AT223324B

AT223324B - Verfahren zur Herstellung von Nitrilen der Tetracycline

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Publication number: AT223324B
Application number: AT649360A
Authority: AT
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1959-08-27
Filing date: 1960-08-25
Publication date: 1962-09-10

Description


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  Verfahren zur Herstellung von Nitrilen der Tetracycline 
Das Wachstum von   z. B.   pathogene Mikroorganismen hemmende Derivate der Tetracycline kann man durch chemische Umsetzungen ihrer Nitrile erhalten (deutsche Patentschrift Nr. 1015796, brit. Patentschrift Nr.   800, 699),   indem man   z. B.   das Nitril eines Tetracyclins mit Isobutylen in Gegenwart einer 
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Wasserabspaltungi cycline zugänglich. Die Wasserabspaltung muss unter sehr schonenden Bedingungen durchgeführt werden, weil sonst in einer Konkurrenzreaktion die Anhydrotetracycline erhalten werden (J. Am. Chem. Soc. 75 
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S. 5455).Bisher wurde zur Herstellung dieser Nitrile die Verwendung von Aryl-oder Alkylsulfonsäurechloriden,   z. B.

   Toluolsulfochlorid,'Benzolsulfochlorid, Naphthalinsulfochlorid   und Methansulfochlorid, ferner Aryl-   carbonsäurechloriden,   z. B.   3, 5-Dinitrobenzoy1chlorid,   sowie von Phosgen beschrieben (deutsche Patent- 
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 brit. Patentschrift Nr.   766, 512 ; J.   Am. Chem. Soc. 79   [1957],   S. 2849). Zur Herstellung von Tetracyclinnitril ist der Umweg Über die Hydrierung von   7-Ch ! ortetracyclinnitril   bekannt (deutsche Patentschrift Nr.   1 025868).   
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 Bereich von   4, 5 J1   des   Infrarot-Absorptionsspektrums).   Diese Ester sind meist schwer verseifbar, ohne dass dabei weitere ungewilnschte Reaktionen oder Ausbeuteverluste eintreten.

   Oft sind sie überhaupt nicht verseifbar. 



   Es wurde nun gefunden, dass man zu Nitrilen der Tetracycline, ihrer Isomere, Anhydroverbindungen und Derivate durch Abspaltung von Wasser   aus Tetracyclinen, ihrer Isomeren, Anhydroverbindungenund   Derivaten, die das Ringsystem des Tetracyclins bzw. Anhydrotetracyclins, eine unsubstituierte Säureamidgruppe in Ring A, die bekannte Substitution von C-Atom 1 und 3 Tetracyclins der allgemeinen Formel 
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 Ringsystem des Tetracyclins 
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Ringsystem   des Anhydrotetracyclins   sowie gegebenenfalls an den C-Atomen   4-12a gegenüber Carbodiimiden   indifferente Substituenten, wie Hydroxyl-, Ester-, Äther-, Keto-, Methyl-,   quartäre Aminogruppen,   Chlor oder Brom sowie tertiäre Aminogruppen, die direkt oder über eine Methylengruppe (Mannich-Verbindungen)

   am Ringsystem   hän-   gen, besitzen bzw. aus   deren Säureadditionssalzen-soweit   sie durch ihre Struktur zur Salzbildung befähigt sind-gelangt, wenn man die Wasserabspaltung mit Hilfe von disubstituierten Carbodiimide bei 00 bis +100oC, vorzugsweise bei +15 bis   +50oC.   durchfuhrt und die gebildeten Nitrile in üblicher Weise isoliert. 



   Als Carbodiimide kommen z. B. Dicyclohexyl, Di-tert.-butyl-carbodiimid, Diisopropyl-carbodiimid,   Methyl-tert.-butyl-carbodiimid, n-Butyl-cyclohexyl-carbodlimidundIsopropyl-tert.-butyl-carbodiiinid    in Frage. Diese Verbindungen sind z.   B.   nach Liebigs Ann. Chem. 560 [1948].   S.   222 zugänglich. 



   Besonders eignet sich als Carbodiimid für diese Umsetzungen Dicyclohexylcarbodiimid, das leicht zugänglich und sehr beständig ist. 



   Als Ausgangsmaterial, die im folgenden kurz als Tetracycline bezeichnet werden, eignen sich alle Verbindungen, die das Ringsystem der Tetracycline oder Anhydrotetracycline besitzen, sowie deren Säuresalze, sofern sie keine gegenüberCarbodiimiden empfindliche Substituenten tragen. Insbesondere kommen Tetracyclin, 5-Oxy-tetracyclin, 7-Chlor-tetracyclin, 7-Brom-tetracyclin, die entsprechenden 6-Desmethyl-, 12a-Desoxy-,   6-Desoxy-,      5a(lla)-Dehydro-, Epi-und Anhydroverbindungen   sowie deren Säuresalze, die entsprechenden 4-Desdimethylamino- und solche Tetracycline, die eine quartäre Amino- 

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 gruppe in 4-Stellung tragen, in Betracht. Weiterhin eignen sich für das Verfahren gemäss der Erfindung   aminomethylierte   Tetracycline,   z. B.

   Pyrrolidino-methyl-tetracyclin, Piperidionomethyl-tetracyclin,   Morpholinomethyl-tetracyclin,   Diäthylaminomethyl-tetracyclin,   die entsprechenden Chlor-, Brom- und   Oxytetracycl1ne,   die Epimeren und Anhydroverbindungen sowie ihre Säuresalze. 



   Enthalten die umzusetzenden Tetracycline, ihre Isomere oder Derivate tertiäre oder quartäre Aminogruppen, so fügt man vorteilhaft diesen Basen vor der Umsetzung ein Äquivalent einer starken Mineralsäure zu,   z. B.   eine Halogenwasserstoffsäure. Man   kann auch direkt von den Säureadditionssalzen dieser   Basen ausgehen. 



   Die Umsetzung wird vorteilhaft in einem indifferenten, wasserfreien Lösungsmittel ausgeführt. Hiezu eignen sich besonders niedere Alkohole,   z. B. Methanol,   Äthanol, Propanol, Isopropanol, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxyd. 



   Die Isolierung der Reaktionsprodukte wird dadurch sehr erleichtert, dass diese nur von dem gebildeten substituierten Harnstoff abgetrennt werden müssen. 



   Zur Herstellung der Nitrile löst oder suspendiert man das entsprechende Tetracyclin bzw. sein Säureadditionssalz in einem indifferenten Lösungsmittel und gibt unter Rühren 1 - 3 Mol des Carbodiimidszu, wobei nach einiger Zeit klare Lösung eintritt. In vielen Fällen kristallisiert das gewünschte Nitril aus dem Reaktionsgemisch im Verlauf von wenigen Minuten bis einigen Stunden aus. Ist jedoch das Nitril in dem betreffenden Lösungsmittel löslich, so kann das Nitril leicht durch Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum erhalten werden. Die Abtrennung von dem gebildeten substituierten Harnstoff erfolgt durch Umkristallisation. 



   Mit Hilfe einer papierchromatographischen Kontrolle lässt sich der Verlauf der Umsetzungen gut verfolgen und ihr Ende erkennen. Die Arbeitsweise von Murray A. Kaplan, A. P. Granatek und F. H. Buckwalter (Antibiotics and Chemotherapy Vol. VII [1957], S. 569) sowie von L. Reio (Solvent F) (Chromatographic Reviews Vol. 1, Elsevier Publishing Company   [1959]. S. 50) kann hiezu   Verwendung finden. Die bei der   Rundfilterpapierchromatographie   erhaltenen RF-Werte einiger nach dem beanspruchten Verfahren hergestellter Nitrile sind in der nachfolgenden Tabelle angeführt, wobei Chromatographiepapier von Schleicher und   SchUll   (2043 b. Mgl.) verwendet wurde. 
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<tb> 
<tb> 



  RF, <SEP> RF, <SEP> 
<tb> Nitril <SEP> nach <SEP> Antibiotics <SEP> and <SEP> nach <SEP> Chromatographie <SEP> 
<tb> Chemotherapy <SEP> Vol. <SEP> VII <SEP> Reviews <SEP> Vol. <SEP> 1, <SEP> Elsevier
<tb> [1957], <SEP> 5. <SEP> 569 <SEP> Publishing <SEP> Comp. <SEP> 
<tb> 



  [1959], <SEP> S. <SEP> 50 <SEP> 
<tb> TetracycUnnitril <SEP> 0, <SEP> 92 <SEP> 0, <SEP> 73 <SEP> 
<tb> 4-Epi <SEP> -tetracyclinnitril <SEP> 0, <SEP> 83 <SEP> 0, <SEP> 70 <SEP> 
<tb> Anhydrotetracyclinnitril <SEP> 0, <SEP> 99 <SEP> 0, <SEP> 94 <SEP> 
<tb> Anhydro-4-epi-tetracyclinnitril <SEP> 0,97 <SEP> 0,84
<tb> T <SEP> etracyclinmethylbetainnitril <SEP> 0, <SEP> 93 <SEP> 0, <SEP> 84 <SEP> 
<tb> Anhydrotetracyclinmethylbetainnitril <SEP> 0, <SEP> 99 <SEP> 0, <SEP> 99 <SEP> 
<tb> Pyrrolidino <SEP> - <SEP> methyl <SEP> - <SEP> anhydro-tetracyclinnitril <SEP> 0, <SEP> 37 <SEP> 0, <SEP> 60 <SEP> 
<tb> 5-Hydroxy-tetracyclinnitril <SEP> 0, <SEP> 91 <SEP> 0,79
<tb> 5-Hydroxy-4-epi-tetracyclinnitril <SEP> 0, <SEP> 77 <SEP> 0, <SEP> 69 <SEP> 
<tb> Anhydro-5-hydroxy-4-epi-tetracyclinnitril <SEP> 0,97 <SEP> 0, <SEP> 66
<tb> 7-Chlor' <SEP> :

  'tetracyclinnitril <SEP> 0, <SEP> 97 <SEP> 0, <SEP> 78
<tb> Anhydro-7-chlor-tetracyclinnitril <SEP> 0,99 <SEP> 0,92
<tb> Desdimethylaminotetracyclinnitril <SEP> 0,99 <SEP> 0,99
<tb> 
 

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   Beispiel l :   Tetracyclinnitril
48, 0 g (0, 1 Mol) Tetracyclinhydrochlorid werden bei einer Temperatur von   200C   in 480 ml Methanol gelöst und 41, 2 g (0, 2 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid unter Rühren zugegeben. Nach wenigen Minu- 
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 thanol-Gemisch umkristallisiert. Durch Einengen der Mutterlauge des Reaktionsgemisches im Vakuum erhält man eine weitere Menge Tetracyclinnitril. 



   Die Ausbeute beträgt 34 g (= 80% der Theorie). 



   Das erhaltene Tetracyclinnitrilist papierchromatographisch rein. Es löst sich nursehr wenig in 0,1n-wässeriger Salzsäure. In 0,   In-wässeriger   Ammoniaklösung ist es jedoch leicht und völlig klar löslich. Dieser Lösungsversuch würde eventuelle Verunreinigungen von Dicyclohexylharnstoff erkennen lassen. Die Kristalle zersetzen sich oberhalb 262 C. Während bei Tetracyclin drei PK-Werte nachweisbar sind, ergibt Tetracyclinnitril nur zwei pK-Werte   beize   und 9,55. Es zeigt die typische Nitrilbande bei 4, 5   im Infrarotabsorptionsspektrum. 



   Analyse : C22H22N2O (Molekulargewicht = 426, 42) 
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<tb> 
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 61, <SEP> 96ase; <SEP> H <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 20ut <SEP> ; <SEP> N <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 57ego;
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 62, <SEP> 1710 <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 09% <SEP> ; <SEP> N <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 61%.
<tb> 
 



   Beispiel2 :Anhydrotetracyclinnitril
Die Umsetzung von Anhydrotetracy clinhydrochlorid mit Dicyclohexylcarbodiimid erfolgt analog Beispiel 1. Die Ausbeute beträgt   8CP/a   der Theorie. 



   . Das orange   gefärbteitril   wird durch seine RF-Werte der Rundfilterpapierchromatogramme charakterisiert, diese sind in der vorstehenden Tabelle angeführt. 



   Anhydrotetracyclinnitril zersetzt sich langsam oberhalb 200 C. 
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 EMI4.4 
 
<tb> 
<tb> Analyse <SEP> : <SEP> Cberecnnet <SEP> : <SEP> G <SEP> = <SEP> 64,70%; <SEP> H <SEP> = <SEP> 4,94%; <SEP> N <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 80%;
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 64. <SEP> 93% <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 80%; <SEP> N <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 57%.
<tb> 
 
 EMI4.5 
 bald hellgelbe Nadeln von   Tetracyclinmethyl-betainnitril   ab. Das Ende der Reaktion wird durch papierchromatographische Kontrolle festgestellt.

   Die Umkristallisation des erhaltenen Nitrils erfolgt aus einem 
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 sprechen denen von Tetracyclinnitril.
Analyse : 423H24N2O (Molekulargewicht = 440, 44) 
 EMI4.7 
 
<tb> 
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 62, <SEP> 72% <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 497o <SEP> ; <SEP> N <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 3 <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 62, <SEP> 58% <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 5,30ça; <SEP> N <SEP> = <SEP> 6,39%.
<tb> 
 



   Beispiel4 :anhydrotettacyclinmethylbetainnitril
Die Umsetzung von Anhydrotetracyclinmethochlorid mit   tertiär-Butyl-cyclohexyl-carbodiimid   erfolgt analog dem Beispiel 3. 



   Die Ausbeute beträgt   73%   der Theorie. 



   Das orange gefärbte Nitril wird durch seine RF-Werte der Rundfilterpapierchromatogramme charakterisiert, diese sind in der vorstehenden Tabelle angeführt. Anhydrotetracyclinmethylbetainnitril zersetzt sich oberhalb 2300C. 



   Analyse : C23H22N2O (Molekulargewicht = 422, 43). 
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<tb> 
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 65,40vu; <SEP> H <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 2 <SEP> ; <SEP> N <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 64%;
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 65. <SEP> 18% <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 5', <SEP> 11% <SEP> ; <SEP> N <SEP> = <SEP> 6,40je.
<tb> 
 



   Beispiel5 :4-Epitetracyclinnitril
2, 2 g (0, 005 Mol) kristallisiertes   4-Epitetracyclin   werden unter Rühren in 22 ml Äthanol, die 0, 005 Mol Salzsäure enthalten, eingetragen. Darauf werden 2, 1 g (0, 01 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid zugefügt. Das Reaktionsgemisch lässt man 15 Stunden bei 200C unter Stickstoff stehen. In dieser. Zeit kristallisiert der gebildete Dicyclohexylharnstoff aus. Man trennt ihn ab und engt das Filtrat im Vakuum ein.   Durch Zugabe von Äther scheidet sich 4-epitetracyclinnitril ab. Man erhält das Nitril aus Dioxan in reiner Form.   

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  Die Ausbeute beträgt 1, 5 g (= 72% der Theorie).   4-Epitetracyclinnitril   zersetzt sich oberhalb   202 C.   Analyse : C22H22N2O (Molekulargewicht = 426, 42) 
 EMI5.1 
 
<tb> 
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 61,96%; <SEP> H <SEP> = <SEP> 5,20% <SEP> N <SEP> = <SEP> 6,57%;
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 62,21%; <SEP> H <SEP> =5,23%; <SEP> N <SEP> = <SEP> 6,33%.
<tb> 
 
 EMI5.2 
   spiel 5. Die RF-Werte des erhaltenen Anhydro-4-epitetracyclinnitrils sind in der vorstehenden Tabelle angeführt. Die Substanz verfärbt sich oberhalb 2000C langsam dunkel, sie ist in 0,1n-Salzsäure sehr   wenig, in   O.   ln-wässeriger Ammoniaklösung sehr leicht löslich.'
Die Ausbeute beträgt 83% der Theorie. 



   Analyse : C22H21N2O7 (Molekulargewicht =408,40). 
 EMI5.3 
 
<tb> 
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 64, <SEP> 7070 <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 94% <SEP> ; <SEP> N <SEP> = <SEP> ö. <SEP> 86%;
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 64,50%; <SEP> H <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 71% <SEP> ; <SEP> N <SEP> =-7, <SEP> 001o. <SEP> 
<tb> 
 



    Beispiel 7 : Pyrrolidino-methyl-anhydrotetracyclinnitril    - Die Umsetzung von Pyrrolidino-methyl-anhydrotetracyclin mit Dicyclohexylcarbodiimid erfolgt 
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 der deutschen Patentschrift Nr. 1044 806 umsetzt. Das Nitril   verfärbt sich langsam oberhalb 105oC.   Es ist in Wasser wie auch in   0, In-wässeriger   Salzsäure leicht löslich. 



   Analyse : C27H29N3O6 (Molekulargewicht=591,52) 
 EMI5.5 
 
<tb> 
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 65, <SEP> 980/0 <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 95% <SEP> ; <SEP> N <SEP> = <SEP> 8,55%;
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 65, <SEP> 77%; <SEP> H <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 90% <SEP> ; <SEP> N <SEP> = <SEP> 8, <SEP> 42%. <SEP> 
<tb> 
 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von Nitrilen der Tetracycline, ihrer Isomeren, Anhydroverbindungen und Derivate durch Abspaltung von Wasser aus Tetracyclinen, ihren Isomeren, Anhydroverbindungen und EMI5.6 amidgruppe in Ring A, die bekannte Substitution von C-Atom 1 und 3 des Tetracyclins der allgemeinen Formel EMI5.7 Ringsystem des Tetracyclins EMI5.8 Ringsystem des Anhydrotetracyclins <Desc/Clms Page number 6> sowie gegebenenfalls an den C-Atomen 4-12a indifferente Substituenten, wie Hydroxyl-, Ester-, Äther-, Keto-, Methyl-, quartäre Aminogruppen, Chlor oder Brom sowie tertiäre Aminogruppen, die direkt oder über eine Methylengruppe (Mannich-Verbindungen) am Ringsystem hängen, besitzen bzw.

aus deren Säureadditionssalzen-soweit sie durch ihre Struktur zur Salzbildung befähigt sind, dadurch gekennzeichnet, dass man die Wasserabspaltung mit Hilfe von disubstituierten Carbodiimide, zweckmässig Dicyclohexylcarbodiimid, bei 0 bis +100 C, vorzugsweise bei +15 bis +500C und zweckmässig in Gegenwart von indifferenten wasserfreien Lösungsmitteln durchführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als indifferente wasserfreie Lösungsmittel niedere Alkohole, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd verwendet.