AT333743B

AT333743B - Verfahren zur herstellung von neuen, basisch substituierten indanderivaten

Info

Publication number: AT333743B
Application number: AT76775A
Authority: AT
Inventors: Barbro Kar Goransson-Dahlander; Nils Ake Jonsson; Ferenc Merenyi
Original assignee: Kabi Ab
Priority date: 1972-03-24
Filing date: 1975-02-03
Publication date: 1976-12-10
Also published as: ATA76775A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, pharmakodynamisch aktiven Indanderivaten der allgemeinen Struktur
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von racemischen Mischungen und reinen Antipoden dieser Verbindungen sowie von den entsprechenden A min- oxyden, quartären Ammoniumverbindungen und Salzen mit physiologisch akzeptierbaren Säuren, wobei in
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kylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie verknüpft sind, einen Ring bilden, darstellen, A eine gegebenenfalls niederalkylsubstituierte Äthylen-,
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mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bedeutet, der ausser dem erwähnten Stickstoffatom ein Sauerstoffatom oder eine gegebenenfalls niederalkylierte Iminogruppe enthalten kann,

und die strichlierten Linien eine Doppelbindung in entweder Endooder Ex-Position bezeichnen.

In den Fällen, in denen die Verbindungen der Formel (1) als optische Antipoden vorkommen können, betrifft die Erfindung sowohl die racemische Mischung als auch die darin enthaltenen Komponenten jede für sich. Anwesende niedere Alkylgruppen enthalten bis zu 6 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome. Die im Substituenten A gegebenenfalls vorkommende Polymethylengruppe ist vorzugsweise eine Äthylen- oder Trimethylengruppe, die gegebenenfalls nieder-alkylsubstituiert sein kann. Der Substituent
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werden.

Als Beispiele für besonders interessante Untergruppen der neuen Verbindungen der Formel (1) können solche erwähnt werden, worin R2 und R3 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie verknüpft sind, einen carbocyclischen Ring, insbesondere den Cyclopentanring, bilden, und ferner solche Verbindungen, worin EI Halogen, insbesondere Chlor oder Fluor darstellt.

Als Beispiele für interessante Verbindungen der Formel (I) können erwähnt werden :
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Die neuen Verbindungen der Formel (1) werden erfindungsgemäss in an sich im Prinzip bekannter Weise dadurch hergestellt, dass man ein Indanderivat der allgemeinen Formel

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Rsich bekannter Weise, z. B. durch Behandlung mit einer starken Säure, eine in einer erhaltenen Verbindung der Formel (1) vorhandene exocyclische Doppelbindung in eine endocyclische Doppelbindung umlagert.

Die Gruppe X in den Verbindungen der Formel (tel) kann zusammen mit der Gruppe A z. B. eine Halogen- alkyl-, eine Sulfonyloxyalkyl-oder eine Triarylphosphoniumhalogenidalkylgruppe sein, wobei diese Zwi- schenprodukte in die entsprechenden Verbindungen der Formel (I) oder Acylderivate davon in an sich bekannter Weise durch Reaktion mit einem Amin oder dessen Alkalimetallsalz oder Acylderivat, z. B.

Phthalylderivat, überführt werden. Die Acylderivate können dann in bekannter Weise in die freien Amine (I) überführt werden.

Als Halogengruppen kommen hiebei in erster Linie Chlor- und Bromverbindungen in Betracht. Die Sul- fonyloxyderivate sind vorzugsweise Methansulfonyloxy-, Benzolsulfonyloxy-, Toluolsulfonyloxy-oder Naphthalensulfonyloxyverbindungen.

Bei der Herstellung von Indenderivaten der Formel (I) kann die Synthese gegebenenfalls in zwei Stufen durchgeführt werden, wobei man zunächst die ungesättigte Indanylidenverbindung herstellt und diese dann in das entsprechende Indenderivat, z. B. durch Behandlung mit einer starken Säure, überführt.

Die Reaktionen können natürlich auch in der Weise durchgeführt werden, dass man zunächst ein niederalkyliertes Aminderivat, ein primäres oder sekundäres Amin herstellt, das danach in üblicher Weise in ein gewünschtes sekundäres oder tertiäres Amin oder eine quartäre Ammoniumverbindung alkyliert werden kann. Man kann ferner auch ein hergestelltes tertiäres Amin in das entsprechende sekundäre Amin desalkylieren.

Wenn R 1 in der Bedeutung Halogen- oder Alkoxygruppen vorliegt, können diese entweder fertig im Ausgangsmaterial vorliegen oder auch in eine Endverbindung mit Hilfe von an sich bekannten Methoden eingeführt werden.

Die gebildeten Amine der Formel (1) können gewünschtenfalls in Salze mit physiologisch akzeptierbaren Säuren und die tertiären Amine in die entsprechenden A minoxyde überführt werden.

Solche Ausgangsmaterialien oder Endprodukte, die Mischungen von optischen Isomeren sind, können in an sich bekannter Weise, z. B. durch fraktionierte Kristallisation von diastereoisomeren Salzen, in die reinen optischen Antipoden aufgetrennt werden.

Einige der bei dem erfindungsgemässen Verfahren eingesetzten Ausgangsmaterialien sind bekannte Verbindungen, während andere neu sind. Die Ausgangsverbindungen, die neu sind, können durch an sich be-
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volle neue Ausgangsverbindung ist, durch Erhitzung der Säurechloride der entsprechend substituierten ss-Phenylpropionsäuren mit Polyphosphorsäure nach der allgemeinen Methode, die von V. Seidlová und M.

Protiva (Collection Szechoslovak Chem. Commun. Vol. 32 [1967], S. 2832) angegeben ist, hergestellt werden können. Eventuelle Halogen- und Alkoxysubstituenten können in die Ausgangsverbindungen mit an sich bekannten Methoden, z. B. wie in den nachfolgenden Ausführungsbeispielen beschrieben, eingeführt werden.

Die neuen Verbindungen Spiro (cyclopentan-1, l'-indan)-3'-on und die entsprechenden Halogen-, Nitround Nieder-alkoxyderivate, die mit der folgenden allgemeinen Strukturformel

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worin R Wasserstoff, Halogen, insbesondere Fluor oder Chlor, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Nitro darstellt, zusammengefasst werden können, sowie die entsprechenden Ketoxime, haben sich als besonders interessante Zwischenprodukte bei der Herstellung von wertvollen Endverbindungen, insbesondere pharmakodynamisch aktiven Verbindungen, erwiesen.

Wie vorstehend erwähnt, ist es an und für sich möglich, die neuen Zwischenprodukte der Formel (V) mit der vorstehend angegebenen, an und für sich bekannten Methode herzustellen, aber die dabei als Zwischenprodukt erforderliche 1-Phenyl-l-cyclopentanessigsäure
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ist schwer herzustellen (vgl. Wilt. J. W. und Philips, B. H., J. Org. Chem. 25 [1960], S. 891).

Es wurde nun gefunden, dass Spiro (oyclopentan-l, l'-inden), das aus Inden durch Alkylierung mit 1, 4-Dibrombutan leicht erhalten wird, einfach und mit hoher Ausbeute in das gewünschte Indanon der Formel (V)
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durchAdditionwünschtenfalls in an sich bekannter Weise einen Halogen-, Nitro-oder Nieder-alkoxysubstituenten R ein- führt. Die Oxydation eines erhaltenen 3'-Halogen- (insbesondere Chlor) -spiro (cyclopentan-1, l'-indan) wird zweckmässigerweise mit Chromsäure oder einer sauren Chromatlösung durchgeführt. Die neuen Indanone der Formel (V) können, ausser zur Herstellung der vorstehend beschriebenen, neuen und pharmakodynamisch aktiven Verbindungen der Formel (1), auch zur Herstellung von andern pharmakodynamisch aktiven Verbindungen angewandt werden.

Es hat sich erwiesen, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen in Tierversuchen wertvolle pharmakologische Effekte ausüben, hauptsächlich auf das zentrale Nervensystem, welche sich besonders in der Fähigkeit, dem Effekt von Reserpin entgegenzuwirken, ausdrücken. Dieser Effekt wird in der Pharmakologie als Mass dafür verwendet, inwiefern eine Verbindung sich als Arzneimittel gegen Depressionen eignet. Einzelne dieser Substanzen weisen gleichzeitig andere zentralnervöse Effekte auf, wie einen sedativen Effekt. Die Verbindungen haben durchgehend geringe Toxizität.

Die neuen Verbindungen können mit konventionellen Methoden und konventioneilen Hilfssubstanzen in ge- eignete pharmazeutische Zubereitungsformen überführt werden, z. B. in Tabletten oder Lösungen, die bei- spielsweise zwischen 1 und 500 mg aktive Substanz enthalten können.

In der nachstehenden Tabelle werden Untersuchungsresultate betreffend den Antireserpineffekt für einige spezielle Verbindungen gemäss der Erfindung wiedergegeben.

Alle Versuche wurden an weissen Mäusen vorgenommen, 18 bis 25 g. Die Tiere hatten, ausser während der Testperiode, freien Zugang zu Wasser, waren aber 4 bis 5 h vor dem Experiment ohne Nahrung. Die getesteten Substanzen wurden an Mäuse in Gruppen von 6 bei 4 Dosen (12, 7 ; 40 ; 127 und 400 mg/kg) oral gegeben. Eine Kontrollgruppe von 6 Mäusen erhielt Wasser und wurde gleichzeitig beobachtet.

Nach 1 h wurde den Mäusen intraperitoneal 2, 5 mg/kg Reserpin, solubilisiert mit einigen Tropfen Eisessig, gegeben. 0, 5 ; 1 und 2 h nach der Behandlung mit Reserpin wurde die Ptosis gemessen ; für kein Schliessen des Auges wurden 0 Punkte, für 1/4 1 Punkt, für 1/2 2 Punkte, für 3/4 3 Punkte und für ein vollständiges Schliessen des Auges 4 Punkte erteilt. Die Punktanzahl variiert also zwischen 0 und 8 für jede Maus (Punktsumme für beide Augen). Der maximale Wert für 6 Mäuse beträgt also 48 Punkte.

Den Prozentsatz Antagonismus für jede Verbindung nach 0, 5 ; 1 oder 2 h erhielt man für jede Dosengruppe durch Vergleich mit der Punktzahl der gleichzeitig getesteten Kontrollgruppe. In der Tabelle wird der Prozentsatz Antagonismus nach 60 min angegeben, welches die optimale Zeitspanne für die Messung des Antireserpineffektes in diesem Testsystem darstellt.

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Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung.

Herstellung von Ausgangsmaterialien a) Spiro (cyclopentan-1, l'-indan)-3' -on Durch Spiro (cyclopentan-1, l'-inden) (117, 5 g ; 0,69 Mol) wird wasserfreies Chlorwasserstoffgas geblasen, bis 25 g absorbiert worden sind. Die Temperatur wird hiebei unter +100C durch Kühlung in einem Eisbad gehalten. Die erhaltene Flüssigkeit wird destilliert, wobei zuerst eine geringe Menge von nicht um-
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(cyclo-Nach beendigtem Zusatz wird das Rühren noch 15 min fortgesetzt, wonach die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen wird. Das Keton wird unmittelbar mit Äther extrahiert, wonach die Ätherlösung schnell mit Wasser und gesättigter Natriumcarbonatlösung gewaschen wird. Nach Trocknen mit Magnesiumsulfat
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5672,durchgeführt werden. b) 5'-Nitro-spiro (cyclopentan-1, l'-indan)-3' -on
Eine abgekühlte Lösung von Spiro (cyclopentan-1, l'-indan)-3'-on (16, 7g ; 0, 09 Mol) in konzentrierter Schwefelsäure (100 ml) wird unter Rühren portionsweise mit einer Lösung von Kaliumnitrat (10 g) in konz. Schwefelsäure (30 ml) versetzt. Die Temperatur soll nicht 10 bis 150C übersteigen. Die Mischung wird 1 h in der Kälte stehen gelassen und dann auf Eis gegossen.

Das Rohprodukt wird abgenutscht und sorgfältig mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen werden 19,7 g eines gelben Pulvers (95% Ausbeute) mit einem Schmelz-
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wird in einem Rüttelautoklaven bei etwa 4 atü mit Raney-Nickel-Katalysator bei 40 bis 600C hydriert. Die Mischung wird abgekühlt, der Katalysator abfiltriert und man wäscht mit Methanol, wonach das Filtrat zur Trockne eingedampft wird. Ein hellgelbes Pulver wird erhalten (19, 5 g ; 97% Ausbeute). Dieses wird in 2N Salzsäure gelöst und mit Äther extrahiert, wonach die wässerige Phase mit 2N Natriumhydroxydlösung neutralisiert wird. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wonach 18, 8 g eines gelbweissen Kristallpulvers erhalten werden.

Eine Probe wird zweimal aus Benzol umkristallisiert und schmilzt dann bei 125 C. d) 5'-Chlor-spirocyclopentan-1,1'-indan)-3'-on
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Wasser (25 ml) diazotiert. Die klare Lösung wird zu einer eisgekühlten Lösung von Kupfer-( chlorid (15 g) in 23%iger Salzsäure (150 ml) und Wasser (60 ml) gegossen. Nach Rühren während 2, 5 h wird die Mischung auf 1000C kurze Zeit erwärmt, wonach man sie abkühlen lässt. Der braune Niederschlag wird abgenutscht und mit Wasser gut gewaschen. Rohausbeute 20 g (90%). Das Rohprodukt wird durch Destillation im Vakuum gereinigt ; Siedepunkt 135 bis 136 C/1, 5 mm Hg.

Eine Probe wird aus n-Hexan kristallisiert und schmilzt dann bei 54 C. Das Oxim schmilzt bei 1400C.
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Eine Mischung von 5'-Amino-spiro (cyclopentan-l, l'-indan)-3'-on (20, 1 g ; 0, 1 Mol), 2N Schwefelsäure (150 ml) und Eis (30 g) wird bei etwa +50C mit einer Lösung von Natriumnitrit (11 g) in Wasser (25 ml) diazotiert. Die Lösung wird filtriert und in eine kochende Mischung von 100 ml Wasser und 10 ml konz.

Schwefelsäure gegossen. Das Kochen wird bis zum Abklingen der Stickstoffgasentwicklung fortgesetzt, wonach die Mischung abgekühlt und die feste, dunkelbraune Substanz abfiltriert wird. Nach Trocknen werden 20 g Rohprodukt, das aus Trichloräthylen umkristallisiert wird, erhalten. Ausbeute 12 g eines hellen Pulvers mit Schmelzpunkt 145 C. Aus der Mutterlauge können weitere 4 g Substanz durch Extraktion mit 2N Natriumhydroxyd und nachfolgende Fällung mit 2N Salzsäure gewonnen werden. g) 5'-Methoxy-spiro (cyclopentan-l, I'-indan) -3'-on
Eine Mischung von 5'-Hydroxy-spiro (cyclopentan-l, l'-indan)-3'-on (20, 2 g ; 0, 1 Mol), Aceton (1000ml)
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Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, wobei ein gelbes Öl, das bald kristallsiert, erhalten wird.

Ausbeute 16 g ; (74%). Nach Umkristallisation aus n-Hexan schmilzt die Substanz bei 800C.
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l : 3'-'y- (l-Pyrrolidinyl)-propyl-spiro (cyclopentan-1, l'-inden)0, 2 Grammatome) in Tetrahydrofuran hergestellt und mit Spiro (cyclopentan-l, 1'-indan)-3'-on (18, 6g ; 0, 1 Mol) analog mit Beispiel 1 umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wird mit Benzol ausgeschüttelt, die vereinigten Benzollösungen werden mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert. Man erhält 3'-Y-Methoxypropyl-spiro (cyclopentan-l, l'-indan)-3'-ol als ein gelbliches Öl (Ausbeute 27, 1 g). Die rohe Methoxyverbindung wird unter Rücklauf 72 h mit 48%iger Bromwasserstoffsäure (50 ml) und Essigsäure (100 ml) gekocht.

Die Lösung wird im Vakuum konzentriert, Äther wird dem erhaltenen Öl zugesetzt, wonach die Lösung mit Wasser und 2N Natriumhydroxydlösung gewaschen wird. Nach Trocknen mit Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel abdestilliert, wobei ein braunes Öl erhalten wird, das hauptsächlich aus 3'-}-Brompropyl-spiro (cyclopentan-l, l'-inden) besteht. Die Verbindung kann durch Destillation im Vakuum gereinigt werden und wird dann als ein farbloses Öl mit einem Siede-
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Rohes 3'-y-Brompropyl-spiro (cyclopentan-l, l'-inden) (14, 6 g), Pyrrolidin (50 ml) und wasserfreies Toluol (50 ml) werden gemischt und unter Rücklauf 7 h gekocht. Die Mischung wird eingedampft, wobei 20, 1 g eines braunen Öls erhalten werden, welches Öl in Äther und Wasser aufgenommen wird.

Die Ätherphase wird mit 2 x 150 ml verdünnter Schwefelsäure (100 g konz. Schwefelsäure zu 350 ml Wasser) extrahiert. Die vereinigten wässerigen Phasen werden mit Äther gewaschen, wonach die Lösung mit 40%igem Natriumhydroxyd alkalisch gestellt wird. Das freigesetzte Amin wird mit Trichloräthylen extrahiert. Der Extrakt wird mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, wonach das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert wird. Man erhält ein braunes Öl (11, 8 g), das im Vakuum destilliert wird. Das reine Endprodukt 3'-y- (l-pyrrolidinyl)-propyl-spiro (cyclopentan-l, l'-inden) wird als ein farbloses Öl mit einem Siedepunkt
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9Umkristallisation aus 2-Propanol bei 1150C schmelzen.

Analog mit dem oben beschriebenen Verfahren können auch die folgenden Verbindungen aus den entsprechenden Halogenalkyl-oder Tosylalkylverbindungen und den entsprechenden Aminenhergestelltwerden : a) 3'-y-Dimethylaminopropyl-5'-chlor-spiro (cyclopentan-l, l'-inden)
Helles Öl. Siedepunkt 157 bis 1580C/1, 5 mm Hg ;
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d) 3'-&gamma;-Dimethylamino-ss-methyl-propyl-spiro(cyclopentan-1,1'-inden) Öl. Siedepunkt 116 bis 1180C/0, 4 mm Hg.
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5363. Perchlorat, Schmelzpunkt 1700C.e) 3'-ss -Methylaminoäthyliden-spiro (cyclopentan-1, l'-indan)
Hydrochlorid. Schmelzpunkt 194 oC.

Neutrales Fumarat. Schmelzpunkt etwa 2000C. f) 3'-ss-Methylaminoäthyliden-spiro(cyclohexan-1,1'-indan)
Hydrochlorid. Schmelzpunkt 2270C.
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Hydrochlorid. Schmelzpunkt 256 bis 2570C. beispiel2 :a)3'-ss-Trimethylammoniumäthyliden-spiro(cyclopentan-1,1'-indan)-methylsulfat.
3'-ss-Dimethylaminoäthyliden-spiro(cyclopentan-1,1'-indan) (1,6 g ; 0, 007 Mol) in Methanol (20 ml) werden mit Dimethylsulfat (2,5 ml) unter Schütteln versetzt. Nach etwa 5 min werden 450 ml Äther zugesetzt, wobei Kristalle der Trimethylammoniumverbindung ausfallen (2, 2 g ; 90% Nach Kristallisation aus 2-Propanol-isopropyläther schmilzt das Salz bei 1780C.

In analoger Weise werden aus den entsprechenden tertiärenAminen die folgenden quartären Ammoniumsalze hergestellt : b) 1,1'0Dimethyl-3-ss-trimethylammoniumäthyliden-indanmethylsulfat
Schmelzpunkt 1450C.
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-Trimethylammoniumäthyliden-spiro (cyclohexan-1, l'-indan) -methylsulfatSchmelzpunkt 169 bis 172 C. g) 3'- (N, N-Dimethyl-4-piperidinium)spiro(cyclopentan-1,1'-inden)-methylsulfat
Schmelzpunkt 1240C. h) 3'- (N, N-Dimethyl-4-piperidinium)spiro(cyclohexan-1,1'-inden)-methylsulfat
Schmelzpunkt 174 C.

Beispiel 3: a) 3'-&gamma;-Dimethylaminopropyl-spiro(cyclopentan-1,1'-inden)-N-oxyd-dihydrat.

3'-&gamma;-Dimethylaminopropyl-spiro(cyclopentan-1,1-inden) (5,4 g; 0,021 Mol), 30geige Wasserstoffperoxydlösung (2,38 g ; 0,021 Mol) und Methanol (10 ml) werden gemischt und bei Raumtemperatur 48 h stehen gelassen. Nach Eindampfung zur Trockne im Vakuum wird der Rückstand aus Aceton-Isopropyläther umkristallisiert. Ausbeute 3, 9 g (60%) eines weissen, kristallinen Produktes mit Schmelzpunkt von 900C.

In analoger Weise werden aus den entsprechenden tertiären Aminen hergestellt : b) 3'-&gamma;-Dimethylaminopropyl-spiro(cyclopentan-1,1-inden)-N-oxyd-monohydrat
Schmelzpunkt 90 bis 1000C.
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(cyclopentan-1, l'-indan)-N-oxyd-hemihydratSchmelzpunkt 550C.

Beispiel 4: a) 3'-&gamma;-Methylaminopropyl-spiro(cyclopentan-1,1'-inden)
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(cyclopentan-1, l'-inden) (28, 0 g ; 0, llMol) inRücklauf mit 500 ml 0, IN Salzsäure 1 h gekocht und auf etwa +40C abgekühlt, wonach das auskristallisierte
Salz abfiltriert, mit Eiswasser gewaschen und getrocknet wird. Schmelzpunkt 250 bis 252 C. Ausbeute
17, 3 g (65%) des Hydrochlorids von 3'-ss-Methylaminoäthyl-spiro (cyclopentan-1, l'-inden).

Zusätzliches Material wird durch Konzentrierung der Mutterlauge erhalten. Kristallisation aus 2-Pro-
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das Hydrochlorid von 3'-ss-Dimethylaminoäthyl-spiro(cyclopentan-1,1'-inden) erhalten. Das Perchlorat wird erhalten, wenn dieses Hydrochlorid in die freie Base überführt und mit Perchlorsäure gefällt wird.

Nach Kristallisation aus 2-Propanol/Methanol erhält man das Salz mit einem Schmelzpunkt von etwa 1000C.
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I 6 : 3'-ss -Methylaminoäthyl-spiro (cyclopentan-1, l'-inden)Lösung von überschüssigem Chlorwasserstoff in 2-Propanol 1 h gekocht und auf Raumtemperatur abgekühlt. Diisopropyläther wird zugesetzt, wobei das Hydrochlorid von 3'-ss-Methylaminoäthyl-spiro(cyclopentan- 1, -inden) ausfällt. Das Salz wird abgenutscht und aus 2-Propanol umkristallisiert.

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen, basisch substituierten Indanderivaten der allgemeinen Formel EMI8.4 EMI8.5 Ring bedeuten, der ausser dem erwähnten Stickstoffatom ein Sauerstoffatom oder eine gegebenenfalls niederalkylierte Iminogruppe enthalten kann, und die strichlierten Linien eine Doppelbindung in entweder Endooder Exo-Position bezeichnen, von racemischen Mischungen und reinen Antipoden dieser Indanderivate der Formel (I) sowie von den entsprechenden Aminoxyden, quartären Ammoniumverbindungen und Salzen mit physiologisch akzeptierbaren Säuren, dadurch gekennzeichnet,

dass man ein Indanderivat der all- gemeinen Formel EMI8.6 EMI8.7 in entweder Endo- oder Exo-Position darstellen und X eine reaktiv veresterte Hydroxygruppe oder eine Phosphoniumgruppe bezeichnet, mit einem Amin der Formel <Desc/Clms Page number 9> EMI9.1 worin R 4 und R 5 die oben erwähnte Bedeutung besitzen, oder dessen Alkalimetallsalz oder Acylderivat umsetzt, gegebenenfalls unter Umlagerung einer allfälligen Exo-Doppelbindung in eine Endo-Doppelbindung, und dass man gegebenenfalls ein erhaltenes primäres oder sekundäres Amin der Formel (I) zu dem entsprechenden sekundären oder tertiären Amin oder der quartären Ammoniumverbindung alkyliert, gegebenenfalls ein erhaltenes tertiäres Amin der Formel (I) zum entsprechenden sekundären Amin desalkyliert,

gegebenenfalls ein Halogenatom oder eine niedere Alkoxygruppe in den Phenylring eines gebildeten Endproduktes bei der Anwendung von Ausgangsmaterialien der Formel (II), worin Ri =H, einführt, gegebenenfalls ein erhaltenes Amin der Formel (1) in ein Salz mit einer physiologisch akzeptierbaren Säure oder ein erhaltenes Amin in das entsprechende Aminoxyd überfiihrt, gegebenenfalls eine in einem erhaltenen Indanderivat der Formel (1) vorhandene exocyclische Doppelbindung in eine endoeyelische Doppelbindung umlagert, und gegebenenfalls eine erhaltene Isomerenmischung in die reinen Antipoden auftrennt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel (11) einsetzt, worin Ri die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und R2 und R3 je eine Methylgruppe darstellen oder R2 und R3 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, andemsieverknüpftsind, einen Cyclopentanring bilden.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel (II) einsetzt, worin R Halogen, insbesondere Chlor oder Fluor, bedeutet und R und R3 die oben erwähnte Bedeutung besitzen.