DE2265139C3 - Substituierte l-Methyl-5-phenyl-13-Dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-derivate - Google Patents

Substituierte l-Methyl-5-phenyl-13-Dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-derivate

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DE2265139C3 DE2265139A DE2265139A DE2265139C3 DE 2265139 C3 DE2265139 C3 DE 2265139C3 DE 2265139 A DE2265139 A DE 2265139A DE 2265139 A DE2265139 A DE 2265139A DE 2265139 C3 DE2265139 C3 DE 2265139C3
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phenyl
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Description

3 4
I) T-Chlor-l-methyl-S-phenyl^-iN-methylmorpholinl-US-dihydro^H-l.'i-benzodiazepin^-on-chlorid:
I Il CH3
N C CH2-CH2
CH-N O Cl·5
/ CH2-CH2
2) 7-Nitro-1 -methyl-5-phenyl-3-( 1 -methyl-3-äthylmorphoIin?-1,3-dihydro-2 H-1,4-benzodiazepin-2-on-chlorid:
CH3 O
3) 7 - Methoxy -1 - methyl - 5 - ο - chlorphenyl - 3 -(N - methylpiperidin)-l ,3-dihydro-2 H-1,4-benzodiazepin-2-onchlorid:
CH, O
N C
CH3
CH3O
CH2-CH2
CH — N CH, Cl -
C = N CH2-CH2
4) 7 - Chlor -1 - methyl - 5 - phenyl - 3 - [N - methyl - 5 -äthyl-3-(2'-hydroxyäthyl)-morpho!in]-1,3-dihydro-2 H-l,4-benzodiazepin-2-on-chlorid:
CH,CH,OH
CH1
CH,-CH
CH-N
O Cl
CH,-CH
C2H5
Derivate des 1,4-Benzodiazepine sind bekanntlich gute Hypnotika, Sedativa und Tranquillizer und ihre Anwendung in der Medizin ist insbesondere in den letzleh IO Jahren ständig gewachsen.
Aus der Zeitschrift Journal of Medicinal Chemistry. Band Π (\96Ά), Seiten 457-461 ist es bekannt. l,4-Benzodiazepin-2-one herzustellen, die in 3-Stellung durch sekundäre oder tertiäre Arninreste substituiert sind. Nach dem bekannten Verfahren läßt sich beispielsweise
l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on durch Umsetzung von
3-Acetoxy-7-chloi - 3-methyl-5-phenyl-1,3-dihydro-
2H-l,4-benzodiazepin-2-on mit Diäthylamin herstellen.
Aus der DE-OS 14 45 429 ist es des weiteren bekannt.
S-Carboxyacyioxy-S-aryl-1,2-dihydro-
3H-l,4-benzodiazepin-2-onc aus den entSDrechenden
diazepin-2-onen
durch Umsetzung mit einer Polycarbonsäure oder deren Anhydrid oder Halogenid herzustellen.
Aus der BE-PS 6 21 819 ist es schließlich bekannt, 1,4-Benzodiazepine herzustellen, die in 3-Stellung durch einen Äther- oder Esterrest substituiert sind.
Aufgabe der Erfindung war es, 1,4-Benzodiazepinderivate mit erhöhter pharmakologischer Aktivität und geringerer Toxizität sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung anzugeben.
Es wurde gefunden, daß die gestellte Aufgabe durch die angegebenen l.S-Dihydro^H-l.'t-benzodiazepin-2-on-derivate lösbar ist
Die Herstellung der erfindungsgemäßen !,3-Dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-derivate erfolgt dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
CH3 O
I Il
N C H
R1
C=N
in der R1 und R3 die angegebene Bedeutung haben und Z ein Halogenatom bedeutet, mit dem entsprechenden Amin in an sich bekannter Weise umsetzt.
Durch die Erfindung wird erreicht, daß 1,4-Benzodiazepin-2-on-derivate zur Verfugung stehen, die eine hohe tranquillisierende und sedative Wirkung aufweisen, wobei ihre Toxizität im Vergleich zu bekannten Verbindungen dieser Verbindungsklasse erheblich erniedrigt ist.
im folgenden wird die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen beschrieben:
Beispiel 1
Herstellung von 7-Chlor-l-methyI-5-phenyl-
3-(N-methvlmorpholin)-1,3-dihydro-2H-l ,4-benzo-
diazepin-2-on-chlorid
Es wurden 3,19 g 3,7-Dichlor-l-methyl-5-phenyll,4-benzodiazepin-2-on in 20ml absolutem Acetonitril gelöst. Der Lösung wurden dann 5,0 g 1-Methylmorpholin zugesetzt. Die Reakti<>nslösung wurde 28 Stunden lang bei 6O0C gerührt und daraufhin abgekühlt. Dann wurden 60 ml Äther zugetropft, worauf der ausgeschiedene Niederschlag noch zwei Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt wurde. Nac'.i dem Absaugen des rohen Reaktionsproduktes wurde dieses in 100 ml Methanol gelöst. Die Lösung wurde mit Aktivkohle erwärmt und warm filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft, worauf der Rückstand aus einer Aceton-Ä;hcrmischung iimkristallisicrt wurde. Der Schmelzpunkt der Verbindung lag bei 196 bis ?00°C (Zers.).
Analyse für C- !1.-..CI2NjO2 (420.3)
Her.: C 60.72. Il 5,">l. N 10.00%;
Kef:. C 6D.89. 11 rijz. N 9.85%.
Beispiel 2
Herstellung von 7-Nitro-l-methyl-5-phenyl-3-( 1 -methyl-3-äthylmorpholin)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-chIorid
Es wurden 6,78 g S-Chlor-l-methyl-S-phenyl^-nitrol,4-benzodiazepin-2-on in 50 ml Acetonitril gelöst Der Lösung wurden 18,0 g l-Methyl-3-äthyl-morpholin
ι» zugesetzt. Die Reaktionslösung wurde 40 Stunden lang bei 75°C gerührt und daraufhin abgekühlt Nunmehr wurden 140 ml Äther zugetropft, worauf der ausgeschie dene Niederschlag zwei Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt wurde. Nach dem Absaugen des rohen Reaktionsproduktes wurde dieses in 200 ml Methanol gelöst Die Lösung wurde mit 2 g Aktivkohle erwärmt, worauf die warme Lösung filtriert wurde. Das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft, worauf der Rückstand aus Aceton umkristallisiert wurde. Der Schmelzpunkt
:<> des Reakiionsproduktes lag bei 214 bis 217°C (Zers.).
Analyse für ChH27CIN4O4 (458,?)
Ben: C 60,18, H 5.93, N 12,21%; gef.: C 60,04, H 5,81, N 12,44%.
Beispiel 3
Herstellung von 7-Methoxy-l-methyl-5-o-chlorphenyl-3-(N-methylpiperidin)-l.3-dihydro-2H-1,4-benzo-
diazepin-2-on-chloriri
Es wurden 7,02 g 3-Chlor-7-methoxy-l-methyl-5-(o-chlorphenyl)-l,4-benzodiazepin-2-on in 60 ml Acetonitril gelöst, worauf der Lösung 14,5 g Methylpiperidin zugesetzt wurden. Die Reaktionslösung wurde 28 Stunden lang bei 75°C gerührt und daraufhin abgekühlt. Nunmehr wurden 140 ml Äther zugetropft worauf der ausgeschiedene Niederschlag zwei Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt wurde. Nach dem Absaugen des rohen Reaktionsproduktes wurde dieses it. 250 ml Methanol gelöst, worauf die Lösung mit Aktivkohle erwärmt wurde. Die Lösung wurde dann noch warm filti.ert. Das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft, worauf der Rückstand aus einer Mischung aus Aceton und Essigester umkristallisiert wurde. Der Schmelzpunkt der Verbindung lag bei 253 bis 256° C (Zers.).
Analyse für C23H27CI2N3O2 (448.4)
Ben: C 61,59, H 6,07. N 9,37%; gef.: C 61,37, H 5.92. N 9.17%.
Beispiel 4
Herstellung von 7-Chlor-l-methyl-5-phenyl-
3-rN-methyl-5-äthyl-3-(2'-hydroxyäthyl)-morpholin]-l,3-dihydro-2H-':,4-benzodiazepin-2-on-chlorid
Es wurden b,4 g 3.7-Dichlor-l-methy!-5-phenyll,4-benzodiazepin-2-on in 60 ml Acetonitril gelöst. Der Lösung wurden dann 15,0 g l-Methyl-3-hydroxyäthyl-S-äthylmorpho'Jn <:ugegeben. Die Reaktionslösung wurde 36 Stunden lang bei 75°C gerührt und dann abgekühlt. Nunmehr wurden 180 ml Äther zugetropft, worauf der ausgeschiedene Niederschlag vier Stunde^, lang bei Zimmertemperatur gerührt wurde. Nach dem Absaugen des rohen Reaktionsproduktes wurde dieses in 200 ml Methanol gelöst, worauf die Lösung mit Aktivkohle erwärmt wurde. Daraufhin wurde die noch warme Lösung filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockene eingedamrjftundder Rückstand wurde aus Aceton umkri.stalli-
siert. Der Schmelzpunkt des Reaktionsproduktes lag bei 228 bis 2 3 3C (Zers.).
Analyse für (";-,H ,,C1..N |O, (442.4)
»er.: C 60.97. Il 6.34. N 8.53%;
gef.: C 70.14. 116.21. N 8.80%.
In der lolgendcn Tabelle sind die pharmakologtschen lügcnschaftcn der nach dem Verfahren der Erfindung herstellbaren l.2-Bcn/odiii/epin-2-on-derivate angegeben.
Die in der Tabelle zusammengestellten pharmakologischen Daten wurden nach üblichen bekannten Testmethoden ermittelt. Sie sind z. H. bekannt aus:
l'cntamethylcntctra/oltcsl aus
M. I. Ci luck m a η . »C'urrcnl Therap. Res.« 7
(1965). 721
t.icktroschocktest aus
R. I". Ba η/ig er, »Arch. Intern, l'harmacodyn«
154 (1965), 131-136
Muskclentspannungstest und »f'ightingtcst« aus
!..O. Randall. CM.. Sch eck el und R. I-.
Ba n/ig er. »Current Therap. Res.« 7 (i965). 590
Hypnotischer (!ffekt aus
W. S c h a I I e k , |. I h ο m as. A. Ku e h η und F. Zabansky. »Inlern. ). Neiirophannacol.« 4 (1965). 317
Die Untersuchungen wurden durchgeführt mit männlichen und weiblichen Albinomäusen eines ('.ru κ Ins von 25 bis 30 g. Den Tieren wurden intrapcriioneal physiologische Lösungen der zu testenden Verbindungen injiziert.
Zu Vergleichs/wecken wurden drei bekannte 1.3-Dihydro-2H-l.4-benzodiazepin-2-on-derivate A. B und C mitgetestet. Die Vergleichssubstan/en bestanden aus:
A = 7-Chlor-l-methyl-5-phenyl-2ll-l.4-benzo·
diazepin-2-on (Diazepam).
3M-benzodiazepin (Medazcpani) und
C = 7-C'hlor-5-phenyl-3-hydroxy■l.3-dillydro-2H-l,4-benz.odiazepin-2-on (Oxazepam).
\ crbinilung IVntvlen- Maximaler Minimaler Muskel Kiimpflcst I IvpnotisdiL'r I I) 5(1
Nr. tclrazoltcst 1-!IeUm- 1-!IcUm- entspannung !Tickt p. O.
scliock schock
nip/ke
Λ U 5.5 52.2 3(1.3 l'.8 434.0 8(K)
Ii 1.3 35.1 282,2 76.9 42.0 2533.3 1420
( (1.67 13.5 117.3 227.2 32.3 1583.3 4(HI(I
1 0.2 1.4 260.1 15.1 3.4 3740 268(1
2 0.02 5.7 W), I 10.3 1,2 140 1830
3 0.4 40.1 290 12.4 43.2 2600 2250
4 1.0 28.2 248.2 65.4 38.1 3400 29(Kl
Aus den erhaltenen Daten ergeben sich die vorteilhaften Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbin düngen eindeutig. Im einzelnen ergibt sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen:
1) eine beträchtlich geringere Toxizität haben als die Vergleichsverbindungen A und B sowie günstigere Antikonvulsionseffekte (Pentylentetrazoltest) und
2) bezüglich der Vergleichsverbindung C beträchtlich günstigere Muskelentspannungs- und Elektro schockwerte.

Claims (1)

  1. 22 65 1 -O In der entweder -Nl R ' em UnHiT .loffiiKilr-. ■-, 139 2 I oder -nD -nD -O R1 ein Chloratom, I J R3 ein Wasserstoffatom ] R1 einen Nitrorest, einen 3-Äthylmorpholinorest und einen Piperidinorest und Patentanspruch: einen Morpholinorest und I oder jj RJ einWasserstoffatom R3 ein Chloratom einen r)-Äthyl-3-(2'-hydroxyäthyl)-morpholinr>rest Die Erfindung betrifft in 3-Stellung durch eine hetero I R' einen Nitrorest, | oder oder und In 3-Stellung durch eine heterocyclische quartäre cyclische quartäre Ammoniumgruppe substituierte ?{ einen Morphulinurvst ιιγλΙ R1 einen Methoxyrest, R1 ein Chloratom, K' ein Wasserstoffatom Ammoniumgruppe substituierte l-Methy!-5-phenyl- l-Methyl-S-phenyl-U-dihydro^H-M-benzodi- \ IU -O I bedeutet. l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-derivateder azepin-2-on-derivate Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind durch die allgemeinen Formel I: der allgemeinen Formel 1: einen 3-Äthylmorpholinorest und | fnlßcnik'n Strukturformeln 'nkenn/eichnel: 15 R3 ein Wasserstoffatom I CH3 O CH, O
    ι ■ »j     oder 1     I Il ι Il R1 einen Methoxyrest, S N C N C I /\/ \ S) R'-C X /H~p ci C = N CH3 C-N CH, «1 20 I T ' '■ f R einen Piperidinorest und | /V D3 (Π R3 ein Chloratom i ι Γ 25 oder κ V/ R1 ein Chloratom, ·' in der entweder -N^ R1 ein Chloratom, einen 5-Äthyl-3-(2'-hydroxyät!iyl)-morpholino- rest und R3 ein Wasserstoffatom 41) bedeutet 4-, ">!l M)
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