DE1967320C2 - Verfahren zur Herstellung von wasserfreien 6-(1-Aminocycloalkylcarboxamido)-penicillansäuren - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von wasserfreien 6-(1-Aminocycloalkylcarboxamido)-penicillansäurenInfo
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- C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
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Description
worin π 2 oder 3 ist, dadurch gekennzeichnet,
daß man
(I) die hydratisierte Form einer Verbindung der
oben angegebenen allgemeinen Formel mit einer Methanol/Wasser-Mischung, die bis zu 50
Volumprozent Wasser enthält, bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zu 35° C in
Kontakt bringt, und
(II) die unlöslichen Kristalle abtrennt und trocknet
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine hydratisierte Form der
6-(l-Aminocyclohexancarboxamido)-penicillansäure mit Methanol bei einer Temperatur im Bereich von
0° bis 100C, falls gewünscht, in Gegenwart von
Absorptionsholzkohle, die anschließend abfiltriert wird, in Kontakt bringt. Wasser zusetzt, die Lösung
langsam auf 20° C erwärmt., dann bei 20° bis 25° C langsam rührt und anschließend die wasserfreie
6-(l-Aminocyclohexancarboxamido)-penicillansäure bei einer Temperatur im Bereich von 30° bis 6O0C
abtrennt und trocknet
Diese Erfindung betrifft ganz allgemein die Herstellung von kristallinen, wasserfreien Formen von
bestimmten 6-( 1 -Aminocycloalkylcarboxamidoj-penicillansäuren.
Die vollständig hydratisierte Form von 6-(l-Aminocycloalkylcarboxamido)-penicillansäuren
und ein einfaches, wirtschaftliches Verfahren für ihre Herstellung
wurden bereits in der US-Patentschrift 3194 802 beschrieben. Unter der hier verwendeten Bezeichnung
»vollständig hydratisierte Formen« werden solche kristalline Formen verstanden, die pro Penicillinmolekül
wenigstens ein Wassermolekül chemisch gebunden enthalten, z. B. zumindest das Monohydrat des Penicillins.
Die 6-(l-Aminocycloalkylcarboxamido)-penicillansäuren in den bisher bekannten Formen sind wegen
ihres breiten, antibakteriellen Aktivitätsspektrums anerkannterweise wertvoll, und sie sind bei Geflügel und
Säugern, und insbesondere bei Menschen für die Behandlung von infektiösen, durch gram-positive und
gram-negative Bakterien verursachten Erkrankungen mittels parenteraler oder oraler Verabreichung als
therapeutische Mittel brauchbar.
Wie in der US-Patentschrift 31 94 802 beschrieben, werden die bekannten, vollständig hydratisierten
Verbindungen gewöhnlich dadurch hergestellt, daß man ein geeignetes, in 4-Stellung substituiertes 2,5-Oxazolidendion
(auch als NNCarboxyaminosäureanhydrid be^
kännt) mit 6-Aminopenicillansäüfe umsetzt. Die Reak-!
tion soll in einer kalten, Wässerigen Lösung, die mehrere
Stunden lang bei einer Temperatur im Bereich Von gerade eben über dem Gefrierpunkt des Wässerigen
Gemisches bis zu etwa 37eC, und vorzugsweise von 0°
bis 10° C, gerührt wifd, durchgeführt werden,
Die nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellten ö-il-AminocycIoalkylcarboxamidoJ-penicillansäuren
enthalten von etwa 3 bis etwa 11 % Wasser, wobei der Wassergehalt nach dem Karl Fischer-Verfahren
bestimmt wird. Daraus ergibt sich, daß die so hergestellten Verbindungen in Form ihrer vollständigen
Hydrate, z. B. gewöhnlich zumindest als Monohydrat, vorliegen.
In der FR 15 22 196 wurde offenbart, daß bestimmte 6-(l-Aminocycloalkylcarboxamido)-penicillansäuren in
teildehydratisierten und wasserfreien Formen nach einem neuen Verfahren gemäß dieser Erfindung
hergestellt werden können. Die Bezeichnung »teildehydratisierte und wasserfreie Formen«, wie sie hier
verwendet wird, bezeichnet jene kristallinen Formen der obenerwähnten Penicillansäuren. die nicht mehr als
ein halbes Molekül Wasser chemisch gebunden enthalten.
Die obenerwähnten, teildehydratisierten und wasserfreien Formen der ö-O-AminocycIolakylcarboxamido)-penicillansäuren
weisen gegenüber ihren hydratisierten Verbindungen eine unterschiedliche Kristallstruktur
und größere Lagerstabilität auf, die in Verbindung mit ihrer größeren Dichte die Wirksamkeit der Herstellung
der Verbindungen in Kapseldosis-Form erhöht. Darüber hinaus wird ihre therapeutische Wirksamkeit nicht
beeinträchtigt und sie ist, bezogen auf Gewichtsbasis, im Wesentlichen gleich derjenigen der hydratisierten
Formen.
Es wurde nun ein verbessertes Verfahren zur
Herstellung dieser wasserfreien Formen gefunden, das erhöhte Ausbeuten liefert und die Bildung neuer
Methanolate einbezieht, die sich unter Bildung der
Wasserfreien Formen der Penicilline zersetzen,
Die Erfindung schafft ein Verfahren zur Herstellung von 6-(l-Aminocyc|oalkylcarbaxmTiido)-penici||ansäuren
der allgemeinen Formel
CH, O S CH3
(CH2),, C —C —NH-CH-CH C
V/
CH2
NH1
CO-N-CH3
CH- COOH
CH- COOH
worin π 2 oder 3 ist, wobei man
(I) die hydratisierte Form einer Verbindung der oben angegebenen Formel mit einer Methanol/Wasser-Mischung,
die bis zu etwa 50 Volumprozent Wasser enthält, bei Temperaturen von Raumtemperatur bis
zu 35° C, in Kontakt bringt, und
(I I) die unlösliche^ Kristalle abtrennt und trocknet.
(I I) die unlösliche^ Kristalle abtrennt und trocknet.
In einer Ausführjngsform dieses Verfahrens wird das
hydratisierte Ausgangsmaterial der Methanol/Wasser-Mischung bei einer Temperatur von etwa 0° bis etwa
30°C zugegeben und so lange gerührt oder bewegt, bis es gelöst ist. Die Lösung wird dann bei einer Temperatur
von Raumtemperatur bis 35°C stehengelassen, bis die unlösliche, teildehydratisierte oder wasserfreie Form
der Verbindung auskristallisiert ist. Dieses Verfahren kann durch Zugabe von Wasser zur Erniedrigung der
Löslichkeit der letzteren Verbindung unterstützt werden, und es ist weiterhin vorteilhaft, die Lösung mit dem
Material, dessen kristallisation vorgesehen ist, zu impfen. Die Ausgangslösunt kann _»ei 0° bis 5°C in
Methanol allein hergestellt ui.d anschließend Wasser zugegeben werden, worauf man c e Lösung sich
langsam auf etwa Raumtemperatur, 15° bis 25° C, erwärmen läßt, gegebenenfalls unter mehrstündigem
Rühren bei Raumtemperatur, bevor die Filtration erfolgt.
Es ist zweckmäßig, die Ausgangslösung der Penicillansäure-Verbindung
mit Absorptionsholzkohle zu behandeln und dann, falls gewünscht, unter Verwendung einer
Filterhilfe zu filtrieren.
Methanol ist zur Bewirkung einer Dehydratisierung besonders brauchbar, weil es dazu neigt, mit den
Penicillinen Methanolate zu bilden, wobei diese Methanolate leicht in die wasserfreie Form umgewandelt
werden. So bildet 6-(1-Aminocyclopentancarboxamido)-penicillansäure ein stabiles Methanolat, das
isoliert und bei Temperaturen von etwa 400C bis etwa 1000C unter Bildung der wasserfreien Form des
Penicillins getrocknet werden kann. Es wird angenommen, daß die 6-(1-Aminocyclohexanrarboxamido)-penicillansäure
in Lösung ein unstabiles Methanolat bildet, wobei man glaubt, daß dessen Bildung die Auflösung der
hydratisierten Form dieses Penicillins in dem Methanol erleichtert und das beobachtete Trocknen des isolierten
wasserfreien Penicillins bei Raumtemperatur unter Bildung des wasserfreien Penicillins ermöglicht. Der
pH-Wert liegt üblicherweise im Bereich von etwa 3,0 bis 7,0, jedoch kann, wie nachfolgend festgestellt, auch eine
basische Verbindung vorliegen.
Es ist zweckmäßig, das Produkt z, B, in einem
Luftofen bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatür bis 1000C, vorzugsweise bei RäUnv
temperatur, wie oben angegeben, oder bei 30° bis 6O0C,
zu trocknen.
Diese Verfahren haben den ihnen eigenen Vorteil, da3 sie bei Temperaturen bis herab zu Raumtemperatur
durchgeführt werden können, wodurch sogar weiterhin die Möglichkeit der hydrolytischen Zerstörung der
6-( 1 - Aminocycioalkylcarboxamido)-penicillansäuren
verringert werden kann, die in Gegenwart von Wasser gegeben ist.
Es wurde weiterhin gefunden, daß, wenn das oben beschriebene Verfahren zur Hersteilung der 6-(i-Aminocyclopentancarboxamido)-penicillansäure
dieser Erfindung in Gegenwart einer basischen Verbindung durchgeführt wird, die Dehydratisierung bei Temperaturen
bis herab zu etwa Raumtemperatur besonders erleichtert wird. Viele derartige basische \ erbindungen
bieten sich als solche dem Fachmann an, beispielsweise Natriumacetat, Natriumeitrat, Natriumtartrat, Kaliummaleat,
Kaliumsuccinat, Pyridin, Anilin, Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat und Ammoniak. Wie oben
angegeben, ist es vorteilhaft, diese Dehydratisierungsverfahren bei niederen Temperaturen durchzuführen, so
daß der hydrolytische Abbau minimal gehalten wird.
Durch die oben beschriebenen Verfahren ist es möglich, die wasserfreien Penicilline dieser Erfindung
erfolgreich herzustellen. Andererseits wurde jedoch festgestellt, 'Jaß Trocknen allein nicht die gewünscnte
Umbildung bewirkt. Um dies zu beweisen, wurden Versuche unterschiedlicher Art unternor. men.
Werden jedoch die erfindungsgemäß hergestellten dehydratisierten Verbindungen in Wasser gelöst, so sind
sie anscheinend mit den bekannten, in Wasser gelösten Verbindungen identisch, und man kann sie in der
bekannten hydratisierten Form bei niederer Temperatur auskristallisieren, wobei Kristal'isationsverfahren
für einen geringeren Wassergehalt bereits bekannt sind. Es konnte weiterhin kein Anzeichen dafür gefunden
werden, daß die erfindungsgemäß hergestellten dehyriratisierten
Verbindungen in festem Zustand sich in ihre entsprechende hydratisierte Form umwandeln. Weiterhin
werden die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen leicht unter Bildung der bekannten hydratisierten
Verbindungen umgewandelt, indem man die ersteren in Wasser bei irgendeinem pH-Wert lost und
unterhalb einer Temperatur von 40°C auskristallisiert oder gefriertrocknet.
Anhydrat von 6-(I -Aminocyclohexancarboxamido)-penicillansäure
0,75 g ö^l-Aminocyclohexancarboxamido^penicil·
iansäuremonohydrat wird in 10 ml Methanol/Wasser
(75%/25% VoL) suspendiert und 30 Minuten lang bei
Raumtemperatur aufbewahrt. Die unlöslichen Kristalle werden bei Raumtemperatur abgetrennt und im
Vakuum getrocknet Man erhält wasserfreie 6-(1-Aminocyclohexancarboxamido)-penicillansäure
(0,7 g; 98% Ausbeute),
In der gleichen Weise wird weiterhin wasserfreie 6-(1-AminocycIohexancarboxamido)-penicil!ansäure
(0,7 g; 98% Ausbeute) erhalten, wenn das oben angegebene Verfahren mit 0,75 g Monohydrat-Ai'sgangsmaterial und einem 50%igen Methanol-50%igem Wassergemisch auf Volumenbasis durchgeführt wird.
(0,7 g; 98% Ausbeute) erhalten, wenn das oben angegebene Verfahren mit 0,75 g Monohydrat-Ai'sgangsmaterial und einem 50%igen Methanol-50%igem Wassergemisch auf Volumenbasis durchgeführt wird.
Methanol (2,5 1) wird in einen 5-Liter-DreihaIskolben,
der mit Rührwerk und Thermometer ausgestattet ist, eingebracht und auf 5°C abgekühlt 8-(l-Aminocyciohexancarboxamido)-penicillansäure
(500 g) und Absorptionsholzkohle (50 g) werden zugegeben und das Gemisch 30 Minuten lang bei 5° C gerührt. (Über 8° C
würde das wasserfreie Produkt auszukristallisieren beginnen.) Das Gemisch wird durch einen Büchner-Trichter
filtriert, der mit Kieselgur vorbeschichtet wurde. Der Kieselgur-Holzkohlen-Filterkuchen wird
mit kaltem Methanol (500 ml) gewaschen. Nachdem sichergestellt ist, daß die gesamte Holzkohle durch die
Filtration entfernt worden ist, wird das klare, blaB-bernsteinfarbene
Filtrat in einen 5-Liter-DreihalskoIben, der mit Rührwerk und Thermometer ausgestattet ist,
überführt Bei 5U bis 100C werden 300 ml Wasser
zugegeben. Die Lösung wird mit 4,5 g der wasserfreier Form der 6-(l-Aminocyclohexancarboxamido)-peniciI-lansäure
geimpft. Dann wird die Lösung langsam im Verlaufe von 30 Minuten auf 200C erwärmt und weitere
2 Stunden bei 20° bis 25° C langsam gerührt.
Das weiße, kristalline Produkt wird durch einen Büchner-Trichter abfiltriert, mit Methanol (500 ml)
gewaschen und in einem Luftofen bei 45° bis 50° C getrocknet Man erhält 330 bis 380 g (73 bis 84% der
Theorie) des gewünschten wasserfreien Produktes, das maximal 1% Feuchtigkeit (bestimmt nach dem Karl
Fischer-Verfahren) enthält.
Claims (1)
1. Verfahren zur Herstellung von wasserfreien 6-(l-Aminocycloalky]carboxamido)-pen!cillansäuren der
allgemeinen Formel
CH-, O S CH3
(CH2),, C —C—NH—CH-CH C
CH2
NH-,
CO-N-
CH3
CH-COOH
CH-COOH
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| DE19691928144 DE1928144C3 (de) | 1969-06-03 | 1969-06-03 | Verfahren zur Herstellung von wasserfreien 6-(1-Aminocycloalkylcarboxamido)-penicillansäuren |
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| DE19691967320 Expired DE1967320C2 (de) | 1969-06-03 | 1969-06-03 | Verfahren zur Herstellung von wasserfreien 6-(1-Aminocycloalkylcarboxamido)-penicillansäuren |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10781818B2 (en) | 2012-03-06 | 2020-09-22 | Ziehl-Abegg Se | Axial fan |
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| FR1522196A (fr) * | 1966-05-13 | 1968-04-19 | American Home Prod | Procédé de production de pénicilline déshydratées |
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1969
- 1969-06-03 DE DE19691967320 patent/DE1967320C2/de not_active Expired
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| FR1522196A (fr) * | 1966-05-13 | 1968-04-19 | American Home Prod | Procédé de production de pénicilline déshydratées |
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