DE2824905A1 - Neue 1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-11 balphah-benzo(a)chinolizin-derivate und verfahren zur herstellung derselben - Google Patents

Neue 1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-11 balphah-benzo(a)chinolizin-derivate und verfahren zur herstellung derselben

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DE2824905A1
DE2824905A1 DE19782824905 DE2824905A DE2824905A1 DE 2824905 A1 DE2824905 A1 DE 2824905A1 DE 19782824905 DE19782824905 DE 19782824905 DE 2824905 A DE2824905 A DE 2824905A DE 2824905 A1 DE2824905 A1 DE 2824905A1
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Lajos Dr Szabo
Csaba Szantay
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen der allgemeinen Formel (I) worin
beide R[hoch]1 eine 1-4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe bedeuten oder zusammen eine Methylengruppe bilden,
R[hoch]2 eine Cyanogruppe oder eine im Alkylteil 1-4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkoxycarbonylgruppe bedeutet,
R[hoch]3 eine Hydroxyl- oder 1-4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkanoyloxygruppe in klein Alpha- oder klein Beta-Stellung darstellt -
und deren Säureadditionssalze.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I.
(I)
Die neuen Benzochinolizin-Derivate der allgemeinen Formel I zeigen eine entzündungshemmende, analgetische und die Sekretion des Magensaftes hemmende Wirkung und sind deshalb als Wirkstoffe von pharmazeutischen Präparaten verwendbar.
Die Benzochinolizin-Derivate der allgemeinen Formel I sind neue Verbindungen, die durch die Reduktion der Oxogruppe von bekannten Benzochinolizin Derivaten der allgemeinen Formel
(II)
die in der 2-Stellung eine Oxogruppe enthalten - (Ungarische Patentschriften Nr. 153 695 und 155 959) und erwünschtenfalls durch die Acylierung der Hydroxylgruppe der in der 2-Stellung eine Hydroxygruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I - hergestellt werden können. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch eine Reaktion mit organischen oder anorganischen Säuren in Säureadditionsalze überführt werden.
Bei der Reduktion der Oxogruppe in der 2-Stellung entsteht ein Asymmetrie-Zentrum, es können also 2 Epimere: ein 2klein Alpha- und ein 2klein Beta-Hydroxy-Derivat erhalten werden.
Gemäß der Erfindung kann die Oxogruppe mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff oder mit chemischen Reduktionsmitteln reduziert werden.
Wenn die Reduktion mit Natriumborohydrid durchgeführt wird, entstehen die zwei möglichen Epimere in verschiedenen Mengen.
Es ist angenommen, dass die Hydroxygruppe in der Stellung 2 des in einer größeren Menge gebildeten Epimers in klein Beta-Stellung ist, da diese Stellung von thermodynamischem Standpunkt aus eine eher stabile äquatorialische Stellung ist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I die durch Reduktion erhalten wurden und in welchen R[hoch]3 eine Hydroxygruppe darstellt, können durch die üblichen Acylierungsmethoden unter Verwendung von üblichen Acylierungsmitteln in Verbindungen der allgemeinen Formel I überführt werden, in welchen R[hoch]3 eine 1-4 Kohlenstoffatome enthaltende Acyloxygruppe darstellt. Die Acylierung wird bevorzugt mit Säureanhydriden, gemischten Anhydriden oder Säurehalogeniden, wie z. B. Säurechloriden der 1-4 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkansäuren, durchgeführt.
Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die Testergebnisse der folgenden Verbindungen illustriert:
2klein Beta-Hydroxy-3klein Alpha-(2-cyanoäthyl)-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bklein AlphaH-benzo(a)chinolizin-hydrochlorid (Sc-TN-1),
2klein Beta-Hydroxy-3klein Alpha-(2-cyanoäthyl)-9,10-diäthoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bklein AlphaH-benzo(a)chinolizin-hydrochlorid (Sc-TN-2),
2klein Beta-Hydroxy-3 klein Alpha-(2-cyanoäthyl)-9,10-methylendioxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bklein AlphaH-benzo(a)chinolizin-hydrochlorid (Sc-TN-11).
Die entzündungshemmende Wirkung wurde bei Ratten mit der Hilfe von Carragenin und Serotonin Fußödemtest untersucht. Die Verbindungen wurden in der Form einer 1%-igen Methylcellulose-Suspension eine Stunde vor der Injektion des entzündungserregenden Mittels per os verabreicht. Die Wirkung der Verbindungen wurde auf Grund des Unterschiedes zwischen den an dem gleichen Tag gemessenen Zunahmen des Fußdurchmessers des Kontrolls und der behandelten Tiere festgestellt, und die Wirkung wurde in % ausgedrückt. Die Signifikanz wurde durch Student t-Test bestimmt.
Die erhaltenen Resultate sind in den Tabellen I und II zusammengefasst.
Die analgetische Wirkung wurde an weiblichen Mäusen durch die kontakte Wärme-Methode nach Herr-Pórszász ge- prüft. Die Verbindungen wurden in der Form einer Suspension in einer 1%-igen Methylcelluloselösung per os verabreicht. Die Zeit der Schmerzreaktion wurde 1 und 2 Stunden vor und nach der Behandlung gemessen, Die Wirkung wurde durch Vergleichung des Wertes vor der Behandlung mit der gemessenen Reaktionszeit berechnet. Die Verlängerung der Reaktionszeit wurde in % ausgedrückt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle III enthalten.
Die Tabelle I betrifft Carragenin- und Tabelle II betrifft Serotonin-Ödem-Hemmung. Die Verkürzungen und Symbole sind wie folgt:
Na-sal. = Natriumsalicylat
xxx = p < 0,001
xx = p < 0,01
x = p < 0,05
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert:
Beispiel 1
2klein Beta-Hydroxy-3klein Alpha-(2-cyanoäthyl)-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bklein AlphaH-benzo(a)chinolizin
Zu einer Suspension von 10 g (31,8 mMol) 2-Oxo-3klein Alpha-(2-cyanoäthyl)-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bklein AlphaH-benzo(a)chinolizin in 120 ml wasserfreiem Methanol gibt man stufenweise unter Rühren 1,20 g (31,8 mMol) Natriumborohydrid bei 0°C zu. Nach der Zugabe des ganzen Reduktionsmittels wird das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur noch eine Stunde gerührt. Der ausgeschiedene Niederschlag wird filtriert. 4,5 mg (44%) der Titel-Verbindung werden erhalten. Von der Mutterlauge kann man noch 1,1 g des ausgeschiedenen Produktes erhalten, die totale Ausbeute beträgt so 55%. Falls das filtrierte Produkt auch das andere Isomer enthält, wird das Produkt aus Methanol umkristallisiert und dadurch gereinigt. Schmp.: 160°C. Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 234°C.
Analyse: C[tief]18H[tief]24N[tief]2O[tief]3 (316,39)
berechnet: C 68,32% H 7,64% N 8,856%;
gefunden: C 68,03% H 7,65% N 8,97%.
IR-Spektrum (KBr): 3100 (-OH); 2310 (-CN); 1100 (C-O(H)) cm[hoch]1
Massen-Spektrum (M/e, %): 316 (100); 317 (86,7); 300 (16,3); 272 (562); 233 (67,5); 205 (74,3); 191 (60,2).
Beispiel 2
2klein Alpha-Hydroxy-3klein Alpha-(2-cyanoäthyl)-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bklein AlphaH-benzo(a)chinolizin
0,5 g der nach dem Beispiel 1 nach der Trennung des 2klein Beta-Hydroxy-Derivates erhaltenen Mutterlauge unterwirft man Dünnschichtchromatographie auf KG-PF[tief]254-366 Platte, Laufmittel: 14:3 Gemisch von Benzol und Methanol und man erhält die 2klein Alpha-Hydroxy-Verbindung.
Ausbeute: 120 gm, 23%, Der R[tief]f-Wert des 2klein Alpha-Hydroxy-Derivates ist höher als der Wert des 2klein Beta-Hydroxy-Derivates.
Schmp.: 145°C.
IR-Spektrum (KBr): bei 3350 (-OH); 2300 (-
1065 (C-O(H)) cm[hoch]1
Massen-Spektrum (M/e, %): 316 (M[hoch]+,35); 276 (100); 218 (24); 205 (18); 191 (22).
Beispiel 3
2klein Beta-Acetoxy-3klein Alpha-(2-cyanoäthyl)-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bklein AlphaH-benzo(a)chinolizin
1,14 g (3,60 mMol) des nach dem Beispiel 1 hergestellten 2kleinBeta-Hydroxy-Derivates werden in 15 ml eines 1:1 Gemisches von Essigsäureanhydrid und Pyridin gelöst und das Gemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird in Vakuum eingeengt und der Rückstand in einer kleinen Menge von Wasser aufgenommen und mit gesättigter Ammoniumhydroxid-Lösung auf pH = 8 alkalysiert. 1,2 g der Titel-Verbindung werden erhalten (95%). Das Produkt ist durch Umkristallisieren vom Methanol gereinigt.
Schmp.: 122°C Das Hydrochlorid-Salz zersetzt sich ab 235°C.
C[tief]20H[tief]26N[tief]2O[tief]4 (58,54):
Berechnet: C 60,80% H 7,14% N 7,08%;
Gefunden: C 60,92% H 7,24% N 7,20%.
IR-Spektrum (KBr): bei 2780 (Bohlmann Band); 2320 )
1750 (-C=O); 1230-1250 (C-O-C[tief]as); 1040 (C-O-C[tief]s) cm[hoch]-1.
Massenspektrum (M/e,%): 360 (M+2)[hoch]+, 9,0); 359 (M+1)[hoch]+, 48);
358 (M[hoch]+, 35); 316 (4); 300 (100); 298 (23); 272 (30); 247 (19); 233 (18); 206 (33).
NMR-Spektrum (in Deutero-Chloroform): bei klein Delta = 6,74 und 6,67 (2H, s, aromatische Protone); 5,15 (1H,m, -
Beispiel 4
2klein Alpha-Acetoxy-3klein Alpha-(2-cyanoäthyl)-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bklein AlphaH-benzo(chinolizin)
0,20 g (0,63 mMol) des 2klein Alpha-Hydroxy-Derivates (nach dem Beispiel 2) werden in 5 ml eines 1:1 Gemisches von Pyridin und Essigsäureanhydrid gelöst und einen Tag bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Gemisch wird auf wenig Eis gegossen und der pH-Wert der Lösung wird durch die Zugabe von gesättigter Ammonium-Hydroxid-Lösung auf 8 eingestellt. Die ausgeschiedene Substanz wird filtriert und mit Methanol gewaschen. Man erhält 160 mg (70%) der Titel-Verbindung. Schm.: 148-149°C.
IR-Spektrum (KBr): bei 2300 (
1740 (-C=O); 1230-1260 (C-O-C[tief]as) cm[hoch]-1.
C[tief]20H[tief]26N[tief]2O[tief]4 (358,54):
Berechnet: C 60,80% H 7,14% N 7,08%;
Gefunden: C 60,94% H 7,32% N 7,34%.
Massen-Spektrum (M/e,%); 358 (M[hoch]+, 17); 319 (3); 301 (20);
300 (100); 206 (9); 191 (6).
NMR-Spektrum (in Deteuro-Chloroform); bei klein Delta = 6,63 (2H, s, aromatische Protone); 4,78 (1H, m,
Beispiel 5
2klein Beta-Hydroxy-3klein Alpha-(2-cyanoäthyl)-9,10-diäthoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bklein AlphaH-benzo(a)chinolizin
10,0 g (29,2 mMol) 2-Oxo-3klein Alpha-(2-cyanoäthyl)-9,10-diäthoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bklein AlphaH-benzo(a)chinolizin werden in 150 ml wasserfreiem Methanol gelöst. 1,1 g (29,2 mMol) Natriumborohydrid werden bei 0°C unter Rühren zugegeben. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur eine halbe Stunde gerührt. Die Lösung wird mit einer kleinen Menge von Essigsäure neutralisiert, und in Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, mit gesättigter Ammoniumhydroxid-Lösung alkalisiert, mit Dichlormethan extrahiert und die organische Phase wird nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat in Vakuum eingeengt. 9,48 g des erhaltenen Rückstandes werden aus Äthanol umkristallisiert. 4,77 g (47,5%) des Produktes werden erhalten. Nach einer Weile werden aus der Mutterlauge noch 2 g (20%) der Titel-Verbindung ausgeschieden. Totalausbeute: 6,77 g (67,5%).
Schmp.: 136°C. Schmelzpunkt des Hydrochlorids 210°C.
C[tief]20H[tief]28N[tief]2O[tief]3 (344,44):
Berechnet: C 69,80% H 8,20% N 8,70%;
Gefunden: C 69,50% H 8,16% N 8,33%.
IR-Spektrum (KBr): bei 3100 (-OH); 2770 (Bohlmann-Band); 2270 (-C=N); 1040 (CO/H/) cm[hoch]-1.
Beispiel 6
2klein Beta-Acetoxy-3klein Alpha-(2-cyanoäthyl)-9,10-diäthoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bklein AlphaH-benzo(a)chinolizin
1,0 g (2,9 mMol) 2klein Beta-Hydroxy-Derivat (hergestellt nach Beispiel 5) wird in 15 ml eines 1:1 Gemisches von Pyridin und Essigsäureanhydrid gelöst. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und in Vakuum eingeengt, wonach der Rückstand mit einer kleinen Menge von Wasser trituriert und mit gesättigter Ammonium-Hydroxid-Lösung alkalisiert wird. 750 mg (67%) des Produktes sind ausgeschieden. Das Produkt wird aus Methanol umkristallisiert. Schmp.: 99-102°C. Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 245°C.
C[tief]22H[tief]30N[tief]2O[tief]4.HCl (423,05):
Berechnet: C 62,48% H 7,39% N 6,63%;
Gefunden: C 62,62% H 7,70% N 6,93%.
IR-Spektrum (KBr): bei 2720 (Bohlmann-Band); 2300 (-C
1730 (-C=O); 1230-1240 (C-O-C[tief]as); 1020 (C-O-C[tief]s) cm[hoch]-1.
NMR-Spektrum (in Deutero-Chloroform): bei klein Delta = 6,68 und 6,64 (2H, s, aromatische Protone); 4,74 (1H, m, -
-OCO-CH[tief]3, J = 24 Hz); 4,18-4,92 (4H, q, -
Beispiel 7
2klein Beta-Hydroxy-3klein Alpha-(2-methoxycarbonyl-äthyl)-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bklein AlphaH-benzo(a)chinolizin-hydrochlorid.
3,0 g (8,64 mMol) 2-Oxo-3klein Alpha-(2-methoxycarbonyl-äthyl)-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-1bklein AlphaH-benzo(a)chinolizin werden in 50 ml wasserfreiem Methanol suspendiert und auf 0°C gekühlt, wonach 220 mg Natriumborohydrid innerhalb 15 Minuten zugegeben werden. Nach der Zugabe der ganzen Menge des Reduktionsmittels wird das Reaktionsgemisch noch 30 Minuten gerührt.
Das Gemisch wird durch bekannte Methoden weiter behandelt, der Rückstand wird in Methanol aufgenommen und Methanol-Salzsäure-Lösung wird zugegeben. 2,0 g (60%) des Hydrochlorid-Salzes der Titel-Verbindung werden ausgeschieden. Schmp.: 214-215°C. Die freie Base wird aus Methanol umkristallisiert und das Produkt schmilzt bei 115°C.
IR-Spektrum (KBr): bei 3400 (-OH); 2800, 2750 (Bohlmann-Band); 1730 (-COOCH[tief]3) cm[hoch]-1.
C[tief]19H[tief]27NO[tief]5 (349,40):
Berechnet: C 65,35% H 7,80% N 4,02%;
Gefunden: C 65,30% H 7,87% N 3,94%.
Massen-Spektrum (M/e,%): 349 (M[hoch]+, 23); 348 (88); 347 (99); 303 (75); 231 (43); 204 (100); 190 (96).
Beispiel 8
2klein Alpha-Hydroxy-3klein Alpha-(2-methoxycarbonyl-äthyl)-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bklein AlphaH-benzo(a)chinolizin
Die nach der Trennung des 2klein Beta-Hydroxy-Derivates erhaltene Mutterlauge (Beispiel 7) wird in Vakuum eingeengt, mit Natriumcarbonat alkalisiert und mit Dichlormethan extrahiert. Aus der organischen Phase wird das Wasser mit wasserfreiem Magnesiumsulfat entfernt und das Gemisch eingeengt. Der Rückstand (0,8 g) wird durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt (Laufmittel:
Benzol/Methanol = 14:3). Ausbeute: 300 mg (10%).
Der R[tief]f-Wert des 2klein Beta-Derivates ist größer als der R[tief]f-Wert des 2klein Alpha-Derivates. Schmp.: 121°C.
IR-Spektrum (KBr): bei 3450 (-OH); 2760 (Bohlmann-Band); 1742 (-COOCH[tief]3) cm[hoch]-1.
Beispiel 9
2klein Beta-Acetoxy-3klein Alpha-(2-methoxycarbonyl-äthyl)-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bklein AlphaH-benzo(a)chinolizin
3,8 g nach dem Beispiel 7 erhaltenes Rohprodukt werden in 64 ml 1:1 Gemisch von Pyridin und Essigsäure gelöst und das Gemisch ist 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Gemisch ist unter Kühlung auf Eis-Wasser gegossen und der pH-Wert durch die Zugabe von gesättigter Ammoniumhydroxid-Lösung auf 8 eingestellt. Die ausgeschiedene Substanz ist filtriert und aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute (auf die 2-Oxo-Verbindung berechnet) ist 35%.
Schmp.: 125°C. Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 238-239°C.
C[tief]21H[tief]29NO[tief]6 (319,46):
Berechnet: C 64,43% H 7,46% N 3,57%;
Gefunden: C 64,70% H 7,28% N 3,88%.
IR-Spektrum (KBr): bei 2750 (Bohlmann-Band); 1730 (-C=O) 1220 (C-O-C) cm[hoch]-1.
Massen-Spektrum (M/e,%): 391 (17); 390 (51); 389 (32); 331 (100); 303 (43); 204 (35).
Beispiel 10
2klein Beta-Hydroxy-3klein Alpha-(2-methoxycarbonyl-äthyl)-9,10-diäthoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bklein AlphaH-benzo(a)chinolizin-hydrochlorid
2,2 g (5,94 mMol) 2-Oxo-3klein Alpha-(2-methoxycarbonyl-äthyl)-9,10-diäthoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bklein AlphaH-benzo(a)chinolizin werden in 40 ml wasserfreiem Methanol suspendiert. Das Gemisch wird auf 0°C gekühlt und 170 mg (5,96 mMol) Natriumborohydrid werden unter Rühren innerhalb 15 Minuten zugegeben. Das Gemisch wird noch 20 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in der in den vorigen Beispielen be- schriebenen Weise weiter behandelt. Als Rückstand erhält man ein Rohöl, welches in Methanol aufgenommen wird und der pH-Wert ist durch die Zugabe von Methanol-Salzsäure-Lösung auf 5 eingestellt. Das ausgeschiedene Salzsäuresalz wird filtriert. Ausbeute: 1,4 g (58%). Schmp.: 178-179°C.
C[tief]21H[tief]21NO[tief]5 HCl (378,56+36,46):
Berechnet: C 60,85% H 7,78% N 3,48%;
Gefunden: C 60,90% H 7,82% N 3,62%.
IR-Spektrum (KBr): bei 3400 (-OH); 17430 (-COOCH[tief]3); 1620 (aromatisches System) cm[hoch]-1.
Beispiel 11
2klein Beta-Acetoxy-3klein Alpha-(2-methoxycarbonyl-äthyl)-9,10-diäthoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bklein AlphaH-benzo(a)chinolizin
3,8 g nach dem Beispiel 10 hergestelltes rohes 2klein Beta-Hydroxy-Derivat werden in 46 ml 1:1 Gemisch von Pyridin und Essigsäureanhydrid aufgenommen und das Reaktionsgemisch ist 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Gemisch wird in Vakuum konzentriert und man gibt unter Kühlung Eiswaser zu. Der pH-Wert des erhaltenen Gemisches ist durch die Zugabe von gesättigter Ammonium-Hydroxid Lösung auf 8 eingestellt. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert und aus Äthanol umkristallisiert. 1,41 g (1,31%) des Produktes werden erhalten.
Ausbeute berechnet auf das 2-Oxo-Derivat: 31,1%.
Schmp.: 104-105°C. Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 222-223°C.
C[tief]23H[tief]33NO[tief]6 (419,51):
Berechnet: C 65,85% H 7,92% N 3,33%;
Gefunden: C 65,77% H 8,00% N 3,54%.
IR-Spektrum (KBr): bei 2860, 2750 (Bohlmann-Band); 1730 (-C=O); 1230 (C-O-C) cm[hoch]-1.
Massen-Spektrum (M/e,%): 418 (M[hoch]+, 57); 359 (100); 332 (46); 233 (36).
Beispiel 12
2klein Beta-Hydroxy- und 2klein Alpha-Hydroxy-3klein Alpha-(2-cyanoäthyl)-9,10-methylendioxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bklein AlphaH-benzo(a)chinolizin
1,0 g (3,35 mMol) 2-Oxo-3klein Alpha-(2-cyanoäthyl)-9,10-methylendioxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bklein AlphaH-benzo(a)chinolizin wird in 15 ml Methanol gerührt und 0,153 g (4,00 mMol) Natriumborohydrid werden bei 0°C unter Rühren mit einem magnetischen Rührer zu dem Gemisch gegeben. Das Reaktionsgemisch ist noch 30 Minuten bei 0°C gerührt, die ausgeschiedene kristalline Substanz wird filtriert und mit Wasser gewaschen. Man erhält 0,453 g der Titel Verbindung.
Die methanolische Mutterlauge ist auf einer präparativen dünnschichtchromatographischen Platte KG-PF[tief]254-366 getrennt. Eine totale Menge von 0,453 + 0,232 + 0,111 g (von der Platte) = 0,796 (79%) wird erhalten.
R[tief]f = 0,29 (Laufmittel: Benzol/Methanol = 14:3).
Schmp: 185-186°C
IR-Spektrum (KBr): bei 3510 (-OH); 2360 (-CN) cm[hoch]-1.
C[tief]17H[tief]20N[tief]2O[tief]3 (300,35):
Berechnet: C 67,97% H 6,71;
Gefunden: C 67,99% H 6,70%.
Massen-Spektrum (M/e,%): M[hoch]+ 300 (85,1); 299
283 (283 (24,37), 256 (56,9); 216 (78,1); 189 (63,2); 175 (67,2); 174 (32,1).
NMR-Spektrum in Deuterochloroform; bei klein Delta = 5,88 (2H, s-O-
6,54; 6,61 (2H, s, aromatische Protone) ppm.
Eine totale Menge von 0,91 g (9,0%) des 2klein Alpha-Hydroxy-Derivates der Titel-Verbindung wird erhalten. R[tief]f = 0,27

<NichtLesbar>
Benzol/Methanol = 14:3), Schmp.: 136-138°C.
C[tief]17H[tief]20N[tief]2O[tief]3 (300,35):
Berechnet: C 67,97% H 6,71;
Gefunden: C 67,91% H 6,70%.
IR-Spektrum (KBr): 3100-3500 (-OH); 2360 (-CN) cm[hoch]-1.
NMR-Spektrum (in Deutero-Chloroform); bei klein Delta = 5,76
<NichtLesbar>
6,41, 6,49 (2H, 2s; aromatische Protone) ppm

Claims (7)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel: (I)
worin
beide R[hoch]1 eine 1-4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe bedeuten oder zusammen eine Methylengruppe bilden,
R[hoch]2 Cyano, Alkoxycarbonyl bedeutet, worin die Alkylgruppe 1-4 Kohlenstoffatome enthält,
R[hoch]3 eine Hydroxy- oder eine im Alkylteil 1-4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkanoylgruppe in klein Alpha- oder klein Beta-Stellung bedeutet,
und deren Säureadditionssalze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin beide R[hoch]1 eine Methyl-, Äthylgruppe bedeuten oder zusammen eine Methylengruppe bilden, R[hoch]2 eine Cyano- oder Methoxycarbonylgruppe darstellt, R[hoch]3 eine Hydroxy- oder Acetoxygruppe in der klein Alpha- oder klein Beta-Stellung bedeutet,
und deren Hydrochloridsalze.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel: (I) worin
beide R[hoch]1 eine 1-4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe bedeuten oder zusammen eine Methylengruppe bilden,
R[hoch]2 Cyano- oder eine Alkoxycarbonylgruppe darstellt, worin die Alkylgruppe 1-4 Kohlenstoffatome enthält, und
R[hoch]3 eine Hydroxy- oder im Alkylteil 1-4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkanoyloxygruppe in der klein Alpha- oder klein Beta-Stellung ist,
und deren Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine 2-Oxo-verbindung der allgemeinen Formel: (II)
worin R[hoch]1 und R[hoch]2 wie oben angegeben sind, mit einem Reduktionsmittel behandelt und eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R[hoch]1 und R[hoch]2 wie oben angegeben sind und R[hoch]3 eine Hydroxygruppe in der klein Alpha- oder klein Beta-Stellung ist, erwünschtenfalls mit einem Acylierungsmittel umsetzt und/oder in ein Säureadditionssalz überführt und/oder die Verbindungen, bei welchen R[hoch]3 in klein Alpha- oder klein Beta-Stellung ist, separiert.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reduktionsmittel Natriumborohydrid verwendet.
5. Verfahren zur Herstellung der allgemeinen Formel I, worin R[hoch]3 Acetoxy ist und R[hoch]1 und R[hoch]2 wie oben angegeben sind, dadurch gekennzeichnet, dass man als Acylierungsmittel Essigsäureanhydrid verwendet.
6. Verfahren zur Herstellung von entzündungshemmenden, analgetischen und Magensaftsekretion hemmenden pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren Säureadditionssalze mit therapeutisch verträglichen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln, Lösungsmitteln und gegebenenfalls Farbmitteln und/oder Aromastoffen und/oder anderen Hilfsstoffen versetzt.
7. Entzündungshemmende, analgetische und Magensaftsekretion hemmende pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren Säureadditionssalzen, versetzt mit therapeutisch verträglichen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln, Lösungsmitteln und gegebenenfalls Farbmitteln und Aromastoffen und/oder anderen Hilfsmitteln.
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