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Neue Benzodiazepinderivate und Verfahren zu deren Herstellung Gegenstand
der vorliegenden Erfindung sind neue Benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel
I,
worin R1 ein Wasserstoffatom, eine niedermolekulare Alkylgruppe, R2 ein Wasserstoff-
oder ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, eine niedermolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppe,
R3 eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe, eine Nitrilgruppe, eine
Carboxylgruppe oder ein daraus herstellbares Derivat, eine Thioalkyl- oder Thioarylgruppe
oder ein -N' 5-Rest sein kann, in welchem R5 und R6 gleich oder verschieden sein
können und Wasserstoffatome, Acylgruppen, Aryl-, Aralkyl-, Aryloxyalkylgruppen,
welche gegebenenfalls substituiert sein können, oder Alkylgruppen mit gesättigter
oder ungesättigter,
gerader oder verzweigter Kette sein können,
wobei die Alkylgruppen auch entweder direkt oder über ein Heteroatom miteinander
verbunden sein können, das, wenn es ein Stickstoffatom ist, einen Substituenten
tragen kann und X ein Sauerstoff-oder Schwefelatom sein kann, sowie deren Säureadditionssalze.
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Die niedermolekuraren Alkyl- oder Alkcxygruppen in den Verbindungen
der allgemeinen Formel I können 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten. Als Beispiele
kommen Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Isopropyl oder Isobutyl in Frage.
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Die Halogenatome sind Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome.
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Aus der Literatur ist bekannt, daß Verbindungen mit 1,4-Benzodiazepinstruktur,
die in 5-Stellung einen Thiophen- oder Furylrest tragen, wertvolle Arzneimittel
darstellen, (. Deutsche Patentschrift 1445862).
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Bisher noch nicht beschrieben sind die 1,4-Benzodiazepine der allgemeinen
Formel I, die am C2-Atom anstelle des Sauerstoffs eine substituierte Methylengruppe
tragen. Die neuen Verbindungen zeigen eine Beeinflussung des Zentralnervensystems.
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Sie besitzen sedierende, beruhigende und anticonvulsive Wirkungen
und sind somit wertvolle Medikamente, z.B. Sedativa, Tranquilizer oder Anticonvulsiva.
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Weiterhin sind sie leicht zugängliche Zwischenprodukte zur Herstellung
von wertvollen 1,4-Benzodiazepin-2-onen.
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Ausgangsmaterialien für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
der allgemeinen Formel I sind die Acyldiamine der.
allgemeinen Formel
II,
worin R1, R2 und X die oben angeführte Bedeutung haben. Diese Verbindungen können
dadurch hergestellt werden, daß man ein Diamin der Formel III,
in welcher R1 und R2 die oben angeführte Bedeutung halben, nach an sich bekannten-Methoden
mit einem zur Darstellung von Carbonsäureamiden geeigneten Carbonsäurederivat in
einem geeigneten Lösungsmittel zur Reaktion bringt. Als Carbonsäurederiyate kann
nen besonders vorteilhaft Carbonsäureester, Carbonsäureanhydride, gemischte Carbonsäureanhydride
sowie Carbonsäurehalogenide eingesetzt werden.
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Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines
säurebindenden Reagenzes durchgeführt werden. Als säurebindende Reagenzien eignen
sich insbesondere tertiäre Amine wie Triäthylamin oder Pyridin. Wenn das säurebindende
Reagenz im Überschuß eingesetzt wird, kann es gleichzeitig als Lösungsmittel für
die Reaktion dienen. Andererseits kann die Umsetzung auch in Abwesenheit eines säurebindenden
Reagenzes in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel
sind beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform, Aceton, Dioxan, Benzol, Toluol,
Chlorbenzol o.ä. Die Reaktionstemperatur wird durch das verwendete Carbonsäurederivat
bestimmt und
liegt zwischen -30 oC und der Siedetemperatur des gegebenenfalls
verwendeten Lösungsmittels. Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem
Druck durchgeführt werden.
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Die Acyldiamine der Formel II, welche die Grundlage für die Herstellung
der plarmazeutisch wertvollen Verbindungen I sind, sind neue Verbindungen und stellen
daher einen Teil der vorliegenden Erfindung dar.
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Die Acyldiamine der Formel II können-nach verschiedenen Verfahren
in die Benzodiazepinderivate I übergeführt werden.
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Es ist möglich, die Benzodiazepinderivate I dadurch zu erhalten, daß
man ein Acyldiamin der Formel II,
worin R1, R2 und X die oben angeführte Bedeutung haben, oder deren Säureadditionssalze
mit einem Cyclisierungsreagenz wie Phosphoroxyhalogeniden (vorzugsweise Phosphoroxychlorid)
allein oder im Gemisch mit Phosphorpentoxid bzw. Phosphorpentachlorid bei einer
Temperatur zwischen 100 und 15000 behandelt und die dabei erhaltene Verbindung der
Formel 1,
worin R1, R2 und X die oben angeführte Bedeutung haben und R3 Halogen,
insbesondere Chlor oder Brom bedeutet, gegebenenfalls in an sich bekannter Weise
in das gewünschte Derivat I überführt, worin R3 die oben angegebene Bedeutung hat.
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Unterhalb der Cyclisierungstemperatur kann man als Zwischenprodukte
die Acyldiamine der allgemeinen Formel II, in welcher die Hydroxylgruppe durch Halogen
substituiert wurde, isolieren.
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Bei der Ringschlußreaktion kann das Cyclisierungsreagenz als Lösungsmittel
dienen. Die Umsetzung wird bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei einer Temperatur
zwischen 110 und 1300C, durchgeführt. Nach beendeter Reaktion kann das Reaktionsprodukt
nach üblichen Methoden aufgearbeitet werden und das Produkt als Base oder in Form
seiner Salze mit anorganischen oder organischen Säuren (Hydrochlorid, Sulfat, Nitrat
oder Maleinat) isoliert werden. So kann man beispielsweise die Rohbase aus dem Reaktionsprodukt
durch Extraktion mit geeigneten Lösungsmitteln, beispielsweise Chloroform, und Eindampfen
der Extrakte gewinnen. Die Reinigung der Rohbase kann in üblicher Weise durch Behandlung
mit Aktivkohle oder Aluminiumoxid erfolgen.
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Es ist überraschend, daß man auf diese Weise direkt zu den erfindungsgemäßen
2-Halogenmethylbenzo diazepinderivaten gelangt, da vielmehr zu erwarten war, daß
bei der Ringschlußreaktion die Cyclisierung zu einem Benzodiazocinderivat IV erfolgt.
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Zur Gewinnung der übrigen Verbindungen der Formel I können die 2-Halogenmethylbenzodiazepine
nach an sich bekannten Methoden in die gewünschten Derivate der Formel I übergeführt
werden.
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So können die 2-Halogennethylbenzodiazepine mit Ammen, Amiden, Imiden,
Alkoholaten, Phenolaten, Cyaniden, Thioalkoholaten oder Thiophenolaten, gegebenenfalls
in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels
und bei erhöhter Temperatur,
direkt umgesetzt werden. Es ist auch- möglich, diese Verbindungen über einen reaktiven
Ester zu gewinnen. Durch alkalische Hydrolyse können die 2-Hydroxymethylbenzodiazepine
erhalten werden.
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Die erfindungsgemäßen Benzodiazepinderivate I kann man auch dadurch
erhalten, daß man Acyldiamine II,
in welchen R1 R2 und X die obengenannte Bedeutung haben, bei erhöhter Temperatur
in einem inerten Lösungsmittel mit Phosphoroxyhalogeniden, vorzugsweise Phosphoroxychlorid,
zu Benzodiazocinderivaten IV,
in welchen R4 ein lialogenatom, insbesondere Chlor oder Brom ist, cyclisiert und
anschließend eine Umlagerung unter Ringverengung dieser Verbindungen IV zur Benzodiazepinderivaben
1 durchführt.
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Gemäß dem vorliegenden Verfahren werden die Acyldiamine II einer Ringschlußreaktion
unter Reaktionsbedingungen unterworfen, welche
zur Bildung eines
Benzodiazocinderivates fWlren. Als bevorzugtes Cyclisierungsreagenz wird Phosphoroxychlorid
verwendet.
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Die Umsetzung wird bevorzugt bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C
durchgeführt, da bei höheren Temperaturen die Bildung von Nebenprodukten unter Ringverengung
auftreten kann. Bei der Cyclisierung findet gleichzeitig ein Austausch der Hydroxylgruppe
gegen ein Halogenatom statt, so daß man bei der Umsetzung zu den 3-Halogenbenzodiazoeinen
IV kommt.
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Als inerte Lösungsmittel können dabei Nitrobenzol, Tetrachloräthan
oder auch überschüssiges Cyclisierungsreagenz eingesetzt werden.
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Die Benzodiazocinderivate IV sind neue Verbindungen und stellen eine
Teil der vorliegenden Erfindung dar. Diese Verbindungen, welche auf einfache Weise
gewonnen weraen können, sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung der
neuen, pharmakologisch wirksamen Benzodiazepinderivate I. Uberraschenderweise wurde
nämlich gefunden, daß die Halogenverbindungen unter Ringverengung und Umlagerung
in guter Ausbeute in die in 2-Stellung substituierten Benzodiazepinderivate I übergeführt
werden können.
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Die Halogenverbindungen kann man in einem inerten Lösungsmittel einer
thermischen Behandlung unterwerfen oder mit nucleophilen Reagenzien in inerten Lösungsmitteln
unter geeigneten Bedingungen zur Umsetzung bringen. Im ersteren Falle werden die
2-Halogenmethylbenzodiazepinderivate I erhalten, welche durch weitere Substituition
des Halogenatoras gegebenenfalls in die geaninschte Derivate 1 übergeführt werden
können. Im zweiten Falle kann man direkt nach dem Formelschema
eine große Anzahl pha7nrazeutisch interessanter Benzodjazepinderivate I erhalten.
Durch Verwendung nucleophiler Reagenzien kann der Rest R3 beispielsweise eine Hydroxy-
Aikoxy-, Aryloxy-, Aralkoxy-, Cyan" Thioalkyl-, Thioaryl-, oder auch eine Aminogruppe,
sein. Überraschenderweise verläuft die Umlagerung unter Ringverengung der Benzodiazocinderivate
IV unabhangig von dem jeweils gewählten nucleophilen Reagenz mit guter Ausbeute.
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Die Umsetzung wird bei erhöhter Temperatur in einem inerten Lösungsmittel
vorgenommen, wobei gegebenenfalls auch das Reagenz als Lösungsmittel dienen kann.
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Für die Herstellung von nicht toxischen Säureadditionssalzen eignen
sich beispielsweise auch Essigsäure, .Propionsäure, Diäthylessigsäure, Malonsäure,
Bernsteinsäure, Fumarsäure, -Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure,
Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure oder Orthophosphorsäure.
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Diese Säureadditionsverbindungen sind ebenso wie die freie Base pharmazeutisch
zu verwenden und haben insbesondere den Vorteil, daß sie in Wasser löslich sind.
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Die erfindungsgemäßen Substanzen können in Form von üblichen pharmazeutischen
Zubereitungen als Tranquilizer mit geringen muskulotropen Eigenschaften zur Behandlung
psychisch erkrankter Menschen eingesetzt werden Die Substanzen können sowohl. per
os als auch parenteral verahreicht werden.
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Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen beschrieben5 ohne sie
jedoch einzuschränken.
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eispiel 1 Eine Lösung von 21,5 g N-Methyl-N-(2-hydroxy-3-aminopropyl)-4'-chloranilin
in 2 1 Chloroform wurde nacheinander nit 111 g Triäthylamin und 130,5 g Brenzschleimsäurechlorid
versetzt.
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Nach 24 Stunden wurde die Chloroformlösung mit Wasser gewaschen und
getrocknet. Danach wurde das Chloroform im Vakuum abdestilliert und das Rohprodukt
aus Äther kristallisiert. Es wurden 205 g N-Methyl-N-(2-hydroxy-3-furoylaminopropyl)-4'-chloranilin
vom Schmelzpunkt 105°C erhalten. In analoger Weise wurde N-Methyl-N-(2-hydroxy-3-thienoyl-aminopropyl)-4'-chloranilin
erhalten.
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Beispiel 2 167 g N-Methyl-N- (2-hydroxy-3-furoylaminopropyl )-4' -chloranilin
wurden in 200 ml Phosphoroxychlorid 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem
Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen und mit Chloroform extrahiert.
Die vereinigten Chloroformextrakte wurden mit verdünnter Natronlauge behandelt,
nach Abtrennen von der wässrigen Phase getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das
Rohprodukt wurde in Äther aufgenommen, die Lösung filtriert und mit ätherischer
Salzsäure versetzt. Der Ntederschlag wurde abfiltriert und aus AceMon/A.thanol umkristallisiert.
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Es wurde 7-Chlor-1-methyl-2-chlormethyhl-5-(2'-furyl)-2,3-dihydro-1H-1,-4-benzodiazepin-hydrochlorid
in Form gelbroter Kristalle vom Schmelzpunkt 198 - 1990C erhalten.
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In analoger Weise wurde 7-Chlor-1-methyl-2-chlormethyl-5-(2'-thienyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzediazepin-hydrochlorid
vom Schmelzpunkt 184 - 1860C erhalten.
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Beispiel 3 10 g 7-chlor-1-methyl-2-chloromethyl-5-(2'-thienyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-hydrochlorid
wurden mit einer Lösung von 1,8 g Natrium in 220 ml Methanol 46 Stdn. unter Rückfluß
erhitzt. Danach wurde ein Teil des Methanols abdestilliert, das Reaktionsgemisch
mit Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte
wurden im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wurde in Äther aufgenommen und mit
ätherischer Salzsäure versetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Aceton
digeriert. Es wurden 8,3 g 7-Chlor-1-methyl-2-methoxymethyl-5-(2'-thienyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-hydrochlorid
in Form gelbroter Kristalle vom Schmelzpunkt 226 - 229 0C erhalten.
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Beispiel 4 19,6 g des nach Beispiel 2 erhaltenen Chlorids in 720 ml
Dioxan und 320 ml Wasser wurden mit 160 ml 20%iger Natronlauge 1 stunde unter Rückfluß
erhitzt. Danach wurde das Dioxan im Vakuum abdestilliert, die wässrige Lösung mit
Chloroform extrahiert und der Chloroformextrakt im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt
wurde in Äther gelöst und mit ätherischer Salzsäure versetzt. Der Niederschlag wurde
abfiltriert und aus Aceton/Äthanol umkristallisiert.
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Es wurden 11,2 g 7-Chlor-1-methyl-2-hydroxymethyl-5-(2'-furyl)-2,3-dillydro-1H-1,4-benzodiazepi-n-hydrochlorid
vom Schmelzpunkt 226 - 2270C erhalten.
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In analoger Weise wurde 7-Chlor-1-methyl-2-hydroxymethyl-5-(2'-thienyl)-2,5-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin
erhalten. Schmelzpunkt des Hydrochlorids 214 - 218°C.
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Beispiel 5 50 g Sr-Methy N-(2-hydroxy 3-furoylaminopropyl)-4'-chloranilin
wurden in 250 ml Phosphoroxychlorid 6 Stunden auf 10000 erhitzt. Nach dem Erkalten
wurde das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten
Chloroformextrakte wurden über Natriumsulfat geklärt und im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wurde in 300 ml Methylisobutylketon gelöst und die Lösung mehrfach
mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die salzsauren Extrakte wurden mit Chloroform
extrahiert.
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Die vereinigten Ohloroformauszüge wurden im Vakuum eingedampft und
der Rückstand zur Kristallisation mit Äther versetzt Der Niederschlag wurde abgesaugt
und aus Isopropanol umkristallisiert, Man erhielt 3,8-Dichlor-1-methyl-6-(2'-furyl)-1.2.3.4-tetrahydro-1,5-benzodiazoein-hydrochlorid
vom Schmelzpunkt 165 - 1750C.
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In analoger Weise wurde 3,8-Dichlor-1-methyl-6-(2'-thienyl)-1.2.3.4-tetrahydro-1,5-benzodiazoein
erhalten. Schmelzpunkt des Tri-Cyclamats 154 - 158°C Beispiel 6 1 g 3,8-Dichlor-1-methyl-6-(2'-furyl-1.2.3.4-tetrahydro-1,5-benzodiazocin-hydrochlorid
wurde mit 0,03 ml Collidin in 20 ml Tetrachloräthan 35 Min. auf 14500 erhitzt. Danach
wurde das Tetrachloräthan im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Chloroforin
aufgenommen, die Chioroformlösung mit 10%iger Natriumkarbonatlösung behandelt, nach
Abtrennen der wässrigen Phase getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand
wurde in Äther gelöst, 15 Minuten mit wenig y-Tonerde gerührt und filtriert. Das
Filtrat wurde mit ätherischer Salzsäure versetzt, der Niederschlag abfiltriert und
aus Aceton umkristallisiert.
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Es wurden 7-Chlor-1 -methyl-2-chlormethyl-5-(2'-furyl)-2,3-dihydro
-1H-1,4-benzodiazepin-hydrochlorid
erhalten, der Mischschmelzpunkt mit dem des nach Beispiel 2 erhaltenen Produktes
zeigte keine Depression.
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Beispiel 7 1 g 3,8-Dichlor-1-methyl-6-(2'-furyl)-1.2.3.4-tetrahydro-1,5-benzodiazocin-hydrochlorid
in 20 mi Dioxan und 14 ml Wasser wurde mit 7 ml 10%iger Natriumkarbonatlösung eine
Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach der in Beispiel 4 angegebenen Aufarbeitung wurde
7-Chlor-1 -methyl-2-hydroxymethyl-5- (2 -furyl ) -2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin
erhalten, welches mit dem nach Beispiel 4 gewonnenen Produkt identisch war.
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Beispiel 8 1 g 3,8-Dichlor-1-methyl-6-(2'-furyl)-1.2.3.4-tetrahydro-1,5-benzodiazocin-hydrochlorid
wurde mit einer Lösung von 0,2 g Natrium in 20 ml Methanol 12 Stdn. unter RückfluB
erhitzt. Das Methanol wurde abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und
mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden im Vakuum eingedampft,
der Rückstand in Äther aufgenommen und mit ätherischer Salzsäure versetzt. Der Niederschlag
wurde abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhielt 7-Chlor-1 methl-2-methoxy-methyl-5-
(2' -furyl )-2' 3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 219
-221 0C.