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Verfahren zur Herstellung von Aminoalkyläthern von Diarylcarbinolen
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Aminoalkyläthern
von Diarylcarbinolen, bei dem Ami-noal4cylhalogenide mit einem Diarylcarbinol in
Gegenwart von Alkali umgesetzt werden, entsprechend der Gleichung
worin Ar und Ar' Arylradilcale, 1 Halogen, Alk ein Alkvlenradikal und B eine nichtaromatisch
substituierte Aminogruppe bedeuten.
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Aminoalgeylätlier derDiarylcarbinole sind brauchbare antispasmische
und antihistaminische Arzneimittel. Bisher wurden sie in der '.eise hergestellt,
daß man ein Halogenid eines Aminoal'kyls auf das Natriumderivat eines Diarylcarbinol.s
zur Einwirkung brachte, das dadurch hergestellt worden war, daß man Natrium oder
Natriumamid mit dem Diarylcarbinol in einem inerten Lösungsmittel reagieren ließ
oder daß man eine Diarylmethylhalogenverbindung mit eurem Aminoal'kanol in Gegenwart
einer anorganischen Base reagieren ließ. Diese beiden allgemeinen Methoden halben
gewisse ihnen anhaftende Nachteile, die durch das Verfahren der Erfindung vermieden
werden.
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Es wurde festgestellt, daß Diarylearbinole, z. B. Diphenylcarbinol,
mit Aminoallcylhalogenverbindungen in Gegenwart von Alkali mit oder ohne
Zugabe
eines inerten Lösungsmittels kondensiert werden können. Mit dieser Synthese erhält
man einen geeigneten Weg zur Herstellung der Äther vom gewünschten Typ, da sowohl
die Diarylcarbinole als auch die Aminoalkylhalogenverbindungen leicht zugänglich
sind. Die Ausbeuten sind hierbei wenigstens ebenso groß' und im allgemeinen größer
als Ausbeuten bei anderen Verfahren, die etwa 5o bis 8o '/o der theoretischen betragen.
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Es wurde gefunden, daß das Verhältnis der Reagenzien, die für eine
wirksame Durchführung des Prozesses notwendig sind, ungefähr den theoretischen Beträgen
entspricht, mit anderen Worten, daß Überschüsse am dem einen Reagens oder bei mehreren
Reagenzien nicht erforderlich sind, und daß demzufolge das Verfahren der Erfindung
bezüglich des Materialverbrauchs wirtschaftlich ist. Es ist vorteilhaft, .für jedes
iMol Diarylcarbinol etwa 'i,2 Mol der Aminoabkylhalogenverbindung und eine äquivalente
Menge Alkali zu verwenden, jedoch arbeitet unser Verfahren auch wirksam, wenn man
i,o5 Mol der Aminoalkylhalogenverbindung für jedes Mol Diarylcarbinol anwendet.
Augenscheinlich kann man erhöhte MengenAminoalkyhalogenverbindung und Alkali auf
eine gegebeneMenge Diarylcarbinol verwenden, aber dies ist nicht .unbedingt notwendig
und oft auch unerwünscht. Die Reaktion kann in etwa 21 Stunden ausgeführt werden,
obgleich es vorzuziehen ist, für ihre Ausführung annähernd 5 bis 8 Stunden zu verwenden,
auch sind längere Zeiträume geeignet. Die geeignete Temperatur liegt zwischen 85
und ioo°, obgleich die Reaktion auch bei Temperaturen zwischen 65 bis 70° in geeigneter
Weise abläuft, sowie auch bei Temperaturen, die zwischen iio und i2o° liegen. Es
ist ersichtlich, daß' bei höheren Temperaturen kürzere Zeiträume ausreichen. Es
ist möglich, ein Temperatur- und ein Zeitintervall auszuwählen, bei dem die Reaktion
wirksam verläuft und eine hohe Ausbeute eines reinen Produktes ergibt, -das weder
mit Ausgangsmaterial noch mit Nebenprodukten verunreinigt ist. Es ist vorzuziehen,
die Reaktion durch Vermischen der drei reagierenden Substanzen in geeigneten Anteilen
unter Anwendung mäßiger Erhitzung auszuführen, jedoch ist es manchmal auch wünschenswert,
die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel auszuführen, um die Reaktionsmischung
leichter rühren und sie nahezu homogen machen zu können. Lösungsmittel, z. B. Benzol,
Toluol oder andere Kohlenwasserstoffe, die in dem Temperaturgebiet sieden, in dem
die Reaktion ausgeführt wird, sind hierfür geeignet. Gleichfalls kann man Ester
oder andere inerte Substanzen, die gegenüber Alkali beständig sind, verwenden. Bei
den Diarylcarbinolen der Formel:
stellen Ar und Ar` Arylradikale der Benzolreihe dar, z. B. Phenyl- und substituierte
Phenylradikale, in denen die Substituenten gegenüber Alkali beständig sind und Gruppen,
wie Alkyl, Alkoxy, Halogen, Nitroamino u. dgl. einschließen. Ar und Ar` sollen jedoch
nicht nur diese sondern auch andere Arylradikale darstellen.
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Bei den Aminoalkylhalogenverbindungen der Formel X-Alk-B stellt X
ein Halogenatom dar, wie Chlor, Brom oder Jod. Aus praktischen Grüneden ziehen wir
es vor, die Chloride zu gebrauchen, da sie leichter hergestellt werden können und
auch billiger sind, aber die Bromide und Jodode sind in gleicher Weise brauchbar.
Es ist häufig praktischer, Aminoalleylhalogenid-hydrohalogenide zu gebrauchen, da
diese Salze beständige kristallinische Derivate sind. Wenn man diese Salze benutzt,
so ist eine größere MengeAlkali erforderlich, um dieHalogenwasserstoffsäure zu neutralisieren.
Die Aminogruppe B ist eine aliphatisch oder aliphatischartig substituierte sekundäre
oder tertiäre Aminogruppe, z. B. eine Mono- oder Dialkylaminogruppe oder eine Aminogruppe,
die sich von einem Amin vom aliphatischen Typ ableitet, z. B. Piperidin, Pyrrolidin,
Morpholin, Thiomorpholin und alkylierte Derivate solcher heterocyclischer Amine.
Das Verfahren ist für Aminoal'kylhalogenide geeignet, bei denen die Aminogruppe
ein Derivat einer starken primären oder seIkundären organischen Base ist, z. B.
solche, die lonisationskonstanten von io-3 bis i,o-6 haben, wobei es sich um nichtaromatische
Amine händelt, deren Eigenschaften denen der aliphatischen gleich oder ähnlich sind.
Das Alkylenradikal, das durch Alk bezeichnet wird, ist ein zweiwertiges Radikal,
das sich von einem gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoff ableitet, z. B. von
Äthylen, Propylen, Butylen, Trimethylen, sowie von Amylengruppen. Es kann eine geradlinige
oder verzweigte Kette darstellen und auch gewisse Substitnenten enthalten, z. B.
aromatische Radikale. Es kann auch ein Teil eines carbocyclischen Systems sein oder
ein heterocyclisches System, das das Aminoradikal B enthält.
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Als Kondensationsmittel für das Verfahren der Erfindung nimmt man
Alkalien; da Natrium-, Kalium-, und Lithiumhydroxyde allgemein erhältlich sind,
so werden sie vorzugsweise angewandt, in der Hauptsache jedoch Nat.riumhydroxyd
wegen seiner Biltigkeit. Wenn auch die Hydroxyde der Alkalimetalle zur Verwendung
als Alkalien üblich sind, so haben sich auch bei dem Verfahren Alkoholate dieser
Metalle bewährt. Solche A1koholate sind beispielsweise Natriummethylat, Kali.umäthylat,
Kaliumtertiärbutylat, Kaliumtertiäramylat, Natriumisopropylat, Natriumbutylat, Lithnummethylat,
Lithiumäthylat und Lithiumisobutylat.
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Die folgenden Beispiele erläutern das Verfahren .der Erfindung. Es
ist klar, daß Modifikationen bezüglich der Temperatur, der Zeit, bezüglich des Lösungsmittels
und der jeweiligen Anteile der
Reagenzien u. dgl. vorgenommen werden
konnen. In den Beispielen sind ,die Teile Gewichtsteile.
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Beispiel i Es werden 3i6,8,- Diphenylcarbinol, 34,6g ß-Diätlivlaminoäthylchlorid-hydrochlorid
und 32- gepulvertes Natri-umhydroxy d gut gemischt und auf einem Dampfbad
8 bis Po Stunden erhitzt. Die Schmelze wird dann in Wasser gegossen, angesäuert
und die saure Lösung mit Äther extrahiert, um die -,N,Iaterialien zu entfernen,
die nicht an der Reaktion teilgenommen haben. Die wäßrige saure Lösung wird dann
mit Natriumhydroxyd stark alkalisch gemacht, und der gewünschte Aminoalkvläther
wird mit Äther extrahiert und getrocknet. Der erhaltene Aminoäther ist ein bei 174
bis 17.6° und 7 mm Druck siedendes Öl. Beispiel g2 Teile Diphenylcarbinol, i,oo
Teile gepulvertes Natriumhydroxyd und i;45 Teile des Hydrochlorids von ß-Dimethylami.noäthylchlorid
werden gründlich gemischt und 8 bis 1o Stunden bei 95 bis .1o& erhitzt. Die
Reaktionsmasse wird in verdünnter Salzsäure gelöst und mit Äther extrahiert, uni
nichtbasisches Material zu entfernen. Die Säurelösung wird alkalisch gemacht und
mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und eingedampft. Diphenylcarbinol-ß-.dimethylaminoätlivläther wird bei
165 bis 17o° und 71-nm Druck abdestilliert. Ausbeute ioo Teile. Das Hydrochlorid
schmilzt bei 167 bis 168°. Beispiel 3 Eine innige Mischung von i84Teilen Diphenylcarbinol,
i 2o Teilen gepulvertem Natriumhydroxy d und igi Teilen ß-Di-n-butylaminoäthylchlori,d
wird auf go bis ioo° 8 Stunden erhitzt. Benzhydryl-ß-din-butylaininoätlivlätlier
wird wie im Beispiel 2 isoliert und bei 6nimDruck zwischen 188 und iigo° destilliert.
Beispiel 4 184 Teile Diphenylcarbitiol, z'49Teile y-Diäthylaminopropylchlorid und
8o Teile gepulvertes Natriumhydroxyd werden innig gemischt und 1o Stunden unter
gelegentlichem Umrühren auf cgo 1>1s ioo° erhitzt. Die Base wird entsprechend Beispiel
2 isoliert. Der Benzhydryl-y-diäthylaminopropyläther geht bei 6 mm Druck und 172
bis 174 -' über Ausbeute igo Teile. Beispiel 5 i Mol Diphenylcarb,inol, 1,2 Mol
des Hydrobromids des ß-Methvlaminoäthylbromids und 2,4.MOI gepulvertes Kaliumhydroxyd
werden innig gemischt und 6 Stunden auf go bis wo' erhitzt. Die abgekühlte Masse
wird in einem überschuß von verdünnter Mineralsäure aufgenommen und mit Benzol gewaschen.
Die saure Lösung wird alkalisch gemacht und die Base mit Äther ausgezogen. Die Ätherlösung
wird mit Wasser gewaschen, mit festem Natriumhy droxyd getrocknet und filtriert.
Das Filtrat wird mit einem leichten T.berschuß an wasserfreier alkoholischer Salzsäure
behandelt, wobei das Hydrochlorid des ß-Methylaminoäthylbenzhydrvläthers gewonnen
und aus Isopropanol umkristallisiert wird. Es schmilzt bei 159 bis 16o°. Beispiel
6 Eine Suspension von 67 Teilen des Hydrochlorids des ß-Piperidinoäthylchlori@ds,
4o. Teilen gepulvertem Natriumhydroxyd und 55 Teilen Diphenylcarbinol in 5oo ccm
Toluol werden am Rückflußkühler erhitzt und 5 Stunden umgerührt. Die Mischung wird
filtriert und bei vermindertem Druck verdampft. Man erhält bei diesem Verfahren
den ß-Piperidinoätliyl-benzhydryläther als öligen Rückstand. Dieser wird in Äther
aufgenommen und mit alkoholischer Salzsäure umgesetzt. Das so hergestellte Hydrochlorid
schmilzt nach Umkristallisation aus Isopropanol bei 168 bis 16g°. Beispiel 7 igg
Teile p-Alninodiphenylcarbinol, 27o Teile .-Diäthylaminoäthylchlori,d und 2,24 Teile
gepulve,rtes Kaliumhydroxyd werden gründlich gemischt und 8 bis 1o Stunden auf etwa
iio.o° erhitzt. Die Masse wird mit Äther ausgelaugt. Die ätherische Lösung wird
mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Der Rückstand des ß-Diäthylaminoäthyl-p-aminobenzhiydryläthers
wird bei 24.5 bis -25o° bei 5 mm Druck destilliert. Beispiel 8 o, p'-Dimethvl.bcnzhydrol
(Schmelzpunkt 1,03 bis 1o51) wirddurch Umsetzung v an o-Tolvlmagnesiumbromid (hergestellt
aus 13o Teilen Magnesium und 855 Teilen o-Bromtoluol in trockenem Äther) mit 6o
Te len p-Tolylal,dehyd in 35oo- Teilen trockenem Äther gewonnen. Dann werden
212 Teile o, p'-Dimethylbenzhvdrol, 270 Teile ß-Diäthylaminoäthylchlorid
und' Zoo- Teile gepulvertes rNatriumhydroxyd innig gemischt und 8 Stunden auf go
bis ioo° erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird mit Äther ausgelaugt und die ätherische
Lösung gewaschen, getrocknet und verdampft. Der so erhaltene ß-Diäthylaminoäthylo,
p'-dimethylbenzhydryläther destilliert bei 18o bis 184° und 55 mm Druck. Das Hydrochlorid
schmilzt bei 172 bis 1741.
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Beispiel g Zu einer Lösung von 276 Teilen Diphenylcarbinol in i5,oo
Teilen Toltiol werden bei 20°
2i6 Teile,des Hydrochlorids des ß-Di@methylaminoäthylchlorids
hinzugefügt. Die (Mx-schung wird umgerührt, und iäo Teile Natriumhydroxyd in Schuppen
werden innerhalb von io Minuten zugegeben. Das Reali:tions.gemisch wird gerührt
und 1/z Stunde auf 72° und dann i1/2 Stunden auf 9o bis iio° erhitzt. Die Toluolsuspension
wird filtriert, um -das Salz zu entfernen, und das Filtrat wird mit verdünnter Mineralsäure
extrahiert. Der saure Extrakt wird mit Natriumhydroxydlösung leicht alkalisch gemacht,
und die ölige Schicht des ß-Dimethylaminoäthylbenzhydryläthers wird in Toluol aufgenommen.
D,ie Toluolschi.cht wird abgetrennt, getrocknet und verdampft. Der Rückstand destilliert
bei i56 bis i63° und i,o bis (i,9 mm Druck. Beispiel io i Mol Diphenylcarbinol wird
geschmolzen und mit 2,i Mol schuppenförmigem Natriumhydroxyd gemischt. Zu der warmen
Mischung werden innerhalb von i Stunde @i,o,5 Mol des Hydrochlorids des ß-Dimethylaminoäthylchloridsgegeben.
Das Reaktionsgemisch wird während der Zugabe und darüber noch q. Stunden bei 7o
bis 75° gehalten. Man fügt eine Menge Wasser zu, die dem Volumen nach annähernd
dem Volumens des Reaktionsgemisches gleichkommt. Die Mischung wird gerührt und gekühlt
und die wäßrige Schicht entfernt. Der so erhaltene Rückstand an ß-Dimethylaminoäthylbenzhydryläther
ist von ausreichender Reinheit, um daraus wasserlösliche Salze herzustellen.