
einmal mit 1,0 g Aluminiumchlorid versetzt. Sodann r> rührt man das Reaktionsgernisch 5 Stunden bei 24°C.
Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit 1 normaler Chlorwasserstoffsäurelösung sowie mit Wasser
gewaschen. Nach Trocknen der organischen Lösung entfernt man das Lösungsmittel unter vermindertem 2»
Druck, wodurch man 994 mg festes Produkt erhält. Durch Umkristallisieren dieses Feststoffs aus Hexan
gelangt man zu 761 mg dl-6a,10a-trans-l-Hydroxy-3-
ίο
(l,l-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydrO"9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on,dasbei
160 bis 1610C schmilzt.
Herstellung 3
y
6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on
6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on
Eine Lösung von 400 mg dl-öa^Oa-cis-l-Hydroxy-
hd
dibenzo[b,d]pyran-9-on in 200 ml technisch reinem Dichlormethan wird bei 24°C gerührt und auf einmal mit
600 mg Aluminiumchlorid versetzt.
Das Reaktionsgemisch wird dann 2 Stunden bei 24" C gerührt. Nach Waschen des Reaktionsgemisches mit
Wasser und anschließendem Trocknen der organischen Lösung entfernt man das Lösungsmittel durch Eindampfen
unter vermindertem Druck, wodurch man zu einem festen Produkt gelangt. Durch Umkristallisieren dieses
Feststoffes aus η-Hexan erhält man 220 mg dl-6a,10a-
yy
10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on, das bei 146 bis 1500C schmilzt.
10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on, das bei 146 bis 1500C schmilzt.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von dl-6a,10a-cis-l-Hydroxy-3-alkylsubstituierten-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,- 10,10a-hexahydro-9H -dibenzo[b,d]pyran-9-onen der allgemeinen Formel IOH
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