PL88937B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pod¬ stawionych w pozycji 2 i 5 4-amino-N, N-(dwualkiloalkile- nodwuamino)benzamidów ewentualniew postaci soli. Wy¬ twarzane sposobem wedlug wynalazku zwiazki maja wzór ogólny 1, w którym A oznacza nizszy rodnik alkilenowy, 5 np. etylenowy, propylenowy, butylenowy, izobutylenowy, X oznacza atom chlorowca, np. fluor, chlor, brom lub atom wodoru, Ri i R2 sa takie same lub rózne i oznaczaja nizszy rodnik alkilowy, np. metylowy, etylowy, propylowy a R3 oznacza nizsza grupe alkoksylowa, np. metoksylowa, eto- 10 ksylowa, grupe hydroksylowa lub atom wodoru.

Sole zwiazków o wzorze 1 sa solami z kwasem chlorowo¬ dorowym, bromowodorowym, jodowodorowym, wino¬ wym, octowym lub innymi.

Zwiazki o wzorze 1 i ich sole wykazuja wlasciwosci 15 farmakologiczne i sa uzyteczne jako srodki znieczulajace, uspokajajace, neuroleeptyczne i leki uspokajajace nienar- kotyczne. Na przyklad 4-amino-N-(III-rzed.-aminoalki- lo)-benzamid jest stosowany przeciw arytmii, 2-hydroksy- 4-amino-N-(III-rzed.-aminoalkilo)-benzamid jest srod¬ kiem znieczulajacym, a 2-metoksy-4-amino-5-chloro-N- (III-rzed.,aminoalkilo)-benzamid jest srodkiem przeciw- wymiotnym.

Pochodne benzamidów o podobnych wlasciwosciach farmakologicznych wytwarza sie zgodnie z opisem paten¬ towym ,nr 49832, przez poddanie reakcji odpowiednio podstawionego chlorku kwasu benzoesowego z asymetry¬ cznie podstawiona dwuamina.

Stwierdzono jednakze, ze jeszcze bardziej interesujacy¬ mi pochodnymibenzamidów z punktu widzeniaterapeuty- 30 cznego sa zwiazki o wzorze 1, wytwarzane sposobem we¬ dlug wynalazku.

Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1 wedlug wy¬ nalazku polega na tym, ze poddaje sie reakcji N,N~dwual- kilenodwuamine z tlenochlorkiem fosforu, po czym otrzy¬ many zwiazek o wzorze 2 poddaje sie reakcji z podstawio¬ nym w pozycji 2 i 5 kwasem 4-aminobenzoesowym o wzo¬ rze 3.

Synteze N.N-dwualkilenofosforoamidu o wzorze 2 pro¬ wadzi sie w temperaturze od pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, stosujac 3 mole N.N-dwualkile- nodwuaminy na 1 mol tlenochlorku fosforu. Tlenochlorek fosforu wprowadza sie do roztworu N-N-dwualkilenod- wuaminy w obojetnym rozpuszczalniku takim jak aroma¬ tyczny lub alifatyczny weglowodór np. benzen, toluen, ksylen, heksan, oktan, dwumetyloformamid, chloroform, korzystnie benzen lub toluen.

N,N-dwualkilenofosforamid o wzorze 2 bedacyw sposo¬ bie wedlug wynalazku produktem posrednim, jest zwiaz¬ kiem nowym. Otrzymuje sie go w postaci stalej, krystalicz¬ nej soli. Na przyklad zwiazek o wzorze 4, otrzymany z dwuetyloetylenodwuaminy i tlenochlorku fosforu, jest cialem krystalicznym, bialym, o temperaturze topnienia 155°C. Mozna goprzeprowadzic w zasadedzialaniemsrod¬ ka alkalicznego. W przypadku stosowania N,N-dwualkilo- amino-alkilenofosforamidu o wzorze 2 w postaci soli pro¬ dukt koncowy równiez otrzymuje sie w postaci soli.

Reakcje zwiazku o wzorze 2 ze zwiazkiem o wzorze 3 prowadzi sie przez ogrzewanie reagentów w temperaturze 50-150°C w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika. Jako 8893788 937 obojetny rozpuszczalnik stosuje sie jeden z wyzej wymie¬ nionych.

Pochodne kwasu benzoesowego o wzorze 3 mozna wy¬ twarzac z kwasu p-aminobenzoesowego, p-aminosalicylo- wego lub ich pochodnych. Na przyklad kwas 2-hydroksy- 4-amino-5-chlorobenzoesowy otrzymuje sie poddajac rea¬ kcji kwas p-aminosalicylowy ze specjalnym srodkiem chlorujacym, takim jak chlorek fenylojodu, trójchlorek jodu lub imidochlorek kwasu bursztynowego. Kwas 2-al- koksy-4-amino-5-chlorowcobenzoesowy otrzymuje sie przez alkoksylowanie kwasu 2-hydroksy-4-amino-5-chlo- rowcobenzoesowego znanymi srodkami alkilujacymi. Pod¬ stawniki w pozycje 2 i 5 w kwasie p-aminobenzoesowym mozna wprowadzac po wytworzeniu amidu kwasowego sposobem wedlug wynalazku.

Zaleta sposobu wedlug wynalazku jest to, ze zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie bezposrednio z podstawionego w pozycjach 2 i 5 kwasu 4-aminobenzoesowego, bezzabez¬ pieczania grupy aminowej w pozycji 4, przez stosowanie N.N-dwualkiloaminoalkilenofosforoamidu jako zwiazku posredniego. Dotychczas mozliwosc wytwarzania amidu kwasowego w reakcji pochodnej alifatycznej dwuaminy takiej jak N,N-dwualkiloaminoalkilenofosforoamid z pod¬ stawionym kwasem 4-aminobenzoesowym nie byla znana.

Ponadto, pomimo ze wyjsciowy zwiazek o wzorze 2 jest zwiazkiem nowym, moze on byc latwo otrzymany w reakcji N,N-dwualkiloalkilenodwuaminy z tlenochlorkiem fosfo¬ ru a jego sól jest trwala i nie wymaga zabezpieczania przed wilgocia, jak równiez jest latwa do przechowywania.

Ponadto mozna latwo przekonac sie, ze zwiazek w posta¬ ci zasady jest równiez trwaly, przez analogie do podobnego zwiazku - amidu kwasu szesciometylofosforowego. Jed¬ nakze jesli ten amid podda sie reakcji z kwasem octowym i kwasem benzoesowym, nie otrzymuje sie zadnego amidu.

Otrzymanie bezposrednio amidu z alifatycznej dwuaminy i pochodnej kwasu benzoesowego, z wysoka wydajnoscia i o duzej czystosci bylo niespodziewanym efektem sposobu wedlug wynalazku.

Jak juz wspomniano, w sposobie wedlug wynalazku zabezpieczanie grupy aminowej w pozycji 4, jak równiez aktywowanie grupy karboksylowej nie jest potrzebne. Za¬ dany zwiazek otrzymuje sie w lagodnych warunkach i w krótkim czasie. Tak wiec sposób wedlug wynalazku maksymalnie przewyzsza znane sposoby pod wzgledem prostoty wykonania i obnizenia kosztów produkcji.

Ponizsze przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku.

Przyklad I. Wytwarzanie N,N-dwuetyloaminoetylo- fosforoamidu.

Do roztworu 11,6 g N,N-dwuetyloetylenodwuaminy w 700 ml eteru dodaje sie 5,1 g tlenochlorku fosforu w temperaturze pokojowej. Natychmiast wypadaja krysz¬ taly. Po zakonczeniu dodawania mieszanine miesza sie, wytracone krysztaly odsacza i suszy. Otrzymuje sie 16 g trójchlorowodorku N,N-dwuetyloaminoetylofosforoa- midu o temperaturze topnienia 155°C (z rozkladem). Wy¬ dajnosc 96,4%.., Analiza elementarna: dla CieH45NttOP • 3HC1 Obliczono: C-43,07%;H-9,64%;C1-21,19%;N-16,74% P-6,17% Znaleziono: C - 43,01%; H - 9,85%; Gl - 21,25%; N - 16,59%; P- 5,98% Trójchlorowodorek N,N-dwuetyloaminoetylofosforoa- midu rozpuszcza siewwodzie, roztwóralkalizuje za pomo¬ ca wodorotlenku sodowego i ekstrahuje chloroformem* Wyciag przemywa sie woda i oddestylowuje sie chloro¬ form. Otrzymuje sie N,N-dwuetyloaminofosforoamid w postaci zasady jako lepka, oleista ciecz.

Analiza elementarna: dla Cist^NgOP Obliczono: C-55,07%; H-11,55%; N-21,41%; P-7,89% Znaleziono: C-55,21%; H-11,80%; N-21,19%; P-7,71% Wytwarzanie 2-metoksy-4-amino-5-chloro-(N,N-dwu- etyloaminoetylo) benzamidu.

Do roztworu 39 g N,N-dwuetyloaminoetylofosforoami- du w 500 ml toluenu dodaje sie 60,5 g kwasu 2-metoksy-4- amino-5-chlorobenzoesowego i otrzymana mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny. Po oziebieniu mieszaniny reakcyjnej odsacza sie wytracone krysztaly, przemywa je woda i su¬ szy. Otrzymuje sie 85 g 2-metoksy-4-amino-5-chloro-(N- ,N-dwuetyloaminoetylo)benzamidu o temperaturze to¬ pnienia 145-147°C. Wydajnosc 95,5%.

Analiza elementarna: dla CUH22CIN3O2.

Obliczono: C-56,09%; H-7,40%; N-14,02%; Cl-11,82% Znaleziono: C-56,21%;H-7,65%;N-13,97%;C1-M,69% Przyklad II. Wytwarzanie trójchlorowodorku N,N- dwuetyloaminoetylofosforoamidu.

Do roztworu 7 g N,N-dwuetyloetylenodwuaminy w 30 ml toluenu dodaje sie 3,1 gtlenochlorkufosforu. Nastepnie postepuje sie w sposób opisany w przykladzie! Otrzymuje sie 10 g produktu z wydajnoscia 99%.

Wytwarzanie 2-metoksy-4-amino-5-chloro-(N,N-dwu- etyloaminoetylo) benzamidu.

W 300 ml toluenu zawiesza sie 25 g trójchlorowodorku N,N-dwuetyloaminoetylofosforoamidu i 30 g kwasu2-me- toksy-4-amino-5-chlorobenzoesowego. Mieszanine utrzy¬ muje sie w stanie wrzenia pod chlodnicazwrotna w ciagu 1 godziny i oziebia do temperatury pokojowej. Do mieszani¬ ny dodaje sie 200 ml wody i oddziela warstwe wodna, która alkalizuje sie za pomoca wodorotlenku sodowego. Wytra- 40 eony osad odsacza sie i suszy. Otrzymuje sie 44 gproduktu z wydajnoscia 97,8%.

Przyklad III. 16,7 gtrójchlorowodorkuN,N-dwuety- loaminoetylofosforoamidu dysperguje sie w ksylenie i do¬ daje 13,7 g kwasu p-aminobenzoesowego. Mieszanine otrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, a po oziebieniu ekstrahuje woda. Do wyciagu dodaje sie subs¬ tancji alkalicznej, ekstrahuje benzenem i przepuszcza ga¬ zowy chlorowodór.Otrzymuje sie chlorowodorek o tempe¬ raturze topnienia 168°C. Wydajnosc: 95%.

Przyklad IV. Wytwarzanie 2-hydroksy-4-amino-5- chloro-(N,N-dwuetyloaminóetylo)benzamidu.

W 300 ml ksylenu zawiesza sie 25 g trójchlorowodorku N,N-dwuetyloaminoetylofosforoamidu i 28 g kwasu 2-hy- 55 droksy-4-amino-5-chlorobenzoesowego, otrzymanego przez chlorowanie kwasu 2-hydroksy-4-aminobenzoe- sowego za pomoca chlorku cyjanurowego. Mieszanine ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna i otrzzmuje sie 39 g2-hydroksy-4-amino-5-chloro-(n,N-dwuetyloami- 60 noetylo)benzamidu o temperaturze 'topnienia 160°C. Wy¬ dajnosc: 91%.

Analiza elementarna: dla C13H20CIN3O2 Obliczono: C-54,63%; H-7,05%; N-14,7%; Cl-12,40% as Znaleziono: C-54,48%;H-7,02%;N-14,57%;C1-12,35% 3588 937 Wytwarzanie 2-metoksy-4-amino-5-chloro-(N,N-dwu- etylo-aminoetylo)benzamidu.

Do roztworu 0,1 mola wodorotlenku potasowego w 200 ml metanolu dodaje sie 28,6 g (0,1 mola) 2-hydroksy-4- amino-5-chloro-(N,N-dwuetyloaminoetylo)benzamidu.

Nastepnie do otrzymanego roztworu wkrapla sie 12,6g(0,1 mola) siarczanu metylu, mieszajac i ogrzewajac mieszani¬ ne. Po oziebieniu mieszaniny reakcyjnej oddestylowuje sie metanol i dodaje wody w celu wytracenia krysztalów.

Krysztaly przekrystalizowuje sie z izopropanolu i otrzy¬ muje sie 25,5g2-metoksy-4-amino-5-chloro(N,N-dwuety- loaminoetylo)benzamidu o temperaturze topnienia 145- 147°C.

Analiza elementarna: dla C14H22O2N3CI Obliczono: C-56,09%; H-7,40%; N-14,02%; Cl-11,82% Znaleziono: C-56,20%;H-7,62%;N-13,88%;C1-11,75% Przyklad V. Do roztworu 11,6 gN,N-dwuetyloetyle- nodwuaminy w 100 ml benzenu dodaje sie 5,1 g tlenochlor¬ ku fosforuw temperaturzepokojowej. Natychmiast wytra¬ ca sie krystaliczny osad. Do mieszaniny dodaje sie 20,2 g kwasu 2-metoksy-4-amino-5-chlorobenzoesowego i ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Nastepnie postepuje sie w sposób opisany w przykladzieI i otrzymuje 28,5 g 2-metoksy-4-amino-5-chloro-(N,N-dwuetyloami- noetylo)benzamidu. Wydajnosc 95%.

Przyklad VI. W sposób opisany w przykladzie I pod¬ daje sie reakcji 12 g N>N-dwuetyloaminoetylofosforoami- du i 22 g kwasu 2-metoksy-4-amino-5-bromoben- zoesowego w benzenie. Otrzymuje sie 30 g 2-metoksy-4-a- mino-5-bromo-(N,N-dwuetyloaminoetylo)benzamidu o temperaturze topnienia 135-136°C. Wydajnosc 96,8%.

Analiza elementarna: dla Ci4H22BrN302 Obliczono: C-48,85%; H-6,44%; Br-23,21%; N-12,21% Znaleziono: C-48,79%;H-6,53%;Br-23,00%;N-12,39% ? ) 3HCI Sklad wykonano w DSP, zam. 6730 Druk w UP PRL, naklad 125 + 20 egz.

Cena zl 10,-

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania, ewentualnie w postaci soli, pod¬ stawionych w pozycji 2 i 5 4-amino-N,N-(dwualkilenod- wuamino)benzarnidów o wzorze ogólnym 1, w którym A oznacza nizszy rodnik alkilenowy, X oznacza atom chlorowca lub atom wodoru, Ri i R2 sa takiesamelubrózne i'oznaczaja nizszy rodnik alkilowy, a R3 oznacza nizsza grupe alkoksylowa, grupe hydroksylowa lub atom wodoru, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji N,N-dwualkilenod- wuamine z tlenochlorkiem fosforu, po czym otrzymany zwiazek o wzorze 2 poddaje sie reakcji z podstawionym w pozycjach 2 i 5 kwasem 4-amino-benzoesowym o wzo¬ rze 3. CZYT Urzedu ^al^wi^/ec;-.88 937 CONHAN /K1 0=P-(NHAN\n' ) Wzór 2 R2 '3 + H3POA Schemat /C2H5 0=P-(NHCH2CH2K *