AT359509B - Verfahren zur herstellung von neuen 3-di-n- -propylacetoxybenzodiazepin-2-onen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen 3-di-n- -propylacetoxybenzodiazepin-2-onen

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AT359509B AT893877A AT893877A AT359509B AT 359509 B AT359509 B AT 359509B AT 893877 A AT893877 A AT 893877A AT 893877 A AT893877 A AT 893877A AT 359509 B AT359509 B AT 359509B
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    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
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    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/24—Oxygen atoms

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Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Di-n-propyl-acetoxy-benzodiazepin-2-onen der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 worin R, Wasserstoff, einen niederen Alkylrest, Alkoxyalkylrest, Acyloxyalkylrest, Dialkylaminoalkylrest oder N, N-Dialkylcarbamylalkylrest darstellt und   R2   sowie Ru Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder Nitro bedeuten können, mit der Massgabe, dass RI und Ru nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten, wenn R, ein Chloratom in Stellung 7 ist. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein   3-Hydroxy-1, 4-benzo-   diazepin der allgemeinen Formel 
 EMI1.2 
 worin die Reste   R,, R   und Ru obige Bedeutung haben, vorzugsweise in einem Lösungsmittel oder in einem Lösungsmittelgemisch mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI1.3 
 umsetzt, worin X einen unter Bildung von HX abspaltbaren Rest, z. B. Halogen, OH oder den Din-propyl-acetoxy-Rest darstellt, und diese Umsetzung vorzugsweise in Anwesenheit eines oder mehrerer HX-bindender Agentien vornimmt. 



   Die Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel (II) sind in bekannter Weise zugänglich   [z. B.   gemäss AT-PS Nr. 309436, oder Arzneimittel-Forschung 25,720 (1975)]. Neue Derivate der allgemeinen Formel (II) sind nach diesen bekannten Verfahren leicht zu gewinnen ; so   z. B.   das Derivat mit R1= N,N-Diäthylcarbamylmethyl, R2= Wasserstoff und R, = 7-Chlor durch Umsetzung von Oxazepam mit Natriumhydrid und anschliessend mit Chloressigsäurediäthylamid in 1, 2-Dimethoxyäthan. Das Reaktiónsprodukt bildet aus Methanol farblose Kristalle, die bei   215. C   eine Kristallumwandlung zeigen und sich bei 223 bis   233 C   zersetzen. Weitere neue Verbindungen der Formel (II) sind in Tabelle 1 zusammengestellt. 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 



   Tabelle 1 Neue Verbindungen der Formel   (II)   
 EMI2.1 
 
<tb> 
<tb> R1 <SEP> R <SEP> : <SEP> Ha <SEP> Fp. <SEP>  C <SEP> 
<tb> CHCHO. <SEP> COCH <SEP> H <SEP> 7-Cl <SEP> 161 <SEP> - <SEP> 163 <SEP> 
<tb> CH2CH2O. <SEP> COCH3 <SEP> 2'-Cl <SEP> 7-Cl <SEP> 189 <SEP> - <SEP> 191
<tb> CH2CH2O. <SEP> COCH3 <SEP> 2'-F <SEP> 7-Cl <SEP> 173 <SEP> - <SEP> 178
<tb> 
 
Die Reaktionspartner der allgemeinen Formel (III) sind nach Literatur-Verfahren herstellbar. 



   Zur Synthese von   3-Acyloxy-benzodiazepin-2-onen   sind bereits mehrere Verfahren bekannt : Insbesonders die Polonovsky-Umlagerung von   Benzodiazepin-2-on-4-oxyden   mit Acylierungsmitteln (AT-PS Nr. 242706, DE-OS 2237211), weiters die ähnliche Reaktion offenkettiger N-Oxyde mit Säure- 
 EMI2.2 
 Nr. 256113 hervorgeht-vorzugsweise als Zwischenprodukte zur Gewinnung der therapeutisch verwendeten 3-Hydroxy-Verbindungen. Es ist daher verständlich, dass der umgekehrte Weg, nämlich die Synthese von   3-Acyloxy-benzodiazepin-2-onen   aus den 3-Hydroxy-Verbindungen, kaum praktiziert wird. Sofern solche 3-Acyloxy-Derivate   überhaupt   in Arzneimittel-Registern erscheinen, handelt es sich aber um Succinate und Pivalate, die als Psychosedativa und Tranquillizer wirksam sind   (M.

   Negwer :"Organisch-chemische   Arzneimittel und ihre   Synonyma",     5. Auf.,   1978, Nr. 3843,6497,   6498).   



   Von den Valproinsäure-Estern der allgemeinen Formel (I) ist bisher nur ein Derivat in der Literatur beschrieben : Die Verbindung mit   = R : =   Wasserstoff und R, = 7-Chlor wird nach den Angaben in   Chim. Ther. ,   430 (1968) durch Behandeln einer gekühlten Suspension von 7-Chlor-3-   hydroxy-5-phenyl-1, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on (Oxazepam).   in Pyridin mit Dipropylessigsäurechlorid erhalten. Dieser Oxazepam-Ester der Valproinsäure wurde von F. de Marchi und M. V. Torrielli   (1.     0.)   hinsichtlich seiner antikonvulsiven Wirkung gegenüber Metrazol (Pentetrazol) pharmakologisch untersucht.

   Bei intraperitonealer Applikation fanden. die italienischen Autoren für die Valproinsäure eine DE 50 von 163 mg/kg und für den entsprechenden Oxazepam-Ester eine solche von 360 mg/kg. Der Ester müsste demnach zur Erzielung einer gleichen Wirkung mehr als doppelt so hoch dosiert werden, wie die Valproinsäure selbst, deren Einzeldosis in Medikamenten mit zirka 300 mg ohnehin schon relativ hoch liegt.

   Dieser ungünstige Befund hat anscheinend dazu geführt, dass sich weiterhin keine   Arbeitsgruppe   mehr mit andern Valproinsäure-Estern von 3-Hydroxy-benzodiazepin-2-onen beschäftigte.   j Mir   fanden nun überraschenderweise, dass manche Valproinsäure-Ester der allgemeinen Formel (I) bei oraler Gabe im Metrazol-Test der Valproinsäure mehr als 100fach überlegen sind und die antikonvulsive Wirkung solcher Ester besonders lange anhält (Tabelle 2).

   Ausserdem lässt sich bei den erfindungsgemässen Estern im Hinblick auf die Benzodiazepin-Komponente ein vorteilhaft modifiziertes Wirkungsprofil erkennen. 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 Tabelle 2 
 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> Antikonvulsive <SEP> Metrazoltest <SEP> : <SEP> DE <SEP> 50 <SEP> (mg/kg)
<tb> Testsubstanz <SEP> : <SEP> Gerot-MerteN. <SEP> I. <SEP> H.-Werte <SEP> 
<tb> (Maus, <SEP> oral) <SEP> (Maus, <SEP> s. <SEP> c.)
<tb> ="="t <SEP> ! <SEP> = <SEP> 
<tb> Ester <SEP> der <SEP> Versuchsdauer <SEP> in <SEP> Stunden <SEP> :

   <SEP> 
<tb> allgemeinen <SEP> Formel <SEP> (I)
<tb> aus <SEP> Beispiel <SEP> Nr. <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 2 <SEP> 6 <SEP> 4
<tb> 2, <SEP> 97 <SEP> -1, <SEP> 0 <SEP> < <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 1, <SEP> 1 <SEP> 
<tb> 2, <SEP> 21 <SEP> < <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> - <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> 2, <SEP> 35 <SEP> 
<tb> Valproinsäure <SEP> 350 <SEP> 487
<tb> 
 
Wie aus Tabelle 2 hervorgeht, wirkt der gemäss Beispiel 1 erhältliche Ester im Metrazoltest nach 2 h 487 mal so stark wie Valproinsäure. Dabei stimmen die bei oraler Applikation erhaltenen "Gerot-Werte" mit den bei subcutaner Injektion   gefundenen "N. I. H. -Werten"   gut überein. Letztere wurden im Rahmen des "Anticonvulsant Screening   Project"am   National Institute of Health, Bethesda, ermittelt. 



   Die Herstellung der neuen Ester der allgemeinen Formel (I) kann entweder nach dem bekannten Verfahren durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit Dipropylessigsäurechlorid in Pyridin oder vorteilhaft   z. B.   mit Dipropylessigsäureanhydrid in einem aprotischen Lösungsmittel in Anwesenheit eines tertiären Amins erfolgen. Darüber hinaus können auch andere zur Herstellung von Estern übliche Verfahrens-Varianten zum Einsatz kommen, sofern sie nicht (bei Verbindungen mit   R1   = H) ein Erhitzen im sauren Milieu erfordern, da sich unter diesen Bedingungen erfahrungsgemäss der Diazepin-Ring von (II) (mit   R1   = H) zum Chinazolin-Ring verengt   [J. Org. Chem. 29,   506-507 (1964)]. 



   Durch die folgenden Beispiele soll die Erfindung näher erläutert, aber nicht auf diese beschränkt werden. Temperaturangaben beziehen sich jeweils auf Celsiusgrade. 



   Beispiel 1 : Eine Suspension von 13, 4 g   7-Chlor-3-hydroxy-5- (21-fluorphenyl)-1, 3-dihydro-2H-     1, 4-benzodiazepin-2-on (Fp. :   195 bis   198 C)   in 35 ml absolutem Pyridin wird unter Ausschluss von Luftfeuchtigkeit bei OC unter Rühren tropfenweise mit 7, 3 g Dipropylessigsäurechlorid versetzt. 



  Man rührt noch 1 h bei   0 C   und 5 h bei Raumtemperatur und lässt die Mischung über Nacht stehen. 



  Das durch Eingiessen in Eiswasser entstehende Öl wird durch Dekantieren abgetrennt und kristallisiert beim Verrühren mit Äthanol. Nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril/Wasser schmilzt das erhaltene farblose 7-Chlor-3-dipropylacetoxy-5-[2'-fluorphenyl)-1,3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin- 2-on bei 147 bis   149'C.   



   Beispiel 2 : Zu einer Mischung von 16, 7 g   7-Chlor-3-hydroxy-5- (2'-chlorphenyl)-1, 3-dihydro-     2H-1, 4-benzodiazepin-2-on   (Lorazepam) und 6, 3 g Triäthylamin in 50 ml absolutem 1, 2-Dimethoxy- äthan tropft man unter Rühren 28 g Dipropylessigsäureanhydrid und erwärmt unter Ausschluss von Luftfeuchtigkeit auf   50 C.   Nach 15 h dampft man die mit Aktivkohle behandelte und filtrierte Lösung im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Chloroform auf und extrahiert zweimal mit Wasser. 



  Die über   Na : SO,,   getrocknete Chloroformlösung wird eingedampft, der Rückstand kristallisiert aus Isopropyläther. Durch Umkristallisieren aus Acetonitril erhält man das farblose 7-Chlor-3-dipropyl- 
 EMI3.2 
 (2'-chlorphenyl)-l, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on,schmilzt. 



   Beispiel 3 : Eine Lösung von 15 g   1-Methyl-7-chlor-3-hydroxy-5-phenyl-1, 3-dihydro-2H-1,   4benzodiazepin-2-on (Temazepam) und 5 g absolutem Pyridin in 40 ml frisch destilliertem Dimethyl- 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 formamid wird   auf -5OC   gekühlt und unter Ausschluss von Luftfeuchtigkeit tropfenweise mit 10, 5 g Dipropylessigsäurechlorid versetzt. Man rührt die Mischung noch 4 h   bei -5OC,   lässt über 
 EMI4.1 
 



   Nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhält man   z. B.   auch die in folgender Tabelle 3 angeführten Derivate : 
Tabelle 3 
Derivate der Formel   (I)   
 EMI4.2 
 
<tb> 
<tb> R, <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> Fp. <SEP>  C <SEP> 
<tb> CH, <SEP> CH2N(C2H5)2 <SEP> H <SEP> 7-Cl <SEP> 140-142
<tb> CH3CH2N <SEP> (C2H5)2 <SEP> 2'-Cl <SEP> 7-Cl <SEP> 136 <SEP> - <SEP> 138
<tb> CH2CON(C2H5)2 <SEP> H <SEP> 7-Cl <SEP> 149 <SEP> - <SEP> 152
<tb> CH2CH2O.COCH3 <SEP> H <SEP> 7-Cl <SEP> 147 <SEP> - <SEP> 149
<tb> CHCHO. <SEP> COCH3 <SEP> 2'-Cl <SEP> 7-Cl <SEP> 98-101 <SEP> 
<tb> CH2CH2O. <SEP> COCH3 <SEP> 2'-F <SEP> 7-Cl <SEP> 112 <SEP> - <SEP> 115
<tb> 7-NO2 <SEP> 219 <SEP> - <SEP> 221 <SEP> 
<tb> 
 
PATENTANSPRÜCHE : 
1.

   Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Di-n-propylacetoxy-benzodiazepin-2-onen der allgemeinen Formel 
 EMI4.3 
 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

  1. worin RI Wasserstoff, einen niederen Alkylrest, Alkoxyalkylrest, Acyloxyalkylrest, Dialkylaminoalkylrest oder N, N-Dialkylcarbamylalkylrest darstellt und R2 sowie R3 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder Nitro bedeuten können, mit der Massgabe, dass RI und R2 nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten, wenn R, ein Chloratom in Stellung 7 ist, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 3-Hydroxy- 1, 4-benzodiazepin der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 worin die Reste R, R und R, obige Bedeutung haben, vorzugsweise in einem Lösungsmittel oder in einem Lösungsmittelgemisch mit einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI5.2 umsetzt, worin X einen unter Bildung von HX abspaltbaren Rest, z. B.
    Halogen, OH oder den Di-n-propyl-acetoxy-Rest darstellt, und diese Umsetzung vorzugsweise in Anwesenheit eines oder mehrerer HX-bindender Agentien vornimmt.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reaktionskomponente (III) das Chlorid oder Anhydrid der Di-n-propyl-essigsäure einsetzt.
    3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel Pyridin, Dimethylformamid oder 1, 2-Dimethoxyäthan verwendet.
    4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als HX-bindendes Agens eine tertiäre Stickstoffbase oder einen trockenen Ionenaustauscher einsetzt.
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