Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 7-Oxyeumarins
Gegenstand des Schweizer Patents Nr. 415 676 ist ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 7-Oxycumarins der allgemeinen Formel
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worin R1 Wasserstoff, eine Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroalkyl-, basisch substituierte Alkyl- oder Carbalkoxyalkylgruppe, R2 Wasserstoff oder eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe, R5 einen basisch substituierten Alkylrest oder eine Alkenyl-, Carboxyalkyl-, Carbalkoxyalkyl-, Carbamidoalkylgruppe oder, sofern R1 die Bedeutung einer basisch substituierten Alkylgruppe besitzt, einen Alkylrest und R4 Wasserstoff oder den Rest -OR3 bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Oxycumarine der allgemeinen Formel
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worin R'4 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet,
mit Halogenverbindungen der Formel R5 Hal in Gegenwart von säurebindenden Mitteln umsetzt.
In weiterer Ausbildung des Verfahrens des vorgenannten Patents wurde nun gefunden, dass man Derivate des 7-Oxycumarins der allgemeinen Formel
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in der die beiden X ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe oder eines der X ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe und das andere X ein Wasserstoffatom bedeuten, R eine Heteroalkyl oder basisch substituierte Alkylgruppe, R2 eine Alkyl- oder Arylgruppe und R3 eine Alkenyloder Carbalkoxyalkylgruppe bedeuten, dadurch erhält, dass man 7-Oxycumarine der allgemeinen Formel
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mit Halogenverbindungen der allgemeinen Formel R3Hal in Gegenwart von säurebindenden Mitteln umsetzt.
Die so hergestellten Derivate des 7-Oxycumarins besitzen ebenfalls eine sehr gute gefässerweiternde Wirkung, insbesondere auf die Coronargefässe, und sind in dieser Hinsicht gegenüber bekannten Stoffen überlegen.
Die als Ausgangsprodukte benötigten 7-Oxycumarine können nach an sich bekannten Methoden durch Halogenierung und/oder Nitrierung der entsprechenden 7-Oxycumarine hergestellt werden. Die Herstellung der Ausgangsstoffe gehört nicht zum Gegenstand der Erfindung.
Die Coronarwirksamkeit wurde in Vergleichsversuchen nach der von Eckenhoff, Hafkenschiel und Landmesser im American Journal of Physiology, 148 (1947), S.
582, beschriebenen Methode am Hund gegenüber Papaverin, Khellin und dem aus Journal of Medical and Phar maceutical Chemistry 3, 231 bis 240, (1961) bekannten 4-Methyl-5,7- bis-( - piperidino-äthoxy) - cumarindihydrochlorid geprüft. Hierbei wurde den narkotisierten Tieren die zu prüfende Verbindung intravenös appliziert.
In der nachfolgenden Tabelle sind die bei den Vergleichsversuchen erhaltenen Ergebnisse zusammengefasst, wobei die Cumarinderivate jeweils in Form ihrer Hydrochloride geprüft wurden:
LD 50 verabreichte maximale Präparat g/kg Maus Dosis mg/kg Coronar- Wirkungsdauer g/kg Dosis erweiterung in Min.
1.p. in 5/ Mono-brom-3-ss-diäthylaminoäthyl-4-methyl- 0,65 2,0 37 30 -7-äthoxycarbonyl-methoxy-cumarin (gem. Beisp. 1 6,8-Dibrom-3-ss-diäthylaminoäthyl-4-methyl- 0,27 2,0 20 20 -7-äthoxycarbonyl-methoxy-cumarin (gem. Beisp. 2) Mono-chlor-3-ss-diäthylaminoäthyl-4-methyl- 0,7 2,0 38 40 -7-äthoxy-carbonyl-methoxy-cumarin (gem. Beisp. 3) Mono-nitro-3-ss-diäthylaminoäthyl-4-methyl-7- 0,49 2,0 21 60 -äthoxy-carbonyl-methoxy-cumarin (gem. Beisp. 4) Mono-jod-3-ss-diäthylaminoäthyl-4-methyl-7- 0,5 2,0 28 30 -äthoxy-carbonyl-methoxy-cumarin (gem. Tabellenbeisp. Nr. 1 des Beisp. 4) Mono-brom-3-ss-piperidinoäthyl-4-methyl-7- 0,55 2,0 14 20 -äthoxycarbonyl-methoxy-cumarin (gem. Tabellenbeisp.
Nr. 2 des Beisp. 4) Mono-brom-3-ss-morpholinoäthyl-4-methyl-7- 0,65 2,0 44 50 -äthoxycarbonyl-methoxy-cumarin (gem. Tabellenbeisp. Nr. 3 des Beisp. 4) 6,8-Dibrom-3-ss-morpholinoäthyl-4-methyl-7- 0,9 2,0 37 16 -äthoxycarbonyl-methoxy-cumarin (gem. Tabellenbeisp. Nr. 4 des Beisp. 4) Mono-chlor-3-ss-morpholinoäthyl-4-methyl-7- > 0,8 1,0 33 > 90 -äthoxycarbonyl-methoxy-cumarin (gem. Tabellenbeisp. Nr. 5 des Beisp. 4) Mono-brom-3-#-diäthylaminopropyl-4-methyl- 0,55 0,5 32 40 -7-äthoxycarbonyl-methoxy-cumarin (gem. Tabellenbeisp. Nr. 6 des Beisp. 4) Mono-brom-3-ss-morpholinoäthyl-4-methyl-7-α- 0,5 2,0 32 8 -(äthoxycarbonyl) -äthoxy-cumarin (gem. Tabellenbeisp.
Nr. 7 des Beisp. 4) Mono-brom-3-ss-diäthylaminoäthyl-4-phenyl-7- 0,36 1,0 21 35 -äthoxycarbonyl-methoxy-cumarin (gem. Tabellenbeisp. Nr. 8 des Beisp. 4) Mono-chlor-3-ss-diäthylaminoäthyl-4-phenyl-7- 0,35 1,0 82 40 -ätlloxycarbonyl-methoxy-cumarin (gem. Tabellenbeisp. Nr. 9 des Beisp. 4) Papaverin 0,24 0,8 23 10 Khellin 0,155 2,0 16 16 4-Methyl-5,7-bis-(ss-piperidinoäthoxy)-cumarin- 0,5 2,0 0 0 -dihydrochlorid
Aus den gefundenen Werten geht hervor, dass die Verfahrensprodukte gegenüber den bekannten Verbindungen entweder eine bedeutend stärkere Coronarerweiterung bewirken und/oder eine bedeutend längere Wirkungsdauer besitzen.
Bei der Herstellung von Dragees und Tabletten mit den erfindungsgemäss herstellbaren Derivaten der 7-Oxycumarine als Wirkstoffanteil können diese Substanzen mit den üblichen Tablettierungshilfsmitteln, wie Stärke, Laktose, Talkum und ähnlichen vermischt werden. Alle in der Pharmazie üblichen Tablettierungs- und Dragiermaterialien können eingesetzt werden. Für die Herstellung von Injektionslösungen sind insbesondere die Hydrochloride der erfindungsgemäss hergestellten 7-Oxycumarinderivate geeignet, da diese wasserlöslich sind. Selbstverständlich können auch Injektionslösungen nicht wasserlöslicher Produkte unter Mitvenvendung bekannter Suspendiermittel, Emulgatoren und/oder Lösungsvermittlern in bekannter Weise hergestellt werden.
In den nachfolgenden Beispielen wird die Herstellung verschiedenster 7-Oxycumarinderivate beschrieben.
Beispiel 1
21 g Mono-brom-3-,-diäthylaminoäthyl-4-methyl-7- -oxy-cumarin-hydrobromid werden in 180 ccm Dimethylformamid suspendiert und nach Zusatz von 30 g wasserfreier Pottasche wird das Gemisch 2 Stunden bei 70OC gerührt. Dann werden 8 g Chloressigsäureäthylester hinzugetropft, das Ganze wird 7 Stunden bei 700C gerührt und anschliessend das Reaktionsgemisch heiss abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in Essigester aufgenommen, die Lösung einige Male mit verdünnter Natronlauge gewaschen und hierauf mit Natriumsulfat getrocknet. Dann wird die Essigesterlösung mit ätherischer Salzsäure versetzt, wobei das Monobrom - 3 - ,8-diäthylamino-äthyl-4-methyl - 7 - äthoxy -carbonyl - methoxy - cumarin - hydrochlorid ausfällt. Die Verbindung schmilzt bei 1770C.
Die Ausbeute beträgt 14 g (61% der Theorie).
Das Monobrom-3 - - diäthylaminoäthyl - 4 - methyl-7- -oxy-cumarin-hydrobromid ist wie folgt hergestellt worden:
30 g 3-0-Diäthylaminoäthyl-4-methyl-7-oxy-cumarin- -hydrochlorid (Fp. 2760 u. Zers.) werden unter Erhitzen in 700 ccm Eisessig gelöst, dann lässt man die Lösung auf Zimmertemperatur abkühlen, tropft nun 16 g Brom hinzu und rührt das Gemisch 1 Stunde bei Zimmertemperatur nach. Dann erhitzt man das Reaktionsgemisch zum Sieden und rührt eine Stunde unter Kochen am Rückfluss.
Hierauf wird die Mischung erkalten gelassen und das dabei auskristallisierte Produkt abgesaugt und dieses dann einige Male mit Methanol nachgewaschen und getrocknet.
Es werden 28,6 g (68% der Theorie) Monobrom-3-p-di- äthylaminoäthyl-4- methyl - 7 - oxy-cumarin - hydrobromid vom F. 261ob (u. Zers.) erhalten.
Beispiel 2
20 g 6,8-Dibrom-3--diäthylaminoäthyl -4-methyl-7- -oxy-cumarin-hydrobromid werden in 150 ccm Dimethylformamid suspendiert und nach Zuastz von 7 g wasserfreier Pottasche wird das Gemisch gemäss Beispiel 1 mit 7 g Chloressigsäureäthylester umgesetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch heiss abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung einige Male mit verdünnter Natronlauge gewaschen und hierauf eingeengt.
Das erhaltene Rohprodukt wird zur weiteren Reinigung aus Benzin umkristallisiert. Es werden 12 g (59,5% der Theorie) 6,8-Dibrom-3 -p-diäthylaminoäthyl- 4- methyl-7 -äthoxy-carbonyl-methoxy-cumarin vom F. 112 bis 1 140C erhalten.
Das 6,8- Dibrom -3- p - diäthylaminoäthyl-4-methyl-7 -oxy-cumarin-hydrobromid ist wie folgt hergestellt worden:
30 g 3-,8-Diäthylaminoäthyl-4-methyl-7-oxy-cumarin- -hydrochlorid werden unter Erhitzen in 700 ccm Eisessig gelöst, dann lässt man die Lösung auf Zimmertemperatur abkühlen, versetzt diese mit 38 g Brom, rührt dann 2 Stunden bei Zimmertemperatur und anschliessend 2 Stunden bei Siedetemperatur nach. Hierauf wird die Mischung erkalten gelassen, wobei das Reaktionsprodukt auskristallisiert. Das Produkt wird abgesaugt und zur Entfernung des Eisessigs mit Methanol gewaschen. Man erhält das 6,8-Dibrom-3-ss-diäthylaminoäthyl-4-methyl-7-oxy-cu- marin-hydrobromid vom F. 2800C (u. Zers.).
Beispiel 3
20,5 g Monochlor3 -B-diäthylaminoäthyl-4-methyl-7- -oxy-cumarin-hydrochlorid und 10 g wasserfreie Pottasche werden in 150 ccm Dimethylformamid suspendiert und 2 Stunden bei 700C gerührt Dann werden zu dem Gemisch 10 g Chloressigsäureäthylester hinzugetropft und das Ganze wird 6 Stunden bei 700C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nun heiss abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird in Essigester aufgenommen, die Lösung einige Male mit verdünnter Natronlauge gewaschen, die Essigesterlösung getrocknet und dann Chlorwasserstoff eingeleitet. Hierbei fällt das Monochlor-3-n-diäthylaminoäthyl-4-methyl-7- -äthoxy-carbonylmethoxy-cumarin-hydrochlorid aus.
Es werden 13 g (50,5% der Theorie) des Hydrochlorids vom F. 1880C erhalten.
Wird anstelle von Chloressigsäureäthylester das Allylbromid verwendet, so erhält man in guter Ausbeute das Monochlor-3-p-diäthylaminoäthyl - 4 -methyl - 7 - allyloxy -cumarin-hydrochlorid vom F. 184-1 86OC.
Das Monochlor -3 - - diäthylaminoäthyl -4- rnethyl-7- -oxy-cumarin-hydrochlorid ist wie folgt hergestellt worden:
Man löst 30 g 3-p-Diäthylaminoäthyl-4-methyl-7-oxy- -cumarin-hydrochlorid in 700 ccm Eisessig und tropft bei Zimmertemperatur 20 g Sulfurylchlorid hinzu. Dann wird das Gemisch 1 Stunde bei Zimmertemperatur, 2 Stunden bei 500C und 1/2 Stunde bei Siedetemperatur nachgerührt. Hierauf wird die Mischung erkalten gelassen, das ausgefallene Reaktionsprodukt abgesaugt und dieses mit Methanol nachgewaschen. Man erhält 29,6 g (89apo der Theorie) Monochlor-3 -,8-diäthylaminoäthyl -4 - methyl - 7- -oxy-cumarin-hydrochlorid vom F. 2780C (u. Zers.).
Die gleiche Verbindung wird erhalten, wenn man eine Lösung von 3--Diäthylaminoäthyl-4-methyl-7-oxy-cuman.n in Eisessig bei Zimmertemperatur mit gasförmigem Chlor behandelt.
Beispiel4
14 g Mononitro-3-,ss-diäthylaminoäthyl-4-methyl-7- -oxy-cumarin-hydrochlorid und 12 g wasserfreie Pottasche werden in 140 ccm Dimethylformamid 2 Stunden bei 70OC gerührt. Dann tropft man zu dem Gemisch 6 g Chloressigsäureäthylester hinzu, rührt das Gemisch 6 Stunden bei 700C nach, saugt hierauf heiss ab und engt das Filtrat im Vakuum zur Trockene ein. Der verbleibende Rückstand wird in Essigester aufgenommen, die Lösung mit verdünnter Natronlauge gewaschen, die Essig esterschicht abgetrennt, getrocknet und dann durch Einleiten von Chlorwasserstoff das Mononitro3-9 -diäthylami- noäthyl-4-methyl-7-äthoxy - carbonyl - methoxy - cumarin -hydrochlorid gefällt. Es werden 10,3 g (59,4% der Theorie) der bei 1980C schmelzenden Verbindung erhalten.
Das Mononitro-3 -p-diäthylaminoäthyl-4-methyl-7- oxy- -cumarin-hydrochlorid ist wie folgt hergestellt worden:
Man löst 30 g 3-p-Diäthylaminoäthyl-4-methylj-oxy- -cumarin-hydrochlorid in 700 ccm Eisessig und tropft unter Kühlung 7 g konzentrierte Salpetersäure (Dichte: 1,518) hinzu. Dann wird das Gemisch 1 Stunde bei Zimmertemperatur nachgerührt und schlieslich kurze Zeit zum Sieden erhitzt. Dann lässt man das Gemisch erkalten, saugt das ausgefallene Reaktionsprodukt ab und wäscht dieses mit Methanol nach. Es werden 28,8 g (84% der Theorie) Mononitro-3-q- diäthylaminoäthyl-4 -methyl-7- -oxy-cumarin-hydrochlorid vom F. 244 bis 2450C erhalten.
In analoger Weise werden die folgenden Derivate des 7-Oxycumarins erhalten:
Schmelzpunkt Präparat des
Hydrochlorids
1. Monojodid-3-f3-diäthylaminoäthyl- -4-methyl-7-äthoxy-carbonyl-methoxy- -cumarin 186
2. Monobrom-39-piperidinoäthyl-4- methyl-7-äthoxy-carbonyl-methoxy- -cumarin 215
3. Monobrom-3-0-morpholinoäNyl-4- -methyl-7-äthoxy-carbonyl-methoxy- -cumarin 216
4. 6,8-Dibrom-3-,-morpholinoäthyl-4- -methyl-7-äth oxy-carbonyl-methoxy- -cumarin 188
5. Monochlor-3,-morpholinoäthyl-4- -methyl-7-äthoxy-carbonyl-methoxy -cumarin 229
6. Monobrom-3-y-diäthylaminopropyl-4-
-methyl-7-äthoxy-carbonyl-methoxy- -cumarin 120
7. Monobrom-3-tp-morpholinoäthyl-4- -methyl-7- -(äthoxy-carbonyl)-äthoxy -cumarin 167
8. Monobrom-3-p-diäthylaminoäthyl-4- -phenyl-7-äthoxy-carbonyl-methoxy- -cumarin 172
9. Monochlor-3-,ss-diäthylaminoäthyl-4- -phenyl-7-äthoxy-carbonyl-methoxy- -cumarin 198 10. 6.8-Dibrom-3-o-piperidinoäthyl-4- -methyl-7-äthoxy-carbonyl-methoxy -cumarin 199