DE1044806B - Verfahren zur Herstellung von wasserloeslichen Derivaten der Tetracycline - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von wasserloeslichen Derivaten der Tetracycline

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DE1044806B DEF21366A DEF0021366A DE1044806B DE 1044806 B DE1044806 B DE 1044806B DE F21366 A DEF21366 A DE F21366A DE F0021366 A DEF0021366 A DE F0021366A DE 1044806 B DE1044806 B DE 1044806B
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Description

  • Verfahren zur Herstellung von wasserlöslichen Derivaten der Tetracycline Die Tetracycline, z. B. Tetracyclin, Oxytetracyclin oder Chlortetracyclin, sind in einem breiten pg-Bereich in Wasser schwer löslich. Zur Herstellung von wäßrigen Lösungen für pharmazeutische Zwecke wurden bisher Salze der Tetracycline verwendet. Da diese Salze nur in extremen pH-Bereichen in Lösung stabil sind, stößt ihre Verwendung, z. B. bei intramuskulärer Injektion, auf Schwierigkeiten. Die mitunter schlechte lokale Verträglichkeit beruht vor allem auf der Ausfällung der Tetracycline aus ihren Lösungen in der gepufferten Gewebeflüssigkeit. Man versuchte, diesen Schwierigkeiten, z. B. bei der intramuskulären Injektion, durch Zusatz von Lokalanästhetika (belgische Patente 539 644 und 539 034) zu begegnen. Dabei werden zur Stabilisierung der Lösung noch organische Säuren zugesetzt, z. B. Ascorbinsäure, Citronensäure und außerdem Magnesiumchlorid. Auch der niedere pu-Wert der in Frage kommenden Tetracyclinlösungen (vgl. belgisches Patent 533 199) erschwert noch eine breite Anwendung dieser hochwirksamen Antibiotika.
  • Es wurde ntzn gefunden, daß- sich Tetracycline, z. B. TetracyeIin, Oxytetracyclin und Chlortetracyclin, sowie deren Isomere, z. $. Epitetracycline und Anhydroverbindungen mit Formaldehyd und geeigneten Aminen im Sinne der Mannich-Reaktion umsetzen lassen (vgl. Organie Reactions, Bd. I, 1942, S. 303 bis 341).
  • Die neuen Produkte, die in breitem pg-Bereich sowohl als freie Basen als auch als Salze eine ausgezeichnete Wasserlöslichkeit zeigen, entfalten die volle biologische Aktivität der Ausgangssubstanzen und stellen daher eine wertvolle Bereicherung des Arzneimittelschatzes dar. Sie eignen sich auf Grund ihrer hervorragenden Wasserlöslichkeit zur Herstellung von oral wirksamen, ferner intramuskulär und intravenös injizierbaren Präparaten, die auf einen neutralen p$ Wert eingestellt werden können. Bei Anwendung dieser Verbindungen wird die bei bekannten TetracycIin-Präparaten beobachtete Ausfällung von schwerlöslicher freier Tetracyclinbase vollkommen vermieden, wodurch sowohl die Verträglichkeit als auch die Resorption wesentlich verbessert wird. Dies führt sehr rasch zu hohen Blutspiegelwerten.
  • Bei der Herstellung der neuen Verbindungen kann man die Antibiotika, sowohl in Form ihrer freien Verbindungen als auch in Form ihrer Salze verwenden.
  • Als Amine werden die in Organic Reactions, Bd. I, 1942, S. 303 bis 3'41, beschriebenen Verbindungen angewandt, närnl:icir primäre und sekundäre Amine, wie MethyIamin, Äthyiamin, Dimethylamin, Diäthylamin, Di-n-butyIarnin, Äthanolamin, Diäthanolam.in; Piperidin, Pyrrolidin, Morpholin, Piperazin und N-Methylpiperazin. Es handelt sich also immer um Amine, die der AminomethylierunZ zuzänzlich sind. Die Amine können sowohl als freie Basen wie auch als Salze von anorganischen und organischen Säuren Verwendung finden, wobei dann die entsprechenden Salze der aminomethylierten Tetracycline erhalten ,verden.
  • Entsprechende Salze erhält man auch, wenn man Säuresalze der Tetracycline mit freien Aminen und Formaldehyd umsetzt. Diese Salze erhält man auch, ,venn man bei der Umsetzung von freien Tetracyclinen mit freien Basen und Formaldehyd vor, während oder nach der Umsetzung Säuren zugibt.
  • Die freien aminomethylierten Tetracycline erhält man bei Umsetzung von freien Tetracyclinen mit freien Basen und Formaldehyd.
  • Als Säuren kommen bei der Herstellung der aminomethylierten Tetracyclinsalze z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxycarbonsäuren oder mehrbasische Säuren in Betracht.
  • Als Lösungsmittel eignen sich besonders niedere Alkohole, wie Methanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan. Die Umsetzungen können bei Temperaturen zwischen -15 und -l-40' C vorgenommen. werden, zweckmäßig jedoch bei 0 bis -I-20° C.
  • Die Ausbeute der Verfahrensprodukte liegt durchschnittlich bei 90 % der theoretischen Ausbeute. Beispiel 1 Piperidinomethyltetracyclinacetat 44,3g Tetracyclin (Base) (=0,1 Mol) werden in 1000 ccm Tetrahydrofuran gelöst. Bei einer Temperatur von -I-15° C werden dieser Lösung unter Rühren 14,5 g Piperidinacetat (=0,1 Mol) und 13,8 ccm einer 36,7 0/9i22-en wäßrigen Formaldehydlösung (=0,125 Mol) zugefügt.-Nach einigen Sekunden beginnt sich ein Niederschlag abzuscheiden. Das Rühren wird 2 Stunden fortgesetzt, bis die Reaktion völlig beendet ist. Der entstandene hellgelbe Niederschlag wird abgesaugt und mit Tetrahydrofuran gewaschen. Das gebildete Piperidinomethyltetracyclinacetat wird schließlich im Vakuum bei etwa 40° C von dem anhaftenden Lösungsmittel befreit.
  • DieAusbeute beträgt 55,0g (=91,5 % der Theorie). Man erhält hellgelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 143 bis 145° C (unter Zersetzung).
  • Zusammensetzung: C30 His 01o N3 (Molekulargewicht 601,3).
  • Berechnet C 59,87, H 6,53, O 26,61,N 6,98 0/0; gefunden C 60,12, H 6,29, O 26,58, N 7,22010. Beispiel 2 Morpholinomethyltetracyclinhydrochlorid Eine Lösung von 48,0g Tetracyclinhydrochlorid (= 0,1 Mol) in 1000 ccm -Methanol wird bei Raumtemperatur unter Rühren mit 11,0 ccm einer 36,7 %-igen wäßrigen Formaldehydlösung (= 0,1 Mol) und 8,7 g Morpholin (= 0,1 Mol) versetzt. Nach 2stündigem Rühren ist die Reaktion beendet. Der entstandene hellgelbe Niederschlag von Morpholinomethyltetracyclinhydrochlorid wird abgetrennt, mit Methanol gewaschen und im Vakuum bei 40° C getrocknet.
  • Die Ausbeute beträgt 53,4 g (= 92,3 % der Theorie). Man erhält hellgelbe Kristalle, die sich oberhalb 165° C zersetzen.
  • Zusammensetzung: C27 H34 0s N3 Cl (1Vlolekulargewicht 579,7).
  • Berechnet C 55,89, H 5,91, O 24,84, N 7,25, Cl 6,12%; gefunden C 55,73, H 5,82, O 24,91, N 7,20, Cl 6,38 0/0. Beispiel 3 Pyrrolidinomethyloxytetracyclinformiat 7,1 g Pyrrolidin (0,1 Mol) werden in 50ccm Methanol mit 13,8 ccm einer 36;7%igen wäßrigen Formaldehydlösung (0,125 Mo1) versetzt.
  • Diese Lösung läßt man -15 Minuten stehen und gibt sie dann bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 45,9 g Oxytetracyclinbase (0,1 Mol) und 4,6 g Ameisensäure (0,1 Mol) in 5 1 Methanol. Hierauf läßt man das Reaktionsgemisch 8 Stunden im Kühlschrank stehen. Nach dem Einengen der Lösung im Vakuum wird der entstandene schwach gelbgefärbte Niederschlag von Pyrrolidinomethyloxytetracyclinformiat abgetrennt, mit wenig Methanol gewaschen und im Vakuum bei 40° C getrocknet.
  • Durch Einengen der Mutterlauge wird noch eine weitere Menge des Formiäts- isoliert.
  • DieAusbeute beträgt57,Og (=96,9% derTheorie). Die erhaltenen Kristalle zersetzen sich oberhalb 155° C.
  • Zusammensetzung: C28 H35 O11 N3 (Molekulargewicht 589,3).
  • Berechnet C 57,02, H 5,98; 0 29;87, N 7,13 0/0; gefunden C 57,29, H 5,67, 0 29;90, -1\T 7,320/0. Beispiel 4 N-Methylpiperazinomethylchlortetracyclindiacetat In 21 Methanol löst man bei Raumtemperatur 47,8g Chlortetracyclin (0,1 Mol), 13,8 ccm einer 36,7%igen wäßrigen Formaldehydlösung (0,125 Mol) und 22,0 g N-Methylpiperazindiacetat (0,1 Mol). Nach 8stündigem Stehen des Gemisches im Kühlschrank engt man dieses im Vakuum ein, bis das N-Methylpiperazinomethylchlortetracyclindiacetat ausfällt. Man isoliert den erhaltenen hellgelben Niederschlag, wäscht ihn mit Methanol und trocknet ihn im Vakuum bei 40° C.
  • Durch Einengen der Mutterlauge wird noch eine weitere Menge des Verfahrensproduktes gewonnen. Die Ausbeute beträgt 64,5 g (= 90,8°/o der Theorie). Die Substanz verfärbt sich beim Erhitzen oberhalb 120° C und zersetzt sich oberhalb 160° C. Zusammensetzung: C32 H43 012 N4 Cl (Molekulargewicht 710,8).
  • Berechnet C 54,02, H 6,09, O 27,01, N 7,88, Cl 5,00Q/0; gefunden C 54,35, H 5,84, O 27,22, N 8,03, Cl 4,79°/a. Beispiel 5 Piperidinomethylanhydrotetracyclinacetat Man stellt eine Mischung von 40 ccm Tetrahydrofuran, 13,8 ccm einer 36,701oigen wäßrigen Formaldehydlösung (0,125 Mol) und 8,5 g Piperidin (0,1 Mol) her und läßt sie 15 Minuten stehen. Hierauf gibt man diese Mischung zu einer Lösung von 42,5 g Anhydrotetracyclin (= 0,1 Mol) und 6,0 ccm Eisessig (= 0,1 Mol) in 500 ccm Tetrahydrofuran. Nach 2stündigem Stehen im Kühlschrank wird der erhaltene gelbe kristalline Niederschlag von Piperidinomethylanhydrotetracyclinacetat abgetrennt, mit Tetrahydrofuran gewaschen und bei 40° C im Vakuum getrocknet.
  • Die Ausbeute beträgt 52,7g (=90,5"/(> derTheorie). Die Substanz zersetzt sich beim Erhitzen oberhalb 120° C langsam.
  • Zusammensetzung: C30Hs70eN3 (Molekulargewicht 583,3).
  • Berechnet C61,72, H6,30, 0 24,69, N 7,20"/o; gefunden C61,98, H5,99, 0 24,84, N 7,33"/o. Beispiel 6 Äthanolaminomethyltetracyclinacetat In eine Mischung von 400 ccm Methanol, 6,1 g Äthanolamin (= 0,1 Mol), 6,0 ccm Eisessig (= 0,1 Mol) und 14,3 ccm einer methanolischen Formaldehydlösung (21,10loig, = 0,1 Mol) werden bei Raumtemperatur unter Rühren 44,3 g Tetracyclin (Base; = 0,1 Mol) eingetragen. Nach 2stündigem Rühren ist die Reaktion. beendet. Die im Vakuum bei Raumtemperatur einbeengte klare Lösung wird in 2000 ccm trokkenen Äther eingetragen. Der entstandene hellgelbe Niederschlag von Äthanolaminomethyltetracyclinacetat wird abgetrennt und mit trockenem Äther gewaschen. Im Vakuum läßt sich das Reaktionsprodukt bei 40° C trocknen. Die Ausbeute beträgt 51,8 g (=89,8% der Theorie). Das hellgelbe Pulver zersetzt sich oberhalb 140° C. Zusammensetzung: l.27 H35 O11 N3 (Molekulargewicht 577,3).
  • Berechnet C56,12, H6,11, 0 30,49, N7,28; gefunden C56,01, H6,34, 0 30,68, N 7,01%. Beispiel 7 Diäthanolaminomethyltetracyclirascorbat In eine Mischung von 400 ccm Methanol, 10,5g Diäthanolamin (=O,1 Mol), 17,6 g Ascorbinsäure (= 0,1 Mol) und 44,3 g Tetracyclin (Base; = 0,1 Mol) werden bei -I-10° C 3,0 g Formaldehyd gasförmig eingeleitet. Nach 1stündigem Stehen wird die Reaktionslösung bei Raumtemperatur im Vakuum eingeengt und in 2000 ccm trockenen Äther eingetragen. Es scheidet sich ein hellgelber Niederschlag von Diäthanolam.inomethyltetracyclinascorbat ab, der isoliert und mit Äther gewaschen wird. Das Reaktionsprodukt kann bei 40° C im Vakuum von anhaftendem Lösungsmittel befreit werden. Die Ausbeute beträgt 68,2 g (= 92,5 % der Theorie). Die hellgelben Kristalle zersetzen sich oberhalb 98° C.
  • Zusammensetzung: C33 H43 O10 N3 - (Molekulargewicht 737,4).
  • Berechnet C 53,71, H 5,88, O 34,72, N 5,70%; gefunden C 54,00, H 5,91, O 34,56, N 5,88%. Beispiel 8 N-(Diäthylaminoäthyl)-aminomethyltetracyclindiacetat 400 ccm Methanol, 11,6 g Diäthylaminoäthylamin (=0,1 Mol), 12,0 ccm Eisessig (=0',2 Mol) und 14,3 ccm einer methanolischen Formaldehydlösung (21,1%ig; =0,1 Mol) werden vereinigt. Die erhaltene Lösung wird darauf bei Raumtemperatur unter Rühren im Verlauf von 11/z Stunden mit 44,3g Tetracyclin (Base; =0,1 Mol) versetzt. Man läßt die klare Lösung noch 1/z Stunde rühren und engt sie bei 20° C im Vakuum ein. Durch Ätherfällung (2000 cm) wird das N-(Diäthylaminoäthyl)-aminomethyltetracyclindiacetat als mikrokristallines gelbes Pulver erhalten. Es wird mit Äther gewaschen und bei 40° C im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute. beträgt 61,2 g (=88,4% der Theorie). Das Reaktionsprodukt zersetzt sich oberhalb 120° C.
  • Zusammensetzung: C33 H48 012 N4 (Molekulargewicht 692,4).
  • Berechnet C57,19, 1 16,99, 0 27,73, N 8,09%; gefunden C57,34, 1 17,20, 0 27,76, N 8,34%. Beispiel 9 Piperidinomethyltetracyclin-Penicillin-G-Salz a) Piperidinomethyltetracyclin In 300 ccm Methanol werden 8,5 g Piperidin (=0',1 Mol) und 44,3 g Tetracyclin in Form der Base (=0,1 Mol) gelöst. Dann werden 13,8 ccm einer 36,7%igenwäßrigenFormaldehydlösung(=0,125 Mol) zugefügt. Die klare Lösung wird nach 2stündigem Stehen unter Stickstoff auf die Hälfte im Vakuum eingeengt und dann in 1000 ccm Äther eingetragen. Der erhaltene hellgelbe Niederschlag von Piperidinomethyltetracyclin wird isoliert, mit Äther gewaschen und bei 40° C im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute beträgt 4,93 g (=91,2% der Theorie). Das Verfahrensprodukt löst sich sehr gut in Wasser, Methanol, Tetrahydrofuran, Chloroform, Eisessig und Pyridin. Es zersetzt sich oberhalb 155° C.
  • Zusammensetzung: C28 H35 O$ N3 (Molekulargewicht 541,3).
  • Berechnet C 62,08, H 6,53, O 23,65, N 7,76%; gefunden C 61,99, H 6,40, O 23,53, N 7,95%. b) Piperidinomethyltetracyclin-Penicillin-G-Salz 5,4 g Piperidinomethyltetracyclin (= 0,01 Mol) werden in 75 ccm Wasser gelöst. Zu dieser Lösung gibt man bei 5° C eine ätherische Lösung von 3,3 g Penicillin G (0,01 Mol) und schüttelt das Gemisch kräftig. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und gefriergetrocknet. Dabei erhält man das hellgelbe Piperidinomethyltetracyclin-Penicillin-G-Salz in einer Ausbeute von 8,5 g (=96,8% der Theorie). Es zersetzt sich oberhalb 139° C.
  • Zusammensetzung: C44 H5g 012 N5 S (Molekularg ewicht 875,5).
  • Berechnet C 60,30, H 6,10, O 21,93, N 8,00, S 3,67%; gefunden C 60,09, H 6,12, O 22,03, N 8,22, S 3,96%. Beispiel 10 Pyrrolidinomethyltetracyclinpantothenat a) Pyrrolidinomethyltetracyclin 710 mg Pyrrolidin und 1,4 ccm einer 36,7%igen wäßrigen Formaldehydlösung (=0,01 Mol) werden in 350 ccm Wasser gelöst. In diese Lösung werden bei 15° C unter Rühren 5,0 g Tetracyclintrihydrat (Base; =0,01 Mol) eingetragen. Die alsbald klare Lösung läßt man unter Stickstoff 30 Minuten stehen. Durch Gefriertrocknung gewinnt man das Pyrrolidinömethyltetracyclin. Die hellgelbe Substanz zersetzt sich oberhalb 156° C. Die Ausbeute beträgt 5 g (=95% der Theorie).
  • Zusammensetzung: C27H3308N3 (Molekulargewicht 527,3).
  • Berechnet C61,45, H6,31, 0 24,27, N 7,9711/o; gefunden C61,71, H6,09, 0 24,23, N 8,16"/o.
  • b) Pyrrolidinomethyltetracyclinpantothenat In 30 ccm Wasser werden 5,3 g Pyrrolidinomethyltetracyclin (=0,01 Mol) gelöst und mit 43,8 ccm einer 5%igen wäßrigen Pantothensäurelösung (=0,01 Mol; hergestellt aus einer Natriumpantothenatlösung mit einem Kationenaustauscher) versetzt. Durch Gefriertrocknung erhält man das hellgelbe Pyrrolidinomethyltetracyclinpantothenat. Es zersetzt sich oberhalb 122° C. Die Ausbeute beträgt 7,3 g (=97,3% der Theorie). Zusammensetzung: C36 H., O13 N4 (Molekulargewieht 746,4).
  • Berechnet C57,88, 116,75, 0 27,86, N 7,51%; gefunden C57,95, H6,51, 0 27,77, N 7,70%,. Beispiel 11 Piperidinomethylepitetracyclin 5,3 g Epitetracyclin (Isomeres des Tetracyclin hinsichtlich des Kohlenstofatoms 4; =0,0,1 Mol) werden in Form seines Piperidinsalzes bei 15° C in 200 ccm Methanol gelöst. Dann werden zur klaren Lösung 1,5 ccm einer methanolischen Formaldehydlösung (21,1%ig; =0,01 Mol) gegeben. Nach 1/2stündigem Stehen wird die Lösung im Vakuum eingeengt und in 500 ccm wasserfreien Äther eingetragen. Dabei scheidet sich das hellgelbe Piperidinomethylepitetracyclin ab. Der Niederschlag wird isoliert, mit Äther gewaschen und bei 35° C im Vakuum getrocknet. Unter diesen Bedingungen tritt keine rückläufige Isomerisierung ein. Die Ausbeute beträgt 4,4g (=81,1.% der Theorie). Das Reaktionsprodukt zersetzt sich oberhalb 145° C.
  • $ H35 O8 N3 (Molekulargewicht Zusammensetzung: Cg 541,3). Berechnet C62,08., H6,53, 0 23,65, N 7,76"/o; gefunden C62,31, H6,73, 0 23,50, N 7,72%. Beispiel 12 Piperidinomethyloxytetracyr,linace$at Bei 35°C werden unter Rühren 0,85g Piperidin (= 0,01 Mol) und 4,6 g Oxytetracyclin (Base; = 0,01 Mol> in 3O ccm Eisessig gelöst. Die Lösung wird mit 0,6 g Paraformaldehyd (0,02 Mol) versetzt und 1/z Stunde gerührt. Danach wird der restliche ungelöste Paraformaldehyd abgetrennt. Das klare Filtrat engt man im Vakuum unter Stickstoff ein- und= verrührt es mit 100 ccm Äther. Der hellgelbe Niederschlag von Piperidinomethyloxytetracyclinacetat wird abgesaugt, mit Äther gewaschen. und im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute beträgt 5,3 g (=860/a der Theorie). Die Substanz zersetzt sich oberhalb 135° C. Zusammensetzung: C36 H39 011 N3 (Molekulargewicht 617,3).
  • Berechnet C 58,32, H 6,37, O 28,51, N 6,80%; gefunden C 58,60, H 6,35, O 28,44, N 6,79%. Beispiel 13 Pyrrolidinomethyltetracyclin 120 ccm Methylenchlorid werden mit 7,5 ccm Pyrrolidin und 6,5 ccm einer methanolischen Formaldehydlösung (Gehalt: 48,50/a Formaldehyd) versetzt. Das hierbei gebildete Reaktionswasser wird mit geglühtem Natriumsulfat entfernt. In die getrocknete Lösung werden nunmehr unter Rühren 33,6 g Tetracyclin (wasserfrei) portionsweise eingetragen. Die zuerst vorliegende Suspension geht bald in eine klare dunkelgelbe Lösung über, die sich nach weiteren 10 bis 20 Minuten zu trüben beginnt. Nach kurzer Zeit ist schließlich die Kristallisation des gebildeten Pyrrolidinomethyltetracyclins beerdet und der Kolbeninhalt erstarrt.
  • Man erhält feine, oft büschlig verwachsene Nadeln nach- 24stündigem Trocknen der Substanz bei 60' C im Vakuum in einer Ausbeute von 29,20g (=730% der Theorie).

Claims (2)

  1. PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von. wasserlöslichen Derivaten der Tetracycline, dadurch gekennzeichnet, daß man Tetracycline bzw. deren Salze, Isomere und Anhydroverbindungen zweckmäßig in Gegenwart von Lösungsmitteln und zweckmäßig in Gegenwart von anorganischen oder organischen Säuren mit Formaldehyd und geeigneten substituierten Aminen bzw. deren Salzen bei -10 bis -E-40° C, vorzugsweise 0, bis -I-20° C, in an sich bekannter- Weise nach M a n n i ch umsetzt und gewünschtenfal-ls die erhaltenen freien Aminomethyltetracycline in üblicher Weise in Salze überführt.
  2. 2. Verfahren- nah Anspruch 1,_ dadurch gekennzeichnet, daß man als Amine-Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, und-` N-MethyIpiperazim verwendet. In Betracht gezogene Druckschriften: Orp. Reaetrons, Bd. I, 1942; S. 3,03 bis 341.
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