JP2004505072A - 新規なクマリン誘導体及びそれらの塩類、それらの調製方法及び薬学分野におけるそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、式（Ｉ）（式中：ＸはＯ又はＳであり、ｎは、０、１、２、３又は４であり、Ｒ５及びＲ６は、同じであっても異なってもよく、場合により不飽和のＣ１〜Ｃ４アルキル基であるか、又は窒素原子と一緒に、場合により他のヘテロ原子を含有する環状アミンの残基を形成し；Ｒ１は、ＣＨ３又はフェニルであり；Ｒ２及びＲ４は、同じであっても異なってもよく、Ｈ、ＯＨ、アリル、ハロゲン又はメチルである）の新規なクマリン誘導体に関する。
Description
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化４】
【０００３】
〔式中：
Ｘは、Ｏ又はＳであり、
ｎは、０、１、２、３又は４であり、
Ｒ５及びＲ６は、同じであっても異なってもよく、場合により不飽和のＣ１〜Ｃ４アルキル基であるか、又は、窒素原子と一緒に、場合により他のヘテロ原子を含む環状アミンの残基を形成し、
Ｒ１は、ＣＨ３又はフェニルであり、
Ｒ２及びＲ４は、同じであっても異なってもよく、Ｈ、ＯＨ、アリル、ハロゲン又はメチルであり、
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ基を担持することができる、直鎖若しくは分枝状の飽和若しくは不飽和のＣ１〜Ｃ１０アルキル、アミド基、単純な若しくは誘導体化された糖類の残基、又は場合により誘導体化されたアミノ酸の残基であるか、あるいは、同じであっても異なってもよい、式（ＩＩ）
【０００４】
【化５】
【０００５】
（式中、Ｘ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、上述の意味を有する）
で示される残基２個を一緒に連結する、場合により分岐したアルキレン鎖、（「スペーサー」）であってもよい〕で示される新規なクマリン誘導体に関する。
【０００６】
本発明はまた、上記化合物の塩類、特に、薬学的に許容できる塩基又は酸とのもの、及びその調製方法も含む。
【０００７】
本発明による新規なクマリン誘導体及び塩類は、興味深い薬理学的性質を有し、従って、抗血栓薬及び降圧薬のように、末梢虚血及び臓器虚血等の重大な病態、炎症誘発性分子（ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＮＯ、等々）の放出に起因する心筋及び他の臓器の電気的変化、末梢及び脳の血管障害、アンギナ型障害、高コレステロール血症、敗血症等の全身性感染症、喘息、鼻炎、湿疹、皮膚炎等のアレルギー性病態を処置するのに役立つように使用することができる。本発明はまた、カプセル剤、錠剤、注射用液、スプレー剤及び徐放システム、クリーム剤、ゲル剤及び経皮システムの形態において、上記誘導体又はそれらの塩類の１つ以上を含有する医薬品も含む。
【０００８】
発明の背景
クマリンは、植物中に存在し、一緒に縮合したベンゼン環及びα−ピロン環で構成される、大きいクラスのフェノール物質を含む。今日まで、主として、緑色植物の代謝物として、菌類及び細菌で、少なくとも１，３００のクマリンが同定されている。
【０００９】
クロリクロメン（Ｃｌｏｒｉｃｒｏｍｅｎｅ、商用名Ｐｒｏｅｎｄｏｔｅｌ）は、クマリンファミリーに属し、米国特許第４，２９６，０３９号及び同第４，４５２，８１１号に記載の方法で調製される。
【００１０】
既知の冠動脈拡張及び抗不整脈特性（米国特許第４，３４９，５６６号）並びに抗血小板凝集特性（米国特許第４，３６２，７４１号）に加えて、クロリクロメンは、多形核白血球の細胞機能の多くを阻害することができ（Ｂｅｒｔｏｃｃｈｉ ｅｔ ａｌ．： Ａｒｃｈ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １９８９，３３９，６９７−７０３； Ｇｒｅｓｅｌｅ ｅｔ ａｌ． ：Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １９９３，４５，１２３−１３０）、また、血栓及び虚血状態で適切であることが分かっている、異なる細胞種間、特に、血小板と多形核白血球との間の生化学的相互作用に、プラス効果をもたらす（Ｚａｔｔａ ｅｔ ａｌ．： Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １９９１，１９８，９７−１００）と考えられてきた。
【００１１】
クロリクロメンは、ＴＮＦ等の、炎症型サイトカイン類も関与する、様々な臓器における虚血及び再灌流のモデルで実証された作用も有し（Ｓｑｕａｄｒｉｔｏ ｅｔ ａｌ．： Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １９９３，５３，３４１−３５５）、その活性は、血管拡張過程と連関した病態及び窒素酸化物の生成増加を特徴とする組織損傷、たとえば、肺炎症、浮腫、紅斑、皮膚炎、乾癬、皮膚潰瘍、関節炎、慢性関節リウマチ及び他の自己免疫疾患、低血圧性ショック、敗血症性ショック、血液量減少性ショック、血栓静脈炎に続く炎症等の脈管炎、潰瘍性大腸炎等の処置においても、周知である（出願人による特許ＩＴ第１２６５６６５号）。
【００１２】
発明の詳細な説明
クロリクロメンのこうした既知の特性を考慮して、また、サイトカイン類は、強い炎症誘発性因子であることが分かっているため、一連の化合物を調製して、ＴＮＦ等のサイトカイン類の合成に対する、それらのｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏ活性、ならびに、血小板凝集及びフリーラジカル産生等の、他の細胞現象に対するそれらの作用、ならびに、ｉｎ ｖｉｖｏ炎症モデルにおけるそれらの作用について試験した。炎症過程で現在使用される薬剤の中で、非ステロイド化合物は、炎症性サイトカイン類の放出を阻害する能力が不十分であるか又は欠けており、逆に、ステロイド型化合物で阻害されることが知られている。こうした化合物は様々な毒性活性を有し、サイトカイン合成に対して特に活性な非ステロイド製品の有効性は、画期的な治療法の開発に特に有用である。
【００１３】
得られた実験結果から、本発明の主題である化合物は、クロリクロメンの活性より優れ、かつクロリクロメンの活性とは異なる活性を有することが示された。特に、一部の化合物は、既知の炎症性サイトカインであるＴＮＦの合成に対して、クロリクロメンより強い作用を有すること、また、血小板凝集の過程及びフリーラジカルの放出において活性ではないことが、確認された。
【００１４】
このように作用の選択性が高いため、本発明の化合物は、治療上有利である。
【００１５】
さらに、高用量に限って毒性作用又は致死作用が認められることによって示される通り、本発明の化合物は、クロリクロメンより低い急性毒性を有することが、ｉｎ ｖｉｖｏ特性決定からわかった。
【００１６】
従って、本発明の遊離型の化合物と塩類との間には密接な関係があるため、可能な場合はいつも、遊離型の物質に関して以後示す全てが、それらの塩類にも当てはまる。
【００１７】
本発明の好適な化合物は以下の通りである。
【００１８】
【化６】
【００１９】
本発明の幾つかの化合物を、様々なｉｎ ｖｉｔｒｏモデル及びｉｎ ｖｉｖｏモデルで試験した：
−ｉｎ ｖｉｔｒｏで、ＬＰＳ刺激した後のＴＮＦ放出の阻害
−ｉｎ ｖｉｖｏで、ＬＰＳ刺激した後のＴＮＦ放出の阻害
−ラット足におけるカラゲニン誘導性浮腫の炎症減少
−ラット血漿における亜硝酸塩−硝酸塩の放出阻害
−ヒト全血における、ｆ−ＭＬＰで誘導されるスーパーオキシド陰イオンの形成阻害
−ヒト全血における、血小板凝集の阻害
−静脈内単回投与後の急性毒性
−変異原性（ミニエイムス試験）
【００２０】
試験１−ｉｎ ｖｉｔｒｏで、ＬＰＳ刺激した後のＴＮＦ放出の阻害
ネズミマクロファージ系（Ｊ７７４）における培地、又はヘパリンで抗凝固処理した全血に、被験化合物を加えた。次いで、細菌性リポ多糖類で細胞を刺激した。３７℃で適切な時間、インキュベートした後、培養から上澄を除去し、ＴＮＦ感受性のネズミ線維芽細胞系（Ｌ９２９）と共にインキュベートした。Ｌ９２９細胞の死亡率を、対照の死亡率と比較することによって、ＬＰＳ刺激後、放出されたＴＮＦの量を測定した。表Ｉに、線維芽細胞（Ｌ９２９）の死亡を５０％阻害することができる濃度（±標準誤差）を化合物ごとに示した。
【００２１】
【表１】
【００２２】
試験２−ｉｎ ｖｉｖｏで、ＬＰＳ刺激した後の、ＴＮＦ及びＩＬ−１βの放出の阻害
最初に、０．５ｍｇ／ｋｇ又は２ｍｇ／ｋｇの用量で被験化合物を静脈内投与（１５分前）しておいた意識があるラットに、ＴＮＦ及びＩＬ−ｌβの放出を刺激できる用量のＬＰＳを注射した。それぞれ、ＬＰＳの７５分後及び１２０分後に採取した血液サンプルについて、ＴＮＦ及びＩＬ−ｌβの血中レベルをＥＬＩＳＡ法で測定した。
【００２３】
下表２に、生理食塩水を投与した対照と比較した、各化合物の阻害の割合を示した。
【００２４】
【表２】
【００２５】
試験３−ラット足におけるカラゲニン誘導性浮腫の炎症減少
カラゲニン１．５ｍｇの足底内注射によって誘導した、ラット足における急性炎症モデルを使用した。浮腫を誘導する５分前に、化合物（２ｍｇ／ｋｇ）を静脈内経路で投与した：３時間後、動物を屠殺し、炎症の徴候として、その足の重さを量った。対照動物には、被験化合物の代わりに生理食塩水を投与した。対照動物の足の重量は、炎症指数で１００％に相当すると考えた。
【００２６】
結果を表３に示した。
【００２７】
【表３】
【００２８】
試験４−ラット血漿における亜硝酸塩−硝酸塩放出の阻害
ＬＰＳ（０．１ｍｇ／ｋｇ）ｉ．ｖ．投与の８時間後に採取した血液サンプルにおける亜硝酸塩−硝酸塩の放出をグリース（Ｇｒｉｅｓｓ）試薬で測定した。
【００２９】
ＬＰＳの３０分前及び及び３時間後に、動物に化合物をｏ．ｓ．投与（２５ｍｇ／ｋｇ）した。対照動物には、被験化合物の代わりに生理食塩水を投与した。亜硝酸塩−硝酸塩の放出に関するこの値を、１００％に対応させた。結果を表４に示した。
【００３０】
【表４】
【００３１】
試験５−ヒト全血における、ｆ−ＭＬＰで誘導されるスーパーオキシド陰イオンの形成阻害
ＰＢＳシトクロムＣで希釈した全血サンプルを、被験化合物又は生理食塩水と共に、３７℃で２０分間インキュベートしてから、サイトカラシンＢの存在下で、走化作用剤ｆ−ＭＬＰ（０．１ｇｍ／１）を加えた。この薬剤で２０分間活性化した後、サンプルを遠心分離し、シトクロムＣの減少を評価するために、分光光度計で上澄を測定した。表５に、シトクロムＣの喪失を５０％阻害するのに有効な濃度を示した。
【００３２】
【表５】
【００３３】
試験６−ヒト全血における、コラーゲン誘導性血小板凝集の阻害
コラーゲン（１μｇ／ｍｌ）添加の５分後に、個々の非凝集血小板を細胞カウンターで計数することにより、凝集事象を分析した。これらの作用条件で、コラーゲンは、８０％を超える血小板凝集を誘導した。コラーゲンを添加する前に、被験化合物又は対照としての生理食塩水を１分間プレインキュベートした。
【００３４】
表６に、生理食塩水と比べて血小板凝集を５０％阻害する濃度を示した。
【００３５】
【表６】
【００３６】
試験７−静脈内単回投与後の毒性
オスＣＤ−１マウスを使用して、最大非致死量（ＭＮＬＤ−死亡例が確認されない最高用量）及び最大耐容量（ＭＴＤ−毒性又は挙動変化の明白な又は著明な徴候が認められない用量）を査定した。結果を表７に示した。
【００３７】
【表７】
【００３８】
試験８−変異原性（ミニエイムス試験）
このミニエイムス試験は、１００ｍｍ皿の代わりに３５ｍｍ皿で細菌細胞をインキュベートすることを含み、結果の信頼性を維持しながら、必要とする生成物が少量ですむ、伝統的なエイムス試験の一バージョンである。
【００３９】
この試験は、２系統の、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍヒスチジン要求株（ＴＡ ９８及びＴＡ １００）及び２系統の、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉトリプトファン要求株（ＷＰ２ ｐＫＭ １０１及びＷＰ２ ｕｖｒＡ ｐＫＭ１０９１）を用いて実施した。
【００４０】
可能な代謝物活性を明らかにするために、ミクロソーム肝酵素調製物の存在下及び非存在下で、この細菌細胞を異なる濃度の被験化合物に曝露した。
【００４１】
変異原活性は、対照媒体を含む培養で、自然に発生したものと比較した、被験化合物が突然変異体クローン数の有意な増加を誘導できる能力として決定した。
【００４２】
被験化合物（２０３１５２，２０１２７３，２０１３２６及び２０１３３０）の中で、変異原性であることが証明されたものはなかった。
【００４３】
本発明の化合物は、既知の方法（クレイズン（Ｃｌａｉｓｅｎ）の縮合及び転位、ペックマン（Ｐｅｃｈｍａｎｎ）の縮合、ウィルアムソン（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ）の合成、フィッシャー（Ｆｉｓｃｈｅｒ）のエステル化）で調製することができる。クマリン類は、レゾルシンとβ−ケトエステルとの間の縮合によって合成される。次いで、ホルムアルデヒド及びアミンとの反応で、芳香族水素を置換することにより、クマリン類をアルキル化する。あるいは、遊離のヒドロキシルをアリルでアルキル化し、芳香族環上に熱的に転置することも可能であり、又は、ヒドロキシルをアルキル化剤若しくはスペーサー（アルキルジハロゲン化物又はエポキシ環、エステル、アミンで置換されたアルキルハロゲン化物）でアルキル化することもでき、その後、これをさらにアルキル化してもよい。
【００４４】
３位と４位との間の二重結合を還元するために、合成された生成物に水素を付加してもよく、又はローソン試薬との反応で２位の酸素を置換してもよい。
【００４５】
以下に、本発明によるクマリン誘導体の調製の例を幾つか報告する。
【００４６】
実施例１：化合物ＦＩＤ ２０３１５２の調製
５０ｇの４−メチルウムベリフェロン（Ｆｌｕｋａ ６９５８０、分子量１９４．１８−０．２６ｍｏｌ）を、エタノール中のＫＯＨ １４．４ｇ（１：１ｍｏｌ／ｍｏｌ）で塩化し、溶剤を蒸発させ、黄色残渣を、１０００ｍｌの２−ブタノンに再溶解し、３７ｇの臭化アリル（分子量１２０．９８−０．３１ｍｏｌ）でアルキル化した。
【００４７】
この反応は８時間続き、その後、溶剤を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに再溶解し、１Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、エタノールから晶出させ、真空乾燥させた。
【００４８】
このようにして得られた生成物を、累積熱がクレイズンの転位反応を示すまで、２００℃に真空加熱した。いったん冷却し、塊を酢酸エチルに再溶解し、転位生成物を１Ｎ ＮａＯＨで抽出し（４−メチル−７−ヒドロキシ６又は８アリルヒメクロモン）、次いで、これを１Ｎ ＨＣｌで沈澱させた。
【００４９】
アルキル化及び転位を繰り返し、４−メチル−７−ヒドロキシ−６，８−ジアリル−ヒメクロモンを得た（収量１５ｇ、分子量２５７．２５）。
【００５０】
このようにして得られたヒメクロモン（０．０５８ｍｏｌ）を、３．５ｇのパラホルムアルデヒド（分子量３０．０３−０．１２ｍｏｌ）及び１０．５ｇのｍｏｌホリン（分子量８７．１２−０．１２ｍｏｌ）を含む２５０ｍｌのエタノール中で一晩還流させた。翌日、溶剤を蒸発させ、残渣を、７０−３０−５溶離剤（塩化メチレン−酢酸エチル−メタノール）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、純粋な分画を濃縮し、真空乾燥させた（収量８ｇ、分子量３９５、０．０２ｍｏｌ）。
【００５１】
このようにして得られた３−ｍｏｌホリノメチル ４−メチル−７−ヒドロキシ−６，８−ジアリルクマリンを、エタノール中のＫＯＨ（１：１ｍｏｌ／ｍｏｌ）で塩化した。溶剤を蒸発させ、残渣を、２ｇの１，３−ジブロモプロパン（分子量２０１．９−０．０１ｍｏｌ）を含む２−ブタノン中で２４時間還流させた。溶剤を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに再溶解し、１Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、１Ｎ ＨＣｌで抽出した。この水溶液をＮａＨＣＯ３で中和し、塩化メチレンで抽出し、９８−２−０．２〜９０−１０−０．２の勾配にて塩化メチレン−メタノール−アンモニア（３０％）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
【００５２】
不純物を含まない分画を濃縮し、酢酸エチルに再溶解し、コンゴレッド指示薬が変色するまで、エタノール中のＨＣｌで処理した。溶剤を蒸発させ、生成物を水から凍結乾燥させた（収量５．２ｇ、分子量８２３．８６）。
【００５３】
実施例２：化合物ＦＩＤ ２０３２５１の調製
５ｇの３−ジエチルアミノエチル−４−メチル−７−ヒドロキシ−クマリン（ＧＢ第１，９１４，０５３号、実施例６に記載の通りに調製）（０．０１８２ｍｏｌ、分子量２７５．３５）に、エタノール中、ＫＯＨ（１：１ｍｏｌ／ｍｏｌ）で処理し、溶剤を蒸発させ、一晩還流することによって、残渣を、３．４ｇの１−ブロモ−３−クロロプロパン（０．０２１８ｍｏｌ、分子量１５７．４４）を含む２−ブタノンに再溶解した。ＫＢｒ塩を濾去し、溶剤を蒸発させた。残渣を酢酸エチルに再溶解し、１Ｎ ＮａＯＨで洗浄した。溶剤を蒸発させ、モノアルキル誘導体をｎ−ヘキサンで沈澱させ、次いで、３−ジエチルアミノエチル−４−メチル−７−ヒドロキシ−８−クロロ−クマリン（イタリア特許第１，０８８，５５４号、実施例１の通りに調製）（５ｇ、０．０１６１ｍｏｌ、分子量３０９．８）と反応させた。２４時間後、塩を濾去し、溶剤を蒸発させた。残渣を酢酸エチルに再溶解し、１Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、濃縮し、９０−５−０．４の溶離剤（塩化メチレン−メタノール−アンモニア（３０％））を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
【００５４】
不純物を含まない分画を濃縮し、酢酸エチルに再溶解し、コンゴレッド指示薬が変色するまで、エタノール中のＨＣｌで処理し、濃縮し、イソプロパノールから晶出させた（収量５．２ｇ、分子量６９８．１３）。
【００５５】
実施例３：化合物ＦＩＤ ２０１２６１の調製
１０ｇの３−ジエチルアミノエチル−４−メチル−７−ヒドロキシ−クマリン（０．０３６３ｍｏｌ、分子量２７５．３５）を、エタノール中のＫＯＨ（１：１ｍｏｌ／ｍｏｌ）で塩化し、溶剤を蒸発させ、残渣を、１２時間還流させることによって、６．０ｇのエピブロモヒドリン（０．０４４ｍｏｌ、分子量１３６．９８）を含む２−ブタノンに再溶解した。ＫＢｒ塩を濾去し、溶剤を蒸発させた。残渣を酢酸エチルに再溶解し、１Ｎ ＮａＯＨで洗浄した。有機溶液を乾燥させ、濃縮し、ｎ−ヘキサンで沈澱させ、真空乾燥させた。残渣を水に再溶解し、１０．８ｇのＬ−システイン（０．０８９１ｍｏｌ、分子量１２１．１６）を加え、ｐＨを９に調整し、この混合物を、３７℃で攪拌しながら反応させた。１２時間後、これを、８０−１５−２〜６０−３０−７の勾配にて塩化メチレン−メタノール−アンモニア（３０％）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
【００５６】
不純物を含まない分画を濃縮し、１時間時間攪拌しながら、ＨＣ１を飽和させたエタノール中に再溶解し、蒸発させ、水から凍結乾燥させた（収量６．１ｇ、分子量５５３．５５）。
【００５７】
実施例４：化合物ＦＩＤ ２０１２７３の調製。
５ｇの３−ジエチルアミノエチル−４−メチル−７−ヒドロキシ−クマリン（０．０１８２ｍｏｌ、分子量２７５．３５）を、エタノール中のＫＯＨ（１：１ｍｏｌ／ｍｏｌ）で塩化した。溶剤を蒸発させ、残渣を、９．１ｇのエポキシヘキサン（０．０９１ｍｏｌ、分子量１００．１６）を含む２−ブタノンに再溶解し、４８時間還流させた。ＫＢｒ塩を濾去し、溶剤を蒸発させた。残渣を酢酸エチルに再溶解し、１Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、濃縮し、９８−２−０．２〜９０−５−０．４の勾配にて塩化メチレン−メタノール−アンモニア（３０％）の溶離剤を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
【００５８】
不純物を含まない分画を濃縮し、酢酸エチルに再溶解し、コンゴレッド指示薬が変色するまでエタノール中のＨＣｌで処理し、濃縮し、アセトン−ヘキサン２：１から晶出させた（収量３．１ｇ、分子量４１１．９７）。
【００５９】
実施例５：化合物ＦＩＤ ２０１３０２の調製。
スターラー及び−５℃に設定したサーモスタットを備えた２５０ｍｌ反応器内で、５ｇのピロガロール（０．０３９６ｍｏｌ、分子量１２６．１１）及び１５．４ｇのβ−ケトジエチルアミノエチルエステル（０．０６７３ｍｏｌ、分子量２２９．３１）を一緒に混合した。２５ｍｌの９０％硫酸を、１滴ずつ、ゆっくり加えた。加え終わった後、この混合物を−５℃で２時間放置し、次いで、室温で２４時間放置し、その後、１００ｍｌの酢酸エチルを加え、アンモニアでｐＨを１２に調整し、この反応混合物を冷却した。沈澱を濾過し、アセトンで洗浄し、１Ｎ ＨＣｌに溶解し、炭酸ナトリウムで中和し、塩化メチレンで抽出した。冷却するとすぐに純粋な生成物が沈澱し、これをクロロホルム−エタノール２：１に再溶解し、コンゴレッド指示薬が変色するまで、エタノール中のＨＣｌで処理した。溶剤の蒸発後、９５％エタノールから晶出させた（収量３．０ｇ、分子量３２７．８１）。
【００６０】
実施例６：化合物ＦＩＤ ２０１３１０の調製
１０ｇのラクトース（０．０２７８ｍｏｌ、分子量３６０．３２）を、５１ｇの無水酢酸（０．５ｍｏｌ、分子量１０２．０９）中に懸濁させ、１００ｍｌのピリジン無水物を１滴ずつ加えた。この混合物を一晩反応させ、その後、蒸発させ、トルエン−アセトン４：１で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。純粋な分画を蒸発させ、得られたペルアセチルラクトースを真空乾燥させ、１２０ｍｌの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに懸濁し、５．７ｇの炭酸アンモニウム（０．０５９ｍｏｌ、分子量９６．０９）を加え、攪拌しながら２４時間反応させ、次いで蒸発させ、トルエン−アセトン９：１で溶離するシリカゲルで精製した。
【００６１】
純粋な分画を蒸発させ、得られたヒドロキシペルアセチルラクトースを真空乾燥させ、９．３ｍｌのトリクロロアセトニトリル（０．０６４２ｍｏｌ、分子量１４４．４）を含む２５０ｍｌの無水塩化メチレンに溶解し、０．５ｇの水素化ナトリウム（０．０２１４ｍｏｌ、分子量２４）で処理し、３時間攪拌した。この混合物を濃縮し、９：１〜７：３のトルエン−アセトン勾配に溶離するシリカゲルで精製した。純粋な分画を蒸発させ、得られたペルアセチル−ラクトース−トリクロロアセトアミダートを真空乾燥させ、活性化モレキュラーシーブスの存在下で、１００ｍｌの無水塩化メチレン中、３．０ｇの３−ジエチルアミノエチル−４−メチル−７−ヒドロキシ−クマリンと反応させた。３．２ｇの三フッ化ホウ素−エチルエテラート（０．０１０９ｍｏｌ、分子量２９５．６８）を加え、この混合物を２時間反応させ、次いで濾過し、１Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、９０−５−０．４〜８０−２０−０．４の勾配にて塩化メチレン−メタノール−アンモニア（３０％）の溶離剤を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
【００６２】
不純物を含まない分画を濃縮し、１００ｍｌの１Ｎ ＮａＯＨ／ｔｅｒｔ−ブタノール１：１中で加水分解し、ＨＣｌで中和した。アンモニアでｐＨを８に調整し、この混合物をクロロホルム／ｎ−ブタノール１：１で抽出した。
【００６３】
溶剤を蒸発させ、残渣を水から凍結乾燥させた（収量３．２ｇ、分子量５９９．６４）。
【００６４】
実施例７：化合物ＦＩＤ ２０１３２６の調製
５．６ｇの３−ジエチルアミノエチル−４−メチル−７−ヒドロキシ−８−クロロ−クマリン（０．０１８ｍｏｌ、分子量３０９．８）を、２ｇの塩基性アルミナスーパー１の存在下、９．１ｇの１，２−エポキシヘキサンを含むトルエン中で２４時間還流させた。固体成分を濾去し、１Ｎ ＮａＯＨで洗浄した。この混合物を濃縮し、９８−２−０．２〜９０−５−０．４の勾配にて塩化メチレン−メタノール−アンモニア（３０％）の溶離剤を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
【００６５】
不純物を含まない分画を濃縮し、酢酸エチルに再溶解、コンゴレッド指示薬が変色するまで、エタノール中のＨＣｌで処理し、濾過し、アセトンから晶出させた（収量１．６ｇ、分子量４４６．４２）。
【００６６】
実施例８：化合物ＦＩＤ ２０１３３０の調製
ａ）５ｇの３−ジエチルアミノエチル−４−メチル−７−ヒドロキシ−８−クロロ−クマリン（０．０１６ｍｏｌ、分子量３０９．８）を、エタノール中のＫＯＨ（１：１ｍｏｌ／ｍｏｌ）で塩化した。溶剤を蒸発させ、残渣を２−ブタノンに再溶解し、１２時間還流させることにより、２ｇのエチルクロロアセタート（０．０１６ｍｏｌ、分子量１２２．５５）と反応させた。ＫＢｒ塩を濾去し、溶剤を蒸発させた。残渣を酢酸エチルに再溶解し、１Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、濃縮し、９８−２−０．２〜９０−５−０．４の勾配にて塩化メチレン−メタノール−アンモニア（３０％）の溶離剤を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
不純物を含まない分画を濃縮し、４０時間攪拌しながら、２Ｎ ＨＣｌで加水分解し、次いで濾過し、真空乾燥させた。
【００６７】
ｂ）乾燥した濾過産物を、無水塩化メチレン中、５．１ｇのＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．０２４８ｍｏｌ、分子量２０６．３３）及び４．８ｇのシクロヘキシルアミン（０．０４８ｍｏｌ、分子量９９．１８）と反応させた。２４時間後、未反応物質を濾去し、溶液を濃縮し、９８−２−０．２〜８０−２０−０．４の勾配にて塩化メチレン−メタノール−アンモニア（３０％）の溶離剤を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチルに再溶解し、コンゴレッド指示薬が変色するまでエタノール中のＨＣｌで処理した。沈澱を濾過し、アセトンで洗浄した（収量２．８ｇ、分子量５２１．９）。
【００６８】
実施例９：化合物ＦＩＤ ２０１３４５の調製。
実施例８に記載の通りに、５ｇの３−ジエチルアミノエチル−４−メチル−７−ヒドロキシ−８−クロロ−クマリン（０．０１６ｍｏｌ、分子量３０９．８）から調製した７−（カルボキシメチル）オキシ誘導体を、無水塩化メチレン中、１５．４ｇのＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．０７４４ｍｏｌ、分子量２０６．３３）及び６．０ｇのＬ−フェニラニンエチルエステル（０．０３１ｍｏｌ分子量１９３．２５）と反応させた。４８時間後、未反応物質を濾去し、この混合物を濃縮し、９８−２−０．２〜８０−２０−０．４の勾配にて塩化メチレン−メタノール−アンモニア（３０％）の溶離剤を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
【００６９】
純粋な分画を濃縮し、２０ｍｌの４０％メチルアミン水溶液（０．１６９６、分子量３１．０６）の中で２４時間反応させ、次いで濃縮し、９５−５−０．２〜９０−１０−０．４の勾配にて塩化メチレン−メタノール−アンモニア（３０％）の溶離剤を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、エタノールに再溶解し、コンゴレッド指示薬が変色するまでエタノール中のＨＣ１で処理した。
【００７０】
沈澱を濾過し、エタノール９６％から晶出させた（収量２．２ｇ、分子量５６４．５１）。
【００７１】
実施例１０：化合物ＦＩＤ ２０１３５９の調製
１０ｇの３−ジエチルアミノエチル−４−メチル−７−ヒドロキシ−クマリン（０．０３６３ｍｏｌ、分子量２７５．３５）を、エタノール中のＫＯＨ（１：１ｍｏｌ／ｍｏｌ）で塩化した。溶剤を蒸発させ、残渣を、６．０ｇのエピブロムヒドリン（０．０４４ｍｏｌ、分子量１３６．９８）を含む２−ブタノン中で１２時間還流させた。ＫＢｒ塩を濾去し、溶剤を蒸発させた。残渣を酢酸エチルに再溶解し、１Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、ｎ−ヘキサンで沈澱させ、真空乾燥させた。残渣を水に再溶解し、１４．５ｇのＮ−アセチル Ｌ−システイン（０．０８９１ｍｏｌ、分子量１６３．１９）を加え、ｐＨを９に調整し、この混合物を、３７℃で攪拌しながら混合した。１２時間後、これを凍結乾燥させ、塩化メチレン−メタノール−アンモニア（３０％）、８０−２５−５を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
【００７２】
不純物を含まない分画を濃縮し、ＨＣｌから凍結乾燥させた（収量１０．０ｇ、分子量５３１．０７）。
【００７３】
実施例１１：化合物ＦＩＤ ２０１３６６の調製。
ａ）５ｇの３−ジエチルアミノエチル−４−メチル−７−ヒドロキシ−８−クロロ−クマリン（０．０１６ｍｏｌ、分子量３０９．８）を、エタノール中のＫＯＨ（１：１ｍｏｌ／ｍｏｌ）で塩化した。溶剤を蒸発させた後、残渣を、２．７ｇの１−ブロモプロパン（０．０２２ｍｏｌ、分子量１２３．０１）を含む２−ブタノン中で４時間還流させた。ＫＢｒ塩を濾去し、溶剤を蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、濃縮し、９８−２−０．２〜８０−２０−０．４の勾配にて塩化メチレン−メタノール−アンモニア（３０％）の溶離剤を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
不純物を含まない分画を濃縮し、真空乾燥させた。
【００７４】
ｂ）乾燥した残渣を、トルエン中、２５℃で、４．０ｇのヨウ化メチル（０．０２８ｍｏｌ、分子量１４１．９４）と２４時間反応させた。この混合物を濃縮し、塩化メチレン−メタノール−アンモニア（２Ｎ）、８５−１５−５の溶離剤を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。不純物を含まない分画を濃縮し、酢酸エチルに再溶解し、コンゴレッド指示薬が変色するまでエタノール中のＨＣｌで処理し、次いで濾過し、アセトン−エタノール２０：１から晶出させた（収量３．６ｇ、分子量４０２．３７）。
【００７５】
実施例１２：化合物ＦＩＤ ２０１３６８の調製
１０ｇの３−ジエチルアミノエチル−４−メチル−７−ヒドロキシ−クマリン（０．０３６３ｍｏｌ、分子量２７５．３５）を、エタノール中のＫＯＨ（１：１ｍｏｌ／ｍｏｌ）で塩化した。溶剤を蒸発させ、残渣を、６．０ｇのエピブロムヒドリン（０．０４４ｍｏｌ、分子量１３６．９８）を含む２−ブタノン中で１２時間還流させた。ＫＢｒ塩を濾去し、溶剤を蒸発させた。残渣を酢酸エチルに再溶解し、１Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、ｎ−ヘキサンで沈澱させ、真空乾燥させた。残渣をトルエンに再溶解し、７ｇのＬプロリンエチルエステル（０．０３８ｍｏｌ、分子量１８３．１３）を加え、２０時間還流させることによって反応させた。この混合物を濃縮し、９５−５−０．４〜９０−１０−０．４の勾配にて塩化メチレン−メタノール−アンモニア（３０％）の溶離剤を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
【００７６】
純粋な分画を蒸発させ、１Ｎ ＮａＯＨ／メタノール１：１中で加水分解した。２時間後、ｐＨを８〜９に調整し、この反応混合物をクロロホルム／ｎ−ブタノール １：１で抽出した。この生成物を濃縮し、凍結乾燥させた。
【００７７】
残渣をピリジン／無水塩化メチレンに再溶解し、１０ｇのＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドを加えた。４時間後、溶剤を蒸発させ、残渣を、９０−５−０．４〜７０−３０−０．４の勾配にて塩化メチレン−メタノール−アンモニア（３０％）の溶離剤を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
【００７８】
不純物を含まない分画を濃縮し、酢酸エチルに再溶解し、コンゴレッド指示薬が変色するまでエタノール中のＨＣｌで処理し、次いで濃縮し、水から凍結乾燥しさせた。（収量４．１ｇ分子量５０１．４５）。
【００７９】
実施例１３：化合物ＦＩＤ ２０１３７０の調製
実施例１１ａ）の通りに、５ｇの３−ジエチルアミノエチル−４−メチル−７−ヒドロキシ−８−クロロ−クマリン（０．０１６ｍｏｌ、分子量３０９．８）から得られた７−プロポキシ誘導体を、４．９ｇのローソン試薬［２，４−ビス（４−メトキシェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスホエタン−２，４−ジスルフィド］（０．０１２ｍｏｌ、分子量４０４．４５）と共に、トルエン中、１２０℃で４時間還流させた。この混合物を濃縮し、塩化メチレン−メタノール−アンモニア（３０％）９０−５−０．４を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
【００８０】
不純物を含まない分画を濃縮し、酢酸エチルに再溶解し、コンゴレッド指示薬が変色するまでエタノール中のＨＣｌで処理し、次いで濃縮し、アセトンから沈澱させた（収量０．７ｇ、分子量４０４．４０）。
【００８１】
実施例１４：化合物ＦＩＤ ２０１３７３の調製
実施例１１ａ）の通りに、５ｇの３−ジエチルアミノエチル−４−メチル−７−ヒドロキシ−８−クロロ−クマリン（０．０１６ｍｏｌ、分子量３０９．８）から得た７−プロポキシ誘導体を、塩化メチレン中、２５℃で、２．７ｇの３−クロロペルオキシ安息香酸（０．０１６ｍｏｌ、分子量４０４．４５）と２時間反応させた。この混合物を濃縮し、９０−５−０．４〜８０−２０−０．５の勾配にて塩化メチレン−メタノール−アンモニア（３０％）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
【００８２】
不純物を含まない分画を濃縮し、酢酸エチルに再溶解し、コンゴレッド指示薬が変色するまでエタノール中のＨＣｌで処理し、次いで濃縮し、アセトン／ｎ−ヘキサン１：１から晶出させた（収量４．３ｇ、分子量４０４．３４）。
【００８３】
実施例１５：ＦＩＤ ２０１２６４の調製
３０．３ｇの３−ジエチルアミノエチル−４−フェニル−７−ヒドロキシ−クマリン（０．０８０２ｍｏｌ、分子量３３７．８６）（ＧＢ第１，０１３，０５３号、実施例１に記載の通りに調製）を、エタノール中のＫＯＨ（１：１ｍｏｌ／ｍｏｌ）で塩化し、溶剤を蒸発させ、残渣を１５０ｍｌのＤＭＳＯに溶解し、２６．５ｇの１−ブロモプロパノール−２（０．１６０５ｍｏｌ、分子量１６５．０７）を加えた。１０日後、５０℃で攪拌しながら、３００ｍｌのトルエン及び１５０ｍｌの水を加えた。この有機相を１Ｍ ＮａＯＨで洗浄し、次いで真空下で濃縮乾固した。残渣を、９８−２−０．２〜９０−５−０．４の勾配にて溶離剤ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３０Ｈ−アンモニア（３０％）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。不純物を含まない分画を濃縮乾固し、酢酸エチルに再溶解し、コンゴレッド指示薬が変色するまでエタノール中のＨＣｌで処理し、次いで濃縮し、水から凍結乾燥させた（収量１３．５ｇ、分子量４３１．９６）。
【００８４】
全ての生成物を特性決定し、それらの構造をＮＭＲ及びＦＴ−ＩＲ分析で確認した。
本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化４】
〔式中：
Ｘは、Ｏ又はＳであり、
ｎは、０、１、２、３又は４であり、
Ｒ５及びＲ６は、同じであっても異なってもよく、場合により不飽和のＣ１〜Ｃ４アルキル基であるか、又は、窒素原子と一緒に、場合により他のヘテロ原子を含む環状アミンの残基を形成し、
Ｒ１は、ＣＨ３又はフェニルであり、
Ｒ２及びＲ４は、同じであっても異なってもよく、Ｈ、ＯＨ、アリル、ハロゲン又はメチルであり、
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ基を担持することができる、直鎖若しくは分枝状の飽和若しくは不飽和のＣ１〜Ｃ１０アルキル、アミド基、単純な若しくは誘導体化された糖類の残基、又は場合により誘導体化されたアミノ酸の残基であるか、あるいは、同じであっても異なってもよい、式（ＩＩ）
【０００４】
【化５】
（式中、Ｘ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、上述の意味を有する）
で示される残基２個を一緒に連結する、場合により分岐したアルキレン鎖、（「スペーサー」）であってもよい〕で示される新規なクマリン誘導体に関する。
【０００６】
本発明はまた、上記化合物の塩類、特に、薬学的に許容できる塩基又は酸とのもの、及びその調製方法も含む。
【０００７】
本発明による新規なクマリン誘導体及び塩類は、興味深い薬理学的性質を有し、従って、抗血栓薬及び降圧薬のように、末梢虚血及び臓器虚血等の重大な病態、炎症誘発性分子（ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＮＯ、等々）の放出に起因する心筋及び他の臓器の電気的変化、末梢及び脳の血管障害、アンギナ型障害、高コレステロール血症、敗血症等の全身性感染症、喘息、鼻炎、湿疹、皮膚炎等のアレルギー性病態を処置するのに役立つように使用することができる。本発明はまた、カプセル剤、錠剤、注射用液、スプレー剤及び徐放システム、クリーム剤、ゲル剤及び経皮システムの形態において、上記誘導体又はそれらの塩類の１つ以上を含有する医薬品も含む。
【０００８】
発明の背景
クマリンは、植物中に存在し、一緒に縮合したベンゼン環及びα−ピロン環で構成される、大きいクラスのフェノール物質を含む。今日まで、主として、緑色植物の代謝物として、菌類及び細菌で、少なくとも１，３００のクマリンが同定されている。
【０００９】
クロリクロメン（Ｃｌｏｒｉｃｒｏｍｅｎｅ、商用名Ｐｒｏｅｎｄｏｔｅｌ）は、クマリンファミリーに属し、米国特許第４，２９６，０３９号及び同第４，４５２，８１１号に記載の方法で調製される。
【００１０】
既知の冠動脈拡張及び抗不整脈特性（米国特許第４，３４９，５６６号）並びに抗血小板凝集特性（米国特許第４，３６２，７４１号）に加えて、クロリクロメンは、多形核白血球の細胞機能の多くを阻害することができ（Ｂｅｒｔｏｃｃｈｉ ｅｔ ａｌ．： Ａｒｃｈ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １９８９，３３９，６９７−７０３； Ｇｒｅｓｅｌｅ ｅｔ ａｌ． ：Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １９９３，４５，１２３−１３０）、また、血栓及び虚血状態で適切であることが分かっている、異なる細胞種間、特に、血小板と多形核白血球との間の生化学的相互作用に、プラス効果をもたらす（Ｚａｔｔａ ｅｔ ａｌ．： Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １９９１，１９８，９７−１００）と考えられてきた。
【００１１】
クロリクロメンは、ＴＮＦ等の、炎症型サイトカイン類も関与する、様々な臓器における虚血及び再灌流のモデルで実証された作用も有し（Ｓｑｕａｄｒｉｔｏ ｅｔ ａｌ．： Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １９９３，５３，３４１−３５５）、その活性は、血管拡張過程と連関した病態及び窒素酸化物の生成増加を特徴とする組織損傷、たとえば、肺炎症、浮腫、紅斑、皮膚炎、乾癬、皮膚潰瘍、関節炎、慢性関節リウマチ及び他の自己免疫疾患、低血圧性ショック、敗血症性ショック、血液量減少性ショック、血栓静脈炎に続く炎症等の脈管炎、潰瘍性大腸炎等の処置においても、周知である（出願人による特許ＩＴ第１２６５６６５号）。
【００１２】
発明の詳細な説明
クロリクロメンのこうした既知の特性を考慮して、また、サイトカイン類は、強い炎症誘発性因子であることが分かっているため、一連の化合物を調製して、ＴＮＦ等のサイトカイン類の合成に対する、それらのｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏ活性、ならびに、血小板凝集及びフリーラジカル産生等の、他の細胞現象に対するそれらの作用、ならびに、ｉｎ ｖｉｖｏ炎症モデルにおけるそれらの作用について試験した。炎症過程で現在使用される薬剤の中で、非ステロイド化合物は、炎症性サイトカイン類の放出を阻害する能力が不十分であるか又は欠けており、逆に、ステロイド型化合物で阻害されることが知られている。こうした化合物は様々な毒性活性を有し、サイトカイン合成に対して特に活性な非ステロイド製品の有効性は、画期的な治療法の開発に特に有用である。
【００１３】
得られた実験結果から、本発明の主題である化合物は、クロリクロメンの活性より優れ、かつクロリクロメンの活性とは異なる活性を有することが示された。特に、一部の化合物は、既知の炎症性サイトカインであるＴＮＦの合成に対して、クロリクロメンより強い作用を有すること、また、血小板凝集の過程及びフリーラジカルの放出において活性ではないことが、確認された。
【００１４】
このように作用の選択性が高いため、本発明の化合物は、治療上有利である。
【００１５】
さらに、高用量に限って毒性作用又は致死作用が認められることによって示される通り、本発明の化合物は、クロリクロメンより低い急性毒性を有することが、ｉｎ ｖｉｖｏ特性決定からわかった。
【００１６】
従って、本発明の遊離型の化合物と塩類との間には密接な関係があるため、可能な場合はいつも、遊離型の物質に関して以後示す全てが、それらの塩類にも当てはまる。
【００１７】
本発明の好適な化合物は以下の通りである。
【００１８】
【化６】
本発明の幾つかの化合物を、様々なｉｎ ｖｉｔｒｏモデル及びｉｎ ｖｉｖｏモデルで試験した：
−ｉｎ ｖｉｔｒｏで、ＬＰＳ刺激した後のＴＮＦ放出の阻害
−ｉｎ ｖｉｖｏで、ＬＰＳ刺激した後のＴＮＦ放出の阻害
−ラット足におけるカラゲニン誘導性浮腫の炎症減少
−ラット血漿における亜硝酸塩−硝酸塩の放出阻害
−ヒト全血における、ｆ−ＭＬＰで誘導されるスーパーオキシド陰イオンの形成阻害
−ヒト全血における、血小板凝集の阻害
−静脈内単回投与後の急性毒性
−変異原性（ミニエイムス試験）
【００２０】
試験１−ｉｎ ｖｉｔｒｏで、ＬＰＳ刺激した後のＴＮＦ放出の阻害
ネズミマクロファージ系（Ｊ７７４）における培地、又はヘパリンで抗凝固処理した全血に、被験化合物を加えた。次いで、細菌性リポ多糖類で細胞を刺激した。３７℃で適切な時間、インキュベートした後、培養から上澄を除去し、ＴＮＦ感受性のネズミ線維芽細胞系（Ｌ９２９）と共にインキュベートした。Ｌ９２９細胞の死亡率を、対照の死亡率と比較することによって、ＬＰＳ刺激後、放出されたＴＮＦの量を測定した。表Ｉに、線維芽細胞（Ｌ９２９）の死亡を５０％阻害することができる濃度（±標準誤差）を化合物ごとに示した。
【００２１】
【表１】
試験２−ｉｎ ｖｉｖｏで、ＬＰＳ刺激した後の、ＴＮＦ及びＩＬ−１βの放出の阻害
最初に、０．５ｍｇ／ｋｇ又は２ｍｇ／ｋｇの用量で被験化合物を静脈内投与（１５分前）しておいた意識があるラットに、ＴＮＦ及びＩＬ−ｌβの放出を刺激できる用量のＬＰＳを注射した。それぞれ、ＬＰＳの７５分後及び１２０分後に採取した血液サンプルについて、ＴＮＦ及びＩＬ−ｌβの血中レベルをＥＬＩＳＡ法で測定した。
【００２３】
下表２に、生理食塩水を投与した対照と比較した、各化合物の阻害の割合を示した。
【００２４】
【表２】
試験３−ラット足におけるカラゲニン誘導性浮腫の炎症減少
カラゲニン１．５ｍｇの足底内注射によって誘導した、ラット足における急性炎症モデルを使用した。浮腫を誘導する５分前に、化合物（２ｍｇ／ｋｇ）を静脈内経路で投与した：３時間後、動物を屠殺し、炎症の徴候として、その足の重さを量った。対照動物には、被験化合物の代わりに生理食塩水を投与した。対照動物の足の重量は、炎症指数で１００％に相当すると考えた。
【００２６】
結果を表３に示した。
【００２７】
【表３】
試験４−ラット血漿における亜硝酸塩−硝酸塩放出の阻害
ＬＰＳ（０．１ｍｇ／ｋｇ）ｉ．ｖ．投与の８時間後に採取した血液サンプルにおける亜硝酸塩−硝酸塩の放出をグリース（Ｇｒｉｅｓｓ）試薬で測定した。
【００２９】
ＬＰＳの３０分前及び及び３時間後に、動物に化合物をｏ．ｓ．投与（２５ｍｇ／ｋｇ）した。対照動物には、被験化合物の代わりに生理食塩水を投与した。亜硝酸塩−硝酸塩の放出に関するこの値を、１００％に対応させた。結果を表４に示した。
【００３０】
【表４】
試験５−ヒト全血における、ｆ−ＭＬＰで誘導されるスーパーオキシド陰イオンの形成阻害
ＰＢＳシトクロムＣで希釈した全血サンプルを、被験化合物又は生理食塩水と共に、３７℃で２０分間インキュベートしてから、サイトカラシンＢの存在下で、走化作用剤ｆ−ＭＬＰ（０．１ｇｍ／１）を加えた。この薬剤で２０分間活性化した後、サンプルを遠心分離し、シトクロムＣの減少を評価するために、分光光度計で上澄を測定した。表５に、シトクロムＣの喪失を５０％阻害するのに有効な濃度を示した。
【００３２】
【表５】
試験６−ヒト全血における、コラーゲン誘導性血小板凝集の阻害
コラーゲン（１μｇ／ｍｌ）添加の５分後に、個々の非凝集血小板を細胞カウンターで計数することにより、凝集事象を分析した。これらの作用条件で、コラーゲンは、８０％を超える血小板凝集を誘導した。コラーゲンを添加する前に、被験化合物又は対照としての生理食塩水を１分間プレインキュベートした。
【００３４】
表６に、生理食塩水と比べて血小板凝集を５０％阻害する濃度を示した。
【００３５】
【表６】
試験７−静脈内単回投与後の毒性
オスＣＤ−１マウスを使用して、最大非致死量（ＭＮＬＤ−死亡例が確認されない最高用量）及び最大耐容量（ＭＴＤ−毒性又は挙動変化の明白な又は著明な徴候が認められない用量）を査定した。結果を表７に示した。
【００３７】
【表７】
試験８−変異原性（ミニエイムス試験）
このミニエイムス試験は、１００ｍｍ皿の代わりに３５ｍｍ皿で細菌細胞をインキュベートすることを含み、結果の信頼性を維持しながら、必要とする生成物が少量ですむ、伝統的なエイムス試験の一バージョンである。
【００３９】
この試験は、２系統の、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍヒスチジン要求株（ＴＡ ９８及びＴＡ １００）及び２系統の、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉトリプトファン要求株（ＷＰ２ ｐＫＭ １０１及びＷＰ２ ｕｖｒＡ ｐＫＭ１０９１）を用いて実施した。
【００４０】
可能な代謝物活性を明らかにするために、ミクロソーム肝酵素調製物の存在下及び非存在下で、この細菌細胞を異なる濃度の被験化合物に曝露した。
【００４１】
変異原活性は、対照媒体を含む培養で、自然に発生したものと比較した、被験化合物が突然変異体クローン数の有意な増加を誘導できる能力として決定した。
【００４２】
被験化合物（２０３１５２，２０１２７３，２０１３２６及び２０１３３０）の中で、変異原性であることが証明されたものはなかった。
【００４３】
本発明の化合物は、既知の方法（クレイズン（Ｃｌａｉｓｅｎ）の縮合及び転位、ペックマン（Ｐｅｃｈｍａｎｎ）の縮合、ウィルアムソン（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ）の合成、フィッシャー（Ｆｉｓｃｈｅｒ）のエステル化）で調製することができる。クマリン類は、レゾルシンとβ−ケトエステルとの間の縮合によって合成される。次いで、ホルムアルデヒド及びアミンとの反応で、芳香族水素を置換することにより、クマリン類をアルキル化する。あるいは、遊離のヒドロキシルをアリルでアルキル化し、芳香族環上に熱的に転置することも可能であり、又は、ヒドロキシルをアルキル化剤若しくはスペーサー（アルキルジハロゲン化物又はエポキシ環、エステル、アミンで置換されたアルキルハロゲン化物）でアルキル化することもでき、その後、これをさらにアルキル化してもよい。
【００４４】
３位と４位との間の二重結合を還元するために、合成された生成物に水素を付加してもよく、又はローソン試薬との反応で２位の酸素を置換してもよい。
【００４５】
以下に、本発明によるクマリン誘導体の調製の例を幾つか報告する。
【００４６】
実施例１：化合物ＦＩＤ ２０３１５２の調製
５０ｇの４−メチルウムベリフェロン（Ｆｌｕｋａ ６９５８０、分子量１９４．１８−０．２６ｍｏｌ）を、エタノール中のＫＯＨ １４．４ｇ（１：１ｍｏｌ／ｍｏｌ）で塩化し、溶剤を蒸発させ、黄色残渣を、１０００ｍｌの２−ブタノンに再溶解し、３７ｇの臭化アリル（分子量１２０．９８−０．３１ｍｏｌ）でアルキル化した。
【００４７】
この反応は８時間続き、その後、溶剤を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに再溶解し、１Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、エタノールから晶出させ、真空乾燥させた。
【００４８】
このようにして得られた生成物を、累積熱がクレイズンの転位反応を示すまで、２００℃に真空加熱した。いったん冷却し、塊を酢酸エチルに再溶解し、転位生成物を１Ｎ ＮａＯＨで抽出し（４−メチル−７−ヒドロキシ６又は８アリルヒメクロモン）、次いで、これを１Ｎ ＨＣｌで沈澱させた。
【００４９】
アルキル化及び転位を繰り返し、４−メチル−７−ヒドロキシ−６，８−ジアリル−ヒメクロモンを得た（収量１５ｇ、分子量２５７．２５）。
【００５０】
このようにして得られたヒメクロモン（０．０５８ｍｏｌ）を、３．５ｇのパラホルムアルデヒド（分子量３０．０３−０．１２ｍｏｌ）及び１０．５ｇのｍｏｌホリン（分子量８７．１２−０．１２ｍｏｌ）を含む２５０ｍｌのエタノール中で一晩還流させた。翌日、溶剤を蒸発させ、残渣を、７０−３０−５溶離剤（塩化メチレン−酢酸エチル−メタノール）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、純粋な分画を濃縮し、真空乾燥させた（収量８ｇ、分子量３９５、０．０２ｍｏｌ）。
【００５１】
このようにして得られた３−ｍｏｌホリノメチル ４−メチル−７−ヒドロキシ−６，８−ジアリルクマリンを、エタノール中のＫＯＨ（１：１ｍｏｌ／ｍｏｌ）で塩化した。溶剤を蒸発させ、残渣を、２ｇの１，３−ジブロモプロパン（分子量２０１．９−０．０１ｍｏｌ）を含む２−ブタノン中で２４時間還流させた。溶剤を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに再溶解し、１Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、１Ｎ ＨＣｌで抽出した。この水溶液をＮａＨＣＯ３で中和し、塩化メチレンで抽出し、９８−２−０．２〜９０−１０−０．２の勾配にて塩化メチレン−メタノール−アンモニア（３０％）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
【００５２】
不純物を含まない分画を濃縮し、酢酸エチルに再溶解し、コンゴレッド指示薬が変色するまで、エタノール中のＨＣｌで処理した。溶剤を蒸発させ、生成物を水から凍結乾燥させた（収量５．２ｇ、分子量８２３．８６）。
【００５３】
実施例２：化合物ＦＩＤ ２０３２５１の調製
５ｇの３−ジエチルアミノエチル−４−メチル−７−ヒドロキシ−クマリン（ＧＢ第１，９１４，０５３号、実施例６に記載の通りに調製）（０．０１８２ｍｏｌ、分子量２７５．３５）に、エタノール中、ＫＯＨ（１：１ｍｏｌ／ｍｏｌ）で処理し、溶剤を蒸発させ、一晩還流することによって、残渣を、３．４ｇの１−ブロモ−３−クロロプロパン（０．０２１８ｍｏｌ、分子量１５７．４４）を含む２−ブタノンに再溶解した。ＫＢｒ塩を濾去し、溶剤を蒸発させた。残渣を酢酸エチルに再溶解し、１Ｎ ＮａＯＨで洗浄した。溶剤を蒸発させ、モノアルキル誘導体をｎ−ヘキサンで沈澱させ、次いで、３−ジエチルアミノエチル−４−メチル−７−ヒドロキシ−８−クロロ−クマリン（イタリア特許第１，０８８，５５４号、実施例１の通りに調製）（５ｇ、０．０１６１ｍｏｌ、分子量３０９．８）と反応させた。２４時間後、塩を濾去し、溶剤を蒸発させた。残渣を酢酸エチルに再溶解し、１Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、濃縮し、９０−５−０．４の溶離剤（塩化メチレン−メタノール−アンモニア（３０％））を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
【００５４】
不純物を含まない分画を濃縮し、酢酸エチルに再溶解し、コンゴレッド指示薬が変色するまで、エタノール中のＨＣｌで処理し、濃縮し、イソプロパノールから晶出させた（収量５．２ｇ、分子量６９８．１３）。
【００５５】
実施例３：化合物ＦＩＤ ２０１２６１の調製
１０ｇの３−ジエチルアミノエチル−４−メチル−７−ヒドロキシ−クマリン（０．０３６３ｍｏｌ、分子量２７５．３５）を、エタノール中のＫＯＨ（１：１ｍｏｌ／ｍｏｌ）で塩化し、溶剤を蒸発させ、残渣を、１２時間還流させることによって、６．０ｇのエピブロモヒドリン（０．０４４ｍｏｌ、分子量１３６．９８）を含む２−ブタノンに再溶解した。ＫＢｒ塩を濾去し、溶剤を蒸発させた。残渣を酢酸エチルに再溶解し、１Ｎ ＮａＯＨで洗浄した。有機溶液を乾燥させ、濃縮し、ｎ−ヘキサンで沈澱させ、真空乾燥させた。残渣を水に再溶解し、１０．８ｇのＬ−システイン（０．０８９１ｍｏｌ、分子量１２１．１６）を加え、ｐＨを９に調整し、この混合物を、３７℃で攪拌しながら反応させた。１２時間後、これを、８０−１５−２〜６０−３０−７の勾配にて塩化メチレン−メタノール−アンモニア（３０％）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
【００５６】
不純物を含まない分画を濃縮し、１時間時間攪拌しながら、ＨＣ１を飽和させたエタノール中に再溶解し、蒸発させ、水から凍結乾燥させた（収量６．１ｇ、分子量５５３．５５）。
【００５７】
実施例４：化合物ＦＩＤ ２０１２７３の調製。
５ｇの３−ジエチルアミノエチル−４−メチル−７−ヒドロキシ−クマリン（０．０１８２ｍｏｌ、分子量２７５．３５）を、エタノール中のＫＯＨ（１：１ｍｏｌ／ｍｏｌ）で塩化した。溶剤を蒸発させ、残渣を、９．１ｇのエポキシヘキサン（０．０９１ｍｏｌ、分子量１００．１６）を含む２−ブタノンに再溶解し、４８時間還流させた。ＫＢｒ塩を濾去し、溶剤を蒸発させた。残渣を酢酸エチルに再溶解し、１Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、濃縮し、９８−２−０．２〜９０−５−０．４の勾配にて塩化メチレン−メタノール−アンモニア（３０％）の溶離剤を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
【００５８】
不純物を含まない分画を濃縮し、酢酸エチルに再溶解し、コンゴレッド指示薬が変色するまでエタノール中のＨＣｌで処理し、濃縮し、アセトン−ヘキサン２：１から晶出させた（収量３．１ｇ、分子量４１１．９７）。
【００５９】
実施例５：化合物ＦＩＤ ２０１３０２の調製。
スターラー及び−５℃に設定したサーモスタットを備えた２５０ｍｌ反応器内で、５ｇのピロガロール（０．０３９６ｍｏｌ、分子量１２６．１１）及び１５．４ｇのβ−ケトジエチルアミノエチルエステル（０．０６７３ｍｏｌ、分子量２２９．３１）を一緒に混合した。２５ｍｌの９０％硫酸を、１滴ずつ、ゆっくり加えた。加え終わった後、この混合物を−５℃で２時間放置し、次いで、室温で２４時間放置し、その後、１００ｍｌの酢酸エチルを加え、アンモニアでｐＨを１２に調整し、この反応混合物を冷却した。沈澱を濾過し、アセトンで洗浄し、１Ｎ ＨＣｌに溶解し、炭酸ナトリウムで中和し、塩化メチレンで抽出した。冷却するとすぐに純粋な生成物が沈澱し、これをクロロホルム−エタノール２：１に再溶解し、コンゴレッド指示薬が変色するまで、エタノール中のＨＣｌで処理した。溶剤の蒸発後、９５％エタノールから晶出させた（収量３．０ｇ、分子量３２７．８１）。
【００６０】
実施例６：化合物ＦＩＤ ２０１３１０の調製
１０ｇのラクトース（０．０２７８ｍｏｌ、分子量３６０．３２）を、５１ｇの無水酢酸（０．５ｍｏｌ、分子量１０２．０９）中に懸濁させ、１００ｍｌのピリジン無水物を１滴ずつ加えた。この混合物を一晩反応させ、その後、蒸発させ、トルエン−アセトン４：１で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。純粋な分画を蒸発させ、得られたペルアセチルラクトースを真空乾燥させ、１２０ｍｌの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに懸濁し、５．７ｇの炭酸アンモニウム（０．０５９ｍｏｌ、分子量９６．０９）を加え、攪拌しながら２４時間反応させ、次いで蒸発させ、トルエン−アセトン９：１で溶離するシリカゲルで精製した。
【００６１】
純粋な分画を蒸発させ、得られたヒドロキシペルアセチルラクトースを真空乾燥させ、９．３ｍｌのトリクロロアセトニトリル（０．０６４２ｍｏｌ、分子量１４４．４）を含む２５０ｍｌの無水塩化メチレンに溶解し、０．５ｇの水素化ナトリウム（０．０２１４ｍｏｌ、分子量２４）で処理し、３時間攪拌した。この混合物を濃縮し、９：１〜７：３のトルエン−アセトン勾配に溶離するシリカゲルで精製した。純粋な分画を蒸発させ、得られたペルアセチル−ラクトース−トリクロロアセトアミダートを真空乾燥させ、活性化モレキュラーシーブスの存在下で、１００ｍｌの無水塩化メチレン中、３．０ｇの３−ジエチルアミノエチル−４−メチル−７−ヒドロキシ−クマリンと反応させた。３．２ｇの三フッ化ホウ素−エチルエテラート（０．０１０９ｍｏｌ、分子量２９５．６８）を加え、この混合物を２時間反応させ、次いで濾過し、１Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、９０−５−０．４〜８０−２０−０．４の勾配にて塩化メチレン−メタノール−アンモニア（３０％）の溶離剤を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
【００６２】
不純物を含まない分画を濃縮し、１００ｍｌの１Ｎ ＮａＯＨ／ｔｅｒｔ−ブタノール１：１中で加水分解し、ＨＣｌで中和した。アンモニアでｐＨを８に調整し、この混合物をクロロホルム／ｎ−ブタノール１：１で抽出した。
【００６３】
溶剤を蒸発させ、残渣を水から凍結乾燥させた（収量３．２ｇ、分子量５９９．６４）。
【００６４】
実施例７：化合物ＦＩＤ ２０１３２６の調製
５．６ｇの３−ジエチルアミノエチル−４−メチル−７−ヒドロキシ−８−クロロ−クマリン（０．０１８ｍｏｌ、分子量３０９．８）を、２ｇの塩基性アルミナスーパー１の存在下、９．１ｇの１，２−エポキシヘキサンを含むトルエン中で２４時間還流させた。固体成分を濾去し、１Ｎ ＮａＯＨで洗浄した。この混合物を濃縮し、９８−２−０．２〜９０−５−０．４の勾配にて塩化メチレン−メタノール−アンモニア（３０％）の溶離剤を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
【００６５】
不純物を含まない分画を濃縮し、酢酸エチルに再溶解、コンゴレッド指示薬が変色するまで、エタノール中のＨＣｌで処理し、濾過し、アセトンから晶出させた（収量１．６ｇ、分子量４４６．４２）。
【００６６】
実施例８：化合物ＦＩＤ ２０１３３０の調製
ａ）５ｇの３−ジエチルアミノエチル−４−メチル−７−ヒドロキシ−８−クロロ−クマリン（０．０１６ｍｏｌ、分子量３０９．８）を、エタノール中のＫＯＨ（１：１ｍｏｌ／ｍｏｌ）で塩化した。溶剤を蒸発させ、残渣を２−ブタノンに再溶解し、１２時間還流させることにより、２ｇのエチルクロロアセタート（０．０１６ｍｏｌ、分子量１２２．５５）と反応させた。ＫＢｒ塩を濾去し、溶剤を蒸発させた。残渣を酢酸エチルに再溶解し、１Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、濃縮し、９８−２−０．２〜９０−５−０．４の勾配にて塩化メチレン−メタノール−アンモニア（３０％）の溶離剤を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
不純物を含まない分画を濃縮し、４０時間攪拌しながら、２Ｎ ＨＣｌで加水分解し、次いで濾過し、真空乾燥させた。
【００６７】
ｂ）乾燥した濾過産物を、無水塩化メチレン中、５．１ｇのＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．０２４８ｍｏｌ、分子量２０６．３３）及び４．８ｇのシクロヘキシルアミン（０．０４８ｍｏｌ、分子量９９．１８）と反応させた。２４時間後、未反応物質を濾去し、溶液を濃縮し、９８−２−０．２〜８０−２０−０．４の勾配にて塩化メチレン−メタノール−アンモニア（３０％）の溶離剤を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチルに再溶解し、コンゴレッド指示薬が変色するまでエタノール中のＨＣｌで処理した。沈澱を濾過し、アセトンで洗浄した（収量２．８ｇ、分子量５２１．９）。
【００６８】
実施例９：化合物ＦＩＤ ２０１３４５の調製。
実施例８に記載の通りに、５ｇの３−ジエチルアミノエチル−４−メチル−７−ヒドロキシ−８−クロロ−クマリン（０．０１６ｍｏｌ、分子量３０９．８）から調製した７−（カルボキシメチル）オキシ誘導体を、無水塩化メチレン中、１５．４ｇのＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．０７４４ｍｏｌ、分子量２０６．３３）及び６．０ｇのＬ−フェニラニンエチルエステル（０．０３１ｍｏｌ分子量１９３．２５）と反応させた。４８時間後、未反応物質を濾去し、この混合物を濃縮し、９８−２−０．２〜８０−２０−０．４の勾配にて塩化メチレン−メタノール−アンモニア（３０％）の溶離剤を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
【００６９】
純粋な分画を濃縮し、２０ｍｌの４０％メチルアミン水溶液（０．１６９６、分子量３１．０６）の中で２４時間反応させ、次いで濃縮し、９５−５−０．２〜９０−１０−０．４の勾配にて塩化メチレン−メタノール−アンモニア（３０％）の溶離剤を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、エタノールに再溶解し、コンゴレッド指示薬が変色するまでエタノール中のＨＣ１で処理した。
【００７０】
沈澱を濾過し、エタノール９６％から晶出させた（収量２．２ｇ、分子量５６４．５１）。
【００７１】
実施例１０：化合物ＦＩＤ ２０１３５９の調製
１０ｇの３−ジエチルアミノエチル−４−メチル−７−ヒドロキシ−クマリン（０．０３６３ｍｏｌ、分子量２７５．３５）を、エタノール中のＫＯＨ（１：１ｍｏｌ／ｍｏｌ）で塩化した。溶剤を蒸発させ、残渣を、６．０ｇのエピブロムヒドリン（０．０４４ｍｏｌ、分子量１３６．９８）を含む２−ブタノン中で１２時間還流させた。ＫＢｒ塩を濾去し、溶剤を蒸発させた。残渣を酢酸エチルに再溶解し、１Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、ｎ−ヘキサンで沈澱させ、真空乾燥させた。残渣を水に再溶解し、１４．５ｇのＮ−アセチル Ｌ−システイン（０．０８９１ｍｏｌ、分子量１６３．１９）を加え、ｐＨを９に調整し、この混合物を、３７℃で攪拌しながら混合した。１２時間後、これを凍結乾燥させ、塩化メチレン−メタノール−アンモニア（３０％）、８０−２５−５を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
【００７２】
不純物を含まない分画を濃縮し、ＨＣｌから凍結乾燥させた（収量１０．０ｇ、分子量５３１．０７）。
【００７３】
実施例１１：化合物ＦＩＤ ２０１３６６の調製。
ａ）５ｇの３−ジエチルアミノエチル−４−メチル−７−ヒドロキシ−８−クロロ−クマリン（０．０１６ｍｏｌ、分子量３０９．８）を、エタノール中のＫＯＨ（１：１ｍｏｌ／ｍｏｌ）で塩化した。溶剤を蒸発させた後、残渣を、２．７ｇの１−ブロモプロパン（０．０２２ｍｏｌ、分子量１２３．０１）を含む２−ブタノン中で４時間還流させた。ＫＢｒ塩を濾去し、溶剤を蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、濃縮し、９８−２−０．２〜８０−２０−０．４の勾配にて塩化メチレン−メタノール−アンモニア（３０％）の溶離剤を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
不純物を含まない分画を濃縮し、真空乾燥させた。
【００７４】
ｂ）乾燥した残渣を、トルエン中、２５℃で、４．０ｇのヨウ化メチル（０．０２８ｍｏｌ、分子量１４１．９４）と２４時間反応させた。この混合物を濃縮し、塩化メチレン−メタノール−アンモニア（２Ｎ）、８５−１５−５の溶離剤を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。不純物を含まない分画を濃縮し、酢酸エチルに再溶解し、コンゴレッド指示薬が変色するまでエタノール中のＨＣｌで処理し、次いで濾過し、アセトン−エタノール２０：１から晶出させた（収量３．６ｇ、分子量４０２．３７）。
【００７５】
実施例１２：化合物ＦＩＤ ２０１３６８の調製
１０ｇの３−ジエチルアミノエチル−４−メチル−７−ヒドロキシ−クマリン（０．０３６３ｍｏｌ、分子量２７５．３５）を、エタノール中のＫＯＨ（１：１ｍｏｌ／ｍｏｌ）で塩化した。溶剤を蒸発させ、残渣を、６．０ｇのエピブロムヒドリン（０．０４４ｍｏｌ、分子量１３６．９８）を含む２−ブタノン中で１２時間還流させた。ＫＢｒ塩を濾去し、溶剤を蒸発させた。残渣を酢酸エチルに再溶解し、１Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、ｎ−ヘキサンで沈澱させ、真空乾燥させた。残渣をトルエンに再溶解し、７ｇのＬプロリンエチルエステル（０．０３８ｍｏｌ、分子量１８３．１３）を加え、２０時間還流させることによって反応させた。この混合物を濃縮し、９５−５−０．４〜９０−１０−０．４の勾配にて塩化メチレン−メタノール−アンモニア（３０％）の溶離剤を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
【００７６】
純粋な分画を蒸発させ、１Ｎ ＮａＯＨ／メタノール１：１中で加水分解した。２時間後、ｐＨを８〜９に調整し、この反応混合物をクロロホルム／ｎ−ブタノール １：１で抽出した。この生成物を濃縮し、凍結乾燥させた。
【００７７】
残渣をピリジン／無水塩化メチレンに再溶解し、１０ｇのＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドを加えた。４時間後、溶剤を蒸発させ、残渣を、９０−５−０．４〜７０−３０−０．４の勾配にて塩化メチレン−メタノール−アンモニア（３０％）の溶離剤を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
【００７８】
不純物を含まない分画を濃縮し、酢酸エチルに再溶解し、コンゴレッド指示薬が変色するまでエタノール中のＨＣｌで処理し、次いで濃縮し、水から凍結乾燥しさせた。（収量４．１ｇ分子量５０１．４５）。
【００７９】
実施例１３：化合物ＦＩＤ ２０１３７０の調製
実施例１１ａ）の通りに、５ｇの３−ジエチルアミノエチル−４−メチル−７−ヒドロキシ−８−クロロ−クマリン（０．０１６ｍｏｌ、分子量３０９．８）から得られた７−プロポキシ誘導体を、４．９ｇのローソン試薬［２，４−ビス（４−メトキシェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスホエタン−２，４−ジスルフィド］（０．０１２ｍｏｌ、分子量４０４．４５）と共に、トルエン中、１２０℃で４時間還流させた。この混合物を濃縮し、塩化メチレン−メタノール−アンモニア（３０％）９０−５−０．４を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
【００８０】
不純物を含まない分画を濃縮し、酢酸エチルに再溶解し、コンゴレッド指示薬が変色するまでエタノール中のＨＣｌで処理し、次いで濃縮し、アセトンから沈澱させた（収量０．７ｇ、分子量４０４．４０）。
【００８１】
実施例１４：化合物ＦＩＤ ２０１３７３の調製
実施例１１ａ）の通りに、５ｇの３−ジエチルアミノエチル−４−メチル−７−ヒドロキシ−８−クロロ−クマリン（０．０１６ｍｏｌ、分子量３０９．８）から得た７−プロポキシ誘導体を、塩化メチレン中、２５℃で、２．７ｇの３−クロロペルオキシ安息香酸（０．０１６ｍｏｌ、分子量４０４．４５）と２時間反応させた。この混合物を濃縮し、９０−５−０．４〜８０−２０−０．５の勾配にて塩化メチレン−メタノール−アンモニア（３０％）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
【００８２】
不純物を含まない分画を濃縮し、酢酸エチルに再溶解し、コンゴレッド指示薬が変色するまでエタノール中のＨＣｌで処理し、次いで濃縮し、アセトン／ｎ−ヘキサン１：１から晶出させた（収量４．３ｇ、分子量４０４．３４）。
【００８３】
実施例１５：ＦＩＤ ２０１２６４の調製
３０．３ｇの３−ジエチルアミノエチル−４−フェニル−７−ヒドロキシ−クマリン（０．０８０２ｍｏｌ、分子量３３７．８６）（ＧＢ第１，０１３，０５３号、実施例１に記載の通りに調製）を、エタノール中のＫＯＨ（１：１ｍｏｌ／ｍｏｌ）で塩化し、溶剤を蒸発させ、残渣を１５０ｍｌのＤＭＳＯに溶解し、２６．５ｇの１−ブロモプロパノール−２（０．１６０５ｍｏｌ、分子量１６５．０７）を加えた。１０日後、５０℃で攪拌しながら、３００ｍｌのトルエン及び１５０ｍｌの水を加えた。この有機相を１Ｍ ＮａＯＨで洗浄し、次いで真空下で濃縮乾固した。残渣を、９８−２−０．２〜９０−５−０．４の勾配にて溶離剤ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３０Ｈ−アンモニア（３０％）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。不純物を含まない分画を濃縮乾固し、酢酸エチルに再溶解し、コンゴレッド指示薬が変色するまでエタノール中のＨＣｌで処理し、次いで濃縮し、水から凍結乾燥させた（収量１３．５ｇ、分子量４３１．９６）。
【００８４】
全ての生成物を特性決定し、それらの構造をＮＭＲ及びＦＴ−ＩＲ分析で確認した。
Claims (6)
- 式（Ｉ）：
Ｘは、Ｏ又はＳであり、
ｎは、０、１、２、３又は４であり、
Ｒ５及びＲ６は、同じであっても異なってもよく、場合により不飽和のＣ１〜Ｃ４アルキル基であるか、又は、窒素原子と一緒に、場合により他のヘテロ原子を含む環状アミンの残基を形成し、
Ｒ１は、ＣＨ３又はフェニルであり；
Ｒ２及びＲ４は、同じであっても異なってもよく、Ｈ、ＯＨ、アリル、ハロゲン又はメチルであり、
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ基を担持することができる、直鎖若しくは分枝状の飽和若しくは不飽和のＣ１〜Ｃ１０アルキル、アミド基、単純な若しくは誘導体化された糖類の残基、又は場合により誘導体化されたアミノ酸の残基であるか、あるいは、同じであっても異なってもよい、式（ＩＩ）
で示される残基２個を一緒に連結する、場合により分岐したアルキレン鎖、（「スペーサー」）であってもよい〕で示されるクマリン誘導体。 - 下記式：
及び薬学的に許容できる酸又は塩基とのそれらの塩類からなる群から選択される、請求項１に記載のクマリン誘導体。 - カプセル剤、錠剤、注射用液、スプレー剤、徐放システム、クリーム剤、ゲル剤及び経皮システムの形態の、請求項３に記載の医薬組成物。
- 血管の（炎症誘発性分子の放出に起因するものを含む）、皮膚科の及びアレルギー性の病態、高コレステロール血症及び全身性感染症を処置するための、請求項３及び４に記載の医薬組成物。
- 末梢血管障害、アンギナ型障害及び脳血管障害、末梢虚血及び臓器の虚血を処置するための、請求項３及び４に記載の医薬組成物。
- 血栓症及び高血圧症を処置するための、請求項３及び４に記載の医薬組成物。
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