<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung des neuen
EMI1.1
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Analgetika aus der Reihe der Salicylamid.
Hiezu wird, wie später an Hand von Beispielen erläutert wird, Salicylsäurechlorid oder acyliertes
EMI1.2
cylamid ist bekannt.
Nun wurden die Verbindungen dieser Reihe und diejenigen, deren Phenolgruppe acyliert ist, systematisch untersucht, nachdem es gelungen ist, auch höhere Glieder dieser Reihe, d. h. mit zunehmender Anzahl von Methylengruppen und deren Acylderivate, wie bereits angedeutet, herzustellen.
Diese Untersuchung stützte sich auf den therapeutischen Index und die Toxizität der untersuchten Verbindungen.
Der therapeutische Index drückt das Verhältnis zwischen der letalen Dosis und der wirksamen Dosis aus und ist daher umso günstiger, je höher er liegt.
Die Toxizität wurde nach dem Verfahren von MILLER und TAINTER an homogenen Mäusegruppen bestimmt.
Die systematische Untersuchung hat zu einer doppelt überraschenden Feststellung geführt : Die den beiden vorgenannten Verbindungen homologen Derivate, die in ihrer Seitenkette eine Methylengruppe mehr haben, besitzen einen sehr viel besseren therapeutischen Index, während die Verbindungen mit noch mehr Methylengruppen einen abfallenden Index zeigen. N- (4-Diäthylaminobutyl)-salicylamid besitzt also eine maximale therapeutische Wirksamkeit.
Die zweite überraschende Feststellung liegt darin, dass die Acylierung der Phenolgruppe in ortho-Stellung zur Seitenkette zu einer Erhöhung des therapeutischen Index und einer Herabsetzung der Toxizität führt, wobei diese Phänomene bei dem acetylierten Derivat sehr ausgepragt waren. Die, therapeutische Wirksamkeit des N- (4 Diäthylaminobutyl) -acetylsalicylamids ist um das drei-bis vierfache grösser, wobei seine Toxizität um mehr als das zweifache geringer ist als die der genannten bekannten Verbindungen.
EMI1.3
In der nachfolgenden Tabelle sind die Werte für den therapeutischen Index und die letale Dosis für die verschiedenen angeführten Verbindungen angegeben.
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
<tb>
<tb>
Verbindung <SEP> Therapeutischer <SEP> DL <SEP> 50
<tb> Index <SEP> (mg/kg)
<tb> N- <SEP> (Diäthylaminoäthyl)-salicylamid <SEP> 15 <SEP> 748
<tb> N <SEP> - <SEP> (Diäthylaminopropyl) <SEP> -salicylamid <SEP> 16 <SEP> 487
<tb> N- <SEP> (4-Diäthylaminobutyl)-salicylamid <SEP> 18 <SEP> 609
<tb> N <SEP> - <SEP> (Diäthylaminopentyl) <SEP> -salícylamid <SEP> 4 <SEP> 289
<tb> N-(Diäthylaminoäthyl)-acetylsalicylamid <SEP> 9 <SEP> 590
<tb> N- <SEP> (3-Diäthylaininopropyl)-acetyjsalieylamid <SEP> 11 <SEP> 726
<tb> N- <SEP> (4-Diäthylaminobutyl)-acetylsalicylamid <SEP> 48 <SEP> 1464
<tb> N-(Diäthylaminopentyl)-acetylsalicylamid <SEP> 15 <SEP> 976
<tb>
Aus dieser Tabelle geht klar hervor, dass die Butylderivate, gleich, ob die Phenolgruppe acyliert ist oder nicht, und deutlicher noch für den Fall, wo die Phenolgruppe acetyliert ist,
eine maximale therapeutische Wirksamkeit und eine minimale Toxizität aufweisen. Diese letztere Feststellung ist umso überraschender, als die Acetylierung der Phenolgruppe bei den Äthyl- und Propylderivaten gegenteilig wirkt, d. h., einer Herabsetzung der Wirksamkeit und einer Zunahme der Toxizität im Vergleich zu der entsprechenden nicht acetylierten Verbindung entspricht.
Der Abfall der Wirksamkeit von den Butylderivaten zu den Pentylderivaten ist gleichfalls überraschend, wenn man bedenkt, dass die günstige Progression dieser Eigenschaften regelmässig von einem Homologen zum nächsten der gleichen Reihe bis zum Butylderivat zunimmt.
Es scheint daher aus der Reihe von Verbindungen, von denen einige bereits hergestellt wurden, was an anderer Stelle beschrieben ist, eine besondere Verbindung gefunden worden zu sein, deren Eigenschaften und die ihrer Acylderivate sich eindeutig positiv von denen der andern Glieder dieser Reihe unterscheiden.
In der Praxis kann man diese Produkte in der Humantherapie in Dosen der Grössenordnung von 0,25 g (berechnet als Citrate) als Tabletten, Suppositorien oder injizierbare Lösungen verabreichen.
Gemäss der vorliegenden Erfindung werden die vorstehenden Verbindungen nach dem bereits angedeuteten Verfahren erhalten, das durch die nachfolgenden Beispiele näher erläutert wird.
Beispiel l : Herstellung des Citrats von N- (4-Diäthylaminobutyl)-salicylamid :
Zu einer Lösung von 172, 1 g (1, 1 Mol) Salicylsäurechlorid, gelöst in 1 1 wasserfreiem Benzol gibt man langsam 144 g (1 Mol) 4-Diäthylaminobutylamin (C@H@)@=N-CH@-CH@-CH@-CH@-NH@], die in 200 cm3 wasserfreiem Benzol gelöst sind, wobei man das Gemisch rührt und die Temperatur bei 0 bis 50C hält. Nach Beendigung der Zugabe setzt man das Rühren 1 h lang bei der gleichen Temperatur und dann 1 h bei Siedetemperatur des Benzols fort. Man dekantiert dann das viskose Produkt und wäscht es zweimal mit 250 cm3 wasserfreiem Benzol, das man jedes Mal dekantiert.
Das verbleibende Produkt behandelt man mit l, 5 1 einer 20%igen Natriumcarbonatlösung und rührt so lange, bis das Produkt ölig wird (etwa 2 h). Man extrahiert dann dreimal mit 500 cm3 Äther. Die vereinigten Ätherextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet. Man filtert dann, wäscht das Natriumsulfat mit 350 cm3 Äther und destilliert den Äther ab. Die letzten Ätherspuren werden unter Vakuum entfernt.
Der Rückstand wird gewogen, und man berechnet die notwendige Menge Zitronensäure C HO. HO.
Für 264 g (1 Mol) des aus dem N- (4-Diäthylaminobutyl) -salicylamid bestehenden Rückstandes sind 220 g (1, 05 Mol) Zitronensäure mit einem Kristallwasser erforderlich. Der Rückstand wird in etwa 700 cm3 alkalisch gemachtem Alkohol (für 264 g) gelöst. Die Zitronensäure wird in etwa 600 cm absolutem Alkohol (für 220 g) gelöst. Die beiden Lösungen werden gemischt und unter verringertem Druck so destilliert, dass der gesamte Alkohol entfernt wird. Der Rückstand wird dann mit 1, 2 I Isopropylalkohol umkristallisiert. Die erneute Kristallisation lässt man bei 0-5 C innerhalb von 72 h vor sich gehen.
Man filtriert dann schnell durch einen Büchner-Trichter und erhält ein weisses, pastöses Produkt, das mehr oder
<Desc/Clms Page number 3>
weniger kristallisiert ist, und das man unter verringertem Druck bei etwa 350C trocknet. Die Ausbeute beträgt 60-70le.
Beispiel 2 : Herstellung des Citrats von N-(4-Diäthylaminobutyl)-acetylsalicylamid;
Zu einer Lösung von 218,4 g (1, 1 Mol) Acetylsalicylsäurechlorid in etwa 1 1 wasserfreiem Äther gibt
EMI3.1
g (11 h beim Siedepunkt des Äthers fort. Man dekantiert dann den Äther, und das verbleibende viskose Produkt wird zweimal mit 250 cm wasserfreiem Äther gewaschen, den man jedesmal abdekantiert. Das erhaltene Produkt wird mit einem Gemisch von 1, 4 1 einer 20% igen Natriumcarbonatlösung und 55 cm einer 10% gen Ätznatronlösung gewaschen. Man setzt das Rühren so lange fort, bis das Produkt ölig wird (etwa 2 h). Dann extrahiert man dreimal mit 500 cm3 Äther. Die Ätherextrakte werden vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet.
Man filtriert dann, wäscht das Natriumsulfat mit 350 cm3 wasserfreiem Äther und destilliert den Äther. Die letzten Ätherspuren werden unter verringertem Druck abdestilliert. Der
EMI3.2
Alkohol (für 220 g) gelöst. Die beiden Lösungen werden gemischt und unter verringertem Druck bis zur vollständigen Entfernung des Alkohols destilliert. Der Rückstand wird dann mit 1, 2 l Isopropylalkohol umkristallisiert. Man lässt die erneute Kristallisation während etwa 72 h bei 0-5 C vonstatten gehen. Man filtriert dann schnell durch einen Büchner-Trichter und erhält ein weisses, pastöses mehr oder weniger kristallisiertes Produkt, das man unter verringertem Druck bei etwa 350C trocknet, Die Ausbeute beträgt 60 bis 70%.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung des neuen N- (4-Diäthylaminobutyl)-salicylsäureamids, seiner 0-Acyl- derivate und der Salze dieser basischen Amide, dadurch gekennzeichnet, dass man etwa äquimolekulare Mengen von Salicylsäurechlorid oder acyliertem Salicylsäurechlorid und 4-Diäthylaminobutylamin in einem wasserfreien Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 0 und 50C unter Rühren reagieren lässt und die erhaltenen basischen Amide als solche oder in Form ihrer Salze isoliert.