DD139851A5 - Verfahren zur herstellung von 3-di-n-propyl-acetoxy-benzodiazepin-2-onen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 3-di-n-propyl-acetoxy-benzodiazepin-2-onen Download PDF

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Ludwig Schlager
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Description

Verfahren zur Herstellung von 3~Di->n-propyl-aoetoxy-benzodi asepin-2~onen
Die Erfindung betrifft Herstellungsverfahren neuer 3-"Di-H-* prbpyl-aoetoxy^benzodiazepin-2-ono mit antikonvulsiver Wirksamkeit, die in der Mediain als Heilmittel eingesetzt werden könneηβ
Die Verbindung der Formel
TIH-O^
QS=SSS=JJ
'CH - O
ist..'-bereits, bekannte Sie wird naoh den Angaben in ChinuThei?« 3S 430 (1968) durch Behandeln einer gekühlten Suspension von
2-0η (Oxazepam) in Pyridin mit Dipropylessigsäurechlorid er^ halten« Dieser OxEzepam-Sster der Valproinoäuya 'wurde von F»' de Maroni and MeV. Torrielli (3.«o.) hinsichtlich seiner anti
.Berlin, a. 23 „3.1979 AP C O7D/2O9 726
konvulsiven. Wirkung gegenüber Metrazol (Pentetrasol) pharinako« logiaoh. untersuchte Bei intraperitonealer Applikation fanden die italienischen Autoren für die Valproinsäure ©in© BS 50 von. .163 Big/kg und für άβύ. entsprechenden OxazepamnEeter eine sol« ehe von 36Ο rag/kg, Dea? Ister -müßte demnach zur Erzielung einer gleichen Wirkung mehr als doppelt so hoch dosiert werden wie die Valproinsäure selbst? deren Einaeldosie in Medikamenten mit oa0 300 mg ohnehin schon relativ hoch liegt» Dieser ungünstige Befund hat anscheinend dsssu geführts daß sich-weiterhin keine Arbeitsgruppe mehr mit anderen Ya3.proinsäure-Estern von
.-beschäftigteβ
Ziel der Erfindung
Se ist Ziel der Er findung s neue Yalproinsäureesterr? bereitsustellen,: die die Y/irkeaiakeit der Valproinoäur© selbst weit übertreffen*
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde j, Yerfahren zur Herstellung neues 3~Di^n«>propyl«"acQtoxy-=bensodia!3epin-»2«one zu entwickeln»
ürfindungsgemäß hergestellt werden 'S^Bi ao'diasGpin«»2-on© der allgemeinen Formel
CH2CH2CH3
3 - Berlin,d.23.3*1379 AP G O7D/2O9 72β
worin R^ Vfesserstoff, einen niederen Allfcylrest, Alkoxyalkylrest, Acyloxyalkylrest, Dialkylaminoalkylrest oder E^N-Dialkyl« carbainylalkylrest darstellt und E2 sovde RA Wasserstoff9 Halogen Trifluormethyl oder Nitro bedeuten können, mit der Maßga« be, daß R^ und R2 nioht gleichseitig Wasserstoff bedeuten, wenn R^ ein Chloratom in Stellang 7 ist,»
Insbesondere betrifft die Erfindung 7·* Chlor-O-dipropylacetoxyfluor~ph©nyl)«*193-dihydr0'«'2H™1 j^benzodiazepin^-onj
S^dIPrOPyIaG e toxy<=>5e>( 2s -ohlorphenyl) ~1,3-"dihy dro-*2H~ 1 g4"-ben£odiasspin«-2«-On und :1-»Methyl-7~ohlor«3-dipropylaoeto3:y·»· 5~phenyl<»19 3=*dihydr 0-2H-1 s 4~benzodiaaep J.n-2»
Es wurde überraschenderweise gefunden9 daß manche Valproinsäure-Ester der allgemeinen Formel I bei oraler Gabe im Metra zol-Test der Valproinsäure mehr als 100-fach überlegen sind u&d die antikonvulsive Wirkung solcher Ester besonders lange anhält (Tabelle 1)ö Außerdem läßt sich bei den erfindungsge~ mäßen Estern im Hinblick auf die Beniscdiazepin-Komponente ein vorteilhaft modifiziertes Wirkungsprofil erkennen»
Ajatikonvulsive . METRAZOLTESTL-M-50 CSS/kg) 3hsdauer ii 2 '(Maus j s G g%} 4
!,,toubetan., Ger ot-»Werte ^%0 L Stundeni 6 .V
Ester der allge- seinen Formel I aus Beispiel Ir« Versus -cifo 0,0
1 2,97 487 -250 " J
2 2,21 Ί Mil HT liliH'H ! ! milililllBilHI' m
Valpi'olns äur ο 350
. —3a*
If 72 # " H~ Berlin,d.23.3.1979
AP C O7D/2O9 726
Wie aus Tabelle 1 hervorgeht, wirkt der gemäß Baispiel 1 erhältliche Ester im Metrazoltest nach 2 Stunden 487 mal so stark wie Valproinsäure* Dabei stimmen die bei oraler Applikation erhaltenen "Gerot-Werte" mit den bei subkutanen? Injektion gefunden tsI»IeHe-We:eten5? gut überein« Letztere wurden im Rahmen des "Anticonvulsant Screening Project" a® National Institute of Healthy Bethesda$ ermittelt©
Die erfindungsgemäß hergestellten- Verbindungen stellen somit wertvolle antikonvulsiv wirksame Arzneimittel dare Insbesondere geeignet sind Antikonvuleiva^ die 7^Chlor«3~diprop3rlace«-
««2H«'1 9 4™benzo diaaepin-2-
2«»H»1 j 4"beni3odiasepin«*2-on oder 1 «»Met acetoxy-S'-phenyl-'i t,3->dihydro*=2H«1 9 4^be.iisodiasepin-2-on als Wirkstoff enthalten«.
Die akute Tosizität der erfindungsgemäßen "Verbindungen ist außerordentlich gering ι oo liegt Sa0Be die LD 50 der gemäß Bei spiel 1 erhältlichen Verbindung höher als 5000 mg/kg (Maus, oral)»
Die neuen Verbindungen können dadurch hergestellt werden, daß man ein 3e>Ksfdroxy~1 ?4rabensodiasepin der allgemeinen Formel
OH
worin die Rest© H*g Hp und Eo obige Bedeutung haben? Vorzugs» weise in einem Lösungsmittel oder in einein Lösungsmittelgemisoh mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
III
umsetzt, worin X einen unter Bildung von HX abspaltbaren Rest, z.B. Halogen, OH oder den Di-n-propyl-acetoxy-Rest darstellt, und diese Umsetzung vorzugsweise in Anwesenheit eines oder mehrerer HX-bindender Agentien vornimmt.
Die Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel II sind in bekannter Weise zugänglich (z.B. gemäß AT-PS'No. 309.436, oder Arzneim.-Forsch. 25, 720 (1975)). Neue Derivate der allgemeinen Formel II sind nach diesen· bekannten Verfahren leicht zu gewinnen; so z.B. das Derivat mit R, = N ,N-Diäthylcarbamylmethyl, R2 = Wasserstoff und R-. = 7-Chlor durch Umsetzung von Oxazepam mit Natriumhydrid und anschließend mit Chloressigsäurediäthylamid in 1,2-Dimethoxyäthan. Das Reaktionsprodukt bildet aus Methanol farblose Kristalle, die bei 215°Ceine Kristallumwandlung zeigen und sich bei 223-233 czersetzen. Weitere neue Verbindungen der Formel II sind in Tabelle 2 zusammengestellt.
Tabelle 2 :
; Neue Verbindungen R2 der Formel II Fp .-0C 163
Rl H 161 - 191
CH CH2O.COCH3 2'-Cl 189 - 178
CH2CH2CCOCH3 2'-F 173 -
CH CH„0.COCH..
7-Cl
7-Cl
7-Cl
Die Reaktionspartner der allgemeinen Formel III sind nach Literatur-Verfahren herstellbar»
Zur Synthese von 3-Acyloxy-benzodiazepin-2-onen sind bereits mehrere Verfahren bekannt: insbesonders die Polonovsky-Umlagerung von Benzodiazepin-2-on-4-oxiden mit Acylierungsmitteli (AT-PS 242.706, DE-OS 2,237.211), weiters die ähnliche Reaktion offenkettiger N~0xide mit Säureanhydriden
(AT-PS 256.113) oder die Umsetzung von 3-Halogen-benzodiazepin-2-onen mit Acyloxy-Komponenten (AT-PS 26 6.146, AT-PS 267.531) .
Obwohl'von den durch diese Verfahren zugänglichen 3-Acyloxybenzodiazepin-2-onen pharmakologische Wirkungen angegeben sind, dienen die 3-Acyloxy-Derivate - wie auch aus AT-PS 256.113 hervorgeht - vorzugsweise als Zwischenprodukte zur Gewinnung der therapeutisch verwendeten 3-Hydroxy-Ve'rbindungen. Es ist daher verständlich, daß der umgekehrte Weg, nämlich die Synthese von 3-Acyloxy-benzodiazepin-2-onen aus den. 3-Hydroxy-Verbindungen, kaum praktiziert wird. Sofern solche 3-Acyloxy-Derivate überhaupt in Arzneimittel-Registern erscheinen, handelt es sich aber um Succinate und Pivalate, die als Psychosedativa und Tranquillizer wirksam sind (M.Negwer:' "Organisch-chemische Arzneimittel und ihre Synonyma, 5. Aufl., 1978, Nr. 3843, 6497, 6498).
Die Herstellung der neuen Ester der allgemeinen Formel I kann somit entweder nach dem bekannten Verfahren durch Umsetzung 'einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit Dipropylessigsäurechlorid in Pyridin oder vorteilhaft z.B. mit Dipropylessigsäureanhydrid in einem' aprotischen Lösungsmittel in Anwesenheit eines tertiären Amins erfolgen. Darüber hinaus können auch andere zur Herstellung von Estern übliche Verfahrens-Varianten zum Einsatz kommen, soferne sie nicht (bei Verbindungen mit R, = H) ein Erhitzen im sauren Milieu erfordern, da sich unter diesen Bedingungen erfahrungsgemäß der. Diazepin-Ring von II (mit R,·= H) zum Chinazolin-Ring verengt (J.Org.Chem. 2_9, 506 - 507 (1964)),
Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch dadurch hergestellt werden, daß man ein Benzodiazepin-2-on-4~ oxyd der allgemeinen Formel
(Ha)
worin die Reste R,, R2 und R3 obige Bedeutung haben, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch und gewünschtenfalls in Anwesenheit eines tertiären Amins mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
X . C . CH
-CH2CH2CH3
!H2CH2CH3
(HD
umsetzt, worin X- Halogen oder den Di-n-propyl-acetoxy-Rest darstellt.
Die Äusgangsprodukte der allgemeinen Formel Ua sind in bekannter Weise zugänglich (z.B. gemäß AT-PS No. 308.753, 223.620, J.Org.Chem. _27, 562 (1962) , Arzneim.-Forsch. 2J5, 720 (1975) , DE-OS 2,237.211). Neue Derivate der allgemeinen Formellla sind nach diesen bekannten Verfahren leicht zu gewinnen.
Die Reaktionspartner der allgemeinen Formel III sind nach Literatur-Verfahren herstellbar.
Die Herstellung der neuen Ester der allgemeinen Formel I kann somit auch nach dem an sich bekannten Verfahren der sogenannten Polonovsky-Umlagerung durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel I la z.B. mit Dipropylessigsäurechlorid oder Dipropylessigsaureanhydrid in einem Inerten Lösungsmittel und gewünschtenfalls auch in/Anwesenheit eines tertiären Amins erfolgen. · . ·
Durch die folgenden Beispiele soll die Erfindung näher erläutert, aber .nicht auf diese beschränkt werden. Temperaturangaben, beziehen sich jeweils auf Celsius-Grade.
Beispiel 1:
Eine Suspension von 1.3,4 g 7-Chlor-3-hydroxy~5~ (2' -f luorphenyl)-1,3~dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on (Fp.: 195-198 ) in 35 ml abs. Pyridin wird unter Ausschluß von Luftfeuchtigkeit bei 0° unter Rühren tropfenweise mit 7,3 g Dipropylessigsäurechlorid versetzt. Man. rührt noch eine Stunde bei 0 und 5 Stunden bei Raumtemperatur und läßt die Mischung über Nacht stehen. Das durch Eingießen in Eiswasser entstehende Öl wird durch Dekantieren abgetrennt und kristallisiert beim Verrühren mit Äthanol. Nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril/Wasser schmilzt das erhaltene farblose 7-Chlor-3-dip ropy la ce t oxy-5- (2 ' -fluor-phenyl) -1, 3- dihydro~2FI-l , 4-benzodiazepin-2-on bei 147-149
Beispiel 2 :
Zu einer Mischung von 16,7. g 7~Chlor-3-hydroxy-5-(2!-chlorphenyl)-l,3-dihydro-2H~l,4-benzodiazepin-2-on (Lorazepam) und 6,3 g Triäthylamin in- 50 ml abs. 1 ,2-Dimethoxyäthan tropft man unter Rühren 28 g Dipropylessigsaureanhydrid und erwärmt unter Ausschluß von Luftfeuchtigkeit auf 50°. Nach 15 Stunden dampft man die mit Aktivkohle'behandelte und filtrierte Lösung im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Chloroform auf und extrahiert zweimal mit Wasser. Die über Na„SO. getrocknete
λ 4
Chloroformlösung wird eingedampft, der Rückstand kristallisiert aus Isopropyläther. Durch Umkristallisieren aus Aceto nitr.il er-
hält man das farblose 7-Chlor-3-dipropylacetoxy--5- (2 ' -chlorphenyl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, welches bei 191-193° schmilzt.
Beispiel
Eine Lösung von 15 g l~Methyl-7-chlor-3-hydroxy-5-phenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on (Temazepam) und 5 g absol. Pyridin in 40 ml frisch destilliertem Dimethylformamid wird auf -5 gekühlt und unter Ausschluß von Luftfeuchtigkeit tropfenweise mit 10,5 g'Dipropylessigsäurechlorid versetzt. Man rührt die Mischung noch 4 Stunden bei -5 , läßt über Nacht bei 0 stehen und gießt dann das Gemisch auf Eis. Das abgeschiedene Öl kristallisiert beim Anreiben mit Äthanol. Durch Umkristallisieren aus Petroläther oder Isopropanol unter Verwendung von Aktivkohle erhält man das 1-Methyl-7-chlor-3-dipropylacetoxy-5-phenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on als farbloses Pulver mit Fp. 134-136°.
Beispiel 4 :
Eine Suspension von 10 g 7-Chlor-5-(2'-fluor-phenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin~2-on-4-oxyd in 20 ml absol. Chloroform wird mit 14,3 g Dipropylessigsäure-Anhydrid versetzt und so lange unter Rückfluß und Ausschluß von Feuchtigkeit erhitzt, bis eine Probe am Dünnschicht-Chromatogramm (Kieselgel 60 F 254 der Firma Merck, Laufmittel: Cyklohexan/ Aceton = 1:1) vollständige Umsetzung zeigt. Dann schüttelt man die erkaltete Mischung mehrmals mit Wasser aus, trocknet die organische Phase mit Na SO. und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Der Rückstand kristallisiert beim Stehen über Nacht, wird mit Petroläther gewaschen und aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält ein farbloses Pulver von 7-Ch1or-3-dipropylacetoxy-5- (2'-fluor-phenyl)-1 , 3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, das bei 14 7—149^ schmilzt.
> AQ·
Beispiel 5 '>
Nach dem Verfahren von Beispiel 4 erhält man aus 7-Chlor-5-(2 ' -chlor-phenyl) -1 , 3-dihydro-2H-1 , 4-benzodiazepin-2-on-4-~ oxyd das neue 7-Chlor~3-dipropylacetoxy-5-(2'-chlor-phenyl) · 1 ,3-dihydro-2H~1 , 4-b.enzodiazepin-2-on, das bei 191-193* schmilzt. . '
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhält man z.B. auch die in folgender Tabelle 3 angeführten Derivate:
Tabelle 3 ι
Derivate der Formel I R2 R3 Fp. °C
R1 H 7-C1 134-136
CH3 H 7-C1 1 40-142'
CH2-CH2N (C2H5) 2 2'-Cl 7-Cl 136-138
CH2CH2N (C2Ii5) 2 H 7-Cl 149-152
CH2CON(C2H5)2 II 7-C1 147-149
CH2CH2O-COCH3 2'-Cl 7-Cl 98-101
CH2CH2OXOCH 2 ' -F 7-C-l 112-115
CH2CH2O1COCH3 H' 7-NO 2 219-221 1 · I
H

Claims (1)

  1. Erfindungsanspruch
    1e Verfahren zur Herstellung von 3^Di»*n-propyl«»acetoxy-benaO' diaaepin-2-onen der allgemeinen Formel*
    CH2CH2CH3
    worin R-j Wasserstoff, einen niederen Alkylrest, Alkoxyalkylrest, Acyl-oxyaikylrest, Dialkylaminoalkylrest oder H9N-Dialkylcarbamylalltylrest darstellt \uid. R2 sovde R^ Wasserstoff f Halogens Trifluormethyl oder Nitro" bedeuten können, mit der Maßgabe, daß R- und R2 nicht gleichseitig Wasser«» stoff bedeuten, wenn R^ ein Chloratom in Stellung 7 1st, gekennzeichnet dadurch, daß man 3~Hydro:Ky«>194.'«bensodia!!5epin der allgemeinen Formel
    II,
    worin die Reste R-p R2 und, R^ obige Bedeutung haben9 vorzugsweise in einem Lösungsmittel oder in einem L'dsungsmit· telgeraisch mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    -M-
    Berlin,d.23.3.1979 AP C O7D/2O9 726
    III
    umsetzt j worin Σ einen unter BiIdang von HX abspaltbaren Rest j KeB* Halogen, OH oder den Di-n-p^opyl^acetoxy-Hest darstellts und diese Umsetzung vorzugsweise in Anwesenheit einee oder mehrerer HX^bindender Agentien vornimt*
    Verfahren nach Punkt 1 9 gekennzeichnet dadurch^ daß man als Reaktionskomponente III das Chlorid oder Anhydrid der
    olnsetste
    2U Verfahren nach den Punkten 1 und 29 gekennzeichnet dadurchs daß man als Lösungsmittel Pyridin9 Dimethylformamid oder 1 s2-Dimetlioxyätlian verwendete
    Verfahren nach den Punkten 1 bis 38 gekennzeichnet daduröhj daß man ale HX-bindendes Agens eine tertiäre Stickstoffbas© oder einen trockenen Ionenaustauscher einsetzt«
    3© Verfahren nach Punkt 1? gekennzeichnet dadurch, daß man ein Ben2odia2sepin«»2^on~4"*os:yd der allgemeinen Formel
    Ha,
    worin die Beets R^ f H^ und Eo obige Bedeutung haben., vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittel
    13- Berlin,d.23.3.1979 AP C O7D/2O9 726
    ♦ CKcC
    gemisch und gewünschtenfalls in Anwesenheit eines tertiä ren Amins mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    X ·
    umsetzt, worin X Halogen oder den Di-n-propyl-aoetozy-Rest darstellt«
    6e Verfahren nach'Punkt 5» gekennzeichnet dadurch, daß man als Reaktionskomponente III das Chlorid oder Anhydrid der Di«n-propyl«©ssigsäure einsetzt«,
    7c Verfahren nach Punkt 5 und 6, gekennzeichnet dadurohs daß man als Lösungsmittel Chloroform, 192~Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran oder Bioxan verwendet«
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