AT205170B - Verfahren zur Herstellung von in Wasser schwerlöslichen Salzen der Tetracycline - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung VOll in Wasser schwerlöslichen
Salzen der Tetracycline 
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue in Wasser schwerlösliche Salze der Tetracycline mit aromatischen Oxy-und bzw. oder Aminogruppen enthaltenden Carbonsäuren und ein Verfahren zu ihn : er Herstellung. 



   Die Tetracycline sind schwache Basen, die mit starken Säuren kristallisierte Salze bilden. Die wäsierigen Lösungen solcher Salze reagieren infolge der Hydrolyse stark sauer. Der pH-Wert einer solchen Lösung schwankt mit der Konzentration. Es wurden pH-Werte bis zu 1, 8 gefunden. Aus solchen Lösungen icheiden sich infolge der starken Hydrolyse beim Stehen die   Tetracyclinbasen teilweise   in fester Form aus. Die Tetracycline besitzen auch schwach saure Eigenschaften. Sie bilden daher Salze, z. B. Alkalimd Erdalkalisalze. Die Lösungen oder Suspensionen dieser Salze neigen ebenfalls dazu, sich durch HydroLyse oder Oxydation zu verändern. 



   Die Salze des Tetracyclins mit anorganischen Säuren, besonders das Hydrochlorid, werden zusammen mit geeigneten Zusätzen intramuskulär oder intravenös injiziert. Für eine direkte Anwendung der Salze 
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   Man ist daher gezwungen, diese Salze des Tetracyclin bei peroraler Anwendung in Form von Gela- : inekapseln oder Dragees zu benutzen. Bei den schwerlöslichen Erdalkalisalzen wird keine Säure durch Hydrolyse abgespalten, so dass man perorale Suspensionen verabreichen kann. Solche Suspensionen,   z. B.     on     Tetracyclincalcium,   färben sich aber leicht an der Luft und im Licht dunkelviolett, so dass sie,   z. B.   mit Natriumsulfit, stabilisiert und vor Luftzutritt geschützt aufbewahrt werden müssen. Ausserdem hat auch das Calciumsalz des Tetracyclins einen sehr unangenehmen Nachgeschmack. 



   Es wurde nun gefunden, dass man neue stabile, schwer wasserlösliche Verbindungen herstellen kann, wenn man Tetracyclin mit aromatischen Oxycarbonsäuren, die auch mehrere Hydroxyl- oder Aminogruppen tragen können, umsetzt. 



   Als Tetracycline eignen sich 7-Chlortetracyclin, 5-Hydroxytetracyclin und besonders das Tetra-   : yclin   selbst. 



   Als Säurekomponenten können aromatische, organische Säuren, die eine oder mehrere Hydroxylgruppen, gegebenenfalls ausserdem noch Aminogruppen enthalten, Verwendung finden, z. B. Salicylsäure, 
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Aminosalicylsäure,laphtoesäure. Besonders geeignet sind   die Salicylsäuren, die p-Aminosalicylsäure und die 2, 5-Dioxy-     ) enzoesäure.    



   In der österr. Patentschrift Nr. 181365 ist angegeben, dass man von Oxytetracyclin sowohl Salze mit säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Gluconsäure, als auch mit Basen, insbesondere Alkalimetallhydroxyden, herstellen kann, indem man die wässerige Lösung des   Antibioticum   mit der äquivalenten Menge an Säure oder Base versetzt und die Lösung eindampft oder ler Gefriertrocknung unterwirft. Es entstehen demnach bei dem genannten bekannten Verfahren leichtlösliche Verbindungen. Verwendet man jedoch erfindungsgemäss zur Salzbildung Oxy- oder Amino- und   Dxygruppen   enthaltende aromatische Carbonsäuren, so gelangt man zu schwerlöslichen stabilen Tetra- : yclinsalzen, die als Depotpräparate dienen können. 

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   Das erfindungsgemässe Verfahren kann wie folgt ausgeführt werden :
Man kann einmal die Tetracycline als freie Verbindungen anwenden. Dann werden die substituierten, aromatischen Carbonsäuren ebenfalls als freie Verbindungen verwendet. Die Tetracycline können aber auch in Form ihrer Salze Verwendung finden. Dann werden aber meist die Salze von anorganischen Säuren, die Halogenwasserstoffsäuren, z. B. Salzsäure, angewandt. Ausserdem werden dann die substi-   tuieren,   aromatischen Säuren ebenfalls in Form ihrer Salze, u. zw. löslicher Salze, besonders Alkalisalze oder Ammoniumsalze, wie Natrium- oder Kaliumsalze, angewandt. Aber auch andere Salze   kaon-   nen Anwendung finden, sobald sie nur in dem verwendeten Lösungsmittel so weit löslich sind, dass eine Umsetzung stattfinden kann.

   Wendet man die freien Verbindungen an, so benutzt man zur Lösung der Komponenten organische Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol oder Aceton. Bei Durchführung des Verfahrens mit den Salzen der Komponenten wird im allgemeinen Wasser verwendet. Man verfährt so, dass man beide Komponenten getrennt im Lösungsmittel löst und dann beide Lösungen in beliebiger Reihenfolge, am besten unter Rühren, zusammengibt. Bei Verwendung von Wasser fallen die Reaktionsprodukte unmittelbar aus. Aus einem organischen Lösungsmittel können diese durch Abdampfen des Lösungsmittels oder durch Fallen mit einem andern Lösungsmittel, z. B. Wasser, Äther oder einem Kohlenwasserstoff, erhalten werden. Im allgemeinen wird man äquimolekulare Mengen der beiden Komponenten anwenden. 



  Nimmt man einen geringen Überschuss an saurer Komponente, so kann oftmals noch eine Steigerung der ausgefällten Menge an Reaktionsprodukt erhalten werden. Auch durch Zusatz neutraler Salze,   z.     B.   Natriumchlorid oder Kaliumchlorid, kann oftmals die Ausbeute erhöht werden. Die Auflösung der Komponenten und die Umsetzung derselben nimmt man im allgemeinen bei Zimmertemperatur vor. Eine leichte Temperaturerhöhung zur Beschleunigung des Auflösevorganges auf z. B. 30-50  C schadet im allgemeinen nicht. Es ist jedoch vorzuziehen, Temperaturen von 10 bis   300   C anzuwenden. Auch eine Kühlung auf z. B.   0-10    C kann durch die Herabsetzung der Löslichkeit der Endprodukte vorteilhaft sein. 



   Diese Verfahrensprodukte eignen sich ausgezeichnet für galenische   Tetracyclinzubereitungen   und bieten gerade da Vorteile, wo die bisherigen Tetracycline nicht oder nur schwierig verwendet werden können. 



   Die Bildung von in Wasser schwerlöslichen, beständigen Salzen aus den schwachen Tetracyclinbasen mit den verhältnismässig schwachen Oxy- oder Amino- und Oxygruppen enthaltenden aromatischen Carbonsäuren war überraschend und keineswegs vorauszusehen. 



   Die neuen Salze lösen sich leicht in Methanol, Aceton oder Formamid, wenig oder nicht in Äther oder Kohlenwasserstoffen. In Wasser sind die Salze schwerlöslich, beispielsweise lösen 100 ml Wasser bei Raumtemperatur nur etwa   0,     1 g Tetracyclin -p-aminosalicylat.   Die wässerige Suspension dieses Salzes zeigt einen pH-Wert von 3, 3. Sie verfärbt sich nicht dunkelviolett beim Stehen an der Luft und am Licht, wie Tetracyclincalcium, wenn es in Wasser ohne Sulfitzusatz suspendiert ist. 



   Die Produkte gemäss der vorliegenden Erfindung, besonders aber das   Oxytetracyclin-p-aminosalicylat,   schmecken nur schwach säuerlich und verursachen praktisch keinen unangenehmen Nachgeschmack. Sie eignen sich deshalb gut für peroral zu verabreichende Trockenpräparate, Tabletten u. dgl. Diese Präparate sind haltbarer als die etwa mit Tetracyclinhydrochlorid zubereiteten, da bei ihnen wahrend der Lagerung keine Säureabspaltung durch Luftfeuchtigkeit erfolgt. 



    Be is pie I 1 : 201, 8 g Tetracyclinhydrochlorid 95, 2O'#g, entsprechend 192, 0 g Tetracyclinhydro-    chlorid 100% ig, werden in 1400 ml Wasser bei Raumtemperatur gelöst, und zu dieser Lösung wird eine Lösung von 70 g   Natrium-p-aminosalicylat   in 200 ml Wasser unter Rühren in etwa 1/4 Stunde eingetropft. 



  Dann gibt man noch 4,3 g Natrium-p-aminosalicylat in 5-10 ml Wasser nach. Dieser Überschuss entspricht der in etwa 1600 ml Wasser löslichen Menge an p-Aminosalicylsäure. Der pH-Wert der Reaktionslösung liegt nach dem Eintropfen bei ungefähr 2,8. Das   Tetracyclin-p-aminosalicylat   scheidet sich aus der Lösung zuerst in kleinen Flöckchen ab, die kurz nach dem Zugeben der letzten Menge an Natriump-aminosalicylat zu feinen hellgelben Kristallen erstarren. 



   Man rührt noch 4 Stunden, saugt den Niederschlag auf einer Nutsche ab, wäscht ihn 4mal mit je 250 ml mit   p-Aminosalicylsäure   gesättigtem Wasser frei von Cl-Ionen und trocknet ihn im Vakuum. Die Ausbeute beträgt 218 g, entsprechend 91, 2% der Theorie. F. = 149, 5  C. Man erhält ein hellgelbes, feinkristallines Pulver, das in Methanol, Aceton und Formamid leicht löslich ist. 100 ml Wasser lösen bei 22-240 C 0, 1 g ; der Geschmack ist säuerlich, aber fast ohne unangenehmen Nachgeschmack. 



     Beispiel 2 :   4,45 g Tetracyclinbase werden in 20 ml Methanol gelöst und in die Lösung 1, 53 g   p-Aminosalicylsäure   eingetragen. Die Säure löst sich schnell. Man dampft im Vakuum den grössten Teil des Methanols ab und fällt aus der Lösung das   Tetracyclin-p-aminosalicylat   mit Wasser aus. Es bildet ein hellgelbes, kristallines Pulver. Die Ausbeute ist fast quantitativ. Die Eigenschaften sind die gleichen wie in Beispiel 1 beschrieben. 

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     Beispiel 3 : 9, 93g   Oxytetracyclinhydrochlorid werden in 50 ml Wasser   gelöst ; zu   der so erhaltenen Lösung lässt man 3,5 g p-aminosalicylsaures Natrium in 20 ml Wasser gelöst unter Rühren einlaufen. Es entsteht ein flockiger, weicher Niederschlag, der nach kurzer Zeit kristallisiert. Der pH-Wert der Fällungsflüssigkeit beträgt 2,55. Nach 3 Stunden wird abgesaugt, der Niederschlag mit Wasser, das mit p-Aminosalicylsäure gesättigt ist, gewaschen, bis er frei von Cl-Ionen ist. Dann wird im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute beträgt 10,3 g = 84% der Theorie. 



   Das Oxytetracyclin-p-aminosalicylat ist etwas weniger löslich als das in   Beispiel-l   beschriebene Tetracyclin-p-aminosalicylat. Es schmeckt nur ganz schwach säuerlich und verursacht praktisch keinen Nachgeschmack. 



     Beispiel 4 : 3, 52 g Natriumsalz   der   2, 5-Dioxybenzoesäure werden in 30 ml Wasser bei Raum-   temperatur gelöst, und diese Lösung wird zu 80 ml Wasser, in dem 9, 6 g Tetracyclinhydrochlorid gelöst sind, unter Rühren eingetropft. Es bildet sich ein Niederschlag, der nach kurzer Zeit zu kristallisieren beginnt. Das hellgelbe feine Kristallpulver wird abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen, bis es frei von Cl-Ionen ist. Dann wird der Niederschlag im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute beträgt 5,4 g = 45, 1% der Theorie. 



   Führt man die Umsetzung in weniger Wasser durch, so löst sich zwar anfangs nicht alles Tetracyclinhydrochlorid, aber die Ausbeute ist wesentlich grösser. Auch durch Zusatz von NaCl oder KC1 nach der Fällung wird die Ausbeute gesteigert. 



   Das Tetracyclinsalz der 2,   5-Dioxybenzoesäure   ist sehr schwer löslich in Wasser, es schmilzt bei   165-168    C. Es ist praktisch geschmacklos und zeigt fast keinen Nachgeschmack. 
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 beute beträgt 12,3 g (97,   4le   der Theorie) eines gelben Pulvers vom Schmelzpunkt = 1540 C. Die Untersuchung ergab, dass 1 mg der Substanz 800 y Tetracyclinhvdrochlorid entspricht. Der berechnete Wert liegt bei   760     y/mg.   In 100 ml   HO   lösen sich bei 240 C 0, 110 g Reaktionsprodukt. 



   Beispiel 6 : 479,0 mg 7-Chlortetracyclin werden in 2 ml Wasser und 2 ml   ln-Salzsäure   gelöst und unter Rühren eine Lösung von 175, 1 mg p-aminosalicylsaurem Natrium eingetropft. Es entsteht ein gelber flockiger Niederschlag, der nach Stehen im Kühlschrank feinkristallin wird. Der Niederschlag wird von der hellgelben Mutterlauge, die einen pH-Wert von 3,8 zeigt, abgesaugt. Dann wird mit wenig Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 410 mg (= 64,   8%   der Theorie) eines gelben körnigen, fast geschmacklosen Pulvers. Dieses schmilzt unter Zersetzung und Braunfärbung bei 2200 C.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von in Wasser schwerlöslichen Salzen der Tetracycline, dadurch gekennzeichnet, dass man Tetracycline in Form ihrer Basen oder Salze mit Oxy- oder Amino- und Oxygruppen enthaltenden aromatischen Carbonsäuren bzw. ihren Salzen in einem organischen Lösungsmittel oder in Wasser umsetzt und die gebildeten Tetracyclinsalze gegebenenfalls isoliert.