DE2264794A1 - Verfahren zur herstellung von 1,4benzodiazepin-2-on-derivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 1,4benzodiazepin-2-on-derivaten

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Description

-^0O OO GtI OO O
Reg. Nr. 124 422
^TENTANWÄLTE
Dr.-lng.Wotff H.Bartels
Dipi.-Chem. Dr. Brandes Dr.-lng.Held Dipl-Phys. Wolff
8 München 22,ThierschstraBe 8
Tel.(089)293297 Telex 0523325 (patwo d) Telegrammadresse: wolffpatent, münchen Postscheckkonto Stuttgart 7211 (BLZ 60010070) Deutsche Bank AG, 14/28630 (BLZ 60070070) ' Bürozeit: 8-12 Uhr/i3-16.30 Uhr außer samstags
5. August 1974 25/2
CRC - COMPAGNIA DI RICERCA CHIMICA S. A.
6830 Chiasso, Schweiz
Verfahren zur Herstellung von 1,4-Benzodiazepin-2-on-Derivaten (Trennanmeldung; ausgeschiedener Teil aus P 22 45 412.2-44)
./
1
409884/1364
Verfahren zur Herstellung von 1 ^-Benzodiazepin-Z-on-Derivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1,4-Benzodiazepin-2-on-Derivaten der allgemeinen Fomel I
worin bedeuten:
R- ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatomen,
R- einen durch mindestens eine Hydroxylgruppe substituierten Oxyalkylrest mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, wobei bei Vorliegen zweier vicinaler Hydroxylgruppen diese mit Aceton ketalisiert sein können, oder einen Trichloracetylrest,
Y ein Wasserstoffatom- oder Halogenatom oder einen Trifluoromethylrest, und
X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Nitro-, Alkoxy· oder TrifluormethyIrest.
Derivate des 1,4-Benzodiazepin sind bekanntlich gute Hypnotika, Sedative und Tranquillizer und ihre Anwendung in der Medizin wächst ständig, insbesondere in den letzten 10 Jahren. Die in der
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Praxis bisher verwendeten 1,4-Benzodiazepinderivate haben jedoch den großen Nachteil, daß sie eine schlechte Wasserlöslichkeit aufweisen, so daß ihre Anwendbarkeit auf Applikations formen die per os -einzunehmen sind, beschränkt ist. Andererseits besteht jedoch vielfach ein Bedürfnis nach schnell wirkenden Mitteln dieses Typs, die auch in Ampullen in den Handel gebracht und entsprechend appliziert werden können.
Aus der Zeitschrift Journal of Medicinal Chemistry, Band 11 (1968), Seiten 457-461 ist es bekannt 1,4-Benzodiazepin-2-one herzustellen, die in 3-Stellung durch sekundäre oder tertiäre Aminreste substituiert sind. Nach dem bekannten Verfahren läßt sich bei$ielsweise y-Chlor-S-diäthylamino-i,S-dihydro-S-methyl-S-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on durch Umsetzung von S-Acetoxy-T-chlor-1,S-dihydro-S-methyl-S-phenyl-ZH-i^-benzodiazepin-Z-on mit Diäthylarain herstellen.
Aus der DT-OS 1 445 429 ist es des weiteren bekannt 3-CarboxyacyI-oxy-5-aryl-1,2-dihydro-3-H-1,4-benzodiazepin-2-one aus den entsprechenden 3-Hydroxy-5-aryl-1,2-dihydro-3H-1,4-diazepin-2-onen durch Umsetzung mit einer PoIycarbonsäure oder deren Anhydrid oder Halogenid herzustellen.
Aus der BE-PS 621 819 ist es schließlich bekannt 1,4-Benzodiazepine herzustellen, die in 3-Stellung durch einen Äther- oder Esterrest substituiert sin-d.
Aufgabe der Erfindung war es, ein einfach durchzuführendes Verfahren anzugeben, das die Herstellung von 1,4-Benzodiazepin-Derivaten mit im Vergleich zu bekannten entsprechenden Verbindungen erhöhter phamakologischer Aktivität, geringerer Toxizität und verbesserten Löslichkeitseigenschaften ermöglicht.
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Das Verfahren der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
worin R., X und Y die angegebene Bedeutung besitzen und Z ein Halogenatom oder einen Hydroxyrest bedeuten,
I) unter der Voraussetzung, daß Z ein Halogenatom bedeutet, umsetzt mit
einem Polyalkohol der allgemeinen Formel III
B
(III) HO CH7 (CH)n-
CH2OH
worin bedeuten:
0, 1, 2, 3 oder 4 und
B ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe, wobei gilt, daß die Zahl der Hydroxylgruppen η entspricht und bei Vorliegen zweier vicinaler Hydroxylgruppen diese mit Aceton ketalisiert sein könne, oder
II) unter der Voraussetzung, daß Z einen Hydroxyrest bedeutet, umsetzt mit
einem a-Halogenderivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel IV
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0V /z
C C Z
worin Z1 Halogenatome bedeuten, die gleich oder verschieden sein können.
Durch die Erfindung wird erreicht, daß 1,4-Benzodiazepin-2~one zur Verfügung stehen, die sich durch gegenüber bisher bekannten 1,4-Benzodiazepinen verbesserte Löslichkeitseigenschaften auszeichnen. Darüber hinaus weisen sie eine hohe tranquilisierende und sedative Wirkung auf, wobei ihre Toxizität im Vergleich zu bekannten Verbindungen dieser Verbindungsklasse erheblich erniedrigt ist. Aufgrund dieser vorteilhaften Eigenschaften wird daher in vorteilhafter Weise ihre Anwendung in Form von Injektionen, Sirupen oder Tropfen, ohne Zugabe der verschiedensten löslichkeitserhöhenden Mittel , die bekanntlich auch viele unerwünschte Nebenwirkungen haben, ermöglicht.
Zur Durchführung des Verfahrens der Erfindung erfolgt die Umsetzung in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel, z.B. Dimethy1-
jjer
formamid oder Acetonitril, oder in einem Oberschuß/Reaktionspartner der allgemeinen Formeln III und IV. Die Aktion erfolgt bei Zimmertemperatur oder jeder bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches reichenden Temperatur. Die besten Ergebnisse werden bei den in den unten angegebenen Beispielen verwendeten Temperaturen erzielt.
Zur Durchführung des Verfahrens der Erfindung werden die als Ausgangsmaterialien dienenden Verbindungen der allgemeinen Formel II nach einem neuen Syntheseweg gewonnen, da die bekannten Methoden (verwiesen sei z.B. auf S. C. Bell und Mitarb., J. Org. Chem. 27, 1ö91 (1962), S. J. Childress und Mitarb, ibid. 33, 216 (1968),
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S. J. Childress und Mitarb., J. Med. Chera., 11, 457 (1968)), selbst in Form von verbesserten Methoden (verwiesen sei z.B. auf R. Y. Ning, W. Y. Chen und L. H. Sternbach, J. Org. Chem. , 36, 167 (1971)), in bezug auf Reinheit und Ausbeute an Verfahrensprodukten zu keinen befriedigenden Ergebnissen führen.
Es zeigte sich, daß mit Hilfe einer bei -50C durchgefahren Chlorierungsmethode mit Thionylchlorid sehr «ine Produkte der allgemeinen Formel II in Form der freien Base herstellbar sind, wenn der Überschuß an Thionylchlorid durch Eindampfen entfernt, das restliche Thionylchlorid durch Abdampfen mit Benzol unter Vakuum beseitigt, und das hochreine Verfahrensprodukt direkt aus de· Eindampfrückstand durch Zugabe von Äther kristallisiert werden.
Demgegenüber wird nach den bekannten Methoden bei der Rückflußtemperatur des Thionylchlorids chloriert, was dazu führt, daß teilweise auch die Hydrochloride der Verfahrensprodukte erhalten werden. Außerdem wird nach den bekannten Verfahren das überschüssige Thionylchlorid durch Zugabe von konzentriertem oder verdünntem wäßrigen Ammoniak entfernt, was zur Hydrolyse der entstandenen Verfahrensprodukte in die Ausgangsverbindungen, d.h. in 3-Hydroxy-1,4-benzodiazepin-Z-one, führt. Nach allen bekannten Methoden werden daher die Verbindungen der allgemeinen Formel II in sehr schlechten Ausbeuten erhalten, was deren Verwendung zur weiteren Synthese neuer Substanzen unwirtschaftlich macht.
Bei den nach dem Verfahren der Erfindung herstellbaren 1,4-B«nzodiazepin-3-onen, die sich durch eine besonders vorteilhafte Wasserlöslichkeit auszeichnen, handelt es sich um solche der allgemeinen Formel V
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"""■■ CH — CH,
I I
worin Rj die angegebene Bedeutung hat,
X ein Wasserstoff- oder Halogenaton oder einen Nitrorest ist und
A und A1 für sich allein Wasserstoffatome oder gemeinsam eine )2C er-Gruppe bedeuten.
Zur Herstellung dieser 1y4-Benzodiazepin-2-one nach dem Verfahren der Erfindung wird eine Verbindung der allgemeinen Foreel II
worin R1 und X die angegebene Bedeutung haben, Y ein Wasserstoffatom und Z ein Halogenatom bedeuten, mit einer Verbindung der Formel VI
CH;
CH — CH.
OH
°x°
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in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Säureakjtzeptors umgesetzt.
Als besonders vorteilhaft erweist sich die Verwendung von absolutem Benzol als inertes Lösungsmittel und von Ag2O als Säureakzeptor.
Sollen 1,4-Benzodiazepin-2-one der allgemeinen Formel V hergestellt werden, worin A und A1 je ein Wasserstoffatom bedeuten, so erweist es sich als besonders vorteilhaft, 1,4-Benzodiazepin-2-one der allgemeinen Formel V, worin A und A1 gemeinsam eine )2C^ -Gruppe bedeuten, zu hydrolysieren.
Da aber Verbindungen der allgemeinen Formel V säureempfindlich sind, erwies es sich als zweckmäßig, durch Reihenversuche die günstigsten Bedingungen für die Hydrolyse herauszufinden. So wurde z.B. Ameisensäure in Konzentrationen von etwa 501 (pH1), 35t (pH 1), 12* (pH 1) und S% (pH 1,5) getestet.
Es zeigte sich, daß bei Verwendung von 55liger Ameisensäure bei Zimmertemperatur innerhalb von 15 Minuten die Verbindung V mit A= A1· Wasserstoff entstand, jedoch war unter diesen Bedingungen im Dünnschichtchromatogramm ein von einem Zersetzungsprodukt herrührender Fleck zu sehen und mit fortschreitender Hydrolysezeit entstanden immer größere Mengen des Zersetzungsproduktes.
Bei Verwendung von 12,5liger Ameisensäure verlief die Reaktion bei Zimmertemperatur sehr langsam, war bei 800C jedoch in 5 Minu ten beendet.
Die besten Ergebnisse wurden mit 12,5liger Ameisensäure bei 500C erzielt, wobei nach 30 Minuten die Verbindungen V mit A ♦ A1 (CH KC^ quantitativ in Verbindung V rait A-A1- Wasserstoff umge wandelt wurde.
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Bei Verwendung von 5Uger Ameisensäure wurden die gleichen Ergebnisse, jedoch erst nach 1 Stunde erzielt.
Die Hydrolyse mit Essigsäure führte zu vergleichbaren Ergebnissen. Das beste Ergebnis wurde mit 3(Higer Essigsäure bei 500C erzielt, wobei nach 30 Minuten die Hydrolyse beendet war.
Eine 30 Minuten dauernde Hydrolyse mit Schwefelsäure (1:20 Gewichtsteile) bei 500C führt zu etwas schlechteren Ergebnissen, weil nicht nur die Isopropylidengruppe abhydrolysiert wird, sondern auch die C 3-Esterbindung aufbricht und andere Zersetzungsprodukte entstehen.
Die Herstellung der als Ausgangsverbindungen verwendbaren Verbindungen der Formel II erfolgt nach den im folgenden beschriebenen Arbeitsweisen.
Arbeitsweise 1
3,7-Dichlor-1,S-dihydro-i-methyl-S-phenyl^H-i,4-benzodiazepin-2-on
Ansatz A
30 g (0,1 Mol) yphenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on ("Temazepam", F » 156 bis 1580C) wurden langsam in 30 ml frisch destilliertes SOCl2 eingetragen. Das in Form einer gelblichen Lösung erhaltene Gemisch wurde im Kühlschrank 24 Std. lang stehen gelassen. Der Überschuß an SOCl2 wurde im Rotationsverdampfer (Wasserbadtemperatur max. 700C) entfernt. Zur Entfernung des restlichen SOCl2 wurde der erhaltene viskose, harzartige, gelbliche Rückstand 4 mal mit je 25 ml wasserfreiem Benzol versetzt, welches anschließend jeweils verdampft wurde. Der erhaltene gelbliche Rückstand wurde in .140 ml wasserfreiem Äther suspendiert. Im Verlaufe von 2 bis 3 Std. beimildem Erwärmen im Wasserbad (Temperatur max. etwa 300C) kristallisierte das Verfahrensprodukt aus. Der gebildete Niederschlag wurde abge-
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saugt, mit wenig trockenem Äther gewaschen und an der Luft
etwa 1 Std. lang getrocknet. Die Ausbeute betrug 31 g (98t der Theorie) an kristallinem Produkt. Das Verfahrensprodukt wurde
in einem evakuierten Gefäß über NaOH aufbewahrt.
Analyse für C16H12Cl2N2O (319,19):
berechnet: C 60,20; H 3,79; N 8,77t gefunden : C 60,43; H 3,67; N 8,77t
Ansatz B
3 g (ca. 10 mMol) 7-Chlor-1,3-dihydro-3-hydroxy-2H-1-methy1-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on ("Temazepam") wurden in 35 ml frisch destilliertem Thionylchlorid gelöst. Die erhaltene klare und hellgelb gefärbte Lösung wurde 48 Stunden lang im Kühlschrank stehen gelassen. Ein hergestelltes Dünnschichtchromatogramm (Benzol-Äther (3:4 Vol.), HF - SiO2, UV) zeigte, daß die Lösung das Verfahrensprodukt (Fleck mit Rf-Wert von ca. 0,75), eine Spur von "Temazepam" (R£-Wert ca. 0,40) und eine Spur von Hydrochlorid des Verfahrensproduktes (am Startpunkt) enthielt. Die Lösung wurde im Rotationsverdampfer eingedampft. Vom dabei erhaltenen viskosen Ol wurden etwa 700 mg auf einer SiO2~Säule gereinigt (ca. 30 g SiO2, 0,05-0,2 mm Teilchendurchmesser, Säule 70 χ 0,9 cm, Äther-Benzol als Elutionsmittel). Die erhaltenen
Fraktionen 3 bis 11 enthielten das chromatographisch reine 3,7-Di chlor-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on in Form eines klaren, viskosen Öls, das nach Zugabe von Äther
kristallisierte (Ausbeute insgesamt 594 mg, entsprechend 85t
der aufgetragenen 700 mg). Die Kristalle wurden suspendiert,
abgesaugt und mit Äther gewaschen. Das erhaltene Produkt war
von analytischer Reinheit, F - 98,0 bis 100,00C.
Analyse für C16H12Cl2N2O (319,190):
berechnet: C 60,20; H 3,79; N 8,77 t gefunden : C 60,43; H 3,67; N 8,77 t
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Entsprechend vorteilhafte Ergebnisse wurden erhalten, wenn statt über eine Säule durch Umkristallisieren aus Benzol und Fällung mit Petroläther gereinigt wurde.
Arbeitsweise 2
3,7-Dichlor-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
Ansatz A
30 g 7-Chlor-1,3-dihydro-5-phenyl-3-hydroxy-2H-1,4-benzodiazepin-2-on ("Oxazepam") wurden langsam in 70 ml frisch destilliertes SOCl2 eingetragen. Die einsetzende Reaktion war exotherm. Die erhaltene Suspension wurde unter gäindem Rückfluß (Wasserbad 90 bis 1000C) 1 Stunde lang erhitzt, wobei von Zeit zu Zeit geschüttelt wurde. Der Überschuß an SOCl7 wurde entfernt (Rotationsverdampfer, Wasserbadtemperatur max. 70 Q. Noch vorhandene Reste an SUCl- wurden durch Zugabe von trockenem Benzol (7 mal je 20 ml) und nachträgliches Abdampfen entfernt. Der erhaltene gelbe feste Rückstand wurde in etwa 100 ml trockenem Benzol suspendiert und bei Zimmertemperatur 5 bis 6 Stunden lang stehen gelassen. Das Kristallgemisch wurde abgesaugt, mit 50 ml trockenem Benzol und 50 ml trockenem Äther gewaschen und an der Luft etwa 1 Stunde lang getrocknet. Die letzten Reste an SOCl2 wurden durch Stehenlassen in einem Vakuumexsiccator über NaOH entfernt. Es wurden 29 bis 31 g blaß-gelbes Produkt, F «120 bis 122°C (90 bis 951 der Theorie), erhalten.
Ansatz B
Als Ausgangsverbindung wurde 7-Chlor-1,3-dihydro-3-hydroxy-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on ("Oxazepam") verwendet und es wurde nach den in Ansatz B von Arbeitsweise 1 beschriebenen Verfahren gearbeitet. Es wurde 3,7-Dichlor-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on in einer Ausbeute von 801 erhalten.
- 10a -
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Arbeitsweise 3
3,7-Dichlor-1,S-dihydro-S-o-chlorophenyl-ZH-i,4-benzodiazepin-Z-on
Das in Arbeitsweise 2, Ansatz A, beschriebene Verfahren wurde wiederholt, jedoch mit der Ausnahme, daß als Ausgangsverbindung 3Ö g 7-Chlor-1,S-dihydro-S-hydroxy-S-o-chlorophenyl^H-i,4-benzodiazepin-2-on fLorazepam") verwendet wurden. Es wurden 33 g (981 der Theorie) eines kristallinen Produktes, F - 133 bis 1380C, erhalten.
Die folgenden Beispiele sollen das Verfahren der Erfindung näher •rläutern.
Beispiel 1
7-Chlor-1,3-dihydro-1-methyl-3-0-(2t-hydroxyäthyl)-5-phenyl-2H-1^-benzodiazepin-Z-on
3,19 g (10 mMol) 3,7-üichlor-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-ZH-1,4-benzodiazepin-Z-on wurden langsam in 6 ml 1,2-Äthandiol, das auf 400C erwärmt war, unter Rühren eingetragen. Nach beendeter Zugabe wurde noch weitere 15 Min. lang unter Erwärmen gerührt. Die erhaltene orangegelbe, viskose Lösung wurde Z bis 3 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Dann wurden 50 ml Wasser zugegeben, worauf 3 mal mit je 30 ml Chloroform extrahiert wurde. Der Extrakt wurde mit 50 ml Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Na2SO. zwei Std. lang getrocknet. Das Chloroform wurde verdampft und der kristalline gelbe Rückstand wurde in etwa 10 ml Chloroform gelöst. Aus der erhaltenen Lösung wurde das Verfahrensprodukt unter Abkühlen durch Zugabe von etwa Z5 ml Petroläther gefällt. Es wurden 2,9 g Verfahrensprodukt (851 der Theorie) erhalten. Durch Umkristallisation aus dem angegebenen Lösungsmittel wurde ein Reaktionsprodukt mit einem Schmelzpunkt F - 217 bis 219°C erhalten.
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4»
Analyse für C18H17ClN2O3 (344,789):
berechnet: C 62,70; H 4,9 7; N 8,121 gefunden : C 62,45; H 5,25; N 7,97t
Das erhaltene Verfahrensprodukt war löslich in Chloroform, Aceton, Methanol, Äthanol und Essigester, schwach löslich
in Benzol und Äther, und unlöslich in Wasser und Petroläther.
DünnschichtChromatographie: Benzol-Aceton (1:1),
HF-SiO2,
UV254>
Rf *0,50.
Beispiel 2
7-Chlor-1,3-dihydro-3-0-(2t-hydroxyäthyl)-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
10 g (32,8 mMol) 3,7-Dichlor-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on wurden langsam unter Rühren in 20 ml warmes 1,2-Äthandiol (400C) eingetragen. Es wurde bei 400C 15 Minuten lang weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur 2 bis 3 Stunden lang stehen gelassen, worauf 100 ml Wasser zugefügt und mit 3 χ 50 ml Chloroform extiäiiert wurde. Dabei schieden sich teilweise Kristalle aus. Der Extrakt wurde mit 60 ml
Wasser gewaschen, worauf die Schichten getrennt und die Chloroformlösung ohne vorherige Trocknung verdampft wurde. Der gelbe
kristalline Rückstand wurde mit 80 ml 96tigem Äthanol zum Sieden erhitzt, worauf 24 Stunden lang im Kühlschrank stehen gelassen wurde. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit etwas
Äthanol und Äther gewaschen. Die Ausbeute betrug 7 bis 8 g
(65 bis 75 I der Theorie), F » 208 bis 2100C. Das Verfahrensprodukt ließ sich aus 96Ugem Äthanol oder Chloroform durch Ausfällen mit Petroläther (1:2) weiter reinigen; F - 210 bis 2120C.
409884/136/t
Analyse für C17H15ClN2O3 (330,763):
berechnet: C 61,72; H 4,57; N 8,47t gefunden : C 62,00; H 4,68; N 8,211
Das erhaltene Verfahrensprodukt war löslich in Chloroform, Methanol und Äthanol, schwach löslich in Essigester, Aceton und Benzol, und unlöslich in Wasser, Äther und Petroläther.
DUnnschichtchromatographie: Benzol-Aceton (1:2),
HF-SiO2, UV254, . Rf =0,30.
Beispiel 3
7-Chlor-1,3-dihydro-3-0-(2t-hydroxyäthyl)-S-orthochlorphenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
Das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, jedoch pit der Ausnahme, daß als Ausgangsverbindung 10 g 3,7-Dichlor-1 ,S-dihydro-S-o-chlorophenyl^H-i ,4-benzodiazepin-2-on verwendet wurden. Es wurde 8 bis 9 g Verfahrensprodukt, F - 221 bis 223°C erhalten. Das Produkt wurde umkristallisiert, wie in Beispiel 2 beschrieben; F - 225 bis 2260C.
Beispiel 4
7-Chlor-1-nethy1-3/"oxy-(2',3'-isopropylidendioxy)-propy1_7-1t3-dihydro-5-phenyl-2H-1t4-benzodiazepin-2-on
V«tr«iirh A ·
20 β (62»6 mMol) 3,7-Dichlor-i-methyl-i,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on wurden langsam unter Rühren in 40 ml auf 700C erwärmtes Iso-propylidenglycerin (F - 83 bis 840C/ 13 mmHg)
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eingetragen. Die erhaltene orange-gelbe viskose Lösung wurde bei Zimmertemperatur 4 Stunden lang stehen gelassen, worauf 1SO ml Wasser zugegeben und mit 5 χ 50 ml Chloroform extrahiert wurde. Der Extrakt wurde mit 100 ml Wasser gewaschen und 2 Stunden lang über wasserfreiem Na2SO. getrocknet. Nach Verdampfung des Lösungsmittels wurde der Rückstand in 150 ml Äthanol gelöst und durch Zugabe von 190 ml Wasser ausgefällt, worauf 24 Stunden lang im Kühlschrank stehen gelassen wurde. Der amorphe weiße Niederschlag wurde abgesaugt und an der Luft getrocknet. Es wurden 17g (75t der Theorie) weißer amorpher Feststoff F * 115 bis 120°C erhalten, bestehend aus einem Gemisch der Substanzen 7-Chlor-1-methyl-3/""oxy-(2l ,3'-isopropylidendioxy)-propyl_7-1t3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on und 7-Chlor-1-methyl-3-/"oxy-(2',3'-dihydroxypropyl)_7-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on im Verhältnis von 70:30.
Analytisch reines Reaktionsprodukt mit einem Schmelzpunkt F * 150 bis 152°C wurde auf chromatographischem Wege mittels einer Säule aus Kieselgel und unter Verwendung eines Gemisches aus Benzol-Aceton (2:1) als Eluationsmitte1 gewonnen.
Analyse für C22H23ClN2O4 (414,881):
berechnet: C 63,68; H 5,95; N 6,77* gefunden : C 63,39; H 5,84; N 7,021
Das erhaltene Verfahrensprodukt war gut löslich in Chloroform, Benzol, Aceton, Äthanol, Methanol und Essigester, schwach löslich in Äther und unlöslich in Wasser und Petroläther.
Dünnschichtchromatographie: Äther-Petroläther-Methanol (4:4:1), HF-SiO2, UV254, R£ »0,85. Benzol-Aceton (2:1), HF-SiO2, UV254, Rf -0,65.
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Versuch B
Rohes 3,7-L)ichlor-1-methyl-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on wurde in 35 ml absolutem BEnzol gelöst, mit einer Lösung von 1,2 g (9,1 mMol, etwa 15tiger Überschuß) Isopropylidenglycerin in etwa 5 ml absolutem Benzol versetzt und danach mit 2 g Ag2O (8,7 mMol, etwa 10tiger Oberschuß) versetzt. Nach etwa 16-stündigem Mischen bei Zimmertemperatur im Dunkeln war der sog. "Beilstein-Test" negativ. Am Dünnschicntchromatogramm wurde das verwendete Ausgangsmaterial nicht identifiziert. Der gebildete Silberchloridniederschlag und der Oberschuß an Ag-O wurden abgesaugt, worauf das Benzolfiltrat eingedampft wurde. Das verbliebene viskose öl kristallisierte nach kurzer Zeit (ca. 4 g) und wurde mittels einer SiO -Säule gereinigt (ca. 100g SiO2, 0,05 bis 0,2 mm Teilchendurchmesser, Säule 85 χ 1,5 cm, Äther-Petroläther-Methanol (4:4:1 Vol.) als Eluationsmittel). Die Fraktionen 22-72 enthielten das chromatographisch reine Verfahrensprodukt. Nach dem Eindampfen wurden daraus 2,3 g Festsubstanz gewonnen, F ■ 140 bis 1420C. Ein Teil wurde aus Äther durch Fällen mit Petroläther (Verhältnis Äther:Petroläther etwa 1:3 Vol.) umkristallisiert. Das erhaltene Reaktionsprodukt hatte einen Schmelzpunkt F * 144 bis 1460C. Durch Umkristallisieren in der angegebenen Weise wurde analytisch reines 7-Chlor-1-methyl-3-/"oxy(2',3'-isopropylidendioxy)-propyl_7-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on gewonnen. F ■ 146 bis 148°C.
Analyse für C22H23ClN2O4 (414,881):
berechnet: C 63,68; H 5,95; N 6,77t gefunden : C 63,93; H 5,87; N 6,68t
Beispiel 5
7-Chlor-1-methyl-3-/~oxy-(2* t3'-dihydroxypropyl) 7-1,3-dihydro-5· phenyl-2H-1t4-benzodiazepin-2-on
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Versuch A
5 g (ca. 12 mMol) des in Versuch A des Beispieles 4 erhaltenen Gemisches aus 7-Chlor-1-methyl-3-/"oxy-(2·,3'-isopropylidendioxy)-propyl_7-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on und 7-Chlor-1-methyl-3-/"oxy-(2·,3'-dihydroxypropyl)_7-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on (im Verhältnis 70:30, F= 115 bis 1200C) wurden unter Rühren und mildem Erwärmen in 70 ml Methanol gelöst. Zu der klaren Lösung wurdoibei Zimmertemperatur 90 ml einer 30Hgen wäßrigen Ameisensäure zugegeben, worauf 5 bis 6 Stunden lang gerührt wurde. Die erhaltene Lösung wurde durch Zugabe von festem NaHCO- auf einen pH-Wert von 4 bis 5 gebracht. Die Lösung wurde eingeengt, um nur das Methanol zu entfernen (Rotationsverdampfer, Wasserbadtemperatur 700C). Die wäßrige Lösung wurde 3 mal mit je 50 ml Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde mit etwas Wasser gewaschen und über wasserfreiem Na2SO. über Nacht getrocknet, worauf das Chloroform verdampft wurde. Das erhaltene gelbe, klare, viskose öl wurde in etwa 15 ml 96iigem Äthanol gelöst, worauf 30 ml Äther zugegeben wurden. Das Reaktionsprodukt wurde unter Animpfen vorsichtig mit ca. 100 ml Petroläther gefällt. Die Fällung dauerte einige Stunden, wobei das Gemisch im Kühlschrank stehen gelassen wurde. Nach ca. 48 Stunden war die Kristallisation beendet. Es wurde eine fein kristalline weiße Substanz in einer Ausbeute von 3,6 g (85t der Theorie) erhalten.
Analyse für C19H19ClN2O.:
berechnet: C 60,88; H 5,19; N 7,47t gefunden : C 61,01; H 5,27; N 7,2U
Das erhaltene Verfahrensprodukt war gut löslich in Äthanol, Methanol, Aceton, Chloroform und Essigester und scliach löslich in Äther und Benzol. Die Löslichkeit in Wasser betrug 0,5 g/l, und in 10tigem wäßrigen Glycerin 1,6 g/l.
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DUnnschichtchromatographie: Äther-Petroläther-Methanol (4:4:1), HF-SiO7, UV7.., R.. =0,10.
Versuch B
Etwa 100 mg des gemäß Versuch B des Beispiels 4 erhaltenen 7-
Chlor-1-methyl-3-/~oxy-(2',3'-isopropylidenIoxy)-propyl_7-i,3-dihydro-5-phenyl-1 ^-benzodiazepin^-ons (F - 146 bis 148°C) wurden mit etwa 15 ml ca. 35Uger HCOOH (pH - 1) bei Zimmertemperatur vermischt. Nach 30 Minuten war die Umwandlung in das Verfahrensprodukt beendet. Die erhaltene Lösung wurde mit ca. 20 ml Wasser verdünnt und mit festem NaHCO3 neutralisiert bis zu einem pH-Wert von etwa 5. Danach wurde mit Benzol extrahiert und der erhaltene Extrakt mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Na--SO^ getrocknet. Das Eindampfen des Extraktes führte zu einem viskosen öl, welches unter einer Schicht aus Äther-Petroläther (1:5 Vol.) alsbald kristallisierte. Es wurde 7-Chlor-1-methyl-3-/"oxy(2f,3f-dihydroxypropyl)-i,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on in 98Uger Ausbeute, F - 199 bis 2020C, erhalten, das analytisch und chromatographisch völlig rein war.
Analyse für C19H19ClN2O4 (374,817):
berechnet: C 60,88; H 5,19; N 7,47\ gefunden : C 61,01; H 5,27; N 7,211
Das erhaltene Verfahrensprodukt war löslich in CHCl3, CH2Cl2. C6H6' Essi8säur*äthylester und Methanol, teilweise löslich in kaltem Wasser und gut löslich in heißem Wasser.
Beispiel 6
7-Chlor-1t3-dihydro-3-/"oxy-(2't3'-isopropylidendioxy)-propyl 7-5-phenyl-2H-1t4-benzodiazepin-2-on
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Versuch A
10g (31,8 mMol) 3,7-Dichlor-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on wurden langsam unter Rühren bei 70 C in 35 ml Isop"opylidenglycerin (F « 83 bis 84°C/13 mm Hg) eingetragen. Die erhaltene viskose orange-rote Lösung wurde bei Zimmertemperatur 4 Stunden lang stehen gelassen, wobei sich etwa 7-Chlor-1,3-dihydro-3-/"oxy-(21,3'-isopropylidendioxy)-propyl)_7-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on in Form von Kristallen ausschied. Zu dem Gemisch wurden 100 ml Wasser zugegeben, worauf mit 3 χ 50 ml Chloroform ausgezogen wurde. Der vereinigte Extraktwurde mit 50 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Na2SO. 2 bis 3 Stunden lang getrocknet. Der eingedampfte Rückstand bestand aus einem öl, das durch Zugabe von 60 ml Äther-Petroläther (1:1) kristallisierte. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur über Nacht stehen gelassen, danach abgesaugt, mit Äther-Petroläther (1:1) gewaschen und an der Luft getrocknet.
Ausbeute: 9 g hellgelbe Kristalle, F « 1.75 bis 1800C, bestehend aus einem Gemisch aus 7-Chlor-1,3-dihydro-3-/~oxy-2·,3'-isopropylidendioxy)-propyl_7-5 -phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on und 7-Chlor-1,3-dihydro-3-^~oxy-(2',3'-dihydroxypropyl)_7-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on im Verhältnis von 3:1).
Das Gemisch wurde auf chromatographischem Wege mittels einer Kieselgelsäule getrennt. Es wurde analytisch reines 7-Chlor-1,3-dihydro-3-^"oxy-(2',3'-isopropylidendioxy)-propyl_7T5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, F « 210 bis 2110C erhalten.
Analyse für C21H21ClN-O (400,955):
berechnet: C 62,90; H 5,28; N 6,991 gefunden : C 63,20; H 5,27; N 6,89t
40988A/ 1 36/,
Das erhaltene Verfahrensprodukt war gut löslich in Chloroform, Benzol, Äthanol, Methanol, Aceton und Essigester, schwach löslich in Äther, und unlöslich in Wasser und Petroläther.
Dünnschichtchromatographie:
Äther-Petroläther-Methanol (4:4:1),HF-SiO2, UV254, Rf =0,40.
Versuch B
Ausgehend von 3,7-Dichlor-i,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on wurde das in Versuch B des Beispiels 4 beschriebene Verfahren wiederholt. Es wurde 7-Chlor-1,3-dihydro-3-/~oxy(2' ,3'-isopropylidendioxy)-propyl_7-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, F » 194 bis 1960C, in einer Ausbeute von 80 bis 831 erhalten.
Beispiel 7
7-Chlor-1,3-dihydro-3-/"oxy-(2',3'-dihydroxypropyl) 7-5-phenyl-2H-1t4-benzodiazepin-2-on
Versuch A
S g des in Versuch A des Beispiels 6 erhaltenen GBnisches aus 7-Chlor-1,3-dihydro-3-^~oxy-(2',3'-isopropylidendioxy)-propyl_7-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazeipin-2-on und 7-Chlor-1,3-dihydro-3-l'oxy-(2',3'-dihydroxypropyl)_7-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on (3:1, F * 175 bis 180) wurden in einem Gemisch aus 70 ml Methanol und 40 ml Aceton unter mildem Erwärmen gelöst. Die erhaltene Lösung wurde bei Zimmertemperatur mit 170 ml 30liger wäßriger Ameisensäure versetzt und noch 5 bis 6 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde auf einen pH-Wert von 4 bis 5 neutralisiert, worauf nur Methanol und Aceton verdampft wurden. Die wäßrige Lösung wurde mit 3 χ 50 ml Chloroform ausgezogen, worauf der Chloroformextrakt 2 bis 3 Stunden lang über Na2SO4 getrocknet
409884/1
und anschließend eingedampft wurde. Es verblieb ein hellgelbes klares öl, das sich in 15 ml 96Ugem Äthanol löste. Durch Zugabe von 30 ml Äther und Kühlen im Kühlschrank wurde das Verfahrensprodukt mit ca. 100 ml Petroläther unter Animpfen gefällt durch 24 bis 48 Stunden langes Stehenlassen im Kühlschrank. Es wurden 3,2 g (70* der Theo^e) weißes kristallines Produkt, F = 166 bis 1680C erhalten.
Analyse für C18H17ClN2O4:
berechnet: C 59,91; H 4,73; N .7,76* gefunden : C 60,15; H 4,97; N 7,521
Das erhaltene Verfahrensprodukt war gut löslich in Methanol, Äthanol und Aceton, schwach löslich in Chloroform und Benzol, aber unlöslich in Äther und Petroläther. Die Löslichkeit in Wasser betrug 3 bis 3,5 g/l, in 10tigem wäßrigem Glycerin 4 bis 4,5 g/l.
DünnschichtChromatographie: Äther-Petroläther-Methanol (4:4:1), HF-SiO2, UV254, R£ = 0,2S
(2x eluiert);
Benzol-Aceton (2:1), HF-SiO2, UV354, R£ - 0,0 (Bleibt auf dem Startpunkt).
Versuch B
Das in Versuch B des Beispiels 5 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von 7-Chlor-1,3-dihydro-3-^~oxy-2',3' isopropylidendioxy)-propyl_7-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on (erhalten gemäß Versuch B des Beispiels 6) als Ausgangsprodukt für die Hydrolyse. Es wurde 7-Chlor-1,3-dihydro-3-/~oxy(21,3'-dihydroxypropyl)_7-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on in 98liger Ausbeute, F * 212 bis 215, erhalten.
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Versuch C
1,28 g (4 mMol) 3,7-Dichlor-1,S-dihydro-i-methyl-S-phenyl^H-1,4-benzodiazepin-Z-on wurden langsam unter Rühren in ein warmes Gemisch aus 4 ml absolutem Dimethylformamid und 3 ml absolutem Glycerin eingetragen. Die Temperatur des verwendeten Ölbads betrug 50 bis 60°C. Das Gemisch wurde weitere 1 Stunde lang unter Erwärmen gerührt. Die gelbe, viskose, klare Lösung wurde 24 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehen gelassen, worauf sie mit etwa 50 ml Wasser versetzt und 3 mal mit je 20 ml Chloroform ausgezogen wurde. Der erhaltene Extrakt wurde mit 10 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Na2SO. einige Stunden lang getrocknet. Der nach dem Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand war ein klares blaß-gelbes öl, das in 5 ml Äthanol gelöst, danach mit 15 ml Äther versetzt und anschließend gekühlt wurde. Durch Zugabe von 40 ml Petroläther schied sich langsam das Verfahrensprodukt aus. Ausbeute: 1,05 g (70t der Theorie), F » 198 bis 200°C.
Beispiel 8
7-Chlor-1,3-dihydro-1-methyl-3/"oxy-(2'.S'-dihydroxypropyl) 7-5-o-chlorophenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
Das in Versuch C des BEispiels 7 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von 7-Chlor-1,3-dihydro-1-methyl-5-o-chlorphenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on als Ausgangsmaterial. Das erhaltene Verfahrensprodukt wies einen Schmelzpunkt F * 212 bis 214°C auf.
Beispiel 9
7-Chlor-1t3-dihydro-1-methyl-3-0-trichloracetyl-5-pheny1-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
3 g (10 mMol) 7-Chlor-1,S-dihydro-S-hydroxy-i-methyl-S-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on ("Temazepae") wurden in einem Gemisch
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aus 6 ml absolutem Pyridin und 4 ml absolutem Aceton gelöst. Der gekühlten Lösung (Eis+NaCl+H-O, Temp. -150C) wurde unter Schütteln innerhalb von 5 bis IO Minuten eine Lösung aus 3,5 ml Trichloressigsäurechlorid in 5 ml absolutem Äther zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 30 Minuten lang bei -150C stehen gelassen, worauf es mit weiteren 150 ml absolutem Äther versetzt und noch 30 Minuten lang bei -15°C, sowie anschließend noch weitere 30 Minuten lang bei Zimmertemperatur stehen gelassen wurde. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und mit etwas Äther gewaschen. Die Ätherlösung wurde mit 2 χ 50 ml Wasser gewaschen, danach mit 3*iger HCl-Lösung bis auf pH 2 bis 3 und anschließend mit Wasser wieder bis auf pH 5 gewaschen. Der gewaschene Extrakt wurde über wasserfreiem Na2SO4 1 Stunde lang getrocknet. Der eingedampfte Extrakt wurde aus Benzol und Petroläther (1:2) kristallisiert. Ausbeute: 2,53 g (6Oi der Theorie), F » 194 bis 196°C.
Analyse für C13H12Cl4N2O3 (446,120)
berechnet: C 48,46; H 2,71; N 6,28t gefunden : C 48,68; H 2,93; N 6,261
Das erhaltene Verfahrensprodukt war gut löslich in Chloroform, Aceton, Äthanol, Methanol und Benzol, schwach löslich in Äther und Essigester, und unlöslich in Petroläther.
DünnschichtChromatographie: Äther; HF-SiO2, UV254, Rf = 0,80.
Beispiel 10
7-Chlor-1t3-dihydro-3-0-trichloracetyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
2,86 g (10 mMol) 7-Chlor-1,3-dihydro-3-hydroxy-5-phenyl-2H-1,4-benzodidazepin -2-on ("Oxazepam") wurden in einem Gemisch aus 20 ml absolutem Pyridin und 10 ml absolutem Aceton gelöst. Der gekühlten Lösung (Eisbad -15°C) wurde innerhalb von 5 bis 10 Minuten unter Schütteln 3,5 ml Trichloressigsäurechlorid in 5 ml
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trockenem Äther zugefügt. Das Gemisch wurde weitere 30 Minuten lang bei -150C gehalten, danach mit 150 ml wasserfreiem Äther versetzt und anschließend 30 Minuten lang bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und mit etwas Äther gewaschen. Die Ätherlösung wurde mit 2 χ 50 ml Wasser, danach mit 3tiger HCl-Lösung auf pH 2 bis 3 und schließlich mit Wasser wieder auf pH 5 gewaschen. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Na-SO^ 2 Stunden lang getrocknet. Die vereinigten Extrakte wurden abgedampft, wobei ein gelbes kristallines Gemisch erhalten wurde. Durch Umkristallisieren ais Benzol-Petroläther (1:2) wurden 2,29 g (501 der Theorie) Verfahrensprodukt, F bis 248°C erhalten.
Analyse für C17H -CI14N2O3 (432,094):
berechnet: C 57,25; H 2,33; N 6,48 I gefunden : C 47,11; H 2,40; N 6,45 I
Das erhaltene Verfahrensprodukt war löslich in Chloroform, Äthanol, Methanol und Benzol, schwach löslich in Äther und Essigester und unlöslich in Wasser und Petroläther.
DünnschichtChromatographie: Äther, HF-SiO2, UV254, Rf »0,80.
In der folgenden Tabelle I sind Ausbeute und Schmelzpunkt von nach dem Verfahren der Erfindung herstellbaren Verbindungen zusammengestellt. In der Tabelle II sind die pharmakologischen Eigenschaften von nach dem Verfahren der Erfindung herstellbaren 1,2-Benzodiazepin-2-on-Derivaten angegeben.
Die in der Tabelle II zusammengestellten pharmakolöschen Daten wurden nach üblichen bekannten Testmethoden ermittelt. Sie sind z.B. bekannt aus:
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-ι«
Pentilen-Tetrazoltest aus: M. I. Gluckman, "Current Therap.
Res." 7 (1965), 721;
Elektroschocktest aus:
R. F. Banziger, "Arch. Intern. Pharmacodyn" 154 (1965), 131;
Muskelentspannungstest und L. 0. Randall, C. L. Scheckel und "Fightingtest" aus: R. F. Banziger, "Current Terap. Res."
1 (1965), 590;
Hypnotischer Effekt aus: W. Schallek, J. Thomas, A. Kvehn
und F. Zabansky, "Intern. I Neuropharmacol." A (1965), 317.
- 24 -
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Tabelle I
Verbin-
OO dung
oo Nr.
Fp/°C/
Ausbeute
XXXI
■0-CH,-CH-CH,
CH3 CH3
-CH.
-H
1S0 - 152'
77t
XXXII
-0-CH2-CH-CH2
OH C
-CH,
-H
199 - 20V
751
XXXIII
■0-CH,-CH-CH,
CH3 CH3
-H
-H
(121-123°) 210 - 211°
60t
«χ» «ν» O - O O O
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X C X O CNl (Vl
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ι U U U
χ I X I I
U O O O
I I I
χ χ
χ χ
409884/1364
Tabelle II
Pharmakologische Eigenschaften von 1,4-ßenzodiazepin-2-on-Derivaten nach der Erfindung im Vergleich zu Diazepam, Medaζepam und Oxazepam (Mäusetest)
Verbindung
Pentilen Tetrazol
lsions-Effekt chock Muskel- Fight
Elektros Minimal Entspannung test
Maximal 1,73
5,2 0,32 3,30 4,3
0,81 0,77 1,3 1.0
2,1 0 0,44 1.3
0 0 inaktiv 1,9
0,38 0 0,80 1,0
0 0,52 inaktiv 1,7 ·
2,3 1,32 0,70 1,4
5.7 1,62 1,60 1,92
5,2 0,30 1,93 1,30
0,80 0,40 1,1 1,5
0,58 0 1,3 1,7
0 0,1 inaktiv 10,30
0,25 0,65 0,25 0,95
2,0 0,40 1,2
Fighting- Hypnotiscner LD Effekt p.o.
ο Diazepam 5,8
(O Medazepam 6,2
co Oxazepam 12,3
XXXI inaktiv
136 XXXII
XXXIII		 10,30
inaktiv
XXXIV 12,5
XXXV 16,5
XXXVI 15,3
XXXVII 12,5
XXXVIII 10,3
XXXIX inaktiv
XXXX 2,3
XXXXI 10,4
1,75 0,30 0,48 2,30 0,42 0,52 0,51 0,73 0,90 0,40 0,35 2,30 0,20 0,42
800 I « 2264794
1 ,420
4,000
3,800
6 ,000
4,000
6,000
2,700
2,500
6,000
6,000
3,200
6,000
6,000

Claims (4)

  1. Anmeldung B . V)·
    PATENTANSPRÜCHE
    Verfahren aur Herstellung von 1^-Benzodiazepin-Z-on-Derivaten der allgemeinen Formel I
    worin bedeuten:
    R1 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatomen,
    R- einen durch mindestens eine Hydroxylgruppe substituierten Oxyalkylrest mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, wobei bei Vorliegen zweier vicinaler Hydroxylgruppen diese mit Aceton ketalisiert sein können, oder einen Trichloracetylrest,
    Y ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Trifluoromethylrest, und
    40988Λ/1364
    X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Nitro-, Alkoxy- oder Trifluormethylrest,
    dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    II
    worin R,, X und Y die angegebene Bedeutung besitzen und Z ein Halogenatom oder einen Hydroxyrest bedeutet,
    I) unter der Voraussetzung, daß Z ein Halogenatom bedeutet, umsetzt mit
    einem Polyalkohol der allgemeinen Formel III
    HO - CH2 - (CH)n - CH2
    OH
    III
    worin bedeuten:
    η « 0, 1, 2, 3 oder 4 und
    409884/1364
    B ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe, wobei gilt, daß die Zahl der Hydroxylgruppen η entspricht und bei Vorliegen zweier vicinaler Hydroxylgruppen diese mit Aceton ketalisiert sein könne, oder
    II) unter der Voraussetzung, daß Z einen Hydroxyrest bedeutet, umsetzt mit
    einem a-Halogenderivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel IV
    0X
    C C Z' IV
    worin Z1 Halogenatome bedeuten, die gleich oder verschieden sein können.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel bei bis zur Siedetemperaur reichenden Temperaturen durchführt.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 1,4-Benzodiaze· pin-2-onen der allgemeinen Formel V
    409884/1364
    CH
    CH2 V
    A'
    worin R1 die angegebene Bedeutung hat, und worin ferner bedeuten:
    X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Nitrorest und
    A und A1 für sich allein Wasserstoffatome oder gemeinsam eine (CH,) ~C ^ -Gruppe, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    II
    worin R1 und X die angegebene Bedeutung haben, Y ein Wasserstoff atom und Z ein Halogenatom bedeuten, mit einer Verbindung der Formel VI
    409884/1364
    CH2- -CH-
    I     CH2     I
    OH     I
    0
    \
    ξ     0     CH3 CH3
    VI
    in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Säureakzeptors, insbesondere AG-O, umsetzt und das erhaltene Verfahrensprodukt ggf. mit Hilfe von anorganischen oder organischen Sauren hydrolysiert.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung einer Verbindung der allgeiAnen Formel V worin A und A* Wasserstoffatome bedeuten, eine Verbindung der allgemeinen Formel V, worin A und A' gemeinsam eine )2Cd-Gruppe bedeuten, mit Hilft von 12,5 liger Ameij2
    sensäure oder von 30 tiger Essigsäure bei 500C hydrolysiert.
    409884/1364
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