DE1210883B

DE1210883B - Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 7-Oxycumarins

Info

Publication number: DE1210883B
Application number: DEC25468A
Authority: DE
Inventors: Dr Heinrich Ritter; Dr Rudi Beyerle; Dr Med Rolf-Eberhard Nitz
Original assignee: Cassella Farbwerke Mainkur AG
Current assignee: Cassella Farbwerke Mainkur AG
Priority date: 1961-11-09
Filing date: 1961-11-09
Publication date: 1966-02-17
Also published as: DE1246754B

Description

Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 7-Oxycumarins Es wurde gefunden, daß Derivate des 7-Oxycumarins der allgemeinen Formel in der R1 einen basisch substituierten Alkylrest, R2 ein Wasserstoffatom, einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest oder einen Arylrest und R3 eine basisch substituierte Alkylgruppe, einen Alkenyl-, Carboxyalkyl- oder Carbalkoxyalkylrest bedeutet, eine sehr gute gefäßerweiternde Wirkung, insbesondere auf die Coronargefäße, besitzen und in dieser Hinsicht gegenüber bekannten Stoffen überlegen sind.
Die Coronarwirksamkeit wurde in Vergleichsversuchen nach der von Eckenhoff, H a f k e nschiel und Landmesser im AmericanJournal of Physiology, 148 (1947), S. 582, beschriebenen Methode am Hund gegenüber Papaverin, Khellin und dem aus der deutschen Auslegeschrift 1 054 091 (Beispiel 6) bekannten 2-(p-Metlzoxyphenyl)-7-(N-B-di methylaminoäthoxy)-chromon geprüft. Hierbei wurde den narkotisierten Tieren die zu prüfende Verbindung intracoronar appliziert, die Coronardurchblutung wurde mittels einer automatisch arbeitenden Bubbleflow-Stromuhr gemessen und der Blutdruck mit einem Anderson-Glass-Capsule-Manometer registriert. Während der Versuchsdauer wurden die Tiere künstlich beatmet. Bei dieser Versuchsanordnung führte eine durch die betreffende Substanz hervorgerufene Erweiterung der Coronararterie zu einem schnelleren Blasenumlauf, während sich eine Verengung der Herzkranzgefäße in einer Verlangsamung des Blasenumlaufs anzeigte. Die Änderungen wurden jeweils auf einem Kymographen registriert.
Als Standardvergleichspräparat wurde bei jedem neuen Versuch Papaverin mitgeprüft. Da die für die Versuchspräparate gefundenen Meßwerte wegen der verschiedenen Ansprechbarkeit der Versuchstiere nicht unmittelbar miteinander vergleichbar sind, sondern nur über die ermittelten zugehörigen Papaverinwerte, ist es erforderlich, vor der Prüfung des Versuchspräparats Jeweils den Standardwert für Papaverin festzustellen.
Um die Wirksamkeit des Khellins und des 2-(p-Methoxyphenyl) - 7 - (N - - dimethylaminoäthoxy) - chromons zu ermitteln, wurden diese Präparate jeweils ebenfalls gegenüber Papaverin als Vergleichspräparat geprüft.

In der nachfolgenden Tabelle sind die bei den Vergleichsversuchen erhaltenen Ergebnisse zusammengefaßt:

Maxi- Papaverinvergleich

Verab- Zeit bis zum

male

maximale Zeit bis zum

LD50 Erreichen des Papa-

Präparat g/kg Dosis Ausgangs- verin-

durch- durch Ausgangs-

Maus i. p. wertes dosis

blutung blutung wertes

in Minuten

γ/kg % γ/kg % in Minuten

3-(ßDiäthylaminoäthyl)-4-methyl-

7-äthoxy-carbonyl-methoxy-

cumarin-hydrochlorid ...... ..... 0,528 10 110 18 10 121 4

3 -(ß-Piperidinoäthyl)-4-methyl-

7-äthoxy-carbonyl-methoxy-

cumarin-hydrochlorid .... 0,38 # # 10 77 5

10 75 45

3-(ß-Morpholinoäthyl)-4-methyl-

7-äthoxy-carbonyl-methoxy-

cumarin-hydrochlorid . ... 0,500 10 166 > 70 10 150 4

Maxi- Papaverinvergleich

Zeit bis zum

Verab- male

maximale Zeit bis zum

LD50 Erreichen des Papa-

Mehr- Erreichen des

Präparat g/kg Dosis durch- Ausgangs- verin-

Maus i. p. blutung wertes dosis blutung wertes

in Minuten

γ/kg % γ/kg % in Minuten

3-(ß-Diäthylaminoäthyl)-4-phenyl-

7-äthoxy-carbonyl-methoxy-

cumarin-hydrochlorid ........ 0,24 10 217 68 10 103 2

3-(ß-Piperidinoäthyl)-4-phenyl-

7-amoxy-carbonyl-methoxy-

1 31 17 10 21 4

cumarin-hydrochlorid . .... 0,24 # #

5 28 25

10 29 1

Khellin . ...... ............ 0,155 # # 10 81 4

20 41 1½

2-(p-Methoxyphenyl)-7-(N-fl-di

methylamino-äthoxy)-chromon-

hydrochlorid gemäß deutscher

Auslegeschrift 1054091 (Bei-

spiel (6) . ..... . ... 0,5 10 31 ¼ 10 63 3

Ppaverin ...................... 0,24

Die Abweichung der bei gleicher Papaverindosis gefundenen Meßwerte untereinander ist auf die verschiedene Ansprechbarkeit der einzelnen Versuchstiere auf Papaverin zurückzuführen.

Aus den gefundenen Werten geht hervor, daß die Verfahrensprodukte im Vergleich mit den bekannten Verbindungen entweder eine gleich starke Coronardurchblutung mit bedeutend längerer Wirkungsdauer oder teilweise eine stärkere Coronardurchblutung ebenfalls mit bedeutend längerer Wirkungsdauer bewirken. Die Toxizität der Verfahrensprodukte liegt zwar in der gleichen Größenordnung wie die der bekannten Verbindungen, jedoch ist der therapeutische Index auf Grund der wesentlich höheren Coronarwirksamkeit bedeutend günstiger.
Die Derivate des 7-Oxycumarins der oben angegebenen allgemeinen Formel werden erfindungsgemäß dadurch hergestellt, daß man a) 7-Oxycumarine der allgemeinen Formel in der R1 und R2 die-oben angegebene Bedeutung besitzen, in an sich bekannter Weise mit einer Halogenverbindung der allgemeinen Formel R5- Hal, in der Hal ein Halogenatom bedeutet und R3 die oben angegebene Bedeutung besitzt, in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels umsetzt oder b) monosubstituierte Resorcinderivate der allgemeinen Formel in der R3 die oben angegebene Bedeutung besitzt, in an sich bekannter Weise mit einem ß-Ketosäureester der allgemeinen Formel in der R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen, kondensiert.
Die als Ausgangsprodukte für die Methode a) benötigten 7-Oxycumarine können nach bekannten Methoden durch Kondensation entsprechend substituierter ß-Ketosäureester mit Resorcin in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels gewonnen werden.
Beispiel 1 18,7 Gewichtsteile 3 (ß-Diäthylaminoäthyl)-4-methyl-7-oxycumarin-hydrochlorid werden in 200Volumteilen Methyläthylketon suspendiert und der Suspension 18 Gewichtsteile wasserfreie Pottasche zugefügt.

Das Gemisch wird 1 Stunde bei 70°C gerührt, dann werden 12 Gewichtsteile Bromessigsäureäthylester zugetropft, anschließend wird das Reaktionsgemisch -9 Stunden unter Rückfluß gerührt und dann heiß abgesaugt. Das erhaltene Filtrat wird im Vakuum zur Trockene eingeengt und der verbleibende Rückstand in Essigester gelöst. Diese Lösung wird einige Male mit verdünnter Natronlauge gewaschen und anschließend mit Natriumsulfat getrocknet. Durch Einleiten von Chlorwasserstoff in die Essigesterlösung wird das 3-(ß-Diäthylaminoäthyl)-4-methyl-7-äthoxy-carbonylmethoxy-cumarin-hydrochlorid ausgefällt. Es werden 15 Gewichtsteile (63 % der Theorie) der bei 159 bis 160°C schmelzenden Verbindung erhalten. In analoger Weise werden die folgenden Derivate des 7-Oxycumarins erhalten:

Schmelzpunkt

R1 R2 Ra des Hydrochlorids

oc

ß-Diäthylaminoäthyl Methyl Allyl 198 bis 201

desgl. Phenyl Äthoxy-carbonyl-methyl 158 bis 160

ß-Piperidinoäthyl Methyl desgl. 208 bis 209

desgl. desgl. Allyl 220 bis 222

ß-Morpholinoäthyl desgl. Äthoxy-carbonyl-methyl 204 bis 205

ß-Pyrrolidinoäthyl desgl. desgl. 182 bis 183

y-Dimethylaminopropyl desgl. desgl. 180 bis 182

1',3'-Bis-(diäthylamino)- desgl. desgl. 176

isopropyl

ß-Piperidinoäthyl Phenyl desgl. 171 bis 173

desgl. desgl. Allyl 240 bis 242

ß-Diäthylaminoäthyl Methyl Isopropoxy-carbonyl-methyl 136

desgl. desgl. tert.-Butoxy-carbonyl-methyl 204

desgl. desgl. n-Propoxy-carbonyl-methyl 128

desgl. desgl. Isobutoxy-carbonyl-methyl - 72

desgl. desgl. sec. -Butoxy-carbonyl-methyl 115

desgl. desgl. n-Butoxy-carbonyl-methyl 132

ß-Dimethylaminopropyl desgl. Athoxy-carbonyl-methyl 180

ß-Diäthylaminopropyl desgl. desgl. 143

y-Piperidinopropyl desgl. desgl. 151

ß-Diäthylaminoäthyl desgl. α-(Äthoxy-carbonyl)-äthyl 131

desgl. desgl. α-(Äthoxy-carbonyl)-α-methyl-äthyl 127

desgl. n-Propyl Äthoxy-carbonyl-methyl 159

ß44'tOxäthyl-pipe- Methyl desgl. 212, Zersetzung

razino-(1')-äthyl (Dihydrochlorid)

ß-Diäthylaminoäthyl desgl. Buten-(2)-yl 210

ß-4'-methyl-pipe- desgl. Äthoxy-carbonyl-methyl 241

razino-(1 )-äthyl

ß-N-Thiomorpholino- desgl. desgl. 224 bis 226

äthyl

ß-Diäthylaminoäthyl desgl. Carboxymethyl 248 bis 250

desgl. desgl. ß-Diäthylaminoäthyl 254

(Dihydrochlorid)

desgl. desgl. ß-(Äthoxy-carbonyl)-äthyl 167

desgl. desgl. y-(Äthoxy-carbonyl)-propyl 160

Beispiel 2 15 Gewichtsteile des Monoallyläthers des Resorcins werden bei 50 bis 60°C in 150 Gewichtsteile Polyphosphorsäure eingerührt. In diese Mischung werden anschließend unter Rühren 24 Gewichtsteile oc-(ft-Piperidinoäthyl)-acetessigester eingetropft, das Reaktionsgemisch wird dann weitere 6 Stunden bei 50 bis 60°C gerührt und hierauf durch Zusatz von Wasser zersetzt. Die mit Wasser verdünnte Reaktionslösung wird mit verdünnter Natronlauge alkalisch gestellt und das sich abscheidende Öl in Essigester aufgenommen. Die Essigesterschicht wird abgetrennt, gewaschen und getrocknet. Durch Einleiten von Chlorwasserstoffgas in die Essigesterlösung wird das 3-(ß-Piperidinoäthyl)-4-methyl-7-allyl-oxycumarin-hydrochlorid ausgefällt. Es werden 20 Gewichtsteile (55 01o der Theorie) der bei 220 bis 222°C schmelzenden Verbindung erhalten.

Claims

Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 7-Oxycumarins der allgemeinen Formel in der R1 einen basisch substituierten Alkylrest, R2 ein Wasserstoffatom, einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest oder einen Arylrest und R3 eine basisch substituierte Alkylgruppe, einen Alkenyl-, Carboxyalkyl- oder Carbalkoxyalkylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man a) 7-Oxycumarine der allgemeinen Formel in der R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen, in an sich bekannter Weise mit einer Halogenverbindung der allgemeinen Formel R3- Hai, in der Hal ein Halogenatom bedeutet und R3 die oben angegebene Bedeutung besitzt, in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels umsetzt oder b) monosubstituierte Resorcinderivate der allge meinen Formel in der R5 die oben angegebene Bedeutung besitzt, in an sich bekannter Weise mit einem ß-Ketosäureester der allgemeinen Formel in der R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen, kondensiert.

In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Auslegeschriften Nr. 1 054 091, 1 102 694; USA.-Patentschriften Nr. 2 298 459, 2 647 133; Eid e rfj eid, Heterocyclic Compounds, Bd. 2 (1951), S. 181 bis 186 und 211; Organic Reactions, Bd. VII (1953), S. 1 bis 58.