AT270631B

AT270631B - Verfahren zur Herstellung von neuen 7-Oxycumarinderivaten

Info

Publication number: AT270631B
Application number: AT570067A
Authority: AT
Original assignee: Cassella Farbwerke Mainkur Ag
Priority date: 1967-06-19
Filing date: 1967-06-19
Publication date: 1969-05-12

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen 7-Oxycumarinderivaten 
In der österr. Patentschrift Nr. 238716 ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des   7-Oxycumarins   der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 worin Ri Wasserstoff, eine Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Aralkyl-,   Heteroalkyl-,   basisch substituierte Alkyloder Carbalkoxyalkylgruppe, R2 Wasserstoff oder einen Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Heteroalkylrest,   R3   eine   Carbalkoxyalkyl-oder Carbamidoalkylgruppe   oder, sofern Ri die Bedeutung einer basisch substituierten Alkylgruppe besitzt, einen Alkyl-,   Alkenyl- oder Carboxya1kylrest   und   R   Wasserstoff oder den   Rest -OR3   bedeuten, beschrieben, welches dadurch gekennzeichnet ist,

   dass man 7-Oxycumarine der allgemeinen Formel 
 EMI1.2 
 worin   R'4   ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, mit Halogenverbindungen der Formel R3Hal in Gegenwart von säurebindenden Mitteln umsetzt. 



   Es wurde nun gefunden, dass man neue 7-Oxycumarinderivate der allgemeinen Formel 
 EMI1.3 
 in der die beiden X je ein Halogenatom, oder eines der X ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe und das andere X ein Wasserstoffatom bedeuten, Ri eine durch einen Dialkylamino-, Piperidino- oder Morpholinorest substituierte Alkylgruppe,   R2   einen Alkyl- oder Arylrest, und Ra eine Alkenyl- oder Carbalkoxyalkylgruppe bedeuten, dadurch herstellen kann, dass man 7-Oxycumarine der allgemeinen Formel 
 EMI1.4 
 mit Halogenverbindungen der Formel R3Hal, in welchen Formeln Hal für ein Halogenatom steht und alle 

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 übrigen allgemeinen Symbole die obige Bedeutung haben, in Gegenwart von säurebindenden Mitteln umsetzt. 



   Die so hergestellten Derivate I des   7-Oxycumarins   besitzen ebenfalls eine sehr gute, teilweise eine noch bessere   gefässerweiternde   Wirkung, insbesondere auf die Coronargefässe, und sind in dieser Hinsicht bekannten Stoffen überlegen. 



   Die für das erfindungsgemässe Verfahren als Ausgangsprodukte benötigten 7-Oxycumarine II können nach an sich bekannten Methoden durch Halogenierung oder Nitrierung der entsprechenden   7-Oxy-   cumarine hergestellt werden. Die Herstellung der Ausgangsstoffe gehört nicht zum Gegenstand der Erfindung. 



   Die   Coronarwirksamkeit   wurde in Vergleichsversuchen nach der von Eckenhoff, Hafkenschiel und Landmesser im American Journal of Physiology, 148 (1947), S. 582, beschriebenen Methode am Hund gegenüber Papaverin, Khellin und dem aus Journal of Medical and Pharmaceutical Chemistry 3,231 bis 240, (1961) bekannten 4-Methyl-5,7-bis(ss-piperidin-äthoxy)-cumarin-dihydrochlorid geprüft. Hiebei wurde den narkotisierten Tieren die zu prüfende Verbindung intravenös appliziert. 



   In der nachfolgenden Tabelle sind die bei den Vergleichsversuchen erhaltenen Ergebnisse zusammengefasst, wobei die Cumarinderivate jeweils in Form ihrer Hydrochloride geprüft wurden :
Tabelle : 
 EMI2.1 
 
<tb> 
<tb> maximate
<tb> Präparat <SEP> LD <SEP> 50 <SEP> g/kg <SEP> verabreichte <SEP> Coronar- <SEP> WirkungsMaus <SEP> i. <SEP> p. <SEP> Dosis <SEP> mg/kg <SEP> erweiterung <SEP> dauer <SEP> in <SEP> Min.
<tb> i. <SEP> v. <SEP> in <SEP> %
<tb> Mono-brom-3-ss-diäthylaminoäthyl-4-methyl-7-
<tb> äthoxycarbonyl-methoxy-cumarin <SEP> (gemäss <SEP> Beispiel <SEP> 1)..................................

   <SEP> 0, <SEP> 65 <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> 37 <SEP> 30
<tb> 6,8-Dibrom-3-ss-diäthylaminoäthyl-4-methyl-7-
<tb> äthoxycarbonyl-methoxy-cumarin <SEP> (gemäss <SEP> Beispiel <SEP> 2) <SEP> 0, <SEP> 27 <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> 20 <SEP> 20
<tb> Mono-chlor-3-ss-diäthylaminoäthyl-4-methyl-7-
<tb> äthoxy-carbonyl-methoxy-cumarin <SEP> (gemäss <SEP> Beispiel <SEP> 3) <SEP> 0, <SEP> 7 <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> 38 <SEP> 40
<tb> Mono-nitro-3-ss-diäthylaminoäthyl-4-methyl-7-
<tb> äthoxy-carbonyl-methoxy-cumarin <SEP> (gemäss <SEP> Beispiel <SEP> 4) <SEP> 0, <SEP> 49 <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> 21 <SEP> 60
<tb> Mono-jod-3-ss-diäthylaminoäthyl-4-methyl-7-
<tb> äthoxy-carbonyl-methoxy-cumarin <SEP> (gemäss
<tb> Tabellenbeispiel <SEP> Nr. <SEP> 1 <SEP> des <SEP> Beispieles <SEP> 4)........

   <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> 28 <SEP> 30
<tb> Mono-brom-3-ss-piperidinoäthyl-4-methyl-7-
<tb> äthoxycarbonyl-methoxy-cumarin <SEP> (gemäss
<tb> Tabellenbeispiel <SEP> Nr. <SEP> 2 <SEP> des <SEP> Beispieles <SEP> 4)...... <SEP> 0, <SEP> 55 <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> 14 <SEP> 20
<tb> Mono-brom-3-ss-morpholinoäthyl-4-methyl-7-
<tb> äthoxycarbonyl-methoxy-cumarin <SEP> (gemäss
<tb> Tabellenbeispiel <SEP> Nr. <SEP> 3 <SEP> des <SEP> Beispieles <SEP> 4)........ <SEP> 0, <SEP> 65 <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> 44 <SEP> 50
<tb> 6, <SEP> 8-Dibrom-3-ss-morpholinoäthyl-4-methyl-7-
<tb> äthoxycarbonyl-methoxycumarin <SEP> (gemäss
<tb> Tabellenbeispiel <SEP> Nr. <SEP> 4 <SEP> des <SEP> Beispieles <SEP> 4)........

   <SEP> 0, <SEP> 9 <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> 37 <SEP> 16
<tb> Mono-chlor-3-ss-morpholinoäthyl-4-methyl-7-
<tb> äthoxy-carbonyl-methoxy-cumarin <SEP> (gemäss
<tb> Tabellenbeispiel <SEP> Nr. <SEP> 5 <SEP> des <SEP> Beispieles <SEP> 4)........ <SEP> > 0, <SEP> 8 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 33 <SEP> > 90
<tb> Mono-brom-3-ss-diäthylaminopropyl-4-methyl-7-
<tb> äthoxycarbonyl-methoxy-cumarin <SEP> (gemäss
<tb> Tabellenbeispiel <SEP> Nr. <SEP> 6 <SEP> des <SEP> Beispieles <SEP> 4)........ <SEP> 0, <SEP> 55 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 32 <SEP> 40
<tb> Mono-brom-3-ss-morpholino-äthyl-4-methyl-&alpha;

  -
<tb> (äthoxycarbonyl)-äthoxy-cumarin <SEP> (gemäss
<tb> Tabellenbeispiel <SEP> Nr. <SEP> 7 <SEP> des <SEP> Beispieles <SEP> 4)........ <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> 32 <SEP> 8
<tb> Mono-brom-3-ss-diäthylaminoäthyl-4-phenyl-7-
<tb> äthoxycarbonyl-methoxy-cumarin <SEP> (gemäss
<tb> Tabellenbeispiel <SEP> Nr. <SEP> 8 <SEP> des <SEP> Beispieles <SEP> 4)........ <SEP> 0, <SEP> 36 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 21 <SEP> 35
<tb> Mono-brom-3-ss-diäthyl-aminoäthyl-4-methyl-7-
<tb> äthoxycarbonyl-methoxy-cumarin <SEP> (gemäss
<tb> Tabellenbeispiel <SEP> Nr. <SEP> 9 <SEP> des <SEP> Beispieles <SEP> 4)........ <SEP> 0, <SEP> 34 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 82 <SEP> 40
<tb> Papaverin <SEP> 0, <SEP> 24 <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP> 23 <SEP> 10
<tb> Khellin <SEP> ..................................

   <SEP> 0,155 <SEP> 2,0 <SEP> 16 <SEP> 16
<tb> 4-Methyl-5,7-bis- <SEP> (ss-piperidinoäthoxy)-cumarindihydrochlorid <SEP> 0,5 <SEP> 2,0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 vom F.   2780 C (u. Zers,),   Die gleiche Verbindung wird erhalten, wenn man eine Lösung von 3-ss-Diäthyl-   aminoäthyl-4-methyl-7-oxy-cumarin   in Eisessig bei Zimmertemperatur mit gasförmigem Chlor behandelt. 



   Beispiel 4 : 14 g 8-Mononitro-3-ss-diäthylaminoäthyl-4-methyl-7-oxy-cumarin-htydrochlorid und 12 g wasserfreie Pottasche werden in 140 ccm Dimethylformamid 2 h bei   700 C gerührt,   Dann tropft man zu dem Gemisch 6 g Chloressigsäureäthylester hinzu, rührt das Gemisch 6 h bei 70   C nach, saugt hierauf heiss ab und engt das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein. Der verbleibende Rückstand wird in Essigester aufgenommen, die Lösung mit verdünnter Natronlauge gewaschen, die Essigesterschicht abgetrennt, getrocknet und dann durch Einleiten von Chlorwasserstoff das   Mononitro-3-ss-diäthylaminoäthyl-4-     methyl-7-äthoxy-carbonyl-methoxy-cumarin-hydrochlorid   gefällt.

   Es werden   10, 3   g   (59, 4%   der Theorie) der bei   1980 C   schmelzenden Verbindung erhalten. 



   Das Mononitro-3-ss-diäthylaminoäthyl-4-methyl-7-oxy-cumarin-htydrochlorid ist wie folgt hergestellt worden :
Man löst 30 g 3-ss-diäthylaminoäthyl-4-methyl-7-oxy-cumarin-htydrochlorid in 700 ccm Eisessig und tropft unter Kühlung 7 g konzentrierte Salpetersäure (Dichte   : 1, 518) hinzu.   Dann wird das Gemisch 1 h bei Zimmertemperatur nachgerührt und schliesslich kurze Zeit zum Sieden erhitzt. Dann lässt man das Gemisch erkalten, saugt das ausgefallene Reaktionsprodukt ab und wäscht dieses mit Methanol nach. 



  Es werden 28, 8 g   (84%   der Theorie)   Mononitro-3-ss-diäthylaminoäthyl-4-methyl-7-oxy-cumarin-hydro-   chlorid vom F. 244-245   C erhalten. 



   In analoger Weise werden die folgenden Derivate des 7-Oxycumarins erhalten : 
 EMI4.1 
 
<tb> 
<tb> Präparat-. <SEP> Schmelzpunkt <SEP> des <SEP> 
<tb> Präparat <SEP> : <SEP> Hydrochlorids <SEP>  C
<tb> 1. <SEP> 8-Mononitro-3-ss-diäthylaminoäthyl-4-methyl-7-äthoxy-cumarin-methoxycumarin <SEP> 186
<tb> 2. <SEP> 8-Mononitro-3-ss-diäthylaminoäthyl-4-methyl-7-äthoxy-cumarin-methoxycumarin <SEP> 215
<tb> 3. <SEP> 8-Mononitro-3-ss-morpholinoäthyl-4-methyl-7-äthoxy-cumarin-methoxycumarin <SEP> 216
<tb> 4. <SEP> 6,8-Dibrom-3-ss-morphlinoäthyl-4-methyl-7-äthoxy-cumarin-methoxycumarin <SEP> 188
<tb> 5. <SEP> 8-Mononitro-3-&gamma;-dithylaminoäthyl-4-methyl-7-äthoxy-cumarin-methoxycumarin <SEP> 229
<tb> 6. <SEP> 8-Mononitro-3-ss-diäthylaminopropyl-4-methyl-7-äthoxy-carxonylmethoxy-cumarin <SEP> 120
<tb> 7. <SEP> 8-Mononitro-3-ss-morpholinoäthyl-4-methyl-7-&alpha;

  -(äthoxy-carxonyl)-
<tb> äthoxy-cumarin <SEP> 167
<tb> 8. <SEP> 8-Mononitro-3-ss-diäthylaminoäthyl-4-methyl-7-äthoxy-carxonyl-methoxy-cumarin <SEP> 172
<tb> 9. <SEP> 8-Mononitro-3-ss-diäthylaminoäthyl-4-methyl-7-äthoxy-carxonyl-methoxy-cumarin <SEP> 198
<tb> 10. <SEP> 6,8-Dibrom-3-ss-piperidinoäthyl-4-methyl-7-äthoxy-carxonyl-methoxycumarin <SEP> 199
<tb>

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen 7-Oxycumarinderivaten der allgemeinen Formel EMI4.2 in der die beiden X je ein Halogenatom, oder eines der X ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe und das andere X ein Wasserstoffatom bedeuten, Ri eine durch einen Dialkylamino-, Piperidino- oder Morpholino- <Desc/Clms Page number 5> rest substituierte Alkylgruppe, R2 einen Alkyl- oder Arylrest, und R3 eine Alkenyl- oder Carbalkoxyalkylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Oxycumarine der allgemeinen Formel EMI5.1 mit Halogenverbindungen der Formel R3Hal, in welchen Formeln Hal für ein Halogenatom steht und alle übrigen allgemeinen Symbole die obige Bedeutung haben, in Gegenwart von säurebindenden Mitteln umsetzt.