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Verfahren zur Herstellung neuer Penicillinsalze
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung jieucr Penicillinsalze der allgemei- nen Formel : (CHCH-NH-CRR'-CHOH-R', Pen (l) worin R, R'und R" Wasserstoffatome oder Methylreste und Pen ein Penicillinmolekül darstellen, darin be- stehend. dass man entweder Penicillin mit einem Benzhydrylaminoalkohol oder ein lösliches Penicillinsalz mit einem löslichen Benzhydrylaminoalkoholsalz zur Umsetzung bringt, das gebildete Salz isoliert und es vorzugsweise im Vakuum trocknet.
Unter dem Symbol Pen sind reine Penicilline oder Mischungen dieser Penicilline zu verstehen, insbedere der Penicilline G und V.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können zu pharmazeutischen Zusammensetzungen verarbeitet werden.
Die Umsetzung eines Penicillins in der sauren Form mit einem Benzhydrylaminoalkohol in der bast- schen Form wird in Gegenwart von einem oder mehreren organischen Losungsmitteln, wie z. B. Äthyläther, Propyläther, Chloroform, Aceton, Methyläthylketon, Methylisobutylketon, u. ähnl., durchgefi1hrt.
Die Umsetzung eines löslichen Penicillinsalzes, wie z. B. eines Alkali-oder Erdalkalisalzes oder eines Salzes mit einer organischen Base wie Triäthylamin, mit einem löslichen Benzhydrylaminoalkoholsalz, wie z. B. dem Hydrochlorid, wird vorteilhafterweise in Wasser oder in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, z. B. Äthylalkohol, durchgeführt.
Bei den beiden vorhergehend beschriebenen Verfahren kann das gebildete Salz unmittelbar ausfallen oder in Lösung verbleiben; im letzteren Fall fällt man das Penicillinsalz durch Zugabe einer organischen Flüssigkeit, die mit dem Reaktionsmedium mischbar ist, in welcher jedoch das gewünschte Salz unlöslich oder wenig löslich ist, wie z. B. Äther oder Aceton. In sämtlichen Fällen kann man in gleicher Weise die Lösung konzentrieren oder zur Trockene verdampfen, wenn man Vorsichtsmassnahmen trifft, um das Penicillin nicht zu verändern.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Salze besitzen die antibiotischen Eigenschaften des Penicillins. Ihr Vorteil besteht in ihrer geringen Löslichkeit in Wasser, was es ermöglicht, sie in der Therapie zu verwenden, um eine verzögerte Wirkung zu erreichen, d. h. eine sehr lange Wirkungsdauer im Organismus.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die Verbindungen der Formel 1 enthalten, können parenteral in wässerigen Suspensionen verabreicht werden, die augenblicklich hergestellt werden oder vor- übergehend hergestellt wurden und bei tiefer Temperatur aufbewahrt wurden oder sie können in Form von öligen Suspensionen in Flüssigkeiten wie Olivenöl oder Äthyloleat verabreicht werden. Die injizierbaren Suspensionen der Zusammensetzungen nach Formel I können unter anderem in Mengen, die entsprechend dem gewünschten Effekt variieren, in Wasser lösliche Penicillinsalze enthalten, wie z. B. Natrium-
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penicillin G, andere Antibiotika, Verdünnungsmittel, Suspensionsmittel, wie z. B. Carboxymethylzellulose, Konservierungsmittel, wie z. B. Phenol und Kresol u. ähnl., enthalten.
Die für die Penicillintherapie parenteral verabreichbaren verwendungsfähigen Suspensionen können eine variierbare Anzahl Penicillineinheiten in Form der Zusammensetzungen nach Formel I und gegebenenfalls lösliche Penicillinsalze enthalten. Vorzugsweise verwendet man Suspensionen, die 1000 - 300000 Einheiten/ml enthalten. Die tägliche Dosierung ist identisch mit derjenigen von Lösungen und Suspensionen des gegenwärtig angewendeten Penicillins.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie zu begrenzen.
Beispiel l : Zu einer Lösung von 17,8 g Natriumsalz des Penicillins G in 50 ml destilliertem Wasser wird langsam unter Rühren eine Lösung von ll, 35 g 2-Benzhydrylamino-äthanol in 50 ml einer 1n-wässerigen Lösung von Salzsäure gegeben. Das Penicillinsalz fällt unmittelbar aus. Man rührt noch während 30 Minuten, worauf abfiltriert und der Niederschlag fünfmal mit 10 ml destilliertem Wasser ge-
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50 ml destilliertem Wasser und 70 ml Äther wird langsam unter Rühren eine 15% ige wässerige Lösung von Phosphorsäure zugegeben, um einen pH-Wert von etwa 2 bis 2,5 zu erhalten. Man dekantiert die Ätherschicht und extrahiert die wässerige Lösung mit 10 ml Äther. Die ätherischen Extrakte werden dann vereint und über trockenem Natriumsulfat getrocknet.
Es wird filtriert und zu dem erhaltenen Filtrat langsam unter Rühren eine Lösung von 11,35 g 2-Benzhydrylamino-äthanol in 70 ml Aceton zugegeben. Das Penicillinsalz fällt in kristallinem Zustand. aus. Man rührt noch während 30 Minuten, filtriert dann ab und wäscht den Niederschlag fünfmal mit 10 ml Aceton. Man trocknet im Vakuum und erhält schliesslich 25,5 g 2-Benzhydrylamino-äthanol-salz des Penicillins G, F = 163-165 C, M -=+177 (c = 1, 5, Methanol).
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in 80 ml destilliertem Wasser. zugefügt. Das Penicillinsalz fällt in kristalliner Form aus. Es wird, weiterhin während 15 Minuten gerührt, danach abgesaugt und der Niederschlag mit destilliertem Wasser gewaschen.
Eswird im Vakuum getrocknet, wobei man 56,5g 2-Benzhydrylamino-2-methyl-propanoIsalz von
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erhälBeispiel4 :ZueinerLösungvon17,8gNatriumsalzdesPenicillinsGin80mldestilliertemWasser wird langsam unter Rühren eine Lösung von 13,9 g 1-Benzhydrylamino-propanol-2-chlorhydrat in 160 ml destilliertem Wasser zugegeben. Das Penicillinsalz fällt in kristalliner Form aus. Es wird abgesaugt und der Niederschlag dreimal mit 50 ml destilliertem Wasser gewaschen und danach unter Vakuum getrocknet. Es werden schliesslich 25 g 1-Benzhydrylamino-propanol-2-salz des Penicillins G erhalten, F = 159-160 C, M = +165 (c = 1, Methanol).
Beispiel 5 : Zu einer Lösung von 30 g Natriumsalz des Penicillins G in 150 ml destilliertem Wasser wird langsam unter Rühren eine Lösung zugegeben, die aus 20 g 2-Benzhydrylamino-propanol und aus 67, 5 ml 1, 23n - Isäthionsäure hergestellt worden war. Das Penicillinsalz fällt in sehr feinen Körnchen aus.
Man fügt schliesslich 100 ml destilliertes Wasser zu undrührt anschliessend noch weitere 15 Minuten. Es wird abgesaugt und der erhaltene Niederschlag viermal mit 25 ml destilliertem Wasser gewaschen und danach im Vakuum getrocknet. Man erhält schliesslich 44 g 2-Benzhydrylamino-propanol-salz des Peni-
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[g= +176 (cPATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung neuer Penicillinsalze der allgemeinen Formel : ( H) CH-NH-CRR'-CHOH-R" Pen worin R, R'und R"Wasserstoffatome oder Methylreste und Pen ein Penicillinmolekül darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man entweder Penicillin mit einem Benzhydrylaminoalkohol oder ein lösliches Penicillinsalz mit einem löslichen Benzhydrylaminoalkoholsalz zur Umsetzung bringt, das gebildete Salz isoliert und es vorzugsweise im Vakuum trocknet.