DE2162917A1 - Verfahren zur Herstellung von Benzamid-Derivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Benzamid-DerivatenInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description
■A
SOCIESE 3D1E(EIJDES SOIEIiOIFIQUES EiD IHDUSTRIELIiBS
DE L1HE-DB-PRAHOE
Paris / Frankreich
TEIKOKU CHEMICAL INDUSTRY Osaka / Japan
Verfahren zur Herstellung von Benzamid-Derivaten
Die Erfindung "betrifft ein Verfahren zur Herstellung von
4-Amino-2,5-substituierten Ή,Έ-(Dialkylalkylendiamino)-■benzamiden
und deren Salze. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß UjH-Dialkylaminoalkylen-phosphoramid direkt
mit 4-Amino-2,5-substituierten Benzoesäuren umgesetzt wird.
Die erfinaungsgemäß hergestellten Verbindungen werden durch die folgende allgemeine Formel-wiedergegeben:
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in der A eine niedere Alkylen-G-ruppe, z.B. ,Äthylen, Propylen,
Butylen oder Isobutylen, X ein Halogenatom, z.B. 3?, Cl, Br, oder ein Wasserstoffatom, E- und B2, die gleich oder verschieden
sein können, eine niedere Alkyl-G-ruppe, z.B. Methyl,
Äthyl oder Propyl, und R, eine niedere Alkoxy-G-ruppe, z.B.
Methoxy oder Äthoxy, eine Hydro xyl-G-ruppe oder ein Wasserstoff
atom "bedeuten.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen schließen auch Salze der durch die obige Formel wi ed erg eg ebenen Verbindungen
ein, z.B. Salze mit Salzsäure, Bromwasserstoff, Jodwasserstoff, Vf e insäur e, Essigsäure o.dgl.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen zeigen
pharmakologische Wirkungen und können als Anaigetika,
Sedative, üTeuroleptika und Tranquillizer in nützlicher Weise
verwendet werden. Insbesondere können 4-Amino-IT-(tert.-aminoalkyl)-benzamid
als Mittel gegen die Arhythmie, 2-Hydroxy-4-amino-U-(tert.-aminoalkyl)-benzamid als Analgetikum
und 2-Methoxy-4~amino-5-chlor-li-(tert.-aminoalkyl)-benzamid
als Antiemetikum verwendet werden.
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Das Verfahren nach, der Erfindung kann durch das folgende
Reaktionsschema wiedergegeben werden:·
O=P-(BHM.
IT, H-Dialkylaininoalkylenphosphoramid
COOH
4-Amino-2,5-substituierte
Benzoesäure
4-Amino-2,5-su"bstituiertes
H, H-(Dialkylalkylendiamin) ■benzamid
H3PO4
Phosphorsäure
Die in diesem. Reaktionsschema verwendeten Symbole A, X, R1,
R2 und R, haben die obige Bedeutung. Aus Gründen der Einfachheit
werden dabei auch solche Verbindungen als 2,5-substituiert bezeichnet, in denen sowohl R, als auch X Wasserstoffatome
bedeuten, obwohl diese Bezeichnung eigentlich nicht korrekt ist.
209 8 37/1212
Die Reaktion von Ν,Ν-Dialkylaminoalkylen-phosphoramid
mit ^-Amino-Z,5-substituierter Benzoesäure kann durchgeführt
werden, indem man sie bei 50 - 15O0G in einem inerten Lösungsmittel erhitzt. Als inertes Lösungsmittel kann dabei
ein aromatischer oder aliphatischer Kohlenwasserstoff, z.B.
Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Oktan o.dgl., oder Dimethylformamid sowie Chloroform verwendet werden. Die Verwendung
von Benzol oder Toluol ist dabei bevorzugt.
Das ΙΤ,ΪΤ-Dialkylaminoalkylen-phosphoramid kann sowohl in
Form eines Salzes als auch als freie Base der obigen Formel
verwendet werden. Falls es als Salz eingesetzt wird, erhält man die gewünschte Verbindung ebenfalls in Form eines Salzes,
Ν,ϊΤ-Dialkylaminoalkylen-phosphoramid, eines der Ausgangsmaterialien
in dem Verfahren der Erfindung, ist eine neue Verbindung und kann durch Reaktion von F,U-Dialkylalkylendiamin
mit Phosphoroxychlorid hergestellt werden. Beispielsweise ist die Verbindung der folgenden Formel:
O2H5
die aus Diäthyläthylendiamin und Phosphoroxychlorid hergestellt wird, ein farbloses, kristallines Produkt mit einem
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Schmelzpunkt von 1550C, aus welchem bei Zugabe von Alkali
in leichter Weise die ölige Base erhalten werden kann.
Das Verfahren zur Herstellung des neuen Ausgangsmaterials
kann durchgeführt werden, indem' 3 Mole K,N-Dialkylalkylendiamin
in einem inerten Lösungsmittel gelöst und dazu 1 Mol
PhosphoroxyChlorid gegeben werden. Die Reaktion wird zwischen
der gewöhnlichen Temperatur- und der Rückfluß-Temperatur des
Lösungsmittels durchgeführt. ET,H-Dialkylaminoalkylen-phosphoramid
wird dabei nahezu quantitativ erhalten. Als inerte Lösungsmittel
für diese Reaktion können dabei die gleichen dienen, die auch in dem vorstehend beschriebenen Verfahren nach
der Erfindung verwendet werden.
Das Benzoesäurederivat, das ein anderes im Verfahren nach
der Erfindung verwendetes Ausgangsmaterial ist, kann aus herkömmlicher
p-Aminobenzoesäure, p-Aminosalizylsäure und deren
Derivaten hergestellt werden. g-Hydroxy^-amino-S-chlorbenzQesäure
kann beispielsweise hergestellt werden, indem p-Aminosalizylsäure
mit einem speziellen Ohlorierungsmittel, z.B. Phenyljododichlorid, Jodtrichlorid und Ohiorsuecinimid, umgesetzt
xvird. 2-Alkoxy-4-amino-5-halogen-benzoesäure kann hergestellt
werden, indem man 2~Hydroxy-4-ainino-<-5'-halogen-benzoesäure
mit einem gewöhnlichen. Alkylierungsmittel alkyliert. Die Substituenten in 2- und 5-Position der p-Aminobenzoesäure
können eingeführt werden, nachdem man die Säureamid-Kombina-
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— 5 —
tion nach dem vorstehend "beschriebenen Verfahren nach der
Erfindung hergestellt hat.
Das Verfahren der Erfindung weist dabei den Vorteil auf,
daß die gewünschte Verbindung direkt aus 4-Amino-2,5-substituierter
Benzoesäure hergestellt werden kann, "ohne daß die Amino-G-ruppe in der 4-Position bei Verwendung von Έ,Έ-Dialkylaininoalkylen-phosphoramid
als Ausgangsmaterial geschützt werden muß. Es war bisher nicht bekannt, ein Säureamid
durch Reaktion eines Derivats eines aliphatischen Diamine herzustellen, wie dies erfindungsgemäß mit Ν,ΙΓ-Dialkylaminoalkylen-phosphoramid
und 4-Amino-substituierter Benzoesäure durchgeführt wird. Weiterhin kann das Ausgangsmaterial,
HjüT-Dialkylaminoalkylen-phosphoramid, das eine neue Verbindung
ist, leicht durch Umsetzen von ΪΙ,ϊΤ-Dialkylalkylendiamin
mit Phosphoroxychlorid hergestellt werden. Sein Salz ist außerordentlich
stabil, und demzufolge kann die Verbindung in leichter
Weise gehandhabt werden, wobei auch auf Feuchtigkeit nicht besonders geachtet werden muß.
Weiterhin ist auch die freie Base stabil. Dies wird gutachtlich
auch durch die (Tatsache bewiesen, daß eine analoge Verbindung, nämlich. Hexamethylphosphorsäureamid, stabil ist
und daher sich als Lösungsmittel im Handel befindet. Jedoch wird selbst bei der Reaktion von Hexamethylphosphorsäureamid
mit Essigsäure und Benzoesäure kein Säureamid erhalten. Es
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ist datier als überraschend anzusehen, daß gemäß dem Verfahren
der Erfindung ein Säureamid durch direkte Reaktion eines aliphatischen
Diamin-Derivats mit einem Benzoesäure-Derivat in
hoher Ausbeute und mit großer Reinheit hergestellt und auf leichte Weise zusätzlich gereinigt werden kann.
Yiie vorstehend ausgeführt wurde, ist es "bei dem Verfahren
der Erfindung nicht erforderlich, die Amino-Gruppe in 4-Position
zu schützen oder die Carboxyl-G-ruppe zu aktivieren. Die
gewünschte Verbindung kann unter ziemlich milden Bedingungen ' und mit·geringerem Zeitaufwand hergestellt werden. Das Verfahren
nach der Erfindung ist daher infolge der Einfachheit
der Reaktionsschritte und der damit verbundenen Verringerung der Herstellungskosten den bekannten Verfahren in hohem Maße
überlegen.
Die Erfindung wird im folgenden anhand der Beispiele näher erläutert.
\
Beispiel I
1· Herstellung von Ν,Ν-Diäthylandnoäthyl-phosphoramid
11,6 g Ν,Ν-Diäthyläthylendiamin werden in 7OJüf ml Äther
gelöst. Zu der Lösung werden 5,1 g PhosphoroxyChlorid bei Raumtemperatur zugegeben. Die Reaktion setzt augenblicklich
unter Abscheidung von Kristallen ein. Wach Zugabe der G-esamt-
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menge des Phosphoroxychlorids wird die Mischling gerührt.
Nach Beendigung der Reaktion werden die ausgefallenen Kristalle
-durch Filtration abgetrennt und getrocknet. Es werden 16 g HjH-Diäthylaminoäthyl-phosphorainid-Trihydrochlorid mit
einem Schmelzpunkt yon 1550C (Zers.) erhalten.
Ausbeute: 96,4 i°
Elementaranalyse: C18 Lr Ug 0 P . 2 HOl
Ber.j (#) 0 = 43,07 H = 9,64 Cl =21,19 N = 16,74 P= 6,17
Gef.; (fc) G = 43,01 H = 9,85 Cl = 21,25 N = 16,59 P = 5,98
Das Trihydrochlorid des ΙΤ,Η-Diäthylaminoäthyl-phosphoramids
wird in V/asser gelöst, die Mischung mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt
wird mit Wasser gewaschen und das Chloroform abdestilliert. Dabei wird.Ν,Ν-Diäthylaminoäthyl-phosphoramid in Form seiner
Base als viskoses Öl erhalten.
Elementaranalyse: C18 H,j- Mg 0 P
Ber.: (jG) C = 55,07 H = 11,55 N = 21,41 P = 7,89
" Gef.i (J,) C = 55,21 H = 11,80 Έ = 21,19 P = 7,71
2. Herstellung von 2~Methoxy-4-amino-5-chlor-(IT,lir-Diäthylaminoäthyl)-benzamid - .
39 g ΪΓ,Η-Diäthylaminoäthyl-phosphoramid werden in 500 ml
Toluol gelöst.. Zu der Lösung werden 60,5 g 2-Methoxy-4-amino-5-chlor-benzoesäure
gegeben. Die Mischung wird etwa 1 Stunde am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen v/erden die ausgefal-
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lenen Kristalle durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen
und getrocknet. Es werden 85 g 2-Methoxy-4-amino-5-chlor-(N,IT-Diäthylaminoäthyl)-benzamid
erhalten.
Ausbeute: 95,5 f°, Ip. 145"- 1470O
Elementaranalyse: O1 \ H22 Cl I5 O2
Ber.: {$) 0 =56,09 H = 7,40 N = 14,02 Cl = 11,82
Gef.: (#) σ = 5.6,21 H = 7,65 Ή = 13,97 Cl = 11,69
1. Herstellung von Ν,Ν-Diäthylaminoäthyl-phosphoramid-Trihydrochlorid
.·-..'
7,0 g Ν,ΪΓ-Diäthyläthylendiamin werden in 30 ml Toluol gelöst.
Zu der Lösung werden 3,1 g Phosphoroxychlorid zugegeben.
Die Mischung wird wie im Beispiel I, 1 v/eiterbehandeltv Dabei
werden 10 g !,N-Diäthylaminoäthyl-phosphorainid-Trihydrochlorid
erhalten.
Ausbeute: 99 f°
2. Herstellung von 2-Methoxy-4-amino-5-ciilor-(li,]!T-Diäthylaminoäthyl) -benzamid ■
• -
25 g Η,Ν-Diäthylaminoäthyl-phosphoramid und 30 g 2-Methoxy-4-amino-5-chlor-benzoesäure
werden in 300 ml !Toluol suspendiert. Die Mischung wird etwa 1 Stunde am Rückfluß gekocht
und auf Raumtemperatur abgekühlt. Zu der Mischung werden dann 200 ml Wasser gegeben und die wässrige Schicht wird abgetrennt.
209 837/1212
_ 9 —
Die wässrige Schicht wird mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht
und die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration
abgetrennt und getrocknet.
Ausbeute« 44 g (97,8 $>)
16, 7 g NjlT-Diäthylaminoäthyl-phosphoramid-Trihydrochlorid
||- werden in Xylol suspendiert. Dazu werden 13,7 g p-Aminobenzoesäure
gegeben. Die Mischung wird anschließend am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird die Mischung mit Wasser extrahiert.
Das Extrakt wird mit Alkali versetzt und mit Benzol extrahiert. In das Extrakt wird Chlorwasserstoff-Gas eingeleitet, wobei Procainamid-Hydrochlorid erhalten wird.
Ausbeute: 25,7 g (95,0 $), Ep. 1680C
^ Beispiel IY
1. Herstellung von 2-Hydroxy-4-amino-5-chlor-(ü,N-Diäthylaminoäthyl)-benzamid.
25 g !!,N-Diäthylaminoäthyl-phosphoramid-Trihydrochlorid
und 28 g 2-Hydroxy-4-amino-5-chlor-benzoesäure werden in
300 ml Xylol suspendiert. Die dabei eingesetzte substituierte Benzoesäure wird durch Chlorierung von 2-Hydroxy-4-aminobenzoesäure
in 5-Position mit Cyanurylchlorid hergestellt.
i U goo// ί ί. u
Die Mischung wird am Rückfluß gekocht, wobei 39 g 2-Hydroxy-4-amino-5-ehlor-(
H,N-Diäthylaminoäthyl)-"benzamid erhalten
werden.
Ausbeute: 91 $>, Fp. 16O0C
Elementaranalyse: C1^ H20 Cl N~ Op
Ber.: (#) C = 54,63 H = 7,05 JJ = 14,70 Cl = 12,40
Gei.t {c/o) C = 54,48 H = 7,02 U = 14,57 Cl = 12,35
2. Herstellung von 2-Methoxy-4~amino-5-chlor-(lT,]!T-Diäthylaminoäthyl) -benzamid
-
Zu einer Lösung von 0,1 Mol Kaliumhydroxyd in 200 ml
Methanol werden 28,6 g (0,1 Mol) 2-Hydroxy-4-amino-5-ciilor-(IT,
N-Diäthylaminoäthyl)-benzamid, das wie vorstehend beschrieben
hergestellt wird, gegeben. Zu der Lösung werden 12,6 g (0,1 Mol) Dimethylsulfat tropfenweise und unter Rühren zugegeben. Die erhaltene Mischung wird dann erhitzt. Each dem
Abkühlen wird das Methanol abdestilliert. Zu der Reaktionsmischung wird dann Wasser gegeben, wobei Kristalle ausfallen.
Die Kristalle werden aus Isopropanol umkristallisiert, wobei 25,5 g 2-Methoxy-4-amino-5-chlor-(l,U-Diäthylaminoäthyl)-benzamid
erhalten werden.
Fp. 145 - 1470C
Elementaranalyse: C... Hp2 Op % ^1
Ber.: (96) C = 56,09 H = 7,40 N.= 14,02 Cl = 11,82
Gef.i (96) C = 56,20 H = 7,62 N = 13,88 01=11,75
209837/1212
Zu einer Lösung von 11,6 g Έ, IT-Diäthyläthylendiamin in
100 ml Benzol werden 5>1 g Phosphoroxychlorid bei Raumtemperatur
zugegeben. Die Reaktion setzt augenblicklich unter Abscheidung von Kristallen ein. Zu der Mischung werden
20,2 g 2-Methoxy-4-amino-5-chlor-benzoesäure gegeben. Die Mischung wird dann am Rückfluß gekocht. ITach Behandlung der
Reaktionsmischung wie in Beispiel I, 2 beschrieben werden 28,5 g 2-Methoxy-4-amino-5-chlor-(lT,lT-Diäthylaminoäthyl)-benzamid
erhalten.
Ausbeute: 95 9^
12 g ΙΤ,ΙΤ-Diäthylaminoäthyl-phosphoramid werden mit 22 g
2-Methoxy-4-amino-5-brom-benzoesäure in Benzol umgesetzt, und die Reaktionsmischung wird wie in Beispiel I, 2 beschrieben
behandelt. Dabei werden 30 g 2-Methoxy-4-amino-5-brom-(IT,N-Diäthylaminoäthyl)-benzamid
erhalten.
Ausbeute: 96,8 <fi, Fp. 135 - 1360O
Elementaranalyse: C1 . H22 Br IT, O2
Ber.: (#) C = 48,85 H = 6,44 Br = 23,21 N = 12,21
Gef.: (#) C = 48,79 H = 6,63 Br = 23,00 Ή = 12,39
209837/1212
- 12 -
Claims (2)
- Pat entansprtiche. 1. Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-2,5-substituierten UjU-CDialkylalkylendiaminoJ-lDenzamiden der allgemeinen formel:.R,COMHAlIund deren Salze, dadurch g e k e η η ζ e i c h η e t , daß man NjIi-Dialkylaiiiinoallcylen-phosphorainid der allgemeinen formel:in der A eine niedere Alkyl en-G-ruppe und R1 und Rp, die gleich oder verschieden sein können, niedere Alkyl-G-ruppen bedeuten, oder sein Salz mit 4-Amino-2,5--substituierter Benzoesäure der allgemeinen formel:2 09 837/1212COOHin der X ein Halogen- oder Wasserstoffatom undlU ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl- oder eine Alkoxy-Gruppe "bedeuten, umsetzt.
- 2. Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-2,5-substituierten N,N-(Dialkylalkylendiamino)-benzamiden und deren Salzen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Ν,Ν-Dialkylalkylendiamin mit Phosphoroxychlorid reagieren läßt und das erhaltene Produkt mit 4-Amino-2,5-substituierter Benzoesäure der obigen allgemeinen Formel umsetzt.209837/1212- 14 -3· Ν,Ν-Dialkylaminoalkylen-phosphoramide der allgemeinen Formel:O=P-(NHAN ),in der A, FL und Rp die obige Bedeutung aufweisen.209837/1212- 15 -
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