DE2330218C2 - Verfahren zur Herstellung von 2H-3- Isochinolonen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 2H-3- Isochinolonen

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DE2330218C2
DE2330218C2 DE2330218A DE2330218A DE2330218C2 DE 2330218 C2 DE2330218 C2 DE 2330218C2 DE 2330218 A DE2330218 A DE 2330218A DE 2330218 A DE2330218 A DE 2330218A DE 2330218 C2 DE2330218 C2 DE 2330218C2
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Jean-Pierre Jules Dr.-Chem. 1160 Bruxelles Geerts
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    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
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  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

CH-C—N —C —H
I
R, R3 (Π)
worin Ri, R2, R3 und R4 die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, mittels Schwefelsäure bei einer Temperatur zwischen 0 und 6O0C cyclisiert wird und das in Form des Schwefelsäureadditionssalzes erhaltene 2H-3-IsochinoIon der allgemeinen Formel (I) gegebenenfalls anschließend durch Zusatz einer Base in ausreichender Menge in die freie Base überführt
Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Ansprüche.
Die 2H-3-IsochinoIone sind wertvolle Zwischenprodukte fur die Gewinnung pharmazeutischer Produkte, von Farbstoffen, Antioxydantien und photographischen Produkten.
Ebenso können die nach dem neuen Verfahren erhaitenen 2H-3-Isochinolone als Ausgangsstoffe für die Herstellung der 1.4-Dihydro-1,4-ätheno-isochinolin-3(2H)-one gemäß dem Verfahren der belgischen Patentschrift Nr. 774 240 der Anmelderin benutzt werden. Die Verwendung dieser l,4-Dihydro-I,4-ätheno-isochinoIin-3(2H)-one als Medikamente für die Behandlung bei Störungen des menschlichen Zentralnervensystems, u. a. bei Störungen des Wachverhaltens, bei Gleichgewichtsstörungen, Schwindelanfällen, psychosomatischen Syndromen, bei Neurosen, bei Altersbeschwerden, bei deliranten und halluzinatorischen Psychosen, und als schmerzstillendes Mittel, ist in
der BE-PS 774 241 der Anmelderin beschrieben.
Die 2H-3-IsochinoIone waren bis jetzt als Ausgangsstoffe nicht leicht zugänglich, da man über keine Methoden verfügte, um sie bequem und wirtschaftlich herstellen zu können.
Eine dieser Methoden (F. Johnson und W. A. Nasutavicus, J. Org.Chem. 27, (1962), 3953) geht von dem Homophthalonitril (R = H) aus und liefert das 3-Aminoisochinolin (3), das dann mit salpetriger Säure leicht in 2H-3-Isochinolon (4) (H.E. Baumgarten u.a.,
J. Org. Chem. 26, (1961), 803) bei einer Ausbeute von 53 bis 65% übergeführt werden kann.
CN HBr1
Äther
Der Übergang von I nach 4 erfolgt mit einer Gesamtausbeute von 37%.
Jedoch ist das Homophthalonitril als Ausgangssubstanz ein kostspieliges Produkt, das man ausgehend von o-Toluidin durch Diazcitieren und Sandmeyer-Reaktion mit anschließender Bromierung und Kettenverlängerung durch NaCN mit einer Gesamtausbeute von 35% gewinnt:
CH3
2. CuCN
NHj
CH3
CHiBr
NaCN
♦ 1
Infolgedessen ist die Ausbeute an Isochinolon T. Okano, S, Goya und }. Tsuda (Yakugaku Zasshi, 86
ausgehend von o-Toluidin nur 10,5 bis 13%, Außerdem (1966), 544) gehen vom Phthalid aus, das gleichfalls ein
ist es schwierig, am Benzolkern substituierte Derivate kostspieliges Produkt ist. Sie erreichen die Synthese des
.■zu erhalten, und die so erzielten Ausbeuten sind sehr 3-Aminoisochinolins (6) nach den folgenden 5 Stufen;
gering. ' 5 die End-Ausbeute an 2H-3-Isochinolon ist 9,5 bis 11,7%:
CH2N2.
2. HCl
NH3
unter Druck
D.W. Jones, (J. Chem. Soc. 1969, 1729) geht von 2-Formylphenyl-essigsäuremethylester und Ammoniak aus:
COOMe NH3.
Aber das Produkt 1 ist schwer zugänglich. Es erfordert 6 Reaktionsstufen, wobei auch noch eine ungebräuchliche Substanz als Ausgangsstoff verwendet
CH2COOC2H5
CH2COOC2H5
N-Bromsuccinimid
wird, nämlich der Phenylen-bis-l^-diessigsäure-diäthylester:
CHBr-COOC2H5
CH2COOC2H5
NH-COOC2H5
CH2N,
Die Gesamtausbeute, ausgehend von 3, erreicht 14,5% an Produkt 2.
H, E, Baumgarten und J. E. Dirks (J. Org. Chem. 23, (1958), DO(I) ebenso wie C, E-Teague und A. Roe (J. Am.
Chem. Soc, 73 (195T), 688) gehen von dem 3-Methyüsochinolin (1) aus, um nach 5 Reaktionsstufen zu dem 3-Amir.oisochinolin (6) mit einer Gesamiausbeute von 28% zu gelangen:
COOH
CONH,
NH,
2.NH3
Die Überführung des 3-AminoisochinuHns (6) in Isochinolon erfolgt jedoch mit einer Ausbeute von 53 bis 65%, was eine Gesamtausbeute von 14,8 bis 17,6% bedeutet
Schließlich gelang es neuerdings N. J. McCorkindale und A. W. Mc Culloch (Tetrahedron, 27, (1971), 4653) in vier Reaktionsstufen ein 2H-3-IsochinoIon, substituiert durc'*: Methoxygruppen am Benzolkern, ausgehend von 4,5-Dimethoxy-2-chlormethyl-phenyIessigsäure, zu synthetisieren, aber die Gesamtausbeute beträgt nur !3,3%:
R1O
R,0
Me2NH}
C2H5OH
COOH Chlormethylierung.
RiO
R2O
R1O
R2O
CON(Me)2
CHCl3
CH2OH
R1O
LMkNH2ZC2H5OH1
2~HC1/H2O '
R2O
Me
(R1=El2=CH3)
Aus dem Vorstehenden ergibt sich·
a) es gibt bis jetzt keine allgemeine Methode, um sowohl nichtsubstituierte wie substituierte 2H-3-Isochinolone herstellen zu können;
b) die benutzten Ausgangsstoffe sind kostspielig und schlecht zugänglich;
c) die Ausbeuten liegen in der Größenordnung von 9—18'% und die Zahl der Reaktionsstufen ist mindestens 4;
d) für am Benzolkern substituierte Derivate sind die Ausbeuten im allgemeinen Ungewöhnlich niedrig.
Es ist dalier interessant, ein einfacheres Synthesevfcr^ fahren für 2H-34sochinolone zu finden, das es ermöglicht, sowohl substituierte wie unsubsthuierte
65
R1O
R2O
CHO
Verbindungen ausgehend von weniger kostspieligen Substanzen und mit besseren Ausbeuten herzustellen. Dies ist das Ziel der Erfindung, welches mit dem anspruchsgemäßen Verfahren erreicht wird.
Gemäß der Erfindung wird für das Cyclisieren unter Wasserabspa'tun}; der N-Formyl-2-phenyl-acetamide der Formel (H) /u 2H-3-Isochinolonen entsprechend der Formel (I) die Verbindung der Formel (II) in der Schwefelsäure unter Rühren und Halten der Temperatur zwischen Ö und 600C gelöst, und dann läßt man die Reaktionsmischuiig 1 bis 48 Stunden ruhen.
Darauf und pemäß einer Arbeitsweise wird das Reaktionsmedium mit Wasser verdünnt und mit einem Basenüberschuß neutralisiert, z. B. mit Natriumbicürbonat oder Ammoniak. Das Reaktionsprodukt kann durch
Filtration oder Extraktion mittels eines Lösungsmittels, ζ. B. Chloroform, Methylenchlorid oder n-Butanol, abgetrennt werden.
Gemäß einer anderen Trennmethode wird das unverdünnte Reaktionsmedium unmittelbar bei einer Temperatur unter 5O0C einer Suspension von Natriumbicarbonat in einem Lösungsmittel wie Chloroform oder Methylenchlorid zugefügt. In diesem Fall trennt man durch Filtration die anorganischen Salze, d.i. Natriumsulfat und das überschüssige Natriumbicarbonat, ab und dampft das Filtrat ein, um die gebildeten 2H-3-lsochinolone zu isolieren. Diese sind im allgemeinen gut kristallisierte Verbindungen mit reinem Schmelzpunkt.
Jedoch können die 2H-3-Isochinolone der Formel (1) auch in Form gut kristallisierter Sulfate, entweder durch unmittelbares Eingießen des sauren Reakionsmediums in Äthanol, worin die Salze kristallisieren, oder durch
CHCO-Hal + HN-C =
I I
R3 H
Verdünnen mit Wasser und partielles Neutralisieren (pH 4) mit einem basischen Mittel, z, B. Natriumhydroxid, -carbonat oder -bicarbonat oder Ammoniak und Abtrennen des Isochinoloiisulfates durch Filtration isoliert werden.
Gewisse N-Fofmyl-2^phenylacetamide der Formel (II), verwendbar als Ausgangssubstanzen für die Synthese der Isochinolone der Formel (I), z. B. das N-Formyl^-phenyNacetamid, sind bekannte Produkte.
Dagegen sind andere Phenylacetamide der Formel (II), z. B. das N-Formyl-N-methyl-2-phenylacetamid oder die am Benzolkern substituierten Phenylacetamide, nicht bekannt; jedoch kann man sie leicht und mit guten Ausbeuten durch Einwirkung des geeignet substituierten Phenylacetylhalogenids auf das gegebenenfalls substituierte Formamid gemäß der folgenden Gleichung herstellen:
CH-CO-N-C = O
R3 H
worin Hai das Halogen bedeutet und Ri bis R4 die im vorstehenden gegebene Bedeutung besitzen, und wobei man in Gegenwart eines eine Säure fixierenden Agens, z. B. Pyridin, und gegebenenfalls eines geeigneten inerten Lösungsmittel, z. B. Aceton, Benzol oder Toluol arbeitet
Die Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens gegenüber den bisher bekannten Verfahren zur Herstellung von 2H-3-Isochinolonen sind folgende:
a) es ermöglicht nicht nur. unsubstituierte oder am Stickstoff oder in 4-Stellung des Isochinoleinkerns substituierte 2H-3-Isochino!one. sondern auch am BenzniWern substituierte 2H-3-Isochinolone herzustellen;
b) die Ausbeuten sind viel höher;
c) die Ausgangsstoffe werden unter Ausgehen von leicht zugänglichen und verhältnismäßig wohlfeilen Verbindungen erhalten, nämlich aus Phenylessigsäuren und gegebenenfalls substituierten Formamiden;
d) während das erfindungsgemäße Verfahren in zwei Stufen verläuft nämlich Synthese der N-Formyl-2-phenylacetamide der Formel (II) ausgehend von Phenylessigsäuren und geeigneten Formamiden und anschließende cyclisierende Wasserabspaltung dieser Verbindungen der Formel (II) zu 2H-3-Isochinolonen der Formel (I), sind die bekannten Verfahren viel umständlicher und erfordern mindestens 4 Arbeitsstufen;
e) die Arbeitsbedingungen des erfindungsgemäßen Verfahrens sind mäßig und man benötigt keine kostspieligen Reaktionskomponenten oder LösungsmitteL
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Beispiel 1
Herstellung von 2H-3-isochinQlon
(bekannte Verbindung)
Man löst in inerter Atmosphäre (Stickstoff) 200 g N-FormyI-2-phenyl-acetamid in 1250 ml konzentrierter Schwefelsäure unter Rühren und Abkühlen in einem kalten Wasserbad auf, um die Temperatur auf 20—25°C zu halten. Dann läßt man das Reaktionsmilieu während 4 Stunden bei Raumtemperatur stehen.
Die schwefelsaure Lösung wird dann unter Rühren in ungefähr 41 einer Eis-Wasser-Mischung gegossen, wobei die Temperatur nicht 50° C überschreiten darf. Man filtriert über HyflosuperceJ und gießt die Lösung unter mechanischem Rühren und unter Abkühlen mit Eis (Temperatur des Reaktionsmilieus ungefähr 20° C) in 3,5 1 konzentriertes Ammoniak. Der gelbe Niederschlag von 2H-3-Isechinolon wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet
Man erhält 72 g an diesem Produkt Schmelzpunkt 20rC, Ausbeute 40%.
Jedoch kann das Produkt auch als Sulfat isoliert werden, indem man folgendermaßen arbeitet:
Nach dem Verdünnen des schwefelsauren Reaktionsmilieus mit 2 Volumen Wasser setzt man unter Rühren und ohne 40° C zu überschreiten 2,25 1 konzentriertes Ammoniak (End-pH=4) hinzu. Es bildet sich ein gelber Niederschlag des Sulfats von 2H-3-Isochinolon, welcher abfiltiert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird.
Man erhält 99 g. Schmelzpunkt 243—5°C; Ausbeute 40%.
Die Analyse zeigt, daß es sich um ein Produkt der Formel (C9H7NO)2 · H2SO4 · H2O handelt
Berechnet (%)
C 533 H 4.41 N 6.72 S 7,75 H2O 437
Gefunden (%)
C 532 H 4,43 N 6,80 S 7,87 H2O 4,43
Ausgehend von diesem Sulfat kann man das freie Isochinolon isolieren, indem man beispielsweise eine Suspension von 10 g dieses Sulfats in 100 ml Wasser mit 10 g Natriumbicarbonat oder 10 ml Ammoniak behandelt
Das freigesetzte Isochinolon wird filtriert, mit Wasser gewaschenund getrocknet Schmelzpunkt 203° C.
Das N-Formyi-2-phenyl-acetamid ist ein bekanntes Produkt (siehe H. Finkbeiner, J. Org. Chem. 30, (1965) 2861). Man kann es auch leicht herstellen durch
Einwirkung des Phenacetylchlorids auf das Formamid gemäß dem nachstehenden in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren, um das N-FormyUN-methyl^-phenyl-acetamidzu erhalten.
Beispiel 2
Herstellung des N-Methyl^H-S-isochinolons
(bekannte Verbindung)
Eine Lösung von 80 g N-Formyl·^l·methyi-2-pheny!- acetamid in 200 ml konzentrierter Schwefelsäure wird der Ruhe während 12 Stunden bei Raumtemperatur in einer Stiekstoffatmosphäre überlassen.
Diese Lösung wird dann unter Rühren und Abkühlung in einem Eisbad in 1 I Äthylalkohol gegossen, um die Temperatur auf 20— 300C zu halten.
Das erhaltene kristalline Produkt wird abfiltriert, mit eiskaltem Äthanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 70 g des Produktes. Schmelzpunkt 235—60C; Ausbeute 60%.
Die Analyse zeigt, daß es sich um ein Produkt der Formel C10HqNO · H2SO1 handelt.
Berechnet (%)
C 46,6 H 4,29 N 5,45 S 12.45
Gefunden (%)
C 46,9 H 4,39 N 5,40 S 12,40
Dieses Produkt ist völlig beständig, während das freie N-Methyl-2H-3-isochinolon äußerst oxydabel ist (siehe N. J. Mruk und H. Tieckelmann, Tetrahedon Letters, 14 (1970), 1209-12).
Um das N-Methyl-2H-3-isochinolon freizusetzen, kann man wie folgt arbeiten:
70 g N-Methyl-2H-3-isochinolonsuIfat werden unter Stickstoff in 900 ml Wasser gelöst. Man setzt 75 g Natriumbicarbonat hinzu und verrührt das Ganze mit 500 ml Chloroform. Durch Dekantieren erhält man eine Chloroformlösung von N-Methyl-2H-3-isochinolon, die über Natriumsulfat getrocknet und als solche verwendet oder für eine weitere Reaktion konzentriert werden kann.
Wegen der leichten Oxydierbarkeit des N-Methyl-2H-3-isochinolons ist es jedoch sehr vorteilhaft, das Produkt in der Form des Sulfats aufzubewahren und es nur nach Bedarf freizusetzen.
Gewinnung von N-Formyl-N-methyl-2-phenylacetamid (neues Produkt)
Zu einer Lösung von 59 g (1 M) Monomethylformamid und 79 g (1 M) Pyridin in 200 ml Aceton gibt man so langsam bei 00C und unter Rühren eine Lösung von 120 g (0,77 Mol) Phenacetylchlorid in 200 ml Acetor. Man rührt während einer halben Stunde in der Kälte, dann erwärmt man unter Rückfluß während einer halben Stunde.
Das Reaktionsmilieu wird dann zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 500 ml kaltem Wasser suspendiert Man rührt ausreichend, filtriert dann das Produkt, wäscht es mit Wasser und kristallisiert es in Isopropyläther um. Eine zweite Kristallisation in Äthylalkohol liefert das reine Produkt Schmelzpunkt 65—660C Ausbeute ungefähr50%.
Es ist jedoch nicht nötig, das rohe N-Formyl-N-methyI-2-phenylacetamid im Hinblick auf die Cyclodehydratationsreaktion zu reinigen. Das Produkt, abgetrennt nach dem Verdampfen des Lösungsmittels und in Suspension in Wasser gebracht, wird wie üblich filtriert und getrocknet Es kann dann unmittelbar zur Reaktion in konzentrierte Schwefelsäure gebracht werden,
In diesem Fall erreicht die Ausbeule an N-Methyl^H-3-isochinolon mit Schmelzpunkt 235—-6"C1- bezogen auf die Menge art eingesetztem Phenacelylchlorid, 40-45%.
Beispiel 3
Herstellung von 7-MethyN2H-3-isochinoion (neue Verbindung)
CH3
124 g (0,7 Mol) N-FormyI-2-(p-methylphenyl)-acetamid in 400 ml konzentrierter Schwefelsäure werden während 15 Stunden bei gewöhnlicher Temperatur in einer Stiekstoffatmosphäre zur Reaktion gebracht.
Das Reaktionsmilieu wird dann in eine gut gerührte und auf etwa 2O0C gehaltene Suspension von 1,2 kg Natriumbicarbonat in ungefähr 3,6 1 Chloroform gegossen. Man rührt während einer Stunde, filtriert die Mineralsalze ab, wäscht sie nacheinander mit Chloroform und Methanol, und man gibt die Waschflüssigkeit zum Filtrat.
Das Filtrat wird dann zur Trockne eingedampft und der Rückstand in Äthanol umkristallisiert
Das erhaltene kristallisierte Produkt schmilzt bei 220-2220C. Ausbeute 35%.
Berechnet für Ci0H9NO (%)
C 75,5 H 5,66 N 8,80
Gefunden (%)
C 76,0 H 5,77 N 8,89
Das N-Formyl-2-(p-methylphenyl)-acetamid,
Schmelzpunkt 144—146°C, wurde hergestell' unter Ausgehen von Formamid und 4-Methylphenylacetylchlorid gemäß der in Beispiel 2 für die Herstellung des N-Formyl-N-methyl-2-phenyl-acetamids beschriebenen Weise.
Beispiel 4
Herstellung von 6,7-Dimethoxy-N-methyl-2H-3-isochinolon (bekannte Verbindung)
Eine Lösung von 6,55 g (0,0276 Mol) N-Formyl-N-methyl-2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-acetamid in 25 ml konzentrierter Schwefelsäure wird der Ruhe während 16 Stunden bei Raumtemperatur in einer Stiekstoffatmosphäre überlassen.
Diese Lösung wird dann tropfenweise unter Rührea in 150 ml absoluten Alkohols eingebracht Das erhalten kristalline Produkt wird abfiltriert, mit eiskaltem| Äthanol gewaschen und dann getrocknet Man isoliert^ 6,1 g Produkt mit Schmelzpunkt 258—2600C Ausbeute! 66%.
Die Analyse zeigt daß es sich um ein Produkt de: Formel Ci2Hi3NO3 · H2SO4 - H2O handelt
Berechnet (%)
C 42,9 H 5,07 N 4,18
Gefunden (%)
C42.6 H5,06 N4,23
1ί
Gewinnung des N-Formyl-N-methyl-2-(3,4-dimethoxy-plienyl)-acetamids
Zu einer Lösung von 12,5 g (0,33 Mol) N-Methylformamidund 13,2 g (0,167 Mol) Pyridin in 50 ml Aceton gibt man langsam bei 0°C und unter Rühren eine Lösung von 35,5 g (0,165 Mol) des Chlorids der Homoveratrinsäure (3,4-Dimethoxyphenylessigsäure) in 25 ml Aceton. Man rührt noch eine halbe Stunde in der Kälte, dann erwärmt man am Rückfluß während einer halben Stunde.
Das Reaktionsmilieu wird dann zur Trockne einge' dampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und zweimal mit Chloroform extrahiert. Die organische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet, dann unter 0,005 mm Druck destilliert. Man gewinnt 31 g des zwischen 160 und 166° C übergehenden Produkts. Dieses Produkt wird in 30 ml absolutem Äthanol nmkristallixiert. Man isoliert 23.2 g des Produkts. Schmelzpunkt 65-66°C. Ausbeute 59,2%.
10 Analyse % N
Berechnet 5,90
Gefunden 5,91.
Unter Berücksichtigung, daß das Chlorid der Homoveratrinsäure mit einer Ausbeute von 83% erhalten wird, erhält man das Sulfat von ej-Dimethoxy^N-methyl-2H-3-isochinolon in drei Stufen mit einer globalen Ausbeute von 32%, was eine deutliche Verbesserung des Verfahrens von N. j. McGorkindale und A. W. McCulloch (4 Stufen und 13,3% Ausbeute) darstellt.
Beispiel 5
15 Die 2H-3-Isochinolone, aufgezählt in der folgenden
Tabelle, sind neue Produkte, welche gemäß der in Beispiel 1 und 3 beschriebenen Methode hergestellt wurden. Die erhaltenen Ausheilten schwanken zwischen
20 15 und 65%.
Ri R2 Produkte sind R3 R4 Schmelz Bemer
punkt 0C kungen
5-CH3 H H H 213-215
5-CH3 H CH3 H 237-239 (D
6-CH3 8-CH3 H H 241-242
6- und 8-CH3 H H H 168-169 (2)
7-C2H5 H H H 149-150
6- und 8-C2H5 H H H 122-142 (2)
6-OCH3 H H H 205
6-F H H H 229-230
8-F H H H 128-130
6-Cl H H H 250
8-Cl H H H 221
H H n-C4H9 H 145 (3)
H H CH2-C6H5 H 135 (4)
H H H n-C4H9 137-139
H H H C6H5 279-280 (5)
(1) Schmelzpunkt des Sulfats.
(2) Die erhaltenen Gemische der Isomeren 6 und 8 !. Daher zeigt die magnetische
(3)
(4)
(5)
Kernresonanz (RMN) des Produkts 6- und 8-CH3, daß es sich um ein Gemisch handelt, welches ungefähr 60% 8-CH3 und 40% 6-CH3 enthält Im Falle des Gemisches der Isomeren von 6- und 8-Äthyl enthält dieses 65% Isomer 6 und 35% des Isomeren 8. Das Isomere 6-Äthyl hat einen
Schmelzpunkt von 238-241°C.
Siedepunkt unter 0,01 mm Hg. Diese wenig beständige Produkt liefert ein gut kristalliesiertes Chlorhydrat C]3Hi5NO · HCl. Schmelzpunkt 157-159°C (aus Alkohol-Äther).
Berechnet (%) C 66,0 H 6,4 N 5,90 CP 14,9
Gefunden (%) 65,6 6,8 _ 5,63 14,3
Schmelzpunkt des kristallisierten Sulfats (Äthanol) CjeHnNO · H2SO4 · H2O
Berechnet (%) C 55,0 H 4,3 N 4,1 H2O 5,1
Gefunden (%) 55,8 4,5 3,9 4,9
Dieses Produkt ist bekannt
13
Diese 2H-3-IsochinolGne wurden erhalten unter Ausgehen von den folgenden N-Formyl-2-phenyl-acetamiaen, hergestellt wie in den Beispielen 2 und 4 beschrieben.
CH-CO—N —C —H
I
R4 R3
R3
Schmelzpunkt 0C
2-CH3 H H
2-CH3 H CH3
3-CH5 5-CH3 H
3-CH3 H H
H
H
H
H
142-143
62- 63
151-152
112-113 4-C2H5
3-C2H5
3-OCH3
3-F
3-Cl
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
14
n-C4H,
CH2-C6H5
H
H
H
H
H
H
H
^
C6H
6H5
*) Siedepunkt Unter O,Ö1 mm Hg.
Schmelzpunkt 0C
120-122 85- 86
101-102
120-121
143-145
130*)
145*)
66- 67
175-177
Alle diese Produkte sind neu. Die Ausbeuten liegen in der Größenoirdnung von 30 bis 65%.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von 2H-3-IsochinoIonen der allgemeinen Formel
    CD
    worin
    R) ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1—6 Kohlenstoffatomen,
    R2 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 —6 Kohlenstoffatomen und
    Ri und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff,
    einen Alkylrest mit f—6 Kohlenstoffatomen, oder den Phenyl, Naphthyl, ToIyI, XyIy], Benzyl und Phenäthylrest bedeuten,
    und ihrer Sulfate, dadurch gekennzeichnet, daß ein N-FormyI-2-phenyI-acetamid der allgemeinen Formel (II)
DE2330218A 1972-06-16 1973-06-14 Verfahren zur Herstellung von 2H-3- Isochinolonen Expired DE2330218C2 (de)

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GB2822672A GB1378403A (en) 1972-06-16 1972-06-16 Process for the preparation of 3-2h-isoquinolones

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DE2330218A1 DE2330218A1 (de) 1974-01-03
DE2330218C2 true DE2330218C2 (de) 1982-11-18

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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS54138577A (en) * 1978-04-19 1979-10-27 Banyu Pharmaceut Co Ltd Preparation of n-substituted o-(aminomethyl)phenylacetic acid
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2759936A (en) * 1953-02-18 1956-08-21 Bristol Lab Inc Isoquinolone derivatives
NL6504208A (de) * 1964-04-03 1965-10-04
NL7114352A (de) * 1970-10-22 1972-04-25
NL7114353A (de) * 1970-10-22 1972-04-25

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