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Verfahren zur Reinigung von Penicillin und seinen Salzen Die Erfindung
betrifft ein Verfahren zur Reinigung von Penicillin und seinen Salzen.
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Es sind bereits Verfahren zur Herstellung von reinen Penicillinsalzen
bekannt. Diese Verfahren umfassen beispielsweise die Behandlung von angesäuerten
Kulturlösungen mit Kohle und/oder aufcinanderfolgend(e Extraktionen in organische
Lösungsmittel und in Wasser, chromatographische Verfahren, die Herstellung von kristallisierbaren
Penicillinverbindungen, wie die Alkali- oder Aminsalze des Penicillins, die Reinigung
dieser Salze durch Kristallisation und, wenn nötig, die Überführung des so gereinigten
:Materials in das für die therapeutische Artwendung gewünschte Salz.
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Diese bisher angewendeten Verfahren haben jedoch den 'Nachteil, daß
sie eine erhebliche Anzahl von Verfahrensstufen, gewöhnlich etwa zehn oder sogar
noch mehr, umfassen und jede Stufe einen gewissen Verlust an Penicillin: mit sich
bringt. Daher ist die Ausbeute an Penicillin oder dem gewünschten Verfahrenserzeugnis
sehr niedrig, und sie beträgt gewöhnlich nur etwa 3o°/0.
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Die vorliegende Erfindung betrifft nun ein Verfahren zur Reinigung
von Penicillin und seinen Salzen, das nur wenige N'erfahrensstufen umfaßt und hohe
Ausbeuten an Penicillin liefert.
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Der im folgenden ,gebrauchte Ausdruck Prokain wird der Kürze halber
für das aus p-Aminobenizoyldiäthylaminoäthanol entstehende Präparat gesetzt.
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Es ist bekannt daß Prokainpenicillin therapeutisch sehr wertvoll ist,
da bei ihm nach der Einspritzung im Blutstrom lange Zeit ein. hoher Penicillinspiegel
aufrechterhalten bleibt. Diese Eigenschaft hängt mit der geringen Löslichkeit des
Prokainpenicillins
in den Körperflüssigkeiten zusammen. Ein für die Herstellung des Prokainpenicillins
geeignetes Verfahren besteht darin, daß man Prokain mit Penicillin in einem Lösungsmittel,
in dem das Prokainpenicillin unlöslich ist, umsetzt und das ausgefällte Prokainpenicillin
daraus isoliert.
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Es wurde nun gefunden, daß man durch Verwendung von Prokainpenicillin
als Zwischenverbindung bei der Herstellung von anderen Penicillinsalzen und .durch
Ausnutzung seiner fast völligen Unlöslichkeit in den üblichen Lösungsmitteln die
Reinigung des Penicillins und seiner Salze in einfacher Weise, in weniger Arbeitsstufen
und mit höheren Ausbeuten als bisher durchführen kann.
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Gemäß der Erfindung wird daher die Reinigung von Penicillin in der
Weise durchgeführt, da.ß Penicillin oder ein Salz des Penicillins reit Prokain oder
einem Prokainsalz in Lösung in einem Lösungsmittel, in dem Prokainpenicillin verhältnismäßig
unlöslich, ist, umgesetzt wird, hierbei das Penicillin und das Prokain in solchen
Ko-nzenitrationen angewendet werden, daß mehr Prokainpenicillin gebildet wird als
sich in dem genannten Lösungsmittel löst, das Prokain in wenigstens äquimalekularer
Menge benutzt, das gefällte Prokainpenicillin, abgetrennt, und in Wasser in Gegenwart
eines mit Wasser praktisch nicht mischbarem organischem Lösungsmittel. suspendiert,
das Prokainpenicillin unter sauren oder alkalischen Bedingungen zersetzt und das
in Freiheit gesetzte Penicillin oder gebildete Penicillinsalz in, üblicher Weise
gewonnen -wird.
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Prokain ist p-Aminobenzoyl;diäthylaminoäthanolhydr.oehlorid der Formel:
p-NH2 - C0,H4CO.O.CH.CH2 - N(C2Hs)L - HCl, das. auch unter dem Namen. Novokain,
Äthokain, Kerokain, Synkain tind Neakain bekannt ist und als Lokalanästhetikum benutzt
wird. Obwohl Prokain eigentlich das salzsaure Salz der Base p-Aminobenzoyldiäthylaminoäthano.l.
bezeichnet, wird in vorliegender Beschreibung dieser, Name für die freie Base benutzt,
und unter der Bezeichnung Prokainsalze ;sind die Salze dieser freien Base zu verstehen,
wie das saleesaure Salz., die durch Anlagerung einer Säure an das, tertiäre Stickstoffatom,
das dadurch fünfwertig wird gebildet werden. Prokainpenicillin ist ein derartiges
Salz, bei dem r Molekül Penicillin an dieses Stickstoffatom gebunden ist. Die in
der Beschreibung und den, Patentansprüchen verwendete Bezeichnung schließt jedoch
Prokainpenicillin aus. Obgleich für die Herstellung von Prokainp,enicillin .als
P,rokainsalz ;gewöhnlich Prokainhydrochlorid benutzt wird, so können, doch auch
andere Saleze, wie das Prokainphosphat, das Sulfat oder .das ask orbinsaur:e. Salz
u. dgl. verwendet werden.
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Das Prokainpenicillin kann .durch einfachen Zusatz der sauren Form
des Penicillins zu der freien . Prokainbase oder durch. doppelte Umsetzung eines
Prokain Salzes mit einem Penicillinsalz hergestellt werden. Beispielsweise kann
salzsaures Prokain mit Natriumpenicillin unter Bildung von Prokainpenicillin und
Natriumchlorid umgesetzt werden.
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Obwohl Prokainpenicillin durch den Umsatz eines Prokainsalzes mit
der sauren Form des Penicillins oder von Prokain mit einem Penicillinsalz hergestellt
werden; kann, so verläuft diese Umsetzung unter diesen Umständen. doch nicht befriedigend
oder nicht vollständig. Es fällt jedoch in den. Rahmen der Erfindung, die freie
Prokainbase oder gegebenenfalls die saure Form des Penicillins in der Reaktionsmischung
durch den Zusatz einer Base bzw. einer Säure zu bilden.
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Man kann das Prokain und Penicillin in äquimolekularen Mengen aufeinander
zur Einwirkung bringen. Es wird jedoch vorgezogen, das Prokain im Überschuß anzuwenden.,
um Verluste an Penicillin, zu vermeiden.
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Das Penicillin kann: entweder in seiner sauren Form oder als Salz,
und zwar in Wasser oder in einem organischen Lösungsmittel gelöst zur Anwendung
gelangen.
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Das Prakainpenicillin kann auch aus einem Penicillin hergestellt -,verden;
das zuvor schon eine gewisse Reinigung erfahren hat, oder aus einem gereinigten
Penicillin, wenn auf die genannte Weise gereinigte Penicillinsalze hergestellt werden
sollen. Es ist nicht ratsam, für die Herstellung des Prokainpenicillins penicillinhaltige
rohe Kulturlösungen zu verwenden, da diese zu viele Verunreinigungen enthalten,
welche eine gute Fällung des Prokainpenicillins verhindern und außerdem an Penicillin
zu verdünnt sind, um die Ausfällung zu ermöglichen.
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Es ist zweCkm.äßig, die Lösung des Penicillins oder seiner Salze,
ehe sie mit Prokain umgesetzt wird, mit einer kleinen Menge Aktivkohle, z. B. z
bis 5%, zu behandeln, indem sie mit der Kohle verrührt und diese dann abfiltriert
wird. Wenn auch durch diese Behandlung die Reinheit des Penicillins nicht wesentlich
verbessert wird, so wird durch sie doch die Farbe des schließlich erhaltener Penicillins
sehr verbessert.
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Lösungsmittel, in denen Prokainpenicillin praktisch unlöslich ist
und die für das Verfahren nach der vorliegenden Erfindung benutzt wenden können,
sind beispielsweise Wasser, Ester von niederen aliphatischen Carbonsäuren, wie Amylacetat
und Butylacetat; aliphatische Alkohole, wie Äthanol, Propanol, Butanol und` Amylalkohol;
chlorierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform; Äther, wie Äthyläther,
Methyläthyläther und Isopropyläthyläther; niedere aliphatische Ketone, wie Methylisobutylketon
und Methyläthylketon; ferner-Mischungen von organischen Lösungsmitteln, wie Acetonbutylacetat,
Butanalbutyl,acetat und andere Gemische, und auch Mischungen von Wasser und organischen
Lösungsmitteln, wie wäßriges Aceton, wäßriges Methyläthylketon, wäßriger Butylalkohol
u. dgl.
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Damit eine befriedigende Fällung des Prokainpenicillins erhalten wird,
muß die Konzentration des Penicillins in .dem Lösungsmittel größer sein, als sie.
der Löslichkeit des Prokainpenicillins im
Lösungsmittel entspricht.
So beträgt z. B. die Löslichkeit des Prokainpenicillins in Wasser etwa o,5 Gewichtsprozent,
was einer wäßrigen Lösung entspricht, die etwa 50oo Einheiten Penicillin im Kubikzentimeter
enthält. Daher muß, wenn Wasser als Lösungsmittel verwendet wird, die Lösung das
Penicillin in einer Konzentration von -wenigstens 5000 Einheiten und vorzugsweise
über 25 ooo Einheiten im Kubikzentimeter enthalten. In ähnlicher Weise hängt bei
anderen geeigneten Lösungsmitteln die zulässige Mindestkonzentration des Penicillins
in dem Reaktionsgemisch von der Löslichkeit des Prokainpendcillins in jenem Lösungsmittel
ab. Zweckmäßig soll die Löslichkeit des Prokainpenicillins in dem Lösungsmittel
nicht über 5 % und vorzugsweise unter 2% betragen.
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Das ausgefällte Prokainpenicillin wird zweckmäßig durch Filtrieren,
Zentrifugieren od. dgl. vom Reaktionsgemisch abgetrennt, ehe es in das gewünschte
reine Penicillin oder Penicillinsalz übergeführt wird. Das .abgetrennte Prokain.pe.nicilllin
wird dann in Wasser in Gegenwart eines mit Wasser praktisch nicht miscll:baren organischen
Lösungsmittels aufgeschwemmt und unter sauren oder alkalischen Bedingungen zersetzt.
Unter sauren Bedingungen wird das Prokainpenicillin in freies Penicillin., das von
dem organischen Lösungsmittel aufgenommen wird, und in ein Prokainsalz, das in der
wäßrigen Phase gelöst bleibt, zersetzt. Die beiden Phasen werden dann voneinander
getrennt und das Penicillin aus der Phase des organischen Lösungsmittels und das
Prokainsalz aus der wäßrigen Phase gewonnen. Unter alkalischen Bedingungen werden
ein Penicillinsalz und die freie Prokainbase gebildet, wobei das Pen.icillinsalz
in der wäßrigen Phase gelöst bleibt, während die Prokainbase von dem organischen
Lösungsmittel aufgenommen wird.
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Als organische Lösungsmittel, die mit Wasser praktisch nicht mischbar
sind, können beispielsweise Alkohole, wie Butanol und Amylalkohol, Ester, wie Butylacetat
und Amylacetat, Ketone, wie Methylisobutylketon, chlorierte aliphatische Kohlenwasserstoffe,
wie Chloroform, und Äther, wie Diäthyläther und die Isopropyläther, genannt werden.
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Vorzugsweise wird die Zersetzung des Prokainpenicillins unter sauren
Bedingungen durchgeführt. Zu diesem Zweck wird das Prokainpenicillin in Wasser in:
Anwesenheit eines mit Wasser praktisch nicht mischbaren organischen Lösungsmittels
für Penicillin aufgeschwemmt und die Suspension, z. B. durch Zusatzeiner Mineral-
oder organischen Säure, angesäuert; das in Freiheit gesetzte Penicillin wird dann
von, dem organischen Lösungsmittel. aufgenommen, während das gebildete Prokainsalz
in der wäßrigen Phase verbleibt. Säuren:, wie Salpetersäure, die das Penicillin
zersetzen, müssen hierbei vermieden werden.
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Die erhaltene Lösung des Penicillins in dem organischen Lösungsmittel
kann nach irgendeinem der in der Technik bekannten Verfahren weiterverarbeitet werden,
um das gewünschte Penicillinsalz daraus zu gewinnen. Beispielsweise kann, das Penicillin
mit einer wäßrigen Lösung einer alkalischen Verbindung ausgeschüttelt und das erhaltene
Penicillinsalz sodann in. üblicher Weise isoliert werden, z.. B. durch trockenes
Ausfrieren oder, falls das benutzte organische Lösungsmittel in Gegenwart von Wasser
ein hohes Lösungsvermögen für das Penicillinsalz besitzt, wie z. B. n-Butylalkoho,l,
durch Konzentrieren der Lösung, um das Penicillinsalz daraus auszufällen. Auch kann
die Lösung des Penicillins in dem organischen Lösungsmittel mit einer Verbindung,
wie Prok ein, behandelt werden., um das gewünschte Salz des Penicillins auszufällen.
Die Erfindung umfaßt auch die Anwendung des Verfahrens auf die Herstellung von.
Prokainpenicillin, da das schließlich erhaltene Prokainpenicillin eine größere Reinheit
besitzt als das ursprünglich hergestellte.
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Das erhaltene, in der wäßrigen Phase zurückgebliebene Prokainsalz
kann zurückgewonnen werden, indem der pH-Wert der Lösung, z. B. durch Zusatz von
Natriumhydroxyd, auf ,etwa io bis io,5 eingestellt wird, wodurch das Prokain: ausgefällt
wird. Falls ein organisches Lösungsmittel vorhanden ist, wird das Prakain von dem'
Lösungsmittel aufgenommen und kann dann daraus durch Eindampfen und Kristallisation
oder durch Zusatz eines zweiten Lösungsmittels, wie Petroläther, in dem das Prokain
praktisch, unlöslich ist, gewonnen werden.
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Das Prokainpenicill.in kann auch dadurch zersetzt werden, daß es in
Wasser unter Mitverwendung eines mit Wasser praktisch nicht mischbaren organischen
Lösungsmittels suspendiert und dann durch Zusatz eines Alkalis zersetzt wird, wobei
die Lösung vorzugsweise unter 5° C abgekühlt wird, :da bei höheren Temperaturen
das Penicillin. bei einem alkalischen pH sich zersetzen kann. Das Penicillin geht
hierbei als Salz des verwendeten Alkalis, z. B. als Natriumsalz, wenn beispielsweise
Natriumhydroxyd benutzt «-orden ist, in die wäßrige Phase und die Prokainbase in
die Phase des organischen Lösungsmittels.
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Während des Zusatzes des Alkalis soll niemals ein großer Überschuß
an Alkali in der Suspension des zu zersetzenden Prokainpenicillins vorhanden sein.
. Zweckmäßig wird das Alkali als verdünnte wäßrige Lösung benutzt und sehr langsam
unter dauerndem Rühren der Prokainpenicillinsuspension zugesetzt. Wird das wäßrige
Alkali mit einer Normalität von etwa o,o25 der Suspension tropfenweise unter Rühren
zugesetzt, so wird eine Zerstörung der Wirkung des Penicillins durch- das Alkali
praktisch vollständig vermieden.
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Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher beschrieben-.
Die angegebenen Gewichtsteile und Volumtnile stehen im selben Verhältnis zueinander
wie Gramme und Kubikzentimeter.
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Beispiel i Es wurde eine p-enicill,inhaltige Kulturlösung filtriert,
angesäuert und mit Butylacetat extrahiert.
Der Butylacetatextrakt
wurde mit Wasser mit einem pIi von 7 abermals extrahiert und der wäßrige Auszug
angesäuert und wieder mit Butylacetat ausgeschüttelt. Die erhalten,-- P.enicillinlösung
wurde dann mit i % ihres Gewichtes an Aktivkohle verrührt und idiese.dann abfiltriert.
2ooo Volumteile der erhaltenen Lösung, die 7aoo Einheiten Penicillin in Kubikzentimeter
enthielten, wurden mit einer Lösung von Prokain in Butylacetat, die 6 Ge-vichtsteile
Prokain enthielt, behandelt und die Mischung über Nacht stehen gelassen. Das ausgefällte
kristalline Prokainpenicillin wurde abfiltriert, mit Aceton aufgeschlemmt und wieder
filtriert, mit Wasser und Äther gewaschen und bei 37° C getrocknet. Es wurden 13,7o
Gewichtsteile Prokainpenicillin einer Wirksamkeit von gio Einheiten je Milligramm
erhalten, so daß die Rückgewinnung an Penicillin als Prokainpenicillin aus dem mit
Aktivkohle behandelten Butylacetatextrakt 87 % betrug.
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8,25 Gewichtsteile Prokainpenicillin wurden in einem Gemisch von Wasser
und Butylacetat su,spendiert und mit Salzsäure angesäuert. Das in 'Freiheit gesetzte
Penicillin wurde von der Butylacetatschicht aufgenommen und diese abgetrennt; aus
dieser Schicht --@ü:rdedann das Penicillin mit Wasser unter Mitverwendung von Natriumhydroxyd
ausgeschüttelt. Diese wäßrigeLösung wurde unter Gefrieren getrocknet und lieferte
4 Gewichtsteile Natriumpenicillin als sdhwachgelbes Pulver mit einer Wirksamkeit
vorn 154o Einheiten je Milligramm. Die Gesamtausbeute an Penicillin als Natriumpenicillin
aus dem mit Kohle behandelten: Bütylacetatextrakt betrug 71 °/o.
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Beispiele o,98 Gewichtsteile Prokainpenicillin, das nach Beispiel
i hergestellt worden war, wurden in 2o Volumteilen Wasser suspendiert. Diese Suspension
wurde mit 30 Volumteilen Butylacetat kräftig verrührt und :die Mischung auf
junter _5° C abgekühlt. Innerhalb einer Stunde wurden der Mischung 6o Volumteile
einer wäßrig:n o,o25 n-Natriumhydroxydlösung tropfenweise unter Rühren zugesetzt,
und nach beendetem Zusatz -wurden !die Phasen voneinander .getrennt. Die abgetrennte
-väßrige Phase enthielt 96 Gewichtsprozent der Penicillinwirksamkeit des verwendeten
Prokainpenicillins; sie wurde durch Gefrieren getrocknet und ergab festes Natriumpenicillin.
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Beispiel 3 Ein Gewichtsteil nach Beispiel i hergestelltes -Prokainpenicillin
wurde in 2o Volumteilen Wasser supendiert und die Suspension finit 40 Volumteilen
Isopropyläther lebhaft verrührt, worauf die Mischung au-f unter 5° C abgekühlt wurde.
Innerhalb i Stunde wurden .der Mischung 14,5 Voltzmteile einer o,i n@Natriumhydroxydlösung
in Wasser tropfenweise zugesetzt und die Phasen nach beendetem Zusatz voneinander
getrennt. Die abgetrennte wäßrige P'fhase enthielt 8i Gewichtsprozent der Penicillinwirksamkeit
des verwendeten Prokainpenicillins; sie wurde durch Gefrieren getrocknet, wobei
festes Natriumpenicillin mit einer Wirksamkeit von 1430 Einheiten im Milligramm
erhalten. wurde.
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Beispiel ,4 Unreines Natriumpenicillin -wurde in Wasser aufgelöst
und mit einer äqu@imolekular,en Menge salzsauren Prokains in wäßriger Lösung zur
Reaktion gebracht. Das ausgefällte Prokainpenicillin wurde abfiltriert und mit Wasser
gewaschen. 2o Gewichtsteile .des gefällten Prolcainp-enicillins wurden in einer
Mischung von ioo Volumteilen Wasser und Zoo Volumteilen n-Butylal!kohols suspendiert,
die Mischung gerührt unid mit io gewichtsprozentiger Salzsäure auf pH2 angesäuert.
Nach beendetem Salzsäurezusatz wurden die Phasen voneinander getrennt. Die Butylalkoholphase
wurde mit ioo Volumteilen einer wäßrigen Natriumhydroxydlösung extrahiert, so daß
der pH der wäßrigen Phase am Ende 7 ist. Der wäßrige Auszug wurde abgetrennt und
durch Gefrieren- g:-trocknet, wobei gereinigtes 2,#ratriumpenicillin anfiel. Die
wäßrige Phase, welche salzsaures Prokain enthält, wurde mit Natriumhydroxyd bis
zu einem pH von ii alkalisch gemacht und die ausgefällte Prokainbase abfiltriert.
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Beispiel s Eine Lösung von Penicillin in Butylacetat, die durch Ausziehen
einer Kulturlösung erhalten war, wurde mit einer in Butylacetat gelösten äquimol-ekularen
Menge Prokainbase umgesetzt, das gefällte Prokainpenicillin abfiltriert und zuerst
mit Butylacetat und dann mit Wasser gewaschen.
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2o Gewichtsteile des gefällten Prokainpenicillins wurden in einer
Mischung von ioo Volumteilen Wasser und 20o Volumteilen Chloroform suspendiert,
worauf die Mischung unter Rühren mit einer 1o gewichtsprozentigen Schwefelsäure
auf pH=2 angesäuert wurde. Nach beendetemSchwefelsäurezusatz wurden :die Phasen
getrennt. Die Chloroformphasz- -wurde dann mit roo Volumteilen einer wäßri:gen Natriumcarbonatlösun.g
bei pH 6.8 -ausgezogen. Der wäßrige Extrakt -wurde ahgetrennt, durch Gefrieren getrocknet
und ergab ein reines Natriumpenici:llin.
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Das Prokainwurde, wie in Beispiel 4. beschrieben, wiedergewonnen.
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B ei,spie16 20 Gewichtsteile des wie in Beispiel 5 hergestellten gefällten
Prckainp-enicillins -wurden in. einer Mischung von ioo Volumteilen Wasser und Zoo
Volumteilen Methylisobutyllceton suspendiert, worauf die Mischung unter Rühren mit
io gewichtsprozentiger Salzsäure auf PH = 1,4 angesäuert wurde. Nach beendetem Zusatz
der Salzsäure wurden die Phasen getrennt und die Methyliso,bu-tyllc.etonphase mit
ioo Volumteilen einer wäßrigen Suspension. von Calciumhy droxyd bei einem
pH
= 6,8 ausgezogen. Der wäßrige Auszug wurde durch Gefrieren .--,.trocknet
und ergab amorphes Calciumpenicillin.
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Bei,spiel7 2o Gewichtsteile des wie in Beispiel 5 hergestellten gefällten
Prokainpenicillins wurden in einer Mischung von ioo Volumteilen Wasser und Zoo Volumteilen
Äther suspendiert, worauf die Mischung unter Rühren mit einer io gewichtsprozentigen
Phosphorsäure auf PH = 1,4 angesäuert wurde. Nach beendetem Zusatz der Phosphorsäure
würden die Phasen getrennt und die Ätherphase mit ioo Volumteilen einer wäßrigen
Natriumhy droxydlösung bei pH = 6,8 ausgezogen. Der wäßrig° Extralot wurde durch
Gefrieren getrocknet und lieferte ein gereinigtes Natriumpenicillin.
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Bei dem Verfahren der Beispiele 4 bis 7 kann auch das für die Extraktion
der das Penicillin enthaltenden Lösungsmittelphase verwendete Alkali durch Kaliumhydroxy
d, Kaliumkarbonat -oder Ammoniak ersetzt «-erden.
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Beispiel 8 8i ooo 1 einer Penicillin enthaltenden Kulturlösung wurden
filtriert, angesäuert und mit Butylacetat ausgezogen. Der Butylacetatextrakt wurde
dann mit Wasser (PH = 7) extrahiert, der wäßrige Extrakt angesäuert und wiederum
mit 1620 1 Butylacetat extrahiert. Dieser Butylacetatextrakt, in der untenstehenden
Tabelle mit X bezeichnet, enthielt 17 ooo Megaeinheiten Penicillin, wobei die Wirksamkeit
der darin enthaltenen Feststoffe 796 Einheiten Penicillin im Milligramm betrug.
Dieser Extrakt wurde mit 36 kg Prokainbase, die in 8i 1 Aceton gelöst «-aren, behandelt.
Dais gebildete Prokainpenicillin wurde.abfiltriert, mit Tot 1 Butylacetat und 6,75
1 Aceton aufgeschlemmt und wieder filtriert. Das Prokainpenicillin wurde dann mit
225 1 Wasser und 720 1 Buty lacetat aufgeschlemmt, und der Aufschlemmung
wurden go 1 eines Phosphatpuffers mit pH= i, i zugesetzt. Diese Butylacgtatphase,
welche das Penicillin enthielt, in der Tabelle unten mit Y bezeichnet, wurde abgetrennt
und mit Wasser gewaschen. Sie enthielt iooo/o der Penicillinwirksamleit der Butylacetat-1ösung,
die ursprünglich mit Prokain behandelt worden war, und .die Wirksamkeit der in ihr
egthaltenen Feststoffe betrug -1612 Einheiten Penicillin im --Milligramm.
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Um Prokainpenicill:in in einer für therapeutisch-,-Z-wecke brauchbaren
Form herzustellen, wurde diese Lösung mit in Aceton gelöstem Prokain: in einer Menge
von 1309 Prokainbase je ioo Megaeinheiten behandelt.
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Das gebildete Prol:aingenicillin. wurde abgetrennt, gewaschen, getrocknet
und verpackt. Das Verfahren des Beispiels 8 wurde fünfmal wiederholt, und die erhaltenen
Resultat-, sind in der folgenden Tabelle angegeben.
| Tabelle |
| Roher Butylacetatextrakt (X), behandelt mit Prokainbase Gereinigter
Butylacetatextrakt (Y) |
| - |
| Beispiel Wirksamkeit der Feststoffe Gesamtpenicillin- Wirksamkeit
der Ausbeute an Peni cillin aus dem Butyl- |
| Liter in Einheiten Feststoffe, Einheiten |
| pro Milligramm Penicillin Megaeinheiten pro Milligramm acetatexträkt
(X) |
| in Prozent |
| I |
| 9 162o 655 2q.000 1530 go |
| 1o 1620 734 I 25370 1680 85 |
| 11 162o 833 18 ooo 1612 ioo |
| 12 162o 976 |
| 30000 167o g1 |
| 13 262o 1673 25700 g1,5 |
| 1640 |
Beispiel 14 2o Gewichtsteile nach Beispiel 5 hergestelltes gefälltes Prokainpenicillin
wurden in einer Mischung von i oo Volumteilen Wasser und Zoo Volumteilen Butylacetat
susp.en.diert, worauf die-Mischung unter Rühren Mit io gewichtsprozentiger Salzsäure
auf pH 1,5 angesäuert wurde. Nach beendetem Zusatz der Salzsäure wurden die Phasen
getrennt, und der Butylacetatphase wurden io Gewichtsteile in 22 Val-Uniteilen Aceton
gelöste Prok2inhase zugesetzt. Der Niederschlag wurde abgetrennt, mit Wasser und
Butylacetat gewaschen und ergab 16,5 Gewichtsteile Prokainpenicillin einer Wirksamkeit
von ioo6 Einheiten im Milligramm.