FI65245C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,2,3,4,6,7-hexahydro-11balfah-benso(a)kinoliziner och salter daerav - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,2,3,4,6,7-hexahydro-11balfah-benso(a)kinoliziner och salter daerav Download PDF

Info

Publication number
FI65245C
FI65245C FI781898A FI781898A FI65245C FI 65245 C FI65245 C FI 65245C FI 781898 A FI781898 A FI 781898A FI 781898 A FI781898 A FI 781898A FI 65245 C FI65245 C FI 65245C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
hexahydro
benzo
mixture
therapeutic
hydroxy
Prior art date
Application number
FI781898A
Other languages
English (en)
Other versions
FI781898A7 (fi
FI65245B (fi
Inventor
Csaba Szantay
Lajos Szabo
Istvan Toth
Erzsebet Kanyo
Gyula Sebestyen
Sandor Virag
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet filed Critical Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Publication of FI781898A7 publication Critical patent/FI781898A7/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI65245B publication Critical patent/FI65245B/fi
Publication of FI65245C publication Critical patent/FI65245C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
    • C07D455/06—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine containing benzo [a] quinolizine ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

GSrTl rBl KUULUTUSJULKAISU .,- fägi A LBJ (11) UTLÄGGNI NGSSKAIFT 6 5 245 C Fatcnlti liy-'n:'.;Uy 10 C4 1934
Vv^ ” Patent osddelat ^ (51) K».ik?/htci.3 c 07 D 455/06 SUOMI—FINLAND (21) 781898 (22) Hikemhpllvt — Anaftknlngadag ll.O6.78 ' * (23) Alkupllvi—Gllt!fh«t*di| ll.O6.78 (41) Tullut lulklMktl — BltvK offumtf l6.12.7 8
Patentti· ia rekisteri hallitus . V (44) Nihttviksipanor. j» kuuLiulkiiaun pvm. —
Patent· och reglsterstyralsan ' 7 AmekM uttajd «ch utUkrtftan pubttc«r«d 30.12.83 (32)(33)(31) Pyjduttjr «tuotkuu* ButfH prlorltut 15. 06.77
Unkari-Ungern(HU) CI-1751 (71) Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyära RT, 1~5 To utca,
Budapest 5, Unkari-Ungern(HU) (72) Caaba Szäntay, Budapest, Lajos Szabö, Budapest, Istvan Töth,
Budapest, Erzsebet Kany6, Budapest, Gyula Sebestyen, Budapest,
Sandor Vir&g, Budapest, Unkari-Ungern(HU) (7l) Oy Kolster Ab (5l) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten l,2,3,l,6,7-heksa- hydro-llbotH-bentsqfa/kinolitsiinien ja niiden suolojen valmistamiseksi -Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara 1,2,3,1,6,7--hexahydro-ITbqfH-benso/a/kinoliziner och salter därav
Tämän keksinnön kohteena on menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,2 ,3 ,1,6,7,-heksahydro-llb^H-bentso/a/kino-litsiinien, joilla on yleinen kaava I
R10 1 1 IL N ^ R2 jossa molemmat ryhmät R^" merkitsevät C^_4~alkyyliä tai muodostavat yhdessä metyleeniryhmän, 1-- 2 65245 2 ...
R on syaania tai C, ^-alkyyliryhmän sisältävä alkoksikarbonyyli, 3 J R on hydroksyyli tai alkanoyylioksi, joka sisältää C^_^-alkyylin
<Α· - tai y3-steerisessä asemassa, sekä niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että 2-ok-so-bentsokinolitsiinijohdannaista, jolla on yleinen kaava II
1 1 11
Rx0 -4. N
: H r-.^2
o R
1 2 jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, käsitellään pelkistävällä aineella, ja haluttaessa saatu, yleisen kaavaan I mukainen yhdiste, jossa R"1" 2 3 ja R merkitsevät samaa kuin edellä ja R on Λ- tai /^-asennossa oleva hydroksyyli, saatetaan reagoimaan asyloivan aineen kanssa ja/tai se muutetaan happoadditiosuoläksi ja/tai R -ryhmän <A- ja /^-asennossa sisältävät yhdisteet erotetaan.
Uusilla yleisen kaavan I mukaisilla bentsokinolitsiinijohdannaisilla on tulehdusta vastustava, kipuja lievittävä ja maha-nesteen erittymistä estävä vaikutus ja ne ovat siten käyttökelpoisia vaikuttavina aineosina farmaseuttisissa yhdistelmissä.
DE-hakemusjulkaisusta 2 547 287 tunnetaan yhdisteitä, jotka rakenteellisesti ovat lähinnä kaavan I mukaisia yhdisteitä. Nämä tunnetut yhdisteet ovat esillä olevassa menetelmässä lähtöaineina käytettäviä kaavan II mukaisia yhdisteitä. On yllättäen todettu, että kaavan II mukaisten yhdisteiden 2-asemassa olevan oksoryhmän vaihtaminen hydroksyyliin tai asyloksiin parantaa yhdisteiden farmakologista aktiviteettia.
Kaavan II mukaisten, okso-ryhmän 2-asemassa sisältävien bent-sokinolitsiini-johdannaisten okso-ryhmän pelkistämistä on kuvattu esimerkiksi unkarilaisissa patenttijulkaisuissa no. 153 695 ja 155 959.
Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa happo-additiosuoloiksi antamalla kaavan I yhdisteiden reagoida orgaanis- 65245 ten ja epäorgaanisten happojen kanssa.
Koska 2-asemassa olevan oksoryhmän pelkistämisessä muodostuu kiraalinen hiiliatomi, on pelkistyksen tuloksena kaksi epi-meeriä: 2 d\- ja 2 P-hydroksijohdannainen.
Okso-ryhmä voidaan pelkistää joko katalyyttisesti aktivoidulla vedyllä tai kemiallisilla pelkistysaineilla.
Jos pelkistäminen suoritetaan natriumboorihydridillä, kahta mahdollista epimeeriä muodostuu eri määrät. Oletettavasti epimee-rissä, jota muodostuu enemmin, 2-asemassa oleva hydroksyyliryhmä on ^-asemassa, koska tämä asema on termodynaamisesta stabiilimpi asema.
Pelkistämällä saadut yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R on hydroksyyli, voidaan asyloida tavallisilla asylointi-tavoilla, jolloin muodostuu yleisen kaavan I mukaisia, yhdisteitä, 3 joissa R on asyylioksi. Asylointi suoritetaan mieluimmin happoan-hydrideillä, seka-anhydrideillä tai happohalogenideillä, kuten 1- 4 hiiliatomia sisältävien alkaanihappojen happoklorideilla.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden terapeuttista aktiivisuutta on tutkittu käyttämällä seuraavia yhdisteitä: 2 <A-hydroksi-3 cf\ -^2-syaanietyyl;L7-9 ,10-dimetoksi-l ,2,3,4,6 ,7-hek-sahydro-llbCAH-bentso/a7kinolitsiini-hydrokloridi ZSc-TN-L7, 2 ck-hydroksi-3Λ -Z2-syaanietyyli7-9,10-dietoksi-l,2,3,4,6,7-hek-sahydro-llbcA H-bentso/aJkinolitsiini-hydrokloridi /Sc-TN-27, 2- hydroksi-3<7\ -Z2-syaanietyyli7-9 ,10-metyleenidioksi-l ,2,3,4 ,6 ,7-heksahydro-llb0*4 H-bentso^aJkinolitsiini-hydrokloridi /Sc-TN-117.
Vertailuyhdisteinä käytettiin DE-hakemusjulkaisusta 2 547 287 . . . 2 tunnettuja yhdisteitä, joilla on yleinen kaava II, jossa R on syaani ja yhdistessä SCT-1 ryhmät R"*· ovat metokseja, yhdisteessä SCT-3 ryhmät R^ ovat etokseja ja yhdisteessä SCT-118 ryhmät R^ muodostavat yhdessä metyleenidioksiryhmän.
Tulehdusta vastustava vaikutus testattiin rotilla jalan karrageeni- ja serotonisen vesipöhön testeillä. Yhdisteet annettiin suun kautta suspentoituna 1 %:seen metyyliselluloosaan yhtä tuntia ennen tulehduksen aiheuttavan aineen ruisketta. Yhdisteiden vaikutus määritettiin vertailueläinten ja käsiteltyjen eläinten jalan läpimitan kasvun eron perusteella mitattuna samana päivänä ja kasvu ilmaistiin prosentteina. Merkitsevyys testattiin Studentin t-testillä. Saadut tulokset sisältyvät taulukkoihin I ja II.
“ 65245
Kipuja lievittävä vaikutus testattiin naarashiirillä kuu-makosketusmenetelmällä Herr-Porszäsz'in mukaan. Yhdisteet annettiin suun kautta 1 %:seen metyyliselluloosaliuokseen valmitettuna suspensiona. Kipureaktioaika mitattiin 1 ja 2 tuntia ennen ja jälkeen käsittelyn. Vaikutus laskettiin vertaamalla ennen käsittelyä saatua arvoa ja mitattua reaktioaikaa. Reaktioajan piteneminen ilmaistiin prosentteina. Saadut tulokset on esitetty taulukossa III.
Taulukko I
Aine Annos Eläinten lukumäärä Tulehdusta vastustava mg/kg kontrolli/käsitel- vaikutus (%) _t^_1,5 h_3 h_*4,5 h
SC-TN-1 100 10/10 68,9XXX 60,6XXX 33,1XXX
50 20/20 40,lxxx 29,1XXX 21 ,lxx 25 20/20 25,9XX 11,5 5,4
SC-TN-2 100 10/10 48 ,3XXX 46,9XXX 23,3X
50 20/20 43,4XXX 36,9XXX 20,1X
25 20/20 23,6XX 17,1 SC-TN-11 50 20/20 45,2XXX 34,6XXX 15,5
_25_10/10_25 ,2XX 26,9XXX 19 ,6X
Indometa-
siini_10_20/20_26 ,7XXX 36 ,1XXX 2 5 ,1XXX
Fenyyli- 100 10/10 32 ,6XXX 31 ,6XXX 28 ,9XXX
butatsoni_50 10/10_2 6,5XX 2 2 ,6XX 2 0 ,6
Na sai. 200_10/10_29 ,8XXX 22 ,3XX 17 ,2 SCT-1 50 24,2 SCT-3 50 41,5 SCT-118_50_30 ,6____ i 5 65245
Taulukko II
Aine Annos Eläinten lukumäärä Vaikutus-% mg/kg kontrolli/käsitel- _ty_0,5 h_1 h_2 h
SC-TN-1 50 20/20 47,2XXX 43,3XXX 36,5XXX
25 20/20 27,3XXX 30,5XXX 20,3X
10 10/10 15,6 12,9 11,8
SC-TN-2 50 10/10 29,5XXX 35,5XXX 26,1XXX
25 20/20 24,4XXX 21,8XX 18,2 10 10/10 22,3XX 19,4XX 16,7
SC-TN-11 50 20/20 45,4XXX 48,9XXX 45,5XXX
_25_10/10_31,1XXX 4 2,7XXX 37 ,4XXX
Indometa- 25 10/10 5,6 1,4 1,6 siini
Fenyyli- 100 20/20 16,1 10,2 12,6 butatsoni _________
Taulukko I viittaa karrageeniedeeman ja taulukko II seroto-nisen edeeman estämiseen. Taulukoissa käytetyt lyhennykset ja symbolit ovat seuraavat:
Na-sal. = natriumsalisylaatti xxx = p< 0,001 xx = p< 0 ,01 x = p< 0 ,05 65245
Taulukko III
Aine Annos Eläinten Vaikutus-% _mg/kg_lukumäärä_ 1 h_2 h SC-TN-1 100 20 42,2 29,6 50 20 39,7 29 ,7 SC-TN-2 100 20 33,6 24,6 _50_20_26 ,9_35 ,9
Esimerkki 1 2 ,9-hydroksi-3-<A -/2-syaanietyyli7-9 ,10-dimetoksi-l ,2,3,4,6 ,7-heksahydro-llbO H-bentso/a7kinolitsiini 10 g /31,8 millimooliä7 2-okso-3cK-Z5-syaanietyyli7-9 ,10-di-metoksi-1,2,3,4,6,7-heksahydro-llbCAH-bentso/aJkinolitsiinia sus-pentoidaan 120 ml:aan absoluuttista metanolia ja lisätään 0°C:ssa annoksittain koko ajan sekoittaen 1,20 g /"31,8 millimoolia7 natrium-boorihydridiä. Kun pelkistävä aine on kokonaan lisätty, reaktio-seosta sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Saostunut seos | suodatetaan. Saadaan 4,5 g /"44 %_7 otsikon yhdistettä. /Saostetaan edelleen 1,1 g kiinteää ainetta emäliuoksesta ja kokonaissaanto yltää 55 %:iii£7. Mikäli suodatettu kiinteä aine sisältää myös toista isomeeriä, tuote puhdistetaan kiteyttämällä uudelleen metanolista. Sp.: 160°C. Hydrokloridisuola sulaa 234°C:ssa.
Analyysi kaavalle C^gi^^Qg/molekyylipaino: 316,39.7 laskettu: C %: 68,32; H 5: 7,64; N %: 8,856; saatu: C %: 68,03; H %: 7,65; N %: 8,97.
IR /KBr7; 3100 /-0H7; 2310 /-CM/; 1100 /C-0/HZ7 cm-1.
Massaspektri: M/e,A/: 316 /1007; 317 /86 ,77; 300 /16,37; 272 /562.7 ; 233 /67,57; 205 /74 ,37 ; 191 /60,2.7.
r ' 7 65245
Esimerkki 2 2o4-hydroksi-3ot{2-syaanietyyli7'-9,10-dimetoksi-l ,2 ,3 ,4 ,6,7-heksahydro-llbcjH-bentso£g7kinolitsiini 0,5 g:11a edellisen esimerkin mukaisen 2/5 -hydroksijohdannai-sen erottamisen jälkeen saatua emäliuosta suoritetaan ohutkerroskro-matografia KG-PF20l+_2gg-levyllä, kehitetään 14:3 bentseeni-metano-liseoksella ja saadaan 2ot-hydroksiyhdiste.
Saanto: 120 mg, 23 %. 2&/-hydroksijohdannaisen R^-arvo on suurempi kuin 2/3-hydroksijohdannaisen.
Sp.: 145°C.
IR-spektri £ΚΒϊ7 : 3350 £-01}); 2300 1065 £t-0/H/7 cm-1.
Massaspektri: M/e,A7: 316 £M+, 35^; 276 £ΐΟθ7; 218 £24?; 205 £1&?; 191 (,22).
Esimerkki 3 2fi> -asetoksi-S^/r^-syaanietyylv'-S ,10-dimetoksi-l ,2,3,4,6,7-heksahydro-llbpiH-bentso^/kinolitsiini 1,14 g £3,60 millimooli§7 esimerkin 1 mukaisesti valmistettua 2 -hydroksijohdannaista liuotetaan 15 ml:aan etikkahappoan-hydridin ja pyridiinin 1:1 seosta ja seoksen annetaan seistä huoneen lämpötilassa 24 tuntia. Reaktioseos haihdutetaan vakuumissa ja jäännös otetaan talteen pieneen määrään vettä ja tehdään alkaali-seksi kyllästetyllä ammoniumhydroksidiliuoksella siten, että pH=8. Saadaan 1,2 g otsikkoyhdistettä /95 %?. Kiinteä aine puhdistetaan kiteyttämällä uudelleen metanolista. Sp. 122°C. Hydro-kloridisuola hajoaa 235°C:ssa.
Analyysi kaavalle C2o^26N2°4 6”°lekyylipaino: 358,54?: laskettu: C %: 60,80; H %: 7,14; N %: 7,08; saatu: C %: 60,92; H %: 7,24; N %: 7,20.
IR-spektri £ΚΒζ7: 2780 £Bohlmann-vyö?: 2320 £-Οΐί?; 1750 /-C = Q?; 1230-1250 £C-0-Cas? ; 1040 (t-Q-Cj cm”1.
Massaspektri: M/e,A/:360 £M+£? + ,9,0.?; 359 £M+l?+>48?; 358 £m+,36,?; 316 QO \ 300 /l0O>; 298 272 ^OjT"; 247 /197; 233 £187; 206 £33?.
\ 8 65245 NMR-spektri ^eutero-kloroformiss^}': cT 6,74 ja 6,67 £2H, s, aromaattiset protonit^» 5,15 -CH-OCO-CH^, J = 24 Hz*); i+,14 £6H, s, -OCH^; 2,12 ^3H, s, -OCO-CH^ ppm.
Esimerkki 4 2oirasetoksi-3otr^2-syaanietyyli}-9,10-dimetoksi-l,2,3,4,6,7-h e k s ahy dr o-1 lbjji-be rvt s o k ino 111 s i in i 0,20 g ^0,63 millimoolia^ esimerkin 2 mukaisesti valmistettua 2o4-hydroksijohdannaista liuotetaan 5 ml:aan pyridiinin ja etikka-happoanhydridin 1:1 seosta ja liuoksen annetaan seistä huoneen lämpötilassa yhden vuorokauden ajan. Seos kaadetaan pienen jäämäärän päälle, minkä jälkeen ph säädetään arvoon 8 lisäämällä kyllästettyä ammoniumhydroksidiliuosta. Saostunut kiinteä aine suodatetaan ja pestään metanolilla. Saadaan 160 mg ^70%) otsikkoyhdistettä.
Sp. : 14 8-149°C.
Ik-spektri ^KBi^ : 2300 {-C-l·}) ; 1740 2T-C = Q^; 1230-1260 6C-0-CaS^ cm ^.
Analyysi kaavalle ^molekyylipaino: 358,54,): laskettu: C %: 60,80; H %: 7,14; N %: 7,08; saatu: C %: 60,94; H %: 7,32; N %: 7,34.
Massaspektri: M/e,A7:358 ^M+, 17^; 319 ; 301 £2d); 300 Ö-OOj; 206 Z97; 191 f£j.
NMR-spektri £3eutero-kloroformissa) : ci = 6,63 £2H, s, aromaattiset protonit^; 4,78 ZlH,m, -CH-0C0-CH37; 3,68 £6H, s, -OCHy?; 2,15 £3H, s, -OCO-CH^ ppm.
Esimerkki 5 2/3’-hydroksi-3o6-^2-syaanietyyli}-9,10-dietoksi-l ,2,3,4,6,7-heksahydro-llbntH-bentso^a^kinolitsiini 10,0 g £29,2 millimoolia? 2-okso-3t>4-^2-syaanietyyli7-9,10-dietoksi-l ,2,3,4,6,7-heksahydro-llhjH-bentso£a)kinolitsiiniä liuotetaan 150 ml:aan absoluuttista metanolia. Lisätään 0°C:ssa 1,1 g (2 3 y2 millimooli^) natriumboorihydridiä koko ajan sekoittaen. Kun lisäys on suoritettu loppuun, reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa puoli tuntia. Liuos neutraloidaan pienellä määrällä etikkahappoa ja haihdutetaan vakuumissa. Jäännös otetaan talteen vedellä, tehdään alkaaliseksi kyllästetyllä ammoniumhydrok-sidiliuoksella, uutetaan dikloorimetaanilla, ja kun orgaaninen kerros on kuivattu vedettömällä magnesiumsulfaatilla, se haihdute- 9 65245 taan vakuumissa. 9,48 g:n jäännös kiteytetään uudelleen etanolista. Saadaan 4,77 g £47,5 otsikkoyhdistettä. Seisotettaessa emäliuok-sesta saostuu vielä 2 g otsikkoyhdistettä. Kokonaissaanto yltää 6,77 g:aan £67,5 %7 .
Sp.: 136°C. Hydrokloridi sulaa 210°C:ssa.
Analyysi kaavalle C20H28N2°3 ^/nolekyy1^Pa^no: 344,44^: laskettu: C %: 69,80; H %: 8,20; N %: 8,70; saatu: C % : 69,50; H %:8,16; N %: 8,33.
IR-spektri £ΚΒς7: 3100 £-OH?; 2770 £Bohlmann-vyö?: 2270 C-C-Uj-, 1040 (CO cm"1.
Esimerkki 6 2y£?-asetoksi-3o£-£2-syaanietyyl£)-9 , 10-dietoksi-l ,2,3,4,6,7-heksahydro-llbölH-bentso£a£kinolitsiini 1.0 g £2,9 millimooli^? esimerkin 5 mukaisesti valmistettua 2/b -hydroksijohdannaista liuotetaan 15 ml:aan pyridiinin ja etikka-happoanhydridin 1:1 seosta. Reaktioseoksen annetaan seistä huoneen lämpötilassa 24 tuntia, seos haihdutetaan vakuumissa, minkä jälkeen jäännös trituroidaan pienellä määrällä vettä ja tehdään alkaalisek-si kyllästetyllä ammoniumhydroksidiliuoksella. Saostuu 750 mg £67 %£ otsikkoyhdistettä. Tuote kiteytetään uudelleen metanolista.
Sp.: 99-102°C. Hydrokloridisuolan sulamispiste on 245°C.
Analyysi kaavalle .HC1 £molekyylipaino: 423,05^: laskettu: C %: 62,48; H %: 7,39; N %: 6,63; saatu: C %: 62,62; H %: 7,70; N %: 6,93.
IR-spektri £ΚΒζ?: 2720 /3k>hlmann-vyq?; 2300 ;
1730 £^C = 07; 1230-1240 £C-0-C
1 3. S
1020 ££-0-0^? cm" .
NHR-spektri £deutero-kloroformiss^: <£ - 6,68 ja 6,64 £2H, s, aromaattiset protonit?; 4,7 4 £lH, m, -CH-0C0-CH3, J=24 Hz?*; 4,18-4,92 £4H, q, -0CH2~J ppm.
Esimerkki 7 2y^-hydroksi-3>£7£2-metoksikarbonyyli-etyyli}-9, 10-dimetoksi- 1,2,3,4,6 ,7-heksahydro-llbolH-bentso£a?kinolitsiini-hydrokloridi 3.0 g £8,64 millimoolia? 2-okso-3«£-£2-metoksikarbonyyli-etyylO-9 ,10-dimetoksi-l,2,3,4,6 ,7-heksahydro-llbotH-bentso£a?kino-litsiiniä suspentoidaan 50 ml:aan absoluuttista metanolia ja jäähdytetään 0°C:seen, minkä jälkeen lisätään 220 mg natriumboori-hydridiä 15 minuutin aikana. Kun pelkistävä aine on kokonaan lisä!:- 10 65245 ί ί ty, reaktioseosta sekoitetaan 30 minuuttia. Kun seos on käsitelty 1 sinällään tunnetulla menetelmällä, jäännös otetaan talteen metano- lilla ja lisätään kloorivetyhapon metanoliliuosta. Saostuu 2,0 g /60 %) otsikkoyhdisteen hydrokloridisuolaa. Sp.: 214-215°C. Vapaa emäs kiteytetään uudelleen metanolista ja se sulaa 115°C:ssa. IR-spektri {KBrJ : 3400 /'-oh) ; 2800, 27 50 /Bohlmann-vyöt/: 1738 /-COQCHjZ cm"1.
Analyysi kaavalle CigH27N05 /inolekyylipaino: 34 9,40,): laskettu: C %: 65,35; H %: 7,80; N %: 4,02; saatu: C %: 65,30; H %: 7,87; N %: 3,94.
Massasektri : M/e , /17 :349 /M+, 23); 348 /95,); 347 /99.); 303 /7 5,); 231 /43,); 204 /ΪΟθ/; 190 /96,).
Esimerkki 8 2otrhydroksi-3^-/2-metoksikarbonyyli-etyyli/-9 ,10-dimetoksi- 1,2,3,4,6,7-heksahydro-llbJJl-bentso/4)kinolitsiini Emäliuos, joka on saatu sen jälkeen kun 2/5 -hydroksi-johdannainen on esimerkin 7 mukaisesti erotettu, konsentroidaan vakuumissa ja jäännös uutetaan dikloorimetaanilla sen jälkeen, kun se on tehty alkaaliseksi natriumkarbonaatilla. Vesi poistetaan orgaanisesta kerroksesta vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja jäännös haihdutetaan kuiviin. Saadaan 0,8 g kiinteää ainetta, joka puhdistetaan preparatiivisella ohutkerroskromatografiällä /kehitetään bentseenin ja metanolin 14:3-seoksella), jolloin saadaan 300 mg /lOQ %) otsikkoyhdistettä. 2Jb-johdannaisen R^-arvo on suurempi kuin 2^-johdannaisen.
Sp.: 121°C.
IR-spektri /ΚΒςΖ: 3450 /"-Oli); 2760 /Bohlmann-vyö); 1742 /^COOCHP' cm-1.
Esimerkki 9 2fb -asetoksi-3oL-/2-metoksikarbonyyli-etyyli)-9,10-dimetoksi- 1,2,3,4,6 ,7-heksahydro-llbaLH-bentso/^/kinolitsiini 3,8 g esimerkin 7 mukaisesti saatua raakatuotetta liuotetaan 64 ml:aan pyridiinin ja etikkahappoanhydridin 1:1 seosta ja seoksen annetaan seistä 24 tuntia huoneen lämpötilassa. Seos kaadetaan sitten jäähdytetään jääveteen ja tämän seoksen pH säädetään arvoon 8 lisäämällä kyllästettyä ammoniumhydroksidiliuosta. Saostunut aine h 652 4 5 suodatetaan ja kiteytetään uudestaan metanolista. Saadaan 1,58 g otsikkoyhdistettä. Saanto suhteessa 2-okso-yhdisteeseen on 35 %.
Sp. : 125°C. Hydrokloridisuola sulaa 23 8-239°C:ssa.
Analyysi kaavalle c2iH2gN06 (molekyylipaino: 319,46,?: laskettu: C%: 64,43; H %: 7,46; N %: 3,57; saatu C%: 64 ,70 ; H %: 7,28; N %: 3,88.
IR-spektri /KBr}: 27 50 /Bohlmann-vyq)': 17 30 ^"-C = 0^; 1220 {C-O-q) cm-1.
Massaspektri: M/e,Z$_7;391 /17,?; 390 /53,?; 389 /32/; 331 ^fl00>; 303 /tf3>; 204 /35>.
Esimerkki 10 2/9 -hydroksi-Soir^-metoksikarbonyyli-etyyliv'-g, 10-dietoksi- 1,2,3,4,6,7-heksahydro-llt«AH-bentsoi^7kinolitsiini-hydroklo-ridi 2,2 g -(5,94 millimooli^? 2-okso-3oir/2-metoksikarbonyyli-etyyli^-9,10-dietoksi-l,2,3,4,6,7-heksahydro-llb&H-bentso/a?-kinolitsiiniä suspentoidaan 40 ml:aan absoluuttista metanolia.
Seos jäähdytetään 0°C:seen ja lisätään siihen 170 mg /5,96 milli-mooli^/ natriumboorihydridiä 15 minuutin aikana koko ajan sekoittaen. Reaktioseosta sekoitetaan sitten vielä 20 minuuttia. Reaktio-seosta käsitellään edelleen kuten edellisissä esimerkeissä on kuvattu. Jäännökseksi saatu öljymäinen raakatuote otetaan talteen metanolilla ja pH säädetään arvoon 5 kloorivetyhapon metanoliuok-sella. Saostunut otsikkotuotteen hydrokloridisuola erotetaan suodattamalla. Saanto: 1,4 g /58 %).
Sp.: 17 8-179°C.
Analyysi kaavalle C2iH3iN05·HC1 /molekyylipaino: 378,56 + 36,4§/: laskettu: C%: 60,85; H %: 7,78; N %: 3,48; saatu: C%: 60,90; H %: 7,82; N %: 3,62.
IR-spektri /kBrj): 3400 /-OH?; 1740 /^(ΉΟΟΗ^; 1620 /aromaattinen systeemi cm ! ί i ! 12 65245
Esimerkki 11 2^5-asetoksi-3«=>t-^2-metoksikarbonyyli-etyyli/-9,10-dietoksi- 1,2,3,4,6 ,7-heksahydro-lU>aiH-bentso£a£kinolitsiini 3,8 g esimerkin 10 mukaisesti valmistettua 2{b -hydroksi-johdannaisen öljymäistä raakatuotetta sekoitetaan 46 ml:aan pyri-diinin ja etikkahappoanhydridin 1:1 seosta ja reaktioseoksen annetaan seistä huoneen lämpötilassa 24 tuntia. Seos konsentroidaan sitten vakuumissa, jäähdytetään ja siihen lisätään jäävettä.
Saadun seoksen pH säädetään arvoon 8 kyllästetyllä ammoniumhydrok-sidiliuoksella. Saostunut kiinteä aine suodatetaan ja kiteytetään uudelleen metanolista. Saadaan 1,41 g £3l,l %) otsikkoyhdistettä. Saanto suhteessa 2-okso-yhdisteeseen on 31,1%.
Sp.: 104-105°C. Hydrokloridisuola sulaa 222-223°C:ssa.
Analyysi kaavalle ^23^33^6 £iholekyylipaino: 419,5].): laskettu: C %: 65,85; H %: 7,92; N %: 3,33; saatu: C %: 65,77; H %: 8,00; N %: 3,54.
IR-spektri ^KBr^): 2860 , 2750 £Bohlmann-vyöt); 1730 £4C-&); 1230 fC-0-Qj cm-1.
Massaspektri: M/e,A7:418 £m+ ,57y>; 359 £100.}; 332 £46}; 233 £36>.
Esimerkki 12 -hydroksi- ja 2'ö£-hydroksi-3c£-£2-syaanietyyli)-9,10-mety-leenidioksi-1,2,3,4,6 ,7-heksahydro-llbo(H-bentso^a)kinolitsiini 1,0 g £3,35 millimoolia) 2-okso-3o£-£2-syaanietyyli7-9 ,10-me-tyleenidioksi-1,2,3,4,6, 7-heksahydro-llb(AH-bentso£a)kinolitsiiniä sekoitetaan 15 ml:aan metanolia ja systeemiin lisätään 0,153 g £4,00 millimooli^) natriumboorihydridiä sekoittaen magneettisekoit-tajalla 0°C:ssa. Sekoitetaan sitten reaktioseosta vielä 30 minuuttia 0°C:ssa, ja suodatetaan ja pestään vedellä saostunut kiteinen aine. Saadaan 0,453 g otsikkoyhdistettä. Lisätään 2 tippaa jääetik-kaa metanoliliuokseen, haihdutetaan se kuiviin ja trituroidaan jäännös 2,5 % natriumbikarbonaattiliuoksella, minkä jälkeen vesi-liuos ravistellaan dikloorimetaanilla. Näin saatu liuos kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, haihdutetaan kuiviin ja jäännös kiteytetään uudelleen metanolista. Näin saadaan vielä 0,232 g otsik-Koyhdisteen -hydroksi-yhdistettä.
Metanolipitoinen emäliuos erotetaan preparatiivisella ohut- 13 6524 5 kerro s kr omat o graf ia levyllä KG-PF251+_36g .
Saadaan kaikkiaan 0,453g +0,232g +0,lllg/levyltä7 = 0,796 g
Cl 9%7 2 /S-hydroksiyhdistettä. Rf=0,29 kehitetty bentseenin ja metanolin 14:3-seoksella?·
Sp. : 185-186°C.
IR-spektri C£&vJ : 3510 /'-Of})'; 2360 f-Cty) cm’1.
Analyysi kaavalle ^1?Η20Ν203 /inolekyy lipaino: 300,35.?: laskettu: C %: 67,97; H %: 6,71; saatu: C %: 67,99; H %: 6,70.
Massaspektri: M/e,A7: M+ 300 Z8 5,]J>; 299 £L0 oJ>; 2 83 /2 4,1?; 256 ^56,97; 216 /78,L?; 189 /63,2>; 175 /87,2}; 174 /32, .
NMR-spektri deutero-kloroformissa:d\ = 5,88 HH, s, -O-CH^-O-./; 6,54; 6,61 /2H, s, aromaattiset protonit/ ppm. Saadaan kaikkiaan 0,0 91 g £9,0 %) otsikkoyhdisteen 2a/-hydrok-sijohdannaista. R^ = 0,27 /KG-G-levy, kehitetty bentseenin ja metanolin 14:3-seoksel 1^>.
Sp.: 136-13 8°C.
Analyysi kaavalle C17H20N2°3 /molekyylipaino: 300,35.}: laskettu: C %: 67,97; H %: 6,71; saatu: C %: 67,91; H %: 6,70.
IR-spektri /KBr}: 3100-3500 /^Oli?; 2360 /^CH? cm-1.
NMR-spektri /deutero-kloroformissa?: «S = 5,76 /2H, s, -0-CH2~0->?; 6,41, 6,49 /2H, 2s, aromaattiset protonit}' ppm.

Claims (1)

14 65245 Patenttivaatimus Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,2,3,4, 6,7-heksahydro- 11 b c* H-bentsoZaTkinolitsiinien, joilla on yleinen kaava I R10 N\ -V·^, 3 \ jossa molemmat ryhmät R merkitsevät C^_1+-alkyyliä tai muodostavat yhdessä metyleeniryhmän, 2 . . R on syaani tai C1 u-alkyyliryhmän sisältävä alkoksikarbonyyli, R on hydroksyyli tai alkanoyylioksi, joka sisältää C^_lf-alkyylin o*- tai/3-steerisessä asemassa, sekä niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 2-okso-bentsokinolit-siinijohdannaista, jolla on yleinen kaava II £OCk r' Y'—, 12 . jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, käsitellään pelkistävällä aineella, ja 1 . haluttaessa saatu, yleisen kaavan I mukainen yhdiste, jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä ja R^ on ot- tai β -asennossa oleva hydroksyyli, saatetaan reagoimaan asyloivan aineen kanssa ja/tai se muutetaan happoadditiosuolaksi ja/tai R -ryhmän Ok- ja /^-asennossa sisältävät yhdisteet erotetaan. I:
FI781898A 1977-06-15 1978-06-14 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,2,3,4,6,7-hexahydro-11balfah-benso(a)kinoliziner och salter daerav FI65245C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU77CI1751A HU175890B (en) 1977-06-15 1977-06-15 Process for producing new 1,2,3,4,6,7-hexahydro-11-b-alpha-benzo-square bracket-a-square brecket closed-quinolyzine derivatives
HUCI001751 1977-06-15

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI781898A7 FI781898A7 (fi) 1978-12-16
FI65245B FI65245B (fi) 1983-12-30
FI65245C true FI65245C (fi) 1984-04-10

Family

ID=10994657

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI781898A FI65245C (fi) 1977-06-15 1978-06-14 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,2,3,4,6,7-hexahydro-11balfah-benso(a)kinoliziner och salter daerav

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4193998A (fi)
JP (1) JPS545999A (fi)
AT (1) AT363939B (fi)
DE (1) DE2824905A1 (fi)
ES (1) ES470787A1 (fi)
FI (1) FI65245C (fi)
FR (1) FR2394546A1 (fi)
GB (1) GB2000135B (fi)
HU (1) HU175890B (fi)
IT (1) IT1203186B (fi)
NL (1) NL7800024A (fi)
SU (1) SU719499A3 (fi)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4992446A (en) * 1989-09-05 1991-02-12 G. D. Searle & Co. Tricyclic quinolizine amides
AU2575797A (en) * 1996-04-19 1997-11-12 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Benzoquinolizine derivatives and medicinal compositions
US8008500B2 (en) * 2007-06-08 2011-08-30 General Electric Company Intermediates useful for making tetrabenazine compounds
US7897769B2 (en) * 2007-10-25 2011-03-01 General Electric Company Intermediates for fluorinated dihydrotetrabenazine ether imaging agents and probes
WO2009055520A2 (en) * 2007-10-25 2009-04-30 General Electric Company Fluorinated dihydrotetrabenazine ether imaging agents and probes
US7897770B2 (en) * 2007-10-25 2011-03-01 General Electric Company Fluorinated dihydrotetrabenazine ether imaging agents and probes
US7910738B2 (en) * 2007-11-29 2011-03-22 General Electric Company Intermediates for alpha-fluoroalkyl tetrabenazine and dihydrotetrabenazine imaging agents and probes
US7902364B2 (en) * 2007-11-29 2011-03-08 General Electric Company Alpha-fluoroalkyl tetrabenazine and dihydrotetrabenazine imaging agents and probes
US8053578B2 (en) * 2007-11-29 2011-11-08 General Electric Company Alpha-fluoroalkyl dihydrotetrabenazine imaging agents and probes
US7919622B2 (en) * 2007-12-07 2011-04-05 Kande Kankanamalage Dayarathna Amarasinghe Intermediates for fluorinated tetrabenazine carbinol compounds imaging agents and probes
US8013161B1 (en) * 2007-12-07 2011-09-06 General Electric Company Fluoroalkyl tetrabenazine carbinol compounds as imaging agents and probes
WO2011153157A2 (en) * 2010-06-01 2011-12-08 Auspex Pharmaceutical, Inc. Benzoquinolone inhibitors of vmat2
US9550780B2 (en) 2012-09-18 2017-01-24 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Formulations pharmacokinetics of deuterated benzoquinoline inhibitors of vesicular monoamine transporter 2
EP2897615A4 (en) 2012-09-18 2016-04-27 Auspex Pharmaceuticals Inc PHARMACOKINETIC FORMULATIONS OF DEUTERATED BENZOCHINOL INHIBITORS OF THE VESICLE MONOAMINE TRANSPORTER 2
EP3424504A1 (en) 2013-12-03 2019-01-09 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Methods of manufacturing benzoquinoline compounds
WO2016144901A1 (en) 2015-03-06 2016-09-15 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Methods for the treatment of abnormal involuntary movement disorders

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3053845A (en) * 1962-09-11 Benzofykedocolines
CH341161A (de) * 1956-02-08 1959-09-30 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-Hydroxy-benzo [ a ] chinolizinen
FI49422C (fi) * 1961-08-29 1975-06-10 Pfizer Menetelmä terapeuttisesti arvokkaiden 2-asemassa substituoitujen bents opyridokoliinien (bentso/a/kinolitsiinien) sekä näiden happoadditiosuo lojen valmistamiseksi.
US3634431A (en) * 1969-12-22 1972-01-11 Miles Lab Acylated and alkylated derivatives of 2-aminohexahydrobenzo(a)quinolizines
YU264675A (en) * 1974-10-23 1982-05-31 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for obtaining benzo (a)-quinolizidine derivatives
US4133812A (en) * 1975-11-21 1979-01-09 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. Process for producing benzo (a) quinolizine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
IT7868372A0 (it) 1978-06-13
GB2000135A (en) 1979-01-04
FI781898A7 (fi) 1978-12-16
IT1203186B (it) 1989-02-15
GB2000135B (en) 1982-01-20
JPS545999A (en) 1979-01-17
DE2824905A1 (de) 1979-01-04
FR2394546A1 (fr) 1979-01-12
NL7800024A (nl) 1978-12-19
HU175890B (en) 1980-11-28
ATA419478A (de) 1981-02-15
AT363939B (de) 1981-09-10
US4193998A (en) 1980-03-18
FR2394546B1 (fi) 1982-07-16
FI65245B (fi) 1983-12-30
ES470787A1 (es) 1979-02-01
SU719499A3 (ru) 1980-02-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI65245C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,2,3,4,6,7-hexahydro-11balfah-benso(a)kinoliziner och salter daerav
SU1681728A3 (ru) Способ получени производных N-(бензтиазолил-2)амидов бензойной или тиазол-4-карбоновой кислоты
D'Ambrosio et al. The active centres of agelastatin A, a strongly cytotoxic alkaloid of the Coral Sea axinellid sponge Agelas dendromorpha, as determined by comparative bioassays with semisynthetic derivatives
US3524849A (en) Process for the preparation of pyrrolo-benzodiazepine acrylamides and intermediates useful therein
Schmitz et al. Xesto-and halenaquinone derivatives from a sponge, Adocia sp., from Truk lagoon
FI79852C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt anvaendbara 6-vinyl-furo-(3,4-c)-pyridinderivat.
US3994966A (en) Chelating agents
Kerkes et al. Synthesis and biological effects of novel thiocolchicines. 3. evaluation of N-acyldeacetylthiocolchicines, N-(alkoxycarbonyl) deacetylthiocolchicines, and O-ethyldemethylthiocolchicines. New synthesis of thiodemecolcine and antileukemic effects of 2-demethyl-and 3-demethylthiocolchicine
DK146626B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4&#39;-deoxydaunomycin
SU566524A3 (ru) Способ получени производных пиридо(1,2-а)-пиримидина или их солей
SU575031A3 (ru) Способ получени конденсированных трициклических производных имидазола или их солей
Sugasawa et al. Experiments on the synthesis of dl-camptothecin. 4. Synthesis and antileukemic activity of dl-camptothecin analogues
Li et al. Synthesis and Anti‐tumor Evaluation of Novel C‐37 Modified Derivatives of Gambogic Acid
US3776923A (en) 2-nitro-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydroindole
Anastasiou et al. On the formation of homo‐azasteroidal esters of N, N‐bis (2‐chloroethyl) aminobenzoic acid isomers and their antitumor activity
Luo et al. The chemistry of drugs. VI. Thermal decomposition of qinghaosu
US3326920A (en) Substituted quinolizine oximes and process for their production
Bradshaw et al. Proton‐ionizable crown compounds. 20. The synthesis of polyazatriazolo‐, polyazabistriazolo‐and bispyridono‐crown ligands containing lipophilic hydrocarbon substituents
US4746665A (en) Nitro derivatives of vinblastine-type bisindoles, and pharmaceutical compositions containing them
US3882119A (en) Tetracyclic substituted phthalazine compounds
Krapcho et al. Synthesis of 4‐hydroxy‐6, 9‐difluorobenz [g] isoquinoline‐5, 10‐diones and conversions to 4‐hydroxy‐6, 9‐bis [(aminoalkyl) amino]‐benz [g] isoquinoline‐5, 10‐diones
FI63578C (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt verksamma 1,3,4,14b-tetrahydro-2h 10h-pyrazino(1,2-a)pyrrolo(2,1-c)(1,4)bensodiazepiner
Lalezari et al. Polyazasteroids. III. 1, 2, 4‐triazolo [3, 4‐a] benzo [f] isoquinoline. Synthesis of the diazaphenanthrene alkaloid perlolidine and its 1, 8‐phenanthroline isomer
JP2004505072A (ja) 新規なクマリン誘導体及びそれらの塩類、それらの調製方法及び薬学分野におけるそれらの使用
AU737770B2 (en) New bis-pyrido(4,3-B)carbazole compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: CHINOIN GYOGUSZER ES VEGYESZETI TERMEKEK