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Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der Tetracyclinreihe
Die Tetracycline, z. B. Tetracyclin, Oxytetra- cyclin oder Chlortetracyclin sind in einem breiten pH-Bereich in Wasser schwer löslich. Zur Herstellung von wässerigen Lösungen für pharmazeutische Zwecke wurden bisher Salze der Tetracycline verwendet. Da diese Salze nur im extremen pH-Bereichen in Lösung stabil sind, stösst ihre Verwendung, z. B. bei intramuskulärer Injektion, auf Schwierigkeiten. Die mitunter schlechte lokale Verträglichkeit beruht vor allem auf der Ausfällung der Tetracycline aus ihren Lösungen in der gepufferten Gewebeflüssigkeit.
Man versucht diese Schwierigkeiten, z. B. bei der intramuskulären Injektion, durch Zusatz von Lokalanästhetika (belgische Patentschriften Nr. 539644 und Nr. 539034) zu begegnen. Dabei werden zur Stabilisierung der Lösung noch organische Säuren zugesetzt, z. B. Ascorbinsäure, Citronensäure und ausserdem Magnesiumchlorid.
Auch der niedrige pH-Wert der in Frage kommenden Tetracyclin-Lösungen (vgl. belgische Patentschrift Nr. 533199) erschwert noch eine breite Anwendung dieser hochwirksamen Antibiotika.
Es wurde nun gefunden, dass sich Tetracycline, z. B. Tetracyclin, Oxytetracyclin und Chlortetracyclin, sowie deren Isomere (z. B. Epi-Tetracycline) und Anhydroverbindungen, mit Formaldehyd und geeigneten Aminen im Sinne der Aminomethylierung (Mannich-Reaktion) umsetzen lassen (vgl. Organic Reactions 1942, I, S. 303 bis 341 ; Angewandte Chemie 1956, Bd. 68, S. 265 ff.)
Die neuen Produkte, die in breitem pH-Bereich sowohl als freie Basen als auch als Salze ausgezeichnete Wasserlöslichkeit zeigen, entfalten die volle biologische Aktivität der Ausgangssubstanzen und stellen daher eine wertvolle Bereicherung des Arzneimittelschatzes dar. Sie eignen sich auf Grund ihrer hervorragenden Wasserlöslichkeit zur Herstellung von oral wirksamen, ferner intramuskulär und intravenös injizierbaren Präparaten, die auf neutralen pH-Wert eingestellt werden können.
Bei Anwendung dieser Verbindungen wird die bei bekannten TetracyclinPräparaten beobachtete Ausfällung von schwer- löslicher freier Tetracyclin-Base vollkommen vermieden, wodurch sowohl die Verträglichkeit als auch die Resorption wesentlich verbessert wird.
Dies führt sehr rasch zu hohen Blutspiegelwerten.
Bei der Herstellung der neuen Verbindungen aus Tetracyclinen, ihren Derivaten und Abwandlungsprodukten kann man die Antibiotika sowohl in Form ihrer freien Verbindungen als auch in Form ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Säuren beziehungsweise anorganischen oder organischen Basen verwenden.
Der zur Aminomethylierung erforderliche Formaldehyd kann in Form der wässerigen Lösung (Formalinlösung) verwandt werden, oder auch gelöst in organischen wasserhaltigen oder wasserfreien Lösungsmitteln sowie gasförmig oder in fester (polymerer) Form. Es eignen sich auch solche Substanzen, die unter den Bedingungen der Aminomethylierung Formaldehyd zur Verfügung stellen, z. B. Chlormethyläther.
Als Amine kommen für die Umsetzungen in Frage : Ammoniak, primäre und sekundäre aliphatische sowie heterocyclische Amine, z. B.
Methylamin, Äthylamin, n-Butylamin, Cyclohexylamin, Stearylamin, Dimethylamin, Diäthylamin, Di-n-butylamin, Di-iso-butylamin, Di-isohexylamin, N-Methyl-stearylamin, Äthanolamin,
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Morpholin, Piperazin und N-Methyl-piperazin. Es handelt sich also immer um Amine, die der Aminomethylierung zugänglich sind.
Die Amine können sowohl als freie Basen wie auch als Salze von anorganischen und organischen Säuren Verwendung finden, wobei dann die entsprechenden Salze der aminomethylierten Tetracycline erhalten werden.
Entsprechende Salze erhält man auch, wenn man Säuresalze der Tetracycline mit freien Aminen und Formaldehyd umsetzt. Diese Salze erhält man auch, wenn man bei der Umsetzung von freien Tetracyclinen mit freien Basen und Formaldehyd vor, während oder nach der Umsetzung Säuren zugibt.
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Die freien aminomethylierten Tetracycline er- hält man bei Umsetzung von freien Tetracyclinen mit freien Basen und Formaldehyd.
Als Säuren kommen bei der Herstellung der ammomethylierten Tetracyclinsalze die verschie- densten Typen in Betracht, z. B. Kohlensäure,
Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essig- säure, Palmitinsäure, Ölsäure, Milchsäure, Wein- säure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure aber auch Pantothensäure oder Penicilline.
Schliesslichistesmöglich, dieVerfahrensprodukte durch Umsetzung der Tetracyclin-Komponenten mit Aminomethyl-Verbindungen herzustellen, die eine Transaminomethylierung zulassen. Insbesondere werden darunter die Aminomethylverbindungen von Halogenwasserstoff, Wasser, Alkoholen, Hydrogensulfit-Ion, Phthalimid, Succinimid, Piperidin, Pyrrolidin, Morpholin, Alkylaminomalonester und Acylaminomalonester verstanden, wobei als Aminanteil dieser Aminomethylverbindungen die obengenannten Amine verwendet werden können.
Als Lösungsmittel verwendet man bei der Aminomethylierung der Tetracycline Wasser oder wasserhaltige wie auch wasserfreie Lösungsmittel.
Mit Erfolg verwendet man niedere Alkohole, Essigsäureäthylester, Tetrahydrofuran, Dioxan,
Pyridin, Eisessig, Dimethylformamid, Methylen- chlorid, Chloroform und Benzol.
Die Umsetzungen können bei Temperaturen zwischen-15 C und + 80 C vorgenommen werden, zweckmässig jedoch bei 0 0 C bis + 20 C.
Die Ausbeute der Verfahrensprodukte liegt durchschnittlich bei 90% der theoretischen Ausbeute.
Beispiel 1 : Piperidinomethyl-tetracyclinacetat : 44, 3 g Tetracyclin (Base) (= 0, 1 Mol) werden in 1000 cm3 Tetrahydrofuran gelöst. Bei einer Temperatur von +15 C werden dieser Lösung unter Rühren 14, 5 g Piperidinacetat (= 0, 1 Mol) und 13, 8 cm3 36, 7%ige FormaIin- lösung (= 0, 125 Mol) zugefügt. Nach einigen Sekunden beginnt sich ein Niederschlag abzuscheiden. Das Rühren wird 2 Stunden fortgesetzt, bis die Reaktion völlig beendet ist. Der entstandene hellgelbe Niederschlag wird abgesaugt und mit Tetrahydrofuran gewaschen. Das so gebildete Piperidinomethyl-tetracyclin-acetat wird schliesslich im Vakuum bei etwa 40 C von dem anhaftenden Lösungsmittel befreit.
Die Ausbeute beträgt 55, 0 g (= 91, 5% der Theorie). Man erhält hellgelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 143-145 C (unter Zersetzung).
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Zusammensetzung <SEP> : <SEP> C30H39010N3 <SEP> (Molekulargewicht <SEP> 601, <SEP> 3) <SEP>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C= <SEP> 59, <SEP> 87%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 53%, <SEP> 0 <SEP> = <SEP> 26, <SEP> 66%, <SEP> N <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 98% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C= <SEP> 60, <SEP> 12%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 29%, <SEP> 0 <SEP> = <SEP> 26, <SEP> 58%, <SEP> N <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 22%. <SEP>
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Beispiel 2 : Morpholinomethyl-tetracyclin- hydrochlorid : a) Eine Lösung von 48, 0 g Tetracyclin-hydrochlorid (= 0, 1 Mol) in 1000 cm3 Methanol wird bei Raumtemperatur unter Rühren mit 11, 0 cm3 36, 7% iger Formalinlösung (= 0, 1 Mol) und 8 ; 7 g Morpholin (= 0, 1 Mol) versetzt. Nach zweistündigem Rühren ist die Reaktion beendet. Der entstandene hellgelbe Niederschlag von Morpho- linomethyl-tetracyclin-hydrochlorid wird abgetrennt, mit Methanol gewaschen und im Vakuum bei 40 C getrocknet.
Die Ausbeute beträgt 53, 4 g (= 92, 3% der Theorie). Man erhält hellgelbe Kristalle, die sich oberhalb 165 C zersetzen.
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Zusammensetzung <SEP> : <SEP> C <SEP> HgOgNgCl <SEP> (Molekulargewicht <SEP> 579, <SEP> 7). <SEP>
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Berechnet <SEP> : <SEP> C= <SEP> 55, <SEP> 89%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 5,91%, <SEP> O <SEP> = <SEP> 24,84%, <SEP> N <SEP> = <SEP> 7,25%, <SEP> Cl <SEP> = <SEP> 6,12%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C= <SEP> 55, <SEP> 73%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 8,82%, <SEP> O <SEP> = <SEP> 24,91%, <SEP> N <SEP> = <SEP> 7,20%, <SEP> Cl <SEP> = <SEP> 63,8%.
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b) Bei einer Temperatur von +15 C lässt man unter Rühren zu einer Lösung von 8, 7 g Morpholin (= 0, 1 Mol) und 44, 3 g Tetracyclin-Base (= 0, 1 Mol) in 800 cm3 Tetrahydrofuran 8 g, 0 Chlormethyl-methyläther (= 0, 1 Mol) eintropfen.
Nach zweistündigem Rühren wird der entstandene hellgelbe Niederschlag von Morpholinomethy1- tetracyclin-hydrochlorid abgetrennt, mit wenig kaltem Tetrahydrofuran und Äther gewaschen, sodann im Vakuum bei 400 C getrocknet. Durch Einengen der Mutterlauge kann eine weitere Menge des Reaktionsproduktes isoliert werden.
Die Ausbeute beträgt 51, 0 g (= 88% der Theorie). c) 2, 0 g N-Morpholinomethyl-succinimid (= 0, 01 Mol) werden mit 4, 8 g Tetracyclin-hydrochlorid (= 0, 01 Mol) in 75 cm3 Methanol unter Rühren gelöst. Nach einstündigem Stehen bei 20 C ist der Kolbeninhalt erstarrt. Nun wird mit 350 cm3 trockenem Äther gut verrührt. Der hellgelbe Niederschlag von Morpholinomethyl-tetra- cyclin-hydrochlorid wird abgetrennt und mit Äther reichlich gewaschen, um ihn von anhaftendem Succinimid völlig zu befreien. Das Reaktionsprodukt wird bei 40 C im Vakuum getrocknet.
Die Ausbeute beträgt5, 3g (= 91% der Theorie). d) In einer Lösung von 4, 4 g Tetracyclin-Base (= 0, 01 Mol) in 25 cm3 Dimethylformamid wird unter Rühren bei 50 C eine Lösung von 1, 35 g N-Chlormethyl-morpholin in 20 cm3 Dimethylformamid eingetropft. tNach zweistündigem Stehen erstarrt das Reaktionsgemisch. Nun wird dieses mit 400 cm trockenem Äther gut verrührt. Der hellgelbe Niederschlag wird abgetrennt und mit
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Äther gewaschen. Das so erhaltene Morpholinomethyl-tetracyclin-hydrochlorid wird bei 400 C im Vakuum getrocknet.
Die Ausbeute beträgt5, Og (= 86% der Theorie).
Die nach den Verfahren b), c), d) hergestellten Präparate sind untereinander identisch und entsprechen in ihren Eigenschaften dem nach Beispiel 2 a) erhaltenen Morpholinomethyl-tetracyclinhydrochlorid.
Beispiel 3: Pyrrolidinomethyl-oxytetracyclin- formiat : 7, 1 g Pyrrolidin (0, 1 Mol) werden in 50 cm3 Methanol mit 13, 8 cm3 einer 36,7%gen Formalinlösung (0, 125 Mol) versetzt. Diese Lösung lässt man 15 Minuten stehen und gibt sie dann bei Raumtemperatur zu einer Lösung von
Beispiel 4 : N-Methylpiperazinomethyl-chlortetracyclin-diacetat : In 2 1 Methanol löst man bei Raumtemperatur 47, 8 g Chlortetracyclin (0, 1 Mol), 13, 8 cm3 36, 7%ige Formalinlösung (0, 125 Mol) und 22, 0 g N-Methylpiperazin-diacetat (0, 1 Mol).
Nach achtstündigem Stehen des Gemisches im Kühlschrank engt man dieses im Vakuum ein, bis das N-Methylpiperazinomethyl-chlortetracyclin-diacetat ausfällt. Man isoliert den erhaltenen
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<tb> 9Zusammensetzung <SEP> C29H35O11N3 <SEP> (Molekulargewicht <SEP> 589, <SEP> 3) <SEP>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 57,02%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 5,98%, <SEP> O <SEP> = <SEP> 29,87%, <SEP> N <SEP> = <SEP> 7,13%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C= <SEP> 57, <SEP> 29%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 5,67%, <SEP> O <SEP> = <SEP> 29,90%, <SEP> N <SEP> = <SEP> 7,32%.
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hellgelben Niederschlag, wäscht ihn mit Methanol und trocknet ihn im Vakuum bei 40 C.
Durch Einengen der Mutterlauge wird noch eine weitere Menge des Verfahrensproduktes gewonnen.
Die Ausbeute beträgt 64, 5 g (= 90, 8% der Theorie).
Die Substanz verfärbt sich beim Erhitzen oberhalb 120 C und zersetzt sich oberhalb 160 C.
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Zusammensetzung: <SEP> C32H42O12N4Cl <SEP> (Molekulargewicht <SEP> 710, <SEP> 8) <SEP>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 54, <SEP> 02%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 09%, <SEP> 0 <SEP> = <SEP> 27,01%, <SEP> N <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 88%, <SEP> Cl <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 00%. <SEP>
<tb>
Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 54, <SEP> 35%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 5,84%, <SEP> O <SEP> = <SEP> 27,22%, <SEP> N <SEP> = <SEP> 8,03%, <SEP> Cl <SEP> = <SEP> 4,79%.
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Beispiel5 :Piperidinomethyl-anhydrotetracyclin-acetat : Man stellt eine Mischung von 40 cm3 Tetrahydrofuran, 13,8 cm3 36,7%ige Formalinlösung (0, 125 Mol) und 8, 5 g Piperidin (0, 1 Mol) her und lässt sie 15 Minuten stehen. Hierauf gibt man diese Mischung zu einer Lösung von 42, 5 g Anhydrotetracyclin (= 0, 1 Mol) und 6, 0 cm3 Eisessig (= 0, 1 Mol) in 500 cm3 Tetrahydrofuran. Nach zweistündigem Stehen im Kühlschrank wird der erhaltene gelbe kristalline Niederschlag von Piperidinomethyl-anhydrotetracyclin-acetat abgetrennt, mit Tetrahydrofuran gewaschen und bei 40 C im Vakuum getrocknet.
Die Ausbeute beträgt 52, 7 g (= 90, 5% der Theorie). Die Substanz zersetzt sich beim Erhitzen oberhalb 120 C langsam.
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Zusammensetzung <SEP> : <SEP> C30H37O9N3 <SEP> (Molekulargewicht <SEP> 583, <SEP> 3) <SEP>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 61, <SEP> 72%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 30%, <SEP> 0 <SEP> = <SEP> 24, <SEP> 69%, <SEP> N <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 20%. <SEP>
<tb>
Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 61, <SEP> 98%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 99%, <SEP> 0 <SEP> = <SEP> 24, <SEP> 84%, <SEP> N <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 33%. <SEP>
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Beispiel 6 : Äthanolaminomethyl-tetracyclinacetat : In eine Mischung von 400 cm Methanol, 5, 1 g Äthanolamin (= 0, 1 Mol), 6, 0 cm3 Eisessig : = 0, 1 Mol) und 14, 3 cm3 methanolischer Form- aldehydlösung (21, 1%ig) (= 0, 1 Mol) werden bei Raumtemperatur unter Rühren 44, 3 g Tetracyclin-Base (= 0, 1 Mol) eingetragen. Nach zweistündigem Rühren ist die Reaktion beendet.
Die im Vakuum bei Raumtemperatur eingeengte klare Lösung wird in 2000 cm3 trockenen Äther eingetragen. Der entstandene hellgelbe Niederschlag von Äthanolaminomethy l-tetracyclinacetat wird abgetrennt und mit trockenem Äther gewaschen. Im Vakuum lässt sich das Reaktionsprodukt bei 40 C trocknen. Die Ausbeute beträgt 51, 8 g (= 89, 8% der Theorie). Das hellgelbe Pulver zersetzt sich oberhalb 140 C.
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Zusammensetzung <SEP> : <SEP> C27H35O11N3 <SEP> (Molekulargewicht <SEP> 577, <SEP> 3) <SEP>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C= <SEP> 56, <SEP> 12%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 6,11%, <SEP> O <SEP> = <SEP> 30,49%, <SEP> N <SEP> = <SEP> 7,28%.
<tb>
Gefunden <SEP> : <SEP> C= <SEP> 56, <SEP> 01%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 6,34%, <SEP> O <SEP> = <SEP> 30,68%, <SEP> N <SEP> = <SEP> 7,01%.
<tb>
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Tetracyclin-Base (= 0, 1 Mol) werden bei + 10 C 3, 0 g Formaldehyd (gasförmig) eingeleitet. Nach einstündigem Stehen wird die Reaktionslösung bei Raumtemperatur im Vakuum eingeengt und in 2000 cm3 trockenem Äther eingetragen. Es
Beispiel 8: N - (Diäthylaminoäthyl) - aminomethyl-tetracyclin-diacetat: 400 cm3 Methanol,
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Lösung wird darauf bei Raumtemperatur unter Rühren im Verlauf von 1 Stunden mit 44, 3 g Tetracyclin-Base (= 0, 1 Mol) versetzt.
Man lässt scheidet sich ein hellgelber Niederschlag vor Diäthanolaminomethyl-tetracyclin-ascorbinat ab der isoliert und mit Äther gewaschen wird. Da ! Reaktionsprodukt kann bei 400 C im Vakuun
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oberhalb 98 C.
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Zusammensetzung <SEP> : <SEP> C33H43O16N3 <SEP> (Molekulargewicht <SEP> 737,4).
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Berechnet <SEP> : <SEP> C= <SEP> 53, <SEP> 71%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 5,88%, <SEP> O <SEP> = <SEP> 34,72%, <SEP> N <SEP> = <SEP> 5,70%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C= <SEP> 54, <SEP> 00%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 5,91%, <SEP> O <SEP> = <SEP> 34,56%, <SEP> N <SEP> = <SEP> 5,88%.
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die klare Lösung eine halbe Stunde nachrühren und engt sie bei 20 C im Vakuum ein. Durch Ätherfällung (2000 cm3) wird das N- (Diäthylaminoäthyl)-aminomethyl-tetracyclin-diacetat als mikrokristallines gelbes Pulver erhalten. Es wird mit Äther gewaschen und bei 40 C im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute beträgt 61, 2 g (= 88, 4% der Theorie). Das Reaktionsprodukt zersetzt sich oberhalb 1200 C.
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Zuwsammensetzung: <SEP> C33H48O12N4 <SEP> (Molekulargewicht <SEP> 692, <SEP> 4) <SEP>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C= <SEP> 57, <SEP> 19%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 99%, <SEP> 0= <SEP> 27, <SEP> 73%, <SEP> N= <SEP> 8, <SEP> 09%. <SEP>
<tb>
Gefunden <SEP> : <SEP> C= <SEP> 57, <SEP> 34%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 7,20%, <SEP> O <SEP> = <SEP> 27,76%, <SEP> N <SEP> = <SEP> 8,34%.
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Beispiel 9 :. Piperidinomethyl-tetracyclin- Penicillin-G-Salz :
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methylpiperidin (0, 1 Mol) und 44, 3 g TetracyclinBase (0, 1 Mol) bei Raumtemperatur gelöst. Die klare Lösung wird nach zweistündigem Stehen unter Stickstoff im Vakuum eingeengt und in 1000 cm3 trockenem Äther eingetragen. Der er- haltene hellgelbe Niederschlag von Piperidinomethyl-tetracyclin wird isoliert, mit Äther gewaschen und bei 40 C im Vakuum getrocknet.
Die Ausbeute beträgt 4. 93 g (= 91, 2% der Theorie). Das Verfahrensprodukt löst sich sehr gut in Wasser, Methanol, Tetrahydrofuran, Chloroform, Eisessig und Pyridin. Es zersetzt sich oberhalb 155 C.
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Zusammensetzung <SEP> : <SEP> C28H35O8N3 <SEP> (Molekulargewicht <SEP> 541, <SEP> 3) <SEP>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 62, <SEP> 08%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 6,53%, <SEP> 0 <SEP> = <SEP> 23, <SEP> 65%, <SEP> N <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 76%. <SEP>
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Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 61, <SEP> 99%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 40%, <SEP> 0 <SEP> = <SEP> 23, <SEP> 53%, <SEP> N <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 95%. <SEP>
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b) Piperidinomethyl-tetracyclin-Penicillin-G-
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5, 4g Piperidinomethyl-tetracyclin (= 0, 01Mol) werden in 75 cm3 3 Wasser gelöst. Zu dieser Lösung gibt man bei 5 C eine ätherische Lösung von 3, 3 g Penicillin G (0, 01 Mol) und schüttelt kräftig. Die wässerige Phase wird abgetrennt und gefriergetrocknet. Dabei erhält man das hellgelbe Piperidinomethyl-tetracyclin-Penicillin-G-Salz in einer Ausbeute von 8, 5 g (= 96, 8% der Theorie).
Es zersetzt sich oberhalb 1390 c.
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Zusammensetzung <SEP> : <SEP> C44H53O12N5S <SEP> (Molekulargewicht <SEP> 875, <SEP> 5) <SEP>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 60, <SEP> 30%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 10%, <SEP> 0 <SEP> = <SEP> 21, <SEP> 93%, <SEP> N <SEP> = <SEP> 8,00%, <SEP> S <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 67%. <SEP>
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Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 60,09%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 6,12%, <SEP> O <SEP> = <SEP> 22,03%, <SEP> N <SEP> = <SEP> 8,22%, <SEP> S <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 96%. <SEP>
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Beispiel 10 : Pyrrolidinomethyl-tetracyclin- pantothenat : a) Pyrrolidinomethyl-tetracyclin : 710mg Pyrolidin und 1,4 cm3 36,7%iger Formalinlösung = 0,01 Mol) werden in 350 cm3 Wasser gelöst.
In diese Lösung werden bei 15 C unter Rühren ;, 0 g Tetracyclin-Trihydrat (Base) (= 0, 01 Mol) eingetragen. Die alsbald klare Lösung lässt man unter Stickstoff 30 Minuten stehen. Durch Gefriertrocknung gewinnt man das Pyrrolidinomethyl-tetracyclin. Die hellgelbe Substanz zersetzt sich oberhalb 156 C. Die Ausbeute beträgt 5 g (= 95% der Theorie).
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Zusammensetzung <SEP> : <SEP> C27H33O8N3 <SEP> (Molekulargewicht <SEP> 527, <SEP> 3) <SEP>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 61, <SEP> 45%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 6,31%, <SEP> O <SEP> = <SEP> 24,27%, <SEP> N <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 97%. <SEP>
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Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 61,71%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 6,09%, <SEP> 0 <SEP> = <SEP> 24, <SEP> 23%, <SEP> N <SEP> = <SEP> 8, <SEP> 16%. <SEP>
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b) Pyrrolidinomethyl-tetracyclin-pantothenat : In 30 cm3 Wasser werden 5,3 g Pyrrolidinomethyltetracyclin (= 0, 01 Mol) gelöst und mit 43, 8 cm3 5%iger wässeriger Pantothensäurelösung (= 0, 01 Mol) (hergestellt aus einer Natrium- pantothenatlösung mit einem Kationenaustauscher) versetzt. Durch Gefriertrocknung erhält man das
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Ausbeute beträgt 7, 3 g (= 97, 3% der Theorie).
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Zusammensetzung <SEP> : <SEP> C36H50O13N4 <SEP> (Molekulargewicht <SEP> 746,4)
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 57,88%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 75%, <SEP> 0 <SEP> = <SEP> 27,86%, <SEP> N <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 51%. <SEP>
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Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 57, <SEP> 94%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 51%, <SEP> 0 <SEP> = <SEP> 27, <SEP> 77%, <SEP> N <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 70%. <SEP>
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Beispiel 11: Diäthylaminomethyl-tetracylin: Bei-10 C werden in 350 cm3 Methanol 10, 8 g Diäthyl-oxymethylamin (95%ig) (= 0, 1 Mol) und 44, 3 g Tetracyclin-Base (= 0, 1 Mol) eingetragen und das Reaktionsgemisch eine Stunde gerührt. Im Vakuum wird nun die Lösung eingeengt und in 1500 cm 3 trockenem Äther eingetragen.
Dabei scheidet sich das hellgelbe Diäthylaminomethyl-tetracyclin ab. Man isoliert den Niederschlag, wäscht mit Äther und trocknet bei 40 C im Vakuum. Die Ausbeute beträgt 44, 3 g (= 83, 7% der Theorie). Das Produkt zersetzt sich oberhalb 158 C.
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Zusammensetzung <SEP> : <SEP> C27H35O8N3 <SEP> (Molekulargewicht <SEP> 529,3)
<tb> Berechnet: <SEP> C <SEP> = <SEP> 61,22%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 6,66%, <SEP> O <SEP> = <SEP> 24,18%, <SEP> N <SEP> = <SEP> 7,94%.
<tb>
Gefunden: <SEP> C <SEP> = <SEP> 61,42%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 6,865, <SEP> O <SEP> = <SEP> 24,10%, <SEP> N <SEP> = <SEP> 8,21%.
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: Piperidinomethyl-derivat5, 3 g Epitetracyclin (C4-Isomeres des Tetracyclin) (= 0, 01 Mol) werden in Form seines Piperidinsalzes bei 15 C in 200 cm3 Methanol gelöst. Dann werden zur klaren Lösung 1, 5 cm3 methanolische Formaldehydlösung (21,1%il) (= 0, 01 Mol) zugegeben. Nach halbstündigem Stehen wird die Lösung im Vakuum eingeengt und in 500 cm3 wasserfreiem Äther eingetragen.
Dabei scheidet sich das hellgelbe Piperidinomethyl-epitetracyclin ab. Der Niederschlag wird isoliert, mit Äther gewaschen und bei 35 C im Vakuum getrocknet. Unter diesen Bedingungen tritt keine Rückisomerisierung ein. Die Ausbeute beträgt 4, 4 g (= 81, 1% der Theorie). Das Reaktionsprodukt zersetzt sich oberhalb 145 C.
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Zusammensetzung <SEP> : <SEP> C28H35O8N3 <SEP> (Molekulargewicht <SEP> 541, <SEP> 3) <SEP>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C= <SEP> 62, <SEP> 08%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 6,53%, <SEP> O <SEP> = <SEP> 23,65%, <SEP> N <SEP> = <SEP> 7,76%.
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Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 62, <SEP> 31%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 6,73%, <SEP> O <SEP> = <SEP> 23,50%, <SEP> N <SEP> = <SEP> 7,72%.
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von Aminomethyltetracyclin erhalten. Die Substanz wird bei 400 C im Vakuum getrocknet. Sie zersetzt sich langsam oberhalb 180 C. Die freie Base ist im Gegensatz zu den meisten substituierten Aminomethylverbindungen in Wasser weniger löslich. Sie bildet jedoch ebenfals Salze, auch mit organischen Säuren, z. B. mit Essigsäure, die in Wasser sehr gut löslich sind. Die Ausbeute beträgt 4, 0 g (= 85, 0% der Theorie).
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Zusammensetzung <SEP> : <SEP> C23H27O8N3 <SEP> (Molekulargewicht <SEP> 473, <SEP> 2) <SEP>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C= <SEP> 58, <SEP> 33%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 5,75%, <SEP> O <SEP> = <SEP> 27,04%, <SEP> N <SEP> = <SEP> 8,88%.
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Gefunden: <SEP> C <SEP> = <SEP> 58,19%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 5,79%, <SEP> O <SEP> = <SEP> 27,26%, <SEP> N <SEP> = <SEP> 8, <SEP> 67%. <SEP>
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EMI5.8
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Base (= 0, 01 Mol) in 30 cm3 Eisessig gelöst. Die Lösung wird mit 0, 6 g Paraformaldehyd (0, 02 Mol) versetzt und eine halbe Stunde gerührt. Danach wird der restliche ungelöste Paraformalde- hyd abgetrennt. Das klare Filtrat engt man im Vakuum unter Stickstoff ein und verrührt es mit
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100 cm3 Äther. Der hellgelbe Niederschlag von Piperidinomethyl-oxytetracyclin-acetat wird, wie oben beschrieben, weiterbehandelt. Die Ausbeute beträgt 5, 3 g (= 86% der Theorie). Die nach a) und b) erhaltenen Produkte zeigen gleiche Eigenschaften.
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Zusammensetzung <SEP> : <SEP> C30H39O11N3 <SEP> (Molekulargewicht <SEP> 617, <SEP> 3) <SEP>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 58, <SEP> 32%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 37%, <SEP> 0 <SEP> = <SEP> 28, <SEP> 51%, <SEP> N <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 80%. <SEP>
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Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 58, <SEP> 60%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 35%, <SEP> 0 <SEP> = <SEP> 28, <SEP> 44%, <SEP> N <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 79%. <SEP>
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Beispiel 15 : Pyrrolidinomethyl-tetracyclin : 120 cm3 Methylenchlorid werden mit 7, 5 cm3 Pyrrolidin und 6, 5 cm3 methanolischer Formaldehyd-Lösung (Gehalt 48, 5% Formaldehyd) versetzt. Das hiebei gebildete Reaktionswasser wird mit Natriumsulfat (geglüht) entfernt. In die getrocknete Lösung werden nunmehr unter Rühren 33, 6 g Tetracyclin (wasserfrei) portionsweise eingetragen. Die zuerst vorliegende Suspension geht bald in eine klare dunkelgelbe Lösung über, die sich nach weiteren 10-20 Minuten zu trüben beginnt. Nach kurzer Zeit ist schliesslich die Kristallisation des gebildeten Pyrrolidinomethyltetracyclins beendet und der Kolbeninhalt erstarrt.
Man erhält feine, oft büschelig verwachsene Nadeln in einer Ausbeute (nach Trocknen der Substanz bei 60 C im Vakuum während 24 Stunden) von 29, 20 g (= 73% der Theorie).
Die spezifische Drehung der Substanz beträgt [IX m = -1830 (in Methanol). Sie schmilzt bei
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auf 1250 mgfcm3.
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Zusammensetzung <SEP> : <SEP> C <SEP> HggOgNg <SEP> (Molekulargewicht <SEP> 527, <SEP> 3) <SEP>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 61, <SEP> 45%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 6,31%, <SEP> O <SEP> = <SEP> 24,27%, <SEP> N <SEP> = <SEP> 7,97%.
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Gefunden <SEP> : <SEP> C= <SEP> 61, <SEP> 71%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 6,09%, <SEP> O <SEP> = <SEP> 24,23%, <SEP> N <SEP> = <SEP> 8,16%.
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PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der Tetracyclinreihe, dadurch gekennzeichnet, dass man Tetracyclin oder seine Substitutionsprodukte bzw. deren Isomere oder Anhydroverbindungen der Aminomethylierung nach Mannich unterwirft.