DE2162917C3 - - Google Patents
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description
und deren pharmakologisch wirksamen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein
Ν,Ν-Dialkylaminoalkyl-phosphoramid der allgemeinen
Formel
O=P
R,
NHAN
in der A eine niedere Alkylengruppe und Ri und R2, die gleich oder verschieden sein können, eine
niedere Alkylgruppe bedeuten, oder sein Salz mit 4-Amino-2,5-substituierter Benzoesäure der allgemeinen
Formel
COOH
NH2
45
in der X ein Halogen- oder Wasserstoffatom und R3
ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl- oder eine niedere Alkoxygruppe bedeutet, bei 50 bis 1500C in
einem inerten aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff oder in Dimethylformamid umsetzt
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-2,5-substituierten N,N-(Dialkylaminoalkyl)-benzamiden
und deren pharmakologisch wirksamen Salzen gemäß dem vorstehenden Anspruch.
Die Erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen
werden durch die folgende allgemeine Formel wiedergegeben
CONHAN
NH,
in der A eine niedere Alkylengruppe, z. B. Äthylen, Propylen, Butylen oder Isobutylen, X ein Halogenatom,
z. B. F, Cl, Br, oder ein Wasserstoffatom, Ri und R2, die
gleich oder verschieden sein können, eine niedere Alkylgruppe, z. B. Methyl, Äthyl oder Propyl, und R3
eine niedere Alkoxygruppe, z. B. Methoxy oder Äthoxy, eine Hydroxylgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeutet.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen schließen auch Salze der durch die obige Formel
wiedergegebenen Verbindungen ein, z. B. Salze mit Salzsäure, Bromwasserstoff, Jodwasserstoff, Weinsäure
oder Essigsäure.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen zeigen pharmakologische Wirkungen und können als
Analgetika, Sedativa, Neuroleptika bzw. Tranquilizer verwendet werden. Insbesondere werden 4-Amino-N,N-(diäthylaminoäthyl)-benzamid
als Mittel gegen die Arrhythmie, 2-Hydroxy-4-amino-N,N-(diäthylaminoäthyl)-benzamid
als Analgetikum und 2-Methoxy-4-amino-5-chlor-N,N-(diäthylaminoäthyl)-benzamid als Antiemetikum
verwendet.
Das Verfahren nach der Erfindung kann durch das folgende Reaktionsschema wiedergegeben werden:
O=-P
NHAN
Ν,Ν-Dialkylaminoalkyl
phosphoramid
phosphoramid
NH,
4-Amino-2.5-substituierte 4-Amino-2,5-substituiertes
Benzoesäure N.N-(Dialkylaminoalkyl)-
benzamid
+ H3PO4
Phosphorsäure
Die in diesem Reaktionsschema verwendeten Symbole A, X, Ri, R2 und R3 haben die obige Bedeutung.
D-e Reaktion von N.N-Dialkylaminoalkyl-phosphoramid
mit 4-Amino-2,5-substituierter Benzoesäure wird durchgeführt, indem man sie bei 50—150°C in einem
inerten Lösungsmittel erhitzt. Als inertes Lösungsmittel
wird dabei ein aromatischer oder aliphatischer Kohlenwasserstoff, z.B. Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Oktan
oder Chloroform sowie Dimethylformamid verwendet Die Verwendung von Benzol oder Toluol ist dabei
bevorzugt
Das Ν,Ν-Dialkylaminoalkyl-phosphoramid kann sowohl
in Form eines Salzes als auch als freie Base der obigen Formel verwendet werden. Falls es als Salz
eingesetzt wird, erhält man die gewünschte Verbindung ebenfalls in Form eines Salzes.
Ν,Ν-Dialkylaminoalkylphosphoramid, einer der Ausgangsstoffe
in dem Verfahren der Erfindung, kann durch Reaktion von Ν,Ν-Dialkylalkylendiamin mit Phosphoroxychlorid
hergestellt werden. Beispielsweise ist die Verbindung der folgecden Formel
O=P
NHCH2CH2N
CH5
C2H3
3HCl Handel befindet. Jedoch wird selbst bei der Reaktion
von Hexamethylphosphorsäureamid mit Essigsäure und Benzoesäure kein Säureamid erhalten. Es ist daher als
überraschend anzusehen, daß gemäß dem Verfahren der Erfindung ein Säureamid durch direkte Reaktion eines
aliphatischen Diamin-Derivats mit einem Benzoesäure-Derhat
in hoher Ausbeute und mit großer Reinheit hergestellt und auf leichte Weise zusätzlich gereinigt
werden kann.
Wie vorstehend ausgeführt wurde, ist es bei dem Verfahren der Erfindung nicht erforderlich, die Aminogruppe
in 4-Position zu schützen oder die Carboxylgruppe zu aktivieren. Es ist weiterhin nicht erforderlich,
z. B. gemäß US-PS 31 70 955, die Verbindungen auf dem Umweg über die entsprechenden Nitroverbindungen
herzustellen. Weiterhin ist das erfindungsgemäß einzusetzende Amidierungsmittel als stabile Substanz isolierbar
und gegenüber Feuchtigkeit stabil. Dies stellt insbesondere einen Vorteil gegenüber dem aus der
DT-OS 19 32 512 bekannten Verfahren dar.
Die Erfindung wird im folgenden anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert
die aus Diäthyläthylendiamin und Phosphoroxychlorid hergestellt wird, ein farbloses, kristallines Produkt, sehr
stabil und somit leicht zu handhaben, mit einem Schmelzpunkt von 155° C, aus welchem bei Zugabe von
Alkali in leichter Weise die ölige Base erhalten werden kann.
Das Vefahren zur Herstellung des Ausgangsmaterials kann durchgeführt werden, indem 3 Mole N,N-Dialkylalkylendiamin
in einem inerten Lösungsmittel gelöst und dazu 1 Mo! Phosphoroxychlorid gegeben werden.
Die Reaktion wird zwischen der gewöhnlichen Temperatur und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels
durchgeführt. Ν,Ν-Dialkylaminoalkylphosphoramid
wird dabei nahezu quantitativ erhalten. Als inerte Lösungsmittel für diese Reaktion können dabei die
gleichen dienen, die auch beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden.
Das Bezoesäurederivat, der andere Ausgangsstoff, kann aus herkömmlicher p-Aminobenzoesäure, p-Aminosalicylsäure
und deren Derivaten hergestellt werden. 2-Hydroxy-4-amino-5-chlorbenzoesäure kann beispielsweise
hergestellt werden, indem p-Aminosalicylsäure mit einem speziellen Chlorierungsmittel, z. B. Phenyljodidchlorid,
Jodtrichlorid und Chlorsuccinimid, umgesetzt wird. 2-Alkoxy-4-amino-5-halogenbenzoesäure
kann hergestellt werden, indem man 2-Hydroxy-4-amino-5-halogen-benzoesäure
mit einem gewöhnlichen Alkylierungsmittel alkyliert.
Das Verfahren der Erfindung weist dabei den Vorteil auf, daß die gewünschte Verbindung direkt aus
4-Amino-2,5-substituierter Benzoesäure hergestellt werden kann, ohne daß die Aminogruppe in der
4-Position bei Verwendung von Ν,Ν-Dialkylaminoalkylphosphoramid
als Ausgangsmaterial geschützt werden muß. Es war bisher nicht bekannt, ein Säureamid durch
Reaktion eines Derivats eines aliphatischen Diamins herzustellen, wie dies eerfindungsgemäß mit N,N-Dialkylaminoalkyl-phosphoramid
und 4-Amino-2,5-substituierter Benzoesäure durchgeführt wird.
Außerden Salzen des Ν,Ν-Dialkylaminoalkyl-phosphoramids
ist auch die freie Base stabil. Dies wird gutachtlich auch durch die Tatsache bewiesen, daß eine
analoge Verbindung, nämlich Hexamethylphosphorsäureamid, stabil ist und sich daher als Lösungsmittel im
Herstellung von 2-Methoxy-4-amino-5-chlor-(N,N-Diäthylaminoäthyl)-benzamid
a) Herstellung von Ν,Ν-Diäthylaminoäthyl-phosphoramid
(bzw. des Trihydrochlorids)
11,6 g Ν,Ν-Diäthyläthylendiamin werden in 70 ml Äther gelöst. Zu der Lösung werden 5,1 g Phosphoroxychlorid bei Raumtemperatur gegeben. Die Reaktion setzt augenblicklich unter Abscheidung von Kristallen ein. Nach Zugabe der Gesamtmenge des Phosphoroxychlorids wird die Mischung gerührt. Nach Beendigung der Reaktion werden die ausgefallenen Kristalle durch Filtration abgetrennt und getrocknet. Es werden 16 g N.N-Diäthylaminoäthyl-phosphoramid-Trihydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 155° C (Zers.) erhalten.
11,6 g Ν,Ν-Diäthyläthylendiamin werden in 70 ml Äther gelöst. Zu der Lösung werden 5,1 g Phosphoroxychlorid bei Raumtemperatur gegeben. Die Reaktion setzt augenblicklich unter Abscheidung von Kristallen ein. Nach Zugabe der Gesamtmenge des Phosphoroxychlorids wird die Mischung gerührt. Nach Beendigung der Reaktion werden die ausgefallenen Kristalle durch Filtration abgetrennt und getrocknet. Es werden 16 g N.N-Diäthylaminoäthyl-phosphoramid-Trihydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 155° C (Zers.) erhalten.
Ausbeute: 96,4%
Elementaranalyse: Ci8H45N6OP · 3 HCI
Ber.(°/o): C 43,07, H 9,64, Cl 21,19, N 16,74, P 6,17;
gef.(%): C 43,01, H 9,85, Cl 21,25, N 16,59, P 5,98.
Ber.(°/o): C 43,07, H 9,64, Cl 21,19, N 16,74, P 6,17;
gef.(%): C 43,01, H 9,85, Cl 21,25, N 16,59, P 5,98.
Das Trihydrochlorid des N,N-Diäthylam:noäthylphosphoramids
wird in Wasser gelöst, die Mischung mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Chloroform
extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und das Chloroform abdestilliert. Dabei wird
Ν,Ν-Diäthylaminoäthyl-phosphoramid in Form seiner
Base als viskoses Öl erhalten.
Elementaranalyse:
Ber.(°/o): C 55,07, H 11,55, N 21,41, P 7,89;
gef.(%): C55,21, H 11,80, N 21,19, P7.71.
gef.(%): C55,21, H 11,80, N 21,19, P7.71.
b) 39 g Ν,Ν-Diäthylaminoäthyl-phosphoramid werden
in 500 ml Toluol gelöst. Zu der Lösung werden 60,5 g 2-Methoxy-4-amino-5-chlor-benzoesäure gegeben.
Die Mischung wird etwa 1 Stunde am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen werden die ausgefallenen
Kristalle durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 85 g 2-Methoxy-4-amino-5-chior-(N,N-Diäthylaminoäthyl)-benzamid
erhalten.
10
Ausbeute: 95,5%, Fp. 145 -147° C
Elementaranalyse: C14H22CIN3O2
Elementaranalyse: C14H22CIN3O2
Ber. (%): C 56,09, H 7,40, N 14,02, Cl 11.82;
gef.(%): C 56,21, H 7,65, N 13,97, Cl 11,69.
gef.(%): C 56,21, H 7,65, N 13,97, Cl 11,69.
Herstellung von 4-Amino-(N,N-Diäthylaminoiithyl)-benzamid
16,7 g N.N-Diäthylaminoäthyl-phosphoramid-Trihydrochlorid
werden in Xylol suspendiert. Dazu werden 13,7 g p-Aminobenzoesäure gegeben. Die Mischung
wird anschließend am Rückfluß gekocht Nach dem Abkühlen wird die Mischung mit Wasser extrahiert Das
Extrakt wird mit Alkali versetzt und mit Benzol extrahiert In das Extrakt wird Chlorwasserstoff-Gas
eingeleitet, wobei Piocainamid-Hydrochlorid erhalten
wird.
Ausbeute: 25,7 g (95,0%), Fp. 168° C
Ausbeute: 25,7 g (95,0%), Fp. 168° C
Herstellung von 2-Hydroxy-4-amino-5-chlor-(N,N-Diät!riylaminoäthyl)-benzamid
25 g N.N-Diäthylaminoäthyl-phosphoramid-Trihydrochlorid
und 28 g 2-Hydroxy-4-amino-5-chlor-benzoesäure werden in 300 ml Xylol suspendiert. Die dabei
eingesetzte substituierte Benzoesäure wird durch Chlorierung von 2-Hydroxy-4-amino-benzoesäure in
5-Position mit Cyanurchlorid hergestellt Die Mischung wird am Rückfluß gekocht, wobei 39 g
2-Hydroxy-4-amino-5-chlor-(N,N-Diäthylaminoäthyl)-benzamid erhalten werden.
Ausbeute: 91 %, Fp. 160° C
Elementaranalyse: C13H20CIN3O2
Elementaranalyse: C13H20CIN3O2
Ber.(%): C 54,63, H 7,05, N 14,70, Cl 12,40;
gef.(%): C 54,48, H 7,02, N 14,57, Cl 12,35.
gef.(%): C 54,48, H 7,02, N 14,57, Cl 12,35.
Herstellung von 2-Methoxy-4-amino-5-brom-(N,N-Diäthylaminoäthyl)-benzamid
12 g N,N-Diäthylaminoäthyl-phosphoramid werden mit 22 g 2-Methoxy-4-amino-5-brom-benzoesäure in
Benzol umgesetzt, und die Reaktionsmischung wird, wie
in Beispiel l,b) beschrieben, behandelt. Dabei werden 30 g ^-Methoxy^-arnino-S-brorn-fN.N-Diäthylaminoäthyl)-benzamid
erhalten.
Ausbeute: 96,8%, Fp. 135 - 136° C
Elementaranalyse: CuH22BrN3O2
Elementaranalyse: CuH22BrN3O2
Ber.(%): C 48,85, H 6,44, Br 23,21, N 12,21;
gef.(%): C 48,79, H 6,63, Br 23,00, N 12,39.
gef.(%): C 48,79, H 6,63, Br 23,00, N 12,39.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-2,5-substituierten N,N-(Dialkylamiioalkyl)-benzamiden der allgemeinen Formel15NH,
Applications Claiming Priority (1)
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| JP45115341A JPS4940459B1 (de) | 1970-12-21 | 1970-12-21 |
Publications (3)
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| DE2162917B2 DE2162917B2 (de) | 1978-04-13 |
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ID=14660130
Family Applications (1)
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