DE2246503A1 - 7,8-dimethylchinolon-3-carbonsaeurederivate - Google Patents

7,8-dimethylchinolon-3-carbonsaeurederivate

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DE2246503A1
DE2246503A1 DE19722246503 DE2246503A DE2246503A1 DE 2246503 A1 DE2246503 A1 DE 2246503A1 DE 19722246503 DE19722246503 DE 19722246503 DE 2246503 A DE2246503 A DE 2246503A DE 2246503 A1 DE2246503 A1 DE 2246503A1
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dimethyl
quinolone
dihydro
carboxy
lower alkyl
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Alfred Dr Phil Rhomberg
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Roche Diagnostics GmbH
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Boehringer Mannheim GmbH
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

  • 7,8-Dimethylchinolon-3-carbonsäurederivate Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind 7,8-Dimethylchinolon-3-carbonsäurederivate der Formel I in welcher X Wasserstoff oder eine niedere Alkyl-oder Alkenylgruppe und Y Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, deren pharmakologisch unbedenkliche Salze sowie Verfahren zu deren Herstellung.
  • Die Verbindungen zeichnen sich durch ausgezeichnete antimikrobielle Wirkung sowohl in vitro als auch in vivo aus.
  • Aus dem Brit.Pat. 830.832 und der DTOS 2.103.805 sind Chinolonderivate'bekannt, bei denen der Benzolring des Chinolongerüstes einfach oder mehrfach substituiert ist, wobei überraschenderweise keine in 7- und 8-Stellung disubstituierten Verbindungen beschrieben werden, obwohl diese von den allgemeinen Formeln mitumfaßt sind. Überraschenderweise haben wir gefunden, daß die neuen in 7- und 8-Stellung durch-Methylgruppen substituierten Chinolonderivate der Formel I eine erheblich bessere antimikrobielle Wirksamkeit aufweisen, als die bekannten monosubstituierten oder in anderer Weise disubstituierten Dimethyl-N-alkylChinolon-carbon,säuren und deren Ester.
  • Die neuen Verbindungen zeichnen sich sowohl in vitro als auch in vivo durch eine überraschend hohe antibakterielle Aktivität aus und hemmen in geringen Konzentrationen das Wachstum von vielen gram-negativen und gram-positiven Mikroorganismen, wie z.B. Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Proteus vulgaris, Streptococcus pyogenes und Pseudomonas aeruginosa, welche als Erreger von Harnweginfektionen bekannt sind. Da die Substanzen I eine überraschend gute antibakterielle Wirkung auch im Urin entfalten, sind sie insbesondere zur Behandlung von Harnweginfektionen geeignet.
  • Die Herstellung der beanspruchten Verbindungen erfolgt dadurch, daß man Verbindungen der Formel II wobei X Wasserstoff oder eine niedere Alkyl- oder Alkenylgruppe und Y Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, cyclisiert und gegebenenfalls anschließend N-alkyliert und/oder nachträglich gewünschtenfalls hydrolysiert, verestert oder durch Alkalibehandlung eine N-Allylgruppe in eine N-Vinylgruppe umlagert oder in pharmakologisch verträgliche Salze überführt. Die Cyclisierung erfolgt entweder unter den Bedingungen der Gould-Jacobs Reaktion in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in Diphenyläther, Phthalsäurediäthylester oder Mineralöl bei einer Temperatur von 220 - 280° C, vorzugsweise bei 250° C oder unter Anwendung von wasser- bzw. alkoholabspalteneden Mitteln, wie konzentrierte Schwefelsäure, Phosphoroxychlorid oder vorzugsweise Polyphosphorsäure. Die N-Alkylierung wird in an sich bekannter Weise, z.B. mit Alkylhalogeniden oder Schwefelsäureesten bzw. Sulfonsäureestern in Gegenwart von säurebindenden Mitteln (wie z.B.
  • Kaliumcarbonat, Natriumhydroxyd) vorzugsweise in einem inerten Losungsmittel in üblicher Weise durchgeführt.
  • Die Ester der Verbindungen der Formel I können nachträglich durch Verseifung in üblicher Weise in die entsprechenden Carbonsäuren übergeführt werden oder umgekehrt die Carbonsäuren in die Ester. Die Verseifung wird in verdünnten Alkalien oder Mineralsäuren bei erhöhter Temperatur durchgeführt, wobei im ersten Fall bereits die erfindungsgemäßen Salze entstehen.
  • Die Veresterung kann durch Kochen der freien Säure in dem entsprechenden Alkohol unter Zusatz von katalytischen Mengen einer starken Mineralsäure oder durch Umsatz der freien Carbonsäure mit Alkylhalogeniden oder Schwefelsäure- bzw.
  • Sulfonsäureestern in Anwesenheit von Basen (wie z.B. Kaliumcarbonat) vorzugsweise in inerten Lösungsmitteln oder mit Diazoalkanen, durchgeführt werden.
  • Zur N-Alkylierung von Verbindungen I, in denen X Wasserstoff bedeutet, eignen sich insbesondere Alkylhalogenide bzw.
  • -sulfate oder -tosylate, die man zweckmäßig in einem höher siedenden, inerten Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid zur Reaktion bringt.
  • Die Überführung der Verbindungen I, in denen Y eine Hydroxylgruppe bedeutet, in pharmakologisch unbedenkliche Salze erfolgt in an sich bekannter Weise z.B. durch Neutralisation mit einer ungiftigen'anorganischen Base oder einem unschädlichen Amin.
  • Die Ausgangsprodukte der Formel II werden z.B. aus den bekannten 2,3-Dimethylanilinen bzw. dessen N-niederalkylierten Derivaten durch Umsetzen mit Äthoxymethylenmalonester nach an sich bekannten Methoden erhalten.
  • Unter niederer Alkyl- bzw. Alkenylgruppe werden im Rahmen dieser Anmeldung geradkettige, verzweigte oder cyclische Reste mit 1 bis 6 C-Atomen vorzugsweise 1 bis 3 C-Atomen verstanden.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.
  • Beispiel 1 3-Äthoxycarbonyl-7,8-dimethyl-4-hydroxychinolin 10 g (2,3-Dimethylanilino)-methylenmalonester werden langsam in 200 ml auf 2500 e erhitzten Diphenyläther eingetragen. Danach wird die Temperatur noch 15 Minuten bei 2500 C gehalten, abgekühlt, mit Ligroin gefällt und abfiltriert. Man erhält 6,5 g 3-Äthoxycarbonyl-7,8-dimethyl-4-hydroxychinolin vom Fp. = 273 - 2760 C.
  • Der als Ausgangsprodukt benötigte (2,4-Dimethylanilino)-methylenmalonester wird wie folgt hergestellt: 4,84 g 2,3-Xylidin werden zusammen mit 8,64 g Äthoxymethylenmalonester 2 Stunden in 10 ml Benzol zum Rückflußsieden erhitzt und zur Trockene eingedampft. Eindampfrest: 11,3 g (2,3-Dimethylanilino)-methylenmalonester-Rohprodukt. Das Rohprodukt wird weiterverwendet.
  • Beispiel 2 3-Carboxy-7,8-dimethyl-4-hydroxy-chinolin 2,45 g 3-Aethoxycarbonyl-7,8-dimethyl-4-hydroxychinolin, 15,2 ml 2n Watronlauge und 15 ml methanol werden 1 Stunde. zum Rueckflußsieden erhitzt. Die klare Loesung wird abgekuehlt und mit halbkonz. Salzsaeure auf pR - 2 angesaeuert.. Das abgeschiedene 3-Carboxy-7,8-dimethyl-4-hydroxy-chinolin wird abfiltriert und aus Dimethylformamid umkristallisiert. (Ausbeute 1,95 g). Zersetzungspunkt 2730.
  • Beispiel 3 1-Aethyl-3-carboxy-1,4-dihydro-7,8-dimethyl-chinolon-(4) 2,7 g 3-Carboxy-7,8-dimethyl-4-hydroxy-chinolin werden in 10 ml conc.
  • Natronlauge suspendiert, 14,4 ml Dioxan zugegeben und unter Ruehren bei 50° 15,4 g Diaethylsulfat innerhalb von 4 Stunden portionsweise zugegeben. Dann wird mit Wasser verduennt und unter Eisiruehlung nit conc. Salzsaeure angesaouert. Das abgeschiedene 1-Aethyl-3-carboxy-1,4-dihydro-7,8-dimethyl-chinolon-(4) (1,9 g) enthaelt noch etwas 3-Carboxy-7,8-dimethyl-4-hydroxy-chinolin und wird daher zur Vervollstaendigung der Reaktion noch einmal in 10 ml Wasser suspendiert, 2 ml 2n Natronlauge und 10 ml Dioxan zugegeben. Innerhalb von 2 Stunden werden 6,4 ml Diaethylsulfat unter Ruehren bei 400C eingetropft und durch staendige Zugabe von etwas llatronlaug.e der pH auf 10 waehrend der ganzen Reaktion eingestellt. Es wird noch einige Zeit bei 400C nachgeruehrt und der Alkylierungsgrad chromatografisch ueberprueft. Nach beendeter Alkylierung wird mit 5n Salzsaeure auf pil = 2 angesaeuert und das abgeschiedene 1-Aethyl-3-carboxy-1,4-dihydro-7,8-dimethylchinolon-(4) (850 mg) abfiltriert. Nach Umkristallisation aus Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd hat die Substanz einen Schmelzpunkt von 239-241°.
  • B e i s p i e l 4 1-Aethyl-3-carboxy-1,4-dihydro-7,8-[dimethyl-chinolon-(4) 18 g (2,3-Dimethyl-N-aethyl-anilino)-methylenmalonester werden zusammen mit 360 g Polyphosphorsaeure 1 Stunde bei 1500C erhitzt. Anschließend wird mit 700 g Eis zersetzt. Das abgeschiedene Produkt wird abfiltriert und 1 Stunde mit einer Mischung aus 100 ml 2n Natronlauge und 50 ml Dioxan zum Rueckflußsieden erhitzt. Danach wird mit etwas Wasser verduennt, mit Tierkohle behandelt und abfiltriert. las klare Filtrat wird mit conc. Salzsaeure auf pH = 2 angesaeuert. Man erhaelt 4,9 g rohes 1-Aethyl-3-carboxy-1,4-dihydro-7,8-dimethylchinolon-(4). Eine Reinigung kann durch Umkristallisation aus Dimethylformamid erfolgen.
  • = 239-241°.
  • Der als Ausgangsprodukt benoetigte (2,3-Dimethyl-N-aethyl-anilino)-methylenmalonester wird wie folgt hergestellt: 8,5 g 2,3-Dimethyl-N-aethylanilin, 25 g Aethox=ymethylenmnlonester und 48 ml Xylol werden 4 Stunden auf 150°C (Badtemperatur) er'iiitzt, anschliepend wird das Xylol abgedampft. Man erhaelt 18 g rohen (2,3-Dimethyl-N-aethylanilino)-methylenmalonester, Das Rohprodukt wird weiter verwendet.
  • Beispiel 5 l-Propyl-3-carboxy-1,4-dihydro-7,8-dimethyl-chinolon-(4) Ausgehend von 2,3 g (2,3-Dimethyl-N-propylanilino)-methylenmalonester erhält man nach der in Beispiel 4 beschriebenen Arbeitsweise 1 g 1-Propyl-3-carboxy-1,4-dihydro-7,8-dimethylchinolon-(4). Nach Umkristallisation aus Dimethylformamid hat die Substanz einen Fp. von 240 - 241° C.
  • Der als Ausgangsprodukt benötigte (2,3-Dimethyl-N-n-propylanilino)-methylenmalonester wird nach der in Beispiel 4 beschriebenen Arbeitsweise aus 2,3-Dimethyl-N-n-propyl-anilin und Äthoxymethylenmalonester hergestellt.
  • Beispiel 6 1-Äthyl-3-äthoxycarbonyl-1,4-dihydro-7,8-dimethyl-chinolon-(4) 2,45 g 1-Aethyl-3-carboxy-1,4-dihydro-7,8-dimethyl-chinolon-(4) werden zusammen mit 2,8 g Kaliumcarbonat, 4,8 g Aethyljodid und 25 ml Dimethylformamid 2 Stunden bei 1000C geruehrt. Anschliepend wird vom anorganischen Material abgesaugt, mit heißem Dimethylformamid nachgewaschen und das Dimethylformamidfiltrat im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Eindampfrest wird mit 10-20«ml zu Sodaloesung 5 Minuten geschuettelt und mit I;Iethylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridphase wird eingedampft und der Eindampfrest mit Wasser angerieben, Das kristallin anfallende 1-Aethyl-3-aethoxycarbonyl-1,4-dihydro-7,8-dimethyl-chinolon-(4) wird abgesaugt (1,9 g) und hat nach Umkristallisation aus Toluol einen kp. von 114 bis 116°C.
  • In analoger Weise wurde ausgehend von 1-n-Propyl-3-carboxy-1,4-dihydro-7, 8-dimethyl-chinolon-(4), das entsprechende 1-n-Propyl-3-aethoxycarbonyl-1,4-dihydro-7,8-dimethyl-chinolon-(4). Afp. r 53-550C hergestellt.
  • Beispiel 7 1-Allyl-3-carboxy-1,4-dihydro-7,8-dimethyl-chinolon-(4) In einer Suspencion von 4,34 g 3-Carboxy-7,8-dimethyl-4-hydroxy chinolin, 0,43 g Kaliumjodid und 10,6 g Natriumcarbonat in 43 ml Dirnethylformamid werden innerhalb von 4 Stunden 17,3 ml Allylbromid, geloest in 35 ml Dicìethylformamid, unter Ruehren bei 1000C portionsweise eingetragen. Anschließend wird heiß vom anorganischen Material abgesaugt, mit J)imethylformamid nachgewaschen, das Filtrat mit Aktivkohle behandelt und nach Abfiltration der Kohle in Vakuum eingedampft.
  • Der Bindampfrest wird 1 Stunde mit 60 ml in Natronlauge gekocht und die klare Loesung mit conc. Salzsaeure angesaeuert. Das abgeschiedene 1-Allyl-3-carboxy-1,4-dihydro-7,8-dimethyl-chinolon-(f) wird aus Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhaelt 3,1 g vom Fp. = 235-238°C.
  • Beispiel 8 1-[Propen(1)yl-(1)]-3-carboxy-1,4-dihydro-7,8-dimethylchinolon-(4) 1,6 g l-Allyl-3-carboxy-1,4-dihydro-7,8-dimethylchinolon-(4) werden mit 19,5 ml 5n Natronlauge mit 6 ml Aethylenglykol 3 Stunden unter Rueckfluß geruehrt. Anschließend wird mit 5 ml Wasser verduennt, mit halbkonz. Salzsaeure angesaeuert und das abgeschiedene l-[Propen(l)-yl-(l)g-3-carbozoy-1,4-dihydro-7,8-dimethyl-chinolon(4) abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert Man erhaelt 0,5 g vom Fp. = 185-188°C.

Claims (11)

P a t e n t a n s p r ü c h e
1. 7,8-Dimethyl-chinolon-3-carbonsäurederivate der Formel I in welcher X Wasserstoff oder eine niedere Alkyl-oder Alkenylgruppe und Y Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, sowie ihre pharmakologisch verträglichen Salze.
2. Verfahren zur Herstellung von 7,8-Dimethyl-chinolon-3-carbonsäurederivate der Formel I in welcher X Wasserstoff oder eine niedere Alkyl-oder Alkenylgruppe und Y Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, sowie ihre pharmakologisch verträglichen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel II wobei X Wasserstoff oder eine niedere Alkyl- oder Alkenylgruppe und Y Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, cyclisiert und gegebenenfalls anschließend N-alkyliert und/oder nachträglich gewünschtenfalls hydrolysiert, verestert oder durch Alkalibehandlung eine N-Allylgruppe in eine N-Vinylgruppe umlagert oder in pharmakologisch verträgliche Salze überführt.
3. Verwendung von Verbindungen der Formel I und ihren pharmakologisch verträglichen Salzen zur Herstellung von Arzneimitteln mit antimikrobieller Wirkung.
4. 3-Äthoxycarbonyl-7, 8-dimethyl-4-hydroxychinolin.
5. 3-Carboxy-7,8-dimethyl-4-hydroxy-chinolin.
6. 1-Äthyl-3-carboxy-1,4-dihydro-7,8-dimethyl-chinolon-(4).
7. l-Propyl-3-carboxy-l,4-dihydro-7, 8-dimethyl-chinolon- (4).
8. 1-Äthyl-3-äthoxyearbonyl-1,4-dihydro-7,8-dimethyl-chinolon-(4).
9. 1-n-Propyl-3-äthoxycarbonyl-1,4-dihydro-7,8-dimethylchinolon-(4).
10. 1-Allyl-3-carboxy-1,4-dihydro-7,8-dimethyl-chinolon-(4).
11. 1-[Propen(l)yl-(1)]-3-carboxy-1,4-dihydro-7,8-dimethylchinolon-(4).
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0004279A1 (de) * 1978-02-24 1979-10-03 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 4-Pyridon-3-carbonsäuren, 1-Cyclopropyl-4-Pyridon-3-Carbonsäurederivate und diese enthaltende Arzneimittel
US4327101A (en) * 1979-10-05 1982-04-27 Tanabe Seikaku Co., Ltd. Quinoline compound useful as antibacterial agents in warm-blooded animals
US4544747A (en) * 1979-02-26 1985-10-01 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Quinoline carboxylic acid derivatives
US4762844A (en) * 1984-11-15 1988-08-09 Bayer Aktiengesellschaft Antibacterially active alkyl-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids

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